JP2019508233A - エマルションを調製する方法 - Google Patents

Abstract

本発明はエマルションを調製する方法に関する。エマルションを調製する新規方法を作り出すために、可能な限り小さい均質な油滴が、可能な限り小さいエネルギー入力で生成され得、本発明の範囲において、１０ｍ／秒超の液体流の流速を達成するために、互いに混合できない液体の少なくとも２つの液体流が、規定の直径を有する別個の開口部を通してポンプで輸送され、液体流は空間内の衝突点で衝突され、得られたエマルションは出口を通して空間から放出される。速い流速での液体流の衝突によって、プレート形状の衝突プレートが衝突点において形成され、１μｍ未満の油滴サイズを有する均質なエマルションが動的エネルギーに起因して達成され、したがって非常に安定になる。剪断力などのさらなるエネルギー入力はこの目的のために必要とされない。
【選択図】なし

Description

本発明は、エマルションを調製する方法に関する。

本明細書以下において、エマルションという用語は、コロイドエマルションおよび工業的エマルション（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）を指し、工業的エマルションは、マイクロメートル範囲のかなり大きな粒子寸法によってコロイドエマルションとは異なる。

複数の産業部門、例えば食品産業、製薬産業および化粧品産業は、生物活性脂質、香料、酸化防止剤および医薬品などの疎水性物質のカプセル化、保護または標的化放出についての需要が高い。

エマルションは、２つ以上の非混和性液体が互いに混合される場合に形成される。概して、これらの液体の一方は水溶性であり、他方は、水と混合することができない親油性流体である。混合比および使用される表面改質剤に応じて、油中水型エマルションまたは水中油型エマルションを調製することができる。エマルションの１つの欠点は、重力分離、凝集、合体およびオストワルド熟成などの物理化学的特性による、それらの不安定性にある。水中油型溶液において、不安定性についての最も一般的な理由は、油粒子の低密度に起因して生じる「クリーミング」の形態の重力分離である。

エマルションを調製するための様々な従来の方法が存在する。これらの方法は、特に、高剪断力による混合（「高剪断混合」、ロータ／ステータシステム）、高圧均質化、微小流動化、超音波均質化または膜乳化である。これらの方法のほとんどは、形成される油滴の液滴サイズを制御するために、システムへの高エネルギー入力を必要とする。このエネルギー入力は、異なる手段、例えば、加熱、剪断力、圧力増加または圧力減少によって行うことができる。エマルションの安定性は液滴サイズの減少に伴い増加する。１０μｍを超える油滴サイズを有するエマルションは、短時間後に２つの分離した相に変化する傾向があるが、１μｍ未満の油滴サイズでは、エマルションの安定性は油滴サイズの減少に伴い増加する。それにもかかわらず、１μｍ未満の油滴サイズは、油滴サイズを５０％減少させるために、４倍大きいエネルギー入力を必要とし、これにより、達成可能な最小の油滴サイズが制限される。さらに、エネルギー入力のために、７０℃を超える温度まで温度が上昇するリスクがあり、乳化剤の破壊が発生する可能性がある。

膜乳化と呼ばれる別の技術では、制限因子は、使用される膜の細孔径、および油相の粘度に起因して生じる圧力である。

微小流動化では、油滴サイズを１μｍ未満にするために、高圧条件下でさえも複数の運転が必要となる。エマルション形成がマイクロチャネル内で発生するという事実に起因して、これらのマイクロチャネルの閉塞は、この方法における最も一般的な問題の１つである。

特許文献１は、表面活性分子の存在下で溶媒／逆溶媒沈殿が発生する方法を記載しており、特許文献２によるマイクロジェット反応器が使用されている。このようなマイクロジェット反応器は、各場合に、それぞれ、反応器ハウジングによって囲まれた反応器空間内に液体媒体を同時衝突点に噴霧するために割り当てられたポンプおよび供給ラインと共に少なくとも２つの対向するノズルを備え、第１の開口部が反応器ハウジングに設けられ、この開口部を通して、反応器内部、特に液体ジェットの衝突点における気体雰囲気を維持するために、または得られた生成物を冷却するために、気体、気化液体、冷却液体または冷却気体を導入することができ、別の開口部が、得られた生成物および過剰な気体を反応器ハウジングから除去するために設けられる。このように、反応器内部、特に液体ジェットの衝突点における気体雰囲気を維持するために、または得られた生成物を冷却するために、気体、気化液体または冷却気体が開口部を通して反応器空間内に導入され、得られた生成物および過剰な気体は、気体入口側の過圧によって、または生成物／気体出口側の負圧によって反応器ハウジングから除去される。例えば特許文献３に記載されているように、このようなマイクロジェット反応器において溶媒／非溶媒沈殿を実施する場合、沈殿粒子の分散体が得られる。このような反応器の使用により、特に小さな粒子を生成することができる。この文脈において、溶媒／非溶媒沈殿は、物質が溶媒に溶解し、液体ジェットの形態で第２の液体ジェットと衝突し、溶解した物質が再び沈殿することを意味する。ここで、不都合な点は、溶解および再沈殿した物質が溶媒／非溶媒混合物中に粒子形態で存在するという事実である。ここで、溶媒の割合は、時間に依存して、オストワルド熟成が多くの粒子で起こり、粒子の成長を引き起こすという影響を及ぼす。

