JP2019501881A5

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Publication number: JP2019501881A5
Application number: JP2018528300A
Authority: JP
Filing date: 2016-12-01
Publication date: 2020-11-12
Anticipated expiration: 2036-12-01

Description

最後に、治療に関連する骨髄抑制による治療中止が、最も一般的な事象として血小板減少症を伴う３．５サイクルの中央値の後に、４０例の安全性評価可能患者のうち１４例の患者（３５％）で発生した。この１４例の患者のうち１０例が、治療中止になるまで試験を通じて４０ｍｇの用量を受けていた。
５安全性データの考察
臨床試験は、本発明に従って投与されたメルフルフェンの安全性プロファイルが、他のアルキル化剤の安全性プロファイルに類似しており、好中球減少症および血小板減少症が最も一般的なＡＥであり、貧血および白血球減少症がそれに続くことを示している。メルフルフェン４０ｍｇ用量を３０分かけて投与した後のグレード３および４の好中球減少症および血小板減少症の発生率は、高用量のステロイドと併用した低用量メルファランの投薬計画の調査で観察された発生率に匹敵する（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｐ．ら、ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＨａｅｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１１）第１５３巻、２１２〜２２１頁）。臨床試験では、失神、発作、心室性不整脈、心室頻拍、心室細動、粗動、心室頻拍、または突然死の報告はなかった。総合データは、他のアルキル化剤と比較した場合、上記節３．２および４．２に記載されているように、本発明に従って投与されたメルフルフェンの、毒性増加を伴わない好ましい有効性の結果が観察されたことを示している。
以下に、本願の実施態様を付記する。
［１］メルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として１．０〜１．８ｍｇ／分の注入速度で投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェン（メルファランフルフェナミド；Ｌ−メルファラニル−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル）またはその塩。
［２］前記注入速度が１．２〜１．４ｍｇ／分、好ましくは１．３ｍｇ／分である、［１］に記載の使用のための化合物。
［３］メルフルフェンの最大総投薬量が４５ｍｇである、［１］または［２］に記載の使用のための化合物。
［４］メルフルフェンの前記投薬量が３５〜４５ｍｇである、［１］〜［３］の何れか一つに記載の使用のための化合物。
［５］前記投薬量を２５〜３５分かけて投与する、［１］〜［４］の何れか一つに記載の使用のための化合物。
［６］３５〜４５ｍｇのメルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として２５〜３５分かけて投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェン（メルファランフルフェナミド；Ｌ−メルファラニル−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル）またはその塩。
［７］３７．６〜４８．３ｍｇのメルフルフェン塩酸塩の投薬量（塩の質量を含む）を非経口投薬として２５〜３５分かけて投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェン塩酸塩。
［８］メルフルフェンの前記投薬量（塩の質量を除く）が３７．５〜４２．５ｍｇ、好ましくは４０ｍｇである、［１］〜［７］の何れか一つに記載の使用のための化合物。
［９］メルフルフェンの前記投薬量を約３０分かけて投与する、［１］〜［８］の何れか一つに記載の使用のための化合物。
［１０］メルフルフェンの前記投薬量を静脈内注入として投与する、［１］〜［９］の何れか一つに記載の使用のための化合物。
［１１］前記多発性骨髄腫が、再発性、不応性および／または再発性不応性多発性骨髄腫であり、例えば、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）またはアルキル化剤から選択される薬物のクラスからの少なくとも１種の薬物に不応、例えば少なくとも１種のアルキル化剤に不応であり、および／または、例えば少なくともポマリドミドおよび／またはダラツムマブに不応である、［１］〜［１０］の何れか一つに記載の使用のための化合物。
［１２］前記多発性骨髄腫が、再発性および／または再発性で少なくともレナリドミドに不応であり、殊に、少なくともレナリドミドと少なくとも１種のプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）および免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）を含む２種、３種または４種の他の薬物に不応である、［１］〜［１１］の何れか一つに記載の使用のための化合物。
［１３］前記メルフルフェンを１種以上のさらなる治療薬と同時に、連続的に、または別々に投与する、［１］〜［１２］の何れか一つに記載の使用のための化合物。
［１４］前記さらなる治療薬がデキサメタゾンである、［１３］に記載の使用のための化合物。
［１５］メルフルフェンの前記投薬量が、体積が２００〜５００ｍｌ、好ましくは３５０ｍｌの医薬溶液として投与される、［１］〜［１４］の何れか一つに記載の使用のための化合物。
［１６］メルフルフェンの前記投薬量が、生理学的に許容される溶液、例えばグルコース溶液を含む医薬溶液として投与される、［１］〜［１５］の何れか一つに記載の使用のための化合物。
［１７］メルフルフェンの前記投薬量が医薬溶液として投与され、前記医薬溶液中のメルフルフェンまたはその塩の濃度が１．２ｍｇ／ｍＬ以下、例えば０．２〜１．２ｍｇ／ｍＬである、［１］〜［１６］の何れか一つに記載の使用のための化合物。
［１８］メルフルフェンの前記投薬量を、メルフルフェンまたはその塩を含み、任意にスクロースを含む凍結乾燥した医薬調製物から調製する、［１］〜［１７］の何れか一つに記載の使用のための化合物。
［１９］メルフルフェンまたはその塩の前記投薬量が、２１日のサイクルまたは２８日のサイクルの１日目に摂取される、［１］〜［１８］の何れか一つに記載の使用のための化合物。
［２０］前記サイクルが１〜９回、好ましくは２〜７回、例えば４回繰り返される、［１９］に記載の使用のための化合物。
［２１］デキサメタゾン（例えば４０ｍｇのデキサメタゾン）をサイクルの１日目に投与すると共に、２１日間のサイクルの８日目および１５日目に任意に投与するか、２８日間のサイクルの８日目、１５日目および２２日目に任意に投与する、［１９］または［２０］に記載の使用のための化合物。
［２２］メルフルフェンまたはその塩を患者に投与することを含み、メルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として１．０〜１．８ｍｇ／分の注入速度で投与する、多発性骨髄腫を治療または予防する方法。
［２３］メルフルフェンまたはその塩を患者に投与することを含み、３５〜４５ｍｇのメルフルフェンの投薬量を非経口注入により約２５〜３５分かけて投与する、多発性骨髄腫を治療または予防する方法。
［２４］メルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として１．０〜１．８ｍｇ／分の注入速度で投与する、多発性骨髄腫の治療または予防のための医薬品を製造するためのメルフルフェンまたはその塩。
［２５］３５〜４５ｍｇのメルフルフェンの投薬量を非経口注入により２５〜３５分かけて投与する、多発性骨髄腫の治療または予防のための医薬品を製造するためのメルフルフェンまたはその塩。
［２６］メルフルフェンの投薬量を非経口投薬として０．８ｍｇ／分未満（例えば０．３〜１．０ｍｇ／分または例えば０．３〜０．８ｍｇ／分）の注入速度で投与する、がん、例えば固形がんの治療または予防に使用するためのメルフルフェン（メルファランフルフェナミド；Ｌ−メルファラニル−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル）またはその塩。
［２７］メルフルフェンの投薬量を非経口投薬として０．８ｍｇ／分未満（例えば０．３〜０．８ｍｇ／分）の注入速度で投与する、がん、例えば固形がんの治療または予防に使用するためのメルフルフェン（メルファランフルフェナミド；Ｌ−メルファラニル−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル）またはその塩、および１種以上のさらなる化学療法剤。

