JP2019507104A - 二重特異性抗体を用いる方法 - Google Patents
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Abstract
Description
A−Xは第1の融合タンパク質であり;
Y−Bは第2の融合タンパク質であり;
X:Yはヘテロ二量体とする繋であり;
:はXとYの間の結合相互作用であり;
Aは、抗体若しくはその結合断片、又は抗原(例えば、タンパク質リガンドを含む)から選択される二重特異性タンパク質複合体の第1のタンパク質成分であり;
Bは、抗体若しくは結合断片又は抗原(例えば、タンパク質リガンドを含む)から選択される多重特異性タンパク質複合体の第2のタンパク質成分であり;
Xは、抗原又は抗体若しくはその結合断片から独立して選択される結合対の第1の結合パートナーであり;
Yは、抗原又は抗体若しくはその結合断片から独立して選択される結合対の第2の結合パートナーであり;
Aは細胞表面タンパク質、例えば、細胞表面マーカーに対して特異的であり、Bは細胞から分泌される目的の可溶性分子を捕捉し(例えば、結合する)、
ただし、Xが抗原である場合、YはXにより表される抗原に対して特異的な抗体又はその結合断片であり、Yが抗原である場合、XはYにより表される抗原に対して特異的な抗体又はその結合断片であり、
i)複合体形態ではない又はヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた二重特異性タンパク質複合体形態の融合タンパク質A−XとB−Yの組合せを、分析しようとする細胞に導入するステップ、及び
ii)成分A又はBにより目的の可溶性分子の捕捉(例えば、結合)を検出するステップ
を含む上記方法が提供される。
・細胞から分離された可溶性因子、又は
・抗原
に対して特異的なBとしてのさらなるsdAbと組み合わせて、必要な細胞の表面に複合体を固定するのに用いる細胞表面マーカーに対して特異的なAとしての単一ドメイン抗体sdAbを含むように迅速に調製することが可能である。
− フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸)
− リシン、アルギニン及びヒスチジン(塩基性側鎖を有するアミノ酸)
− アスパラギン酸及びグルタミン酸(酸性側鎖を有するアミノ酸)
− アスパラギン及びグルタミン(アミド側鎖を有するアミノ酸);並びに
− システイン及びメチオニン(硫黄含有側鎖を有するアミノ酸)
が含まれるがこれらに限定されない。
(a)結合対の第1の結合パートナー(X)に付加されている第1のタンパク質(A)を含む、第1の融合タンパク質(A−X)を作製するステップと、
(b)結合対の第2の結合パートナー(Y)に付加されている第2のタンパク質(B)を含む、第2の融合タンパク質(B−Y)を作製するステップと、
(c)ステップa)及びb)において調製された第1(A−X)と第2(B−Y)の融合タンパク質を一緒に混合するステップと
を含む上記方法が提供される。
(a)結合対の第1の結合パートナー(X)に付加されている第1のタンパク質(A)を含む、第1の融合タンパク質(A−X)を発現させるステップと、
(b)結合対の第2の結合パートナー(Y)に付加されている第2のタンパク質(B)を含む、第2の融合タンパク質(B−Y)を発現させるステップと、
を含み、
融合タンパク質A−X及びB−Yが同じ宿主細胞又は異なる宿主細胞から発現される上記方法が提供される。
本開示の二重特異性抗体複合体FabB−GCN4(7P14P):52SR4−FabAの構築
図10及び11は本開示の代表的な二重特異性抗体複合体を示している。二重特異性抗体複合体は第1と第2の融合タンパク質で構成されている。
細胞表面及び可溶性抗原に同時に共会合することが可能である非共有結合二重特異性抗体を形成するscFv:ペプチド相互作用のフローサイトメトリー実証
図12は、scFv:ペプチド結合相互作用を使用して形成される2つの異なる二重特異性抗体複合体の抗原特異性を実証するフローサイトメトリー実験の結果を示している。
1.抗CD3Fab−scFv(52SR4);及び
2.抗抗原IL−6Fab−ペプチド(GCN4)
を使用して構築した。
1.抗CD3Fab−ペプチド(GCN4);及び
2.抗抗原IL−6Fab−scFv(52SR4)
を使用して構築した。
1.抗CD3Fab:GCN4;及び
2.抗IL−6Fab:GCN4
から作製した。
scFv:ペプチド相互作用のビアコア実証
図13は、scFv:ペプチド(すなわち、52SR4:GCN4)相互作用の親和性を実証する表面プラズモン共鳴トレースを示している。表面プラズモン共鳴はビアコア3000(GE Healthcare)を使用して実施した。実験はすべて25℃で実施した。ストレプトアビジン(社内で作製)はアミンカップリング化学反応を介してCM5 Sensor Chip(GE Healthcare)上に固定し、最終レベルはおおよそ1750応答単位であった。HBS−N緩衝液(10mM HEPES pH7.4、0.15M NaCl;GE Healthcare)は、固定化及びペプチド捕捉のためのランニング緩衝液として使用した。HBS−N中のビオチン−GCN4ペプチドの5μl注射液(10nM、M.W.4360)を使用して、固定化されたストレプトアビジン上でのおおよそ6RUの捕捉を達成した。ランニング緩衝液は、抗GCN4(52SR4)scFv結合動態学の測定のためにHBS−EP+緩衝液(10mM HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.05%(v/v)界面活性剤P20;GE Healthcare)に切り替えた。30nMからのFab−scFv(社内で作製)の3倍連続希釈、又はHBS−EP+緩衝液対照は、流速30μl/分で固定化GCN4ペプチド上に注入した(3分会合、15分解離)。表面は、2Mのグアニジン−HClの2回の連続60秒注入により流速10μl/分でそれぞれの注入後に再生した。標準手順に続いて、ダブル参照バックグランド減算結合曲線(Double referenced background subtracted binding curves)を3000 BIAEvalソフトウェア(バージョン4.1)を使用して解析した。動態学パラメータは、1対1結合モデルアルゴリズムをフィットさせることから決定した。データは、scFvがペプチドに対して516pMの親和性を有することを示している。