特許文献４は、少なくとも２つの液体を乳化するための装置を開示し、その装置は、液体を混合する際に生じるエマルションを除去するための出口を有する乳化反応器を含み、それに複数のノズルが設けられ、そのノズルは、実質的に１つの共通の衝突点に注入するように方向付けられ、各ノズルは、それぞれ、それに割り当てられた供給ラインおよびポンプを有し、それぞれ、割り当てられたタンクから供給ラインを通って乳化反応器に液体をポンプ輸送する。

独国特許第１０ ２００９ ００８ ４７８ Ａ１号 欧州特許第１１６５２２４ Ｂ１号 欧州特許第２５５００９２ Ａ１号 独国特許第１０ ２００９ ０３６ ５３７ Ｂ３号

したがって、本発明の目的は、非対称エマルションの調製も可能にする、エマルションを調製するための新規方法を提供することである。

本発明によれば、この目的は、第１のステップにおいて、少なくとも１つのプレエマルションが、少なくとも２つの非混和性液体から調製され、次いで第２のステップにおいて、１０ｍ／秒超の液体流の流速を達成するために、少なくとも１つのプレエマルションの少なくとも２つの液体流が、規定の直径を有する別個の開口部を通してポンプで輸送されること、および液体流が空間内の衝突点において衝突することによって達成される。

複数のエマルション、すなわち非対称エマルションにおいて、油相および水相が１：１の比で存在しないという事実に起因して、本発明の範囲において油相および水相からプレエマルションを最初に調製することが有利であることが判明した。これは、従来の撹拌プロセス、超音波処理、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ、溶解ディスクなどによって行うことができる。２つの液体流の形態のこのプレエマルションは、両方の液体流が空間内の衝突点で衝突する装置、例えばマイクロジェット反応器に導入される。

プレート形状の衝突プレートが衝突点において形成される、速い流速での液体流の衝突によって、１μｍ未満の油滴サイズを有する均質なエマルションが、運動エネルギーによって達成され、したがって、それは非常に安定にもなる。剪断力のようなさらなるエネルギー入力は、この目的のために必要とされない。水相において、０℃〜１００℃の温度で、好ましくは室温〜７０℃の温度で、特に好ましくは室温〜５０℃の温度で操作することができる。圧力ジェットの圧力は、５〜５，０００バール、好ましくは１０〜１，０００バール、特に好ましくは２０〜５００バールの範囲である。

衝突は空間内で行われるので、マイクロチャネルの場合に存在するような閉塞のリスクはない。油滴のサイズは、開口部の直径、液体流の流速および温度によって影響を受け得る。得られたエマルションは出口を通って空間から排出される。したがって、これは連続的に作動するプロセスである。可能な限り小さい油滴サイズを達成するために、すでに得られたエマルションを同じ条件下で両方の入口を通して空間内に再導入することが可能であり、これを必要に応じて複数回繰り返すことができる。

空間の出口を第２の空間のガス入口に接続することも可能であり、例えば、エマルションの表面特性を変化させるために、さらなる液体流が形成されたエマルションに導入される。

２つの液体流が衝突する場合、それらは好ましくは１８０°の角度を含み、３つの液体流では、角度は好ましくは１２０°などである。３つの液体流の場合には、２つの液体を互いに混合することができない、などである

本発明によれば、開口部の直径は同じかまたは異なり、１０〜５，０００μｍ、好ましくは５０〜３，０００μｍ、特に好ましくは１００〜２，０００μｍであることが好ましい。異なる直径の開口部、例えば、直径１００μｍの開口部の一方の側、および直径３００μｍの開口部の他方の側で操作することが可能である。もちろん、開口部の直径は両側で同一であってもよい。

本発明によれば、ノズルの下流の液体流の流速は同一または異なり、２０ｍ／秒超、好ましくは５０ｍ／秒超、特に好ましくは１００ｍ／秒超である。

同様に、液体流の一方は他方の液体流よりも速い流速を有することができ、ここでは例えば一方の側で５０ｍ／秒であり、他方の側では１００ｍ／秒である。ここで両方の液体流の流速が等しいことも同様に可能である。

ノズルの下流の液体流の流速は、５００ｍ／秒またはさらに１，０００ｍ／秒に達することができる。

好ましくは、開口部間の距離は５ｃｍ未満、好ましくは３ｃｍ未満、特に好ましくは１ｃｍ未満である。

空間がガスで充填または加圧されることも本発明の範囲内である。

ガスは、特に不活性ガスまたは不活性ガス混合物だけでなく、反応性ガスも、ガス入口を通してこの空間内に供給することができる。

空間内のガス圧は、０．０５〜３０バール、好ましくは０．２〜１０バール、特に好ましくは０．５〜５バールの範囲であることが好ましい。

液滴のサイズは、ガス圧力によっても影響を受け得る。

空間内の温度に影響を及ぼすために、ガスが空間に入る前にガスを加熱または冷却することが合理的であり得る。

さらに、溶媒が別の入口を通って空間内に導入されることも本発明の範囲内である。

例えば、別の溶媒としてプロピレングリコールを、さらなる入口を通して空間内に導入することができる。

本発明の１つの実施形態は、衝突中、１００バール未満、好ましくは５０バール未満、特に好ましくは２０バール未満の圧力が空間内に広がることにある。

衝突前の液体流の温度または衝突後のエマルションの温度をそれぞれ制御するために、熱交換器を通して液体流および／または得られたエマルションを誘導することも可能である。

