JP2021088560A

JP2021088560A - がんに対するメルフルフェン投薬計画

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Publication number: JP2021088560A
Application number: JP2021010894A
Authority: JP
Inventors: ヤコブ・リンドバーグ; Lindberg Jakob
Original assignee: Oncopeptides AB
Current assignee: Oncopeptides AB
Priority date: 2015-12-01
Filing date: 2021-01-27
Publication date: 2021-06-10
Also published as: ZA201802816B; PL3383385T5; KR102279629B1; EP3383385B1; PT3383385T; HUE051525T2; EP3383385A1; BR112018010012A2; SI3383385T1; KR20180087254A; RU2734930C2; CA3003102A1; CY1123469T1; MX2021008738A; FI3383385T4; DK3383385T4; HRP20201632T1; EP3383385B2; PL3383385T3; ES2828033T5

Abstract

【課題】多発性骨髄腫の治療または予防に使用するための、メルフルフェンまたはその塩の特に有利な投薬計画に関する。【解決手段】メルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として１．０〜１．８ｍｇ／分の注入速度で投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェン（メルファランフルフェナミド；L-メルファラニル-4-フルオロ-L-フェニルアラニンエチルエステル）またはその塩を提供する。さらに、メルフルフェンの投薬量を非経口投薬として０．８ｍｇ／分未満（例えば０．３〜１．０ｍｇ／分または例えば０．３〜０．８ｍｇ／分）の注入速度で投与する、がん、例えば固形がんの治療または予防に使用するためのメルフルフェンまたはその塩を提供する。【選択図】なし

Description

発明の分野

本発明は、メルフルフェン（メルファランフルフェナミド；L-メルファラニル-4-フルオロ-L-フェニルアラニンエチルエステル）またはその塩の、とりわけ多発性骨髄腫の治療または予防に使用するための特に有利な投薬計画に関する。

発明の背景

多発性骨髄腫（ＭＭ）は、分化した形質細胞の悪性がんである。これは、骨髄における形質細胞のクローン増殖と、過剰量の単クローン性免疫グロブリン（通常はＩｇＧもしくはＩｇＡ型または尿中遊離軽鎖［パラプロテイン、Ｍタンパク質またはＭ成分］）の産生を特徴とする。

ＭＭは、高齢患者に影響を与え、発症時の年齢中央値は６５〜７０歳であり、わずかに男性が優勢である。ＭＭは、２番目に多い血液悪性腫瘍であり、米国では毎年約２４，０００例の骨髄腫患者が診断されている。ＭＭ患者は、骨痛、骨折、疲労、貧血、感染症、高カルシウム血症、過粘稠および腎機能障害（腎不全を含む）など、生活の質の著しい低下を経験することがある。ＭＭの疾病経過は、診断時の病期、細胞遺伝学的プロファイル、ならびに年齢および患者の併存疾患によって異なる。この疾病は最終的には致命的であって、生存期間の中央値は約３〜５年であり、５年生存率は４４．９％と推計されている（“Surveillance, Epidemiology, and End Results Program Cancer statistics Stat Fact Sheets: Myeloma." National Cancer Institute; http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html）。しかし、中には、１０年を超えて生存することができる患者もいる。

最近の療法の改善は、生存期間を大幅に延長させたが、こうした著しい改善にもかかわらず、ＭＭは不治であり、一様に致命的なままである。症候性活動性疾患を呈する患者は、導入療法を受け、潜在的に地固めおよび維持療法を受ける。例外なく初期治療計画に続いて再発が起こり、サルベージ療法が必要とされる。ＭＭ患者に見られる不可避な再発を考慮すると、療法への新しいアプローチが必要である。

メルフルフェン（メルファランフルフェナミドおよびL-メルファラニル-4-フルオロ-L-フェニルアラニンエチルエステルとしても知られる）は、多発性骨髄腫の治療に有用な抗腫瘍剤である。メルフルフェンは、ＷＯ０１／９６３６７およびＷＯ２０１４／０６５７５１に記載されている。メルフルフェンの塩酸塩の構造を以下のスキーム１に示す：

メルフルフェンは、強力で高親油性のアルキル化剤であり、アルキル化代謝産物の腫瘍細胞への標的送達を達成する。

ＭＭ細胞を含むヒト腫瘍細胞の初代培養のパネルにメルフルフェンを添加すると、メルファランの場合と同様の活性パターンが得られるが、有効性は５０〜１００倍高い（Wickstrom, M., et al, Invest New Drugs (2008) Vol 26, pages 195 - 204）。これは、細胞内濃度が１０〜２０倍高いことによって説明される（Gullbo, J., et al, J Drug Target, (2003) Vol 11, pages 355-363; Wickstrom, M., et al, Biochem Pharmacol (2010) Vol 79, pages 2381 - 1290）。重要なことに、デキサメタゾン、ボルテゾミブおよびメルファランに耐性があるＭＭ細胞株でのin vitro研究は、非経口での非耐性細胞株で観察されるのと同様の濃度でのメルフルフェンの細胞傷害活性を示している。強力な細胞傷害活性は、ボルテゾミブ、レナリドミドおよびデキサメタゾンによる複数回の先行療法後に再発した患者を含む患者由来の初代ＭＭ細胞においてin vitroでも実証されている。ＭＭを含む異なるヒト腫瘍を持つマウスおよびラットで実施した有効性研究において、等モル投薬量のメルファランに対するメルフルフェンの優れた抗腫瘍活性が、一見すると同等な毒性と共に観察された（Gullbo, J., et al, Invest New Drugs (2004) Vol 22, pages 411 - 420, Wickstrom, M., et al Mol Cancer Ther (2007) Vol 6, pages 2409-2417, Chauhan, D., et al, Clin Cancer Res (2013) Vol 19, pages 3019 - 3031）。ヒトＭＭ罹病者におけるメルフルフェンの試験の予備的結果が公開されている。

本発明は、メルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として１．０〜１．８ｍｇ／分の注入速度で投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェン（メルファランフルフェナミド；L-メルファラニル-4-フルオロ-L-フェニルアラニンエチルエステル）またはその塩を提供する。

本発明はさらに、３５〜４５ｍｇのメルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として２５〜３５分かけて投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェン（メルファランフルフェナミド；L-メルファラニル-4-フルオロ-L-フェニルアラニンエチルエステル）またはその塩を提供する。本発明の投薬計画は、有効であると同時に、許容できない程度にまで有害事象を生じることはない。この驚くべき効果は、この化合物の非線形薬物動態によってもたらされると想定される。メルフルフェンは、体内で比較的急速に分解され、この化合物およびその代謝産物は、体内の様々な場所に分布するようになる。メルフルフェンおよびその代謝産物の分布および効果は、体内に注入される速度に影響されるように思われる。非線形動態は、許容できない有害事象が観察される速度よりも注入速度が低いときに、有益な効果が起こることを可能にすると想定される。

本発明者らは、驚くべきことに、本発明の投薬計画が、多発性骨髄腫、とりわけ、再発性不応性多発性骨髄腫の治療および予防に特に有効であることを見出した。

本発明は、メルフルフェン塩酸塩の投薬量（塩の質量を含む）を１．１〜１．９ｍｇ／分の速度で投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェン塩酸塩をさらに提供する。本発明は、３７．６〜４８．３ｍｇのメルフルフェン塩酸塩の投薬量（塩の質量を含む）を非経口投薬として２５〜３５分かけて投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェン塩酸塩をさらに提供する。

本発明は、メルフルフェンまたはその塩を患者に投与することを含み、メルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として１．０〜１．８ｍｇ／分の注入速度で投与する、多発性骨髄腫を治療または予防する方法をさらに提供する。本発明は、メルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として１．０〜１．８ｍｇ／分の注入速度で投与する、多発性骨髄腫の治療または予防のための医薬品を製造するためのメルフルフェンまたはその塩をさらに提供する。

本発明は、メルフルフェンまたはその塩を患者に投与することを含み、３５〜４５ｍｇのメルフルフェンの投薬量（または、３７．６〜４８．３ｍｇのメルフルフェン塩酸塩の投薬量（塩の質量を含む））を、非経口注入により約２５〜３５分かけて投与する、多発性骨髄腫を治療または予防する方法をさらに提供する。本発明は、３５〜４５ｍｇのメルフルフェンの投薬量（または、３７．６〜４８．３ｍｇのメルフルフェン塩酸塩の投薬量（塩の質量を含む））を、非経口注入により２５〜３５分かけて投与する、多発性骨髄腫の治療または予防のための医薬品を製造するためのメルフルフェンまたはその塩をさらに提供する。

別の態様において、本発明は、メルフルフェンの投薬量を非経口投薬として０．８ｍｇ／分未満（例えば０．３〜１．０ｍｇ／分または例えば０．３〜０．８ｍｇ／分）の注入速度で投与する、がん、例えば固形がんの治療または予防に使用するためのメルフルフェンまたはその塩をさらに提供する。さらに、メルフルフェンの投薬量を非経口投薬として０．８ｍｇ／分未満（例えば０．３〜０．７ｍｇ／分）の注入速度で投与する、がん、例えば固形がんの治療または予防に使用するためのメルフルフェン（メルファランフルフェナミド；L-メルファラニル-4-フルオロ-L-フェニルアラニンエチルエステル）またはその塩、および１種以上のさらなる化学療法剤が提供される。

図１（ａ）は、メルフルフェン塩酸塩（塩成分の質量を除く）の投薬量レベル２５ｍｇにてメルフルフェンを３０分かけて患者に注入した後の、メルフルフェン（菱形）、メルファラン（丸）およびデスエチルメルフルフェン（四角）の濃度−時間プロファイルを示す。図１（ｂ）は、投薬量レベル４０ｍｇにてメルフルフェンを３０分かけて患者に注入した後の、メルフルフェン（三角）、メルファラン（四角）およびデスエチルメルフルフェン（丸）の濃度−時間プロファイルを示す。図１（ｃ）は、メルフルフェン塩酸塩（塩成分の質量を除く）の投薬量レベル５５ｍｇにてメルフルフェンを３０分かけて患者に注入した後の、メルフルフェン（菱形）、メルファラン（丸）およびデスエチルメルフルフェン（四角）の濃度−時間プロファイルを示す。図２は、例２ａにおいて有効性を評価可能であった患者（ｎ＝２７）のパラプロテインレベルの変化率を示す。図２中の記号Ｓ、ＦおよびＵは、各患者においてパラプロテインレベルをどのように測定したかを意味する：Ｓ＝血清タンパク質電気泳動、Ｆ＝遊離軽鎖、Ｕ＝尿タンパク質電気泳動。図３は、例２ａにおいて、静脈投薬として、４０ｍｇのメルフルフェン（メルフルフェン塩酸塩として）を３０分かけて少なくとも１回投薬して治療した全患者（「ＡＬＬ」）（ｎ＝３８）と、後述する例２ａの有効性評価可能患者（「ＰＰ」）（ｎ＝２７）についての、無進行生存期間（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤープロットを示す。図４は、例２ａにおいて、静脈投薬として、４０ｍｇメルフルフェン（メルフルフェン塩酸塩として）を３０分かけて少なくとも１回投薬して治療した全患者についての、無進行生存期間（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤープロット、および承認薬ポマリドミド（San Miguel, J., et al., Lancet Oncol, (2013), Vol 14, pages 1055-1066）の場合のＰＦＳを示す。図５は、例２ａにおいてメルフルフェン治療に反応した１１例の患者の奏効期間（ＤＯＲ）のカプラン−マイヤープロットを示す。図６は、例２ｂにおいて、静脈投薬として、４０ｍｇメルフルフェン（メルフルフェン塩酸塩として）を３０分かけて少なくとも１回投薬して治療した全患者（「ＩＴＴ」）（ｎ＝４０）と、後述する例２ｂの有効性評価可能患者（「ＰＰ」）（ｎ＝３０）についての、無進行生存期間（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤープロットを示す。

発明の詳細な説明

本発明は、多発性骨髄腫の治療または予防、とりわけ、再発性不応性多発性骨髄腫の治療に実用性を見出している。

本発明は、メルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として１．０〜１．８ｍｇ／分の注入速度で投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェンまたはその塩を提供する。

本発明はさらに、３５〜４５ｍｇのメルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として２５〜３５分かけて投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェンまたはその塩を提供する。

