CN108834411B

CN108834411B - 衍生自酚单体的聚合物生物材料及其医药用途

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Publication number: CN108834411B
Application number: CN201680082263.9A
Authority: CN
Inventors: D·博利卡尔; J·B·科恩
Original assignee: Rutgers State University of New Jersey
Current assignee: Rutgers State University of New Jersey
Priority date: 2014-12-23
Filing date: 2016-06-03
Publication date: 2022-01-25
Anticipated expiration: 2036-06-03
Also published as: EP3394024A4; US10087285B2; EP3394024C0; AU2016375581B2; WO2016103224A2; EP3394024B1; EP3237487A2; CN108834411A; JP2019508514A; CN107108863A; WO2016103224A3; CA3009632A1; CA3009632C; AU2015370426B2; AU2015370426A1; US20160177028A1; US10266647B2; AU2016375581A1; WO2017111994A1; CN107108863B

Abstract

公开了新类型的二酚化合物，其衍生自酪醇或酪醇类似物和羟基苯甲酸，其可用作用于制备生物相容性聚合物的单体。还公开了由这些单体二酚化合物制备的生物相容性聚合物，包括具有下式的新型可生物降解的和/或可生物再吸收的聚合物。这些具有增强的可生物再吸收性和可加工性的生物相容性聚合物或聚合物组合物可用于多种医药应用，例如在医疗装置和控制释放的治疗组合物中。本发明还提供了用于制备这些单体二酚化合物和生物相容性聚合物的方法。

Description

衍生自酚单体的聚合物生物材料及其医药用途

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2015年12月23日提交的国际专利申请号PCT/IB15/059967的优先权，所有这些均以引用的方式全文并入。

发明领域

本发明涉及可用于制备生物相容性聚合物的新类型的单体酚化合物，以及由其制备的生物相容性聚合物，包括新型的可生物降解的和/或可生物再吸收的聚合物。这些聚合物，尽管不限于此，可以适用于不透射线性，并且可用于医疗装置应用和控制释放治疗制剂。

发明背景

快速发展的生物工程领域已经产生了对提供多种物理、机械、化学和生理特性选择的不同类型聚合物的多样化库的需求。期望有许多不同材料的库可用，使得特定聚合物性质可以与开发中的特定应用的要求最佳地匹配。

适于各种生物工程应用的聚合物的实例包括美国专利号5,099,060；5,665,831；5,916,998和6,475,477中描述的那些，以及美国专利公开号2006/0024266、2006/0034769、2013/0203713和2015/0045451中描述的聚合物。存在许多应用，其中即使在诸如重复机械弯曲的苛刻的机械条件下，植入的医疗装置长时间保持其完整性和性能特性也被认为是期望的。

尽管已知许多类型的可生物再吸收的和/或可生物降解的聚合物，但在大多数这些聚合物中，通过酰胺键连接两个适当保护的酪氨酸分子或酪氨酸类似物来制备二酚单体。这些酰胺键在生理条件下不会水解降解，因此在水中具有低溶解度的单体非常缓慢地溶解。此外，由于酰胺氢的氢键合，衍生自这些单体的聚合物的熔体粘度非常高，这使得热加工更加困难。此外，生物再吸收和/或生物降解倾向于以不可预测的方式改变机械性质，这些方式不一定彼此线性相关。

因此，需要具有期望的可生物再吸收性和可生物降解性以及在热条件下的良好可加工性的生物相容性聚合物。仍然需要适合用作生物医药用途的组织相容性材料的具有中等生物侵蚀速率的无毒多芳基化合物。

发明内容

本发明通过提供可用于制备期望的生物相容性聚合物的新型单体和可用于制备可植入医疗装置的各种类型的这样的聚合物来解决上述需要。

本发明广泛地涉及二酚单体和使用这样的单体合成的可生物侵蚀的聚合物。在各种实施方案中，二酚单体包含酪氨酸或酪醇和羟基苯甲酸的元素。特别地，在一个优选的方面，本发明涉及衍生自天然存在的4-(2-羟基乙基)苯酚(或“酪醇”)和光气和/或生物相容性二羧酸的可生物侵蚀的聚碳酸酯和多芳基化合物。在一个实施方案中，单体是含酪醇的二酚单体，其中酚羟基之一来自酪醇。

聚合物

在一方面，本发明提供了包含式(I)的重复结构单元的生物相容性聚合物：

其中X¹和X²在每次出现时独立地是卤素(F、Cl、Br或I)；其中y1和y2具有独立地选自0、1、2、3和4的值；且

其中L是–R1–A–R2–，使得：

(a)R1和R2各自独立地选自键，或直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的含有至多12个碳原子的亚烷基、亚烯基、烷基亚芳基氧基、杂亚烷基和杂亚烯基，其中所述亚烷基、亚烯基、杂亚烷基和杂亚烯基可以：

(i)任选地包含一个、两个或三个独立地选自O、NRz和S的杂原子；或者

(ii)任选地含有悬垂的Z基团，该Z基团选自–N(R^x)C(＝O)R⁵、–N(R^x)COOR⁶、–COOR⁷和–CONR^xR^y，其中R⁵、R⁶、R⁷、R^x和R^y在每次出现时独立地选自氢、含有至多30个碳原子的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基和杂烷基芳基，其中杂烷基含有1至10个独立地选自O、N和S的杂原子，且杂烷基芳基含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子；且

(b)A是选自以下的连接基团：

其中

(i)R³选自氢、C₁-C₃₀烷基、C₁-C₃₀杂烷基、C₂-C₃₀烯基、C₂-C₃₀炔基、C₂-C₃₀杂烯基和C₂-C₃₀杂炔基；

(ii)R⁴选自C₁-C₃₀亚烷基、C₂-C₃₀亚烯基、C₂-C₃₀亚炔基、C₁-C₃₀杂亚烷基、C₂-C₃₀杂亚烯基、C₂-C₃₀杂亚炔基、C₆-C₃₀亚芳基、C₇-C₃₀烷基亚芳基、C₈-C₃₀烯基亚芳基、C₈-C₃₀炔基亚芳基和C₂-C₃₀杂亚芳基；

(iii)R^4a选自C₁-C₃₀亚烷基、C₂-C₃₀亚烯基、C₂-C₃₀亚炔基、C₁-C₃₀杂亚烷基、C₂-C₃₀杂亚烯基、C₂-C₃₀杂亚炔基、C₆-C₃₀亚芳基、C₇-C₃₀烷基亚芳基、C₈-C₃₀烯基亚芳基、C₈-C₃₀炔基亚芳基和C₂-C₃₀杂亚芳基。

在根据以上式(I)的各种实施方案中，杂烷基和/或杂烷基芳基中的杂原子是NR^z基团形式的N，其中R^z选自H、C₁-C₃₀烷基和含有至多30个碳原子的芳基烷基。

在各种实施方案中，式(I)的L中所包括的A、R2和R1的定义中的R^x是烷基，例如支链或非支链的C₁-C₆烷基。

(i)例如，在一个实施方案中，式(I)中的R^x是甲基。

(ii)例如，在各种实施方案中，R¹是-(CH₂)_n-且R²各自独立地分别是-(CH₂)_m-和-(CH₂)_n-，其中n和m各自独立地是零至12的整数。

(iii)例如，在一个实施方案中，R¹是-(CH₂)_m-且R²是-(CH₂)_n-，且n和m各自独立地是0、1或2。

(iv)在一些实施方案中，R¹是-O-(CH₂)_n-或–O-C₆H₄-(CH₂)_n-，其中-C₆H₄-是任选取代的苯基(例如任选地被1或2个诸如Br和/或I的卤素取代)且n和m各自独立地是零至12的整数(例如0、1或2)。

(v)类似地，在一些实施方案中，R²独立地是-(CH₂)_n-O-或-(CH₂)_n-C₆H₄-O-，其中-C₆H₄-独立地是任选取代的苯基(如任选地被1或2个诸如Br和/或I的卤素取代)；且n和m各自独立地是零至12的整数(例如0、1或2)。

式(I)中的X¹和X²可以独立地选自任何卤素原子。在一个实施方案中，式(I)中的X¹和X²各自是I。在一个实施方案中，式(I)中的X¹和X²各自是Br。在一些实施方案中，包含式(I)的重复单元的聚合物上的X¹和X²基团是碘。

在根据式(I)的具体示例性实施方案中，X¹和X²各自是I；y1和y2可以独立地是0、1或2；且可以选择L，使得R¹是-(CH₂)₂-；R²是键，且A是

使得重复结构单元是以下单元，其中酯的醇部分衍生自酪醇或碘代的酪醇：

本领域技术人员将理解，在式(I)的重复结构单元的两端上存在氧原子并不意味着这样的重复单元的端对端连接形成氧-氧键。相反，应当理解，含有式(I)的重复结构单元的聚合物也可以含有一种或多种其他重复单元。例如，在另一方面，本发明提供含有式(I)的重复结构单元并且还含有由A¹表示的重复单元的聚合物。这样的聚合物的实例包括聚碳酸酯、多芳基化合物、聚亚氨基碳酸酯、聚磷腈和聚磷酸酯，包括式(II)的重复结构：

其中L、X¹、X²、y1和y2如上文所定义；且A¹是选自以下的连接基团：

其中R⁸选自键、C₁–C₃₀亚烷基、C₂-C₃₀亚烯基、C₂-C₃₀亚炔基；C₁-C₃₀杂亚烷基、C₂-C₃₀杂亚烯基、C₂-C₃₀杂亚炔基、C₇–C₃₀杂烷基亚芳基、C₈–C₃₀杂烯基亚芳基、C₈–C₃₀杂炔基亚芳基、C₇–C₃₀烷基亚芳基、C₈–C₃₀烯基亚芳基、C₈–C₃₀炔基亚芳基和C₂–C₃₀杂亚芳基；且

其中R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、C₁–C₃₀烷基、C₁–C₃₀杂烷基、C₂-C₃₀烯基、C₂–C₃₀炔基、C₂–C₃₀杂烯基和C₂–C₃₀杂炔基。

单体

在另一方面，本发明提供了具有以下式(III)的一般结构的二酚单体：

其中L、X¹和X²、y1和y2如上文所定义。如下文更详细描述地，这样的单体可用于制备包含式(I)的重复结构单元的聚合物。

在第一个具体方面，本发明提供了衍生自具有式(IV)的一般结构的羟基烷基苯酚的二酚单体：

其中R¹如上文所定义。R¹优选为C₁-C₁₂亚烷基，例如C₁-C₄亚烷基。更优选地，R¹是亚乙基(-CH₂CH₂-)。

在根据式(IV)的优选实例中，R¹是亚乙基(-CH₂CH₂-)，且羟基烷基苯酚是具有以下结构(式(IVa))的4-(2-羟乙基)苯酚或2-(4-羟基苯基)乙醇(或“酪醇”)：

其是橄榄油和白葡萄酒中存在的天然产物，且已被显示具有抗氧化和心脏保护作用。酪醇的苯环可以被卤代，并且本领域技术人员将理解，本文关于酪醇的教导也可以应用于这种卤代形式。

可以以几种方式将酪醇转化为二酚单体，例如二酚酯。它可以用脱氨基酪氨酸(DAT)、用4-羟基苯甲酸(HBA)或其异构体或用N-保护的酪氨酸酯化，以形成具有酯键的二酚单体。它也可以用0.5摩尔当量的二羧酸酯化，以提供一类二酚二酯单体，其可以根据需要引入到聚合物中以控制链的柔性。本领域技术人员将理解，使用环卤代的化合物(例如卤代酪醇、卤代DAT等)产生相应的卤代聚合物。

在第二个具体方面，本发明提供了衍生自具有式(IVb)的一般结构的羟基-芳基羧酸的二酚单体：

其中R¹如上文所定义。R¹优选为键或C₁-C₁₂亚烷基，例如C₁-C₄亚烷基。

在根据式(IVb)的优选实例中，R¹是键，并且羟基-芳基羧酸是具有以下结构(式(IVc))的4-羟基苯甲酸或对羟基苯甲酸或其异构体(参见下文的HBA的定义部分)：

不具有手性中心的4-羟基苯甲酸可以天然存在于食物来源中，例如葡糖酒、香草以及未过滤的或混浊的橄榄油中。

因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供了一类新的式(V)的二酚单体：

其中L¹是键、氧(-O-)或–R⁴-C(O)-O-，L4是键、氧(-O-)或任选取代的苯氧基(-C₆H₄-O-)，m和n各自独立地是零至12的整数，且X¹、X²、y1、y2和R⁴如上文所定义。在一个实施方案中，R⁴选自饱和和不饱和的、取代和未取代的含有至多18个碳原子的亚烷基和烷基亚芳基。在另一个实施方案中，m和n各自独立地是0、1或2。例如，一个实施方案提供了式(Va)的单体：

其中L¹、X¹、X²、y1和y2如上文所定义。

如下文更详细描述地，这样的单体可以由任选卤代的酪醇来制备。

在根据式(V)的具体示例性实施方案中，L¹和L⁴均为键；m是2；n是0；且X¹、X²、y1和y2如上文所定义，使得所述二酚单体是：

美国公开的专利申请号2013/0203713描述了使碘代的酚类物质反应以生产具有相同的总碘代程度的组合的二酚单体的方法。

然而，与3,5-二碘-4-羟基苯基链烷酸不同，通过使用对甲苯磺酸作为催化剂使3,5-二碘-4-羟基苯甲酸与乙二醇在回流的1,2-二氯乙烷中偶联而产生本发明的碘代的二酚单体物质的常规方法是有问题的，这是由于芳香族酸部分的不同反应性-大部分未反应的原料仍然存在。实现酯化的更剧烈的反应条件，例如在甲苯中用硫酸催化剂回流，确实导致更多的酯化反应，但存在相当多的环脱碘作用。预计HBA的其他异构体也会有类似的结果。

因此，具有本发明的方面的方法包括制备非卤代状态的双酚单体物质的初始步骤，接着是包括卤素的取代以产生相应的卤代的双酚单体物质的步骤，如本文实施例中所示。有利地，该方法允许在其他使酯键完全很差或者使芳香环脱卤的反应条件下形成碘代二酚结构。

非碘代的二酚单体化合物乙烷-1,2-二基双(4-羟基苯甲酸酯)可以通过两种方法中的任一种由4-羟基苯甲酸(HBA)制备，如下文所述。为方便起见，该双酚类物质在本文中缩写为HBA-EG-HBA。

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一类式(VI)的二酚单体：

其中X¹、X²、y1、y2和Z如上文所定义。例如，在一个实施方案中，Z是–N(R^x)C(＝O)R⁵或–N(R^x)COOR⁶，其中R⁵、R⁶和R^x如上文所定义。如下文更详细描述地，这样的单体可以由任选卤代的2-(4-羟基苯基)乙醇(酪醇)来制备。

其他聚合物和共聚物

本文所述的二酚单体，例如式(III)和(V)和(VI)，可以使用光气进行聚合以形成聚碳酸酯，或者与二羧酸聚合以获得多芳基化合物。二酚单体还可以与其他二酚(例如脱氨基酪氨酰酪氨酸乙酯)和其他二羟基化合物如聚(乙二醇)、聚己内酯-二醇、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚丙交酯和/或聚乙交酯共聚。通过在苯环上引入卤素，特别是碘和/或溴原子，可以使聚合物不透射线。可以使用其他任选卤代的酚醇代替酪醇，并且可以使用其他任选卤代的芳香族羧酸代替DAT。

可以使用本文所述的单体制备的优选的生物相容性聚合物包括含有下式(VII)、(VIIa)、(VIII)和/或(VIIIa)的重复结构单元的那些：

其中L2是键或–R⁸-C(O)-，且m、n、L¹、L⁴、X¹、X²、y1、y2和R⁸如上文所述。在一个实施方案中，R4(在L¹的定义中)和R⁸(在L²的定义中)各自独立地选自饱和和不饱和的、取代和未取代的含有至多18个碳原子的亚烷基和烷基亚芳基。

在上式(VII)和(VIII)中，在L¹和L⁴均为键且n＝0的情况下，每个式右侧的羟基-芳基羧酸是4-羟基苯甲酸或对羟基苯甲酸，如同样地包括在本发明该方面的上述其他实例中那样。

本领域技术人员将理解，取决于芳香环被取代的方式和程度，本文所述的聚合物可以具有各种构型。例如，下式(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)和(VIIIe)说明含有式(VIII)的重复单元的聚合物的各种实施方案，其中X¹和X²是Br，y1和y2是1，L¹是O且L²是键：