最後に、この方法を実施するためにマイクロジェット反応器を使用することは、本発明の範囲内である。

このようなマイクロジェット反応器は、欧州特許第１１６５２２４Ｂ１号から知られている。

マイクロジェット反応器で使用される方法、すなわち、増大した圧力下でのジェットの衝突によって、エマルションの液滴サイズは、システムおよび動作パラメータ、特に、マイクロジェット反応器内のノズルサイズ、および２つの液体流のための搬送ポンプのポンプ圧力に依存する。本発明による方法では、マイクロジェット反応器の従来の使用とは対照的に、マイクロジェット反応器では衝突エネルギーに起因して沈殿反応は起こらず、代わりにエマルションが形成される。

調製されたエマルションを更なるステップでカプセル化することも本発明の範囲内である。

調製され、場合によりカプセル化されたエマルションには、さらなるステップにおいて表面改質が提供されることもまた、本発明の範囲内である。

以下、本発明を例示的実施形態によってより詳細に説明する。

実施例１〜４は、個々のパラメータの変化量の効果を示し、一方、実施例５〜２１は可能なカプセル化法のための実施例を含む。

実施例１：ガス圧の効果
油の液体流およびレシチンを含有する水の液体流を、異なるガス圧下で空間内で衝突させた。その空間内には異なるガス圧のガスをガス入口を通して導入した。これに関してガス圧の効果を調べた。油を流速５０ｍｌ／分でポンプ輸送し、水相を流速２５０ｍｌ／分でポンプ輸送した。油滴サイズはＤＬＳによって決定した。全ての場合、５００ｎｍ未満の油滴サイズが達成された。結果は、油滴サイズがガス圧の増加に伴い減少することを示す。

ガス入口を通してシステムに作用する圧力は油滴サイズに直接影響を及ぼすと結論付けることができる。

実施例２：流速の効果
一定の比の流速の油相および水相に関して、様々な流速を使用することで流速の効果を調べた。全ての実験について、２バール（ｂａｒ）の圧力を空間内で使用した。

このように、形成されたエマルション内の油滴サイズは流速の増加に伴い減少する。

実施例３：開口部の直径
５０ｍｌ／分の油流速および２５０ｍｌ／分の水流速を使用し、ガス圧を２バール（ｂａｒ）にして、異なる開口部の直径を試験することで、開口部の直径の影響を決定した。

開口部の直径が小さいほど、形成されたエマルション内の油滴サイズは小さくなる。

実施例４：サイクル数
エマルション内の油滴サイズに対するサイクル数の影響を決定するために、油相および水相を事前に乳化し、２つの入口を通して閉じたサイクル内にポンプ輸送した。ここで２５０ｍｌ／分の流速および２バール（ｂａｒ）のガス圧を空間内に広めた。

従って、エマルション内の油滴サイズもサイクル数と共に減少する。

溶媒／非溶媒プロセスによるカプセル化：実施例５〜８

実施例５：コアセルベーション
カプセル化すべき精油を、マイクロジェット反応器中で、流速２００ｇ／分のカゼインナトリウム水溶液（２２．４ｍｇ／ｍｌ）と共に流速６７ｇ／分で乳化する。次のステップにおいて、このエマルションを、２５ｇ／分のキサンタン水溶液（０．２５％）に対して２００ｇ／分の流速で処理する。このステップにおいて、タンパク質および多糖の反対に荷電した側基は相互に吸着する。１０％クエン酸によるｐＨ４へのｐＨ低下のために、この相互作用は増強され、それによってマイクロカプセルが得られる。これらのマイクロカプセルは５０〜１００μｍのサイズを有する。

実施例６：乾燥
カプセル化すべき精油を、マイクロジェット反応器中で、２００ｇ／分の流速の乳清タンパク質分離水溶液中に５０ｇ／分の流速で乳化する。担体材料として２０％のマルトデキストリンを添加した後、エマルションを噴霧乾燥する。マイクロカプセル化された精油を含有する粉末は乾燥プロセスによって開発する。

実施例７：溶融物分散／マトリックスカプセル化
カプセル化すべき香料（１５〜３０％）を、８５℃にて溶融したＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＯ ８８８に溶解する。６８ｍｌ／分にてこの油相を、２００ｍｌ／分の２０℃の冷Ｔｗｅｅｎ２０水溶液（０．５〜１．５％）中で乳化する。脂肪の急速な冷却に起因して、粒子形成がエマルション形成と共に直接起こり、従って香料のマトリクスカプセル化が起こる。マイクロカプセルは、平均して５μｍ（０．５％Ｔｗｅｅｎ２０）または２μｍ（１．５％Ｔｗｅｅｎ２０）である。

実施例８：改質表面を有する溶融物分散体
カプセル化すべき香料（１５〜３０％）を、８５℃にて溶融したＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＯ ８８８に溶解する。次いで、６８ｍｌ／分にてこの油相を２０℃の冷アカシアガム水溶液（２．５％；２００ｍｌ／分）中で乳化する。脂肪の急速な冷却に起因して、粒子形成はエマルション形成の直後に起こる。

マイクロカプセルの修飾を、溶融物分散体（２００ｍｌ／分）を、マイクロジェット反応器中で、５０℃のゼラチン溶液（２．５％；１５０ｇ／分）に対して処理することによって行う。１０％クエン酸によってpＨ値をｐＨ４まで低下させることにより、イオン性相互作用が増加し、冷却によりゼラチン化する。

