JP2019502671A - 小分子組成物を用いてヒト腫瘍細胞を非腫瘍形成性細胞に直接リプログラミングすることを誘導する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
腫瘍は、様々な分化程度が異なる異常細胞からなり、かつ異質性特徴を有する。現在の放射線療法(Radiation therapy)、化学療法(Chemotherapy)、標的療法、生物学的免疫療法、分化を誘導された後に殺滅などの腫瘍治療方法は、いずれも腫瘍細胞の殺滅に焦点を合わせるものであり、臨床実践には、それらの療法は腫瘍異質性を克服できず、かつ治療効果も限界があり、毒性副作用が強い、耐薬性を生じし易い、再発率が高い、5年生存率が低いことを証明した。そして、本分野において、新しい高効率な低毒性抗腫瘍薬物の開発には需要が高まっている、臨床の抗腫瘍治療と患者生存率の向上に新しいルートを提供する。
細胞リプログラミング(Cell reprogramming)とは、細胞シグナル経路の調整及びエピジェネティクス(epigenetics)修飾の変化によって、細胞を一つのタイプから、他のタイプに転化することである(本発明には、細胞リプログラミングとは、細胞リプログラミングを誘導することである)。細胞リプログラミングは、多能細胞(iPSCs)のリプログラミングと細胞の直接リプログラミング(分化転換)の誘導を含み、正常細胞のタイプの転化に広く採用された。外部転写因子によって、個別の腫瘍細胞をリプログラミングして、iPSCsになること(その腫瘍形成性も確保)も報告された。本発明は、転写因子を要らずに、化学小分子だけを用いて、腫瘍細胞の直接リプログラミング(分化転換)を誘導・調節して、非腫瘍形成性細胞になると共に、腫瘍細胞をアポトーシスさせる方法であって、従来の文献に開示されないものである。
既に解明された本発明のメカニズムは、主にGSK3β阻害剤とTGFβ阻害剤との2種類の小分子の組み合わせによって、多重標的に腫瘍細胞のGSK3β、TGFβシグナル経路の変化を誘導して、加えてレチノイン酸類又はエピジェネティクスの変化を誘導する化合物の相乗作用により、そして腫瘍細胞のエピジェネティクスの変化を調節して、腫瘍細胞の遺伝子発現プロファイルをリコード(Recode)して、腫瘍細胞を非腫瘍形成性細胞に分化転換することである;分化転換できない腫瘍細胞は、以上の過程と伴いアポトーシスされた。ある種類腫瘍細胞に対して、BMP阻害剤の添加によって、又はBrdU或いはEdUの添加によって、BMPシグナル経路を誘導・調節すると、優れる効果を得られる。注意すべきは、GSK3β阻害剤、TGFβ阻害剤が2種類を含む;同じ機能を有する、又は同じ誘導標的を有する一連の小分子が形成する異なる組み合わせは、いずれも様々な程度に腫瘍細胞の分化転換を誘導でき、かつ様々な程度の腫瘍細胞アポトーシスを伴っている。BMP阻害剤とレチノイン酸類化合物の状況も似通っている。したがって、同じ機能、又は同じ誘導標的を有する、同一のシグナル経路に対して同じ効果する類似の小分子化合物、及びそれが構成する腫瘍細胞を調節して、直接非腫瘍形成性細胞に分化転換することを誘導可能な小分子の組み合わせは、いずれも本発明の特許の請求範囲に属する。
0.046−4.65重量部のGSK3β阻害剤と、
0.038−7.68重量部のTGFβ阻害剤と
を含む。
最終濃度0.1−10uMのGSK3β阻害剤と、
最終濃度0.1−20uMのTGFβ阻害剤と、
を含む。
0.232−2.325重量部のGSK3β阻害剤と、
0.192−3.84重量部のTGFβ阻害剤と、
を含む。
最終濃度0.5−5uMのGSK3β阻害剤と、
最終濃度0.5−10uMのTGFβ阻害剤と、
を含む。
0.03−6.0重量部、好ましくは0.15−3重量部のレチノイン酸類化合物を含む。レチノイン酸類化合物の添加によって、アポトーシスに伴う腫瘍細胞の分化転換を促進・増強し、又は適用な腫瘍タイプ又は範囲を拡大できる。
好ましい例のもう一つにおいて、前記組成物は溶液状態の組成物にしても良く、レチノイン酸類化合物の最終濃度は0.1−20uMであって、好ましくは0.5−10uMである。
0.02−4.65重量部、好ましくは0.203−2.03重量部のBMP阻害剤(例えばLDN−193189);又は
0.15−30重量部、好ましくは1.5−15重量部のBrdU;又は
0.125−25重量部、好ましくは1.25−12.5重量部のEdU。
最終濃度0.05−10uM、好ましくは0.5−5uMのBMP阻害剤;
最終濃度0.5−100uM、好ましくは5−50uMのBrdU;又は
最終濃度0.5−100uM、好ましくは5−50uMのEdU。
好ましい例のもう一つにおいて、前記組成物において、GSK3β阻害剤(例えばGSK3β阻害剤CHIR99021)、TGFβ阻害剤(例えばTGFβ阻害剤SB431542又は/及びA83−01)、レチノイン酸類化合物(例えばレチノイン酸)、BMP阻害剤(例えばBMP阻害剤LDN−193189)とEdUの重量部の比は、(0.046−4.65):(0.038−7.68):(0.03−6.0):(0.02−4.65):(0.125−25)の範囲にある;好ましくは、(0.232−2.325):(0.192−3.84):(0.15−3):(0.203−2.03):(1.25−12.5)の範囲にある;若しくは溶液状態で、モル比は、(0.1−10):(0.1−20):(0.1−20):(0.05−10):(0.5−100)の範囲にある;好ましくは、(0.5−5):(0.5−10):(0.5−10):(0.5−5):(5−50)の範囲にある。
前記重量部の比の重量単位は、キログラム(kg)、ミリグラム(mg)、マイクログラム(ug)などから選べるいずれか一つの重量単位にしても良い;モル濃度比のモル単位は、モル(M)、ミリモル(mM)、マイクロモル(uM)などから選べるいずれか一つのモル濃度単位にしても良い。
(1)濃縮液試薬を調和する:請求項1−6のいずれか一つの組成物によって、各成分を有機溶媒又は水性溶媒に溶解して、濃縮液試薬を調和する;好ましくは、前記有機溶媒がジメチルスルホキシドを含む;好ましくは、前記水性溶媒が、水、生理塩水、リン酸塩緩衝液を含む;
