JP2019501944A - ピリジノール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩およびこれを有効成分として含有する薬学組成物 - Google Patents

ピリジノール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩およびこれを有効成分として含有する薬学組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ピリジノール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患の予防または治療用薬学組成物に関し、化学式１で表されるピリジノール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、炎症性腸疾患モデルにおける大腸炎抑制効果に優れていて、炎症性腸疾患の予防または治療用薬剤として有用に使用され得る。【選択図】なし

Description

本発明は、ピリジノール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩およびこれを有効成分として含有する炎症性腸疾患の予防または治療用薬学組成物に関する。
炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ、ＩＢＤ）は、臨床的に類似していながらも、組織学的所見と内視鏡および免疫学的側面において異なる潰瘍性大腸炎およびクローン病の二種類の疾患に分類される。このようなＩＢＤは、炎症細胞の活性化が重要な病因であると知られている。
腸免疫系の持続的または不適切な活性化は、慢性粘膜性炎症の病理生理に重要な役割をし、特に好中球、大食細胞、リンパ球および肥満細胞の浸潤により結局には粘膜破壊および潰瘍を招く。浸潤され、活性化した好中球は、活性酸素窒素種の重要な原因になり、このような活性種は、細胞毒性物質であって、架橋タンパク質、脂質および核酸により細胞性酸化ストレスを誘導し、上皮性機能障害および損傷を招く。
炎症性疾患があれば、腸管の粘膜で多様な炎症性サイトカインが分泌される。ＴＮＦ−αは、潰瘍性大腸炎患者の大腸ルーメンと大腸上皮細胞で高く現れる。最近の研究によれば、ＴＮＦ−αは、潰瘍性大腸炎の病因として重要な役割をすると知られている。抗−ＴＮＦ−α抗体であるインフリキシマブは、でき物の治療だけでなく、既存に治療されなかったクローン病の治療に効果的であると知られている。しかし、このような治療法は、多くの費用がかかり、一部の患者には、輸液反応または伝染性合併症のような副作用が引き起こされる。
単球走化性タンパク質−１（ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１；ＭＣＰ−１）は、Ｃ−Ｃケモカインファミリーのうち１４ｋＤａであって、炎症部位で主に単球／大食細胞を動員し、活性化させる。ＭＣＰ−１は、大腸の上皮細胞に局在し、その発現が炎症性腸疾患の粘膜で単球の浸潤と関連しているという報告がある。他のケモカインとは異なって、ＭＣＰ−１は、単にＣＣＲ２にのみ結合するので、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２結合が単球の動員の主要な調節子であり、ＩＢＤで重要な役割を行うものと知られている。
また、ＩＢＤを有する患者の粘膜では、有意的にインターロイキン−８（ＩＬ−８）が上昇し、毛細血管の新生を促進すると知られている。大腸における炎症が酷いほど、ＩＬ−８の発現が増加し、齧歯類を利用した動物実験モデルでＩＬ−８特異的抗体が腸炎症を減少させることが知られている。この時、細胞内Ｃａ２＋の変化がＩＬ−８誘導の重要な要素として作用する。
現在、炎症性腸疾患治療剤としては、プロスタグランジンの生成を遮断する５−アミノサリチル酸（５−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ；５−ＡＳＡ）系の薬物、例えばスルファサラジンなどを利用したり、ステロイド類の免疫抑制剤を使用している。
スルファサラジンは、腹部虚実（ｆｕｌｌｎｅｓｓ）、頭痛、発振、肝疾患、白血球減少症、無果粒球症、男性不妊などのような副作用または逆効果を起こしやすい。また、スルファサラジンが腸の患部を切開した患者または快方に向かう患者に十分な再発抑制効果があるかは不明である。
ステロイド類の免疫抑制剤は、副腎皮質ステロイドであって、短期的な効果は認められているが、長期的な予後を向上させることはできない。また、誘導された感染性疾患、２次副腎皮質不全症、消化性潰瘍、糖尿病、精神障害、ステロイド性腎臓病などのような副作用の側面で単に急性である場合にのみ使用されなければならないという限界がある。
すなわち、まだ炎症性腸疾患について信頼に値する経口用治療療法がないので、このような疾患に対して効果的且つ低コストの経口用治療剤の開発が要求されている。
韓国登録特許第１１０３４２６号公報
これより、本発明者らは、特定構造のピリジノール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩が、優れた炎症性腸疾患治療効果を有することを確認することにより、本発明を完成した。
したがって、本発明の目的は、ピリジノール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患の予防または治療のための薬学組成物を提供することにある。
前記目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
［化学式１］
前記化学式１で、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、炭素数１〜８のアルキルであり、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；炭素数１〜８のアルキル；−Ｓｉ（Ｒ６）３；および炭素数６〜１８のアリールよりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
前記Ｒ５の炭素数１〜８のアルキルまたは炭素数６〜１８のアリールは、それぞれ独立して、炭素数１〜８のアルキルまたは炭素数６〜１８のアリールで置換または非置換され、
前記Ｒ６は、水素、炭素数１〜８のアルキル；および炭素数６〜１８のアリールよりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
Ｒ１は、水素；スルホニル；カルボニル；炭素数１〜１２のアルキル；および炭素数６〜１８のアリールよりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
前記Ｒ１のスルホニルまたはカルボニルは、それぞれ独立して、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜８のアルキル；および炭素数１〜８のアルキルまたはハロゲンで置換または非置換された炭素数６〜１８のアリールよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換され、
前記Ｒ１の炭素数１〜１２のアルキルまたは炭素数６〜１８のアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン；−ＮＯ２；ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜８のアルキル；ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜８のアルコキシ；および炭素数１〜８のアルキルまたはハロゲンで置換または非置換された炭素数６〜１８のアリールよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換され、
Ｌは、−Ｏ−または下記化学式２または３で表される連結基を示し、
［化学式２］
［化学式３］
前記化学式２でＱは、ＯまたはＳであり、Ｐは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
前記化学式３でＺは、単一結合または−ＮＨ−である。
本発明によるピリジノール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、炎症性腸疾患モデルで大腸炎を抑制するので、炎症性腸疾患の予防または治療のための薬剤として有用に使用され得る。
以下、本発明の構成を具体的に説明する。
本発明は、下記化学式１で表される化合物（以下、化学式１の化合物という）またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
［化学式１］
前記化学式１で、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、炭素数１〜８のアルキルであり、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；炭素数１〜８のアルキル；−Ｓｉ（Ｒ６）３；および炭素数６〜１８のアリールよりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
前記Ｒ５の炭素数１〜８のアルキルまたは炭素数６〜１８のアリールは、それぞれ独立して、炭素数１〜８のアルキルまたは炭素数６〜１８のアリールで置換または非置換され、
前記Ｒ６は、水素、炭素数１〜８のアルキル；および炭素数６〜１８のアリールよりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
Ｒ１は、水素；スルホニル；カルボニル；炭素数１〜１２のアルキル；および炭素数６〜１８のアリールよりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
前記Ｒ１のスルホニルまたはカルボニルは、それぞれ独立して、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜８のアルキル；および炭素数１〜８のアルキルまたはハロゲンで置換または非置換された炭素数６〜１８のアリールよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換され、
前記Ｒ１の炭素数１〜１２のアルキルまたは炭素数６〜１８のアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン；−ＮＯ２；ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜８のアルキル；ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜８のアルコキシ；および炭素数１〜８のアルキルまたはハロゲンで置換または非置換された炭素数６〜１８のアリールよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換され、
Ｌは、−Ｏ−または下記化学式２または３で表される連結基を示し、
［化学式２］
［化学式３］
前記化学式２でＱは、ＯまたはＳであり、Ｐは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
前記化学式３でＺは、単一結合または−ＮＨ−でありうる。
本発明で化学式１の化合物は、ピリジノール誘導体と命名することができる。
また、本発明の化合物の置換体の定義に使用された用語は、下記の通りである。
「アルキル」は、他の記載がない限り、明示された数の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状の飽和炭化水素を示す。
「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）を示す。
「アリール」は、他の記載がない限り、それぞれ５員および６員の一環の芳香族基を含む一価および二価芳香族基を示す。
また、化学式で「Ｂｎ」は、ベンジルを示し、「ＴＢＤＰＳ」は、ｔ−ブチルジフェニルシリルを示し、Ｍｅは、メチルを示す。
「薬学組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、生理学的／薬学的に許容可能な運搬体および賦形剤のような他の化学成分と共に、本発明による化合物または生理学的／薬学的に許容可能な塩またはこれらの前駆薬物の混合物をいう。薬学組成物の目的は、化合物を生物体に容易に投与することにある。
化学式１の化合物は、前駆薬物として作用することができる。「前駆薬物」は、体内で母薬物（ｐａｒｅｎｔ ｄｒｕｇ）に転換される物質をいう。前駆薬物は、いくつかの場合において、母薬物より投与しやすいので、有用なことがある。例えば、母薬物が経口投与時に生体利用可能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）でないとしても、前駆薬物は、経口投与時に生体利用可能になり得る。また、前駆薬物は、薬学組成物において母薬物より改善された溶解度を示すことができる。
「生理的／薬学的に許容可能な運搬体」は、生物に有意的な刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物学的活性および特性を除去しない運搬体または希釈剤をいう。
「生理的／薬学的に許容可能な賦形剤」は、化合物の投与をより容易にするために添加される安定した物質をいう。賦形剤の例としては、カルシウムカーボネート、カルシウムホスフェート、多様な糖およびデンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物性油およびポリエチレングリコールが挙げられる。
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本発明による疾患またはこれに伴う症状を軽減または除去する方法をいう。
「生物体（Ｏｒｇａｎｉｓｍ）」は、少なくとも一つ以上の細胞よりなるすべての生きているものを意味する。生きている生物体は、真核単細胞程度に簡単なものであってもよく、ヒトを含む哺乳動物のように複雑なものであってもよい。
「治療有効量（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、治療される疾患の一つまたはそれ以上の症状をある程度まで軽減させる投与化合物の量をいう。
本発明の一具体例でＲ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ５は、水素；炭素数６〜１２のアリールで置換または非置換された炭素数１〜４のアルキル；および−Ｓｉ（Ｒ６）３よりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアリールであり、
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−でありうる。
また、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、メチルであり、
Ｒ５は、水素；フェニルで置換または非置換されたメチル；および−Ｓｉ（Ｒ６）３よりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
Ｒ６は、ブチルまたはフェニルでありうる。
また、一具体例でＲ１は、水素；スルホニル；カルボニル；炭素数１〜１０のアルキル；および炭素数６〜１２のアリールよりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
前記スルホニルまたはカルボニルは、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル；および炭素数６〜１２のアリールよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換され、
前記炭素数１〜１０のアルキルは、ハロゲン；炭素数１〜４のアルコキシ；および炭素数１〜６のアルキルまたはハロゲンで置換または非置換された炭素数６〜１２のアリールよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換され、
前記炭素数６〜１２のアリールは、ハロゲン；−ＮＯ２；ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜４のアルキル；およびハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜４のアルコキシよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換され得る。
また、 Ｒ１は、水素；スルホニル；カルボニル；炭素数１〜８のアルキル；および炭素数６〜１０のアリールよりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
前記スルホニルまたはカルボニルは、フェニルで置換され、
前記炭素数１〜８のアルキルは、ハロゲン；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；および炭素数１〜４のアルキルまたはハロゲンで置換または非置換されたフェニルよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換されたり非置換され、
前記炭素数６〜１０のアリールは、ハロゲン；−ＮＯ２；ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜４のアルキル；およびハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜４のアルコキシよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換されたり非置換され得る。
また、一具体例でＲ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、メチルであり、
Ｒ５は、水素；フェニルで置換または非置換されたメチル；またはフェニルおよびブチルで置換されたシリルであり、
Ｒ１は、水素；フェニルで置換されたカルボニル；フェニルで置換されたスルホニル；クロロ、メトキシ、フェニル、クロロフェニル、およびブチルフェニルよりなるグループのうちから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換された炭素数１〜８のアルキル；またはクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシおよびトリフルオロメトキシよりなるグループのうちから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換されたフェニルまたはナフチルでありうる。
より具体的に、本発明による化合物は、下記化学式で表される化合物よりなる群から選択されたいずれか一つでありうる。
ピリジノール−ウレア誘導体は、下記化学式で表される。
ピリジノール−チオウレア誘導体は、下記化学式で表される。
ピリジノール−カルバメート誘導体は、下記化学式で表される。
ピリジノール−スルホンアミド誘導体は、下記化学式で表される。
ピリジノール−スルファミド誘導体は、下記化学式で表される。
また、ピリジノール−アルコキシド誘導体は、下記化学式で表される。
本発明で薬剤学的に許容可能な塩は、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸および安息香酸よりなる群から選択された有機酸であるか、または塩酸、硫酸、リン酸および臭化水素酸よりなる群から選択された無機酸により形成される酸付加塩の形態でありうる。
また、本発明は、化学式１の化合物を製造する方法を提供する。前記製造は、例えば、下記化学式４の化合物を下記化学式５の化合物または下記化学式６の化合物と反応させるか；
下記化学式４の化合物を下記化学式７の化合物と反応させて下記化学式８の化合物を得、前記化学式８の化合物と下記化学式９の化合物を反応させるか；または
下記化学式４の化合物を下記化学式１０の化合物に変換し、前記化学式１０の化合物と化学式１１の化合物を反応させて下記化学式１の化合物を製造することができる。
［化学式４］
［化学式５］
［化学式６］
［化学式７］
［化学式８］
［化学式９］
［化学式１０］
［化学式１１］
［化学式１］
前記化学式１〜９で、Ｒ１〜Ｒ５、ＱおよびＬは、前述した化合物が使用でき、Ｒは、カルボニルまたはスルホニルを示し、Ｘは、ハロゲンでありうる。
一具体例で前記化学式１の化合物は、下記反応式１または２のような製造方法により製造され得る。
［反応式１］
［反応式２］
前記反応式１または２の化合物は、実施例１〜１６による製造方法により製造され得る。
また、本発明は、前述した化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む炎症性腸疾患予防または治療用薬学組成物に関する。
本発明で炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸管型ベーチェット病、出血性直腸潰瘍および回腸嚢炎よりなる群から選択され得る。
本発明による化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、患者にそれ自体で投与され得るか、または適当な担体または賦形剤と混合された薬学組成物で投与され得る。薬物の剤形と投与の技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、」Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版から探すことができる。
前記文献によれば、「投与」または「投与する」は、前述した疾患の治療または予防のために、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または化学式１の化合物を含む薬学組成物を生物体に伝達することをいう。
投与の適当な経路は、口腔、直腸、粘膜または腸管投与または筋肉内、皮下、髄質内、胞膜内、直接的な心室内、血管内、眼球の硝子体内、腹膜内、鼻腔内、または眼への注入などでありうる。前記投与の好ましい経路は、口腔および非経口投与でありうる。
本発明の薬学組成物は、この分野における通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、粉末化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳剤化、カプセル化、エントラップ（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）と凍結乾燥工程などのよく知られている工程で製造することができる。
本発明による薬学組成物は、活性化合物を薬学的に使用され得る製剤で剤形化することができる。適合した製剤は、投与経路の選択に応じて異なる。
注射に使用するために、本発明の化合物は、水溶液、好ましくはハンクス溶液、リンガー液や生理食塩水のような生理学的に適合した緩衝液で製剤化され得る。
鼻粘膜を介して投与するために、障壁を透過することができるようにする表面透過剤が製剤内に使用され得る。このような表面透過剤は、この分野において一般的に知られているものが使用できる。