令人惊讶地发现，用酯键代替酰胺键可以提供上述可再吸收性和可加工性问题中的一个或两个的解决方案。首先，酯键水解裂解产生水溶性片段，从而提高聚合物的再吸收速率。其次，减少酰胺氢的数目倾向于降低聚合物的熔体粘度，从而允许容易的热制造。

在另一方面，本发明提供了一种聚合物组合物，其包含本文所述的生物相容性聚合物。

在另一方面，本发明提供了一种医疗装置，其包含本文所述的生物相容性聚合物。在优选的实施方案，医疗装置是支架。

本文还提供了一种用于制备包含式(I)的重复单元的聚合物的方法。在一个实施方案中，制备聚合物的方法包括在合成相应单体的过程中连接N-取代基。在一个实施方案中，制备聚合物的方法包括在相应单体的聚合过程中连接N-取代基。在一个实施方案中，制备聚合物的方法包括在相应单体的聚合之后连接N-取代基。下文进一步详细讨论制备包含式(I)的重复单元的聚合物的方法。

以下更详细地描述这些和其他实施方案。

发明详述

为了满足使用相对无毒的单体原料制备多用途的可模塑可生物降解和生物相容性聚合物的需要，本申请描述了多种这样的单体和由这些单体制备的聚合物。

因此，在一个方面，本发明提供了一种聚合物，其包含式(I)的重复结构单元，其中L是-R1-A-R2-并且其中A是上文所述的各种连接基团中的任一种。本领域技术人员将理解，对于上文所示的这些“A”组中的任一种，当它在左右之间不对称时，所描绘的组不限于所示的式，而是它还包括该式的相应的镜像，当这种构象不会违反已知的化学键合原则时。例如，被表示为

的组还涵盖

且被表示为

的组还涵盖

当这些基团会适合于上述任何式时。当存在类似的不对称性时，类似的原理适用于本文所述的任何式或其一部分。所公开的式仅用作说明，而不是旨在为限制性的。

在另一方面，本发明提供了包含上文所述的式(II)的重复结构的聚合物，例如聚碳酸酯、多芳基化合物、聚亚氨基碳酸酯、聚磷腈和聚磷酸酯，其中L是–R1–A–R2–且其中A和A¹可以是上文分别对A和A¹所定义的各种连接基团中任一种的任意组合。相同的原理适用于本文所述的各种单体和重复结构单元的其他部分或取代基。

本发明的另一方面提供了能够聚合形成聚碳酸酯或多芳基化合物的二酚单体。由本发明该方面所提供的单体是具有上文所述的式(III)结构的二酚化合物，并且在一些实施方案中，二酚单体含有酪氨酸或酪醇子单元。

在另一方面，本发明提供了一种聚合物，其包含式(Ia)的重复结构：

其中：

i和j各自独立地是零(0)或选自1至6的整数；

X¹、X²、y1和y2如上文所述；

Q¹和Q²在每次出现时各自独立地是氢、卤素，或者两个相邻的Q¹或Q²形成键；

L³是氧(O)或–NR^x-，其中R^x如上文所定义；

Z¹是氢、-C(O)OR⁷或–C(O)NR^xR^y，其中R⁷、R^x和R^y如上文所定义；

Z²是氢、–N(R^x)C(＝O)R⁵或–N(R^x)COOR⁶，其中R⁵、R⁶和R^x如上文所定义。

在另一方面，本发明提供了一种聚合物，其包含式(IIa)的重复结构：

其中i、j、y1、y2、X¹、X²、Q¹、Q²、Z¹、Z²、L³和A¹如上文所定义，且k是零或1至6的整数，包括端点值。

在另一方面，本发明提供了一种聚合物，其包含式(Ib)的重复结构：

其中i、j、y1、y2、X¹、X²、Z¹、Z²和L³如上文所定义。

在另一方面，本发明提供了一种聚合物，其包含式(IIb)的重复结构：

其中i、j、y1、y2、X¹、X²、Z¹、Z²、L³和A¹如上文所定义。

在一个实施方案中，本发明包括以下发现：可以由酪醇衍生的二酚化合物制备有用的多芳基化合物。例如，在一个实施方案中，本发明提供了包含式(IIc)的重复结构的聚合物：

其中i、j、y1、y2、X¹、X²、Z和A¹如上文所定义。在一个实施方案中，Z是氢、–N(R^x)C(＝O)R⁵或–N(R^x)COOR⁶，其中R⁵、R⁶和R^x如上文所定义。

在另一方面，本发明提供了一种聚合物，其包含式(Ic)的重复结构：

其中i、j、y1、y2、X¹、X²、Z¹、Z²和L³如上文所定义。

在另一方面，本发明提供了一种聚合物，其包含结构(IId)的重复单元：

其中i、j、y1、y2、X¹、X²、Z¹、Z²、L³和A¹如上文所定义。

在该方面的各种实施方案中，A¹是上文所述的A¹连接基团中的任一种；i是1或2；和/或j是1或2。

在另一方面，本发明提供了一种聚合物，其包含结构(Id)的重复单元：

其中X¹、X²、y1和y2如上文所定义。在一个实施方案中，X¹和X²独立地为Br或I；且y1和y2独立地为0、1或2。

式(Id)的右侧部分中的酚类物质衍生自任选卤代的脱氨基酪氨酸(DAT)。该物质可以被替换成不同的羟基-芳基羧酸，例如4-羟基苯甲酸(HBA)或其异构体。在该变体的一个优选实施方案中，如果X¹＝X²＝碘(特别可用于赋予射线不透性)，式(Id)的重复单元变为：

因此，式(Ie)的重复单元包含任选卤代的酪醇和4-羟基苯甲酸的二酚酯，其允许聚合物或共聚物具有有利的结构性质。在一个具体实例中，y1＝y2＝2，提供四碘代重复单元，其可提供具有高射线不透性的聚合物或共聚物。另一个实施方案由式(IIe)的重复单元表示：

在另一方面，本发明提供了生物相容性聚合物组合物，其包含至少第一聚合物组分和第二聚合物组分。在一个实施方案中，第一聚合物组分包含多个(n)如上文所述的式(Ic)的第一重复单元，并且第二聚合物组分包含具有选自式(IX)、式(X)、式(XI)和式(XII)的式的重复单元：

其中X³、X⁴、X⁵、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹、X¹²和X¹³独立地选自O、S和NR¹¹，其中R¹¹选自氢和含有一至30个碳原子的烷基。

Ar¹和Ar²是任选被1-4个取代基取代的亚苯基环，所述取代基独立地选自卤素、卤代甲基、卤代甲氧基、甲基、甲氧基、硫代甲基、硝基、亚砜和磺酰基；

R¹²和R¹³各自含有零至十个碳原子，并且独立地选自键、任选取代的亚烷基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的亚烯基和任选取代的杂亚烯基；

式(XII)中的变量g和h各自独立地是约1至约500的整数；且

D和D¹含有至多24个碳原子，并且独立地选自任选取代的亚烷基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的亚烯基和任选取代的杂亚烯基；

或者选择式(IX)中的D、X⁸和X⁹，使得中间体HX⁸—D—X⁹H定义羟基封端的大分子单体、巯基封端的大分子单体或氨基封端的大分子单体；

或者选择式(XI)中的D¹、X³和X⁴，使得中间体HX³—D¹—X⁴H定义羟基封端的大分子单体、巯基封端的大分子单体或氨基封端的大分子单体。

在该方面的一个优选实施方案中，第一聚合物组分包含如上文所述的式(Id)的重复单元。

共聚物

在其他方面，本发明提供了一种共聚物，其包含本文所述的重复单元中的任何两种或更多种。例如，在一个实施方案中，聚合物包含两种或更多种重复单元，其选自由式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(II)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(VII)、式(VIII)、式(VIIIa)、式(VIIIb)、式(VIIIc)、式(VIIId)、式(VIIIe)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVIa)、式(XVIb)和式(XVIc)表示的重复单元。

在另一个实施方案中，聚合物包含至少两种由本文所述的任何两种或更多种单体的聚合得到的重复单元。例如，在一个实施方案中，聚合物包含两种或更多种由两种或更多种单体的共聚得到的重复单元，所述单体选自由下式表示的单体：式(III)、式(IV)、式(IVa)(酪醇)、式(V)、式(VI)、酪氨酸乙酯(TE)、单碘代TE(ITE)、二碘代TE(I2TE)、脱氨基酪氨酸(DAT)、单碘代DAT(IDAT)、二碘代DAT(I2DAT)、HBA(即4-羟基苯甲酸)、单碘代HBA、二碘代HBA；脱氨基酪氨酰酪氨酸乙酯(DTE)、单碘代DTE(IDTE)、二碘代DTE(I2DTE)、N-脱氨基酪氨酰单碘代酪氨酸乙酯(DITE)和N-脱氨基酪氨酰二碘代酪氨酸乙酯(DI2TE)。特别优选的重复单元包括HBA、单碘代HBA和二碘代HBA。

例如，一个实施方案提供了一种聚合物，其含有式(II)的重复单元，其中L是–R1–A–R2–，R1和R2是–(CH₂)₂–，A是

且A¹是

如下式(XIII)所表示的：

在一个实施方案中，聚合物是一种共聚物，其含有酪醇重复单元和式(II)的重复单元。含有这样的重复单元的共聚物的一个实例由下式(XIIIa)和(XIIIb)表示：

在一个实施方案中，聚合物的特征在于式(XIIIc)：

在进一步的实例中，式(XIII)、(XIIIb)和(XIIIc)中所示的结构可以被解释为在一个或多个实例中在每个这样的式中具有替换脱氨基酪氨酸(DAT)部分的HBA(例如4-羟基苯甲酸)部分，其在下文分别被示出为式DAT(XIIId)、(XIIIe)和(XIIIf)：

在一个实施方案中，包括HBA部分的聚合物的特征在于下式：

在另一个实施方案中，聚合物的特征在于下式：

本领域技术人员会理解，含有式(XIIIa)和(XIIIb)的重复单元的聚合物含有酪醇重复单元和式(II)的重复单元，其中L是–R1–A–R2–，R1和R2是–(CH₂)₂–，A是

且A¹是

本领域技术人员还会理解，对于式(XIIIb)，X¹和X²是I，y1和y2是2，且R^4a是–(CH₂)₃–。

本领域技术人员还会理解，式(XIIIa)和(XIIIb)中的两个重复单元可以以多种可能的排列出现在聚合物分子中。使用式(XIIIb)来说明，不期望受理论的束缚，取决于聚合反应条件，PrD-二I2DAT碳酸酯和酪醇碳酸酯重复单元可以以任何顺序排列。也就是说，两个相邻的单元可以包括“PrD-二I2DAT-PrD-二I2DAT”、“PrD-二I2DAT-酪醇”或“酪醇-酪醇”。

鉴于酪醇的不对称结构，它可以使用其“头部”(即“苯氧基”部分)或“尾部”(即“亚乙氧基”部分)与PrD-二I2DAT单元连接。由酪醇本身形成的任何两个相邻的单元可以是“头-头”、“头-尾”和“尾-尾”排列中的任何一种。下面重复式(XIIIb)(“头-尾”示例)，接着是式(XIIIb')，其描绘了一个头-头示例：

特别地，当以实施例12中所述的方式(其中将三光气添加到PrD-二I2DAT和酪醇的混合物中)进行聚合反应时，聚(PrD-二I2DAT-共-酪醇碳酸酯)产物主要由具有随机排序的通过碳酸酯(-OC(O)O-)键连接的PrD-二I2DAT和酪醇重复单元的聚合物分子组成。除非另外明确描述，否则任何被指定为-[A]-[B]-的重复单元，例如上文的式(XIIIa)和(XIIIb)以及下文的式(XVIa)、(XVIb)和(XVIc)，涵盖这里解释的所有可能的这样的排列。

在另一个可比较的实例中，包括二碘代HBA的二酚单体被排列为“头-头”和“头-尾”碳酸酯聚合物排列，其中酪氨酸部分如下：

在本发明的其他方面，聚合物包含非天然存在的主链。或者和/或另外，聚合物可以包含主链，主链包含至少一种氨基酸或氨基酸衍生物，如本文的实施例中所述。

包含如本文所述的重复单元的聚合物可以与任何数目的其他重复单元共聚。在一个实施方案中，包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(VII)、式(VIII)、式(VIIIa)、式(VIIIb)、式(VIIIc)、式(VIIId)、式(VIIIe)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)和/或式(XIII)中任一种或多种的重复单元的聚合物进一步包含式(XIV)的重复单元：

其中：

式(XIV)中的B是-O-((CHR)p-O)q-；

P和q各自独立地是约1至约100的整数；且

A¹如上文所定义，与任何其他A¹独立。

在优选的实施方案，式(XIV)包括聚乙二醇(PEG)重复单元(R＝H且p＝2)、聚丙二醇(PPO)重复单元(p＝2，且两个相邻的R’分别＝H和CH3)和/或聚(三亚甲基碳酸酯)(PTMC)重复单元(R＝H，q＝1，p＝3且

)。

本发明的各种聚碳酸酯和多芳基化合物使用衍生自酪醇的二酚化合物作为起始物质。适于形成聚碳酸酯或多芳基化合物的酪醇衍生的二酚单体化合物的实例具有如上文定义的式(III)所示的结构。

预期聚合物水解以释放原始的二酚和二酸，从而形成无毒的降解产物，条件是单体物质是无毒的。通过使用衍生自酪醇的二酚和光气或二羧酸(它们或者是代谢物或者是高度生物相容性的化合物)，可以满足与多芳基化合物相关的毒理学问题。

因此，本发明的另一方面提供了由本发明的聚合物制备的模塑制品。

基于前述内容，在本文所述的生物相容性聚合物的某些实施方案中，A¹是具有

结构的羰基，其中羰基衍生自光气起始材料。该方法基本上是将二醇聚合成聚碳酸酯的常规方法。合适的方法、相关的催化剂和溶剂是本领域已知的，并且在例如Schnell,Chemistry and Physics of Polycarbonates,(Interscience,New York 1964)中教导，其教导通过引用并入本文。适用于制备本发明的聚碳酸酯和其他光气衍生的聚合物的其他方法公开在美国专利号6,120,491和6,475,477中，其公开内容通过引用并入本文。

在本文所述聚合物的另一个实施方案中，A¹是具有

结构的基团，其是衍生自羧酸起始物质或单体的重复单元。当用于形成聚合物的单体是二酚时，可以在美国专利号5,216,115所公开的碳二亚胺介导的方法中，使用4-(二甲基氨基)吡啶鎓-对甲苯磺酸盐(DPTS)作为催化剂，使二酚与脂肪族或芳香族二羧酸反应。将美国专利号5,216,115的公开内容通过引用并入本文，特别是为了描述这种聚合方法的目的。该方法形成具有–O-C(＝O)-R⁸-C(＝O)-O–键的聚合物。可以选择R8，使得用作起始材料的二羧酸是重要的天然存在的代谢物或者是高度生物相容的化合物。因此，脂肪族二羧酸起始材料包括称为克雷布斯循环(Krebs Cycle)的细胞呼吸途径的中间体二羧酸。二羧酸包括α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸和草酰乙酸(R⁸可以分别是–CH₂-CH₂-C(＝O)–、–CH₂-CH₂–、–CH＝CH–和–CH₂-C(＝O)–)。

另一种天然存在的脂肪族二羧酸是在甜菜汁中发现的己二酸(R⁸是–(CH₂)₄–)。另一种生物相容性脂肪族二羧酸是癸二酸(R⁸是–(CH₂)₈–)，作为Laurencin et al.,J.Biomed.Mater.Res.,24,1463-81(1990)的聚(双(对羧基苯氧基)丙烷-共-癸二酸酐)的临床评价的一部分，其已经被广泛研究并且已被发现是无毒的。

其他生物相容性脂肪族二羧酸包括草酸(R⁸是键)、丙二酸(R⁸是–CH₂–)、戊二酸(R⁸是–(CH₂)₃–)、庚二酸(R⁸是–(CH₂)₅–)、辛二酸(R⁸是–(CH₂)₆–)和壬二酸(R⁸是–(CH₂)₇–)。因此，R⁸可以代表–(CH₂)_n–，其中n为0至8，包括端点值。合适的芳香族二羧酸包括对苯二甲酸、间苯二甲酸和双(对-羧基-苯氧基)烷烃，如双(对-羧基-苯氧基)丙烷。