(2)培地を得る:ステップ(1)の濃縮液試薬がそれぞれに5−20%子牛血清、1%ペニシリン・ストレプトマイシン混合液(100x)を含む基礎細胞培地、又は様々な細胞因子又は成長因子を含む無血清培地に希釈されて(各組分の濃度が、請求項1−6のいずれか一つの組成物に限定される濃度にさせる)、アポトーシスに伴う腫瘍細胞の分化転換を誘導する培地を得る;ただし、当該培地の各組分の百分比量は、上下50%にしても良い;好ましくは上下30%;より好ましくは上下20%、例えば10%、5%;
(3)アポトーシスに伴う腫瘍細胞の分化転換を誘導する:腫瘍細胞を、前記ステップ(2)で調和された「アポトーシスに伴う腫瘍細胞の分化転換を誘導する培地」に懸濁させ、播種して、処理グループとする;小分子組成物を溶解する処理グループ培地の溶媒(例えばDMSO又は他の溶媒)と等量の溶媒を、処理グループが使用する、10%子牛血清、1%ペニシリン・ストレプトマイシン混合液(100x)を含む基礎細胞培地(又は含有様々な細胞因子又は成長因子的無血清培地)に添加して、「コントロール培地」(百分数は、v/vで)を得る;そして処理グループと相同数の腫瘍細胞を「コントロール培地」に懸濁して、播種して、コントロールグループとする;37℃で培養して、2−4日毎に一回の液交換を行う;3−7日毎に一回の継代を行う;
(4)アポトーシスに伴い腫瘍細胞の分化転換を誘導する継代培養:元の培養液を廃棄して、PBSで一回洗浄して、細胞消化液を加えて、37℃、1−5分で細胞を消化して、細胞の消化を中止して、遠心して、上澄みを廃棄して、細胞を沈殿した後に再懸濁して、1:1−1:3の比で継代・播種する。試験ステップの(1)と(2)の方法で培養して、2−4日毎に一回の液交換を行う。使用される消化液は、トリプシン、EDTA、Acutase、TrypleEなどを含む。3−7日毎に一回の継代を行う;
(5)アポトーシスに伴い腫瘍細胞の分化転換を誘導することで正常又は非腫瘍形成性細胞を得る:前記試験ステップ(3)、(4)で、アポトーシスに伴う分化転換で腫瘍細胞を1−4週間に培養や継代・培養して、PBSで洗浄して、アポトーシス細胞を除去して、分化転換された非腫瘍形成性細胞を得る;
を含む。
化学誘導による細胞の直接リプログラミング(分化転換)とは、遺伝子配列を変化しないままで、細胞シグナル経路及びエピジェネティクスの変化を調節することで、細胞運命を変化させる過程である。
本発明人が、広い研究を通じ、初めて、様々な程度にGSK3βとTGFβシグナル経路を同時に抑制することで、腫瘍細胞のアポトーシスに伴い、腫瘍細胞の分化転換を誘導することを開示した。腫瘍細胞の異質性の個体差又は腫瘍細胞株同士の差により、分化転換に誘導された腫瘍細胞と、アポトーシスに誘導された腫瘍細胞の数の割合も変化している;分化転換に偏る場合もあり、アポトーシスに偏る場合もある;同時にGSK3βとTGFβシグナル経路を抑制するものは、アポトーシスに偏って、分化転換が不徹底である。
本明細書で使用されるように、用語「含む」または「有する」は、「含む」、「基本的に〜からなる」および「からなる」を含む。
好ましい例の一つにおいて、前記組成物において、GSK3β阻害剤(又はGSK3β阻害剤CHIR99021)、TGFβ阻害剤(又はTGFβ阻害剤SB431542又は/和A83−01)は、重量部の比で、(0.046−4.65):(0.038−7.68)の範囲にある;好ましくは、(0.232−2.325):(0.192−3.84)の範囲にある;又はモル比で、(0.1−10):(0.1−20)の範囲にある;好ましくは、(0.5−5):(0.5−10)の範囲にある。
CHIR−99021(CT99021)は、GSK−3αとβ阻害剤であり、IC50それぞれに10nMと6.7nMであり、CDC2、ERK2およびその他のキナーゼに対する抑制性よりも500倍強いである;
CHIR−99021(CT99021)HClは、CHIR−99021の塩酸塩で、GSK−3α/β阻害剤であり、無細胞試験中におけるIC50は10nM/6.7nMであり、GSK−3と、それと最も近いホモログCdc2とERK2との区別に用いられる;
BIOは、特異性のGSK−3阻害剤であり、無細胞試験中には、GSK−3α/βに作用したIC50は5nMである;
IM−12は、選択性のGSK−3β阻害剤であり、そのIC50は53nMであり、Wntシグナル経路を増強した;
TWS119は、GSK−3β阻害剤であり、無細胞試験中には、IC50は30nMである;
1−Azakenpaulloneは、高い選択性があるGSK−3β阻害剤であり、IC50は18nMである;
CHIR−98014は、有効的なGSK−3α/β阻害剤であり、無細胞試験中には、IC50は0.65nM/0.58nMである;
Tideglusibは、不可逆的な、非ATP競争性のGSK−3β阻害剤であり、無細胞試験中には、IC50は60nMである;
AR−A014418は、ATP競争性と選択性があるGSK3β阻害剤であり、無細胞試験中には、IC50とKiは、104nMと38nMである;
LY2090314は、有効的なGSK−3阻害剤であり、GSK−3α/βに作用して、IC50は1.5nM/0.9nMである;
SB216763は、有効的な、選択性のGSK−3α/β阻害剤であり、IC50は34.3nMである;
AZD1080は、経口で生物有効的な、選択性の、脳を透き通られるGSK3阻害剤であり、ヒトGSK3αとGSK3βを抑制して、Kiそれぞれには6.9nMと31nMであり、CDK2、CDK5、CDK1とErk2に対する選択性よりも14倍以上高いである。
SB−431542は、有効的な、選択性のALK5阻害剤であり、IC50は94nMであり、p38、MAPKおよびその他のキナーゼに対する抑制性よりも100倍強いである;
A83−01は、ALK5、ALK4とALK7の阻害剤であり、IC50それぞれには12、45と7.5nMである;
SB525334は、有効的な、選択性のTGFβ receptor I(ALK5)阻害剤であり、無細胞試験中には、IC50は14.3nMであり、ALK4に作用する際に、ALK5に作用する効果よりも4倍低い、ALK2、3、と6に対する活性がない;
LY2109761は、新しい、選択性のTGF−β receptor type I/II (TβRI/II)二重阻害剤であり、無細胞試験中には、Kiそれぞれには38nMと300nMである;