結合アッセイのためのFab−A(Fab−scFv[A−X])及びFab−B(Fab−ペプチド[B−Y])の作製
クローニング戦略:DNA配列中に隣接する制限酵素部位のある抗体可変領域DNAは、PCR又は遺伝子合成により作製された。これらの部位は可変重鎖ではHindIII及びXholであり、可変軽鎖ではHindIII及びBsiWIであった。これにより重可変領域は2つの重鎖ベクター(FabB−Yを備えたpNAFH及びFabA−Xを備えたpNAFH)へのライゲーションを受け入れやすくなる。なぜならば、ベクターが相補的制限部位を有するからである。これにより、可変領域はマウス定常領域及びペプチドY(GCN4)又はscFv X(52SR4)の上流(又は5’)にライゲートされ、全リーディングフレームが作製される。軽鎖は、再び同じ相補的制限部位を使用する標準社内マウス定常カッパベクター(pMmCK又はpMmCK S171C)にクローニングした。pMmCK S171Cベクターは可変領域がウサギから単離された場合に使用する。クローニング事象は、全オープンリーディングフレームに隣接するプライマーを使用する配列決定により確認した。
トランスフェクトされた細胞は、2mM glutamx及び抗生物質有糸分裂阻害剤(100×)溶液(500中1)で強化したProCHO5培養液を含有する1×3Lエルレンマイヤーフラスコに直接移し、細胞は37℃、5%CO2及び140rpmに設定したKuhner振盪インキュベーター器で振盪しながら培養した。栄養補助剤2g/LのASF(味の素)をトランスフェクションの24時間後に添加し、さらに13日間の培養のために温度を32℃まで下げた。4日目、3mMの酪酸ナトリウム(n−酪酸ナトリウム塩、Sigma B−5887)を培養物に添加した。
二重特異性複合体特徴付け
Fab−X及びFab−Y試薬の精製:フォーマットFab−X(Fab−scFv−His)及びFab−Y(Fab−ペプチド−His)を標準CHO発現後以下の通りに精製した。浄化した細胞培養上澄みは1Lのステリカップを使用して0.22μm無菌濾過した。pHを測定し必要な場合にはpH7.4に調整した。調製された上澄みは、10mMのリン酸ナトリウム、0.5M NaCl、pH7.4に平衡化された5ml HisTrapニッケルエクセル(GE Healthcare)カラム上に5ml/分で充填した。カラムは15mMイミダゾール、10mMリン酸ナトリウム、0.5M NaCl、pH7.4で洗浄し、その後、250mMイミダゾール、10mMリン酸ナトリウム、0.5M NaCl、pH7.4で溶出した。溶出に続いて280nmでの吸光度及び溶出ピークを収集した。ピーク溶出液はTSKgel G3000SWXL上サイズ排除クロマトグラフィーにより分析され;5μm、7.8×300mmカラムは1ml/分で均一濃度勾配の0.2Mリン酸、pH7.0を用いて展開させ、280nmの吸光度により検出した。十分な純度の試料は、10kDa分子量カットオフ膜付きのAmicon Ultra−15濃縮器を使用して>1m/mlまで濃縮し、PBS pH7.4(Sigma Aldrich Chemicals)中に透析濾過し、スイングアウトローターにおいて4000×gで遠心分離した。生成物品質が十分でない場合は、ニッケルカラム溶出液を濃縮し、PBS、pH7.4(Sigma Aldrich Chemicals)で平衡化されたXK16/60又はXK16/60 Superdex200(GE Healthcare)カラムのいずれかに適用した。カラムは、それぞれ1ml/分又は2.6ml/分で均一濃度勾配のPBS pH7.4(Sigma Aldrich Chemicals)を用いて展開させた。画分を収集し、TSKgel G3000SWXL上サイズ排除クロマトグラフィーにより分析され;5μm、7.8×300mmカラムは1ml/分で均一濃度勾配の0.2Mリン酸、pH7.0を用いて展開させ、280nmの吸光度により検出した。選択した画分はプールし、10kDa分子量カットオフ膜付きのAmicon Ultra−15濃縮器を使用して>1mg/mlまで濃縮し、スイングアウトローターにおいて4000×gで遠心分離した。
実験1
精製したFab−X(VR4247)及び精製したFab−Y(VR4248)を1対1モル比で混合し、全タンパク質濃度は500μg/mlにして、環境温度で一晩インキュベートした。対照は、混合している場合と同じ濃度の混合物の個々の部分からなっていた。100μlの試料及びそれぞれの対照をTSKgel G3000SWXL上に注入し;5μm、7.8×300mmカラムは1ml/分で均一濃度勾配の0.2Mリン酸、pH7.0を用いて展開させた。検出は280nmの吸光度によった(図14参照)。
精製したFab−X(VR4130)とFab−Y(VR4131)を1対1モル比で混合し、全タンパク質濃度は500μg/mlにした。次に、この混合物のアリコートは、濃度50μg/mlと5μg/mlまでPBS pH7.4で希釈した。500μg/mlの混合物に混合している場合と同じ濃度の混合物の個々の部分からなる対照も設定した。混合物及び対照はすべて環境温度で一晩インキュベートした。100μlのすべての試料及び対照をTSKgel G3000SWXL上に注入し;5μm、7.8×300mmカラムは1ml/分で均一濃度勾配の0.2Mリン酸、pH7.0を用いて展開させた。検出は214nmの吸光度によった(図15、図16及び表1参照)。
抗CD138及び抗CH1 Fab−X及びFab−Yの結合の実証
ヒト形質細胞上で発現されるCD138に対して特異的なV領域及び分泌されたヒトIgGを検出するためのヒトCH1に対するV領域を発現させ精製し、ヒト形質細胞へのヒトIgGの捕捉のための前複合体形成(pre-complex formation)の個々の結合活性について試験した。
ウサギを、ヒトCD138を発現しているRab−9細胞又は精製ヒトFabタンパク質の3用量で免疫した。