优选的聚合物包含如本文所述的重复单元，例如选自由式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(II)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(VII)、式(VIII)、式(VIIIa)、式(VIIIb)、式(VIIIc)、式(VIIId)、式(VIIIe)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVIa)、式(XVIb)和式(XVIc)表示的重复单元的重复单元。优选的聚合物可以含有选自二羧酸、脱氨基酪氨酰-酪氨酸的卤代(例如碘代或溴代)衍生物和聚(亚烷基二醇)的结构单元的衍生物的组合，其表现出与它们在制造包括支架在内的医疗装置的用途一致的期望物理机械和物理化学性质。例如，根据本发明的优选实施方案所描述的支架：(a)足够不透射线，以通过常规X射线荧光透视可见；(b)具有足够的强度，以支持动脉或周围组织内医学上相关水平的径向压缩；和/或(c)具有期望的再吸收曲线，其可以被调节，以满足需要在不同时间长度内存在支架的一系列应用的需要或者用于治疗剂的洗脱。

例如，根据本发明的一个优选实施方案，公开了一种医疗装置，其包含固有地不透射线的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物，包括均聚物、共聚物和它们的共混物，其中聚合物包含一种或多种式(XV)的重复单元：

其中：

X¹、X²、y1、y2、L、B和A¹各自独立地如上文所定义；且

a、b和c可以是0至1，归一化的和a+b+c＝1。

优选地，选择式(XV)中的X¹、X²、y1和y2，使得X¹和X²以有效地使聚合物不透射线的量存在。例如，在一个实施方案中，式(XV)中y1与y2的和为至少1。在另一个实施方案中，式(XV)中的B是脂肪族直链或支链的二醇或聚(亚烷基二醇)单元。

优选的共聚物的实例包括如下式(XVIa)、(XVIb)和(XVIc)的那些：

(R¹⁵＝H或CH₃)。

在上文的式(XVIa)、(XVIb)和(XVIc)所示的每一个具体实例中，在每种情况下，卤代部分包含脱氨基酪氨酸(DAT)。芳香环的卤代可以如下面的实施例中所述，并通过美国专利号6,475,477中详述的常规方法来完成；该美国专利的全文通过引用并入本文，特别是为了描述单体的卤化方法的目的。优选的聚合物被充分卤化以使得到的聚合物不透射线，例如本文所述的任何式中的y1和y2可以独立地为0、1、2、3或4。芳香环的卤化是优选的。在一个实施方案中，y1和y2的和为至少1。聚合物中的各种其他基团也可以被卤化，例如酪醇部分。

在本文中，本发明的方面包括以下实例，其中在上述式(XVIa)、(XVIb)和(XVIc)中的任何一个或全部中，一个或多个脱氨基酪氨酸(DAT)基团可以被另一种羟基-芳基羧酸取代，例如4-羟基苯甲酸(HBA)或其异构体。在卤代HBA的情况下，可以采用替代的卤化方案，如上文所述。

已令人惊讶地发现，在用酯键替换重复单元中的酰胺键后，预期会减少链间氢键，在各种实施方案中，所得聚合物具有更高的玻璃化温度和熔融温度。还出乎意料的是，观察到由酪醇衍生的单体制备的各种聚合物是半结晶的并且具有适合高强度应用的机械强度。

其他优选实施方案

本发明的一个发明涉及一种生物相容性聚合物，其包含式(XVIII)的重复单元：

其中：

j和k各自独立地是零或选自1至6的整数，条件是j和k不都是0；

X¹和X²各自独立地是溴(Br)或碘(I)，且y1和y2各自独立地是0、1、2、3或4；

L¹选自氧(-O-)、-R⁴-C(＝O)-O-和-O-R^4a-O-C(＝O)-；其中R⁴选自C₁-C₃₀亚烷基、C₂-C₃₀亚烯基、C₂-C₃₀亚炔基、C₁-C₃₀杂亚烷基、C₂-C₃₀杂亚烯基、C₂-C₃₀杂亚炔基、C₆-C₃₀亚芳基、C₇-C₃₀烷基亚芳基、C₈-C₃₀烯基亚芳基、C₈-C₃₀炔基亚芳基和C₂-C₃₀杂亚芳基；且R^4a选自C₁-C₃₀亚烷基、C₂-C₃₀亚烯基、C₂-C₃₀亚炔基、C₁-C₃₀杂亚烷基、C₂-C₃₀杂亚烯基、C₂-C₃₀杂亚炔基、C₆-C₃₀亚芳基、C₇-C₃₀烷基亚芳基、C₈-C₃₀烯基亚芳基、C₈-C₃₀炔基亚芳基和C₂-C₃₀杂亚芳基；

L⁴选自键和任选取代的苯氧基(–C₆H₄-O–)；

L⁵选自键和–CH₂–；

Q²在每次出现时独立地是氢或卤素；或者当存在相邻的Q时两个相邻的Q²形成双键；或者Z²与相邻的Q²形成双键；

Z²是氢、–N(R^x)C(＝O)R⁵、–N(R^x)COOR⁶、–C(O)OR⁷或–C(O)NR^xR^y，或者Z²与相邻的Q²形成双键；

其中R⁵、R⁶、R⁷、R^x和R^y在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基和杂烷基芳基，其中非氢基团含有至多30个碳原子，其中杂烷基含有1至10个独立地选自O、N和S的杂原子，且杂烷基芳基含有1至3个选自O、N和S的杂原子；且

其中A¹选自：

在生物相容性聚合物的一个实施方案中，L¹是氧且L⁴是键，提供式(XVIIIa)的重复单元：

在生物相容性聚合物的一个实施方案中，L¹是氧且L⁴是键，且Q2是氢，提供式(XVIIIb)的重复单元：

在生物相容性聚合物的一个实施方案中，L⁵是键，提供式(XVIIIc)的重复单元：

在生物相容性聚合物的一个实施方案中，j＝k＝1，L1是氧，L4和L⁵均为键，且Q²和Z²均为氢，提供式(XVIIId)的重复单元：

包含式(XVIII)的重复单元的生物相容性聚合物的一个实施方案还包含酪醇重复单元，且其特征在于式(XVIIIe)：

包含式(XVIII)的重复单元的生物相容性聚合物的一个实施方案还包含酪醇重复单元，且其特征在于式(XVIIIf)：

包含式(XVIII)的重复单元的生物相容性聚合物的一个实施方案还包含对-羟基苯甲酰酪醇重复单元，且其特征在于式(XVIIIg)：

包含式(XVIII)的重复单元的生物相容性聚合物的一个实施方案还包含α-羟基酸重复单元，且其特征在于式(XVIIIh)：

其中R¹⁵＝H或CH₃，且r＝1至约300。

包含式(XVIII)的重复单元的生物相容性聚合物的一个实施方案还包含碘代的酪醇重复单元，且其特征在于式(XVIIIi)：

本发明的相关方面涉及一种生物相容性聚合物，其包含式(XIX)的重复单元：

其中

j和k各自独立地是零或选自1至6的整数，条件是j和k不都是0；

X¹和X²各自独立地是溴(Br)或碘(I)，且y¹和y²各自独立地是0、1、2、3或4；

L⁴选自键和任选取代的苯氧基(–C₆H₄-O–)；

L⁵选自键和–CH₂–；

Z²是氢、–N(R^x)C(＝O)R⁵、–N(R^x)COOR⁶、–C(O)OR⁷或–C(O)NR^xR^y，或者Z²与相邻的Q²形成双键；且

其中R⁵、R⁶、R⁷、R^x和R^y在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基和杂烷基芳基，其中非氢基团含有至多30个碳原子，其中杂烷基含有1至10个独立地选自O、N和S的杂原子，且杂烷基芳基含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子。

在生物相容性聚合物的一个实施方案中，L¹是氧且L⁴是键，提供式(XIXa)的重复单元：

在生物相容性聚合物的一个实施方案中，L¹是氧且L⁴是键，且Q²是氢，提供式(XIXb)的重复单元：

在生物相容性聚合物的一个实施方案中，L⁵是键，提供式(XIXc)的重复单元：

在生物相容性聚合物的一个实施方案中，j＝k＝1，L¹是氧，L⁴和L⁵均为键，且Q²和Z²均为氢，提供式(XIXd)的重复单元：

在包含式(XVIII)、(XVIIIa-i)、(XIX)和(XIXa-d)的重复单元的上述聚合物的一些实施方案中，重复单元的苯基在对位具有酚氧。在包含式(XVIII)、(XVIIIa-i)、(XIX)和(XIXa-d)的重复单元的聚合物的一些实施方案中，L⁴是键，L¹是氧，且Q²和Z²均为氢。在包含式(XVIII)、(XVIIIa-i)、(XIX)和(XIXa-d)的重复单元的聚合物的一些实施方案中，X¹和X²是碘，且y1和y2中的至少一个不是零。在包含式(XVIII)、(XVIIIa-i)、(XIX)和(XIXa-d)的重复单元的聚合物的一些实施方案中，X¹和X²是碘，y1和y2中的至少一个是2，且重复单元的苯基在对位具有酚氧。

在包含式(XVIII)、(XVIIIa-i)、(XIX)和(XIXa-d)的重复单元的聚合物的一些实施方案中，聚合物是聚碳酸酯，且进一步包含任选碘代的酪醇重复单元。

在一些实施方案中，任何上述生物相容性共聚物进一步包含下式的酪醇重复单元：

其中A¹选自：

其中R⁸选自键、C₁–C₃₀亚烷基、C₂-C₃₀亚烯基、C₂-C₃₀亚炔基；C₁-C₃₀杂亚烷基、C₂-C₃₀杂亚烯基、C₂-C₃₀杂亚炔基、C₇–C₃₀杂烷基亚芳基、C₈–C₃₀杂烯基亚芳基、C₈–C₃₀杂炔基亚芳基、C₇–C₃₀烷基亚芳基、C₈–C₃₀烯基亚芳基、C₈–C₃₀炔基亚芳基和C₂–C₃₀杂亚芳基；且其中R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、C₁–C₃₀烷基、C₁–C₃₀杂烷基、C₂-C₃₀烯基、C₂–C₃₀炔基、C₂–C₃₀杂烯基和C₂–C₃₀杂炔基。在一些实施方案中，任何上述生物相容性共聚物进一步包含下式的重复单元：

其中R¹⁵是H或CH₃，r是1至约300，且A¹如上文所述。

在一些实施方案中，任何上述生物相容性共聚物的特征在于是下式的大分子单体的嵌段共聚物：

其中B是-O-((CH₂)_p-O)_q-或-O-(CH₂CH(CH₃)-O)_q-；

p是1至约6的整数，q为约5至约3000；且

A¹如上文所述。

在一些实施方案中，任何上述生物相容性共聚物进一步包含下式的对羟基苯甲酸酯重复单元：

其中X¹选自Br和I且y1＝0、1或2。

本发明的另一方面涉及生物相容性聚氨酯，其包含任选碘代的酪氨酸或任选碘代的酪氨酸酯重复单元，和选自HBA(羟基苯甲酸)、单碘代HBA和二碘代HBA的第二重复单元。

本发明的另一方面涉及具有式(XX)的二酚单体化合物：

其中：

j和k各自独立地是0或选自1至6的整数，条件是j和k不都是0；

L⁴选自键和任选取代的苯氧基(–C₆H₄-O–)；

L⁵选自键和–CH₂–；

Q²在每次出现时独立地是氢或卤素；或者当存在相邻的Q时两个相邻的Q²形成双键；或者Z²和相邻的Q²形成双键；

Z²是氢、–N(R^x)C(＝O)R⁵、–N(R^x)COOR⁶、–C(O)OR⁷或–C(O)NR^xR^y，或者Z²和相邻的Q²形成双键；且

在二酚化合物的一个实施方案中，酚羟基位于对位，提供具有式(XXa)的二酚化合物：

在二酚化合物的一个实施方案中，L⁵是键。在二酚化合物的一个实施方案中，L⁴和L⁵均为键，L¹是氧，Z²是氢且Q²是氢。在二酚化合物的一个实施方案中，L⁴和L⁵均为键，L¹是氧，Z²是氢，Q²是氢且k＝j＝1。在二酚化合物的一个实施方案中，L⁴和L⁵均为键，L¹是氧，Q²和Z²均为氢，k＝j＝1，X¹和X²是碘，且y1和y2中的至少一个不是零。

可以制备包含任何上述生物相容性聚合物和至少一种药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂的聚合物组合物。在一些实施方案中，聚合物组合物包含含有式(XVIII)、(XVIIIa-i)、(XIX)和(XIXa-d)的重复单元中的一种或多种的聚合物。

可以由任何上述生物相容性聚合物制造医疗装置。在一些实施方案中，医疗装置包含生物相容性聚合物，其含有式(XVIII)、(XVIIIa-i)、(XIX)和(XIXa-d)的重复单元中的一种或多种。该医疗装置还可以包含掺入到生物相容性聚合物中的生物活性化合物。在一些实施方案中，生物活性化合物可以选自化学治疗剂、非甾体抗炎剂、甾体抗炎剂和伤口愈合剂。在某些实施方案中，医疗装置是支架。优选地，支架包含任何一种或多种上述的生物相容性聚合物；特别是包含式(XVIII)、(XVIIIa-i)、(XIX)和(XIXa-d)的重复单元中的一种或多种的一种或多种生物相容性聚合物。

单体和聚合物合成

可以通过本领域中已知的各种常规反应来合成本文所述的聚合物(包括例如包含选自由式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(II)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(VII)、式(VIII)、式(VIIIa)、式(VIIIb)、式(VIIIc)、式(VIIId)、式(VIIIe)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVIa)、式(XVIb)、式(XVIc)、式(XVIII)、式(XVIIIa-i)、式(XIX)和(XIXa-d)表示的重复单元组的重复单元的聚合物)。

例如，可以使用DPTS作为催化剂，使二酚单体化合物在碳二亚胺介导的直接聚酯化反应中与脂肪族或芳香族二羧酸反应，以形成脂肪族或芳香族多芳基化合物。适于聚合以形成多芳基化合物的二羧酸的实例具有式(XVII)的结构：

其中，对于脂肪族多芳基化合物，R¹⁴选自饱和和不饱和的、取代和未取代的含有至多18个碳原子，优选2至12个碳原子的亚烷基或烷基亚芳基。对于芳香族多芳基化合物，R¹⁴选自含有至多18个碳原子，优选6至12个碳原子的亚芳基。在一些实施方案中，R¹⁴如上文对R⁸所定义。

优选地选择R¹⁴，使得用作起始材料的二羧酸是重要的天然存在的代谢物或高度生物相容性化合物。优选的脂肪族二羧酸起始材料的实例在本文别处描述。

多芳基化合物也可以通过以下方法制备：通过Higashi et al.,J.Polym.Sci.:Polym.Chem.Ed.,21,3233-9(1983)公开的方法，使用芳基磺酰氯作为缩合剂；通过Higashiet al.,J.Polym.Sci.:Polym.Chem.Ed.,21,3241-7(1983)的方法，使用二苯基氯磷酸酯作为缩合剂；通过Higashi et al.,J.Polym.Sci.:Polym.Chem.Ed.,24,97-102(1986)的方法，使用亚硫酰氯与吡啶作为缩合剂；或者通过Elias,et al.,Makromol.Chem.,182,681-6(1981)的方法，使用亚硫酰氯和三乙胺。优选的聚酯化操作是Moore et al.,Macromol.,23,65-70(1990)公开的方法，使用碳二亚胺偶联剂作为缩合剂与特别设计的催化剂DPTS。

特别优选的聚酯化技术修改了Moore的方法以利用过量的碳二亚胺偶联剂。该技术倾向于生产具有大于Moore所获得的分子量的脂肪族多芳基化合物。基本上任何在肽化学中通常用作偶联剂的碳二亚胺均可以在优选的聚酯化方法中用作缩合剂。这样的碳二亚胺是众所周知的，且公开在Bodanszky,Practice of Peptide Synthesis(Springer-Verlag,New York,1984)中，且包括二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-环己基-N'-(2'-吗啉代乙基)碳二亚胺-甲代(metho)-对甲苯磺酸盐、N-苄基-N'-3'-二甲基-氨基丙基-碳二亚胺盐酸盐、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺甲碘化物、N-乙基碳二亚胺盐酸盐等。优选的碳二亚胺是二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺。

酯化反应混合物通常可以通过使精确等摩尔量的二酚和二羧酸在二酚和二羧酸的溶剂中接触来形成。合适的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿、四氯化碳和N-甲基吡咯烷酮。在开始聚酯化反应之前，没有必要将所有试剂带入完全溶液中，尽管当溶剂的量增加时，微溶性单体如脱氨基酪氨酰酪氨酸乙酯和琥珀酸的聚合通常会产生更高分子量的聚合物。也可以温和地加热反应混合物以有助于反应物的部分溶解。