RepSoxは、有効的な、選択性のTGFβR−1/ALK5阻害剤であり、ATPとALK5の結合及びALK5自己リン酸化に作用して、無細胞試験中にはIC50それぞれには23nMと4nMである。
SD−208は、選択性のTGF−βRI(ALK5)阻害剤であり、IC50は48nMであり、選択性は、TGF−βRIIよりも100倍以上高いである;
GW788388は、有効的な、選択性のALK5阻害剤であり、無細胞試験中には、IC50は18nMであり、TGF−βII型受容体とactivin II型受体の活性を抑制するが、BMP II型受容体を抑制しない;
SB505124は、選択性のTGFβR阻害剤であり、ALK4とALK5に作用して、無細胞試験中にはIC50それぞれには129nMと47nMであり、ALK7も抑制するが、ALK1、2、3又は6を抑制しない;
EW−7197は、高効率的な、選択性の、経口で生物有効的なTGF−β receptor ALK4/ALK5阻害剤であり、IC50それぞれには13nMと11nMである。
レチノイン酸類(retinoids)化合物は、一組のビタミンA(レチノール)の酸化代謝産物又は誘導体、及びビタミンAと類似する構造を有する人工合成物であって、天然と合成の両種類がある。主に、レチノイン酸(Retinoic acid、RA)(異名:ビタミンA酸、全トランスレチノイン酸)、13−シスレチノイン酸(13−cis retinoic acid、13−CRA)、アシトレチンエステル、9−シスレチノイン酸(9−cis−retinoic acid、9−CRA)、UAB7、UAB8、イソレチノイン酸(Isotretinoin)、フェンレチニド(Fenretinide)、アシトレチン(Acitretin)、エトレチネート(Etretinate)、タザロテン(Tazarotene)、アダパレン(Adapalene)、TTNPB、3−メチル−TTN PB、AM80、AM580、CD437、Targretin、LGD1069およびその他の同じ機能を有するレチノイン酸類化合物を含む。その中に、RA又はATRA、TTNPB、AM80とAM580は、RARの特異性アゴニストである;LGD 1069とSR 11237は、RXRの特異性アゴニストである;9−CRAと3−甲基−TTNPBがこれらの両種類の受容体タンパクを刺激でき、パンアゴニストに属する。
本発明の好ましい方式として、前記レチノイン酸(Retinoic acid、RA)、異名は全トランスレチノイン酸(all trans retinoic acid、ATRA)、ビタミンA酸、ビタミンA酸、ビタミンギ酸、レチン酸、全トランスビタミンA酸、ビタミンAギ酸の分子構造式は、以下の式(IV)のように示す。
LDN−193189は、選択性のBMPシグナル経路阻害剤であり、BMP I型受容体ALK2とALK3の転写活性を抑制して、C2C12細胞には、IC50それぞれには5nMと30nMであり、BMPに作用する際に、TGF−βに作用する際の選択性よりも200倍高いである。Cas:1062368−24−4;
LDN193189 HClは、LDN193189の塩酸塩であり、選択性のBMPシグナル阻害剤であり、BMP type I receptors ALK2とALK3の転写活性を抑制できて、C2C12細胞には、IC50それぞれには5nMと30nMであり、かつBMPに対する選択性は、TGF−βに対する選択性の200倍である。
本発明において、前記腫瘍又は腫瘍細胞は、肝臓ガン、鼻咽頭ガン、肺ガン、胃ガン、結腸直腸ガン、膵臓ガン、乳ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、骨肉腫、リンパ腫、白血病、食道ガン、子宮頸ガン、口腔ガン、唾液腺腫瘍、鼻腔と副鼻腔悪性腫瘍、喉頭ガン、耳腫瘍、眼腫瘍、甲状腺腫瘍、縦隔腫瘍、胸壁・胸膜腫瘍、腸腫瘍、胆道腫瘍、膵臓とファーター膨大部腫瘍、腸間膜と後腹膜腫瘍、腎腫瘍、副腎腫瘍、膀胱腫瘍、睾丸腫瘍、陰茎ガン、子宮内膜ガン、卵巣悪性腫瘍、悪性栄養芽腫、外陰ガンと膣ガン、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、軟部組織腫瘍、骨腫瘍、皮膚と付属器腫瘍、悪性黒色素瘤又は神経系腫瘍およびその他の血液系腫瘍和固形腫瘍又は其細胞を含むが、それらに限定されない。好ましくは肝臓ガン又は肝臓ガン細胞である。
本発明は、さらに、腫瘍細胞アポトーシスに伴う、小分子組成物に誘導される、ヒト腫瘍細胞を非腫瘍形成性細胞に直接リプログラミング(分化転換)するための培地(以下、アポトーシスに伴い腫瘍細胞を分化転換する培地とも言う)を提供する。
理解すべきことは、当業者は、前記基礎細胞培地又は無血清培地の調製又は購入方式を熟知するから、基礎細胞培地又は無血清培地は、本発明に挙げられたものに限定されない。
(1)1、GSK3β阻害剤(又はGSK3β阻害剤CHIR−99021):0.046−4.65重量部;好ましくは:0.232−2.325重量部;又は溶液状態で最終濃度0.1−10uM;好ましい量は:0.5−5uM;と2、TGFβ阻害剤(又はTGFβ阻害剤SB431542又は/及びA83−01):0.038−7.68重量部;好ましくは:0.192−3.84重量部;又は溶液状態で最終濃度は0.1−20uM;好ましい量:0.5−10uMを混合して、本発明の腫瘍細胞アポトーシスを伴い、ヒト腫瘍細胞の直接リプログラミングを化学誘導して、非腫瘍形成性細胞に転化することに用いられる小分子組成物を得る。
本発明は、腫瘍細胞アポトーシスに伴う、小分子組成物に誘導される、ヒト腫瘍細胞を非腫瘍形成性細胞に直接リプログラミング(分化転換)する方法を開示して、前記方法は、以下のステップを含む:
(1)濃縮液試薬を調和する:請求項1−6からいずれか一つの組成物によって、各成分を有機溶媒又は水性溶媒に溶解して、濃縮液試薬を調和する;好ましくは、前記有機溶媒がジメチルスルホキシドを含む;好ましくは、前記水性溶媒が、水、生理塩水、リン酸塩緩衝液を含む;
(2)培地を得る:ステップ(1)の濃縮液試薬がそれぞれに5−20%子牛血清、1%ペニシリン・ストレプトマイシン混合液(100x)を含む基礎細胞培地、又は様々な細胞因子又は成長因子を含む無血清培地に希釈されて(各組分の濃度が、請求項1−6からいずれか一つの組成物に限定される濃度にさせる)、アポトーシスに伴う腫瘍細胞の分化転換を誘導する培地を得る;