Expi293細胞はExpi293(商標)発現培養液において、最終濃度0.5×106生細胞/mLまでルーチン的に継代し、軌道振盪インキュベーター(Multitron、Infors HT)において120rpmで8%CO2及び37℃でインキュベートした。
全ヒトIgGを室温で一晩、PBS中1μg/mLでNunc ELISAプレート上に被覆した。いくつかのプレートはアッセイのための陰性対照として被覆せずにおいた。プレートはPBS0.01% Tweenで4回洗浄し、次にPBS1% BSA(1ウェル当たり200μL)で1時間ブロックした。プレートはPBS0.01% Tweenで4回洗浄した。抗CH1 Fab’Xds、抗CH1 Fab’Y及び抗CD138 Fab’Y(陰性対照として)をPBS1% BSAで1/3連続希釈により1μg/mLから滴定し、1ウェル当たり100μLでhIgG被覆プレートに添加した。プレートは2時間インキュベートした。プレートはPBS0.01% Tweenで4回洗浄した。過酸化水素コンジュゲート抗マウスIgGをPBS1% BSAで10000中1に希釈し、1ウェル当たり100μLで添加し、1時間インキュベートした。プレートはPBS0.01% Tweenで4回洗浄した。100μLのTMBをそれぞれのウェルに添加し、プレートは20分間発現させておき、その後50μLのTMB停止液で反応を停止させた。ウェル吸光度はSynergy2上、450nmで読み取った。
高レベルのCD138を発現しているin vitroで分化した形質芽細胞を96ウェルUプレートに5×104/ウェルで沈着させ、FACSバッファー(PBS5%のFCS、2mMのアジ化ナトリウム)に希釈した抗ヒトCD138Fab’Yのそれぞれの1μg/mLと一緒に氷上で30分間インキュベートした。細胞はそれぞれのウェルに100μLのFACSバッファーを添加することにより洗浄し、500gで5分間回転させた。FACSバッファーは吸引し、第2の洗浄ステップはFACSバッファーの1ウェル当たり200μLを添加することにより実行し、続いて500gで5分間回転させた。FACSバッファーはもう1度吸引し、細胞ペレットは、プレートを1400rpmで10秒間プレート振盪機に置くことによりほぐした。FACSバッファーに1対200で希釈した二次検出抗体(FITCコンジュゲート抗マウスIgG Jackson ImmunoResearch 115−095−072)を1ウェル当たり100μLで細胞に添加した。細胞は検出Abと一緒に氷上で30分間インキュベートし、上記の通りもう1度洗浄した。細胞は直ちにiQue上に獲得した。FL−1の幾何平均はPrismにプロットした。
A−Xは抗体産生細胞上で発現される細胞表面受容体に結合し、B−YはFc又はFab’のいずれかを介して分泌された抗体に結合する。分泌された抗体はXとYの間の相互作用により細胞表面に捕捉される。次に細胞捕捉された抗体は、Fc又はFab’のいずれかに標識された抗抗体試薬を付加することにより検出することが可能である。分泌された抗体上のB−Yが結合するエピトープは、添加された検出抗体が認識するエピトープとは異なっている。例えば、図1を参照されたい。
Aは、抗CD38、抗CD138、抗CD45(すべてのアイソフォームを含む)、抗CD27、抗CD19、抗CD20から独立して選択してもよい(もっとも好ましくは、抗CD38及びCD138)。
Bは、抗CH1、抗Cκ、抗Cλ、抗Fc汎アイソタイプ、抗Fc IgG1、2、3、4、IgE又はIgA特異的から独立して選択してもよい。
Xは抗ペプチドscFv又はsdAb、例えば、52SR4でもよい。
YはXに結合するペプチド(例えば、GCN4)でもよい。
全又はアイソタイプ特異的抗体産生細胞
A−Yは抗体産生細胞上で発現される細胞表面受容体に結合し、B−XはFc又はFab’のいずれかを介して分泌された抗体に結合する。分泌された抗体はXとYの間の相互作用により細胞表面に捕捉される。次に細胞捕捉された抗体は、Fc又はFabのいずれかに標識された抗抗体試薬を付加することにより検出することが可能である。分泌された抗体上のB−Xが結合するエピトープは、添加された検出抗体が認識するエピトープとは異なっている。例えば、図2を参照されたい。
特定の例:
Aは、抗CD38、抗CD138、抗CD45(すべてのアイソフォームを含む)、抗CD27、抗CD19、及び抗CD20から独立して選択してもよい(例えば、抗CD38及びCD138)。
Bは、抗CH1、抗Cκ、抗Cλ、抗Fc汎アイソタイプ、抗Fc IgG1、2、3、4、IgE又はIgA特異的から独立して選択してもよい。
Yは抗ペプチドscFv又はsdAb、例えば、52SR4でもよい。
XはYに結合するペプチド(例えば、GCN4)でもよい。
抗原特異的抗体産生細胞
A−Yは抗体産生細胞上で発現される細胞表面受容体に結合し、B−Xは、分泌された抗体もそれに対して特異的である抗原に結合する。それによって抗原はXとYの間の相互作用によりまず第1に細胞表面に捕捉され、次に分泌された抗体は抗原に結合し、それ自体が細胞表面に捕捉される。この時点で細胞捕捉されている分泌された抗体は、次に、Fc又はFabのいずれかに標識された抗抗体試薬を付加することにより検出することが可能であり、汎又はアイソタイプ特異的であることが可能である。例えば、図3を参照されたい。
特定の例:
Aは、抗CD38、抗CD138、抗CD45、抗CD27、抗CD19、及び抗CD20から独立して選択してもよい(もっとも好ましくは、抗CD38及びCD138)。
Bは、目的のタグされた抗原から独立して選択してもよい。タグ=ビオチン、His、Myc。
Xは抗ペプチドscFv又はsdAb、例えば、52SR4でもよい。
YはXに結合するペプチド(例えば、GCN4)でもよい。
検出抗体は抗CH1、抗Cκ、抗Cλ、抗Fc汎アイソタイプ、抗Fc IgG1、2、3、4、IgE又はIgA特異的から独立して選択してもよい。
抗原特異的抗体産生細胞
A−Xは抗体産生細胞上で発現される細胞表面受容体に結合し、B−Yは、分泌された抗体もそれに対して特異的である抗原に結合する。それによって抗原はXとYの間の相互作用によりまず第1に細胞表面に捕捉され、次に分泌された抗体は抗原に結合し、それ自体が細胞表面に捕捉される。この時点で細胞捕捉されている分泌された抗体は、次に、Fc又はFabのいずれかに標識された抗抗体試薬を付加することにより検出することが可能であり、汎又はアイソタイプ特異的であることが可能である。例えば、図4を参照されたい。