多芳基化合物可以通过合成聚合物领域中常用的已知方法进行后处理和分离，以产生具有有价值的物理和化学性质(均来自组织相容性单体)的各种有用的制品。有用的制品可以通过常规的聚合物形成技术成型，例如挤出、压缩成型、注塑成型等。由多芳基化合物制备的模塑制品尤其可用作用于医疗植入物应用的可降解生物材料。这些应用包括使用模塑制品作为血管移植物和支架、骨板、缝合线、可植入传感器、用于手术粘连防止的屏障、可植入药物递送装置以及在已知时间段内无害分解的其他治疗辅助物品。

合成方案1-4说明了各种类型的酚单体的制备，所述酚单体可用于制备含有式(I)的重复单元的聚合物。在本文的公开内容的指导下，本领域普通技术人员将理解，这些合成方案可以容易地适用于制备含有悬垂侧链的酚单体，所述侧链例如上文所述的-N(R^x)C(＝O)R⁵、–N(R^x)COOR⁶、–COOR⁷和/或–CONR^xR^y。

方案1

方案2

方案3

方案4

如本领域技术人员所理解的，取决于所用的反应条件，如方案3中所示的酪醇或类似物与光气或三光气之间的反应可能产生由碳酸酯基团(-OC(O)O-)连接的三种类型的二聚体(即“头-头”，“尾-尾”和“头-尾”)和/或相应的聚合物的混合物。因此，在一些实施方案中，本发明提供了在受控条件下制备这些特定的二聚体和聚合物，如实施例17中所示。

在合成方案1-10中，X¹、X²、y1、y2、R⁴、R^4a和R⁸如上文所定义。在本文所述的单体和聚合物的各种实施方案中，R⁴、R^4a和R⁸各自独立地是C₁-C₃₀烷基，例如C₁-C₆烷基、C₁-C₈烷基、C₁-C₁₀烷基等。本领域技术人员将理解，当所描绘的结构是对称的时，变量(例如分别为X¹和X²，以及y1和y2)可以在本文提供的各种通式和方案中互换使用的程度。因此，X¹(和X²)可以是卤素，其在每次出现时可以独立地选自碘、溴、氯和氟。优选地，卤素是碘或溴。卤化可以通过本领域已知的常规反应进行。例如，可以通过在铜盐存在下用KI、ICl、IF、二氯碘酸苄基三甲基铵或I₂处理而在芳环上进行碘化。类似地，可以通过在催化剂如铁的存在下用溴处理而在芳环上进行溴化。其他溴化试剂包括HOBr和溴化酰胺。为了说明的目的，简化了上述合成方案。可以使用本领域技术人员已知的类似合成策略获得许多变体，例如，在方案5中：

方案5

酸和醇的偶联也可以通过本领域已知的常规反应来进行。标准偶联剂，包括EDCI、HBTU、HOBt等，可以用于活化反应物。合成这些聚合物的实例在以下合成方案6-9中说明：

方案6

方案7

方案8

方案9

在一些实施方案中，本文所述的聚合物含有磷。这些聚合物的多功能性可能来自磷原子的多功能性，磷原子以多种反应而为人所知。它的键合可能涉及3p轨道或各种3s-3p杂化；由于轨道的可进入性，spd杂化也是可能的。因此，通过改变R或R'基团，可以容易地改变聚(磷酸酯)的物理化学性质。聚合物的可生物降解性主要是由于聚合物主链中生理上不稳定的磷酸酯键。通过操纵主链或侧链，可以获得广泛的生物降解速率。

如本领域技术人员所理解的，当单体具有不对称结构时(其具有两个相同或相似的反应性官能团用于聚合)，所形成的聚合物将主要含有随机顺序的单体单元。这样的实例包括但不限于以上方案6-9中所示的聚合反应。

下文的合成方案10-11分别说明了聚(膦酸酯)和聚(磷酸酯)的合成。

方案10

方案11

在方案10-13中，X是Cl或Br，且X¹、X²、y1、y2、L、R⁹和R¹⁰如上文所定义。例如，可以根据以下合成方案12通过二氯代磷酸酯和二醇之间的脱氯化氢来制备聚(磷酸酯)：

方案12

可以通过适当取代的二氯化物和二醇之间的类似的缩合来制备聚(膦酸酯)。

可以在两步缩合反应中由二醇制备聚(亚磷酸酯)。优选使用20％摩尔过量的二甲基亚磷酸酯与二醇反应，然后通过高温除去低聚物中的甲氧基膦酰基端基。熔融缩合的一个优点是它避免使用溶剂和大量的其他添加剂，因此使纯化更直接。它还可以提供具有相当高分子量的聚合物。聚合也可以在溶液中进行。可以使用氯代有机溶剂，例如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷。为了获得高分子量，溶液聚合优选在等摩尔量的反应物和更优选的化学计量量的酸受体或路易斯酸型催化剂的存在下进行。有用的酸受体包括叔胺，如吡啶或三乙胺。有用的路易斯酸型催化剂的实例包括氯化镁和氯化钙。产物可以通过在非溶剂中沉淀而从溶液中分离，并通过本领域普通技术人员已知的常规技术纯化以除去盐酸盐，例如通过用酸性水溶液如稀HCl洗涤。

卤代的酚类单体也可以聚合形成聚亚氨基碳酸酯，如合成方案13所示：

方案13

含有卤代HBA的二酚酯单体。

与方案1的实例(其中I2DAT与I₂酪醇PrD-二I₂DAT反应生成四-碘代二酚酯)不同，通过3,5-二碘-4-羟基苯甲酸(I₂HBA)的偶联来制备碘代二酚单体物质的常规方法是有问题的，这是因为芳香族酸部分相对于DAT的反应性不同-大部分未反应的起始材料被保留。

或者，使用更具剧烈的反应条件，例如更高的温度，以实现HBA的酯化，和/或在甲苯中与硫酸催化剂回流，确实导致更多的酯化，但存在相当多的环脱碘作用。因此，方案14a和14b描述了通过两步法生产四-碘代二酚酯(或其他卤素组合)的方法。

方案14a显示通过4-羟基苯甲酸与酪醇的反应制备非卤代二酚酯单体。使用的方法可以包括例如在回流下在4-甲苯磺酸一水合物和1,2-二氯乙烷(DCE)中加热4-羟基苯甲酸(HBA)和酪醇。替代的方法可以包括Fisher合成和在回流下用甲苯与催化量的硫酸一起加热。产物是4-羟基苯甲酸的酪醇酯，或酪氨酰(4-羟基苯甲酸酯)，在此缩写为BTy。

方案14a

方案14b显示通过酪氨酰(4-羟基苯甲酸酯)碘化二酚的组成环的反应来制备卤代的双酚酯单体，例如，反应可以在硫酸存在下使用碘在乙醇中进行，其中使用H₂O₂水溶液或碘酸钾作为氧化剂。产物是3,5-二碘代酪氨酰(4-羟基-3,5-二碘苯基)苯甲酸酯。

方案14b

聚亚氨基碳酸酯在结构上与聚碳酸酯有关。聚亚氨基碳酸酯在聚碳酸酯中通常被羰基氧所占据的位置具有亚氨基。因此，聚亚氨基碳酸酯具有根据下式的键：

包含亚氨基碳酸酯键可以赋予聚合物显著程度的水解不稳定性。聚亚氨基碳酸酯具有与相应的聚碳酸酯类似的所需机械性能。

本文所述的起始材料可商购获得、是已知的或者可以通过本领域已知的方法制备。另外，本文未描述的起始材料可商购获得、是已知的或者可以通过本领域已知的方法制备。

起始材料可以具有适当的取代基，以最终得到具有相应取代基的所需产物。或者，可以在合成中的任何点加入取代基，以最终得到具有相应取代基的所需产物。

本文所示的合成方案显示了可用于制备优选实施方案的化合物的方法。本领域技术人员将理解，可以使用许多不同的合成反应方案来合成优选实施方案的化合物。此外，本领域技术人员将理解，可以在合成反应中使用多种不同的溶剂、偶联剂和反应条件，以产生可比较的结果。

本领域技术人员将理解顺序的变化，并且进一步地将认识到适当的反应条件与所示的或已知的类似反应的变化，其可适当地用于上述方法中，以制备优选实施方案的化合物。

在本文所述的用于制备优选实施方案的化合物的方法中，对保护基团的要求通常是有机化学领域的技术人员公认的，因此适当的保护基团的使用必然由本文方案的方法所暗示，尽管可能没有明确说明这样的基团。这样的合适的保护基团引入和除去在有机化学领域中是公知的；参见例如T.W.Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis",Wiley(New York),1999。

本文所述反应的产物可以通过常规方法分离，例如萃取、蒸馏、色谱等。

本文所述化合物的盐可以通过使适当的碱或酸与化学计量当量的化合物反应来制备。

在一些实施方案中，聚合物包含具有酪醇-生物活性部分的聚(醚碳酸酯)。脱氨基酪氨酰-酪氨酸二肽可以与PEG在二氯甲烷中组合，且光气可以作为甲苯中的溶液而加入。反应会在大约9分钟内完成。在一些实施方案中，该反应进行1-60分钟。在一个实施方案中，聚合物包含聚(酪氨酸碳酸酯)侧链生物活性部分基团。在一些实施方案中，聚合物在主链中包含具有生物活性部分的聚(醚碳酸酯)酪氨酸-二醇共聚物。在一些实施方案中，聚合物包含具有侧链生物活性部分的聚(醚碳酸酯)酪氨酸-二醇共聚物。在一些实施方案中，聚合物包含聚(醚酯)酪氨酸-生物活性部分-二酸共聚物。在一些实施方案中，聚合物包含聚(亚氨基碳酸酯)酪氨酸-生物活性部分-共聚物。在一些实施方案中，聚合物包含具有PEG侧基的聚(亚氨基酪氨酸)。

在另一方面，本发明提供了一种医疗装置，其包含如本文所述的聚合物和/或聚合物组合物。例如，一个实施方案提供了一种支架，其包含如本文所述的聚合物组合物。另一个实施方案提供了一种治疗体腔的方法，包括在体腔内展开支架。在下文中更详细地描述这些和其他实施方案。

定义

本文所用的术语“可生物降解的”是指聚合物的性质，该聚合物的分子量由于在生理条件下的水解或酶促反应而下降，使得聚合物在不超过四(4)年的时间内转化为较低分子量的低聚物。

本文所用的术语“低聚物”是指聚合物的水解产物，其分子量小于原始聚合物的10％。

术语“烷基”、“亚烷基”和类似的术语具有本领域技术人员已知的通常含义，因此可用于指直链或支链烃链完全饱和(无双键或三键)的烃基。例如通式为-C_nH_2n+1的末端烷基在本文中可以被称为“烷基”基团，而例如通式为-(CH₂)_n-的连接烷基在本文中可以被称为“亚烷基”基团。烷基可以具有1至50个碳原子(无论何时在本文中出现，数值范围如“1至50”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至50个碳原子”意指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至并包括50个碳原子组成，尽管本发明的定义也包括其中没有指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基也可以是具有1至30个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可以是具有1至5个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以指定为“C₁-C₄烷基”或类似的名称。仅举例来说，“C₁-C₄烷基”表示烷基链中存在1至4个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。

烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基是一个或多个基团，其单独地且独立地选自烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基，芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基(sulfenyl)、亚磺酰基(sulfinyl)、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基和氨基，包括单-和二-取代的氨基及其受保护的衍生物。每当取代基被描述为“任选取代的”，取代基可以被上述取代基之一取代。

“芳烷基”是作为取代基通过亚烷基连接的芳基。芳烷基的亚烷基和芳基可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于苄基、取代的苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和萘基烷基。在某些情况下，亚烷基是低级亚烷基。烷基芳基可以是取代的或未取代的。

如上文所述，烷基可以将其他基团连接在一起，并且在该上下文中可以被称为亚烷基。因此，亚烷基是双自由基束缚基团，形成键以通过其末端碳原子连接分子片段。实例包括但不限于亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)和亚丁基(-(CH₂)₄-)基团。亚烷基可以是取代的或未取代的。

术语“烯基”，“亚烯基”和类似的术语具有本领域技术人员已知的通常含义，因此可用于指在直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基或亚烷基。烯基可以是未取代的或取代的。当被取代时，除非另有说明，取代基可以选自上文关于烷基取代所公开的相同基团。

“酰胺”是具有式-(R)_n-C(O)NHR'或-(R)_n-NHC(O)R'-的化学部分，其中R和R'独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)，其中n为0或1。酰胺可以是与本发明的分子连接的氨基酸或肽分子，从而形成前药。“酰胺键”是将两个化学部分彼此连接的酰氨基(-C(O)NH-)。

本文公开的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可以被酯化或酰胺化。用于实现该目的的程序和特定基团是本领域技术人员已知的，并且可以容易地在参考来源中找到，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley&Sons,New York,N.Y.,1999，其全部内容通过引用并入本文。

本文所用的“芳基”是指碳环(全部为碳)或者两个或更多个稠合的环(共享两个相邻碳原子的环)，其具有完全离域的π电子系统。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，氢原子被取代基取代，所述取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基和氨基，包括单-和二-取代的氨基及其受保护的衍生物。当被取代时，芳基上的取代基可以形成与芳基稠合的非芳香性环，包括环烷基、环烯基、环炔基和杂环基。

本文所用的“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已被杂原子取代的烷基，所述杂原子即除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。

术语“杂烷基”，“杂亚烷基”和类似的术语具有本领域技术人员已知的通常含义，因此可以用于指如本文所述的烷基或亚烷基，其中烷基或亚烷基的主链中的一个或多个碳原子已被杂原子如氮、硫和/或氧取代。同样，术语“杂亚烯基”可以用于指烯基或亚烯基，其中烷基或亚烷基主链中的一个或多个碳原子已被杂原子如氮、硫和/或氧取代。

本文所用的“杂芳基”是指其中一个或多个碳原子已被杂原子取代的芳基，所述杂原子即除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。

为了方便和简明，有时当它们用于连接分子(无论是单体还是聚合物)的两个部分时，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”和“烷基芳基”等可以用于指代相应的连接基团，这是本领域技术人员容易理解的。也就是说，在这种情况下，“烷基”应当被解释为“亚烷基”；“烯基”应当被解释为“亚烯基”；“芳基”应当被解释为“亚芳基”；等等。

“重原子”是这样的原子：当其与聚合物连接时，与不含重原子的聚合物相比，使得聚合物更容易通过成像技术检测。由于许多聚合物含有相对低原子序数的原子，例如氢、碳、氮、氧、硅和硫，因此在大多数情况下，重原子的原子序数为17或更大。优选的重原子的原子序数为35或更大，包括溴、碘、铋、金、铂钽、钨和钡。

“烃”是完全由氢和碳组成的有机化合物。烃的实例包括未取代的烷基，未取代的芳基和未取代的烷基芳基。对烃中的烷基、芳基或烷基芳基的任何取代会仅包含碳和/或氢原子。

本文所用的术语“大分子单体”、“大分子单体的”和类似的术语具有本领域技术人员已知的通常含义，因此可以用于指用被选择的端基官能化的低聚物和聚合物材料，使得大分子单体可以与其他大分子单体或单体共聚。多种大分子单体及其制备方法是本领域技术人员已知的。合适的大分子单体的实例包括羟基封端的聚乳酸大分子单体、羟基封端的聚乙醇酸大分子单体、羟基封端的聚(乳酸-共-乙醇酸)大分子单体、羟基封端的聚己内酯大分子单体、聚(亚烷基二醇)大分子单体、羟基封端的聚(亚烷基氧化物)大分子单体和羟基封端的聚二氧杂环己酮大分子单体。

本文所用的术语“聚合物”、“聚合物的”和类似的术语具有本领域技术人员已知的通常含义，因此可以用于指均聚物、共聚物(例如，无规共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物)及其混合物。聚合物的重复结构单元在本文中也可以被称为重复单元。

本文所用的术语“分子量”具有本领域技术人员已知的通常含义，因此在本文中提及具有特定分子量的聚合物将被理解为指以道尔顿为单位的聚合物分子量。本领域技术人员已知的各种技术，例如端基分析(例如，通过¹H NMR)和高压尺寸排阻色谱(HPSEC，也称为凝胶渗透色谱，“GPC”)，可以用于确定聚合物分子量。在一些情况下，聚合物的分子量在本文中使用术语“数均”分子量(Mn)和/或“重均”分子量(Mw)进一步描述，这两个术语同样以道尔顿为单位表示并且具有本领域技术人员已知的通常含义。