ただし、当該培地の各組分の百分比量が上下50%にしても良い;好ましくは上下30%;より好ましくは上下20%、例えば10%、5%。
(3)アポトーシスに伴う腫瘍細胞の分化転換を誘導する:腫瘍細胞を、前記ステップ(2)で調和された「アポトーシスに伴う腫瘍細胞の分化転換を誘導する培地」に懸濁させ、播種して、処理グループとする;
小分子組成物を溶解する処理グループ培地の溶媒(例えばDMSO又は他の溶媒)と等量の溶媒を、処理グループが使用する、10%子牛血清、1%ペニシリン・ストレプトマイシン混合液(100x)を含む基礎細胞培地(又は含有様々な細胞因子又は成長因子的無血清培地)に添加して、「コントロール培地」(百分数は、v/vで)を得る;そして処理グループと相同数の腫瘍細胞を「コントロール培地」に懸濁して、播種して、コントロールグループとする;
37℃で培養して、2−4日毎に一回の液交換を行う;3−7日毎に一回の継代を行う。
(4)アポトーシスに伴い腫瘍細胞の分化転換を誘導する継代培養:元の培養液を廃棄して、PBSで一回洗浄して、細胞消化液を加えて、37℃、1−5分で細胞を消化して、細胞の消化を中止して、遠心して、上澄みを廃棄して、細胞を沈殿した後に再懸濁して、1:1−1:3の比で継代・播種する。試験ステップの(1)と(2)の方法で培養して、2−4日毎に一回の液交換を行う。使用される消化液は、トリプシン、EDTA、Acutase、TrypleEなどを含む。3−7日毎に一回の継代を行う。
(5)アポトーシスに伴い腫瘍細胞の分化転換を誘導することで正常(非腫瘍形成性)細胞を得る:前記試験ステップ(3)、(4)で、アポトーシスに伴う分化転換で腫瘍細胞を1−3週間に培養や継代・培養して、PBSで洗浄して、アポトーシス細胞を除去して、非腫瘍形成性細胞を得る;当該細胞は、他の研究試験に用いられてもよい;細胞アポトーシスの検出:アポトーシスに伴う腫瘍細胞の分化転換の培養は、前記培養方法に示された試験ステップの通り。培養時間が異なる腫瘍細胞は、Annexin V−FITC detection kit (Biovision)で染色された後に、フローサイトメトリーで検出され、具体的なステップは、試薬盒の指示を従う。
1.真っ先に細胞リプログラミング機構を参考して、目的細胞の特有の遺伝子発現プロファイル又は生物学的な行為を構築かつ維持可能、及び開始細胞リプログラミング過程における様々な「能障」を突破可能な誘導因子の組み合わせを選別すると、腫瘍細胞を直接目的細胞に分化転換できるという革新な構想を提出する。
5.本発明には、外部遺伝子の導入や、細胞遺伝子構造の変化は不要だから、外部遺伝子導入又は遺伝子変化に引かれる新しい発癌リスクを避けるから、安全性・信頼性がある;
モル濃度又は重量濃度で、以下のように組成物又は培地を調製した:
1、アポトーシスを伴う腫瘍細胞を分化転換する小分子組成物の配合
以下の配合の組成物を用意:
(1) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物1
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度2uM;
TGFβ阻害剤SB431542:最終濃度5uM。
(2) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物2
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度3uM;
TGFβ阻害剤SB431542:最終濃度2uM。
(3) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物3
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度5uM;
TGFβ阻害剤A83−01:最終濃度2uM。
(4) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物4
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度4uM;
TGFβ阻害剤A83−01最終濃度3uM;
レチノイン酸(RA):最終濃度0.5uM。
(5) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物5
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度3uM;
TGFβ阻害剤SB431542:最終濃度5uM;
レチノイン酸(RA):最終濃度3uM。
(6) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物6
GSK3β阻害剤CHIR−99021:2uM;
TGFβ阻害剤SB431542:最終濃度2uM;
レチノイン酸(RA):最終濃度5uM。
(7) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物7
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度3uM;
TGFβ阻害剤SB431542:最終濃度1uM;
レチノイン酸(RA):最終濃度0.5uM;
BMP阻害剤LDN−193189:最終濃度0.5uM。
(8) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物8
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度3uM;
TGFβ阻害剤SB431542:最終濃度5uM;
レチノイン酸(RA):最終濃度3uM;
BMP阻害剤LDN−193189:0.5uM。
(9) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物9
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度3uM;
TGFβ阻害剤SB431542:最終濃度2uM;
レチノイン酸(RA):最終濃度10uM;
BMP阻害剤LDN−193189:最終濃度0.5uM。
(10) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物10