相対的カプセル化：実施例９〜１８
実施例９：
カプセル化すべき親水性ポリアルコール（活性物質）をアンモニア水溶液（１％）に添加し（水相）、ＭＪＲ反応器中で、イソパラフィン（油相）中の乳化剤含有（ポリエーテルアルキル−ポリメチルシロキサン）１％カプセル化溶液（ＴＥＯＳ）に対して処理する。同じ流速を有する溶液（５０：５０）では、４０バールのプロセス圧力をノズルの上流に設定する。安定なエマルションが形成され、その相界面上に、前駆体の加水分解に起因してカプセル化材料が形成される。カプセルは単純な沈降または遠心分離によって分離し得、５〜１０μｍのサイズを有する。

実施例１０および１１：
１で使用した方法を、カプセル化物質ＯＴＭＳ、ＰＴＭＳに適用する。一定の流速において、得られたマイクロカプセルは、減少した反応時間でほぼ同じ特性を有する。

実施例１２、１３および１４：
１に記載の方法を様々な流速に適用する。流速の変化により、３０：７０、４０：６０および６０：４０の分散相（活性物質）対油相の比を実現することができる。得られたマイクロカプセルのサイズは、分散相（活性物質溶液）の割合が増加するにつれて増加する。

実施例１５および１６：
１に記載の方法をＴＥＯＳ含有カプセル化溶液に適用し、使用した乳化剤の濃度を元の濃度の５０％または２５％に低下させる変更をした。得られたマイクロカプセルは、実施例１に従って達成されたものよりも大きい。

実施例１７：
１に記載の方法を別の化学カプセル化組成物に適用する。１０ｍｅｑ ＮＨ２のカプセル化成分ＨＤＭＡを含有する、カプセル化すべき水性物質の２０％溶液を、ＭＪＲ中で、乳化剤溶液に対してイソパラフィン中で処理する。このように得られたエマルションに、４０ｍｅｑのＣＯＣｌ、Ｉｓｏｐａｒ中の２０％トリメソイルクロリド溶液を加えることによって硬化させる。得られたカプセルは２〜３０μｍのサイズを有する。

実施例１８：
カプセルの硬化が、ＭＪＲ反応器の５回の開口により反応器チャンバ内に溶液を連続的に導入することによってトリメソイルクロリド溶液を使用してｉｎ ｓｉｔｕでもたらされるという変更をして、実施例１７に記載の方法を使用する。得られたカプセルは、実施例９に従って得られたものとほぼ同じ特性を有する。

油溶性活性成分：実施例１９〜２０
実施例１９：
実施例５に記載の方法を油溶性カプセル化物質に適用する。カプセル化すべき油溶性活性物質を、イソパラフィン中のカプセル化材料（ＯＴＭＳ）の２０％溶液に添加し、室温にて５分間撹拌することによって混合する。ＭＪＲ反応器において、このように得られた溶液を、２％乳化剤水溶液に対して４０バールのプロセス圧力で処理する。安定で均質なエマルションが得られ、カプセルの硬化は触媒ジブチルスズラウレート（０．５％）を添加することによって起こり、このカプセルは、遠心分離または沈降による硬化後に分離し得る。

実施例２０：
カプセルの硬化が、ＭＪＲ反応器の５回の開口により反応器チャンバ内に溶液を連続的に導入することによってｉｎ ｓｉｔｕでジブチルスズラウレートによって起こる変更をして、実施例１９に記載の方法を適用する。得られたカプセルは、実施例１９に従って得られたものとほぼ同じ特性を有する。

溶融物分散体／マトリックスカプセル化：実施例２１
実施例２１：
ステップ１：
ポリマー（例えば、ＰＥＧ、ワックス、脂肪など）の溶融
溶融させる物質を選択することにより、親水性または親油性溶融物を製造することができる。

ステップ２ａ：
固体活性物質を溶融物（例えば、界面活性剤、ペルオキソ化合物、酵素など）中で撹拌する。

ステップ２ｂ（ステップ２ａの代替として）：
液体活性物質を溶融物中で撹拌する。

ステップ３ａ：
ロードしたポリマーマイクロビーズの沈殿下で、第２の液体流として冷非溶媒を使用してＭＪＲプロセスにおいて改質された溶融物を移す。

ステップ３ｂ（ステップ３ａの代替として）：
改質溶融物を高温非溶媒（プレエマルション）と混合する。このプレエマルションを１：１の流速比で左側および右側でＭＪＲに導入する。不活性担体ガスの冷却効果を利用して、ロードしたポリマーをマイクロスケールで沈殿させる。

ステップ３ｃ（ステップ３ａまたはステップ３ｂの代替として）
溶融物粘度を低下させるために、改質された溶融物を、加熱した非溶媒の一部と混合する。次いで、混合物を、ポリマービーズの沈殿下でＭＪＲプロセスにおいて冷たい残存している非溶媒で沈殿させる。

本発明は、エマルションを調製する方法に関する。

本明細書以下において、エマルションという用語は、コロイドエマルションおよび工業的エマルション（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）を指し、工業的エマルションは、マイクロメートル範囲のかなり大きな粒子寸法によってコロイドエマルションとは異なる。

複数の産業部門、例えば食品産業、製薬産業および化粧品産業は、生物活性脂質、香料、酸化防止剤および医薬品などの疎水性物質のカプセル化、保護または標的化放出についての需要が高い。

エマルションは、２つ以上の非混和性液体が互いに混合される場合に形成される。概して、これらの液体の一方は水溶性であり、他方は、水と混合することができない親油性流体である。混合比および使用される表面改質剤に応じて、油中水型エマルションまたは水中油型エマルションを調製することができる。エマルションの１つの欠点は、重力分離、凝集、合体およびオストワルド熟成などの物理化学的特性による、それらの不安定性にある。水中油型溶液において、不安定性についての最も一般的な理由は、油粒子の低密度に起因して生じる「クリーミング」の形態の重力分離である。