経口投与のために、化合物は、薬学的に許容される担体と結合して製剤化することができる。担体は、患者が口腔を介して服用することができるように、本発明の化合物を錠剤、ピル、含糖錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などで製剤化することができる。経口投与のための薬学製剤は、錠剤または含糖錠剤の中心部を形成するために、必要に応じて、他の適当な補助剤を添加した後、固形の賦形剤を使用して製造することができる。この際、選択的には、形成された混合物を粉砕し、混合物を顆粒で形成してもよい。有用な賦形剤としては、乳糖、砂糖、マンニトールやソルビトールを含む糖類；とうもろこしデンプン、小麦デンプン、米デンプンとジャガイモデンプンのような繊維質製剤；ゼラチン、ガム類、ゴム樹液、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、および／またはポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）のような充填剤が挙げられる。必要に応じて、架橋結合したポリビニル−ピロリドン、寒天あるいはアルギン酸のような分解剤を添加してもよい。また、アルギン酸ナトリウムのような塩を添加してもよい。
糖衣錠の中心部位は、適宜コーティングして形成することができる。このために、選択的に、アラビアガム、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／またはチタニウムジオシド、ラッカー溶液を含有する濃縮した糖溶液が使用できる。
経口的に使用できる薬学組成物は、ゼラチンとグリセロールやソルビトールのような可塑剤からなる軟質密封カプセルだけでなく、ゼラチンからなるプッシュ−フィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルを含むことができる。軟質カプセルにおいて活性化合物は、脂肪油、液体パラフィンや液体ポリエチレングリコールのような適切な溶液に溶解されたり、懸濁され得る。また、安定剤が組成物に添加され得る。
使用できる薬学組成物は、硬質ゼラチンカプセルを含むことができる。
カプセルは、光線から活性化合物を保護するために、茶色ガラスまたはプラスチック瓶に充填され得る。活性化合物カプセル製剤を入れた容器は、調節された室温（１５−３０℃）で保管され得る。
吸入で投与されるために、本発明による化合物は、圧縮容器、ネブライザーおよびジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタンと二酸化炭素のような適切な推進剤を使用したエアゾールスプレーの形態で容易に投与され得る。
また、化合物は、例えば、一時注入（ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）または連続的静脈注入により非経口的に投与されるように製剤化され得る。注入するための製剤は、例えばアンプル（ａｍｐｏｕｌｅｓ）または多用量の容器のような保存剤が添加された単位投与用量の形態で提供され得る。組成物は、油相または水相である担体（ｖｅｈｉｃｌｅｓ）であって、懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態を取り、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤化物質を含むことができる。
非経口投与のための薬学組成物は、水溶性の水溶液形態を含むが、例えば塩のような活性化合物の水溶性の水溶液形態を含むことができる。また、活性化合物の懸濁液は、親油性担体で調製され得る。適切な親油性担体は、脂肪油、エチルオレートおよびトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、リポソームのような物質を含むことができる。水溶性注射懸濁液は、ソジウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールあるいはデキストランのような懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。また、選択的に、懸濁液は、適切な安定剤および／または化合物の溶解度を増加させて高濃度の溶液を調製することができるようにする物質を含有することができる。
また、化合物は、ココアバターや他のグリセリドのように通常の座薬のベースを使用した座薬または滞留性浣腸剤のような直腸投与化合物で製剤化され得る。
また、前述した製剤に追加して、化合物は、デポ（ｄｅｐｏｔ）製剤の形態で製剤化され得る。このような長時間作用する製剤は、移植（例えば、皮下や筋肉内に）または筋肉注射で投与する。本発明の化合物は、適切な重合性または疎水性物質（例えば、薬学的に許容可能なオイルからなるエマルジョン）、イオン交換樹脂または水にあまり溶けない塩（これに限定されるものはない）のような水にあまり溶けない誘導体であって、このような経路の投与のために製剤化することができる。
本発明による薬学組成物は、前述した疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸管型ベーチェット病、出血性直腸潰瘍および回腸嚢炎よりなる群から選択されたいずれか一つの疾患の予防または治療のような意図した目的を達成するのに十分な量の活性化合物が含まれた組成物を意味する。
この際、治療有効量とは、疾病の症候を予防、緩和または改善したり、処方された患者の生存を延長できる用量を意味する。
本発明によるピリジノール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、炎症性腸疾患モデルで大腸炎を抑制するので、炎症性腸疾患の予防または治療のための薬剤として有用に使用され得る。
本発明による薬学組成物は、組成物の総重量に対して前記ピリジノール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を０．１〜５０重量％で含むことができる。
本発明によるピリジノール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用量は、患者の年齢、性別、体重によって異なるが、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの量を一日１回〜数回投与することができる。また、ピリジノール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩の投与量は、投与経路、疾病の程度、性別、体重、年齢などによって増減することができる。したがって、前記投与量は、いかなる面においても本発明の範囲を限定するものではない。
前記薬学組成物は、マウス、ラット、家畜、ヒトなどの哺乳動物に多様な経路で投与され得る。投与のすべての方式は、予想されるのに、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射により投与され得る。
本発明によるピリジノール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、５０％致死量（ＬＣ５０）が２ｇ／ｋｇ以上と安定性が確保されたものであって、本発明の薬学組成物に使用できる。
以下、本発明の理解を助けるために実施例を取って詳細に説明することとする。ただし、下記の実施例は、本発明の内容を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が下記実施例に限定されるものではない。
実施例
＜実施例１＞４、５−ビス（クロロメチル）−２−メチルピリジン−３−オル ヒドロクロリド（２）の製造
ピリドキシン塩酸塩（１）（ＰｙｒｉｄｏｘｉｎｅＨＣｌ、５ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ）にチオニルクロリド（３０ｍＬ）とＤＭＦ（０．２ｍＬ、２．５８３ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で３時間還流撹拌した。反応液を常温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した。析出された固体を減圧濾過し、濾過した固体をＥｔ２Ｏで洗浄した後、乾燥させて、目的化合物２（５．５ｇ、９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２＞２、４、５−トリメチルピリジン−３−オル（３）の製造
化合物２（１０ｇ、４１．２３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液に亜鉛（Ｚｎ）粉末（８．０８ｇ、１２３．６９ｍｍｏｌ）を少量ずつ分けて加え、１３０℃で２時間還流撹拌した。反応液を常温に冷却した後、反応液を減圧濾過し、１０ＭのＮａＯＨ水溶液を使用して濾液のｐＨを６に調節した。この液を塩で飽和させた後、ＥｔＯＡｃ（６×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、目的化合物３（５．２ｇ、９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、２、３１（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例３＞６−ブロモ−２、４、５−トリメチルピリジン−３−オル（４）の製造
化合物３（２．５ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に１、３−ジブロモ−５、５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ、２．５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３時間撹拌した。反応液を濃縮させた後、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４）で精製して、目的化合物４（３．２２ｇ、８０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例４＞３−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２、４、５−トリメチルピリジン（５）の製造
化合物４（６．５ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２０．７８ｇ、１５０．０４ｍｍｏｌ）、ベンジルクロリド（５．２ｍＬ、４５．１２ｍｍｏｌ）を順に加えた後、常温で１２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、水（１０×２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ：Ｈｅｘ＝１：２０）で精製して、目的化合物５（８．９ｇ、９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．４３（ｍ、５Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例５＞５−ベンジルオキシ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３、４、６−トリメチルピリジン−２−アミン（６）の製造
化合物５（３ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ＤＢＡ）３、２０３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、２４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１．３６ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にベンゾフェノンイミン（１．７３ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で１２時間還流撹拌した。反応液を常温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（５×３０ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４）で精製して、目的化合物６（３．２８ｇ、８３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．４８（ｍ、１３Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例６＞５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−アミン（７ａ）の製造
冷たいメタノール（５０ｍＬ）にアセチルクロリド（２ｍＬ）を少しずつ加えた溶液を化合物６（２ｇ、４．９２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）−ＴＨＦ（５ｍＬ）混合溶液に加えた後、常温で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、反応液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４×２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、目的化合物７ａ（９９２ｍｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．４５（ｍ、５Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例７＞３−ベンジルオキシ−２、４、５−トリメチルピリジン（８）の製造
化合物３（５００ｍｇ、３．６４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液にＫ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８．２２４ｍｍｏｌ）とベンジルクロリド（０．６３ｍＬ、５．４６７ｍｍｏｌ）を加え、常温で１２時間撹拌した。反応液を濃縮させた後、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：２０）で精製して、目的化合物８（５９３ｍｇ、７１％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４６（ｍ、５Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例８＞３−ベンジルオキシ−２、４、５−トリメチルピリジン １−オキシド（９）の製造
化合物８（４６０ｍｇ、２．０２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液にｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、５４９ｍｇ、２．２２６ｍｍｏｌ）を加え、常温で１時間撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、目的化合物９（４６３ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．４１（ｍ、５Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例９＞２−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１、３−ジオン（１０）の製造
化合物９（１１３ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液にフタルイミド（８２ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１３３ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４２．５μＬ、１．３９２ｍｍｏｌ）を加え、常温で１５時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和塩水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：５）で精製して、目的化合物１０（１３６ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．５０（ｍ、５Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１０＞５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−アミン（７ａ）の製造
化合物１０（４５４ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１：１、１２ｍＬ）懸濁液にヒドラジンヒドラート（０．８４ｍＬ）を加えた後、常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮させた後、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈させた後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：５）で精製して、目的化合物７ａ（２４９ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．４５（ｍ、５Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１１＞２−ブロモ−５−メトキシ−３、４、６−トリメチルピリジン（１１）の製造
化合物４（２１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（０．１２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で１６時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液、水および飽和塩水で順に洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：９）で精製して、目的化合物１１（１５４ｍｇ、６７％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１２＞Ｎ−（ジフェニルメチレン）−５−メトキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−アミン（１２）の製造
化合物１１（１５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液にＢＩＮＡＰ（４２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（７１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（０．１１ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた後、１６時間還流撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水と飽和塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４）で精製して、目的化合物１２（１７０ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０−７．３６（ｍ、１０Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１３＞５−メトキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−アミン（７ｂ）の製造
化合物１２（１６８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１０、５．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、ＣＨ３ＣＯＣｌ−ＭｅＯＨ混合溶液（１：１０、１．０ｍＬ）をゆっくり滴加し、常温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離した後、有機層を水（５０ｍＬ）で抽出した。水溶液を集め、これに１ＮのＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ１０に合わせた後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、目的化合物７ｂ（５４ｍｇ、６４％）を灰色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１４＞２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３、４、６−トリメチルピリジン（１３）の製造
化合物４（９６４ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液にイミダゾール（７５９ｍｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、２０分間撹拌した。これにｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ、１．４ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で２４時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。Ｅｔ２Ｏ溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４５）で精製して、目的化合物１３（１．７５ｇ、８７％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１５＞５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３、４、６−トリメチルピリジン−２−アミン（１４）の製造
化合物１３（１．７４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３８９ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１９ｍＬ）懸濁液にベンゾフェノンイミン（０．６５ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた後、５時間還流撹拌した。反応物を常温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４５）で精製して、目的化合物１４（１．８８ｇ、８９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ７．７０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．４１−７．２７（ｍ、７Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１６＞５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３、４、６−トリメチルピリジン−２−アミン（７ｃ）の製造