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度3uM;
TGFβ阻害剤SB431542:最終濃度5uM;
BMP阻害剤LDN−193189:2uM。
(11) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物11
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度3uM;
TGFβ阻害剤SB431542:最終濃度7.5uM;
BMP阻害剤LDN−193189:最終濃度0.5uM。
(12) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物12
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度5uM;
TGFβ阻害剤SB431542:最終濃度2uM;
レチノイン酸(RA):最終濃度5uM。
(13) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物13
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度4uM;
TGFβ阻害剤A83−01最終濃度3uM;
レチノイン酸(RA):最終濃度0.5uM;
BrdU:最終濃度15uM。
(14) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物14
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度3uM;
TGFβ阻害剤SB431542:最終濃度5uM;
レチノイン酸(RA):最終濃度3uM;
BMP阻害剤LDN−193189:0.5uM;
EdU:最終濃度30uM。
(15) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物15
GSK3β阻害剤BIO:最終濃度3uM;
TGFβ阻害剤SB431542:最終濃度7.5uM;
BMP阻害剤LDN−193189:最終濃度0.5uM。
(16) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物16
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度5uM;
TGFβ阻害剤LY2109761:最終濃度2uM;
レチノイン酸(RA):最終濃度5uM。
(17) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物17
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度3uM;
TGFβ阻害剤RepSox:最終濃度7.5uM;
BMP阻害剤LDN−193189:最終濃度0.5uM。
(18) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物18
GSK3β阻害剤CHIR−98014:最終濃度3uM;
TGFβ阻害剤A83−01:最終濃度5uM;
BMP阻害剤LDN−193189:2uM。
(19) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物19
GSK3β阻害剤CHIR−99021:最終濃度4uM;
TGFβ阻害剤SB431542:最終濃度3uM;
9−シスレチノイン酸:最終濃度0.5uM。
(20) アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物20
GSK3β阻害剤TWS119:最終濃度4uM;
TGFβ阻害剤A83−01:最終濃度3uM;
レチノイン酸(RA):最終濃度0.5uM。
前記培養方法ステップ(2)で、前記試験ステップ1で調製されたアポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物1〜20の各成分のDMSO濃縮液試薬を調製して(選択した基礎培地は、DMEM/F12)、アポトーシスに伴い腫瘍細胞を分化転換する培地1〜20を得られた(即ち、培地1の最終濃度は、組成物1の化合物と同じ;培地2の最終濃度は、組成物2の化合物と同じ、…、培地20の最終濃度は、組成物20の化合物と同じ)。
前記試験ステップ1で調製された「アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物8」の各成分を、1%Captisolに溶解させ、試験動物注射又は経口使用試薬8を得られた。
GSK3阻害剤CHIR−99021:1mg/kg;
TGFβ阻害剤SB431542:0.5mg/kg;
レチノイン酸(RA):0.2mg/kg;
BMP阻害剤LDN−193189:0.2mg/kg;
前記各成分を1% Captisolに溶解させ、試験動物注射又は経口使用試薬21を得られた。
1、アポトーシスに伴い腫瘍細胞を分化転換する培養
肝臓ガン細胞SMMC−7721を、前記調製された培地6に懸濁させ、播種して、処理グループとした。
処理グループと等量のDMSO(ジメチルスルホキシド)を、10%子牛血清、1%ペニシリン・ストレプトマイシン混合液(100x)を含む基礎細胞培地DMEM/F12に添加して、DMSO「コントロール培地」(百分数は、v/vで)を得られた;そして処理グループと相同数の肝臓ガン細胞SMMC−7721をDMSO「コントロール培地」に懸濁して、播種して、コントロールグループとした;
37℃で培養して、2−4日毎に一回の液交換を行った;3−7日毎に一回の継代を行った。
継代培養ステップ:元の培養液を廃棄して、PBSで一回洗浄して、細胞消化液を加えて、37℃、1−5分で細胞を消化して、細胞の消化を中止して、遠心して、上澄みを廃棄して、細胞を沈殿した後に再懸濁して、1:1−1:3の比で継代・播種した。試験ステップの(1)と(2)の方法で培養して、2−4日毎に一回の液交換を行った。使われた消化液は、トリプシン(EDTA、Acutase、TrypleEも使える)などである。3−7日毎に一回の継代を行った。