特定の例:
Aは、抗CD38、抗CD138、抗CD45、抗CD27、抗CD19、及び抗CD20から独立して選択してもよい(もっとも好ましくは、抗CD38及びCD138)。
Bは、目的のタグされた抗原から独立して選択してもよい。タグ=ビオチン、His、Myc。
Yは抗ペプチドscFv又はsdAb、例えば、52SR4でもよい。
XはYに結合するペプチド(例えば、GCN4)でもよい。
検出抗体=抗CH1、抗Cκ、抗Cλ、抗Fc汎アイソタイプ、抗Fc IgG1、2、3、4、IgE又はIgA特異的。
抗原特異的抗体産生細胞
A−Xは抗体産生細胞上で発現される細胞表面受容体に結合し、B−YはFc又はFab’のいずれかを介して分泌された抗体に結合する。分泌された抗体はXとYの間の相互作用により細胞表面に捕捉される。次に、抗原特異的細胞捕捉された抗体はタグ付の抗原、次に標識された抗タグ抗体試薬の付加により検出可能である。
Aは、抗CD38、抗CD138、抗CD45 CD45(すべてのアイソフォームを含む)、抗CD27、抗CD19、及び抗CD20から独立して選択してもよい(もっとも好ましくは、抗CD38及びCD138)。
例えば、図5を参照されたい。
Bは、抗CH1、抗Cκ、抗Cλ、抗Fc汎アイソタイプ、抗Fc IgG1、2、3、4、IgE又はIgA特異的から独立して選択してもよい。
Xは抗ペプチドscFv又はsdAb、例えば、52SR4でもよい。
YはXに結合するペプチド(例えば、GCN4)でもよい。
抗原特異的抗体産生細胞
A−Yは抗体産生細胞上で発現される細胞表面受容体に結合し、B−XはFc又はFab’のいずれかを介して分泌された抗体に結合する。分泌された抗体はXとYの間の相互作用により細胞表面に捕捉される。この抗原特異的細胞捕捉された抗体はタグ付の抗原、次に標識された抗タグ抗体試薬の付加により検出可能である。例えば、図6を参照されたい。
Aは、抗CD38、抗CD138、抗CD45 CD45(すべてのアイソフォームを含む)、抗CD27、抗CD19、及び抗CD20から独立して選択してもよい(もっとも好ましくは、抗CD38及びCD138)。
Bは、抗CH1、抗Cκ、抗Cλ、抗Fc汎アイソタイプ、抗Fc IgG1、2、3、4、IgE又はIgA特異的から独立して選択してもよい。
Yは抗ペプチドscFv又はsdAb、例えば、52SR4でもよい。
XはYに結合するペプチド(例えば、GCN4)でもよい。
抗原特異的抗体産生細胞
A−Xは抗体産生細胞上で発現される細胞表面受容体に結合し、抗原−Yは分泌された抗体に結合する。分泌された抗体はXとYの間の相互作用により細胞表面に捕捉される。次に、この抗原特異的細胞捕捉された抗体はFc又はFabのいずれかへの標識された抗抗体試薬の付加により検出可能であり、汎又はアイソタイプ特異的であることが可能である。例えば、図7を参照されたい。
Aは、抗CD38、抗CD138、抗CD45 CD45(すべてのアイソフォームを含む)、抗CD27、抗CD19、及び抗CD20から独立して選択してもよい(例えば、抗CD38及びCD138)。
Bは抗原である。
検出抗体は、抗CH1、抗Cκ、抗Cλ、抗Fc汎アイソタイプ、抗Fc IgG1、2、3、4、IgE又はIgA特異的から独立して選択してもよい。
Xは抗ペプチドscFv又はsdAb、例えば、52SR4でもよい。
YはXに結合するペプチド(例えば、GCN4)でもよい。
抗原特異的抗体産生細胞
A−Yは抗体産生細胞上で発現される細胞表面受容体に結合し、抗原−Xは分泌された抗体に結合する。分泌された抗体はXとYの間の相互作用により細胞表面に捕捉される。次に、この抗原特異的細胞捕捉された抗体はFc又はFabのいずれかへの標識された抗抗体試薬の付加により検出可能であり、汎又はアイソタイプ特異的であることが可能である。例えば、図8を参照されたい。
Aは、抗CD38、抗CD138、抗CD45 CD45(すべてのアイソフォームを含む)、抗CD27、抗CD19、及び抗CD20から独立して選択してもよい(もっとも好ましくは、抗CD38及びCD138)。
Bは抗原である。
検出抗体は、抗CH1、抗Cκ、抗Cλ、抗Fc汎アイソタイプ、抗Fc IgG1、2、3、4、IgE又はIgA特異的から独立して選択してもよい。
Yは抗ペプチドscFv又はsdAb、例えば、52SR4でもよい。
XはYに結合するペプチド(例えば、GCN4)でもよい。
可溶性分子分泌細胞の同定
単離、試験又はターゲティングのための可溶性分子を生成する細胞の同定を目的とする本開示に従った二重特異性タンパク質複合体の使用
A−Xは目的の可溶性分子を生成する細胞上で発現される細胞表面受容体に結合し、B−Yは可溶性分子に結合する。分泌された可溶性分子はXとYの間の相互作用によりその細胞表面に捕捉される。次に、細胞捕捉された、分泌された分子(したがって、その分子を分泌した細胞)は、その可溶性分子に対して特異的な標識された抗体を添加することにより検出可能であり、この抗体はB−Yが標的とするエピトープとは異なるエピトープにおいて結合する必要があると考えられる。例えば、図9Aを参照されたい。
Aは、目的の細胞サブセットを特徴付ける任意の細胞表面受容体、例えば、CD45、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD23、CD25、CD27、CD33、CD38、CD56、CD57、CD64、CD80、CD83、CD86、CD123、CD127、CD137、CD138、CD196、CD209、HLA−DR、Lin−1〜3に対する抗体から独立して選択してもよい。
Bは、任意の可溶性分子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン等に対する抗体から独立して選択してもよい。
Xは抗ペプチドscFv又はsdAb、例えば、52SR4でもよい。
YはXに結合するペプチド(例えば、GCN4)でもよい。
可溶性分子分泌細胞の同定