エマルションを調製するための様々な従来の方法が存在する。これらの方法は、特に、高剪断力による混合（「高剪断混合」、ロータ／ステータシステム）、高圧均質化、微小流動化、超音波均質化または膜乳化である。これらの方法のほとんどは、形成される油滴の液滴サイズを制御するために、システムへの高エネルギー入力を必要とする。このエネルギー入力は、異なる手段、例えば、加熱、剪断力、圧力増加または圧力減少によって行うことができる。エマルションの安定性は液滴サイズの減少に伴い増加する。１０μｍを超える油滴サイズを有するエマルションは、短時間後に２つの分離した相に変化する傾向があるが、１μｍ未満の油滴サイズでは、エマルションの安定性は油滴サイズの減少に伴い増加する。それにもかかわらず、１μｍ未満の油滴サイズは、油滴サイズを５０％減少させるために、４倍大きいエネルギー入力を必要とし、これにより、達成可能な最小の油滴サイズが制限される。さらに、エネルギー入力のために、７０℃を超える温度まで温度が上昇するリスクがあり、乳化剤の破壊が発生する可能性がある。

膜乳化と呼ばれる別の技術では、制限因子は、使用される膜の細孔径、および油相の粘度に起因して生じる圧力である。

微小流動化では、油滴サイズを１μｍ未満にするために、高圧条件下でさえも複数の運転が必要となる。エマルション形成がマイクロチャネル内で発生するという事実に起因して、これらのマイクロチャネルの閉塞は、この方法における最も一般的な問題の１つである。

特許文献１は、表面活性分子の存在下で溶媒／逆溶媒沈殿が発生する方法を記載しており、特許文献２によるマイクロジェット反応器が使用されている。このようなマイクロジェット反応器は、各場合に、それぞれ、反応器ハウジングによって囲まれた反応器空間内に液体媒体を同時衝突点に噴霧するために割り当てられたポンプおよび供給ラインと共に少なくとも２つの対向するノズルを備え、第１の開口部が反応器ハウジングに設けられ、この開口部を通して、反応器内部、特に液体ジェットの衝突点における気体雰囲気を維持するために、または得られた生成物を冷却するために、気体、気化液体、冷却液体または冷却気体を導入することができ、別の開口部が、得られた生成物および過剰な気体を反応器ハウジングから除去するために設けられる。このように、反応器内部、特に液体ジェットの衝突点における気体雰囲気を維持するために、または得られた生成物を冷却するために、気体、気化液体または冷却気体が開口部を通して反応器空間内に導入され、得られた生成物および過剰な気体は、気体入口側の過圧によって、または生成物／気体出口側の負圧によって反応器ハウジングから除去される。例えば特許文献３に記載されているように、このようなマイクロジェット反応器において溶媒／非溶媒沈殿を実施する場合、沈殿粒子の分散体が得られる。このような反応器の使用により、特に小さな粒子を生成することができる。この文脈において、溶媒／非溶媒沈殿は、物質が溶媒に溶解し、液体ジェットの形態で第２の液体ジェットと衝突し、溶解した物質が再び沈殿することを意味する。ここで、不都合な点は、溶解および再沈殿した物質が溶媒／非溶媒混合物中に粒子形態で存在するという事実である。ここで、溶媒の割合は、時間に依存して、オストワルド熟成が多くの粒子で起こり、粒子の成長を引き起こすという影響を及ぼす。

特許文献４は、少なくとも２つの液体を乳化するための装置を開示し、その装置は、液体を混合する際に生じるエマルションを除去するための出口を有する乳化反応器を含み、それに複数のノズルが設けられ、そのノズルは、実質的に１つの共通の衝突点に注入するように方向付けられ、各ノズルは、それぞれ、それに割り当てられた供給ラインおよびポンプを有し、それぞれ、割り当てられたタンクから供給ラインを通って乳化反応器に液体をポンプ輸送する。

特許文献５は、温度感受性エマルションまたは分散体を調製する方法を記載しており、成分は圧力下に置かれ、第１の高圧混合領域を通過し、次いで熱交換器において冷却され、続いて第２の高圧混合領域を通る。

特許文献６は、油および水が所望の体積比で異なる容器から吸引され、ほぼ一定の基本速度からほぼ１０倍または２０倍の流速の短い間隔で複数回としてパイプノズルシステムにおいて高圧下で混合物として加速され、減速され、その後、燃焼のための燃焼チャンバ内に即座に噴霧される、方法を記載している。基本流速の圧力は１３０〜１８０バールである。

特許文献７は、互いに対して成分を噴霧することによってエマルションまたは分散体を調製する装置を記載している。液体ジェットの圧力はここでは指定されていない。

独国特許第１０ ２００９ ００８ ４７８ Ａ１号 欧州特許第１１６５２２４ Ｂ１号 欧州特許第２５５００９２ Ａ１号 独国特許第１０ ２００９ ０３６ ５３７ Ｂ３号 国際公開第９９／２８０２０ Ａ１号 独国特許第２６０４６１０ Ａ１号 独国特許第３３１９２８ Ａ号