化合物１４（２．２９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１０、２２ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、ＣＨ３ＣＯＣｌ−ＭｅＯＨ混合溶液（１：１０、１．０ｍＬ）をゆっくり滴加し、常温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４５：１）で精製して、目的化合物７ｃ（１．４９ｇ、９３％）を茶色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ７．６６−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、４Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７．ピリジノール−ウレア誘導体の製造
＜実施例１７−１＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−プロピルウレア（１５−１）の製造
化合物７ａ（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液にプロピルイソシアナート（４６．４μｌを加え、常温で４０時間撹拌した。反応液にシリカゲルを加えて濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝５０：１→２０：１）で精製して、目的化合物１５−１（１２５ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｔｄ、Ｊ＝６．９、５．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−２＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−プロピルウレア（１６−１）の製造
化合物１５−１（１０５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（２１ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で２時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、目的化合物１６−１（５８ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．５６−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−３＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−フェニルウレア（１５−２）の製造
化合物７ａ（７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）懸濁液にフェニルイソシアナート（４７．５μｌ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加え、常温で７時間撹拌した。反応液にシリカゲルを加え、濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、目的化合物１５−２（９９ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．３５（ｍ、７Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ．１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−４＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−フェニルウレア（１６−２）の製造
化合物１５−２（７９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（１５．８ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で３時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした後、メンブレインフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物１６−２（５８ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．３８−１１．３３（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−５＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア（１５−３）の製造
化合物７ａ（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液に４−クロロフェニルイソシアナート（６３．４ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を加え、常温で７時間撹拌した。反応液にシリカゲルを加え、濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１→２０：１）で精製して、目的化合物１５−３（６４ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．４７（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−６＞１−（４−クロロフェニル）−３−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）ウレア（１６−３）の製造
化合物１５−３（６４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）懸濁液にペンタメチルベンゼン（７２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を入れ、三塩化ホウ素（１ＭのＢＣｌ３ ｉｎ ＣＨ２Ｃｌ２、０．３２ｍＬ）をゆっくり加えた後、０℃で３時間撹拌した。反応液にＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ溶液（９：１、１ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、目的化合物１６−３（２８ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１０．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、２Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−７＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルフェニル）ウレア（１５−４）の製造
化合物７ａ（７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液に２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルフェニルイソシアナート（５８．２μｌ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加え、常温で２６時間撹拌した。反応液にシリカゲルを加え、濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝５０：１→３０：１）で精製して、目的化合物１５−４（１１８ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−８＞１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルフェニル）−３−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）ウレア（１６−４）の製造
化合物１５−４（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（１０ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で２時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした後、メンブレインフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物１６−４（３５ｍｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．４、５．７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−９＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア（１５−５）の製造
化合物７ａ（７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）懸濁液に１−ナフチルイソシアナート（４２．７μｌ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加え、常温で１２時間撹拌した。反応液にシリカゲルを加え、濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、目的化合物１５−５（９９ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．３４（ｍ、９Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−１０＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア（１６−５）の製造
化合物１５−５（４９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ−ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（１０ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で５時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、目的化合物１６−５（３１ｍｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．０８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．４５（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−１１＞Ｎ−（（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド（１５−６）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）懸濁液にｐ−トルエンスルホニルイソシアナート（３１．５μｌ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、常温で２４時間撹拌した。反応液にシリカゲルを加え、濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製して、目的化合物１５−６（７５ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．３２−７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−１２＞Ｎ−（（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド（１６−６）の製造
化合物１５−６（２５１ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（５０ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で３時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした後、メンブレインフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物１６−６（１０７ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−１３＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア（１５−７）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液に４−フルオロフェニルイソシアナート（２３μｌ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、常温で１８時間撹拌した。反応液にシリカゲルを加え、濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製して、目的化合物１５−７（６７ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−１４＞１−（４−フルオロフェニル）−３−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）ウレア（１６−７）の製造
化合物１５−７（６２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）懸濁液にペンタメチルベンゼン（７９ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）とＢＣｌ３（０．３５ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下で常温で２時間撹拌した。反応液を濾過して、目的化合物１６−７（４３ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−１５＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−ブロモフェニル）ウレア（１５−８）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液に４−ブロモフェニルイソシアナート（６１．２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、常温で１８時間撹拌した。反応液にシリカゲルを加え、濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製して、目的化合物１５−８（８０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．３６（ｍ、９Ｈ）、６．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−１６＞１−（４−ブロモフェニル）−３−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）ウレア（１６−８）の製造
化合物１５−８（７４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液にペンタメチルベンゼン（７５ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）とＢＣｌ３（０．３４ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下で常温で２時間撹拌した。反応液を濾過して、目的化合物１６−８（３０ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４３（ｓ、４Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−１７＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（１５−９）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液にｐ−トリルイソシアナート（２６μｌ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、常温で１８時間撹拌した。反応液にシリカゲルを加えて濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製して、目的化合物１５−７（７６ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−１８＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（１６−９）の製造
化合物１５−９（６９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（１５ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で２時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮して、目的化合物１６−９（２６ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−１９＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレア（１５−１０）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に４−メトキシフェニルイソシアナート（３２μｌ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、常温で１０時間撹拌した。反応が終わった後、反応液のうち析出された固体を濾過して、目的化合物１５−１０（７５ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．３３（ｍ、７Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−２０＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレア（１６−１０）の製造
化合物１５−１０（６３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（１３ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で２時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮して、目的化合物１６−１０（４７ｍｇ、９７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−２１＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（１５−１１）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に４−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（６８μｌ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、常温で１０時間撹拌した。反応が終わった後、反応液のうち析出された固体を濾過して、目的化合物１５−１１（５９ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、４．８、２．５ Ｈｚ、５Ｈ）、６．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−２２＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（１６−１１）の製造
化合物１５−１１（４４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（９ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で２時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮して、目的化合物１６−１１（３３ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２７．５、８．７ Ｈｚ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−２３＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−ニトロフェニル）ウレア（１５−１２）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に４−ニトロフェニルイソシアナート（４０μｌ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加え、常温で１０時間撹拌した。反応が終わった後、固体を濾過して、目的化合物１５−１２（７５ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．８０（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｔ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝９．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝２０．２、７．４ Ｈｚ、５Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−２４＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−ニトロフェニル）ウレア（１６−１２）の製造