単離、試験又はターゲティングのための可溶性分子を生成する細胞の同定を目的とする本開示に従った二重特異性タンパク質複合体の使用
A−Xは目的の可溶性分子を生成する細胞上で発現される細胞表面受容体に結合し、B−Yは可溶性分子に結合する。分泌された可溶性分子はXとYの間の相互作用によりその細胞表面に捕捉される。次に、細胞捕捉された、分泌された分子(したがって、その分子を分泌した細胞)は、その可溶性分子に対して特異的な標識された抗体を添加することにより検出可能であり、この抗体はB−Yが標的とするエピトープとは異なるエピトープにおいて結合する必要があると考えられる。例えば、図9Bを参照されたい。
Aは、目的の細胞サブセットを特徴付ける任意の細胞表面受容体、例えば、CD45、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD23、CD25、CD27、CD33、CD38、CD56、CD57、CD64、CD80、CD83、CD86、CD123、CD127、CD137、CD138、CD196、CD209、HLA−DR、Lin−1〜3に対する抗体から独立して選択してもよい。
Bは、任意の可溶性分子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン等に対する抗体から独立して選択してもよい。
Yは抗ペプチドscFv又はsdAb、例えば、52SR4でもよい。
XはYに結合するペプチド(例えば、GCN4)でもよい。
どの細胞型が特定の可溶性分子を生成するのかを確定するために細胞をスクリーニングする
混合細胞系においてどの細胞サブセットが目的の可溶性分子を生成するのかを同定するための本開示に従った二重特異性タンパク質複合体の使用
A−Xは目的の可溶性分子を潜在的に生成する細胞上で発現される細胞表面受容体に結合し、B−Yは可溶性分子に結合する。多数の異なるA−X細胞表面特異性を、異なるアッセイにおいて選択された可溶性分子に向けてB−Yと複合体化することが可能である。分泌された可溶性分子はXとYの間の相互作用によりその細胞表面に捕捉される。次に、細胞捕捉された、分泌された分子(したがって、その分子を分泌した細胞)は、その可溶性分子に対して特異的であるがB−Yが標的とするエピトープとは異なるエピトープにおいて結合する標識された抗体を添加することにより検出可能である。異なるA−X特異性を使用するこの能力はどの細胞が特定の可溶性分子を分泌するのかの同定を促進する。
Aは、目的の細胞サブセットを特徴付ける任意の細胞表面受容体、例えば、CD45、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD23、CD25、CD27、CD33、CD38、CD56、CD57、CD64、CD80、CD83、CD86、CD123、CD127、CD137、CD138、CD196、CD209、HLA−DR、Lin−1〜3に対する抗体から独立して選択してもよい。
Bは、任意の可溶性分子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン等に対する抗体から独立して選択してもよい。
Xは抗ペプチドscFv又はsdAb、例えば、52SR4でもよい。
YはXに結合するペプチド(例えば、GCN4)でもよい。
どの細胞型が特定の可溶性分子を生成するのかを確定するために細胞をスクリーニングする
混合細胞系においてどの細胞サブセットが目的の可溶性分子を生成するのかを同定するための本開示に従った二重特異性タンパク質複合体の使用
A−Xは目的の可溶性分子を潜在的に生成する細胞上で発現される細胞表面受容体に結合し、B−Yは可溶性分子に結合する。多数の異なるA−X細胞表面特異性を、異なるアッセイにおいて選択された可溶性分子に向けてB−Yと複合体化することが可能である。分泌された可溶性分子はXとYの間の相互作用によりその細胞表面に捕捉される。次に、細胞捕捉された、分泌された分子(したがって、その分子を分泌した細胞)は、その可溶性分子に対して特異的であるがB−Yが標的とするエピトープとは異なるエピトープにおいて結合する標識された抗体を添加することにより検出可能である。異なるA−X特異性を使用するこの能力はどの細胞が特定の可溶性分子を分泌するのかの同定を促進する。
Aは、目的の細胞サブセットを特徴付ける任意の細胞表面受容体、例えば、CD45、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD23、CD25、CD27、CD33、CD38、CD56、CD57、CD64、CD80、CD83、CD86、CD123、CD127、CD137、CD138、CD196、CD209、HLA−DR、Lin−1〜3に対する抗体から独立して選択してもよい。
Bは、任意の可溶性分子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン等に対する抗体から独立して選択してもよい。
Yは抗ペプチドscFv又はsdAb、例えば、52SR4でもよい。
XはYに結合するペプチド(例えば、GCN4)でもよい。
どの可溶性分子を特定の細胞型が産生するのかを確定するために細胞をスクリーニングする
混合細胞系においてどの可溶性分子を目的の特定の細胞サブセットが分泌するのかを同定するための本開示に従った二重特異性タンパク質複合体の使用
A−Xは目的の可溶性分子を集団潜在的に生成する混合細胞中の細胞上で発現される細胞表面受容体に結合し、B−Yは可溶性分子に結合する。多数の異なるB−Y可溶性分子特異性は選択された細胞表面分子に向けてA−Xと複合体化することが可能である。分泌された可溶性分子はXとYの間の相互作用によりその細胞表面に捕捉される。次に、細胞捕捉された、分泌された分子は、その可溶性分子に対して特異的であるがB−Yが標的とするエピトープとは異なるエピトープにおいて結合する標識された抗体を添加することにより検出可能である。異なるB−Y特異性を容易に使用するこの能力はどの可溶性分子を特定の細胞が分泌するのかの同定を促進する。