したがって、本発明の目的は、非対称エマルションの調製も可能にする、エマルションを調製するための新規方法を提供することである。

本発明によれば、この目的は、第１のステップにおいて、少なくとも１つのプレエマルションが、少なくとも２つの非混和性液体から調製され、次いで第２のステップにおいて、１０ｍ／秒超の液体流の流速を達成するために、マイクロジェット反応器中で、少なくとも１つのプレエマルションの少なくとも２つの液体流が、規定の直径を有する別個のノズルを通してポンプで輸送され、ここで液体ジェットの圧力が５から５００バールであること、および液体流が空間内の衝突点において衝突し、空間はガスで満たされているか、またはガスで加圧されており、空間内のガス圧は、０．０５〜３０バール、好ましくは０．２〜１０バール、特に好ましくは０．５〜５バールであることによって達成される。

ガスは、特に不活性ガスまたは不活性ガス混合物だけでなく、反応性ガスも、ガス入口を通してこの空間内に供給することができる。

複数のエマルション、すなわち非対称エマルションにおいて、油相および水相が１：１の比で存在しないという事実に起因して、本発明の範囲において油相および水相からプレエマルションを最初に調製することが有利であることが判明した。これは、従来の撹拌プロセス、超音波処理、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ、溶解ディスクなどによって行うことができる。２つの液体流の形態のこのプレエマルションは、両方の液体流が空間内の衝突点で衝突する装置、例えばマイクロジェット反応器に導入される。

このような反応器は欧州特許第１１６５２２２ Ｂ１号から知られている。

マイクロジェット反応器で使用される方法、すなわち、増大した圧力下でのジェットの衝突によって、エマルションの液滴サイズは、システムおよび動作パラメータ、特に、マイクロジェット反応器内のノズルサイズ、および２つの液体流のための搬送ポンプのポンプ圧力に依存する。本発明による方法では、マイクロジェット反応器の従来の使用とは対照的に、マイクロジェット反応器では衝突エネルギーに起因して沈殿反応は起こらず、代わりにエマルションが形成される。

プレート形状の衝突プレートが衝突点において形成される、速い流速での液体流の衝突によって、１μｍ未満の油滴サイズを有する均質なエマルションが、運動エネルギーによって達成され、したがって、それは非常に安定にもなる。剪断力のようなさらなるエネルギー入力は、この目的のために必要とされない。水相において、０℃〜１００℃の温度で、好ましくは室温〜７０℃の温度で、特に好ましくは室温〜５０℃の温度で操作することができる。圧力ジェットの圧力は、５〜５，０００バール、好ましくは１０〜１，０００バール、特に好ましくは２０〜５００バールの範囲である。

衝突は空間内で行われるので、マイクロチャネルの場合に存在するような閉塞のリスクはない。油滴のサイズは、ノズルの直径、液体流の流速および温度によって影響を受け得る。得られたエマルションは出口を通って空間から排出される。したがって、これは連続的に作動するプロセスである。可能な限り小さい油滴サイズを達成するために、すでに得られたエマルションを同じ条件下で両方の入口を通して空間内に再導入することが可能であり、これを必要に応じて複数回繰り返すことができる。

空間の出口を第２の空間のガス入口に接続することも可能であり、例えば、エマルションの表面特性を変化させるために、さらなる液体流が形成されたエマルションに導入される。

２つの液体流が衝突する場合、それらは好ましくは１８０°の角度を含み、３つの液体流では、角度は好ましくは１２０°などである。３つの液体流の場合には、２つの液体を互いに混合することができない、などである

本発明によれば、ノズルの直径は同じかまたは異なり、１０〜５，０００μｍ、好ましくは５０〜３，０００μｍ、特に好ましくは１００〜２，０００μｍであることが好ましい。異なる直径のノズル、例えば、直径１００μｍのノズルの一方の側、および直径３００μｍのノズルの他方の側で操作することが可能である。もちろん、ノズルの直径は両側で同一であってもよい。

本発明によれば、ノズルの下流の液体流の流速は同一または異なり、２０ｍ／秒超、好ましくは５０ｍ／秒超、特に好ましくは１００ｍ／秒超である。

同様に、液体流の一方は他方の液体流よりも速い流速を有することができ、ここでは例えば一方の側で５０ｍ／秒であり、他方の側では１００ｍ／秒である。ここで両方の液体流の流速が等しいことも同様に可能である。

ノズルの下流の液体流の流速は、５００ｍ／秒またはさらに１，０００ｍ／秒に達することができる。

好ましくは、ノズル間の距離は５ｃｍ未満、好ましくは３ｃｍ未満、特に好ましくは１ｃｍ未満である。

空間内のガス圧は、０．２〜１０バール、好ましくは０．５〜５バールの範囲であることが好ましい。

液滴のサイズは、ガス圧力によっても影響を受け得る。

空間内の温度に影響を及ぼすために、ガスが空間に入る前にガスを加熱または冷却することが合理的であり得る。

さらに、溶媒が別の入口を通って空間内に導入されることも本発明の範囲内である。

例えば、別の溶媒としてプロピレングリコールを、さらなる入口を通して空間内に導入することができる。

本発明の１つの実施形態は、衝突中、１００バール未満、好ましくは５０バール未満、特に好ましくは２０バール未満の圧力が空間内に広がることにある。

衝突前の液体流の温度または衝突後のエマルションの温度をそれぞれ制御するために、熱交換器を通して液体流および／または得られたエマルションを誘導することも可能である。