本発明は、不応性、再発性、および／または再発性不応性多発性骨髄腫の治療にとりわけ有用である。本発明は、多発性骨髄腫を有する哺乳動物、とりわけ、ヒトの治療に実用性を見出している。

非経口投薬として２５〜３５分かけて投与した３５〜４５ｍｇのメルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）の驚くべき利益が、本発明者らによって見出されている。

以下の例１に記載する臨床試験が示すことであるが、静脈内注入後、メルフルフェンは血漿へと戻る再分布の兆候なしに血漿から急速に消失し、完全な代謝が主に血漿コンパートメントの外で起こることを示している。

親水性である他のアルキル化剤とは対照的に、メルフルフェンの親油性は、組織および細胞中への急速で広範囲に及ぶ分布をもたらす。細胞内では、メルフルフェンは、直接ＤＮＡに結合し得るか、細胞内ペプチダーゼによって容易に代謝されて抗腫瘍化合物メルファランとなるか、エステラーゼによって代謝されて、同じくアルキル化特性を有するデスエチルメルフルフェンとなる。ヒト腫瘍細胞におけるペプチダーゼおよびエステラーゼの高い活性のため、メルフルフェンの代謝産物の形成はこうした細胞内では急速であり、その後、より多くのメルフルフェンの流入を伴う（Gullbo, J., et al, J Drug Targer, (2003) Vol 11, pages 355-363; Wickstrom, M., et al, Biochem Pharmacol (2010) Vol 79, pages 2381 - 1290）。デスエチルメルフルフェンおよびメルファランは比較的親水性であるため、これらの薬剤の細胞内補捉の可能性がある。in vitroでのＭＭ細胞において、メルフルフェンは、メルファランの等モル投薬後に観察されるものより少なくとも２０倍高いアルキル化剤の細胞内曝露（ＡＵＣとして）を提供する（Chauhan, D, et al, Clin Cancer Res (2013) Vol 19, pages 3019-3031）。これは、メルフルフェンのこれらの細胞へのより効率的な輸送、細胞内での他の分子（即ち、メルファランおよびデスエチルメルフルフェン）への効率的な変換、およびこれらの分子の細胞からのあまり急速ではない消失によって説明することができる。

メルフルフェンの上記の挙動および分布特性は現在、ヒトにおける臨床薬物動態学的データによって裏付けられている。

本発明者らは、メルフルフェン塩酸塩の投与後、メルファランが血漿中に見られ、メルフルフェン注入終了後５〜１０分にピーク濃度となることを見出している（以下の実施例の節２．１参照）。１．０〜１．８ｍｇ／分の注入速度（例えば３０分かけて４０ｍｇを注入する）でのメルフルフェンの投与は、これらの動態と特に適合し、有害事象を引き起こすほどメルファランの全身的レベルを高くすることなく、必要なコンパートメントへのメルファランの有効投薬量の送達を可能とする。メルフルフェン投与後のＡＵＣとして評価されるメルファラン総血漿曝露は、メルファラン投与後の曝露に関する過去のデータに類似している（Mougenot, P., et al, Cancer Chemother Pharmacol (2004) Vol 53, pages 503-512; Nath, C. E., et al, Br J Clin Pharmacol (2010) Vol 69, pages 484-497）。しかし、腫瘍細胞中のメルファランの細胞内濃度は、上記のように、それよりもかなり高い可能性がある。

本発明者らは、驚くべきことに、メルフルフェンを投与する場合、注入速度が非常に重要であり、投薬の安全性と有効性の両方に影響することを見出している（例１、および図１（ａ）〜（ｃ）参照）。注入速度が１．８未満である（例えば、２５または４０ｍｇのメルフルフェンの１回用量を３０分かけて投与する）場合、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_ｉｎｆは、１．８を超える注入速度（例えば、５５ｍｇの１回用量を３０分かけて投与する）と比較して、予想よりも有意に低い。このデータから、用量と安全性との間に非線形関係が存在し、注入速度を１．８ｍｇ／分より低く保てば、毒性および副作用のリスク低下が有意となると結論付けることができる。

本発明者はさらに、メルフルフェンの安全性プロファイルは、１．０〜１．８ｍｇ／分の注入速度（例えば３０分かけて４０ｍｇ）で投与した場合に良好であることを見出している。これは、最も一般的な有害事象として好中球減少症および血小板減少症を伴う他のアルキル化剤と同様である。全治療サイクルにおいて３０分かけて４０ｍｇのメルフルフェン（メルフルフェン塩酸塩としての）で治療した患者では、好中球減少症および血小板減少症のグレード３およびグレード４事象の発生率は、許容レベルであった。より高投薬量を与えた場合、好中球減少症および血小板減少症のグレード３およびグレード４事象の発生率は、グレード３およびグレード４の感染症および寄生虫症の発生率同様、有意に高かった（以下の表７および表１３参照）。

要約すると、メルフルフェンの１．０〜１．８ｍｇ／分の注入速度（例えば、投薬量の３５〜４５ｍｇのメルフルフェンを２５〜３５分かけて投与する）は、メルファラン自体の投与と比較してメルファランのより高い細胞内レベルを実現しつつ、毒性および副作用を増加させる可能性のあるメルフルフェンが血漿へと戻る再分布のリスクを伴うことなくＭＭ患者に使用することができる。安全性プロファイルがこれを裏付け、本発明のメルフルフェンの投薬は、公知の承認されたアルキル化剤よりも有害事象のリスクが大きくないことを示している。

さらに、本発明の投薬計画のＭＭ患者にとっての利点は、驚くほど重要である。ここで開示するデータは、請求される投薬計画が、とりわけＭＭの効果的な治療であることを示している。

例２から得られたデータの分析を遂行した（以下の実施例の節３．１および４．１参照）。最新のデータカットオフ点を持つデータである例２ｂの結果を見ると、デキサメタゾンとの併用で静脈投薬として３０分かけて投与された４０ｍｇメルフルフェン（メルフルフェン塩酸塩としての）の２サイクル以上で治療された進行性再発性および再発性不応性ＭＭ患者３０例のうち（前治療ラインの中央値は４で、２例の患者を除く全員がＩＭｉＤ、ＰＩおよびメルファランを含む）、１９例の患者（６３％）が最小奏効（ＭＲ）以上の最良効果を報告し、１２例の患者（４０％）が部分奏効（ＰＲ）以上を報告した。例２ｂにおける無進行生存期間（ＰＦＳ）の中央値は、有効性評価可能集団（ｎ＝３０）における事象に基づき７．９カ月であった。これは、最近承認された薬物であるポマリドミド＋デキサメタゾン（第ＩＩ相におけるＰＦＳ＝４．２カ月：Richardson, P., et al, Blood (2014) Vol 123, Pages 1826 - 1832；第ＩＩＩ相におけるＰＦＳ＝４．０：San Miguel, J., et al., Lancet Oncol, (2013), Vol 14, pages 1055-1066；およびthe Independent Review Adjudication Committee（ＩＲＡＣ）の最終ＰＦＳ分析での検査による評価に基づく第ＩＩＩ相におけるＰＦＳ＝３．６カ月（FDA Pomalyst label (2015) http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204026s005s006s008lbl.pdf）およびカルフィルゾミブ（第ＩＩ相におけるＰＦＳ＝３．７カ月：Siegel, D. S., et al, Blood (2012) Vol 120, pages 2817 - 2824）と比較して、約４カ月のＰＦＳの延長である。

カットオフ点（ａ）を有するデータである例２ａのデータの分析では、ポマリドミド治療と比較したメルフルフェン治療のハザード比は０．６８（０．４４〜１．０５）である。メルフルフェンおよびポマリドミドに関するカプラン−マイヤープロットである図４は、とりわけ、５カ月後の時点でメルフルフェン治療がＭＭの進行を遅らせていることを明らかに示している。

従って、本発明の計画により投与されるメルフルフェンは、現在治癒法のない疾病における生存期間の有意な向上をもたらす。従って、本発明の投薬計画は、現在ＭＭ用に利用可能な薬物が提供していない貴重な時間を患者に提供する。

例２およびＰＦＳが報告されている上記の臨床試験では、大部分が不応性ＭＭ患者であり、例２の結果は、上記の他の研究と遜色ない。例２ｂのデータカットオフ点では、例２ａの３０例の患者のうち２９例について不応状態が有用であった。この２９例の患者のうち、２４例（８３％）はＩＭｉＤ不応であり、１９例（６６％）はＰＩ不応であり、１５例（５２％）はアルキル化剤不応であった。２９例の患者のうち１７例（５９％）は二重不応（ＩＭｉＤおよびＰＩ）であり、９例（３１％）は二重不応かつアルキル化剤不応であった。２９例の患者のうち２３例（７９％）は、最終治療ラインに対して不応であった。４０例の患者全てにおける前治療数の中央値は、４（１〜１３の範囲）であった。利用可能なデータは、毎週４０ｍｇのデキサメタゾンと併用したメルフルフェンに対する反応が急速で持続的であることを示している。評価した３０例の患者のうち、１９例の患者（６３％）がＭＲ以上の最良効果を報告し、１２例の患者（４０％）がＰＲ以上を報告した。

例２ｂにおいて上述したように、２９例の患者のうち１５例（５２％）がアルキル化剤に対して不応であった。その１５例のアルキル化剤不応患者のうち８例が少なくともＰＲを達成した。実際、少なくともＰＲを達成した１１例の患者のうち８例は、アルキル化剤不応であった。これは、その後の治療ラインで効果的戦略として使用されることが多い薬物のクラススイッチとは無関係である本発明の投薬計画により投与した場合のメルフルフェンの活性を実証しているため、重要である。最終的に本発明者らは、治療効果を達成するのに必要な量が、被験者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、ならびに被験者の腎機能および肝機能、さらに多発性骨髄腫の重症度を含む治療中の被験者によって変わる多くの活性成分とは異なり、それがメルフルフェンには当てはまらないことを見出している。非常に驚くべきことに、本発明の投薬計画は、全ての被験者に適し、患者の詳細な特性を考慮して修正する必要がない。このように、本発明は、個別の用量滴定を必要としない全てのＭＭ患者に有効な単純な投薬計画を提供する。本発明者らはさらに、メルフルフェンは腎機能に何ら影響を及ぼさないようであり、従って、腎機能が低下した患者でもメルフルフェンの投薬量を減量する必要がないことを見出している。メルファランの用量は、腎機能が低下した患者では一般に減量する。

要約すると、ここに記載した臨床結果は、本発明の投薬計画に従い投与したメルフルフェンが、腫瘍細胞（例えばＭＭ細胞）へのアルキル化代謝産物の標的送達を実現し、それによりメルファランの等モル投与と比較して、同様の安全性プロファイルでより高い抗腫瘍活性を発揮することを裏付けている。さらに、例２ｂ（即ち、カットオフの日付が最新の例２のデータ）では、患者を本発明の投薬計画に従い治療した場合、７．９カ月（有効性評価可能集団における事象に基づく）というとりわけ良好なＰＦＳの中央値が達成されている。有効性は二重不応でありアルキル化剤に対して不応なＲＲＭＭ患者を含むＭＭ集団全体に亘り不変である。

状況によっては、幾つかの病状の治療には、低用量のメルフルフェンが適切である。例えば、メルフルフェンの血管新生阻害効果は、血管新生のin vitroおよびin vivoモデルで既に示されている（Chauhan, D., et al, Clinical Cancer Research (2013) Vol 19, pages 3019 - 3031、Strese, S., et al, Biochemical Pharmacology (2013) Vol 86, pages 888 - 895）。これは、低濃度のメルフルフェンで観察される。メルフルフェンをさらなる化学療法剤と併用する場合、必要用量は、メルフルフェンを単独で使用する場合よりも少ない。本発明者らは、メルフルフェンを１．８ｍｇ／分未満、好ましくは０．８ｍｇ／分未満の速度で投与した場合、有害事象が最小限に抑えられることを見出している。