除非另有说明，当取代基被认为是“任选取代的”时，意指取代基是这样的基团：其可以被一个或多个单独地且独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤代、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤甲烷-磺酰基和氨基，包括单-和二-取代的氨基及其受保护的衍生物。可以形成上述取代基的保护性衍生物的保护基团是本领域技术人员已知的，并且可以在参考文献如上文的Greene和Wuts中找到。

术语“不透射线”、“射线不透明”、“不透射线性”、“射线不透明性”、“不透射线的”和类似的术语具有本领域技术人员已知的通常含义，因此可以用于指这样的聚合物组合物：将重原子结合到聚合物组合物中，使用医学成像技术(例如，通过X射线和/或在荧光检查期间)，使得其更易于检测。这种结合可以是通过混合，例如通过混合有效量的不透射线的添加剂如钡盐或络合物，和/或通过将有效量的重原子与聚合物组合物中的一种或多种聚合物连接。

在某些配置中，聚合物组合物可以是固有地不透射线的。术语“固有地不透射线的”在本文中用于指这样的聚合物，其中通过共价键或离子键连接足够数目的重原子，以使聚合物不透射线。该含义与本领域技术人员的理解一致，参见例如美国专利公开号2006/0024266，其通过引用并入本文用于所有目的，包括用于描述不透射线的聚合物材料的特定目的。

每当将基团描述为“任选取代的”，该基团可以是未取代的或被一个或多个指定的取代基取代。同样地，当基团被描述为“未取代的或取代的”，则如果被取代时，取代基可以选自一个或多个指定的取代基。

除非另有说明，否则当取代基被认为是“任选取代的”或“取代的”时，意指取代基是这样的基团：其可以被一个或多个单独地且独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基和氨基，包括单-和二-取代的氨基及其受保护的衍生物。类似地，术语“任选地环卤代的”可以用于指这样的基团：其在芳基和/或杂芳基环上任选地含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)卤素取代基。可以形成上述取代基的保护性衍生物的保护基团是本领域技术人员已知的，并且可以在参考文献中找到，例如Protective Groupsin Organic Synthesis,3^rd Ed.,John Wiley&Sons,New York,NY,1999，其全部内容以引用的方式并入。

应当理解，在具有一个或多个手性中心的本文所述的任何化合物中，如果未明确指出绝对立体化学，则每个中心可以独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的或者是立体异构体混合物。此外，应当理解，在具有一个或多个双键(产生可以被定义为E或Z的几何异构体)的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或其混合物。同样，也旨在包括所有互变异构形式。

以下缩写用于标识各种碘代的化合物。TE代表酪氨酸乙酯，DAT代表脱氨酪氨酸，且DTE代表脱氨基酪氨酰酪氨酸乙酯。PTE代表羟基-苯氧基-1-氧代乙基酪氨酸乙酯。Ty代表酪醇。通过DTE的光气化而获得的聚合物被表示为聚(DTE碳酸酯)。缩写之前的“I”表示单碘代(例如，ITE代表单碘代TE)，且缩写之前I₂的表示二碘代(例如，I₂DAT代表二碘代DAT)。在DTE中，如果“I”在D之前，则意味着碘在DAT上，而如果“I”在D之后，则意味着碘在酪氨酸环上(例如，DI₂TE代表在酪氨酸环上具有2个碘原子的DTE)。下面的图解进一步说明了这种命名法。

碘代DTE单体的一般结构

IDTE：X^1a＝I，X^1b＝H，X^2a＝H，X^2b＝H

I₂DTE：X^1a＝I，X^1b＝I，X^2a＝H，X^2b＝H

DI₂TE：X^1a＝H，X^1b＝H，X^2a＝I，X^2b＝I

IDITE：X^1a＝I，X^1b＝H，X^2a＝I，X^2b＝H

如本文中以其最一般的形式使用的缩写“HBA”可以指任何或所有被称为羟基苯甲酸的羟基-芳基羧酸部分，应当理解，存在三种不同的单羟基苯甲酸异构体：4-羟基苯甲酸酸(对羟基苯甲酸，有时缩写为PHBA)、3-羟基苯甲酸(间羟基苯甲酸)和2-羟基苯甲酸(邻羟基苯甲酸或水杨酸)。本领域普通技术人员将理解，这些中的任何一个可以包括在本文所述的关于羟基苯甲酸的各种通用单体和聚合物概念中，适当地认识到每个异构体的任何不同的化学和生物学性质或特征。然而，本文中羟基苯甲酸的最典型的优选实例包括4-羟基苯甲酸异构体。为此目的，除非另有说明，术语羟基苯甲酸或HBA在本文中通常是指4-羟基苯甲酸作为三种可能的异构体中的优选实例。

对于PTE、PTH、IPTE、I₂PTE、PI₂TE等，DAT–CH₂CH₂–基团被–OCH₂–取代。

如本文所用，除非另有说明，否则任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写与它们的通常用法一致，是它们公认的缩写或IUPAC-IUP生物化学命名委员会(参见，Biochem.11:942-944(1972)).

本文所用的术语“卤素原子”意指元素周期表第7列的任何一种放射稳定原子，例如氟、氯、溴或碘，优选溴和碘。

术语“酯”是指具有式-(R)_n-COOR'的化学部分，其中R和R'独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)，其中n为0或1。“酯键”是将两个化学部分彼此连接的酯基。

本文所用的术语“纯化的”、“基本上纯化的”和“分离的”是指本文公开的化合物基本上不含通常以其天然状态与本发明化合物结合的其他不同的化合物，使得本发明的化合物包含给定样品的质量的至少0.5％、1％、5％、10％或20％，最优选至少50％或75％重量比。

应当理解，本文所述的聚合物可以根据本发明的优选方面以均聚物、共聚物和/或聚合物共混物的形式使用。因此，例如，在本文中提及式(I)的聚合物应当被理解为是指包含式(I)的重复单元的聚合物，其可以是均聚物、共聚物或共混物。同样地，作为另一个实例，在本文中提及式(Ia)的聚合物应当被理解为是指包含式(Ia)的重复单元的聚合物，其可以是均聚物、共聚物或共混物。

尽管发明人不希望受任何特定操作理论的束缚，但发明人相信，与本发明的医疗装置相关的性质的有益组合至少部分地归因于用于制造该装置的式(Ia)的聚合物的某些特性。

根据本发明的优选实施方案所公开的可生物再吸收的、固有地不透射线的支架可以用于例如临时处理血管，如在通常包括通过导管递送的传统应用中。

在一些实施方案中，由足量的本文所述的单体起始材料制备并具有至少一个溴-或碘-取代的芳香环的聚合物是不透射线的，例如由根据美国专利号6,475,477的公开内容以及共同未决和共同拥有的美国专利申请序列号10/592,202的公开内容(两者的公开内容均通过引用并入本文)制备的不透射线的二酚化合物制备的聚合物。本发明的碘代的和溴代的二酚单体也可以用作其他聚合物生物材料的不透射线的生物相容性无毒添加剂。

本发明的溴和碘取代的芳香族单体可以通过公知的碘化和溴化技术制备，本领域普通技术人员可以根据本文提供的指导容易地采用这些技术而无需过多的实验。在一些实施方案中，用于制备本发明的卤代的芳香族单体的卤代的芳香族化合物通常经历邻位定向的卤代。术语“邻位定向”在本文中用于指示卤素原子相对于苯氧基醇基团的取向。

本文所述的聚合物包括通过使具有侧链游离羧酸基团的式(III)的单体聚合而制备的聚合物。然而，在不使游离羧酸基团与共聚单体交叉反应的情况下，不可能从具有侧链游离羧酸基团的相应单体聚合具有侧链游离羧酸基团的聚合物。因此，根据本发明的具有侧链游离羧酸基团的聚合物由本发明的苄基和叔丁酯单体的均聚物和共聚物制备。

苄基酯均聚物和共聚物可以通过共同未决和共同拥有的美国专利号6,120,491公开的钯催化氢解方法选择性除去苄基而转化成相应的游离羧酸均聚物和共聚物，其公开内容通过引用并入本文。

叔丁基酯均聚物和共聚物可以通过上述美国专利申请序列号10/592,202所公开的酸解方法选择性除去叔丁基而转化成相应的游离羧酸均聚物和共聚物，该文献也通过引用并入本文。

聚合之后，根据本发明的优选实施方案的聚合物的适当后处理可以通过合成聚合物领域中常用的各种已知方法来实现，以生产具有有价值的物理和化学性质(均来自组织相容性单体)的各种有用的制品。有用的制品可以通过常规的聚合物形成技术成型，例如挤出、压缩模塑、注塑、溶剂浇铸、旋转浇铸、湿纺、其中两种或更多种的组合等。由聚合物制备的成型制品尤其可用作医疗植入物应用的可降解生物材料。这些应用包括使用成型制品作为血管移植物和支架。

根据本发明的聚合物还包括聚醚、聚氨酯、聚(氨基甲酸酯)、聚(硫代碳酸酯)、聚(二硫代碳酸酯)和聚(硫代氨基甲酸酯)，它们可以根据已知方法由本发明的二酚化合物制备。

本发明的聚合物与聚(亚烷基氧化物)的无规或嵌段共聚物可以根据美国专利号5,658,995中公开的方法制备，其公开内容也通过引用并入。聚(亚烷基氧化物)优选为聚(乙二醇)嵌段/单元，其通常具有小于约10,000每单元的分子量。更典型地，聚(乙二醇)嵌段/单元具有小于约4000每单元的分子量。分子量优选为约1000至约2000每单元。

或者，本发明的聚合物的嵌段共聚物包含具有下式的聚(亚烷基氧化物)大分子单体：

其中B是-O-((CH₂)_p-O)_q-或-O-(CH₂CH(CH₃)-O)_q-；

p是1至约6，优选1至3的整数；更优选为2；

q是约5至约3000，优选为约10至约300，更优选为约20至约200，还更优选为约50至约100；

且A¹选自：

其中R⁸选自键、C₁–C₃₀亚烷基、C₂-C₃₀亚烯基、C₂-C₃₀亚炔基；C₁-C₃₀杂亚烷基、C₂-C₃₀杂亚烯基、C₂-C₃₀杂亚炔基、C₇–C₃₀杂烷基亚芳基、C₈–C₃₀杂烯基亚芳基、C₈–C₃₀杂炔基亚芳基、C₇–C₃₀烷基亚芳基、C₈–C₃₀烯基亚芳基、C₈–C₃₀炔基亚芳基和C₂–C₃₀杂亚芳基；且R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、C₁–C₃₀烷基、C₁–C₃₀杂烷基、C₂-C₃₀烯基、C₂–C₃₀炔基、C₂–C₃₀杂烯基和C₂–C₃₀杂炔基。

嵌段共聚物中聚(乙二醇)单元的摩尔分数可以为大于0至小于1，并且通常为大于0至约0.5，包括端点值。更优选地，摩尔分数小于约0.25，更优选小于约0.1。在更优选的变化形式中，摩尔分数可以从大于约0.001至约0.08变化，最优选为约0.025至约0.035。

除非另有说明，否则本文报道的摩尔分数基于聚合物中的聚(亚烷基二醇)和非二醇单元的总摩尔量。

聚合之后，根据本发明的优选实施方案的聚合物的适当后处理可以通过合成聚合物领域中常用的各种已知方法的任一种来实现，以生产具有有价值的物理和化学性质(均来自组织相容性单体)的各种有用的制品。当聚合物的降解温度高于玻璃化转变温度或结晶熔体温度时，有用的制品可以通过常规的聚合物热成型技术(例如挤出和注塑)成型，或者可以使用常规的非热技术，如压缩模塑、注塑、溶剂浇铸、旋转浇铸、湿纺。可以使用两种或更多种方法的组合。由聚合物制备的成型制品尤其可用作医疗植入物应用的可降解生物材料。

本领域技术人员将认识到，通过适当选择可变基团，上述化合物的实施方案可以是羟基苯基-链烷酸，例如脱氨基酪氨酰酪氨酸(DAT)，或羟基苯基链烯酸。当式HX³—D¹—X⁴H的化合物是二醇时，这两种化合物可以在酸催化的Fischer酯化反应中反应，一般性地说明如下：

因为该反应是可逆的，所以从反应混合物中除去水会使平衡向右移动。除水通常通过共沸蒸馏完成；然而，也可以采用本领域已知的其他技术。在期望共沸蒸馏的情况下，优选仔细地选择用于反应的溶剂，以使其与水形成共沸混合物。通常，优选诸如甲苯、庚烷、氯仿、四氯乙烯的溶剂。

该反应的主要优点是伯醇和仲醇在酸催化下与羧酸形成酯，而酚羟基在这些条件下不反应。因此，某些化合物如3-(4-羟基苯基)丙酸(DAT)和3-(3,5-二碘-4-羟基-苯基)丙酸(I₂DAT)的羧酸基团可以与伯醇或仲醇反应，而酚基团保持完整。上述方案4中一般性地说明了上述实例，并且还如下文的合成方案15中所示：

方案15

在方案15中，X可以是如上定义的R^4a。如本文所述的聚合物组合物还包括聚醚、聚酯、聚亚氨基碳酸酯、聚磷酸酯和聚磷腈。本领域技术人员可以使用本文提供的指导所告知的常规实验来制备这些聚合物。聚酯，特别是聚(酯酰胺)，可以通过美国专利5,216,115公开的方法制备，其公开内容以引用的方式并入，特别是为了描述这些方法的目的。聚亚氨基碳酸酯可以通过美国专利4,980,449公开的方法制备，其公开内容以引用的方式并入，特别是为了描述这些方法的目的。聚醚可以通过美国专利6,602,497公开的方法制备，其公开内容以引用的方式并入，特别是为了描述这些方法的目的。

医药用途

本文所述的聚合物组合物的各种实施方案，优选衍生自组织相容性单体，可以用于生产具有有价值的物理和化学性质的各种有用的制品。当聚合物的降解温度高于玻璃化转变温度或结晶熔体温度时，有用的制品可以通过常规的聚合物热成型技术(例如挤出和注塑)来成型，或者可以使用常规的无热技术，如压缩模塑、注塑、溶剂浇铸、旋转浇铸、湿纺。可以使用两种或更多种方法的组合。由聚合物制备的成型制品尤其可用作医疗植入物应用的生物相容的、可生物降解的和/或可生物再吸收的生物材料。

在一个实施方案中，医疗装置是支架。预期支架可包括许多不同类型的形式。例如，支架可以是可扩张的支架。在另一个实施方案中，支架可以被配置成具有片状支架、编织支架、自扩张支架、纺织支架、可变形支架或滑动锁紧支架的形式。支架制造方法可以进一步包括二维制造方法，例如通过激光切割、蚀刻、机械切割或其他方法切割挤出的聚合物片材，以及将得到的切割部分组装成支架，或者类似的从固体形式三维制造器件的方法。

在某些其他实施方案中，聚合物在可植入装置的表面上形成为涂层，该装置特别是支架，其由本文所述的聚合物或另一种材料如金属制成。可以通过诸如浸渍、喷涂、其组合等技术在支架上形成这种涂层。此外，支架可由至少一种纤维材料、可固化材料、层压材料和/或纺织材料组成。医疗装置也可以是支架移植物或用于栓塞疗法的装置。

与本文所述聚合物的优选实施方案相关的非常有益的性质组合意味着这些聚合物除支架之外，还非常适合用于生产各种可再吸收的医疗装置，尤其是可植入的医疗装置，其优选是不透射线的、生物相容的，且具有不同的生物再吸收时间。例如，聚合物适用于具有和不具有治疗剂的可再吸收的可植入装置、装置组件和/或用于其他医疗系统的具有和不具有治疗剂的涂层，所述其他医疗系统例如肌肉骨骼或骨科系统(例如，肌腱、韧带、骨、软骨骨骼、平滑肌)；神经系统(例如，脊髓、大脑、眼、内耳)；呼吸系统(例如，鼻腔和鼻窦、气管、喉、肺)；生殖系统(例如，男性或女性生殖系统)；泌尿系统(例如，肾脏、膀胱、尿道、输尿管)；消化系统(例如，口腔、牙齿、唾液腺、咽、食道、胃、小肠、结肠)、外分泌功能(胆道、胆囊、肝脏、阑尾、直肠-肛管)；内分泌系统(例如，胰腺/胰岛、垂体、甲状旁腺、甲状腺、肾上腺和松果体)、造血系统(例如血液和骨髓、淋巴结、脾脏、胸腺、淋巴管)；和，皮肤系统(例如，皮肤、毛发、指甲、汗腺、皮脂腺)。