Claims

メルフルフェンまたはその塩を含有する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するための組成物であって、前記組成物は、３５〜４５ｍｇの塩の質量を除くメルフルフェンの投薬量を非経口投薬として１．２〜１．４ｍｇ／分の注入速度で投与する、組成物。
前記注入速度が１．３ｍｇ／分である、請求項１に記載の組成物。
前記投薬量を２５〜３５分かけて投与する、請求項１又は２に記載の組成物。
塩の質量を除くメルフルフェンの前記投薬量が３７．５〜４２．５ｍｇ、好ましくは４０ｍｇである、請求項１〜３の何れか一項に記載の組成物。
メルフルフェンの前記投薬量を約３０分かけて投与する、請求項１〜４の何れか一項に記載の組成物。
メルフルフェンの前記投薬量を静脈内注入として投与する、請求項１〜５の何れか一項に記載の組成物。
前記多発性骨髄腫が、再発性、不応性および／または再発性不応性多発性骨髄腫であり、例えば、プロテアーゼ阻害剤、免疫調節薬物またはアルキル化剤から選択される薬物のクラスからの少なくとも１種の薬物に不応、例えば少なくとも１種のアルキル化剤に不応であり、および／または、例えば少なくともポマリドミドおよび／またはダラツムマブに不応である、請求項１〜６の何れか一項に記載の組成物。
前記多発性骨髄腫が、再発性および／または再発性で少なくともレナリドミドに不応であり、殊に、少なくともレナリドミドと少なくとも１種のプロテアーゼ阻害剤および免疫調節薬物を含む２種、３種または４種の他の薬物に不応である、請求項１〜７の何れか一項に記載の組成物。
前記メルフルフェンを１種以上のさらなる治療薬と同時に、連続的に、または別々に投与し、例えば前記さらなる治療薬がデキサメタゾンである、請求項１〜８の何れか一項に記載の組成物。
メルフルフェンの前記投薬量が、体積が２００〜５００ｍｌ、好ましくは３５０ｍｌの医薬溶液として投与される、請求項１〜９の何れか一項に記載の組成物。
メルフルフェンの前記投薬量が、生理学的に許容される溶液、例えばグルコース溶液を含む医薬溶液として投与される、請求項１〜１０の何れか一項に記載の組成物。
メルフルフェンの前記投薬量が医薬溶液として投与され、前記医薬溶液中のメルフルフェンまたはその塩の濃度が１．２ｍｇ／ｍＬ以下、例えば０．２〜１．２ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜１１の何れか一項に記載の組成物。
メルフルフェンの前記投薬量を、メルフルフェンまたはその塩を含み、任意にスクロースを含む凍結乾燥した医薬調製物から調製する、請求項１〜１２の何れか一項に記載の組成物。
メルフルフェンまたはその塩の前記投薬量が、２１日のサイクルまたは２８日のサイクルの１日目に摂取され、任意に、前記サイクルが１〜９回、好ましくは２〜７回、例えば４回繰り返される、請求項１〜１３の何れか一項に記載の組成物。
デキサメタゾンをサイクルの１日目に投与すると共に、２１日間のサイクルの８日目および１５日目に任意に投与するか、２８日間のサイクルの８日目、１５日目および２２日目に任意に投与する、請求項１４に記載の組成物。