本発明者らは、メルフルフェンの有害事象を最小限にするための注入速度よりもメルフルフェンの注入速度（および、総用量）を低くすると、血管新生を低減または阻害するのに有用であることを見出している。例えば、メルフルフェンの注入速度（および、総用量）を低くすると、血管新生の阻害剤に感受性のあるがんの治療に有用となる。血管新生の低減および阻害は、固形がんの治療および血液悪性腫瘍の治療にとりわけ有用である。そうしたことから、メルフルフェンの低注入速度（および、低総用量）は、とりわけ、さらなる化学療法剤と併用した固形がんの治療および血液悪性腫瘍の治療に有用である。本発明者らは、０．３〜１．０ｍｇ／分、例えば０．３〜０．８ｍｇ／分の速度で注入した低用量のメルフルフェンが、血管新生を防止または低減するのに十分であり、従って、とりわけ、別の化学療法剤との併用で提供される場合、固形がんおよび血液悪性腫瘍の治療に使用可能であると判定している。本発明は、とりわけ、固形がんの治療に適用可能である。

そうしたことから、本発明は、メルフルフェンの投薬量を非経口投薬として１．８ｍｇ／分未満（例えば０．３〜１．０ｍｇ／分または例えば０．３〜０．８ｍｇ／分）の注入速度で投与する、がん（例えば固形がんまたは血液悪性腫瘍）の治療または予防に使用するためのメルフルフェン（メルファランフルフェナミド；L-メルファラニル-4-フルオロ-L-フェニルアラニンエチルエステル）またはその塩、および１種以上のさらなる化学療法剤をさらに提供する。

上記のように、メルフルフェンの用量と毒性との間に非線形関係が存在する。本発明者らはさらに、メルフルフェンについて、特に固形がんの場合、用量と抗血管新生効果との間に非線形関係が存在することを見出している。

静脈内注入としてメルフルフェンを投与（例えば、３０分かけて）する間、メルフルフェン濃度は、初期プラトーに到達するか、または注入の後半に低下し始める（図１参照）。注入終了後、メルフルフェン濃度は３〜５分程度の半減期で低下し、１５分以内に測定不能となる。

本発明者らは、０．３〜１．０ｍｇ／分（例えば０．３〜０．７ｍｇ／分）というメルフルフェンの注入速度を使用することにより、血管新生を阻害または低減するのに必要な（従って、固形がんおよび他のがんの治療に有用な）プラトーレベルを達成可能であると判定している。この注入速度を使用すれば、低総投薬量、例えば１０〜２５ｍｇ以下のメルフルフェン、例えば１０〜２０ｍｇ以下を使用した場合でも血管新生を阻害するのに効果的な投薬量を達成することができる。こうしたことから、有益な効果を提供しつつも、患者の薬物への全体的曝露量が低減される。
メルフルフェンおよびその塩
メルフルフェン、およびその塩、とりわけその塩酸塩は、例えば、ＷＯ０１／９６３６７およびＷＯ２０１４／０６５７５１から公知である。

誤解を避けるために、本文献において、「メルフルフェン」という用語を使用する場合、特に断らない限りその塩（複数可）を含む。

さらに誤解を避けるために、本文献において言及する場合、特に断らない限り、メルフルフェンの質量は、塩成分の質量を除くメルフルフェン分子の質量である。

本発明での使用に適するメルフルフェンの塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。適切な塩としては、有機酸または無機酸と共に形成されたものが挙げられる。特に、本発明による酸と共に形成された適切な塩としては、鉱酸、強有機カルボン酸、例えば、無置換または例えばハロゲンで置換された１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアミノ酸、あるいは、有機スルホン酸、例えば無置換または例えばハロゲンで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルまたはアリールスルホン酸と共に形成されたものが挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、シュウ酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸、リシンならびにアルギニンから形成されたものが挙げられる。

好適なメルフルフェンの塩としては、酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、硫酸、コハク酸、リン酸、シュウ酸、硝酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸およびクエン酸から形成されたものが挙げられる。より好ましくは、本発明によるメルフルフェンの塩は、塩酸塩（即ち、塩酸から形成された付加塩）である。

有機化学の当業者であれば理解することであるが、多くの有機化合物が、その化合物の反応が行われる溶媒、またはその化合物が沈殿または結晶化する溶媒と錯体を形成することができる。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は、「水和物」として知られている。本発明に使用するメルフルフェンまたはその塩は、それが溶液中で作製される前は、溶媒和物の形態であってもよい。
投薬量および製剤
本発明はさらに、メルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として約１．０〜１．８ｍｇ／分の注入速度で投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェンまたはその塩に関する。

本発明はさらに、約３５〜４５ｍｇ（好ましくは約４０ｍｇ）のメルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として約２５〜３５分（好ましくは約３０分）かけて投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェンまたはその塩に関する。

多発性骨髄腫の治療に使用するメルフルフェンの注入速度は、好ましくは１．０〜１．８ｍｇ／分（例えば１．０〜１．７ｍｇ／分または１．０〜１．６ｍｇ／分）、より好ましくは１．１〜１．７ｍｇ／分、より好ましくは１．２〜１．６ｍｇ／分、より好ましくは１．２〜１．５ｍｇ／分、さらにより好ましくは１．２〜１．４ｍｇ／分、例えば１．２、１．３または１．４ｍｇ／分である。好ましくは、本発明に使用するメルフルフェンの注入速度は、１．３ｍｇ／分、例えば１．３３ｍｇ／分である。

好ましくは、メルフルフェンまたはその塩の最大総投薬量（塩の質量を除く）は４５ｍｇ、より好ましくは４２．５ｍｇである。好ましくは、メルフルフェンまたはその塩の最小総投薬量（塩の質量を除く）は３５ｍｇ、より好ましくは３７．５ｍｇである。

好ましくは、注入の最長時間は３５分、より好ましくは３３分である。好ましくは、注入の最短総時間は２５分、より好ましくは２７分である。

本発明に使用するメルフルフェンの投薬量に関し、メルフルフェンまたはその塩の質量に言及する場合、それは、メルフルフェンの投薬量の質量の計算に塩成分が含まれない場合の質量である。塩を含まないメルフルフェンの分子量は４９８．４２ｇ／ｍｏｌである。メルフルフェンの塩の投薬量については、患者に投与される実際の投薬量の質量は、塩の質量を考慮する必要がある。これは、当業者にとっては日常的なことである。

例えば、メルフルフェンが塩酸（ＨＣｌ）塩（分子量は５３４．８８ｇ／ｍｏｌである）の形態にある場合、メルフルフェン塩酸塩（塩の質量を含む）の等価投薬速度は１．１〜１．９ｍｇ／分となる。メルフルフェンの投薬量が３５〜４０ｍｇの場合、メルフルフェン塩酸塩の等価投薬量は約３７．６〜４８．３ｍｇとなる。

本発明はさらに、メルフルフェンの投薬量（塩の質量を含む）を非経口投薬として約１．１〜１．９ｍｇ／分、好ましくは１．２〜１．６ｍｇ／分、さらにより好ましくは１．４ｍｇ／分の注入速度で投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェン塩酸塩に関する。

本発明はさらに、約３７．６〜４８．３ｍｇ（好ましくは４０〜４５ｍｇ、より好ましくは４２．９ｍｇ）のメルフルフェン塩酸塩の投薬量（塩の質量を含む）を非経口投薬として２５〜３５分（好ましくは３０分）かけて投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェン塩酸塩に関する。

本発明のメルフルフェンまたはその塩は、約３５．０〜４５．０ｍｇ、好ましくは３６．０〜４４．０ｍｇ、好ましくは３７．０〜４３．０ｍｇ、好ましくは３７．５〜４２．５ｍｇ（例えば３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０または４２．５ｍｇ）、より好ましくは３８．０〜４２．０ｍｇ、最も好ましくは３９．０〜４１．０ｍｇ（例えば３９．０、３９．５、４０．０、４０．５または４１．０ｍｇ、より好ましくは３９．５、４０．０または４０．５ｍｇ、最も好ましくは４０．０ｍｇ）のメルフルフェンの投薬量として投与してもよい。

メルフルフェンがＨＣｌ塩の形態である態様では、メルフルフェン塩酸塩の３７．６〜４８．３ｍｇ、好ましくは３９．０〜４７．０ｍｇ、より好ましくは４１．０〜４５．０ｍｇ、より好ましくは４２．５〜４３．５ｍｇ、最も好ましくは４２．９ｍｇの投薬量（塩成分の質量を含む）を非経口投薬として２５〜３５分かけて投与する。

好ましくは、本発明のメルフルフェンまたはその塩は、２６〜３４分かけて、より好ましくは２７〜３３分かけて、さらにより好ましくは２８〜３２分かけて、さらにより好ましくは２９〜３１分かけて、最も好ましくは３０分かけて投与される。

本発明の投薬計画は、非経口投薬として実施され、従って、メルフルフェンの剤形は、液体、例えばメルフルフェンを含む溶液または懸濁液でなければならない。

好ましくは、本発明のメルフルフェンまたはその塩は、治療サイクルの一部として摂取される。あるサイクルでは、メルフルフェンをサイクルの１日目に投与してもよく、サイクルはＸ日間続き、次のＸ−１日間、さらなるメルフルフェンの投与は行われない。Ｘは、例えば、１４〜４２日、好ましくは１４〜３５日、より好ましくは２１〜２８日、例えば２１日または２８日であってもよい。好適な一態様において、メルフルフェンまたはその塩は、本発明の投薬計画に従い、２１日間のサイクルの１日目に投与され、その後２０日間の休止が続き、その間さらなるメルフルフェンの投与は行われない。あるいは、本発明の投薬計画に従い、２８日間のサイクルの１日目に投与され、その後２７日間の休止が続き、その間さらなるメルフルフェンの投与は行われない。好ましくは、治療サイクルは２１日間である。

サイクルは、ＭＭのカテゴリ、クラス、またはステージに応じて１回または数回繰り返してもよい。例えば、サイクルは、１〜１５回、例えば２〜１２回、例えば２〜７回、例えば２、３、４、５、６または複数回繰り返してもよい。サイクルは、３、４または５回繰り返してもよい。

通常の熟練した医師または臨床医は、多発性骨髄腫の進行の防止、阻止または抑制に必要なメルフルフェンまたはその塩のサイクル数を容易に判定できる。

本発明に使用するメルフルフェンは、単位投薬量として提供されてもよい。本発明に使用する好適な単位投薬量製剤は、上述のメルフルフェンの必要投薬量を含有するものである。例えば、メルフルフェンまたはその塩の単位投薬量（塩の重量を除く）は、３５〜４５ｍｇ、例えば３５、３６、３７、３７．５、３８、３９、４０、４１、４２、４２．５、４３、４４または４５ｍｇであり、好ましくは、単位投薬量は４０ｍｇ（例えば４０．０ｍｇ）である。メルフルフェンがＨＣｌ塩の形態である場合、メルフルフェン塩酸塩の単位投薬量は、３７．６〜４８．３ｍｇ、例えば３７．６、３８、３９、４０、４１、４２、４２．５、４２．９、４３、４４、４５、４３、４７、４８または４８．３ｍｇであってもよい。

本発明に使用するメルフルフェンは、分割投薬量として（即ち、複数の分割投薬量が集められるとメルフルフェンの単位投薬量に到達するように）提供してもよい。本発明に使用する好適な分割投薬量は、上述のメルフルフェンの投薬量の適切な画分を含有するものである。複数（２つ以上［例えば２つ、３つまたは４つ、好ましくは２つ］）のメルフルフェンの分割投薬量を提供して、単位投薬量（即ち、上述のメルフルフェンの必要投薬量）に到達させることができる。単位投薬量を得るために提供される複数の分割投薬量は、同一の分割投薬量（例えば２×２０ｍｇの投薬量を提供して４０ｍｇの単位投薬量に到達させることができる）であってもよく、異なる分割投薬量（例えば１×２０ｍｇの投薬量と２×１０ｍｇの投薬量を提供して４０ｍｇの単位投薬量に到達させることができる）であってもよい。

メルフルフェンまたはその塩の分割投薬量（塩の重量を除く）は、１〜３５ｍｇ、例えば１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇまたは３５ｍｇであってもよい。好ましくは、分割投薬量は１０〜２５ｍｇである。

メルフルフェンがＨＣｌ塩の形態である場合、メルフルフェン塩酸塩の分割投薬量（塩の質量を含む）は、１〜３５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、１．４５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１２．９ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１７．９ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２１．４５ｍｇ、２２．５ｍｇ、２２．９ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、２２．９ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇまたは３５ｍｇであってもよい。好ましくは、分割投薬量は、１０〜２５ｍｇである。好ましくは、分割投薬量は２１．４５ｍｇである（好ましくはメルフルフェン塩酸塩の４２．９ｍｇの単位投薬量に到達するように２×２１．４５ｍｇの投薬量が提供される）。