因此，本文所述的聚合物可用于制造伤口闭合装置、疝修复网、胃搭接带、药物递送植入物、用于植入心脏装置的包膜、用于其他心血管应用的装置、非心血管支架如胆管支架、食道支架、阴道支架、肺-气管/支气管支架等。

此外，可再吸收的聚合物适合用于生产可植入的不透射线的盘、塞子和用于跟踪组织去除区域(例如，在癌组织去除和器官移除中)的其他装置，以及适用于伤口闭合、将组织附着于骨和/或软骨、止血(稳态)、输卵管结扎、手术粘连预防等的U形钉和夹子。申请人还认识到，本文所述聚合物的优选实施方案非常适合用于生产医疗装置尤其是可植入医疗装置的各种涂层。

此外，在一些优选的实施方案中，本发明的聚合物可以有利地用于制造各种可再吸收的矫形装置，包括例如不透射线的可生物降解的螺钉(界面螺钉)、不透射线的可生物降解的缝合锚钉等，用于包括前十字韧带(ACL)、肌腱套/旋转杯和其他骨骼畸形的矫正、预防、重建和修复在内的应用中。

可以有利地由本文所述聚合物的优选实施方案形成的其他装置包括用于组织工程的装置。合适的可再吸收装置的实例包括组织工程支架和移植物(例如血管移植物、用于神经再生的移植物或植入物)。可再吸收的聚合物也可以用于形成各种有效用于封闭内部伤口的装置。例如，可以形成用于各种外科手术、美容应用和心脏伤口闭合的可生物降解的可再吸收缝合线、夹子、U形钉、带倒刺的或网状的缝合线、可植入器官支撑物等。

可以根据本文所述的实施方案有利地形成可用于牙科应用的各种装置。例如，用于引导组织再生的装置、用于假牙佩戴者的牙槽嵴置换以及用于颌面骨再生的装置可以受益于不透射线性，使得外科医生或牙医可以通过简单的X-射线显影来确定这种植入物的放置和连续功能。

本文所述聚合物的优选实施方案还可用于生产通过导管或注射器递送的可生物再吸收的、固有地不透射线的聚合物栓塞治疗产品，用于临时和治疗性限制或阻断血液供应，以治疗肿瘤和血管畸形，例如子宫肌瘤、肿瘤(即化疗栓塞)、出血(例如，在出血创伤期间)和动静脉畸形、瘘管和动脉瘤。可以使用本文所述聚合物的栓塞治疗产品和制造方法的细节公开在美国专利公开号20050106119 A1中，其公开内容通过引用并入，特别是为了描述这些产品和方法的目的。栓塞疗法治疗方法本质上是局部的而不是全身性的，并且产品优选地由本文所述的不透射线的聚合物制成，以允许荧光镜监测递送和治疗。

本文所述的聚合物还可用于生产多种治疗剂递送装置。这样的装置可以适用于多种治疗剂，包括例如药剂(即药物)和/或如前所定义的生物制剂，且包括生物分子、遗传材料和经加工的生物材料等。可以制造能够向身体递送治疗剂的任何数目的输送系统，包括在癌症、血管内问题、牙齿问题、肥胖症、感染等的治疗中用于治疗剂递送的装置。

取决于预期的应用，包含聚合物材料的医疗装置可以包括一种或多种另外的组分，例如增塑剂、填充剂、结晶成核剂、防腐剂、稳定剂、光活化剂等。例如，在一个实施方案中，医疗装置包含有效量的至少一种治疗剂和/或磁共振增强剂。优选的治疗剂的非限制性实例包括化学治疗剂、非甾体抗炎药、甾体抗炎药和伤口愈合剂。治疗剂可以与聚合物材料共同施用。在优选的实施方案中，至少一部分治疗剂包含在聚合物材料中。在另一个实施方案中，至少一部分治疗剂包含在医疗装置表面上的涂层内。

优选的化学治疗剂的非限制性实例包括紫杉烷、紫杉宁、紫杉醇、紫杉酚、多柔比星、顺铂、阿霉素和博来霉素。优选的非甾体抗炎化合物的非限制性实例包括阿司匹林、地塞米松、布洛芬、萘普生和Cox-2抑制剂(例如，罗非昔布、塞来昔布和伐地考昔)。优选的甾体抗炎化合物的非限制性实例包括地塞米松、倍氯米松、氢化可的松和泼尼松。可以使用包含一种或多种治疗剂的混合物。优选的磁共振增强剂的非限制性实例包括钆盐，例如碳酸钆、氧化钆、氯化钆及其混合物。

优选地选择医疗装置中存在的另外的组分的量以对预期的应用有效。例如，治疗剂优选以在给予或植入医疗装置的患者中实现期望的治疗效果的有效量存在于医疗装置中。这样的量可以通过常规实验来确定。在某些实施方案中，期望的治疗效果是生物响应。在一个实施方案中，选择医疗装置中的治疗剂以促进至少一种生物响应，优选选自以下的生物响应：血栓形成、细胞附着、细胞增殖、炎性细胞吸引、基质蛋白沉积、血栓形成的抑制、细胞附着的抑制、细胞增殖的抑制、炎性细胞的抑制和基质蛋白沉积的抑制。医疗装置中的磁共振增强剂的量优选是有效促进放射成像的量，并且可以通过常规实验来确定。

本文所用的术语“药剂”涵盖旨在用于缓解、治疗或预防疾病的物质，其刺激特定生理(代谢)响应。本文所用的术语“生物制剂”涵盖任何在生物系统中具有结构和/或功能活性的物质，所述生物系统包括但不限于基于器官、组织或细胞的衍生物、细胞、病毒、载体、天然和重组和合成来源且具有任何序列和大小的核酸(动物、植物、微生物和病毒)、抗体、多聚核苷酸、寡核苷酸、cDNA、致癌基因、蛋白质、肽、氨基酸、脂蛋白、糖蛋白、脂类、糖类、多糖、脂类、脂质体或其他细胞组分或细胞器，例如受体和配体。此外，本文所用的术语“生物制剂”包括病毒、血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液组分或衍生物、过敏原产物或类似产物或者胂凡纳明或其衍生物(或任何三价有机砷化合物)，其可用于预防、治疗或治愈人类疾病或伤害(根据“公共卫生服务法”(42USC 262(a))第351(a)节)。此外，术语“生物制剂”可以包括1)本文所用的“生物分子”，其涵盖由天然存在的或重组的生物体、抗体、组织或细胞系或此类分子的合成类似物产生并从中纯化的生物活性肽、蛋白质、糖类、维生素、脂类或核酸；2)本文所用的“遗传材料”，其涵盖核酸(脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)、遗传成分、基因、因子、等位基因、操纵子、结构基因、调节基因、操纵基因、基因补体、基因组、遗传密码、密码子、反密码子、信使RNA(mRNA)、转移RNA(tRNA)、核糖体染色体外遗传成分、细胞质基因、质粒、转座子、基因突变体、基因序列、外显子、内含子，和3)本文所用的“经加工的生物材料”，例如经历过操作的细胞、组织或器官。治疗剂还可以包括维生素或矿物质或其他天然元素。

对于放置在血管系统中的装置，例如支架，治疗剂的量优选足以抑制再狭窄或血栓形成或影响支架组织的某些其他状态，例如，治愈易损斑块和/或预防破裂或刺激内皮化。根据本发明的优选实施方案，所述药剂可以选自抗增殖剂、抗炎药、抗基质金属蛋白酶和降脂药、胆固醇改善药、抗血栓形成药和抗血小板药。在支架的一些优选实施方案中，因为药剂与聚合物共混或者通过本领域技术人员已知的其他方式混合，所以治疗剂包含在支架内。在支架的其他优选实施方案中，治疗剂从支架表面上的聚合物涂层递送。在另一个优选的变化方案中，治疗剂通过无聚合物的涂层递送。在支架的其他优选实施方案中，治疗剂从支架的至少一个区域或一个表面递送。治疗剂可以化学键合到支架的至少一部分的用于递送治疗剂的聚合物或载体上和/或治疗剂可以化学键合到包含支架本体的至少一部分的聚合物上。在一个优选的实施方案中，可以递送一种以上的治疗剂。

在某些实施方案中，本文描述的任何前述装置可以适于用作治疗剂递送装置(除了其任何其他功能之外)。可以制备受控的治疗剂递送系统，其中治疗剂(例如生物学或药学活性和/或被动剂)物理地包埋或分散在聚合物基质内或与本文所述的聚合物物理地混合。受控的治疗剂递送系统还可以通过将治疗剂直接涂布于可植入医疗装置(例如可生物再吸收的支架装置(包含至少一种本文所述的聚合物))的表面来制备，而不使用这些聚合物作为涂层，或使用其他聚合物或物质用于涂层。

治疗剂递送化合物还可以通过使用本领域普通技术人员熟知的常规技术将待递送的治疗剂与本文所述的聚合物物理地混合来形成。对于该治疗剂递送实施方案，聚合物不必具有用于共价连接治疗剂的侧基。

本文所述的含有治疗剂的聚合物组合物，无论它们是聚合物缀合物的形式还是聚合物和治疗剂的物理混合物形式，都适用于需要局部递送的应用，以及需要全身递送的情况。聚合物缀合物和物理混合物可以通过本质上为常规的和本领域普通技术人员熟知的操作植入到有需要的患者体内。

多芳基化合物也可以被形成为药物递送植入物，其在可预测的控制释放时间内降解，以释放药理学或生物学活性剂。这种受控的药物递送系统可以通过将活性剂作为侧链并入到聚合物链中或将侧链交联以形成聚合物基质(将活性剂物理地包埋或分散在其中)来制备。受控的药物递送系统植入物也可以通过将多芳基化合物与生物学或药理学活性剂物理地混合而形成。前述操作基本上是常规的并且是本领域普通技术人员所熟知的。

对于其中生物学或药理学活性剂被物理地包埋或分散在聚合物基质中或与多芳基化合物物理地混合的受控的药物递送系统，合适的生物学或药理学活性剂原则上包括必须长期重复给药的任何活性剂。

在治疗剂递送应用中使用本文所述的不透射线的可生物再吸收的聚合物的优点是易于监测治疗剂的释放和可植入的治疗剂递送系统的存在。因为聚合物基质的不透射线性是由于共价连接的卤素取代基，所以不透射线性水平与植入后任何给定时间仍然存在于植入部位的降解治疗剂递送基质的残留量直接相关。在优选的实施方案中，从降解治疗剂递送系统的治疗剂释放速率将与聚合物再吸收速率相关。在这样的优选实施方案中，不透射线性的残余程度的直接定量测量将为主治医师提供监测植入的治疗剂递送系统的治疗剂释放水平的方法。

下文中给出的以下非限制性实施例说明了本发明的某些方面。除非另有说明，否则所有份数和百分比均以摩尔百分比表示，并且除非另有说明，否则所有温度均为摄氏度。除非另有说明，否则所有溶剂均为HPLC级，且所有其他试剂均为分析级，并按原样使用。

实施例

所有试剂均以纯的形式从商业来源购买并按原样使用。溶剂为“HPLC”或“ACS试剂”级。

通常，通过用催化量的4-甲苯磺酸在作为溶剂的氯仿或1,2-二氯乙烷中回流，通过酪醇与酚酸如脱氨基酪氨酸、3,5-二碘脱氨基酪氨酸或二羧酸(0.5当量)的Fisher酯化反应制备二酚单体。使用改进的Dean Stark分离器除去形成的水。使用三光气将纯形式的或作为适当混合物的二酚单体聚合成相应的聚碳酸酯。将聚合物压塑成膜。测试膜的机械性能，它们通常显示出高的模量、拉伸强度和断裂伸长率。下文提供进一步的细节。

实施例1A.3-(4-羟基苯基)丙酸4-羟基苯乙酯(DTy)和相关二酚单体的合成

向装有顶置式搅拌器和用于比水重的溶剂的改进的Dean-stark分离器的500mL圆底烧瓶中添加10g(72mmol)酪醇、13g(78mmol)脱氨基酪氨酸(DAT)、0.65g(3.4mmol)4-甲苯磺酸一水合物和200mL 1,2-二氯乙烷(DCE)。将水冷却的回流冷凝器置于改进的Dean-stark分离器的顶部，并在搅拌的同时将烧瓶内容物加热至回流。继续反应直至在改进的Dean-stark分离器中在DCE上方收集约1.4mL水，并且水收集基本上停止(约4小时回流)。使反应混合物冷却至室温，此时粗产物沉淀为灰白色结晶固体，将其溶解在100mL乙酸乙酯中，并用100mL份的5％碳酸氢钠溶液洗涤两次。用硫酸镁干燥后，浓缩有机层，并用己烷沉淀。通过过滤收集所得的白色结晶固体，并在25℃的真空烘箱中干燥。通过元素分析、HPLC和¹H NMR表征产物。

使用类似的操作，通过用4-羟基苯基乙酸代替脱氨酪氨酸，制备了乙酸4'-羟基苯乙基-4-羟基苯基酯(HPTy，式(V)化合物，其中L¹＝L⁴＝键，m＝2，n＝1，y1＝y2＝0)。通过HPLC和¹H NMR表征产物。

使用类似的操作，通过用2-(4-羟基苯氧基)乙酸代替脱氨酪氨酸，制备了4-羟基苯乙基2-(4-羟基苯氧基)乙酸酯(式(V)化合物，其中L¹＝键，L⁴＝-O-，m＝2，n＝1，y1＝y2＝0)。获得了类似的结果。

使用类似的操作，通过使用溶剂或溶剂混合物(N-乙酰基酪氨酸在其中比在1,2-二氯乙烷中更易溶解)使N-乙酰基酪氨酸与二碘酪醇反应，制备了具有以下结构的单体(式(VI)的化合物，其中Z＝-NH-C(O)-CH₃，X¹＝I，y1＝2，y2＝0)。获得了类似的结果。

使用类似的操作，通过使用溶剂或溶剂混合物(N-乙酰基酪氨酸在其中比在1,2-二氯乙烷中更易溶解)使N-乙酰基酪氨酸与酪醇反应，制备了具有以下结构的单体(式(VI)的化合物，其中Z＝-NH-C(O)-CH₃，y1＝y2＝0)。获得了类似的结果。

实施例1B.4-羟基苯甲酸的酪醇酯(酪氨酰(4-羟基苯甲酸酯)，BTy)的合成

向装有Dean-Stark分离器和顶置式搅拌器的250mL圆底烧瓶中添加69.0g(0.5mol)羟基苯甲酸、66.3g(0.49mol)酪醇和0.2g Sb₂O₃。将烧瓶在保持在210℃的油浴中加热，同时用顶置式搅拌器搅拌。固体混合物熔化成澄清的液体，将反应水蒸馏出来并收集在Dean-Stark分离器中。当水停止出来时，停止反应。使反应混合物冷却至室温。固体的¹HNMR光谱与结构一致。通过重结晶纯化产物。

实施例2A.4-羟基苯乙基3-(4-羟基-3,5-二碘苯基)-丙酸酯(I₂DTy)及相关化合物的合成

向装有顶置式搅拌器和用于比水重的溶剂的改进的Dean-stark分离器的500mL圆底烧瓶中添加34.5g(0.250mol)酪醇、102g(0.244mol)3-(4-羟基-3,5-二碘苯基)丙酸(I₂DAT)、4.76g(0.025mol)4-甲苯磺酸一水合物和500mL DCE。将水冷却的回流冷凝器置于改进的Dean-stark分离器的顶部，并在搅拌的同时将烧瓶内容物加热至回流。继续反应直至在改进的Dean-stark分离器中在DCE上方收集约4.8mL水，并且水收集基本上停止。使反应混合物冷却至室温，此时粗产物沉淀为灰白色晶体，将其干燥，然后溶解在350mL四氢呋喃(thf)中。在搅拌的同时向该溶液添加1L 5％碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟，然后使其静置，此时分层。移除顶层并丢弃。将底层用两份500mL的5％碳酸氢钠水溶液洗涤。I₂DTy沉淀为白色结晶固体。将其通过过滤分离，并用3×50mL去离子水洗涤。将产物在40℃下真空干燥24小时，并通过元素分析、HPLC和¹H NMR表征。