化合物１５−１２（７４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（１５ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で２時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮して、目的化合物１６−１２（１３．６ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝１０．７ Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−２５＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレア（１５−１３）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート（３１μｌ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、常温で１０時間撹拌した。反応が終わった後、反応液のうち析出された固体を濾過して、目的化合物１５−１３（６７ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−２６＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレア（１６−１３）の製造
化合物１５−１３（６７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（１３ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で２時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮して、目的化合物１６−１３（５０ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．１ Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−２７＞１−ベンジル−３−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）ウレア（１５−１４）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液にベンジルイソシアナート（４３μｌ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加え、常温で１０時間撹拌した。反応が終わった後、反応液のうち析出された固体を濾過して、目的化合物１５−１４（３８ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．２８（ｍ、１０Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝５．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−２８＞１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）ウレア（１６−１４）の製造
化合物１５−１４（３１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（６ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で２時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮して、目的化合物１６−１４（２３ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２３（ｍ、５Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−２９＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−イソプロビルフェニル）ウレア（１５−１５）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に４−イソプロビルフェニルイソシアナート（４０μｌ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、常温で１０時間撹拌した。反応が終わった後、固体を濾過して、目的化合物１５−１５（５６ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−３０＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−イソプロビルフェニル）ウレア（１６−１５）の製造
化合物１５−１５（４９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（１０ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で２時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮して、目的化合物１６−１５（３８ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１０．１ Ｈｚ、６Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−３１＞Ｎ−（（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ベンズアミド（１５−１６）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液にベンゾイルイソシアナート（４０μｌ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、常温で１０時間撹拌した。反応が終わった後、反応液のうち析出された固体を濾過して、目的化合物１５−１６（４４ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝６．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６−７．３０（ｍ、８Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝５．５ Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１７−３２＞Ｎ−（（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ベンズアミド（１６−１６）の製造
化合物１５−１６（４２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（９ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で２時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮して、目的化合物１６−１６（２３ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｔ、Ｊ＝２９．５、７．４ Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例 １８．ピリジノール−チオウレア誘導体の製造
＜実施例１８−１＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−ブチルチオウレア（１７−１ａ）の製造
化合物７ａ（７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）懸濁液にブチルイソチオシアナート（３８．３μｌ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で加熱しつつ５時間撹拌した。反応液を常温に冷却し、減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＡＯｃ：Ｈｅｘ＝１：５）で精製して、目的化合物１７−１（８１ｍｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、５Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−２＞１−ブチル−３−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）チオウレア（１８−１）の製造
化合物１７−１（６４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液にペンタメチルベンゼン（７９ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を入れ、三塩化ホウ素（１ＭのＢＣｌ３ ｉｎ ＣＨ２Ｃｌ２、０．３６ｍＬ）をゆっくり加えた後、０℃で３０分撹拌した。反応液にＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ溶液（９：１、２ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：３→１：１）で精製して、目的化合物１８−１（２８ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．７３−１．６７（ｍ．
２Ｈ）、１．５６−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−３＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−イソプロビルチオウレア（１７−２ａ）の製造
化合物７ａ（７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）懸濁液にｉイソプロピル イソチオシアナート（６２μＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流撹拌した。反応液を常温に冷却し、減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＡＯｃ：Ｈｅｘ＝１：５→１：４）で精製して、目的化合物１７−２（８８ｍｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｄｑ、Ｊ＝１３．２、６．６ Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−４＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−イソプロビルチオウレア（１８−２）の製造
化合物１７−２（８８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液にペンタメチルベンゼン（１１４ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を入れ、三塩化ホウ素（１Ｍの ＢＣｌ３ ｉｎ ＣＨ２Ｃｌ２、０．５２ｍＬ）をゆっくり加えた後、０℃で１２時間撹拌した。反応液にＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ溶液（９：１、２ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：３→２：１）で精製した後、再結晶化して、目的化合物１８−２（６１ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｄｑ、Ｊ＝１３．４、６．６ Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−５＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシルチオウレア（１７−３ａ）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）懸濁液にシクロヘキシルイソチオシアナート（４２μＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、２１時間還流撹拌した。反応液を常温に冷却し、減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＡＯｃ：Ｈｅｘ＝１：４→１：３）で精製して、目的化合物１７−３（５６ｍｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．１４−１２．１１（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ、５Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．３３−４．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−６＞１−シクロヘキシル−３−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）チオウレア（１８−３）の製造
化合物１７−３（３７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液にペンタメチルベンゼン（４３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を入れ、三塩化ホウ素（１ＭのＢＣｌ３ ｉｎ ＣＨ２Ｃｌ２、０．１９ｍＬ）をゆっくり加えた後、０℃で３時間撹拌した。反応液にＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ溶液（９：１、１ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製した後、再結晶化して、目的化合物１８−３（１５ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．４９−１１．４５（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．３０（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−７＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−フェニルチオウレア（１７−４ａ）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）懸濁液にシクロヘキシルイソチオシアナートフェニルイソチオシアナート（３７μＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、１０時間還流撹拌した。反応液を常温に冷却し、減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＡＯｃ：Ｈｅｘ＝１：５→１：１）で精製して、目的化合物１７−４（６６ｍｇ、８５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７−７．３５（ｍ、７Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−８＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−フェニルチオウレア（１８−４）の製造
化合物１７−４（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）懸濁液にペンタメチルベンゼン（２９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を入れ、三塩化ホウ素（１ＭのＢＣｌ３ ｉｎ ＣＨ２Ｃｌ２、０．１３ｍＬ）をゆっくり加えた後、０℃で１時間撹拌した。反応液にＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ溶液（９：１、１ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製して、目的化合物１８−４（１３ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１３．１２（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−９＞１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（ｐ−トリル）チオウレア（１７−５ｃ）の製造
化合物７ｃ（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にｐ−トリルイソチオシアナート（４２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、常温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＨで再結晶化して、目的化合物１７−５ｃ（１１０ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１８−１０＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（ｐ−トリル）チオウレア（１８−５）の製造
化合物１７−５（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、０．２２ｍＬ）溶液を加えた後、常温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩水（１ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水層を分離した後、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝２：３）で精製して、目的化合物１８−５（３８ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−１１＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）チオウレア（１７−６ａ）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）懸濁液に４−クロロフェニルイソチオシアナート（５３．９ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１１時間撹拌した。反応液を常温に冷却し、減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＡＯｃ：Ｈｅｘ＝１：５）で精製して、目的化合物１７−６（９８ｍｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．３１（ｍ、７Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−１２＞１−（４−クロロフェニル）−３−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）チオウレア（１８−６）の製造
化合物１７−６（９３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）懸濁液にペンタメチルベンゼン（１０１ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌを入れ、三塩化ホウ素（１ＭのＢＣｌ３ ｉｎ ＣＨ２Ｃｌ２、０．４５ｍＬ）をゆっくり加えた後、０℃で１時間撹拌した。反応液にＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ溶液（９：１、２ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：２→２：１）で精製した後、再結晶化して、目的化合物１８−６（５４ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−１３＞１−（４−ブロモフェニル）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）チオウレア（１７−７ｃ）の製造
化合物７ｃ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に４−ブロモフェニルイソチオシアナート（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、常温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＨで再結晶化して、目的化合物１７−７ｃ（１２６ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１８−１４＞１−（４−ブロモフェニル）−３−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）チオウレア（１８−７）の製造
化合物１７−７（１２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、０．２３ｍＬ）溶液を加えた後、常温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩水（１ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水層を分離した後、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝２：３）で精製して、目的化合物１８−７（４５ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．９６（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−１５＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（３、４−ジクロロフェニル）チオウレア（１７−８ａ）の製造
化合物７ａ（１２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に３、４−ジクロロフェニルイソチオシアナート（７０μｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４）で精製して、目的化合物１７−８（１５２ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ、４Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−１６＞１−（３、４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）チオウレア（１７−８ｂ）の製造
化合物７ｂ（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に３、４−ジクロロフェニルイソチオシアナート（２４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、常温で４８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４）で精製して、目的化合物１７−８ｂ（３０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−１７＞１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（３、４−ジクロロフェニル）チオウレア（１７−８ｃ）の製造