本発明の投薬計画において、メルフルフェンまたはその塩の投薬量は、非経口投薬として投与される。このように、本発明による有用な医薬製剤は、非経口投与に適したものである。

非経口投与としては、静脈内（静脈内への）（ボーラスまたは注入）、動脈内（動脈内への）、骨内注入（骨髄内への）、筋肉内（筋肉内への）、皮内（真皮内への）、および皮下（皮膚下への）投与が挙げられる。好ましくは、本発明の投薬量は、静脈内または動脈内に投与され、より好ましくは、静脈内注入により投与される。こうしたことから、とりわけ本発明に有用な医薬製剤は、静脈内投与、殊に、静脈内注入に適するものである。注入の速度は、好ましくは定速度注入である。

非経口投与のための製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性の滅菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。好ましくは、製剤は、単位投薬量または分割投薬量容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルに入れて提供してもよい。製剤は、使用直前に滅菌液体担体、例えば生理食塩水、生理学的に許容される溶液、または注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。

即時注射液および輸液および懸濁液は、滅菌した粉末、顆粒または他の乾燥組成物から調製してもよい。非経口投与のための例示的な組成物としては、例えば、適切な非毒性の、非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液、または、合成モノまたはジグリセリドを含む他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を含有することができる注射可能な溶液または懸濁液、および、オレイン酸を含む脂肪酸、またはCremaphor（登録商標）が挙げられる。

好ましくは、メルフルフェンの投薬量は、医薬溶液として投与される。好ましくは、メルフルフェンの投薬量は、体積が１〜１５００ｍｌ、好ましくは１０〜１０００ｍｌ、より好ましくは１００〜６００ｍｌ、より好ましくは１５０〜５００ｍｌ、より好ましくは２００〜４５０ｍｌ、さらに最も好ましくは２５０〜４００ｍｌ（例えば２５０、２６０、２７０、２７５、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３２５、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３７５、３８０、３９０または４００ｍｌ）、最も好ましくは２７５〜４００ｍｌ（例えば２９０、３００、３２０、３２５、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３７５または４００ｍｌ）の医薬溶液として投与される。メルフルフェンの投薬量は、体積が２９０〜３７０ｍｌ、例えば２９０、３００、３３０、３５０または３７０ｍｌ、好ましくは３００〜３５０ｍｌ、例えば３３０ｍｌの医薬溶液として投与されるのがとりわけ好適である。

好ましくは、メルフルフェンの投薬量は、生理学的に許容される溶液、例えばグルコース溶液を含む医薬溶液として投与される。「生理学的に許容される溶液」という用語は、ここで使用した場合、水溶液、例えばＮａＣｌ溶液（例えば約０．９重量％ＮａＣｌ）もしくはグルコース溶液（例えば約４．５〜５．５重量％グルコース、例えば、約５重量％）、または別の生理学的に許容される溶液であってもよい。そうした溶液はいずれも、任意に緩衝化されていてもよい。好ましくは、本発明に使用するメルフルフェンの生理学的に許容される溶液は、グルコース溶液、好ましくは４．５〜５．５重量％グルコース溶液、最も好ましくは５重量％グルコース溶液である。

メルフルフェンまたはその塩（例えば凍結乾燥したメルフルフェンまたはその塩）を含む医薬溶液、および被験者への直接投与のための生理学的に許容される溶液は一般に、メルフルフェンまたはその塩を約１．２ｍｇ／ｍＬ以下、好ましくは１．０ｍｇ／ｍＬ以下、例えば約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。例えば、本発明に使用するメルフルフェンまたはその塩を含む医薬溶液は、濃度が０．０１ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ．／ｍＬ、好ましくは０．０５ｍｇ／ｍＬ〜１．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬ、例えば０．１または０．２ｍｇ／ｍＬであってもよい。

医薬溶液は、メルフルフェンまたはその塩を、最大約４ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでもよく、患者への投与前に、さらなる生理学的に許容される溶液との混合により希釈（例えば約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．２ｍｇ／ｍｌの濃度に）してもよい。

メルフルフェンまたはその塩の医薬組成物は、滅菌液体担体、例えば生理学的に許容される溶液の添加により医薬溶液とすることができるように提供されてもよい。メルフルフェンまたはその塩の医薬組成物は、バイアルに入れて提供し、滅菌液体担体、例えば生理学的に許容される溶液をバイアルに添加すれば濃度０．００１ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．０５〜２．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．１〜１．２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．３〜０．６ｍｇ／ｍＬ（例えば０．３、０．４、０．５または０．６ｍｇ／ｍＬ）の溶液を生成できるようにしてもよい。その溶液は、患者への投与の前に、さらなる滅菌液体担体、好ましくはさらなる生理学的に許容される溶液でさらに希釈（例えば約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．１または約０．２ｍｇ／ｍｌの濃度に）してもよい。

メルフルフェンの医薬組成物は、１〜２００ｍｌのバイアル、好ましくは１０〜１００ｍｌのバイアル、より好ましくは３０〜６０ｍｌのバイアル、最も好ましくは５０ｍｌのバイアルに入れて提供し、生理学的に許容される溶液をバイアルに添加すれば濃度０．１ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．２〜２．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．２〜１．２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．３〜０．６ｍｇ／ｍＬ（例えば０．３、０．４、０．５または０．６ｍｇ／ｍＬ）の溶液を生成し得るようにしてもよい。その溶液は、患者への投与の前に、先に記載したように、さらに希釈してもよい。

こうしたバイアルは、先に記載したように、メルフルフェンの単位投薬量（即ち、単位投薬量の３５〜４５ｍｇのメルフルフェン、例えば投薬量の３７．６〜４８．３ｍｇのメルフルフェン塩酸塩）を含んでもよく、先に記載したように、メルフルフェンの分割投薬量を含み、複数の分割投薬量が提供されるとメルフルフェンの単位投薬量に到達するようにしてもよい（例えば、単位投薬量の４０ｍｇのメルフルフェンの場合、４０ｍｇの単位投薬量を達成するためにそれぞれ２０ｍｇの分割投薬量を有する２つのバイアル（例えば、５０ｍｌバイアル）を提供してもよく、例えば、単位投薬量の４２．９ｍｇのメルフルフェン塩酸塩の場合、４２．９ｍｇの単位投薬量を達成するためにそれぞれ２１．４５ｍｇの分割投薬量を有する２つのバイアルを提供してもよい）。

好ましくは、本発明に使用するメルフルフェンまたはその塩は、メルフルフェンまたはその塩の凍結乾燥した医薬調製物を含む。「メルフルフェンまたはその塩の凍結乾燥した医薬調製物」という用語は、メルフルフェンまたはその塩がフリーズドライにされていることを意味するものと理解される（「凍結乾燥」、「凍結乾燥した」などは、この文脈では、「フリーズドライ」、「フリーズドライにした」などと互換的に使用してもよい）。ここで記載するメルフルフェンまたはその塩の凍結乾燥した医薬調製物は、典型的には稠密でわずかに黄色味を帯びた粉末である凍結乾燥していないメルフルフェンまたは薬学的に許容されるその塩とは対照的に、白色のふわふわした粉末であってもよい。

本発明に使用するメルフルフェンまたはその塩の凍結乾燥した医薬調製物は、スクロースを含んでもよい。スクロースを含むことで、それ自体では安定しており、有機溶媒が存在しなければ分解速度に比べて十分な速度で水に溶解し得るため、治療に有用であり、有機溶媒がもたらす毒性を持たない凍結乾燥した調製物が提供される。スクロースの存在下での凍結乾燥後にはメルフルフェンまたはその塩の溶解度および／または溶解速度が上昇するため、溶解メルフルフェンまたはその塩の溶液、例えば、メルフルフェンが有用なほど高濃度であり、実質的に有機溶媒を含まない、メルフルフェンまたはその塩を含む医薬組成物を調製することが可能である。メルフルフェンまたはその塩の凍結乾燥した医薬調製物の調製、凍結乾燥した医薬組成物、およびそうした組成物を作製するためのキットは、ＷＯ２０１２／１４６６２５およびＷＯ２０１４／０６５７４１に詳細に記載されており、その内容は参照によってここに組み込まれる。

本発明に使用するメルフルフェンまたはその塩の医薬製剤は、メルフルフェンまたはその塩を含む凍結乾燥した医薬調製物を含んでもよい。製剤が医薬溶液である場合、製剤はメルフルフェンまたはその塩を含む凍結乾燥した医薬調製物から調製してもよく、生理学的に許容される溶媒、例えばグルコース溶液をさらに含んでもよい。

当然のことながら、本発明の製剤は、上記で特に言及した成分に加えて、当該の製剤のタイプを考慮し、本技術分野において慣用の他の薬剤を含んでもよい。

メルフルフェンまたはその塩は、本発明における唯一の活性成分として使用してもよいが、１種以上のさらなる治療薬と併用することも可能であり、そうした併用は、本発明の好適な一態様を提供する。そうしたさらなる治療薬は、多発性骨髄腫の治療または予防に有用な薬剤、または他の薬学的に活性のある材料であってもよい。そうした薬剤は、当技術分野で公知である。本発明に使用するさらなる治療薬としては、ステロイド（プレドニゾンおよびデキサメタゾン）、ＩＭｉＤ（サリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミド）、ＰＩ（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（パノビノスタット）、従来の化学療法（アルキル化剤（例えば、メルファラン、シクロホスファミド、ベンダムスチン）、ドキソルビシン）、抗ＣＤ３８抗体（ダラツムマブ）および抗ＳＬＡＭＦ７抗体（エロツズマブ）、例えばステロイド（プレドニゾンおよびデキサメタゾン）、ＩＭｉＤ（サリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミド）、ＰＩ（ボルテゾミブおよびカルフィルゾミブ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（パノビノスタット）、ならびに従来の化学療法（アルキル化剤（例えば、メルファラン、シクロホスファミド）およびドキソルビシン）が挙げられる。

従って、本発明はさらに、メルフルフェンの投薬量を１．０〜１．８ｍｇ／分の速度で投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェンまたはその塩を、１種以上のさらなる治療薬と共に提供する。例えば、３５〜４５ｍｇの投薬量（好ましくは３７．５〜４２．５ｍｇ、より好ましくは３９〜４１ｍｇ、最も好ましくは４０ｍｇ）を非経口投薬として２５〜３５分かけて（好ましくは３０分かけて）投与する。好ましくは、さらなる治療薬はデキサメタゾンである。

本発明はさらに、メルフルフェン塩酸塩の投薬量（塩の質量を含む）を１．１〜１．９ｍｇ／分の速度で投与する、多発性骨髄腫の治療または予防に使用するためのメルフルフェン塩酸塩を、１種以上のさらなる治療薬と共に提供する。例えば、３７．６〜４８．３ｍｇ（好ましくは４０〜４５ｍｇ、より好ましくは４２．９ｍｇ）のメルフルフェン塩酸塩の投薬量（塩の質量を含む）を非経口投薬として２５〜３５分かけて（好ましくは３０分かけて）投与する。好ましくは、さらなる治療薬はデキサメタゾンである。

併用する場合、他の薬学的に活性のある材料の正確な投薬量は、投与スケジュール、選択した特定の薬剤の効能、被験者（典型的には哺乳動物、例えばヒト）の年齢、サイズ、性別および状態、メラノーマの性質および重症度、ならびに他の関連する医学的および物理的要因によって変化してもよい。

上記の治療薬は、メルフルフェンまたはその塩と併用する場合、例えば、米医薬品便覧（ＰＤＲ：Physicians' Desk Reference）に示されている量で、または当業者が他の方法で決定する量で使用してもよい。

さらなる治療薬がデキサメタゾンである場合、好ましくは、投薬量は１ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜８０ｍｇ、最も好ましくは２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇである。

１種以上のさらなる治療薬は、メルフルフェンまたはその塩の投薬量の投与と同時に、連続的に、または別々に使用してもよい。こうした組合せの個々の成分は、治療過程における異なる時点に別々に、あるいは分割した形態または単一の組合せ形態で同時に投与することができる。

さらなる治療薬がデキサメタゾンである場合、好ましくは、デキサメタゾンは、同日に、メルフルフェンまたはその塩の投与と同時に、連続的に、または別々に投与される。より好ましくは、メルフルフェンまたはその塩とは別々に、同日に投与される。