Aは、目的の細胞サブセットを特徴付ける任意の細胞表面受容体、例えば、CD45、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD23、CD25、CD27、CD33、CD38、CD56、CD57、CD64、CD80、CD83、CD86、CD123、CD127、CD137、CD138、CD196、CD209、HLA−DR、Lin−1〜3に対する抗体から独立して選択してもよい。
Bは、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン等の任意の可溶性分子に対する抗体から独立して選択してもよい。
Xは抗ペプチドscFv又はsdAb、例えば、52SR4でもよい。
YはXに結合するペプチド(例えば、GCN4)でもよい。
どの可溶性分子を特定の細胞型が産生するのかを確定するために細胞をスクリーニングする
混合細胞系においてどの可溶性分子を目的の特定の細胞サブセットが分泌するのかを同定するための本開示に従った二重特異性タンパク質複合体の使用
A−Xは目的の可溶性分子を集団潜在的に生成する混合細胞中の細胞上で発現される細胞表面受容体に結合し、B−Yは可溶性分子に結合する。多数の異なるB−Y可溶性分子特異性は選択された細胞表面分子に向けてA−Xと複合体化することが可能である。分泌された可溶性分子はXとYの間の相互作用によりその細胞表面に捕捉される。次に、細胞捕捉された、分泌された分子は、その可溶性分子に対して特異的であるがB−Yが標的とするエピトープとは異なるエピトープにおいて結合する標識された抗体を添加することにより検出可能である。異なるB−Y特異性を容易に使用するこの能力はどの可溶性分子を特定の細胞が分泌するのかの同定を促進する。
Aは、目的の細胞サブセットを特徴付ける任意の細胞表面受容体、例えば、CD45、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD23、CD25、CD27、CD33、CD38、CD56、CD57、CD64、CD80、CD83、CD86、CD123、CD127、CD137、CD138、CD196、CD209、HLA−DR、Lin−1〜3に対する抗体から独立して選択してもよい。
Bは、任意の可溶性分子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン等に対する抗体から独立して選択してもよい。
Yは抗ペプチドscFv又はsdAb、例えば、52SR4でもよい。
XはYに結合するペプチド(例えば、GCN4)でもよい。
抗体分泌細胞からのIgG捕捉
抗体分泌B細胞の特徴の1つは、急速な分裂細胞から非分裂細胞へのその転換である。この転換中、抗体分泌速度は桁外れに上昇する。B細胞から形質細胞へのこの転換の顕著な特徴は、細胞表面IgG(B細胞受容体(BcR)としても知られる)をすべて失うことである。細胞表面IgGは細胞が産生する免疫グロブリンの種類(例えば、IgG、IgA、IgE、等)だけではなくその抗原特異性も特徴付けるのに使用することが可能である。細胞表面IgGのこのような変化には、CD20、CD22及びCD19などの古典的B細胞分化マーカーの進行性の消失も伴い、同時にCD38及びCD138などの新しいマーカーが増加する。これらの変化の最終結果は、特に組織内では形質細胞は他の細胞との区別がはるかに難しくなることであり、細胞表面免疫グロブリンがなければ形質細胞の性質及び抗原特異性を確立するのがはるかに難しくなることがある。そのような細胞を同定するのに使用することが可能な現在の方法は、最善でも、細胞内IgGを測定するために細胞を固定し透過処理するプロトコルなどの、細胞の健康にとって有害である処置に頼っているくらいである。記載される方法は、特許請求されている技術を使用すれば、二重ターゲティング及び可溶性IgGを産生する細胞の細胞表面への可溶性IgGの捕捉を可能にし、細胞随伴性BcRを使用する適用に類似する適用を可能にする。これらには、表現型決定、抗原決定、細胞の分離及び選別が含まれる。さらに、この方法なら、分泌されたIgGを捕捉するのにいかなる細胞受容体でも使用することが可能になり、いかなる系譜マーカーよりも高い密度まで発現される受容体を利用する利点があり、それでも系譜マーカーを独立して検出することも可能である。これは、さらに多くの分泌されたIgGを細胞表面で捕捉することが可能であり、抗原に対する親和性がもっと弱い免疫グロブリンのさらに希なサブセットの同定が可能になることを意味する。さらに、この方法を使用すれば、すでに表面BcRを有する細胞表面への捕捉を増強することができる。この方法は、細胞表面結合パートナーと捕捉試薬の両方に関して柔軟性があり互換性がある。
配列番号2:<223>コードするDNA
配列番号3:<223>52SR4 ds scFv配列
配列番号4:<223>コードするDNA
配列番号5〜13:<223>柔軟なペプチドリンカー
配列番号14〜21:<223>柔軟なリンカー
配列番号22:<223>柔軟なリンカー
<223>Xaaは天然に存在するいずれのアミノ酸であってもよい
配列番号23:<223>柔軟なリンカー
<223>Xaaは天然に存在するいずれのアミノ酸であってもよい
<223>Xaaは天然に存在するいずれのアミノ酸であってもよい
配列番号24:<223>柔軟なリンカー
<223>Xaaは天然に存在するいずれのアミノ酸であってもよい
<223>Xaaは天然に存在するいずれのアミノ酸であってもよい
<223>Xaaは天然に存在するいずれのアミノ酸であってもよい
配列番号25:<223>柔軟なリンカー
<223>Xaaは天然に存在するいずれのアミノ酸であってもよい
<223>Xaaは天然に存在するいずれのアミノ酸であってもよい
<223>Xaaは天然に存在するいずれのアミノ酸であってもよい
<223>Xaaは天然に存在するいずれのアミノ酸であってもよい
配列番号26:<223>柔軟なリンカー
<223>Xaaは天然に存在するいずれのアミノ酸であってもよい
配列番号27〜54:<223>柔軟なリンカー
配列番号55〜68:<223>リンカー
配列番号69〜70:<223>ペプチド配列
配列番号71〜75:<223>リンカー
配列番号76〜98:<223>GCN4ペプチド変異体
配列番号99〜100:<223>52SR4 scFV変異体
配列番号101〜104:<223>シグナル配列
Claims (48)