肝臓ガン細胞の1−3週間の試験ステップ1、2を経たアポトーシスに伴う分化転換の培養及び継代培養の後に、肝臓ガン細胞には、遠心でアポトーシス細胞を除去した後に、アポトーシスしない肝臓ガン細胞は、非腫瘍形成性肝細胞様細胞に分化転換した;得られた非腫瘍形成性肝細胞様細胞は、他の研究試験に使用されても良い。
培地6の代わりに、それぞれに培地1、4を使用した以外、実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ、及び培養試験ステップを設置した。
アポトーシスに伴い腫瘍細胞を分化転換する培地6の代わりに、アポトーシスに伴い腫瘍細胞を分化転換する培地5又はアポトーシスに伴い腫瘍細胞を分化転換する培地2を使用した以外、実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ、及び培養試験ステップを設置した。
アポトーシスに伴い腫瘍細胞を分化転換する培地6、4、5以外、実施例2、3、4と同じように、処理グループとコントロールグループ、及び培養試験ステップを設置した。2週培養処理した処理グループは、遠心でアポトーシス細胞を除去した後に、アポトーシスしない肝臓ガン細胞は、非腫瘍形成性肝細胞様細胞に分化転換した。コントロールグループは、同じ時間に培養を行って、細胞を収集した。
Schiff方法を使用した。具体的な試験ステップは:1、細胞培養液を廃棄し、PBSで1回を洗浄し、2、4%のパラホルムアルデヒドで10分間に固定した後に、PBSで5分間×3回洗浄し、3、PAS−I液を加えて、10minに、流水で洗い流し、4、PAS−II液を加えて、1−2min、流水で洗い流し、5、顕微鏡で観察、撮影した。
試薬キットで検出する。具体的な実験手順は、試薬キットの指示を従う。試薬キットは、南京建成科技有限公司から、番号:D027であるものを購入した。
試験結果は、図4を参照。肝臓ガン細胞SMMC−7721(培地6)、HepG2(培地4)、7402/5−Fu(培地5)は、それぞれに分化転換に誘導され、得られた肝細胞様細胞は、正常な肝細胞機能を有する。PAS:グリコーゲン染色;オイルレッド:オイルレッド染色、脂肪吸収機能を反映する。
したがって、前記通り、肝臓ガン細胞を分化転換されて得た肝細胞様細胞は、正常ヒト肝細胞の関連機能を有する。
アポトーシスに伴い腫瘍細胞を分化転換する培地10、11、12以外、実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ、及び培養試験ステップを設置した。2週培養処理した処理グループは、遠心で、アポトーシス細胞を除去した後に、処理グループとコントロールグループの細胞培養の上澄み液及び細胞を収集した。
ELISA方法で、試薬キットで、それぞれに処理グループとコントロールグループの培養された細胞におけるアルブミン分泌及び尿素生成機能を調査した。具体的な実験手順は、試薬キットの指示を従う。アルブミン検出試薬キット(米国Bioassay System社/DIAG−250、BCG Albumin assay kit)、尿素検出試薬キット(米国Bioassay System社/DIUR−500、Urea assay kit)。
(CYP3A4を誘導する)リファンピシンと、(CYP1A2を誘導する)オメプラゾールで、それぞれに異なるP450酵素活性を誘導する。異なる濃度のリファンピシン(1uM、10uM、25uM)又はオメプラゾール(1uM、10uM、25uM)は、それぞれに処理グループとコントロールグループの細胞培養液に添加され、48時間培養して、その後、細胞RNAを収集して、qRT−PCRで定量的に異なる処理条件の細胞のCYP3A4和CYP1A2遺伝子発現量を検出した。
A、肝臓ガン細胞SMMC−7721は、(培地10に)分化転換に誘導され、得られた肝細胞様細胞は、正常な肝細胞機能を有する;
A、肝臓ガン細胞HepG2は、(培地11に)分化転換に誘導され、得られた肝細胞様細胞は、正常な肝細胞機能を有する;
C、5−Fu耐性肝臓ガン細胞7402/5−Fuは、(培地12に)分化転換に誘導され、得られた肝細胞様細胞は、正常な肝細胞機能を有する;
図面において、青色柱は、早期アポトーシスを表して、赤色柱、晩期アポトーシスを表す;T1W、T2W、T3Wは、それぞれに1、2、3週間に処理されたことを表す;Rif:リファンピシン;Ome:オメプラゾール。
したがって、分化転換で得られた肝細胞様細胞は、正常ヒト肝細胞の関連機能を有する;分化転換された肝臓ガン細胞は、正常肝細胞のアルブミン分泌(ALB)、尿素生成(Urea)、CYP1A2誘導とCYP3A4誘導機能を得た。
方法ステップ:それぞれに、処理グループとコントロールグループの1×103個細胞を、6ウェルプレートに播種した、実施例2と同じように2週間培養した;パープルクリスタルで染色して、撮影して、細胞成長とクローニングの形成を観察、計数した。結果は、図6を参照。図A、肝臓ガン細胞SMMC−7721(培地6で処理)、HepG2(培地4で処理)と7402/5−Fu(培地5で処理)を分化転換して得た肝細胞様細胞は、生体外の成長には、クローニングを形成しなく、生体外には、腫瘍形成性を有しない。
20日処理された肝臓ガン細胞を分化転換して得た肝細胞様細胞を、消化液で単個細胞に消化して、遠心して、PBSで洗浄して、細胞を計数して、1×106個細胞を取って、5週齢大小のヌードマウス後ろ足の皮下(右側)に注射して、DMSO「コントロール培地」に同じ時間で処理された癌細胞を、コントロールとして同じヌードマウスの後ろ足の皮下(左側)に注射して、4週間で試験を終止して、腫瘍を分離して、撮影した。結果は、図6を参照。図面B:肝臓ガン細胞SMMC−7721は、培地6に分化転換に誘導され、得られた肝細胞様細胞は、生体内には腫瘍を生成しない、腫瘍形成性を無くした。図面C:培地8に7402/5−Fuを分化転換に誘導され、得られた肝細胞様細胞は、生体内には腫瘍を生成しない、腫瘍形成性を無くした;C図において、上の図には、ヌードマウス右側の処理グループは、腫瘍を形成しない;左側のコントロールグループは、腫瘍を形成した;C図において、下の図は、コントロールグループで形成した腫瘍の解剖形状外観である。