例えば、本発明に使用するメルフルフェンまたはその塩が、治療サイクルの一部として摂取される（例えば、メルフルフェンまたはその塩がＸ日間続くサイクルの１日目に投与され、次のＸ−１日間、さらなるメルフルフェンの摂取はなされない）場合、デキサメタゾンは、メルフルフェンが投与されるのと同日（即ち、１日目）に、同時に、連続的に、または別々に投与してもよい。Ｘは、例えば、１４〜４２日であってもよく、好ましくは１４〜３５日、より好ましくは２１〜２８日、例えば２１日または２８日である。

本発明の好適な一態様において、デキサメタゾンは、治療サイクルの１日目に投与される。より好ましくは、デキサメタゾンはさらに、こうした治療サイクル中、毎週投与され、例えば２１日間のサイクルの１日目、８日目および１５日目に投与され、あるいは、２８日間のサイクルの１日目、８日目、１５日目および２２日目に投与される。

別の好適な態様において、本発明によると、メルフルフェンまたはその塩は、２１日間のサイクルの１日目に投与され、デキサメタゾンは、サイクルの１日目に同時に、連続的に、または別々に投与され、その後２０日間の休止が続き、その間さらなるメルフルフェンの投与は行われない。あるいは、本発明によると、メルフルフェンまたはその塩は、２８日間のサイクルの１日目に投与され、デキサメタゾンはサイクルの１日目に同時に、連続的に、または別々に投与され、その後２７日間の休止が続き、その間さらなるメルフルフェンの投与は行われない。好ましくは、サイクルは２１日間である。別の好適な態様において、サイクルは２８日間である。好ましくは、デキサメタゾンは、１日目にメルフルフェンまたはその塩とは別々に投与される。好ましくは、デキサメタゾンは、経口投与または静脈内投与される。

別の好適な態様において、本発明に使用するメルフルフェンまたはその塩がサイクルの一部として摂取される（例えば、メルフルフェンがＸ日間続くサイクルの１日目に投与され、次のＸ−１日間、さらなるメルフルフェンの摂取はなされない）場合、デキサメタゾンは、メルフルフェンが投与されるのと同日に（即ち、１日目に）、同時に、連続的に、または別々に投与され、その後、サイクル中毎週投与される。例えばデキサメタゾンは、サイクルの長さに応じ、１日目、８日目、１５日目、２２日目、２９日目などに投与される。Ｘは、例えば、１４〜４２日、好ましくは１４〜３５日、より好ましくは２１〜２８日、例えば２１日または２８日であってもよい。

こうした態様において、本発明によると、メルフルフェンまたはその塩は、２１日間のサイクルの１日目に投与され、その後２０日間の休止が続き、その間さらなるメルフルフェンの投与は行われず、デキサメタゾンは、サイクルの１日目と２１日間のサイクルの８日目および１５日目に、同時に、連続的に、または別々に投与される。あるいは、メルフルフェンまたはその塩は、本発明によると、２８日間のサイクルの１日目に投与され、その後２７日間の休止が続き、その間さらなるメルフルフェンの投与は行われず、デキサメタゾンは、サイクルの１日目と２８日間のサイクルの８日目、１５日目およびに２２日目に、同時に、連続的に、または別々に投与される。好ましくは、デキサメタゾンは、１日目に経口投薬または静脈投薬（好ましくは経口投薬）としてメルフルフェンまたはその塩とは別々に投与される。その後のデキサメタゾンの投薬は、経口投薬または静脈投薬であってもよい（好ましくは、その後の投薬は経口投薬である）。

なお、本発明の化合物に関して記載した本発明の好適な側面は、本発明の治療方法および本発明の製造方法にも等しく適用可能である。
多発性骨髄腫
本発明の投薬計画は、がん、特に多発性骨髄腫の治療に有用である。多発性骨髄腫には、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、無症候性骨髄腫（さらにくすぶり型骨髄腫または無痛性骨髄腫に下位区分される）、および症候性骨髄腫を含む幾つかのカテゴリがある。多発性骨髄腫は、原発性、不応性、再発性および不応性再発性に分類してもよい。

再発性多発性骨髄腫（反復性骨髄腫としても知られている）は、治療の最終投薬から６０日以内に再発する多発性骨髄腫であると定義することができる。

不応性多発性骨髄腫は、治療に反応しない多発性骨髄腫であると定義することができる。不応性骨髄腫は、処置療法から反応を得られない患者に起こり得る、あるいは、最初は治療に反応するが、再発後は治療に反応しない患者に起こり得る。

不応性再発性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）は、不応性多発性骨髄腫の特定の亜型であり、最初は治療に反応するが、再発後は治療に反応しない多発性骨髄腫であると定義することができる。

現在、ＭＭの治療に利用可能な７種類の承認薬物、即ちステロイド（例えば、プレドニゾンおよびデキサメタゾン）、ＩＭｉＤ（例えば、サリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミド）、ＰＩ（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびイキサゾミブ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、パノビノスタット）、従来の化学療法（例えば、メルファラン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ベンダムスチン）、抗ＣＤ３８抗体（ダラツムマブ）、および抗ＳＬＡＭＦ７抗体（エロツズマブ）が存在する。

症候性活動性ＭＭを呈している患者は、一次導入療法を受ける。年齢が約６５歳未満で他の点では健康状態が良好な患者は、寛解持続期間を延長するための自家幹細胞移植を伴う地固め療法も検討される（Moreau, P., et al, J Clin Oncol (2011), Vol 29, pages 1898-1906；Rosinol, L., et al, Expert Rev Hematol (2014) Vol 7, pages 43-53.）。導入療法のタイプは、年齢、疾病の状態、および他の併存疾患の存在によって大きく異なる。NCCN Guidelines for Multiple Myeloma (NCCN (2014). "NCCN Guidelines for Patients." National Comprehensive Cancer Network; http://www.nccn.org/patients/guidelines/myeloma/index.html)は、移植適格患者および移植不適格患者に対する一次療法として推奨される計画のリストを提供している。ボルテゾミブおよびレナリドミドを含む計画が一次療法として最も頻繁に使用され、これらの薬剤は、非移植候補者用のアルキル化剤と併用されることが多い。標準的な幹細胞移植に適格ではない患者については、国際骨髄腫ワーキンググループ２０１４による合意声明（Palumbo, A., et al, J Clin Oncol (2014) Vol 32, pages 587-600）において、幾つかの治療計画が推奨されている。例外なく、これらの薬剤のそれぞれに続いて再発が起こり、サルベージ療法が必要とされる。

不応性多発性骨髄腫（および／またはＲＲＭＭ）は、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）またはアルキル化剤から選択される薬物のクラスからの少なくとも１種の薬物に対して不応であり得る。不応性多発性骨髄腫（および／またはＲＲＭＭ）の中には、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）またはアルキル化剤から選択される薬物の２つ以上のクラスの薬物からの１種以上（例えば１種、２種、３種、４種または５種以上）の薬物に不応なものがある。不応性多発性骨髄腫（および／またはＲＲＭＭ）は、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）またはアルキル化剤から選択される２つ以上のクラスの薬物からの２種以上の薬物に不応な場合さえある。

疾病の再発を伴う個体のための治療の選択は、初回化学療法への反応および持続期間、併存疾患、骨髄予備能、ならびに無痛性または侵攻性再発を経験するか否かを含むいくつかの変数に依存する。ＲＲＭＭの治療の選択は、とりわけ困難である。多数の療法と、上記の承認された薬物の幾つかの組合せが、ＲＲＭＭの治療に利用可能である。一般に、骨髄腫患者は、生存期間中、平均で４〜８種の異なる投薬計画を受けることになる。しかし、効果的な療法が利用可能であるにもかかわらず、これらの薬剤と他の療法、および薬剤同士の最良の組合せおよび優先順位付けは、依然として不明である。最終的には、患者は、利用可能な全ての選択肢から再発する。

多くの場合、最後の療法の終了後６〜１２カ月超が経過した後に疾病が再発した場合には、再発性疾病に対して導入療法として使用したものと同じ薬剤を再開してもよい。しかし、再発がより短期間である、患者が初期療法に不応である、または疾病が、重篤な症状、例えば腎不全または高カルシウム血症を伴う場合、異なる作用機序（クラススイッチ）の計画が選択されることが多い。疾病経過の初期に幹細胞を凍結保存し、移植候補者である患者は、サルベージ療法としての自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）の恩恵を受けられる場合がある（Cavo, M., et al. Blood (2011) Vol 117, pages 6063-6073）。

本発明の投薬計画に従い使用されるメルフルフェンまたはその塩は、前述の多発性骨髄腫のカテゴリおよびクラスのいずれにも適用可能である。不応性、再発性および不応性再発性多発性骨髄腫の治療に非常に有効である。例えば、メルフルフェンを投与することを含む本発明の投薬計画は、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）またはアルキル化剤に不応（例えば、不応性または不応性再発性）の患者に有用である。アルキル化剤、例えば低用量メルファラン、高用量メルファランおよびシクロホスファミドのうちの１種以上に不応（例えば、不応性または不応性再発性）の患者にとりわけ有用である。プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）またはアルキル化剤から選択される２つ以上のクラスの薬物からの１種以上（例えば１種、２種、３種、４種または５種以上）の薬物に不応の患者にも有用である。

本発明の投薬計画に従い使用されるメルフルフェンはさらに、少なくとも１種の免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）に不応（例えば、不応性または不応性再発性）の患者にとりわけ有用であり、殊に、少なくとも免疫調節薬物レナリドミドに、殊に少なくともレナリドミドと少なくとも１種のプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）および免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）を含む２種、３種または４種の他の薬物に不応（例えば、不応性または不応性再発性）の患者に有用である。

本発明の投薬計画に従い使用されるメルフルフェンはさらに、少なくともポマリドミドおよび／またはダラツムマブに不応（例えば、不応性または不応性再発性）の患者にとりわけ有用である。

本発明の投薬計画に従い使用されるメルフルフェンまたはその塩とデキサメタゾンとの併用は、不応性、再発性および不応性再発性多発性骨髄腫の治療に、殊に、不応性再発性多発性骨髄腫の治療に非常に有用である。例えば、メルフルフェンおよびデキサメタゾンを投与することを含む本発明の投薬計画は、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）またはアルキル化剤に不応（例えば、不応性または不応性再発性）の患者に有用である。アルキル化剤、例えば低用量メルファラン、高用量メルファランおよびシクロホスファミドのうちの１種以上に不応（例えば、不応性または不応性再発性）の患者にとりわけ有用である。プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）またはアルキル化剤から選択される２つ以上のクラスの薬物からの１種以上（例えば１種、２種、３種、４種または５種以上）の薬物に不応の患者にも有用である。本発明の投薬計画は、メルフルフェンおよびデキサメタゾンを投与することを含み、少なくとも１種の免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）に不応（例えば、不応性または不応性再発性）の患者にとりわけ有用であり、殊に、少なくとも免疫調節薬物レナリドミドに、殊に少なくともレナリドミドと少なくとも１種のプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）および免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）を含む２種、３種または４種の他の薬物に不応（例えば、不応性または不応性再発性）の患者に有用である。メルフルフェンおよびデキサメタゾンを投与することを含む本発明の投薬計画はさらに、少なくともポマリドミドおよび／またはダラツムマブに不応（例えば、不応性または不応性再発性）の患者にとりわけ有用である。
がんに対する低注入速度治療
本発明は、メルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として１．８ｍｇ／分未満の注入速度で投与する、がんの治療または予防に使用するためのメルフルフェンまたはその塩をさらに提供する。好ましくは、速度は０．３〜１．０ｍｇ／分である。より好ましくは、速度は０．３〜０．８ｍｇ／分、例えば０．３〜０．７ｍｇ／分である。

好ましくは、本発明は、メルフルフェンの投薬量を非経口投薬として１．８ｍｇ／分未満の注入速度で投与する、がんの治療または予防に使用するためのメルフルフェンまたはその塩、および１種以上のさらなる化学療法剤を提供する。好ましくは、速度は０．３〜１．０ｍｇ／分である。より好ましくは、速度は０．３〜０．８ｍｇ／分、例えば０．３〜０．７ｍｇ／分である。