- 式A−X:Y−Bのヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた(heterodimerically-tethered)二重特異性タンパク質複合体を用いる方法であって、
A−Xは第1の融合タンパク質であり;
Y−Bは第2の融合タンパク質であり;
X:Yはヘテロ二量体とする繋であり;
:はXとYの間の結合相互作用であり;
Aは、抗体又はその結合断片、及び抗原(例えば、タンパク質リガンドを含む)から選択される二重特異性タンパク質複合体の第1のタンパク質成分であり;
Bは、抗体若しくは結合断片又は抗原(例えば、タンパク質リガンドを含む)から選択される多重特異性タンパク質複合体の第2のタンパク質成分であり;
Xは、抗原又は抗体若しくはその結合断片から独立して選択される結合対の第1の結合パートナーであり;
Yは、抗原又は抗体若しくはその結合断片から独立して選択される結合対の第2の結合パートナーであり;
Aは細胞表面タンパク質(すなわち、細胞表面マーカー)に対して特異的であり、Bは前記細胞から分泌される目的の可溶性分子を捕捉し(例えば、結合する)、
ただし、Xが抗原である場合、YはXにより表される抗原に対して特異的な抗体又はその結合断片であり、Yが抗原である場合、XはYにより表される抗原に対して特異的な抗体又はその結合断片であり、
i)複合体形態ではない又はヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた二重特異性タンパク質複合体形態の融合タンパク質A−XとB−Yの組合せを、分析しようとする細胞に導入するステップ、及び
ii)成分A又はBにより目的の可溶性分子の捕捉(例えば、結合)を検出するステップ
を含む上記方法。 - 前記目的の可溶性分子が、ホルモン、サイトカイン、ケモカイン、走化性因子、ロイコトリエン、プロスタグランジン、血管作動性アミン、酵素、補体及び補体の断片、脂質、スフィンゴ脂質、第二メッセンジャー成分(例えば、一酸化窒素、サイクリックAMP、等)、ビタミン、ミネラル、陽イオン、陰イオン、糖、凝固因子、急性期タンパク質、ガンマグロブリン(免疫グロブリンを含む)、アルブミン、可溶性細胞膜受容体、細胞発現タンパク質のスプライスバリアント、核酸、小さな膜小胞(エキソソーム、微小胞、リポソーム、等などの)、分泌ペプチド、免疫複合体並びに死んでいる又は死にかけている細胞由来の細胞内タンパク質からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記目的の可溶性分子がサイトカインである、請求項2に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL−1a、IL−1b、IL−1Ra、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15 IL−16、IL−17A、IL−17B、IL−17C、IL−17D、IL−17F、IL−18、IL−19、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−24、IL−25、IL−26、IL−27、IL−28、IL−29、IL−30、IL−31、IL−32、IL−3、IL−34、IL−35、IL−36a、IL−36b、IL−36g、IL−37a、IL−37、IL−38、TNSF1、TNFSF2、TNFSF3、TNFSF4、TNFSF5、TNFSF6、TNFSF7、TNFSF8、TNFSF9、TNFSF10、TNFSF11、TNFSF12、TNFSF13、TNFSF13b、TNFSF14、TNFSF15、TNFSF18、IFNa、IFNb、IFNe、IFNk、IFNw、IFNg、IFNl1、IFNl2、IFNl2、CSF1、CSF2、CSF3、TGFb1、TGFb2、TGFb3、CLC、CNTF、レプチン、OPG、LIF、ニューロポイエチン、オンコステインM、NGF、BDNF、NT−3、PAI−1、RBP4、アディポネクチン、アペリン、キメリン、ビスファチン、スクレロスチン、及びDKK−1を含む群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記目的の可溶性分子がケモカインである、請求項2に記載の方法。
- ケモカインが、CCL1、2、3、4、5、6、7、8、9/10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、CXCL1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、XCL1、XCL2及びCX3CL1を含む群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記目的の可溶性分子が免疫グロブリンである、請求項2に記載の方法。
- Bが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgE、IgM及びその断片を含む群から選択される特定の抗体アイソタイプに対して特異的である、請求項7に記載の方法。
- Aが免疫グロブリン中のマーカーに対して特異的ではない、請求項8に記載の方法。
- 前記細胞表面マーカーが、安定的に発現される細胞系譜マーカー(cell lineage marker)及び非系譜細胞(non-lineage cells)上で安定的に発現されるマーカーから選択され、例えば、系譜細胞マーカーがCD45、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD23、CD25、CD27、CD33、CD38、CD56、CD57、CD64、CD80、CD83、CD86、CD123、CD127、CD137、CD138、CD196、CD209、HLA−DR、及びLin−1〜3を含む群から選択される、請求項1から6までのいずれか一項に記載の方法。
- Aが抗体分泌細胞(B細胞及び/又は形質細胞を含む)のマーカー又はT細胞マーカーに対して特異的である、請求項1から10までのいずれか一項に記載の方法。