使用类似的操作，通过用2-(4-羟基-3,5-二碘苯基)乙酸代替I₂DAT，制备了4’-羟基苯乙基-2-(4-羟基-3,5-二碘苯基)乙酸酯(I₂HPTy)，并用HPLC和¹H NMR表征。

使用类似的操作，通过用4-(2-羟乙基)-2,6-二碘苯酚代替酪醇，制备了4'-羟基-3',5'-二碘苯乙基-2-(4-羟基-3,5-二碘苯基)丙酸酯。

实施例2B.3',5'-二碘酪氨酰3,5-二碘(4-羟基苯甲酸酯)，(I4BTy)的合成

如上文所述，由于反应过程中的卤素损失，通过卤代的前体的反应制备卤代的二酚单体(包括羟基苯甲酸)是有问题的。因此，通过在卤化反应中使用非卤代的二酚HBA-酪醇酯前体，制备了多卤代单体。可以使用实施例1B中制备的酪氨酰(4-羟基苯甲酸酯)，(BTy)。

方法1：在具有顶置式搅拌器的1L圆底烧瓶中，在N₂气氛下将酪氨酰(4-羟基苯甲酸酯)(64.6g，0.25mol)与250mL 95％乙醇一起加热至回流。固体部分溶解，并向该悬浮液添加139.7g(0.55mol)碘。通过加料漏斗，在15分钟内向反应混合物添加溶解在440mL去离子水中的39g(0.07mol)碘酸钾。将反应混合物加热回流2小时，同时剧烈搅拌。然后将反应混合物冷却至室温。通过过滤分离粉红色沉淀，并用10％Na₂S₂O₃溶液洗涤，然后用水洗涤。将产物在40℃的真空烘箱中干燥。通过重结晶纯化产物。产品通过¹H NMR、HPLC和元素分析进行表征。

方法2：在500mL烧瓶中，将17.1g酪氨酰(4-羟基苯甲酸酯)、34g碘、100mL 95％乙醇和9mL硫酸的混合物用磁力搅拌器搅拌并使用水浴加热至60℃。然后使用加料漏斗在30分钟内向其添加21mL 30％H₂O₂水溶液。搅拌30分钟后，将混合物冷却并在搅拌下添加至400mL水。通过过滤分离沉淀物，并用2份100mL的乙酸洗涤，然后用2份100mL的丙酮洗涤。将产物在40℃的真空烘箱中干燥。将其通过¹H NMR、HPLC和元素分析进行表征。

实施例3.二酪氨酰琥珀酸酯的合成

向装有顶置式搅拌器和用于比水重的溶剂的改进的Dean-stark分离器的500mL圆底烧瓶中添加25.0g(0.181mol)酪醇、9.56g(0.088mol)琥珀酸、3.44g(18.1mmol)4-甲苯磺酸一水合物和200mL DCE。将水冷却的回流冷凝器连接到改进的Dean-stark分离器的顶部，并在搅拌的同时将烧瓶内容物加热至回流。继续反应直至在改进的Dean-stark分水器中在DCE上方收集约3.2mL水，并且水收集基本上停止。将反应混合物冷却至室温，同时继续搅拌。通过过滤分离沉淀的产物，并用2×50mL DCE洗涤。¹H NMR显示残留的PTSA和酪醇。为了纯化，使用顶置式搅拌器将固体与150mL 5％NaHCO₃水溶液一起搅拌3小时。通过过滤分离产物，并用3×50mL去离子水洗涤，然后在50℃的真空烘箱中干燥24小时。将产物在40℃下真空干燥24小时，并通过元素分析、HPLC和¹H NMR光谱进行表征。

实施例4.草酸二酪氨酰酯的合成

向装有顶置式搅拌器和用于比水重的溶剂的改进的Dean-stark分离器的500mL圆底烧瓶中添加25.0g(0.181mol)酪醇、8.00g(0.088mol)草酸、3.44g(18.1mmol)4-甲苯磺酸一水合物和200mL 1,2-DCE(二氯乙烷)。将水冷却的回流冷凝器连接到改进的Dean-stark分离器的顶部，并在搅拌的同时将烧瓶内容物加热至回流。继续反应直至在改进的Dean-stark分离器中在DCE上方收集约3.2mL水，并且水收集基本上停止。将反应混合物冷却至室温，同时继续搅拌。通过过滤分离沉淀的产物，并用2×50mL DCE洗涤。为了纯化，使用顶置式搅拌器将固体与150mL 5％NaHCO₃水溶液一起搅拌3小时。通过过滤分离产物，并用3×50mL DI(去离子)水洗涤，然后在50℃的真空烘箱中干燥24小时。将产物在40℃下真空干燥24小时，并通过元素分析、HPLC和¹H NMR光谱进行表征。

实施例5.使用三光气聚合DTy和HPTy

在配备有机械搅拌器和液体添加装置的500mL三颈圆底烧瓶中放置8.0g(0.035mol)DTy、9.5g(0.12mol)吡啶、70mL二氯甲烷(DCM)并搅拌15分钟，得到澄清的溶液。将三光气(3.6g，0.036mol)溶解在15mL DCM中，并在2-3小时内将溶液引入到反应烧瓶中。加完后，向反应混合物中添加100mL水并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外两份100mL去离子水重复上述洗涤。然后将反应混合物用120mL IPA沉淀。在1L实验室混合器中将所得凝胶用150mL份的IPA研磨两次。通过真空过滤分离产物，并在80℃的真空烘箱中干燥24小时。该聚合物的HPSEC聚苯乙烯当量分子量为160Kda(THF为流动相)。该聚合物是半结晶的，Tg为51℃，Tm为181℃。在220℃下压缩模塑时，得到的膜在快速冷却时是透明的，并且在缓慢冷却时是半透明的。拉伸模量、屈服拉伸应力和断裂伸长率分别为210ksi、5ksi和500％。

使用类似的操作，将HPTy(乙酸4'-羟基苯乙基-4-羟基苯基酯，例如根据实施例1获得的)聚合，得到聚(HPTy碳酸酯)，其HPSEC聚苯乙烯当量Mw为140Kda，Tg为55℃。

实施例6.使用三光气法聚合I₂DTy和I₂HPTy

在配备有机械搅拌器和受控的液体添加装置的500mL三颈圆底烧瓶中放置25g(0.046mol)I₂DTy、14.3g(0.181mol)吡啶，200mL DCM并搅拌15分钟，以获得澄清的溶液。将三光气(5.1g，0.052mol光气)溶解在20mL DCM中，并在2-3小时内将溶液添加到反应烧瓶中。加完后，向反应混合物中添加250mL水并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外两份250mL去离子水重复洗涤。然后将反应混合物用350mL IPA沉淀。在1L实验室混合器中将所得凝胶用200mL份的IPA研磨两次。通过真空过滤分离产物，并在80℃的真空烘箱中干燥24小时。该聚合物的HPSEC聚苯乙烯当量分子量为176Kda(THF为流动相)，玻璃化转变温度(Tg)为112℃。在205℃下压缩模塑得到均匀的透明膜，其拉伸模量、屈服拉伸应力和断裂伸长率分别为230ksi、9.2ksi和220％。使用类似的操作，使HPTy(根据实施例2获得)聚合以获得聚(I₂HPTy碳酸酯)。

实施例7.聚(I₂DTy-共-10重量％PEG2K碳酸酯)的制备

在配备有机械搅拌器和液体添加装置的250mL三颈圆底烧瓶中放置9.0g(0.017mol)I₂DTy、1.01g PEG2000、5.4g(0.068mol)吡啶和65mL DCM，且搅拌15分钟，得到澄清的溶液。将三光气(2.0g，0.020mol光气)溶解在10mL DCM中，并在2-3小时内将溶液引入到反应烧瓶中。加完后，向反应混合物中添加100mL水并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外两份100mL去离子水重复洗涤。然后将反应混合物用100mL IPA沉淀。在1L实验室混合器中将所得凝胶用150mL份的IPA研磨两次。通过真空过滤分离产物，并在50℃的真空烘箱中干燥。该聚合物的HPSEC聚苯乙烯当量分子量为250Kda(THF为流动相)，玻璃化转变温度(Tg)为64℃，在205℃下压缩模塑时得到透明膜。屈服拉伸应力、拉伸模量和断裂伸长率分别为7.1ksi、235ksi和350％。

实施例8.聚(I₂DTy-共-5重量％PEG2K碳酸酯)的制备

在配备有机械搅拌器和液体添加装置的250mL三颈圆底烧瓶中放置10g(0.019mol)I₂DTy、0.535g PEG2000、5.9ml(0.073mol)吡啶和62mL DCM，并搅拌15分钟，得到澄清的溶液。将三光气(2.1g，0.021mol光气)溶解在10mL DCM中，并在2-3小时内将溶液引入到反应烧瓶中。加完后，向反应混合物中添加100mL水并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外两份100mL去离子水重复洗涤。然后将反应混合物用100mLIPA沉淀。在1L实验室混合器中将所得凝胶用150mL份的IPA研磨两次。通过真空过滤分离产物，并在50℃的真空烘箱中干燥。该聚合物的HPSEC聚苯乙烯当量分子量为200Kda(THF为流动相)，玻璃化转变温度(Tg)为84℃。在205℃下压缩模塑得到均匀的透明膜，其拉伸模量、屈服拉伸应力和断裂伸长率分别为232ksi、8.2ksi和70％。

实施例9.聚(I₂DTy-共-10重量％PTMC5K碳酸酯)的制备

在配备有机械搅拌器和液体添加装置的250mL三颈圆底烧瓶中放置9.0g(0.017mol)I₂DTy、1.00g Mn 5000的聚(三亚甲基碳酸酯)(PTMC5K)、5.5ml(0.068mol)吡啶和65mL DCM，并搅拌15分钟，得到澄清的溶液。将三光气(1.9g，0.019mol光气)溶解在10mLDCM中，并在2-3小时内将溶液引入到反应烧瓶中。加完后，向反应混合物中添加100mL水并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外两份100mL去离子水重复洗涤。然后将反应混合物用100mL IPA沉淀。在1L实验室混合器中将所得凝胶用150mL份的IPA研磨两次。通过真空过滤分离产物，并在50℃的真空烘箱中干燥。该聚合物的HPSEC聚苯乙烯当量分子量为250Kda(THF为流动相)，玻璃化转变温度(Tg)为101℃。在205℃下压缩模塑得到均匀的透明膜，其拉伸模量、屈服拉伸应力和断裂伸长率分别为201ksi、7.4ksi和120％。

实施例10.聚(I₂DTy-共-5重量％PTMC5K碳酸酯)的制备

在装有机械搅拌器和液体添加装置的250mL三颈圆底烧瓶中放置10g(0.019mol)I₂DTy、0.53g PTMC5K、5.9ml(0.073mol)吡啶和65mL DCM，并搅拌15分钟，得到澄清的溶液。将三光气(2.1g，0.021mol光气)溶解在10mL DCM中，并在2-3小时内将溶液引入到反应烧瓶中。加完后，向反应混合物中添加100mL水并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外两份100mL去离子水重复洗涤。然后将反应混合物用100mL IPA沉淀。在1L实验室混合器中将所得凝胶用150mL份的IPA研磨两次。通过真空过滤分离产物，并在50℃的真空烘箱中干燥。该聚合物的HPSEC聚苯乙烯当量分子量为225Kda(THF为流动相)，玻璃化转变温度(Tg)为106℃。在205℃下压缩模塑得到均匀的透明膜，其拉伸模量、屈服拉伸应力和断裂伸长率分别为266ksi、8.4ksi和185％。

实施例11.用I₂DAT(PrD-二I₂DAT)合成1,3-丙二醇的二酯

向装有顶置式搅拌器、Dean-Stark分离器和温度计的500mL圆底烧瓶中添加3.04g(0.040mol)1,3-丙二醇、33.8g(0.081mol)3,5-二碘脱氨基酪氨酰酪氨酸乙酯(I₂DAT)、0.76g(4.0mmol)对-甲苯磺酸和200mL 1,2-二氯乙烷。使用加热套加热烧瓶，同时用顶置式搅拌器搅拌，使得1,2-二氯乙烷和水被蒸馏到Dean-Stark分离器中。继续加热直至水收集停止(收集约1.45mL水)。将反应混合物冷却至50℃，然后蒸发至干。向残余物中添加175mL乙腈并在室温下搅拌4小时。将分离的结晶固体通过过滤分离并用乙腈洗涤。收集灰白色粗产物并干燥。

使用顶置式搅拌器以200rpm将上面获得的粗PrD-二I₂DAT(HPLC纯度为98％)与175mL乙腈一起搅拌4小时。沉淀的产物为几乎无色的粉末，HPLC显示纯度为约98-99％。为了进一步纯化，将产物溶解在乙腈(10mL/g)中并与Norit(10mg Norit/g产物)一起搅拌。将热的溶液过滤以除去Norit，然后在冰水浴中冷却，用于重结晶，此时得到无色粉末(HPLC纯度>99.5％)。将产物在40℃的真空烘箱中干燥。产物的熔点为88℃(通过DSC)，元素分析和¹H NMR光谱与结构一致。通过硅胶柱色谱可以实现进一步的纯化。

实施例12.聚(PrD-二I₂DAT-共-10重量％酪醇碳酸酯)的制备

在装有机械搅拌器和液体添加装置的1L三颈圆底烧瓶中放置25g(0.029mol)PrD-二I₂DAT、2.78g(0.020mol)酪醇、15.4ml(0.19mol)吡啶和170mL DCM，并搅拌15分钟，得到澄清的溶液。将三光气(5.4g，0.055mol光气)溶解在20mL DCM中，并在2-3小时内将溶液引入到反应烧瓶中。加完后，将200mL水添加到反应混合物中并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外两份200mL去离子水重复洗涤。然后将反应混合物用300mLIPA沉淀。在1L实验室混合器中将所得凝胶用200mL份的PA研磨两次。通过真空过滤分离产物，并在80℃的真空烘箱中干燥。该聚合物的HPSEC聚苯乙烯当量分子量为200Kda(THF为流动相)，玻璃化转变温度(Tg)为90℃。聚合物的¹H NMR光谱与结构一致。在205℃下压缩模塑得到均匀的透明膜，其拉伸模量、屈服拉伸应力(σ)和断裂伸长率分别为260ksi、9.7ksi和220％。使用类似的操作，如下制备具有5％和15％酪醇的共聚物：

％酪醇	Tg，℃	σ，ksi	模量，ksi	伸长率，％
					5	104	9.8	254	41
15	90	9.5	244	164

如本领域普通技术人员将理解的，由于三光气被缓慢添加到反应物PrD-二I₂DAT和酪醇的混合物中，聚(PrD-二I₂DAT-共-酪醇碳酸酯)产物主要由具有通过碳酸酯(-OC(O)O-)键连接的随机排序的PrD-二I₂DAT和酪醇单元的聚合物分子组成。也就是说，两个相邻的单元可以包括PrD-二I₂DAT和PrD-二I₂DAT、PrD-二I₂DAT和酪醇或者酪醇和酪醇。鉴于酪醇的不对称结构，它可以使用“头”(即“苯氧基”部分)或“尾”(即“亚乙基氧基”部分)与PrD-二I₂DAT单元连接。由酪醇本身形成的任何两个相邻的单元可以是“头-头”、“头-尾”或“尾-尾”排列中的任一种。在该实施例中，不期望受理论的束缚，因为PrD-二I₂DAT以摩尔过量使用，所以聚合物分子可能不含有大量长串的彼此连接的“酪醇-碳酸酯-酪醇”单元。另一方面，如果在反应混合物中相对于PrD-二I2DAT存在大量过量的酪醇，则酪醇可能有更多机会彼此连接以产生相对长的这种连接。

实施例13.聚(酪醇碳酸酯)

在装有机械搅拌器和液体添加装置的500mL三颈圆底烧瓶中放置10g(0.073mol)酪醇、24ml(0.298mol)吡啶、200mL DCM，并搅拌15小时，得到澄清的溶液。将三光气(7.7g，0.078mol光气)溶解在25mL DCM中，并在2-3小时内将溶液引入到反应烧瓶中。加完后，向反应混合物中添加250mL水并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外两份250mL去离子水重复洗涤。然后将反应混合物用300mL IPA沉淀。在1L实验室混合器中将所得凝胶用200mL份的IPA研磨两次。通过真空过滤分离产物，并在60℃的真空烘箱中干燥。该聚合物的HPSEC聚苯乙烯当量分子量为126Kda(THF为流动相)，玻璃化转变温度(Tg)为58℃。在195℃下压缩模塑得到均匀的透明膜，其拉伸模量、屈服拉伸应力和断裂伸长率分别为191ksi、5ksi和450％。