化合物７ｃ（１９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に３、４−ジクロロフェニルイソチオシアナート（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、常温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＨで再結晶化して、目的化合物１７−８ｃ（２３８ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．７７（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．６８−７．４０（ｍ、８Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−１８＞１−（３、４−ジクロロフェニル）−３−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）チオウレア（１８−８）の製造
化合物１７−８ｃ（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、０．２４ｍＬ）溶液を加えた後、常温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩水（１ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水層を分離した後、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４）で精製して、目的化合物１８−８（４４ｍｇ、６３％）を灰色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．８１（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−１９＞１−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレア（１７−９ａ）の製造
化合物７ａ（１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアナート（７６μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１８時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４）で精製して、目的化合物１７−９ａ（９１ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１３．１１（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ、３Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−２０＞１−（５−メトキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレア（１７−９ｂ）の製造
化合物７ｂ（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアナート（２４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、常温で４８時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４）で精製して、目的化合物１７−９ｂ（３０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−２１＞１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレア（１７−９ｃ）の製造
化合物７ｃ（１９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアナート（７６μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１８時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：９）で精製して、目的化合物１７−９ｃ（２０１ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．８５（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．４１（ｍ、８Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−２２＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレア（１８−９）の製造
化合物１７−９ｃ（１０９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、０．２２ｍＬ）溶液を加えた後、常温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩水（１ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水層を分離した後、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝３：７）で精製して、目的化合物１８−９（４２ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．８５（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−２３＞１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレア（１７−１０ｃ）の製造
化合物７ｃ（１１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に４−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアナート（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、常温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣をＥｔＯＨで再結晶化して、目的化合物１７−１０ｃ（１４０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１８−２４＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレア（１８−１０）の製造
化合物１７−１０ｃ（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、０．２６ｍＬ）溶液を加えた後、常温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩水（１ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水層を分離した後、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝２：３）で精製して、目的化合物１８−１０（５４ｍｇ、６４％）を灰色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１３．１０（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−２５＞１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−ニトロフェニル）チオウレア（１７−１１ｃ）の製造
化合物７ｃ（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に４−ニトロフェニルイソチオシアナート（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、常温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣をＥｔＯＨで再結晶化して、目的化合物１７−１０ｃ（１０６ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１８−２６＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−ニトロフェニル）チオウレア（１８−１１）の製造
化合物１７−１１ｃ（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、０．２０ｍＬ）溶液を加えた後、常温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩水（１ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水層を分離した後、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝２：３）で精製して、目的化合物１８−１１（３２ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１３．１１（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−２７＞１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）チオウレア（１７−１２ｃ）の製造
化合物７ｃ（２３４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に４−メトキシフェニルイソチオシアナート（８３μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１８時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：９）で精製して、目的化合物１７−１２ｃ（１３２ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．７９（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ、８Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−２８＞１−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）チオウレア（１８−１２）の製造
化合物１７−１２ｃ（１０７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１．０ Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、０．２５ｍＬ）溶液を加えた後、常温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩水（１ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水層を分離した後、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝２：３）で精製して、目的化合物１８−１２（３０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．８８（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−２９＞Ｎ−（（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（１７−１３ａ）の製造
化合物７ａ（７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）懸濁液にベンゾイルイソチオシアナート（４２．７μＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１０時間撹拌した。反応液を常温に冷却し、減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＡＯｃ：Ｈｅｘ＝１：５→１：１）で精製して、目的化合物１７−１３ａ（１１７ｍｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．１７（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．３７（ｍ、５Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１８−３０＞Ｎ−（（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（１８−１３）の製造
化合物１７−１３ａ（１０７ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液にペンタメチルベンゼン（１１７ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を入れ、三塩化ホウ素（１ＭのＢＣｌ３ ｉｎ ＣＨ２Ｃｌ２、０．５３ｍＬ）をゆっくり加えた後、０℃で２時間撹拌した。反応液にＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ溶液（９：１、２ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製して、目的化合物１８−１３（５３ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．１２（ｓ、１Ｈ）、１１．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例 １９．ピリジノール−カルバメート（ピリジノール−カルバメート）誘導体の製造
＜実施例１９−１＞メチル（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバメート（１９−１）の製造
化合物７ａ（７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）懸濁液にＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を０℃に冷却した。反応液にメチルクロロホーメート（１１２μｌ、１．４４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、常温で２４時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１→２０：１）で精製して、目的化合物１９−１（６３ｍｇ、７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１９−２＞メチル（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバメート（２０−１）の製造
化合物１９−１（５５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（１２ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で１時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１→５：１）で精製して、目的化合物２０−１（３７ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１９−３＞ブチル（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバメート（１９−２）の製造
化合物７ａ（７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）懸濁液にＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を０℃に冷却した。反応液にブチルクロロホーメート（１８３．８μｌ、１．４４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、常温で２４時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、飽和塩水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１→２０：１）で精製して、目的化合物１９−２（９０ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄｔ、Ｊ＝８．３、５．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．４ Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１９−４＞ブチル（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバメート（２０−２）の製造
化合物１９−２（７９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（１６ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で１時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした後、メンブレインフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物２０−２（５４ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄｔ、Ｊ＝１４．５、６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｄｑ、Ｊ＝１４．１、７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１９−５＞イソブチル（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバメート（１９−３）の製造
化合物７ａ（７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）懸濁液にＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を０℃に冷却した。反応液にイソブチルクロロホーメート（１８７μｌ、１．４４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を常温で２３時間撹拌した後、５０℃で４時間さらに撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、６ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した後、ＣＨ２Ｃｌ２溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製して、目的化合物１９−３（９４ｍｇ、９３％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、６．７ Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１９−６＞イソブチル（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバメート（２０−３）の製造
化合物１９−３（９１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（１８ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で６時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１→２０：１）で精製して、目的化合物２０−３（３４ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｔｄ、Ｊ＝１３．３、６．６ Ｈｚ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１９−７＞２−クロロエチル（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバメート（１９−４）の製造
化合物７ａ（７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）懸濁液にＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を０℃に冷却した。反応液に２−クロロエチルクロロホーメート（１４９．２μｌ、１．４４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、常温で９時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和塩水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１→３０：１）で精製して、目的化合物１９−４（８４ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝５．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１９−８＞２−クロロエチル（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバメート（２０−４）の製造
化合物１９−４（７５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液にペンタメチルベンゼン（９６ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を入れ、三塩化ホウ素（１ＭのＢＣｌ３ ｉｎ ＣＨ２Ｃｌ２、０．３２ｍＬ）をゆっくり加えた後、０℃で３０分撹拌した。反応液にＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ溶液（９：１、１ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１→１０：１）で精製して、目的化合物２０−４（５１ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、４．３１−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１９−９＞２−メトキシエチル（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバメート（１９−５）の製造