調製されたエマルションを更なるステップでカプセル化することも本発明の範囲内である。

調製され、場合によりカプセル化されたエマルションには、さらなるステップにおいて表面改質が提供されることもまた、本発明の範囲内である。

以下、本発明を例示的実施形態によってより詳細に説明する。

実施例１〜４は、個々のパラメータの変化量の効果を示し、一方、実施例５〜２１は可能なカプセル化法のための実施例を含む。

実施例：１ガス圧の効果
油の液体流およびレシチンを含有する水の液体流を、異なるガス圧下で空間内で衝突させた。その空間内には異なるガス圧のガスをガス入口を通して導入した。これに関してガス圧の効果を調べた。油を流速５０ｍｌ／分でポンプ輸送し、水相を流速２５０ｍｌ／分でポンプ輸送した。油滴サイズはＤＬＳによって決定した。全ての場合、５００ｎｍ未満の油滴サイズが達成された。結果は、油滴サイズがガス圧の増加に伴い減少することを示す。

ガス入口を通してシステムに作用する圧力は油滴サイズに直接影響を及ぼすと結論付けることができる。

実施例２：流速の効果
一定の比の流速の油相および水相に関して、様々な流速を使用することで流速の効果を調べた。全ての実験について、２バール（ｂａｒ）の圧力を空間内で使用した。

このように、形成されたエマルション内の油滴サイズは流速の増加に伴い減少する。

実施例３：ノズルの直径
５０ｍｌ／分の油流速および２５０ｍｌ／分の水流速を使用し、ガス圧を２バール（ｂａｒ）にして、異なるノズルの直径を試験することで、ノズルの直径の影響を決定した。

ノズルの直径が小さいほど、形成されたエマルション内の油滴サイズは小さくなる。

実施例４：サイクル数
エマルション内の油滴サイズに対するサイクル数の影響を決定するために、油相および水相を事前に乳化し、２つの入口を通して閉じたサイクル内にポンプ輸送した。ここで２５０ｍｌ／分の流速および２バール（ｂａｒ）のガス圧を空間内に広めた。

従って、エマルション内の油滴サイズもサイクル数と共に減少する。

溶媒／非溶媒プロセスによるカプセル化：実施例５〜８

実施例５：コアセルベーション
カプセル化すべき精油を、マイクロジェット反応器中で、流速２００ｇ／分のカゼインナトリウム水溶液（２２．４ｍｇ／ｍｌ）と共に流速６７ｇ／分で乳化する。次のステップにおいて、このエマルションを、２５ｇ／分のキサンタン水溶液（０．２５％）に対して２００ｇ／分の流速で処理する。このステップにおいて、タンパク質および多糖の反対に荷電した側基は相互に吸着する。１０％クエン酸によるｐＨ４へのｐＨ低下のために、この相互作用は増強され、それによってマイクロカプセルが得られる。これらのマイクロカプセルは５０〜１００μｍのサイズを有する。

実施例６：乾燥
カプセル化すべき精油を、マイクロジェット反応器中で、２００ｇ／分の流速の乳清タンパク質分離水溶液中に５０ｇ／分の流速で乳化する。担体材料として２０％のマルトデキストリンを添加した後、エマルションを噴霧乾燥する。マイクロカプセル化された精油を含有する粉末は乾燥プロセスによって開発する。

実施例７：溶融物分散／マトリックスカプセル化
カプセル化すべき香料（１５〜３０％）を、８５℃にて溶融したＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＯ ８８８に溶解する。６８ｍｌ／分にてこの油相を、２００ｍｌ／分の２０℃の冷Ｔｗｅｅｎ２０水溶液（０．５〜１．５％）中で乳化する。脂肪の急速な冷却に起因して、粒子形成がエマルション形成と共に直接起こり、従って香料のマトリクスカプセル化が起こる。マイクロカプセルは、平均して５μｍ（０．５％Ｔｗｅｅｎ２０）または２μｍ（１．５％Ｔｗｅｅｎ２０）である。

実施例８：改質表面を有する溶融物分散体
カプセル化すべき香料（１５〜３０％）を、８５℃にて溶融したＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＯ ８８８に溶解する。次いで、６８ｍｌ／分にてこの油相を２０℃の冷アカシアガム水溶液（２．５％；２００ｍｌ／分）中で乳化する。脂肪の急速な冷却に起因して、粒子形成はエマルション形成の直後に起こる。

マイクロカプセルの修飾を、溶融物分散体（２００ｍｌ／分）を、マイクロジェット反応器中で、５０℃のゼラチン溶液（２．５％；１５０ｇ／分）に対して処理することによって行う。１０％クエン酸によってpＨ値をｐＨ４まで低下させることにより、イオン性相互作用が増加し、冷却によりゼラチン化する。

相対的カプセル化：実施例９〜１８
実施例９：
カプセル化すべき親水性ポリアルコール（活性物質）をアンモニア水溶液（１％）に添加し（水相）、ＭＪＲ反応器中で、イソパラフィン（油相）中の乳化剤含有（ポリエーテルアルキル−ポリメチルシロキサン）１％カプセル化溶液（ＴＥＯＳ）に対して処理する。同じ流速を有する溶液（５０：５０）では、４０バールのプロセス圧力をノズルの上流に設定する。安定なエマルションが形成され、その相界面上に、前駆体の加水分解に起因してカプセル化材料が形成される。カプセルは単純な沈降または遠心分離によって分離し得、５〜１０μｍのサイズを有する。

実施例１０および１１：
１で使用した方法を、カプセル化物質ＯＴＭＳ、ＰＴＭＳに適用する。一定の流速において、得られたマイクロカプセルは、減少した反応時間でほぼ同じ特性を有する。

実施例１２、１３および１４：
１に記載の方法を様々な流速に適用する。流速の変化により、３０：７０、４０：６０および６０：４０の分散相（活性物質）対油相の比を実現することができる。得られたマイクロカプセルのサイズは、分散相（活性物質溶液）の割合が増加するにつれて増加する。