本発明は、１０〜２５ｍｇ（例えば２０ｍｇ、または１５ｍｇ）のメルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として２５〜３５分、例えば３０分かけて投与する、がんの治療または予防に使用するためのメルフルフェンまたはその塩をさらに提供する。

好ましくは、本発明は、１０〜２５ｍｇ（例えば２０ｍｇ、または１５ｍｇ）のメルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として２５〜３５分、例えば３０分かけて投与する、がんの治療または予防に使用するためのメルフルフェンまたはその塩、および１種以上のさらなる化学療法剤を提供する。

本発明のこの側面において、低注入速度で投与される、および／または低投薬量として投与されるメルフルフェンは、抗血管新生化合物、即ち、血管新生の阻害剤として作用する。本発明のこの側面に関し、がんは、とりわけ血管新生が起こりつつあるがんである。例えば、がんは、血管新生の阻害剤に感受性のあるがん（例えば、血管新生の阻害ががんの治療または予防につながるがん）である。

血管新生は、がん、例えば固形がんおよび血液悪性腫瘍において起こり得る。がんは、固形がんまたは血液悪性腫瘍であってもよい。本発明は、がんが、固形がん、殊に、血管新生が起こりつつある固形がんである場合にとりわけ有用である。

従って、本発明は、好ましくは、メルフルフェンの投薬量を非経口投薬として１．８ｍｇ／分未満の注入速度で投与する、固形がんの治療または予防に使用するためのメルフルフェンまたはその塩を提供する。好ましくは、速度は０．３〜１．０ｍｇ／分である。より好ましくは、速度は０．３〜０．８ｍｇ／分、例えば０．３〜０．７ｍｇ／分である。より好ましくは、本発明は、メルフルフェンの投薬量を非経口投薬として１．８ｍｇ／分未満の注入速度で投与する、固形がんの治療または予防に使用するためのメルフルフェンまたはその塩、および１種以上のさらなる化学療法剤を提供する。好ましくは、速度は０．３〜１．０ｍｇ／分であり、より好ましくは、速度は０．３〜０．８ｍｇ／分、例えば０．３〜０．７ｍｇ／分である。

本発明による固形がんは、臓器に由来する組織の異常な塊である。固形がんは通常、嚢胞または液体領域を含有しない。固形がんは、悪性の場合がある。異なるタイプの固形がんは、がんを形成している細胞のタイプに応じて命名される。固形がんのタイプとしては、肉腫、癌腫、およびリンパ腫が挙げられる。

本発明による血液悪性腫瘍は、造血組織、例えば骨髄またはリンパ系の細胞に生じるがんの一形態である。多くの血液悪性腫瘍においては、通常の血液細胞成長プロセスが異常なタイプの血液細胞の制御されない増殖によって妨害される。血液がんの例としては、白血病、リンパ腫、骨髄腫、および骨髄異形成症候群が挙げられる（リンパ腫は、固形がんと血液悪性腫瘍の両方に分類してもよい）。

固形がんの例としては、副腎がん、肛門がん、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、胆管がん、膀胱がん、脳／ＣＮＳ腫瘍、乳がん、子宮頸がん、大腸／直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、ユーイング腫瘍、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（gist）、妊娠性絨毛性疾患、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎臓がん、喉頭および下咽頭がん、肝臓がん、肺がん（非小細胞および小細胞）、肺カルチノイド腫瘍、リンパ腫様肉芽腫症、悪性中皮腫、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、下垂体部腫瘍、原発性滲出液リンパ腫、前立腺がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん（基底および扁平上皮細胞、メラノーマおよびメルケル細胞）、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。

血液悪性腫瘍の例としては、急性好塩基球性白血病、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟傾向のある急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄樹状細胞白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵攻性ＮＫ細胞白血病、未分化大細胞リンパ腫、および形質細胞腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、慢性特発性骨髄線維症、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好中球性白血病、髄外、有毛細胞白血病、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、カーレル病、リンパ腫様肉芽腫症、肥満細胞性白血病、多発性骨髄腫、骨髄腫症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、形質細胞白血病、原発性滲出液リンパ腫、ならびにワルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられる。

がんの治療に使用するメルフルフェンの注入速度は、１．８ｍｇ／分未満、好ましくは１．４ｍｇ／分未満、より好ましくは１．０ｍｇ／分未満、さらにより好ましくは０．８ｍｇ／分未満、例えば０．７ｍｇ／分未満であってもよい。好ましくは、がんの治療に使用する注入速度は、０．３〜１．０ｍｇ／分、より好ましくは０．３〜０．９ｍｇ／分、より好ましくは０．３〜０．８ｍｇ／分、より好ましくは０．５〜０．８ｍｇ／分、さらにより好ましくは０．６〜０．７ｍｇ／分、例えば０．６０〜０．７０ｍｇ／分である。好ましくは、本発明に使用するメルフルフェンの注入速度は、０．６６ｍｇ／分である。

特定の態様において、本発明に使用するメルフルフェンの注入速度は、０．３〜０．７ｍｇ／分、より好ましくは０．３〜０．５ｍｇ／分、さらにより好ましくは０．３〜０．４ｍｇ／分、例えば０．３３ｍｇ／分である。

別の好適な態様において、がんの治療に使用する注入速度は、０．３〜０．８ｍｇ／分、より好ましくは０．３〜０．７ｍｇ／分、より好ましくは０．４〜０．６ｍｇ／分である。

好ましくは、本発明によるがんの治療に使用するメルフルフェンまたはその塩の最大総投薬量（塩の質量を除く）は４５ｍｇ、より好ましくは３５ｍｇ、最も好ましくは２５ｍｇである。同様に好ましくは、メルフルフェンまたはその塩の最小総投薬量（塩の質量を除く）は５ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ、より好ましくは１５ｍｇである。

好ましくは、注入の最長時間は３５分、より好ましくは３３分である。同様に好ましくは、注入の最短総時間は２５分、より好ましくは２７分である。

本発明によるがんの治療に使用するメルフルフェンまたはその塩は、約１０．０〜２５．０ｍｇ、好ましくは１０．０〜２２．５ｍｇ、好ましくは１５．０〜２２．０ｍｇ、好ましくは１９．０〜２１．０ｍｇ（例えば１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、または２１．０ｍｇ）、最も好ましくは２０．０ｍｇのメルフルフェンの投薬量として投与してもよい。一態様において、投薬量は、１０ｍｇのメルフルフェンであってもよい。別の態様において、投薬量は、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば１０〜１７．５ｍｇ、例えば１０．０、１１．０、１２．０、１２．５、１３．０、１４．０、１５．０、１６．０、１７．０、または１７．５ｍｇ、例えば１２．５〜１７．５ｍｇ、例えば１２．５〜１５ｍｇのメルフルフェンであってもよい。

本発明はさらに、メルフルフェン塩酸塩の投薬量（塩の質量を含む）を非経口投薬として約０．４〜１．１ｍｇ／分、好ましくは０．４〜０．９ｍｇ／分、好ましくは０．４〜０．８ｍｇ／分、好ましくは０．５〜０．８ｍｇ／分、好ましくは０．５〜０．７ｍｇ／分、さらにより好ましくは０．７ｍｇ／分（例えば０．７２ｍｇ／分）の注入速度で投与する、がんの治療または予防に使用するためのメルフルフェン塩酸塩に関する。

本発明はさらに、約１１〜２７ｍｇ（好ましくは１６〜２５ｍｇ、より好ましくは２１．５ｍｇ）のメルフルフェン塩酸塩の投薬量（塩の質量を含む）を非経口投薬として２５〜３５分（好ましくは３０分）かけて投与する、がんの治療または予防に使用するためのメルフルフェン塩酸塩に関する。

好ましくは、本発明によるがんの治療に使用するメルフルフェンまたはその塩は、２６〜３４分かけて、より好ましくは２７〜３３分かけて、さらにより好ましくは２８〜３２分かけて、さらにより好ましくは２９〜３１分かけて、最も好ましくは３０分かけて投与される。

本発明によるがんの治療に使用するメルフルフェンは、単位投薬量として提供されてもよい。本発明に使用する好適な単位投薬量製剤は、上述のメルフルフェンの必要投薬量を含有するものである。例えば、メルフルフェンまたはその塩の単位投薬量（塩の重量を除く）は、１０〜２５ｍｇ、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５ｍｇである。好ましくは、単位投薬量は、１０、１５、２０または２５ｍｇ、より好ましくは２０ｍｇ（例えば２０．０ｍｇ）である。

本発明によるがんの治療に使用するメルフルフェンは、分割投薬量として（即ち、複数の分割投薬量が集められるとメルフルフェンの単位投薬量に到達するように）提供してもよい。本発明に使用する好適な分割投薬量は、上述のメルフルフェンの投薬量の適切な画分を含有するものである。複数（２つ以上［例えば２つ、３つまたは４つ、好ましくは２つ］）のメルフルフェンの分割投薬量を提供して、単位投薬量（即ち、上述のメルフルフェンの必要投薬量）に到達させることができる。単位投薬量を得るために提供される複数の分割投薬量は、同一の分割投薬量（例えば２×１０ｍｇの投薬量を提供して２０ｍｇの単位投薬量に到達させることができる）であってもよく、異なる分割投薬量（例えば１×１０ｍｇの投薬量と２×５ｍｇの投薬量を提供して２０ｍｇの単位投薬量に到達させることができる）であってもよい。

本発明によるがんの治療に使用するメルフルフェンまたはその塩の分割投薬量（塩の重量を除く）は、１〜１５ｍｇ、例えば１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇまたは１５ｍｇであってもよい。好ましくは、分割投薬量は１〜１０ｍｇである。

本発明のがんの治療のための投薬計画において、メルフルフェンまたはその塩の投薬量は、非経口投薬として投与される。このように、本発明による有用な医薬製剤は、非経口投与に適したものである。好ましくは、本発明の投薬量は、静脈内または動脈内に投与され、より好ましくは静脈内注入により投与される。注入の速度は、好ましくは定速度注入である。

好ましくは、本発明によるがんの治療に使用するメルフルフェンの投薬量は、医薬溶液として投与される。好ましくは、メルフルフェンの投薬量は、体積が１〜１５００ｍｌ、好ましくは１０〜１０００ｍｌ、より好ましくは１００〜６００ｍｌ、さらにより好ましくは１５０〜５００ｍｌ、より好ましくは２００〜４５０ｍｌ、さらに最も好ましくは２５０〜４００ｍｌ（例えば２５０、２６０、２７０、２７５、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３２５、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３７５、３８０、３９０または４００ｍｌ）、最も好ましくは２５０〜４００ｍｌ（例えば２５０、２７５、２９０、３００、３２０、３２５、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３７５または４００ｍｌ）の医薬溶液として投与される。メルフルフェンの投薬量は、体積が２５０〜３５０ｍｌ、例えば２５０、２７０、２９０、３００、３２０、３３０または３５０ｍｌ、好ましくは２６０〜３２０ｍｌ、例えば２９０ｍｌの医薬溶液として投与されるのがとりわけ好適である。

好ましくは、本発明によるがんの治療に使用するメルフルフェンの投薬量は、生理学的に許容される溶液、例えばグルコース溶液を含む医薬溶液として投与される。「生理学的に許容される溶液」という用語は、ここで使用した場合、水溶液、例えばＮａＣｌ溶液（例えば約０．９重量％ＮａＣｌ）もしくはグルコース溶液（例えば約４．５〜５．５重量％グルコース、例えば、約５重量％）、または別の生理学的に許容される溶液であってもよい。そうした溶液はいずれも、任意に緩衝化されていてもよい。好ましくは、本発明に使用するメルフルフェンの生理学的に許容される溶液は、グルコース溶液、好ましくは４．５〜５．５重量％グルコース溶液、最も好ましくは５重量％グルコース溶液である。

本発明によるがんの治療に使用するために供給される場合、医薬溶液は、メルフルフェンまたはその塩を最大約４ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでもよく、患者への投与前に、さらなる生理学的に許容される溶液との混合により希釈（例えば約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．１または約０．２ｍｇ／ｍｌの濃度に）してもよい。