化合物７ａ（７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）懸濁液にＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を０℃に冷却した。反応液に２−メトキシエチルクロロホーメート（１６８μｌ、１．４４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、常温で１７時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和塩水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製して、目的化合物１９−５（７２ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．３５（ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例１９−１０＞２−メトキシエチル（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）カルバメート（２０−５）の製造
化合物１９−５（９５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（１９ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で１時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした後、メンブレインフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物２０−５（７０ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．９ Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、４．０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例 ２０．ピリジノール−スルホンアミド（ピリジノール−スルホンアミド）誘導体の製造
＜実施例２０−１＞Ｎ−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（２１−１）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）懸濁液にメタンスルホニルクロリド（４７．８μｌ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加え、常温で２４時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和塩水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１→３０：１）で精製して、目的化合物２１−１（３４ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３７（ｍ、５Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２０−２＞Ｎ−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（２２−１）の製造
化合物２１−１（２６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（５ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で１時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした後、メンブレインフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物２２−１（１９ｍｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝３．７ Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２０−３＞Ｎ−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２１−２）の製造
化合物７ａ（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）懸濁液にトシルクロリド（８６．５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、常温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和塩水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：３）で精製して、目的化合物２１−２（８２ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２０−４＞Ｎ−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２２−２）の製造
化合物２１−２（１３０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（２６ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で２時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした後、メンブレインフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物２２−２（１８６ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２０−５＞Ｎ−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２１−３）の製造
化合物７ａ（１５０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）懸濁液に４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２２７．１ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を加えて常温で２４時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した後、ＣＨ２Ｃｌ２溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：３）で精製して、目的化合物２１−３（２３１ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、５Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２０−６＞Ｎ−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２２−３）の製造
化合物２１−３（１４６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（２３ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で４時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした後、メンブレインフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物２２−３（１８２ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２０−７＞Ｎ−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２１−４）の製造
化合物７ａ（２００ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）懸濁液に４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２１９．５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４８時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和塩水で順に洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４）で精製して、目的化合物２１−４（２３３ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２９−８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．１２−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、５Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２０−８＞Ｎ−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２２−４）の製造
化合物２１−４（７０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）懸濁液にペンタメチルベンゼン（７２．８ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を入れ、三塩化ホウ素（１ＭのＢＣｌ３ ｉｎ ＣＨ２Ｃｌ２、０．３３ｍＬ）をゆっくり加えた後、０℃で３０分撹拌した。反応液にＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ溶液（９：１、１ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、目的化合物２２−４（６０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２０−９＞Ｎ−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（２１−５）の製造
化合物７ａ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（５７．４μＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）、１−ナフタレンスルホニルクロリド.（７０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加えて常温で７０時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて希釈して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した後、ＣＨ２Ｃｌ２溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：１５→１：２）で精製して、目的化合物２１−５（５４ｍｇ、６１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．８７（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ、５Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２０−１０＞Ｎ−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（２２−５）の製造
化合物２１−５（１０９ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム活性炭素（２２ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で８時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：２→１：１）で精製して、目的化合物２２−５（７７ｍｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．７５−８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例 ２１．ピリジノール−スルファミド（ピリジノール−スルファミド）誘導体の製造
＜実施例２１−１＞Ｎ−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド（２３）の製造
クロロスルホニルイソシアナート（３６０μＬ、４．１２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を０℃に冷却した後、２−クロロエタノール（２７７μＬ、４．１２７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２．５時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（５７５μＬ、４．１２７ｍｍｏｌ）を加えた後、化合物７ａ（５００ｍｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴加し、常温で１２時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：２→１：１）で精製して、目的化合物２３（５９２ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｓ、５Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝５．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２１−２＞Ｎ−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチル−２−ピリジニル）−Ｎ’−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）スルファミド（２４−１）の製造
化合物２３（６１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の１、２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６５μＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（５５μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を１２時間還流撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：５→１：３）で精製して、目的化合物２４−１（２６ｍｇ、３５％）を淡黄色カラメルで得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．２０−４．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２１−３＞Ｎ−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチル−２−ピリジニル）−Ｎ’−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル））スルファミド（２５−１）の製造
化合物２４−１（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）に１０％パラジウム活性炭素（６ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で１２時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：２）で精製して、目的化合物２５−１（８ｍｇ、３８％）を淡黄色カラメルで得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２１−４＞Ｎ−（５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチル−２−ピリジニル）−Ｎ’−（４−クロロフェネチル）スルファミド（２４−２）の製造
化合物２３（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５４μＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）と２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（３６μＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を順に加えた後、反応液を５５℃で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：５）で精製して、目的化合物２４−２（１４ｍｇ、２４％）を淡黄色カラメルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２１−５＞Ｎ−（５−ヒドロキシ−３、４、６−トリメチル−２−ピリジニル）−Ｎ’−（４−クロロフェネチル）スルファミド（２５−２）の製造
化合物２４−２（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）懸濁液にペンタメチルベンゼン（１３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を入れ、三塩化ホウ素（１Ｍの ＢＣｌ３ ｉｎ ＣＨ２Ｃｌ２、５６μＬ）をゆっくり加えた後、０℃で３０分撹拌した。反応液にＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ溶液（９：１、１ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、目的化合物２５−２（７ｍｇ、６９％）を淡黄色カラメルで得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ７．３７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．３ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例 ２２．ピリジノール−アルコキシド（ピリジノール−アルコキシド）誘導体の製造
＜実施例２２−１＞５−ベンジルオキシ−３、４、６−トリメチルピリジン−２−オル（２６）の製造
化合物７ａ（２ｇ、８．２５３ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）の混合溶媒に溶かした後、１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１．１ｍＬ、２０．６３４ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。これに亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２、２８５ｍｇ、４．１２７ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を加えた後、常温に徐々に温度を上げながら２時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、ＣＨ２Ｃｌ２溶液を飽和塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮して、目的化合物２６（１．９５ｇ、９８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３２（ｍ、５Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２２−２＞２、５−ビス（ベンジルオキシ）−３、４、６−トリメチルピリジン（２７−１）の製造
化合物２６（１７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＤＭＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に炭酸銀（Ａｇ２ＣＯ３、２３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（１３μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を常温で２０時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液をＣＨ２Ｃｌ２と水で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を水、飽和塩水で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：２０）で精製して、目的化合物２７−１（１５ｍｇ、６５％）を淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．２５（ｍ、１０Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２２−３＞３、４、６−トリメチルピリジン−２、５−ジオール（２８−１）の製造
化合物２７−１（５５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に１０％パラジウム活性炭素（１３ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で１時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした後、メンブレインフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物２８−１（２３ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２２−４＞３−ベンジルオキシ−６−ブトキシ−２、４、５−トリメチルピリジン（２７−２）の製造
化合物２６（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に炭酸銀（Ａｇ２ＣＯ３、１３６ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）と１−ヨードブタン（７０μＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を４０℃で２時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：３０）で精製して、目的化合物２７−２（８７ｍｇ、８９％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．２９（ｍ、５Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｄｔ、Ｊ＝１４．５、６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｄｑ、Ｊ＝１４．２、７．２ Ｈｚ、５Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２２−５＞６−ブトキシ−２、４、５−トリメチルピリジン−３−オル（２８−２）の製造