- Aが、CD38、CD138、CD45(及びそのすべてのアイソフォーム)、CD27、CD19又はCD20(CD38又はCD138などの)を含む群から選択されるB細胞/形質細胞マーカーに対して特異的である、請求項11に記載の方法。
- Aが、細胞の表面の免疫グロブリンの一部として発現される、抗体軽鎖の定常領域(その断片を含む)又は抗体重鎖の定常領域であるB細胞マーカーに対して特異的である、請求項11に記載の方法。
- 前記マーカーが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgE、IgM及びその断片を含む群から選択される抗体アイソタイプに対して特異的である、請求項13に記載の方法。
- Bが抗体アイソタイプに対して特異的ではない、請求項14に記載の方法。
- 前記マーカーが、CD3、CD4、CD8、CD25、CD127、CD196(CCR6)、CD197(CCR7)、CD62L、CD69及びCD45(及びそのすべてのアイソフォーム)を含む群から選択されるT細胞表面マーカーである、請求項11に記載の方法。
- Aが、完全長抗体、Fab断片、Fab’断片、sdAb、VH、VL及びscFvから独立して選択される、請求項1から16までのいずれか一項に記載の方法。
- Aが、Fab断片又はFab’断片(Fab断片など)である、請求項17に記載の方法。
- Aが抗原、例えば、細胞の表面で発現される受容体に対するリガンドである、請求項1から16までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が前記抗原に対して特異的なその表面で免疫グロブリンを発現する、請求項19に記載の方法。
- Bが、抗体、Fab断片、Fab’断片、sdAb、VH、VL及びscFvから独立して選択される、請求項1から19までのいずれか一項に記載の方法。
- Bが、Fab断片又はFab’断片(Fab断片など)である、請求項21に記載の方法。
- Bがリガンドを含む抗原である、請求項1から19までのいずれか一項に記載の方法。
- Xが、タンパク質成分AのC末端に、任意選択でリンカーを介して融合されている、請求項1から23までのいずれか一項に記載の方法。
- Xが、抗体又はその結合断片の重鎖のC末端に、任意選択でリンカーを介して融合されている、請求項24に記載の方法。
- Yが、タンパク質成分BのC末端に、任意選択でリンカーを介して融合されている、請求項1から25までのいずれか一項に記載の方法。
- Yが、抗体又はその結合断片の重鎖のC末端に、任意選択でリンカーを介して融合されている、請求項26に記載の方法。
- Xが、scFv、sdAb及びペプチドから独立して選択され、ただし、Xがペプチドである場合、YはscFv又はsdAbなどの抗体又はその結合断片であり、XがscFv又はsdAbである場合、Yはペプチドなどの抗原である、請求項1から27までのいずれか一項に記載の方法。
- YがscFv、sdAb及びペプチドから独立して選択され、ただし、Yがペプチドである場合、Xは抗体又はscFv若しくはsdAbなどのその結合断片であり、YがscFv又はsdAbである場合、Xはペプチドなどの抗原である、請求項1から28までのいずれか一項に記載の方法。
- ペプチドが5から25アミノ酸長の範囲である、請求項28又は29に記載の方法。
- XとYの間の結合親和性が5nM又はそれよりも強い、請求項1から30までのいずれか一項に記載の方法。
- XとYの間の結合親和性が900pM又はそれよりも強い、例えば800、700、600、500、400又は300pMなどである、請求項31に記載の方法。
- X又はYが、ペプチドGCN4(配列番号1、又は配列番号1のアミノ酸1〜38)に特異的であるscFv又はsdAbである、請求項1から31までのいずれか一項に記載の二重特異性タンパク質複合体。
- scFvが52SR4(配列番号3、又は配列番号3のアミノ酸1〜243)である、請求項29に記載の方法。
- X又はYがペプチドGCN4(配列番号1、又は配列番号1のアミノ酸1〜38)である、請求項1から34までのいずれか一項に記載の方法。
- タンパク質成分Bによる可溶性分子の捕捉が標識されたタンパク質を用いて検出される、請求項1から35までのいずれか一項に記載の方法。
- 標識されたタンパク質が完全長抗体などの抗体又はその結合断片である、請求項36に記載の方法。
- ex vivi/in vitroである、請求項1から37までのいずれか一項に記載の方法。
- in vivoである、請求項1から37までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の重特異性タンパク質複合体が並行して用いられる、請求項1から38までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記用いられる複数の二重特異性タンパク質複合体において、Aが固定された特異性を有しBの特異性が変動する、請求項40に記載の方法。
- 前記用いられる複数の二重特異性複合体において、Bが固定された特異性を有しAの特異性が変動する、請求項40に記載の方法。
- 前記二重特異性タンパク質複合体を並行して分析するためにグリッドフォーマットが用いられる、請求項40から42までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記二重特異性タンパク質複合体を並行して分析するためにマルチプレックスフォーマットが用いられる、請求項40から42までのいずれか一項に記載の方法。
- A−Xがまず、分析しようとする前記細胞に添加される、請求項1から44までのいずれか一項に記載の方法。
- B−Yがそれに続いて添加される、請求項45に記載の方法。
- A−X:B−Yが予め形成された複合体として、分析しようとする細胞に添加される、請求項1から46までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記捕捉が、検出された前記細胞上でさらなる生物学的機能を誘導する又は妨げる(例えば、細胞増殖の阻害又はアポトーシスの誘導)、請求項1から47までのいずれか一項に記載の方法。
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