本発明によるがんの治療に使用するメルフルフェンまたはその塩の医薬組成物は、滅菌液体担体、例えば生理学的に許容される溶液の添加により医薬溶液とすることができるように提供されてもよい。メルフルフェンまたはその塩の医薬組成物は、バイアルに入れて提供し、滅菌液体担体、例えば生理学的に許容される溶液をバイアルに添加すれば濃度０．００１ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．０５〜２．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．１〜１．２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．３〜０．６ｍｇ／ｍＬ（例えば０．３、０．４、０．５または０．６ｍｇ／ｍＬ）の溶液を生成できるようにしてもよい。その溶液は、患者への投与の前に、さらなる滅菌液体担体、好ましくはさらなる生理学的に許容される溶液でさらに希釈（例えば約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．１または約０．２ｍｇ／ｍｌの濃度に）してもよい。

例えば、本発明によるがんの治療に使用する医薬組成物は、１〜２００ｍｌのバイアル、好ましくは１０〜１００ｍｌのバイアル、より好ましくは３０〜６０ｍｌのバイアル、最も好ましくは５０ｍｌのバイアルに入れて提供し、生理学的に許容される溶液をバイアルに添加すれば濃度０．１ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．２〜２．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．２〜１．２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．３〜０．６ｍｇ／ｍＬ（例えば０．３、０．４、０．５または０．６ｍｇ／ｍＬ）の溶液を生成し得るようにしてもよい。その溶液は、患者への投与の前に、先に記載したように、さらに希釈してもよい。

こうしたバイアルは、先に記載したように、メルフルフェンの単位投薬量（即ち、単位投薬量の１０〜２５ｍｇ、好ましくは２０ｍｇのメルフルフェン）を含んでもよく、先に記載したように、メルフルフェンの分割投薬量を含み、複数の分割投薬量が提供されるとメルフルフェンの単位投薬量に到達するようにしてもよい。

メルフルフェンまたはその塩は、本発明におけるがんの治療のための唯一の活性成分として使用してもよいが、１種以上のさらなる化学療法剤と併用することが好適である。

本発明によるがん、例えば固形がんの治療に使用するさらなる化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、免疫調節薬物、有糸分裂阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ステロイド、またはトポイソメラーゼ阻害剤であってもよい。例えば、化学療法剤は、ａｌｆａ−２ａ、アビラテロン、アド−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アルセニックトリオキシド、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベリノスタット、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、セリチニブ、セツキシマブ、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、シトキサン、ダブラフェニブ、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デカルバジン（Decarbazine）、デシタビン、デガレリックス、デニロイキン、ジフチトクス、デキサメタゾン、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エンザルタミド、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラ、フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン、ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、レンバチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール、メルカプトプリン、メスナ、メシラート、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニルタミド、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オマセタキシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パミドロネート、パニツムマブ、パノビノスタ（Panobinosta）、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、ポマリドミド、ポナチニブ、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、リツキシマブ、ロミデプシン、ルキソリチニブ、サルグラモスチム、シルツキシマブ、ソニデジブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロリド、スニチニブ、タモキシフェン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トリプトレリン、バルルビシン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ジブ−アフリベルセプト、およびゾレドロニックアシッドからなる群から選択される。

１種以上のさらなる治療薬を、本発明によるがんの治療に使用するメルフルフェンと併用してもよい。

１種以上のさらなる治療薬を、本発明によるがんの治療に使用するメルフルフェンおよび１種以上のさらなる化学療法剤と併用してもよい。

併用する場合、１種以上のさらなる化学療法剤（および／または１種以上のさらなる治療薬）の正確な投薬量は、投与スケジュール、選択した特定の薬剤の効能、被験者（典型的には哺乳動物、例えばヒト）の年齢、サイズ、性別および状態、メラノーマの性質および重症度、ならびに他の関連する医学的および物理的要因によって変化してもよい。

１種以上のさらなる化学療法剤（および／または１種以上のさらなる治療薬）は、メルフルフェンまたはその塩の投薬量の投与と同時に、連続的に、または別々に使用してもよい。こうした組合せの個々の成分は、治療過程における異なる時点に別々に、あるいは分割した形態または単一の組合せ形態で同時に投与することができる。

なお、がんの治療のための本発明の投薬計画、および上記のその好適な側面は、がんの治療のための投薬計画に使用する治療方法および医薬品の製造方法に等しく適用可能である。

［実施例］
１．総論：
１．１例１および２の臨床試験への包含の適格性
研究対象年齢：１８歳以上
研究対象性別：男女
健康なボランティアの受入れ：否
１．２例１および２の臨床試験への包含基準
１．２（ａ）包含基準：
１．男性または女性、年齢１８歳以上
２．患者は、確認された再発性および／または再発性不応性の疾病を伴う多発性骨髄腫の診断を受けている
３．患者は、以下の何れかに定義される測定可能疾患を有する：
ａ．タンパク質電気泳動による血清モノクローナルタンパク質が０．５ｇ／ｄＬ以上
ｂ．２４時間電気泳動での尿中モノクローナルタンパク質が２００ｍｇ以上
ｃ．血清免疫グロブリン遊離軽鎖が１０ｍｇ／ｄＬ以上、および異常な血清免疫グロブリン遊離軽鎖κ／λ比
ｄ．モノクローナルタンパク質が検出されない場合、モノクローナル骨髄形質細胞が３０％以上
４．患者は、レナリドミドおよびボルテゾミブを含む少なくとも２つ以上の前治療ラインを受けており、最後の療法の完了後６０日以内に疾病の進行が確認されている
５．余命が６カ月以上である
６．患者は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２以下である（パフォーマンスステータスがそれより低い患者でも、多発性骨髄腫に続発する骨痛にのみに基づくものであれば、対象となる）
７．妊娠の可能性がある女性は、患者登録前に血清または尿妊娠テストが陰性でなければならない
８．妊娠の可能性がある女性患者および精管切除を受けていない男性患者は、適切な産児制限法の実施に同意する
９．調査の目的およびリスクを理解する能力を有し、署名し日付を記載したインフォームドコンセントおよび保護対象保健情報を使用する許諾を提出する
１０．患者は、メルフルフェン注入のための許容される注入器具を有するか、有することを受け入れる
１１．１２誘導ＥＣＧで、ＱｔｃＦ間隔が４７０ｍｓｅｃ以下である
１２．患者登録２１日以内に以下の検査結果を満たさなければならない：
○ 絶対好中球数≧１，０００細胞／ｄＬ（１．０×１０^９／Ｌ）
○ 血小板数≧７５，０００細胞／ｄＬ（７５×１０^９／Ｌ）
○ ヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ
○ 総ビリルビン≦１．５×正常上限
○ 腎機能：推定クレアチニンクリアランス≧４５ｍｌ／分または血清クレアチニン≦２．５ｍｇ／ｄＬ
○ ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）およびＡＬＴ（ＳＧＰＴ）≦３．０×ＵＬＮ
１．２（ｂ）除外基準：
１．患者は、粘膜もしくは皮下出血のエビデンスを有する、および／または血小板輸血不応である
２．治験責任医師の意見で、患者に過剰なリスクを課す、またはその患者が本調査に参加することに悪影響を及ぼす可能性がある医学的状態
３．非経口または経口の抗感染治療を必要とする既知の活動性感染症
４．適切に治療した基底細胞癌、扁平上皮細胞皮膚がん、子宮頸部上皮内癌を除く過去３年以内の他の悪性腫瘍
５．他の進行中の抗骨髄腫療法。患者は、症候管理および併発状態のためのビスフォスフォネートおよび低用量コルチコステロイドによる併用療法を受けていてもよい。コルチコステロイドの用量が、患者登録前少なくとも７日間安定していなければならない。

６．妊娠中または授乳中の女性
７．追跡評価を妨げたり混乱させたりするおそれのある重篤な精神病、活動性アルコール依存症、または薬物中毒
８．既知のＨＩＶまたはＢ型もしくはＣ型肝炎ウイルス感染
９．患者は、同時性の症候性アミロイドーシスまたは形質細胞白血病である
１０．ＰＯＥＭＳ症候群
１１．試験治療の開始前３週間（ニトロソウレアの場合は６週間）以内の多発性骨髄腫のための細胞傷害治験薬を含む以前の細胞傷害療法。患者登録前２週間以内の生物学的な新規療法（このクラスの治験薬を含む）またはコルチコステロイド。患者は、以前の療法の副作用がグレード１または以前のベースライン以上である。

１２．患者登録１２週間以内の先行する末梢幹細胞移植
１３．サイクル１の１日目の前２１日以内の放射線治療。ただし、照射ポータルが骨髄予備能の５％以下をカバーした場合、患者は、放射線治療の終了日に関係なく登録されてもよい
１４．ステロイド療法に対する既知の不耐性
１．３例１および２の臨床試験の治療計画
例１：２１日間のサイクルの１日目に３０分かけて投与（１日目、８日目および１５日目のデキサメタゾン治療と併用）した、２９０〜３７０ｍｌのグルコース溶液中の静脈内メルフルフェン塩酸塩の４用量レベル（１５、２５、４０および５５ｍｇ）（塩成分の質量を除く）を、少なくとも１サイクル、最大１２サイクルに亘り評価した。

例２：例１の３０分かけて投与した用量４０ｍｇの非盲検単一群継続試験。２１日間のサイクルまたは２８日間のサイクルの１日目に、メルフルフェンを３０分かけて静脈内投与し、少なくとも２サイクル、最大で記載されたサイクル数に亘り行った（１日目、８日目および１５日目の４０ｍｇのデキサメタゾン（経口または静脈内）治療との併用）。サイクル長は、新しいサイクルを開始する前に、好中球および血小板のより良好な回復を可能とするためのプロトコル修正により、例２の臨床試験中に２１日間から２８日間に延長した。

血小板減少症／好中球減少症の有害事象と関連して、試験中に患者のために４０ｍｇから２５ｍｇへのメルフルフェンの用量減量が可能であった。

例２ａの結果は、時点（ａ）のデータカットオフからのものである。例２ｂの結果は、時点（ａ）から約１２カ月後の、有効性データを得るための時点（ｂｉ）のデータカットオフからのものであり、時点（ａ）から約１０カ月後の、安全性データを得るための時点（ｂｉｉ）のデータカットオフからのものである。
１．４原薬
メルフルフェン塩酸塩は、ＷＯ０１／９６３６７に記載されたようにして得ることができる。例１および２で使用した注入用溶液のためのメルフルフェン塩酸塩粉末は、白色の、フリーズドライ（凍結乾燥）固体として、１５ｍｇまたは２５ｍｇのバイアル強度（メルフルフェン塩酸塩の質量は、塩成分の質量を除く）で提供された。

投与前、各バイアル中の注入用溶液用メルフルフェン塩酸塩粉末を、４０ｍｌの５％グルコース溶液に溶解させ、バイアルを振とうして混合する。次いで、バイアル中の溶液を２５０ｍｌの５％グルコース溶液の注入バッグに注射する。１つの注入バッグで所望の投薬量に到達するよう、２つ以上のバイアル（例えば、２つのバイアルまたは３つのバイアル）中の溶液を注入バッグに注射してもよい。例えば、４０ｍｇの投薬量に到達させるため、１５ｍｇバイアルからの溶液と２５ｍｇバイアルからの溶液を２５０ｍｌの５％グルコース溶液の１つの注入バッグに添加してもよい（注入バッグの中は合計体積が３３０ｍｌとなる）。

医薬グレードのデキサメタゾンは、多くの供給元から得ることができる。
２．例１
２．１臨床薬物動態学的研究
ヒトにおけるメルフルフェン（メルフルフェン塩酸塩として提供される）、ならびに代謝産物メルファランおよびデスエチルメルフルフェンの薬物動態学的（ＰＫ）挙動を調査した。６例の患者のＰＫデータの予備分析を遂行した。参加者は、多発性骨髄腫診断を受け、上記の包含基準を満たしていた。患者によるＰＫパラメータを表１に示し、メルフルフェン２５ｍｇを投与した１例の患者、４０ｍｇを投与した１例の患者、および５５ｍｇを投与した１例の患者におけるこれらの化合物の代表的濃度−時間プロファイルをそれぞれ図１（ａ）、１（ｂ）および１（ｃ）に示す。
表１：例１の被験者によるメルフルフェンならびにその代謝産物メルファランおよびデスエチルメルフルフェンのＰＫパラメータ

上記のデータおよび図１から分かるように、静脈内注入として３０分かけてメルフルフェンを投与する間、メルフルフェン濃度は、初期プラトーに到達するか、または注入の後半に低下し始めた。注入終了後、メルフルフェン濃度は３〜５分程度の半減期で低下し、１５分以内に測定不能となった。