化合物２７−２（５７ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に１０％パラジウム活性炭素（１１ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で１時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした後、メンブレインフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物２８−２（２８ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２１（ｔ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄｔ、Ｊ＝１４．５、６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｄｑ、Ｊ＝１４．２、７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２２−６＞３−ベンジルオキシ−２、４、５−トリメチル−６−（オクチルオキシ）ピリジン（２７−３）の製造
化合物２６（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に炭酸銀（Ａｇ２ＣＯ３、１３６ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）と１−ヨードオクタン（１１１μＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を４０℃で４時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：３０）で精製して、目的化合物２７−３（１３１ｍｇ、９０％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．２９（ｍ、５Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．２５（ｍ、１０Ｈ）、０．８８−０．８３（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２２−７＞２、４、５−トリメチル−６−（オクチルオキシ）ピリジン−３−オル（２８−３）の製造
化合物２７−３（９９ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に１０％パラジウム活性炭素（２０ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で１時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした後、メンブレインフィルターで濾過して減圧濃縮して、目的化合物２８−３（７０ｍｇ、９５％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２０（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．２５（ｍ、１０Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２２−８＞３−ベンジルオキシ−６−イソペンチルオキシ−２、４、５−トリメチルピリジン（２７−４）の製造
化合物２６（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に炭酸銀（Ａｇ２ＣＯ３、１３６ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）と１−ヨードオクタン（７１μＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を５０℃で２０時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：３０）で精製して、目的化合物２７−４（３３ｍｇ、２７％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．２８（ｍ、５Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｑ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２２−９＞６−イソペンチルオキシ−２、４、５−トリメチルピリジン−３−オル（２８−４）の製造
化合物２７−４（７２ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に１０％パラジウム活性炭素（１４ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で１時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした後、メンブレインフィルターで濾過して減圧濃縮して、目的化合物２８−４（４０ｍｇ、７８％）を灰色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２４（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｔｄ、Ｊ＝１３．３、６．６ Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２２−１０＞３−ベンジルオキシ−６−シクロペンチルオキシ−２、４、５−トリメチルピリジン（２７−５）の製造
化合物２６（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に炭酸銀（Ａｇ２ＣＯ３、１３６ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）と１−ヨードシクロペンタン（７１μＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を５０℃で７時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：５０）で精製して、目的化合物２７−５（８８ｍｇ、６９％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．４９−５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２２−１１＞６−シクロペンチルオキシ−２、４、５−トリメチルピリジン−３−オル（２８−５）の製造
化合物２７−５（６３ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に１０％パラジウム活性炭素（１３ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で１時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした後、メンブレインフィルターで濾過して減圧濃縮して、目的化合物２８−５（３９ｍｇ、８７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．３９−５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．４６（ｍ、１０Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２２−１２＞３−ベンジルオキシ−２、４、５−トリメチル−６−（３−フェニルプロポキシ）ピリジン（２７−６）の製造
化合物２６（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に炭酸銀（Ａｇ２ＣＯ３、１３６ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）と（３−ヨードプロピル）ベンゼン（９９μＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を５０℃で４時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：５０）で精製して、目的化合物２７−６（１０１ｍｇ、６８％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．２６（ｍ、６Ｈ）、７．２４−７．１１（ｍ、４Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．０１（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２２−１３＞２、４、５−トリメチル−６−（３−フェニルプロポキシ）ピリジン−３−オル（２８−６）の製造
化合物２７−６（７７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に１０％パラジウム活性炭素（１５ｍｇ）を加え、水素気流下で常温で１時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした後、メンブレインフィルターで濾過して減圧濃縮して、目的化合物２８−６（５０ｍｇ、８７％）を無色液体として得た。
１１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．０９（ｍ、５Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．３ Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。
＜実施例２２−１４＞３−ベンジルオキシ−６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル））オキシ）−２、４、５−トリメチルピリジン（２７−７）の製造
化合物２６（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に炭酸銀（Ａｇ２ＣＯ３、１３６ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド（１１３μＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）を順に加えた後、反応液を４０℃で６時間撹拌した。反応液をセライトを利用して濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：５０）で精製して、目的化合物２７−７（１４３ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．３０（ｍ、９Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
＜実験例１＞ＴＮＦ−αで誘導した単球の腸上皮細胞付着抑制活性試験
＜試験方法＞
ＨＴ−２９ヒト大腸癌由来上皮細胞とＵ９３７ヒト由来単核構成細胞は、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＰＳ）が含有されたＲＰＭＩ １６４０培地で３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養して、細胞が培養フラスコに８０％以上成長すると、１：３の割合で継代して本実験に使用した。ＨＴ−２９細胞を２４ウェルプレートに２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２の濃度で培養して、１％ＦＢＳと１％ＰＳのみが含有された培地に試験薬物を１時間の間に前処理した。その後、１０ｕｇ／ｍＬのＢＣＥＣＦ−ＡＭを処理して３７℃で３０分反応させて、ＢＣＥＣＦが細胞内に搭載されたＵ９３７細胞とＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍＬ）を以前に試験薬物が処理されたＨＴ−２９細胞と３７℃で３時間反応させた。反応が終わると、培地を除去し、付着していないＵ９３７細胞を除去するためにＰＢＳで２回洗浄した。次の段階で、細胞溶解のために０．１％トリトンＸ−１００（０．１Ｍのトリス）を処理して室温で３０分反応させた後、Ｆｌｕｏｓｔａｒ ｏｐｔｉｍａマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して蛍光を測定して定量した（Ｃａｒｖａｌｈｏ ｅｔ ａｌ．、１９９６；Ｔｈａｐａ ｅｔ ａｌ．、２００８）。
Ｃａｒｖａｌｈｏ、Ｄ．、Ｓａｖａｇｅ、Ｃ．Ｏ．、Ｂｌａｃｋ、Ｃ．Ｍ．ａｎｄ Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｊ．Ｄ．、ＩｇＧ ａｎｔｉｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｒｏｍ ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎｄｕｃｅ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７、１１１−１１９（１９９６）．
Ｔｈａｐａ、Ｄ．、Ｌｅｅ、Ｊ．Ｓ．、Ｐａｒｋ、Ｓ．Ｙ．、Ｂａｅ、Ｙ．Ｈ．、Ｂａｅ、Ｓ．Ｋ．、Ｋｗｏｎ、Ｊ．Ｂ．、Ｋｉｍ、Ｋ．Ｊ．、Ｋｗａｋ、Ｍ．Ｋ．、Ｐａｒｋ、Ｙ．Ｊ．、Ｃｈｏｉ、Ｈ．Ｇ．ａｎｄ Ｋｉｍ、Ｊ．Ａ．、Ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｂｎｏｒｍａｌ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆａｃｔｏｒ−ｋＢ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｍａｎｎｅｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３２７、３５３−３６４（２００８）。
ＴＮＦ−αにより誘導された腸上皮細胞（ＨＴ−２９）と単核構成細胞（Ｕ９３７）の付着に対する試験薬物（１μＭ）の抑制活性を調査した結果は、表７に示された通りである。現在の臨床で炎症性腸疾患の治療に使用されている薬物であるスルファサラジンの活性代謝物である５−ＡＳＡ（陽性対照群）の場合は、３．８％の抑制率で１μＭの濃度ではその効果がほとんど現れていないが、ガラパゴス（Ｇａｌａｐａｇｏｓ）社で炎症性腸疾患治療剤の開発臨床試験中であるＧＬＰＧ化合物は、３０．９％の抑制率を示した。これに対し、ピリジノール誘導体１８−９化合物は、９３％の抑制率を示して非常に優れた活性を示した。化合物２２−３は、８７．３％の抑制率を示し、化合物１８−８は、８７．２％の抑制率を示した。５０％以上の抑制率を示す化合物を、抑制活性に優れている順に羅列すれば、化合物１８−９＞２２−３＞１８−８＞２２−５＞１６−１２＞１８−１０＞１６−２＞１８−１１＞２８−１＞１８−１３＞１８−３＞１８−２＞２８−６＞１８−６であった。抑制活性が溶媒を処理した場合よりさらに低く示された一部の化合物１８−１、２０−４、２０−５を除いた残りの化合物は、全５−ＡＳＡより優れた抑制活性を有するものと確認された。
ＴＮＦ−αによる腸上皮細胞−単球の付着抑制活性に優れた３種の化合物を対象として付着抑制ＩＣ５０を求めた結果は、表８に示された通りである。対照薬物として使用した５−ＡＳＡのＩＣ５０は、１８．１ｍＭであるが、化合物１６−２、２２−３、２２−５の場合は、それぞれ０．４１μＭ、０．３２μＭ、０．２３μＭであって、５−ＡＳＡに比べて数万倍以上の優れた活性を示した。
＜実験例２＞ＴＮＢＳで誘導した炎症性腸疾患動物モデルで化合物の経口投与ｉｎ ｖｉｖｏ効能試験
＜試験方法＞
動物は、７〜８週齢のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットをオリエントバイオ（韓国）から購入して、３日間一般固形飼料で安定化させた後、実験に利用した。実験期間中に飼料と水を自由に供給し、飼育室の温度は、２５±１℃、相対湿度は、５０±１０％に維持させた。点灯管理は、自動照明調節器により１２時間明暗周期（ｌｉｇｈｔ−ｄａｒｋ ｃｙｃｌｅ）で調節した。実験群は、各群当たり６匹として平均体重が１８０±１０ｇになるように、乱塊法（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｂｌｏｃｋ ｄｅｓｉｇｎ）により５群（対照群、ＴＮＢＳ単独投与群、ＴＮＢＳ＋スルファサラジン３００ｍｇ／ｋｇ投与群、ＴＮＢＳ＋ＧＬＰＧ １０ｍｇ／ｋｇ投与群、ＴＮＢＳ＋試験薬物１ｍｇ／ｋｇ投与群）に分けて実験した。
（１）ＴＮＢＳ直腸投与腸炎の誘発
２４時間絶食したラットをジエチルエーテルで麻酔した後、ポリエチレン製カテーテルを連結した１ｍＬの注射器を利用して結腸（ｃｏｌｏｎ）の内腔（ｌｕｍｅｎ）に５０ｖ／ｖ％エタノールで希釈した５％ＴＮＢＳを０．８ｍＬをゆっくり注入した後、肛門に５％ＴＮＢＳが漏れ出るのを防止するために、ラットを逆に立てた状態で６０秒間静置させた。対照群は、ベヒクル［５０ｖ／ｖ％エタノール］のみを他の群と同様の方法で注入した（Ｔｈａｐａ ｅｔ ａｌ．、２００８）。
（２）薬物の投与
薬物の効果を調査するために、ＴＮＢＳを処置した翌日から５日間薬物を毎日一定の時間に投与した。
（３）体重の観察
デジタルマスメータ（Ｄｉｇｉｔａｌ ｍａｓｓ ｍｅｔｅｒ）を利用して絶食段階からＴＮＢＳ投与および薬物投与過程の間に各ラットの体重変化を観察した。
（４）腸重さの測定
ラットの大腸を摘出して肛門から５〜６ｃｍ間の組織を１ｃｍ長さでカットして、組織の重さを測定した。
＜ＴＮＢＳで誘導した腸炎症に対する化合物の経口投与効果＞
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ付着抑制試験で活性に優れた化合物を対象としてｉｎ ｖｉｖｏ腸炎抑制活性を測定して、表９に示した。
イ．体重の変化
体重１８０〜１９０ｇのラットに５％ＴＮＢＳを利用して腸内に炎症を誘発した大腸炎モデルでＴＮＢＳ処理前の体重を基準として５日間毎日一定時間に体重の変化を観察した結果、ベヒクル処理対照群は、継続して体重が増加することを示し、ＴＮＢＳのみを処理した群は、継続して体重が減少し、５日目から体重が若干回復したが、正常群と比較した時、体重が顕著に減少した。陽性対照群であるスルファサラジン３００ｍｇ／ｋｇを処理した群は、体重が徐々に回復して、ベヒクル処理対照群に比べて減少したが、ＴＮＢＳ単独投与群に比べて顕著に体重が増加して、体重回復率５０．５％を示した。ＧＬＰＧ １０ｍｇ／ｋｇを処理した群の場合も５０％の体重回復率を示した。ピリジノール化合物は、１ｍｇ／ｋｇを投与したにも関わらず、９３．８％〜２５．３％の回復率を示した。体重回復率に優れている順に羅列すれば、化合物１８−１３＞１８−９＞１８−８＞１８−２、１６−２＞２２−３順であった。
ロ．形態学的観察
５日間の薬物投与が終わった後、大腸を摘出して目視で観察した結果、ＴＮＢＳを処理したラットの大腸は、対照群に比べて浮腫と充血が観察され、虫垂突起の浮腫と鬱血および腸組織の癒着現象が現れた。陽性対照群であるスルファサラジン３００ｍｇ／ｋｇを処理した群では、目視的症状と他の器官間の癒着や大腸の充血も顕著に抑制され、ピリジノール化合物投与グループの場合は、スルファサラジン ３００ｍｇ／ｋｇを処理したグループより症状がさらに改善された。
ハ．腸重さの測定
ラットの大腸を摘出して肛門から５〜６ｃｍ間の組織重さを測定した結果、ベヒクル処理対照群に比べてＴＮＢＳ単独処理群の場合、浮腫がある腸の重さが有意的に増加し、陽性対照群であるスルファサラジン３００ｍｇ／ｋｇを処理した群では、腸組織の重さ回復率６９．６％を示した。ＧＬＰＧ １０ｍｇ／ｋｇを処理した群の場合も、７１．８％の腸組織重さの回復率を示した。ピリジノール化合物の場合は、１ｍｇ／ｋｇを投与したにも関わらず、９４．９％〜５０．３％の回復率を示した。腸組織重さの回復率に優れている順に羅列すれば、化合物１８−１３＞１８−９＞１８−８＞１８−２、１６−２＞２２−３の順であった。
＜実験例３＞細胞毒性の試験
ヒト大腸癌細胞株ＨＴ−２９と単核構成血液癌由来細胞株Ｕ９３７は、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＰＳ）が含有されたＲＰＭＩ １６４０培地で３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養し、細胞が培養フラスコに８０％以上成長すると、１：３の割合で継代して本実験に使用した。
各細胞を９６ウェルプレートに１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２の濃度で培養した後、１％ＦＢＳと１％ＰＳのみを含有する培地で試験化合物を濃度別に３７℃、５％ＣＯ２条件下で４８時間処理した後、濃度５ｍｇ／ｍＬの３−［４、５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２、５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）試薬を添加して４時間反応させた後、培地を全部除去し、ＤＭＳＯを添加して３０分間ホルマザン結晶を全部溶解させた後、５４０ｎｍで吸光度を測定した。
ピリジノール誘導体化合物の腸上皮細胞−単球付着抑制活性が細胞に対する毒性効果によるものではないことを確認するために、腸上皮細胞（ＨＴ−２９）および単球（Ｕ９３７）の生存率に及ぼす化合物の細胞毒性を確認した結果、表１０および表１１に示された通りである。腸上皮細胞−単球付着抑制活性試験では、ピリジノール誘導体化合物と培養した時間は、４時間であるが、化合物の毒性活性有無を確認するために各化合物を４８時間培養した時の細胞毒性を測定した。その結果、ＨＴ−２９に対する細胞毒性ＩＣ５０が化合物１６−１、１６−４、１８−１３、２２−１の場合、それぞれ６４．６μＭ、３４．７μＭ、１９．１μＭ、５０．１μＭであり、その他化合物は、いずれも１００μＭ以上と確認されて、腸上皮細胞−単球付着抑制活性濃度である１μＭより１９倍〜１００倍以上高く示された。Ｕ９３７に対しては、化合物１６−１の場合にのみ、１５．４μＭであり、その他化合物は、いずれも１００μＭ以上であることが示された。以上のＩＣ５０測定結果から、本ピリジノール化合物は、腸上皮細胞−単球付着抑制活性有効濃度区間では、細胞毒性が全くない非常に安全な化合物であることが確認された。
本発明によるピリジノール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、炎症性腸疾患モデルで大腸炎を抑制するので、炎症性腸疾患の予防または治療のための薬剤として有用に使用され得る。