肝臓ガン患者の手術に切除した瘤組織を5週齢のヌードマウス皮下に移植して、腫瘍を形成される(PDX模型)。ヌードマウス皮下に形成した腫瘍を分離して、再度に、5週齢のヌードマウス皮下に移植して、腫瘍を形成される。腫瘍が5−10mmに成長した際に、薬物で処理された。実施例1で調製された、アポトーシスに伴い腫瘍細胞を分化転換する試験動物注射用試薬8を、3回/週間に、腫瘍に注射して、コントロールとして、DMSO生理塩水注射液を腫瘍に注射した。4週間の後に、試験を終止した。腫瘍を分離し、撮影し、腫瘍組織を固定し、HE染色を行った。
アポトーシスに伴い腫瘍細胞を分化転換する培地8又は3の順に、それぞれに正常ヒト線維芽細胞と肝臓細胞を培養すること以外、実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ及び試験培養方法を設置した。
実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ及び培養試験ステップを設置した。培養処理2週間の試験結果は、図9に示された。
実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ及び培養試験ステップを設置した。
実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ及び培養試験ステップを設置した。
実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ及び培養試験ステップを設置した。(培地13で)2週間処理した試験の結果は、図12に示す;処理グループの乳ガン細胞SKBr3を分化転換した後に、形態は完全に変化して、分化転換されたことを表す。
実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ及び培養試験ステップを設置した。 2週間に培養処理された試験の結果は、図13に示す;処理グループの白血病細胞U937(培地10で培養)、B細胞リンパ腫細胞SUDHL−4(培地11で培養)は、大量にアポトーシスした。
実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ及び培養試験ステップを設置した。2週間に培養処理された試験の結果は、図15に示す;右の図が、処理グループの大腸ガン細胞HCT116を(培地9で)分化転換した後に、細胞はクローニングを形成しない、腫瘍形成性を無くした。
実施例7と同じように、処理グループとコントロールグループ及び培養試験ステップを設置した。2週間に処理された後に、試験の結果は、図16、17に示す。図16の右図と、図17の右の上下図は、それぞれに、処理グループの前立腺ガンPC−3(培地5)、卵巣ガン細胞SKOV3(培地7)とA2780(培地8)を分化転換に誘導した後に、クローニングを形成しない、生体外には腫瘍形成性を無くしたことを表す。
実施例14と同じように、処理グループとコントロールグループ及び培養試験ステップを設置した; 2週間に培養処理された後に、試験の結果は、図19に示す。図19の右の上図と下図の処理グループ神経膠腫細胞T98G(培地4で処理)、U87MG(培地5で処理)は、それぞれに分化転換に誘導したあとに形態は完全に変われ、分化転換されたことを示す。
アポトーシスに伴う腫瘍細胞を分化転換する組成物15で調製された注射用試薬15を使用した以外、実施例8と同じように、試験動物の注射試薬、処理グループとコントロールグループ及び試験ステップ、染色方法を設置した、試験の結果は、図20に示した。
実施例7と同じように、試験動物の注射試薬、処理グループとコントロールグループ及び試験ステップを設置した、試験の結果は、図21に示した。
実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ及び培養試験ステップを設置した。
GSK3β阻害剤の他の小分子BIOと、TGFβ阻害剤及びBMP阻害剤からなる小分子組み合わせは、同様なアポトーシスに伴う腫瘍細胞の分化転換を誘導する効果があることを証明した。
実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ及び培養試験ステップを設置した。
実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ及び培養試験ステップを設置した。
1、胃ガンSGC−7901細胞は、培地19で分化転換に誘導された後に、腫瘍形成性を無くした
実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ及び培養試験ステップを設置した。2週間に処理された後に、試験の結果は、図25(A図)に示す。A図の処理グループが、分化転換された胃ガンSGC−7901細胞はクローニングを形成しない、生体外には腫瘍形成性を無くしたことを示す。
実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ及び培養試験ステップを設置した。
実施例2と同じように、処理グループとコントロールグループ及び培養試験ステップを設置した。2週間に処理された後に、試験の結果は、図26に示す。右の図の処理グループの膵臓ガンSW1990細胞は、(培地16で処理)分化転換に誘導された後に、クローニングを形成しない、生体外には、腫瘍形成性を無くした。
Claims (12)
- 化学誘導による、腫瘍細胞の様々な程度のアポトーシスに伴い、ヒト腫瘍細胞を非腫瘍形成性細胞に直接リプログラミング転化又は分化転換する小分子組成物であって、前記組成物は、GSK3β阻害剤、TGFβ阻害剤を含む、又は前記組成物は、GSK3β阻害剤とTGFβ阻害剤とからなることを特徴とする小分子組成物。
- 前記組成物は、
0.046−4.65重量部、若しくは溶液状態で最終濃度が0.1−10uMであるGSK3β阻害剤と、
0.038−7.68重量部、若しくは溶液状態で最終濃度が0.1−20uMであるTGFβ阻害剤と、を含むことを特徴とする請求項1に記載される組成物。 - 前記組成物は、
0.232−2.325重量部、若しくは溶液状態で最終濃度が0.5−5uMであるGSK3β阻害剤と、
0.192−3.84重量部、若しくは溶液状態で最終濃度が0.5−10uMであるTGFβ阻害剤と、を含むことを特徴とする請求項2に記載される組成物。 - 前記組成物は