实施例14.低分子量聚(酪醇碳酸酯)

在装有机械搅拌器和液体添加装置的250mL三颈圆底烧瓶中添加10g(0.073mol)酪醇、22ml(0.277mol)吡啶、60mL DCM，并搅拌15小时，得到澄清的溶液。将三光气(7.0g，0.071mol光气)溶解在25mL DCM中，并在2-3小时内将溶液引入到反应烧瓶中。加完后，将100mL 0.2M HCl水溶液添加到反应混合物中并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外三份100mL 0.2M HCl水溶液重复洗涤。然后将反应混合物用无水硫酸镁干燥，然后用100mL己烷沉淀。将得到的粘性油状物与200mL新鲜己烷一起搅拌直至产物固化成白色固体。将产物转移到在60℃的真空烘箱中干燥的玻璃皿中。该聚合物的HPSEC聚苯乙烯当量Mw为7500da，Mn为5700da(THF为流动相)，玻璃化转变温度(Tg)为48℃。使用该方法制备了多种低聚物和聚合物，其Mw范围为750至40,000da。

实施例15.多嵌段聚(PrD-二I₂DAT-共-10重量％酪醇碳酸酯)的制备

在装有机械搅拌器和液体添加装置的1L三颈圆底烧瓶中放置25g(0.029mol)PrD-二I₂DAT、2.78g(0.49mmol)Mn为5700da的低聚(酪醇碳酸酯)、15.4ml(0.19mol)吡啶和170mL DCM，并搅拌15分钟，得到澄清的溶液。将三光气(3.3g，0.055 0.034mol光气)溶解在20mL DCM中，并在2-3小时内将溶液引入到反应烧瓶中。加完后，将反应混合物搅拌15分钟。向粘性反应混合物中添加200mL水并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外两份200mL去离子水重复洗涤。然后将反应混合物用300mL IPA沉淀。在1L实验室混合器中将所得凝胶用200mL份的IPA研磨两次。通过真空过滤分离产物，并在80℃的真空烘箱中干燥。该聚合物的HPSEC聚苯乙烯当量分子量为200Kda(THF为流动相)，玻璃化转变温度(Tg)为90℃。聚合物的¹H NMR光谱与结构一致。该聚合物的¹H NMR光谱与实施例13中得到的无规共聚物显著不同，表明酪醇重复单元的嵌段性。

实施例16.聚(PrD-二I₂DAT-共-10重量％DTy碳酸酯)的制备

在装有机械搅拌器和液体添加装置的1L三颈圆底烧瓶中放置25g(0.029mol)PrD-二I₂DAT、2.78g(0.010mol)DTy、15.4ml(0.19mol)吡啶和170mL DCM，并搅拌15分钟，得到澄清的溶液。将三光气(4.3g，0.044mol光气)溶解在20mL DCM中，并在2-3小时内将溶液引入到反应烧瓶中。加完后，向反应混合物中添加200mL水并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外两份200mL去离子水重复洗涤。然后将反应混合物用300mL IPA沉淀。在1L实验室混合器中将所得凝胶用200mL份的IPA研磨两次。通过真空过滤分离产物，并在80℃的真空烘箱中干燥。该聚合物的HPSEC聚苯乙烯当量分子量为200Kda(THF为流动相)，玻璃化转变温度(Tg)为95℃。聚合物的¹H NMR光谱与结构一致。在205℃下压缩模塑得到均匀的透明膜，其拉伸模量、极限拉伸应力和断裂伸长率分别为280ksi、10ksi和200％。

实施例17.基于酪醇或类似物的交替聚碳酸酯的制备

公开了具有规则顺序的尾-尾、头-头和/或头-尾构型的交替聚合物。这些聚合物明显不同于没有特定顺序的尾-尾、头-头和/或头-尾构型的无规聚合物。具体而言，衍生自酪醇的聚碳酸酯具有三种类型的碳酸酯键：芳香族-芳香族(也称为头-头)、混合的芳香族-脂肪族(也称为头-尾)和脂肪族-脂肪族(也称为尾-尾)，如下所示：

具有随机顺序的H-H、H-T或T-T主链连接的聚合物可以具有与具有规则顺序的主链连接的聚合物明显不同的性质。

为了产生具有规则的交替顺序的H-H和T-T键的交替聚合物，使单体与其自身反应形成二聚体。然后，使二聚体进行聚合反应。在该实施例中，脂肪族二酪醇碳酸酯和脂肪族酪醇氯甲酸酯用作聚碳酸酯合成的单体。由于脂肪族碳酸酯键的柔性和空间可接近性，脂肪族二酪醇碳酸酯引入酶促切割位点。反应步骤概述如下。

(A)酪醇氯甲酸酯的合成

在惰性气氛下将酪醇置于装有顶置式搅拌器的三颈烧瓶中。从注射器添加无水四氢呋喃，在搅拌混合物的同时得到溶液。用冰/水浴恒定冷却溶液。将三光气溶解在无水四氢呋喃中并滴加到反应容器中。在1小时内获得脂肪族酪醇氯甲酸酯。蒸发大部分溶剂以准备后处理。添加二氯甲烷以溶解残余物，并滤出过量的酪醇。将溶液在冰/水浴中冷却。添加冷却的去离子水以除去反应过程中积累的大部分HCl。分离两层，并将有机相用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，在真空干燥后得到脂肪族酪醇氯甲酸酯，为油状物。

(B)脂肪族二酪醇碳酸酯的合成

在氮气氛下将脂肪族酪醇氯甲酸酯(A)和酪醇溶解在无水四氢呋喃中并用冰/水浴冷却。在12小时内使用注射器泵滴加1当量的吡啶。然后蒸发溶剂，并将残余物溶解在二氯甲烷中。将有机相用稀HCl洗涤4次，用5％(w/v)碳酸氢盐水溶液洗涤4次，并用盐水洗涤两次。用硫酸镁干燥有机层。干燥后，得到二酪醇碳酸酯，为白色固体。

(C)具有交替的碳酸酯键顺序的聚(酪醇碳酸酯)的合成

在氮气氛下将脂肪族二酪醇碳酸酯溶解在二氯甲烷中。将三光气溶解在二氯甲烷中并滴加到反应混合物中。加入三光气后，在数小时内向反应混合物中滴加吡啶。通过标准的后处理操作获得具有交替的碳酸酯键顺序的聚(酪醇碳酸酯)。

(D)具有受控的碳酸酯键顺序的聚酪醇的合成

将二酪醇碳酸酯(x当量)和酪醇碳酸酯(y当量)溶解在无水四氢呋喃中并在干冰/异丙醇浴中冷却。在步骤1中，在数小时内滴加吡啶。然后将溶解在无水四氢呋喃中的三光气滴加到反应混合物中。通过标准的后处理操作获得具有受控的碳酸酯键组成的聚(酪醇碳酸酯)。

本领域技术人员将理解，在不偏离本发明的精神的情况下，可以进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文描述的本发明的各种实施方案仅是说明性的，并不意图限制本发明的范围。

实施例18.聚(PrDI₂DAT-共-9％酪醇-共-1％PEG1K碳酸酯)的制备

在装有机械搅拌器和液体添加装置的1L三颈圆底烧瓶中放置45g(51mmol)PrD-二I₂DAT、4.5g(33mol)酪醇、0.5g(0.50mmol)PEG1000、25g(320mmol)吡啶和305mL DCM，并搅拌15分钟，得到澄清的溶液。将三光气(8.6g，87mmol光气)溶解在32mL DCM中，并在2-3小时内将溶液引入到反应烧瓶中。加完后，将反应混合物用135mL THF和15mL水的混合物淬灭。向反应混合物中添加350mL水并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外两份350mL去离子水重复洗涤。然后将反应混合物用500mL丙酮沉淀。将所得凝胶与500mLIPA一起搅拌，此时凝胶破碎成细颗粒。将颗粒研磨两次，通过过滤分离，并在80℃的真空烘箱中干燥。该聚合物的Mw为400Kda，玻璃化转变温度(Tg)为92℃。聚合物的¹H NMR光谱与结构一致。在190℃下压缩模塑得到均匀的透明膜，其拉伸模量、屈服拉伸应力和断裂伸长率分别为240ksi、9.1ksi和106％。

实施例19.聚(I₂DTy-共-10％酪醇碳酸酯)的制备

在装有机械搅拌器和液体添加装置的1L三颈圆底烧瓶中放置45g(0.084mol)I₂DTy、5g(0.036mol)酪醇、35.5g(0.45mol)吡啶和300mL DCM，并搅拌15分钟，得到澄清的溶液。将三光气(12.3g，0.125mol光气)溶解在32mL DCM中，并在2-3小时内将溶液引入到反应烧瓶中。加完后，将反应混合物用135mL THF和15mL水的混合物淬灭。向反应混合物中添加350mL水并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外两份350mL去离子水重复洗涤。然后将反应混合物用600mL IPA沉淀。将得到的凝胶在4L高速混合器中研磨两次。通过过滤分离所得沉淀物，并在80℃的真空烘箱中干燥。该聚合物的Mw为318Kda，玻璃化转变温度(Tg)为100℃。聚合物的¹H NMR光谱与结构一致。在190℃下压缩模塑得到均匀的透明膜。使用类似的操作，制备了含有15％酪醇的共聚物。聚合物的性质如下：

％酪醇	Tg，℃	σ，ksi	模量，ksi	伸长率，％
					10	100	8.7	234	239
15	82	9.0	240	217

实施例20.使用乙二醇作为引发剂制备PLLA二醇(EGPLLAD7K)。

向250mL圆底烧瓶中转移1.29g(0.02mol)乙二醇、1.44tg(3.6mmol)辛酸锡(II)和144.1g(1.0mol)L-丙交酯。将大的蛋形搅拌棒引入到烧瓶中。将烧瓶保持在氮气正压下，然后浸入到保持在110℃的油浴中，加热1小时后，丙交酯熔化。将温度升至140℃并在搅拌下加热4小时。然后将烧瓶从油浴中取出并冷却至室温。向烧瓶中添加350mL DCM并搅拌过夜以溶解聚合物。在搅拌下将聚合物溶液缓慢添加到1L庚烷中。聚合物沉淀为白色结晶粉末，将其通过过滤分离。用250mL乙腈洗涤沉淀物以除去任何未反应的丙交酯。将产物在40℃的真空烘箱中干燥24小时。DSC显示Tg为47℃，熔点为134℃(5J/g)和148℃(15.5J/g)。使用1,3-丙二醇代替乙二醇作为引发剂，类似地制备了PrDPLLAD7K。

实施例21.聚(PrD-二I₂DAT-共-50％EGPLLAD7K碳酸酯)的制备。

在装有机械搅拌器和液体添加装置的1L三颈圆底烧瓶中放置30g(0.034mol)PrD-二I₂DAT、30g(0.004mol)EGPLLAD7K、11.4g(0.145mol)吡啶和360mL氯仿，并搅拌15分钟，得到澄清的溶液(溶液略微混浊)。将三光气(3.96g，0.04mol光气)溶解在12mL氯仿中，并在2-3小时内将溶液引入到反应烧瓶中。加完后，将反应混合物用135mL THF和15mL水的混合物淬灭。向反应混合物中添加350mL水并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外两份350mL去离子水重复洗涤。然后将反应混合物用700mL IPA沉淀。将得到的凝胶在4L搅拌器中用550mL研磨两次。通过过滤分离产物，并在80℃的真空烘箱中干燥。聚合物的¹H NMR光谱与结构一致。将得到的50％EGPLLAD聚合物在190℃下压缩模塑，得到均匀的透明膜。

使用类似的操作，还制备了含有20％和65％EGPLLAD的共聚物。三种聚合物样品的物理性质如下所述。具有不同物理性质的其他聚合物可以通过本文提供的指导通过常规实验制备，例如通过适当地选择共聚单体含量、聚合物分子量和膜制备操作。

实施例22.聚(I₂DTy-共-50％EGPLLAD7K碳酸酯)的制备。

在装有机械搅拌器和液体添加装置的1L三颈圆底烧瓶中放置25g(0.046mol)I₂DTy、25g(0.004mol)EGPLLAD、14.8g(0.19mol)吡啶和305mL DCM，并搅拌15分钟，得到澄清的溶液。将三光气(5.19g，0.053mol光气)溶解在15mL DCM中，并在2-3小时内将溶液引入到反应烧瓶中。加完后，将反应混合物用135mL THF和15mL水的混合物淬灭。向反应混合物中添加350mL水并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外两份350mL去离子水重复洗涤。然后将反应混合物用600mL IPA沉淀。将得到的凝胶在4L高速混合器中研磨两次。通过过滤分离所得沉淀物，并在80℃的真空烘箱中干燥。该聚合物的玻璃化转变温度(Tg)为100℃。该聚合物的¹H NMR光谱与结构一致。在190℃下压缩模塑得到均匀的透明膜。含有45％和60％EGPLLAD的共聚物也使用类似的操作来制备并表征。聚合物的性质列于下表中。使用类似的操作，通过在上述聚合反应中用聚乙交酯二醇(PGAD)代替PLLAD，可以制备含有I2DTE和PGAD的共聚物。

％EGPLLAD	Tg，℃	σ，ksi	模量，ksi	伸长率，％
					45	62和106	8.2	275	17
50	62和106	8.0	247	106
					60	60	7.9	257	188

实施例23.聚(I₂DTy-共-50％DTy碳酸酯)的制备。

在装有机械搅拌器和液体添加装置的1L三颈圆底烧瓶中放置25g(0.046mol)I₂DTy、25g(0.087mol)DTy、43g(0.55mol)吡啶和305mL DCM，并搅拌15分钟，得到澄清的溶液。将三光气(14.2g，0.143mol光气)溶解在43mL DCM中，并在2-3小时内将溶液引入到反应烧瓶中。加完后，将反应混合物用135mL THF和15mL水的混合物淬灭。向反应混合物中添加350mL水并搅拌5分钟。在使各层分离后，除去顶部水层并丢弃。用另外两份350mL去离子水重复洗涤。然后将反应混合物用600mL IPA沉淀。将得到的凝胶在4L高速混合器中研磨两次。通过过滤分离所得沉淀物，并在80℃的真空烘箱中干燥。该聚合物的玻璃化转变温度(Tg)为68℃。在170℃下压缩模塑得到均匀的透明膜，其拉伸模量、屈服拉伸应力和断裂伸长率分别为195ksi、4.3ksi和473％。使用类似的操作，制备了聚(I₂DTy-共-20％DTy碳酸酯)。

实施例24.(4-(2-羟乙基)2,6-二碘苯酚)的合成。

通过将200mL KICl₂溶液(2M)添加到在140mL 95％乙醇中的27.6g(0.2mol)酪醇中并将所得溶液搅拌1小时来进行酪醇的碘化。当用400mL水处理时，分离出油状物，将其与100mL 2％硫代硫酸钠溶液一起搅拌2小时。将得到的棕色固体溶解在乙醇中并用活性炭处理并过滤。以65％的收率得到纯的二碘代酪醇(4-(2-羟乙基)2,6-二碘苯酚)，用HPLC和NMR表征。

实施例25.4-羟基苯乙基3-(4-(4-羟基苯氧基)苯基)-丙酸酯的合成。

向装有顶置式搅拌器和用于比水重的溶剂的改进的Dean-stark分离器的500mL圆底烧瓶中添加10g(72mmol)酪醇、30g(78mmol)脱氨基甲腺原氨酸、0.65g(3.4mmol)4-甲苯磺酸一水合物和200mL 1.2-二氯乙烷(DCE)。将水冷却的回流冷凝器置于改进的Dean-stark分离器的顶部，并在搅拌的同时将烧瓶内容物加热至回流。继续反应直至在改进的Dean-stark分离器中在DCE上方收集约1.4mL水，并且水收集基本上停止(约4小时回流)。将反应混合物冷却至室温，并将粗产物溶解在100mL乙酸乙酯中，并用100mL份的5％碳酸氢钠溶液洗涤两次。用硫酸镁干燥后，浓缩有机层并用己烷沉淀。通过过滤收集所得的白色结晶固体，并在25℃的真空烘箱中干燥。产物通过元素分析、HPLC和¹H NMR进行表征。

本领域技术人员将理解，在不偏离本发明的精神的情况下，可以进行许多和各种修改。因此，本文描述的本发明的各种实施方案和实施例仅是说明性的，并不旨在限制本发明的范围。