Claims (10)

  1. 下記化学式１で表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    ［化学式１］

    前記化学式１で、
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、炭素数１〜８のアルキルであり、
    Ｒ５は、水素；ハロゲン；炭素数１〜８のアルキル；−Ｓｉ（Ｒ６）３；および炭素数６〜１８のアリールよりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
    前記Ｒ５の炭素数１〜８のアルキルまたは炭素数６〜１８のアリールは、それぞれ独立して、炭素数１〜８のアルキルまたは炭素数６〜１８のアリールで置換または非置換され、
    前記Ｒ６は、水素、炭素数１〜８のアルキル；および炭素数６〜１８のアリールよりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
    Ｒ１は、水素；スルホニル；カルボニル；炭素数１〜１２のアルキル；および炭素数６〜１８のアリールよりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
    前記Ｒ１のスルホニルまたはカルボニルは、それぞれ独立して、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜８のアルキル；および炭素数１〜８のアルキルまたはハロゲンで置換または非置換された炭素数６〜１８のアリールよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換され、
    前記Ｒ１の炭素数１〜１２のアルキルまたは炭素数６〜１８のアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン；−ＮＯ２；ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜８のアルキル；ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜８のアルコキシ；および炭素数１〜８のアルキルまたはハロゲンで置換または非置換された炭素数６〜１８のアリールよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換され、
    Ｌは、−Ｏ−または下記化学式２または３で表される連結基を示し、
    ［化学式２］

    ［化学式３］

    前記化学式２でＱは、ＯまたはＳであり、Ｐは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
    前記化学式３でＺは、単一結合または−ＮＨ−である。
  2. Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキルであり、
    Ｒ５は、水素；炭素数６〜１２のアリールで置換または非置換された炭素数１〜４のアルキル；および−Ｓｉ（Ｒ６）３よりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
    Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアリールであり、
    Ｌは、−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、メチルであり、
    Ｒ５は、水素；フェニルで置換または非置換されたメチル；および−Ｓｉ（Ｒ６）３よりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
    Ｒ６は、ブチルまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１は、水素；スルホニル；カルボニル；炭素数１〜１０のアルキル；および炭素数６〜１２のアリールよりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
    前記スルホニルまたはカルボニルは、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル；および炭素数６〜１２のアリールよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換され、
    前記炭素数１〜１０のアルキルは、ハロゲン；炭素数１〜４のアルコキシ；および炭素数１〜６のアルキルまたはハロゲンで置換または非置換された炭素数６〜１２のアリールよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換され、
    前記炭素数６〜１２のアリールは、ハロゲン；−ＮＯ２；ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜４のアルキル；およびハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜４のアルコキシよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換される、請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１は、水素；スルホニル；カルボニル；炭素数１〜８のアルキル；および炭素数６〜１０のアリールよりなるグループから選択されたいずれか一つであり、
    前記スルホニルまたはカルボニルは、フェニルで置換され、
    前記炭素数１〜８のアルキルは、ハロゲン；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；および炭素数１〜４のアルキルまたはハロゲンで置換または非置換されたフェニルよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換されたり非置換され、
    前記炭素数６〜１０のアリールは、ハロゲン；−ＮＯ２；ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜４のアルキル；およびハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜４のアルコキシよりなるグループから選択された一つ以上の置換体で置換されたり非置換される、請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、メチルであり、
    Ｒ５は、水素；フェニルで置換または非置換されたメチル；またはフェニルおよびブチルで置換されたシリルであり、
    Ｒ１は、水素；フェニルで置換されたカルボニル；フェニルで置換されたスルホニル；クロロ、メトキシ、フェニル、クロロフェニル、およびブチルフェニルよりなるグループのうちから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換された炭素数１〜８のアルキル；またはクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシおよびトリフルオロメトキシよりなるグループのうちから選択された一つ以上の置換体で置換または非置換されたフェニルまたはナフチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  7. 化学式１で表される化合物は、下記化学式で表される化合物よりなる群から選択されたいずれか一つである、請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    ［化学式１５−１］

    ［化学式１６−１］

    ［化学式１５−２］

    ［化学式１６−２］

    ［化学式１５−３］

    ［化学式１６−３］

    ［化学式１５−４］

    ［化学式１６−４］

    ［化学式１５−５］

    ［化学式１６−５］

    ［化学式１５−６］

    ［化学式１６−６］

    ［化学式１５−７］

    ［化学式１６−７］

    ［化学式１５−８］

    ［化学式１６−８］

    ［化学式１５−９］

    ［化学式１６−９］

    ［化学式１５−１０］

    ［化学式１６−１０］

    ［化学式１５−１１］

    ［化学式１６−１１］

    ［化学式１５−１２］

    ［化学式１６−１２］

    ［化学式１５−１３］

    ［化学式１６−１３］

    ［化学式１５−１４］

    ［化学式１６−１４］

    ［化学式１５−１５］

    ［化学式１６−１５］

    ［化学式１５−１６］

    ［化学式１６−１６］

    ［化学式１７−１ａ］

    ［化学式１８−１］

    ［化学式１７−２ａ］

    ［化学式１８−２］

    ［化学式１７−３ａ］

    ［化学式１８−３］

    ［化学式１７−４ａ］

    ［化学式１８−４］

    ［化学式１７−５ｃ］

    ［化学式１８−５］

    ［化学式１７−６ａ］

    ［化学式１８−６］

    ［化学式１７−７ｃ］

    ［化学式１８−７］

    ［化学式１７−８ａ］

    ［化学式１７−８ｂ］

    ［化学式１７−８ｃ］

    ［化学式１８−８］

    ［化学式１７−９ａ］

    ［化学式１７−９ｂ］

    ［化学式１７−９ｃ］

    ［化学式１８−９］

    ［化学式１７−１０ｃ］

    ［化学式１８−１０］

    ［化学式１７−１１ｃ］

    ［化学式１８−１１］

    ［化学式１７−１２ｃ］

    ［化学式１８−１２］

    ［化学式１７−１３ａ］

    ［化学式１８−１３］

    ［化学式１９−１］

    ［化学式２０−１］

    ［化学式１９−２］

    ［化学式２０−２］

    ［化学式１９−３］

    ［化学式２０−３］

    ［化学式１９−４］

    ［化学式２０−４］

    ［化学式１９−５］

    ［化学式２０−５］

    ［化学式２１−１］

    ［化学式２２−１］

    ［化学式２１−２］

    ［化学式２２−２］

    ［化学式２１−３］

    ［化学式２２−３］

    ［化学式２１−４］

    ［化学式２２−４］

    ［化学式２１−５］

    ［化学式２２−５］

    ［化学式２４−１］

    ［化学式２５−１］

    ［化学式２４−２］

    ［化学式２５−２］

    ［化学式２７−１］

    ［化学式２８−１］

    ［化学式２７−２］

    ［化学式２８−２］

    ［化学式２７−３］

    ［化学式２８−３］

    ［化学式２７−４］

    ［化学式２８−４］

    ［化学式２７−５］

    ［化学式２８−５］

    ［化学式２７−６］

    ［化学式２８−６］
  8. 薬剤学的に許容可能な塩は、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸および安息香酸よりなる群から選択された有機酸であるか、または塩酸、硫酸、リン酸および臭化水素酸よりなる群から選択された無機酸により形成される酸付加塩の形態である、請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  9. 下記化学式４の化合物を下記化学式５の化合物または下記化学式６の化合物と反応させるか；
    下記化学式４の化合物を下記化学式７の化合物と反応させて下記化学式８の化合物を得、前記化学式８の化合物と下記化学式９の化合物を反応させるか；または
    下記化学式４の化合物を下記化学式１０の化合物に変換し、前記化学式１０の化合物と化学式１１の化合物を反応させて下記化学式１の化合物を製造する方法：
    ［化学式４］

    ［化学式５］

    ［化学式６］

    ［化学式７］

    ［化学式８］

    ［化学式９］

    ［化学式１０］

    ［化学式１１］

    ［化学式１］

    前記化学式１および４〜９で、
    Ｒ１〜Ｒ５、ＱおよびＬは、請求項１で定義した通りであり、Ｒは、カルボニルまたはスルホニルを示し、Ｘは、ハロゲンを示す。
  10. 請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む炎症性腸疾患予防または治療用薬学組成物。
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