実施例１５および１６：
１に記載の方法をＴＥＯＳ含有カプセル化溶液に適用し、使用した乳化剤の濃度を元の濃度の５０％または２５％に低下させる変更をした。得られたマイクロカプセルは、実施例１に従って達成されたものよりも大きい。

実施例１７：
１に記載の方法を別の化学カプセル化組成物に適用する。１０ｍｅｑ ＮＨ２のカプセル化成分ＨＤＭＡを含有する、カプセル化すべき水性物質の２０％溶液を、ＭＪＲ中で、乳化剤溶液に対してイソパラフィン中で処理する。このように得られたエマルションに、４０ｍｅｑのＣＯＣｌ、Ｉｓｏｐａｒ中の２０％トリメソイルクロリド溶液を加えることによって硬化させる。得られたカプセルは２〜３０μｍのサイズを有する。

実施例１８：
カプセルの硬化が、ＭＪＲ反応器の５回の開口により反応器チャンバ内に溶液を連続的に導入することによってトリメソイルクロリド溶液を使用してｉｎ ｓｉｔｕでもたらされるという変更をして、実施例１７に記載の方法を使用する。得られたカプセルは、実施例９に従って得られたものとほぼ同じ特性を有する。

油溶性活性成分：実施例１９〜２０
実施例１９：
実施例５に記載の方法を油溶性カプセル化物質に適用する。カプセル化すべき油溶性活性物質を、イソパラフィン中のカプセル化材料（ＯＴＭＳ）の２０％溶液に添加し、室温にて５分間撹拌することによって混合する。ＭＪＲ反応器において、このように得られた溶液を、２％乳化剤水溶液に対して４０バールのプロセス圧力で処理する。安定で均質なエマルションが得られ、カプセルの硬化は触媒ジブチルスズラウレート（０．５％）を添加することによって起こり、このカプセルは、遠心分離または沈降による硬化後に分離し得る。

実施例２０：
カプセルの硬化が、ＭＪＲ反応器の５回の開口により反応器チャンバ内に溶液を連続的に導入することによってｉｎ ｓｉｔｕでジブチルスズラウレートによって起こる変更をして、実施例１９に記載の方法を適用する。得られたカプセルは、実施例１９に従って得られたものとほぼ同じ特性を有する。

溶融物分散体／マトリックスカプセル化：実施例２１
実施例２１：
ステップ１：
ポリマー（例えば、ＰＥＧ、ワックス、脂肪など）の溶融
溶融させる物質を選択することにより、親水性または親油性溶融物を製造することができる。

ステップ２ａ：
固体活性物質を溶融物（例えば、界面活性剤、ペルオキソ化合物、酵素など）中で撹拌する。

ステップ２ｂ（ステップ２ａの代替として）：
液体活性物質を溶融物中で撹拌する。

ステップ３ａ：
ロードしたポリマーマイクロビーズの沈殿下で、第２の液体流として冷非溶媒を使用してＭＪＲプロセスにおいて改質された溶融物を移す。

ステップ３ｂ（ステップ３ａの代替として）：
改質溶融物を高温非溶媒（プレエマルション）と混合する。このプレエマルションを１：１の流速比で左側および右側でＭＪＲに導入する。不活性担体ガスの冷却効果を利用して、ロードしたポリマーをマイクロスケールで沈殿させる。

ステップ３ｃ（ステップ３ａまたはステップ３ｂの代替として）
溶融物粘度を低下させるために、改質された溶融物を、加熱した非溶媒の一部と混合する。次いで、混合物を、ポリマービーズの沈殿下でＭＪＲプロセスにおいて冷たい残存している非溶媒で沈殿させる。

Claims (13)

1. エマルションを調製する方法であって、第１のステップにおいて、少なくとも１つのプレエマルションが、少なくとも２つの非混和性液体から調製され、次いで第２のステップにおいて、１０ｍ／秒超の液体流の流速を達成するために、少なくとも１つのプレエマルションの少なくとも２つの液体流が、規定の直径を有する別個の開口部を通してポンプで輸送されること、および液体流が空間内の衝突点において衝突することを特徴とする、方法。
2. 前記開口部の直径が、同一または異なり、１０〜５，０００μｍ、好ましくは５０〜３，０００μｍ、特に好ましくは１００〜２，０００μｍであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 前記液体流の流速が、同一または異なり、２０ｍ／秒超、好ましくは５０ｍ／秒超、特に好ましくは１００ｍ／秒超であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記開口部の間の距離が、５ｃｍ未満、好ましくは３ｃｍ未満、特に好ましくは１ｃｍ未満であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記空間がガスで満たされているか、またはガスで加圧されていることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記空間内のガス圧が、０．０５〜３０バール、好ましくは０．２〜１０バール、特に好ましくは０．５〜５バールであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記ガスが、前記空間内の温度に影響を及ぼすように前記空間に入る前に加熱または冷却されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 溶媒が別の入口を介して前記空間内に導入されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. １００バール未満、好ましくは５０バール未満、特に好ましくは２０バール未満の圧力が、衝突の間に前記空間内に広がっていることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記液体流および／または生じたエマルションが、衝突前の前記液体流の温度または衝突後の前記エマルションの温度をそれぞれ制御するために熱交換器を通して誘導されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. マイクロジェット反応器が、前記方法を実施するために使用されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 調製されたエマルションがさらなるステップにおいてカプセル化されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. さらなるステップにおいて、調製され、場合によりカプセル化されたエマルションが、表面改質されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。