0.03−6.0重量部、好ましくは0.15−3重量部、又は溶液状態で最終濃度が0.1−20uM、好ましくは0.5−10uMであるレチノイン酸類化合物をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載される組成物。 - 前記組成物は、さらに下記から選択される一つ又は複数の成分:
BMP阻害剤:0.02−4.65重量部;好ましくは:0.203−2.03重量部;若しくは溶液状態で最終濃度:0.05−10uM;好ましくは0.5−5uM;
又はBrdU:0.15−30重量部;好ましくは1.5−15重量部;若しくは溶液状態で最終濃度:0.5−100uM;好ましくは5−50uM;
又はEdU:0.125−25重量部;好ましくは1.25−12.5重量部;若しくは溶液状態で最終濃度:0.5−100uM;好ましくは5−50uM
を含むことを特徴とする請求項1に記載される組成物。 - 前記GSK3β阻害剤は、CHIR−99021、BIO、IM−12、TWS119、1−Azakenpaullone、CHIR−98014、Tideglusib、AR−A014418、LY2090314、SB216763、AZD1080などを代表とする、同じ機能、又は同じ誘導標的を有する同じタイプのGSK3βシグナル経路阻害剤若しくは化合物、又はそれらと等効する医薬品、類似物、異性体及び/又はその塩、水和物若しくは前駆体、又はそれらの組み合わせを含む;好ましくは、GSK3β阻害剤CHIR−99021である;
前記TGFβ阻害剤は、SB431542、A83−01、SB525334、LY2109761、RepSox、SD−208、GW788388、SB505124、EW−7197などを代表とする、同じ機能、又は同じ誘導標的を有する同じタイプのTGFβシグナル経路阻害剤若しくは化合物、又はそれらと等効する医薬品、類似物、異性体及び/又はその塩、水和物若しくは前駆体、又はそれらの組み合わせを含む;好ましくは、TGFβ阻害剤SB431542又は/及びA83−01である;
前記レチノイン酸類化合物は天然又は人工合成されても良く、レチノイン酸、13−シスレチノイン酸、9−シスレチノイン酸、イソレチノイン酸などを代表とする、同じ機能、又は同じ誘導標的を有する同じタイプのレチノイン酸類誘導分化剤若しくは化合物、又はそれらと等効する医薬品、類似物、異性体及び/又はその塩、水和物若しくは前駆体、又はそれらの組み合わせを含む;好ましくはレチノイン酸である;
前記BMP阻害剤は、LDN−193189、K02288、DMH1などを代表とする、同じ機能、又は同じ誘導標的を有する同じタイプのBMPシグナル経路阻害剤若しくは化合物、又はそれらと等効する医薬品、類似物、異性体及び/又はその塩、水和物若しくは前駆体、又はそれらの組み合わせを含む;好ましくは、BMP阻害剤LDN−193189であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか一つに記載される組成物。 - 前記組成物は、薬物組成物であって、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含み、
前記担体又は賦形剤は、
水、生理食塩水、リン酸緩衝液または他の水性溶媒;
DMSO、グリセロールおよびエタノールまたは他の有機溶媒;
マイクロスフェア、リポソーム、マイクロエマルションまたは高分子界面活性剤;
コロイドタイプドラッグデリバリーシステム又は高分子ドラッグデリバリーシステム;又は
防腐剤、抗酸化剤、香味剤、芳香剤、可溶化剤、乳化剤、pH緩衝剤、接着剤、充填剤、潤滑剤又は他の薬物賦形剤
を含むことを特徴とする請求項1〜5のいずれか一つに記載される組成物。 - 前記組成物から調製できる薬物剤形は、
粉末、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放剤、放出制御製剤およびその他の固形製剤;
注射剤、注入剤、懸濁剤およびその他の液体製剤;
及びガス製剤、または
半固形製剤
を含むことを特徴とする請求項1〜5のいずれか一つに記載される組成物。 - 請求項1〜8のいずれか一つに記載される組成物が、腫瘍を治療する薬物の研究開発又は調製における応用、又はヒト腫瘍細胞を非腫瘍形成性細胞に直接リプログラミング転換または分化転換することを誘導すると共に、腫瘍細胞をアポトーシスする培地又は試薬の調製における応用。
- 請求項1−8のいずれか一つに記載される組成物を用いてヒト腫瘍細胞を処理して、それを非腫瘍形成性細胞にリプログラミングすると共に、腫瘍細胞を様々な程度にアポトーシスすることを含むことを特徴とする、腫瘍細胞を非腫瘍形成性細胞に直接リプログラミング転換または分化転換することを誘導すると共に、腫瘍細胞をアポトーシスする方法。
- 請求項1−8のいずれか一つに記載される組成物、又は当該組成物に基づいて開発し調製される、腫瘍を治療する薬物又は薬物配合;又は当該組成物に基づいて調製される試薬又は培地を含むことを特徴とする、ヒト腫瘍細胞を非腫瘍形成性細胞に直接リプログラミング転換または分化転換することを誘導すると共に、腫瘍細胞をアポトーシスすることに用いられるキット。
- 腫瘍又は腫瘍細胞は、肝臓ガン、肺ガン、胃ガン、結腸直腸ガン、膵臓ガン、乳ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、骨肉腫、リンパ腫、白血病、鼻咽頭ガン、食道ガン、子宮頸ガン、口腔ガン、唾液腺腫瘍、鼻腔と副鼻腔悪性腫瘍、喉頭ガン、耳腫瘍、眼腫瘍、甲状腺腫瘍、縦隔腫瘍、胸壁・胸膜腫瘍、腸腫瘍、胆道腫瘍、膵臓とファーター膨大部腫瘍、腸間膜と後腹膜腫瘍、腎腫瘍、副腎腫瘍、膀胱腫瘍、睾丸腫瘍、陰茎ガン、子宮内膜ガン、卵巣悪性腫瘍、悪性栄養芽腫、外陰ガンと膣ガン、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、軟部組織腫瘍、骨腫瘍、皮膚と付属器腫瘍、悪性黒色素瘤又は神経系腫瘍およびその他の血液系腫瘍和固形腫瘍又はその細胞を含むが、それらに限定されない;好ましくは肝臓ガン又は肝臓ガン細胞であることを特徴とする、請求項1−8のいずれか一つに記載された組成物、請求項9に記載される応用、請求項10に記載される方法、請求項11に記載されるキット。
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