メルファランは急速に形成され、最初の測定点（メルフルフェン注入開始１５分）までにメルフルフェンよりも高い血漿濃度に達した。メルフルフェンの注入終了後、メルファラン血漿濃度は最大１０分上昇し続け、その後、メルファランの注入後に典型的に観察されたのと同様の速度で低下した（“Alkeran prescribing information." US Food and Drug Administration. FDA (2012)）。

このメルファランのピーク血漿濃度の遅延は、末梢組織においてメルフルフェンからメルファランが広範囲に形成されること、およびその後メルファランが分布して血液へと戻ることと適合する。メルフルフェン投与後の推定メルファランクリアランスは、等モル用量のメルファランを直接投与した公表された研究と同じであり、メルフルフェンのメルファランへの完全変換に近いことが示された（Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) Vol 69, pages 484-497）。代謝産物デスエチルメルフルフェンは、血漿中で非常に低い濃度にしか達せず、約１５分以下の半減期で排除された。

１５ｍｇ〜１３０ｍｇのメルフルフェン塩酸塩（塩成分の質量を除く）を３０分かけて異なるがんのタイプの患者に投与した臨床試験においても、同様のＰＫ結果および結論が見られた。
２．２薬物動態学的データの考察
上記の例１から得られた結果は、メルフルフェンのＰＫが、低い血漿濃度と、３０分に亘る静脈内注入の終了後に３〜５分の半減期で血漿から非常に急速に消失することを特徴としていることを実証する。メルフルフェン投与後のメルファランのＰＫは、メルフルフェンの注入開始後１５分以内に血漿濃度がメルフルフェンの血漿濃度を超える急速な形成を特徴とするが、ピーク血漿濃度は同様の速度で等モルのメルファランを注入した後よりも低かった（Mougenot, P., et al, Cancer Chemother Pharmacol (2004)) Vol 53, pages 503-512.、Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) Vol 69, pages 484-497）。メルファランのピーク血漿濃度は、メルフルフェンの注入終了後最大１０分の遅れで現れた。メルフルフェンの注入後、メルファランのＡＵＣおよび排出半減期は、等モルのメルファランの投与後に認められたものと一致した（Mougenot, P., et al, Cancer Chemother Pharmacol (2004)) Vol 53, pages 503-512.、Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) Vol 69, pages 484-497）。

概して、この観察結果は、メルフルフェンが血漿コンパートメントの外側の組織または血液成分に急速かつ広範囲に分布する機構を示唆し、そこでは、メルファランが形成され、その後、分布して血漿へと戻る。メルフルフェンが血漿へと戻る再分布の兆候は見られない。患者因子の影響を含むメルファランのＰＫは、メルファラン療法中に既に広範囲に特徴付けられている。

先に検討したように、メルフルフェンは血漿コンパートメントから非常に急速に分布し、その後細胞および組織内でメルファランに代謝される。メルフルフェンのメルファランへの変換は、主に細胞内で起こり、ペプチダーゼおよびエステラーゼの触媒作用を受ける。メルフルフェンの腎排出または肝代謝は、血漿からの急速な消失と局所的代謝がメルフルフェンが有意な量でこれらの臓器に到達するのを妨げるため、メルフルフェン排出に寄与する可能性は低い。

腎機能とメルファラン薬物動態との関係が、１１〜１５例の患者を含む２件の小規模研究（Adair, C. G., et al, Cancer Chemother Pharmacol (1986) Vol 17, pages 185 - 188；Osterborg, A., et al, Eur J Cancer Clin Oncol (1989) Vol 25, pages 899-903）と、１００例の患者による集団ＰＫ臨床試験（Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) Vol 69, pages 484-497）で評価されている。

これらの研究では、糸球体ろ過率（ＧＦＲ）が３０ｍＬ／分未満の患者はごくわずかであった。結果は研究を通じて一貫しており、ＧＦＲが１２０ｍＬ／分から３０ｍＬ／分へと低下した場合、メルファランのＡＵＣおよび排出半減期の２倍弱の上昇を示した。メルファラン処方情報には、腎不全の患者では、最大５０％の投薬量減量を検討すべきであると記載されている。メルフルフェンは完全にメルファランへと代謝されるように見えるため、メルファランのＡＵＣおよび排出半減期は、腎機能の低下と共にメルフルフェンでの治療中と同程度にまで上昇する可能性がある。

しかし、本発明に従い投与した場合のメルフルフェンの具体的利点は、メルファランへの局所的代謝を伴う急速な組織への分布であり、その結果、細胞内メルファラン濃度が高くなる。腎機能が低下した患者でメルフルフェン投薬量を減量する必要はない。メルフルフェンの分布およびメルファランへの局所的代謝は、腎機能の影響を受けにくいと予想される。メルフルフェンが少なくとも７日間の間隔を置いて３０分の単回注入として投与されるので、メルファランの排出半減期がもっと長くても、蓄積につながることはない。
２．３．メルフルフェンの様々な投薬量の安全性
任意のグレードの治療下で発現する有害事象（ＴＥＡＥ）を、例１に参加した２９例の患者（メルフルフェン１５ｍｇを３０分かけて投薬した患者４例、メルフルフェン２５ｍｇを３０分かけて投薬した患者７例、メルフルフェン４０ｍｇを３０分かけて投薬した患者１２例、およびメルフルフェン５５ｍｇを３０分かけて投薬した患者６例）で記録した。

この調査では、２９例の患者のうち２６例で、合計１５７件のＴＥＡＥが報告された。特定の患者で少なくとも１回起きた最も頻繁なＴＥＡＥには、全グレードでは、試験薬物との関係に関わりなく、血小板減少症（ＴＥＡＥの総数の６９％、２０例の患者で報告）、貧血（５９％、１７例の患者で報告）、好中球減少症（４１％、１２例の患者で報告）、および悪心（３８％、１１例の患者で報告）が含まれていた。グレード３または４のＴＥＡＥは、試験薬物との関係に関わりなく、７６％の患者で（２９例の患者のうち２２例で）報告されていた。メルファランを含むアルキル化剤での治療に関し、全ての事象が一般的であると報告されている。

例１で使用した様々な用量レベルで、少なくとも２例の患者で記録された治療に関連するグレード３および４のＴＥＡＥの総数を表１に示すと共に、グレード３および４の血小板減少症、好中球減少症、および発熱性好中球減少症の事象を示す。関連する最も一般的なグレード３または４のＴＥＡＥは、可逆性血小板減少症および好中球減少症であり、これらは、それぞれ４１％および３８％の患者で少なくとも１回発生した。これらの骨髄関連事象は、他の群と比較して５５ｍｇ群で多く発生した。
表２：例１における各用量レベルで報告された全ての治療に関連するグレード３および４のＴＥＡＥ、グレード３および４の血小板減少症、好中球減少症および発熱性好中球減少症事象

３．例２ａ
例２ａは、臨床試験中の時点（ａ）における臨床試験例２のデータ／結果である。
３．１ＲＲＭＭ患者における試験から得られた有効性データ
例２ａのデータカットオフ点までに、３８例の再発ＭＭ患者が、３週間（２１日）毎に、３０分かけて投与される４０ｍｇのメルフルフェン塩酸塩（投薬量４０ｍｇは、塩成分の質量を除く）を、毎週のデキサメタゾン（１日目、８日目および１５日目）と併用して投与されていた。合計１６２用量のメルフルフェンが投与された。開始したサイクル数の中央値は３（１〜１３）であり、治療持続期間の中央値は１３週間（２〜５１）であった。平均用量強度は９６％（７７〜１００）であった。データカットオフ点では、１０例の患者がまだ治療中で、２例が治療を完了し、２６例の患者が治療を中止した（１５例がＡＥのため、８例がＰＤのため、２例が死亡、１例が他の理由により）。２７例の患者がまだ試験中（１０例の患者が治療中、１７例が追跡調査中）である一方、１１例の患者が調査から外れていた（８例の患者が死亡のため、１例がＰＤのため、１例が同意を取り下げ、１例が追跡調査不能）。

２７例の患者が有効性について評価可能であった（プロトコル毎に、これらの患者は少なくとも２サイクルのメルフルフェンを受け、適切な追跡調査評価を受けていた）。１１例の患者が、急速な早期進行（７）、有害事象による早期終了（３）、または評価が速すぎる（１）という理由で、反応について評価不能であった。

有効性評価可能患者を含む調査における３８例の患者の基本特性の要約を、以下の表３に示す。６６％が国際病期分類システム（ＩＳＳ）のステージＩＩ〜ＩＩＩの多発性骨髄腫を有し、２６％が（ＦＩＳＨ）による細胞遺伝学的リスク因子による高リスク細胞遺伝学的リスク因子を有し、４７％が標準的リスクを有し、２７％は未遂／未知であった。患者は、診断からの中央値が５年（１〜１５）であり、前治療ラインの中央値は４（２〜９）であった。６２％がＩＭｉＤおよびＰＩに対して二重不応であり、５７％がアルキル化剤に対して不応であった。
表３：例２ａにおける患者の基本特性

有効性について評価可能な２７例の患者のうち、４１％のＯＲＲに対し１５例が最小奏効（ＭＲ）以上の最良効果を示し、２例の患者が非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）を達成し、９例が部分奏効（ＰＲ）を達成した。さらに、５６％の臨床的有用率（ＣＢＲ）に対し、４例の患者が最小奏効（ＭＲ）を達成した。表４は、これらの結果を要約する。表４は、１サイクル以上のメルフルフェンで治療した３５例の患者の結果も示している。表４：例２ａにおいて４０ｍｇのメルフルフェンで治療した患者から得られた有効性データ

評価可能な患者における全体のＯＲＲは４１％、ＣＢＲは５６％であった。

図２は、有効性について評価可能な２７例の患者におけるパラプロテインレベルの変化を示す。パラプロテインは、異常な骨髄腫細胞によって多量に産生され、そのため、多発性骨髄腫の活性の指標となり、パラプロテインレベルは、治療が成功すると低下する。図２から分かるように、パラプロテインレベルは、２７例の患者のうち２２例で低下し、１２例の患者では５０％を超えて、４例の患者では９０％を超えて低下した。

図３は、例２ａにおいて、静脈投薬として、４０ｍｇのメルフルフェン塩酸塩を３０分かけて少なくとも１回投薬して治療した全患者（「ＡＬＬ」）（ｎ＝３８）と、先に記載した有効性評価可能な患者（「ＰＰ」）（ｎ＝２７）についての、無進行生存期間（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤープロットを示す。２７例の患者における１３事象に基づく無進行生存期間（ＰＦＳ）の中央値は、９．４カ月（９５％ＣＩ：３．７〜∞）であった。

図４は、例２ａにおいて、４０ｍｇのメルフルフェン塩酸塩を少なくとも１回投薬して治療した全患者（ｎ＝３８）についての、無進行生存期間（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤープロットをさらに示し、加えて、ポマリドミドの第ＩＩ相臨床試験における患者についての、ＰＦＳのカプラン−マイヤープロット（San Miguel, J., et al., Lancet Oncol, (2013), Vol 14, pages 1055-1066）を示す。ポマリドミドの場合のＰＦＳの中央値は、４．０カ月である。見て取れるように、メルフルフェンの場合の長期ＰＦＳは、ポマリドミドよりも遙かに高い。ポマリドミドと比較したメルフルフェンのハザード比は、０．６８（０．４４〜１．０５）であり、即ち、メルフルフェンを使用した場合、ＲＲＭＭ患者集団におけるポマリドミドと比較して、１６カ月に亘り死亡のリスクが３２％低下する。

図５は、治療に反応（ＰＲ以上）した１１例の患者の奏効期間（ＤＯＲ）のカプラン−マイヤープロットを示す。１１例の患者における４事象に基づく奏効期間（ＤＯＲ）の中央値は、９．６カ月（９５％ＣＩ：７．１〜∞）であった。

重要なのは、ＭＭ臨床試験における臨床反応データは、患者の以前の治療曝露量および以前の治療に対する不応性に関する情報の文脈で解釈するということである。表５は、有効性について評価可能な２７例の患者における、有効性評価可能患者の不応状態（ＩＭＷＧ（Palumbo, A., et al, J Clin Oncol (2014) Vol 32, pages 587-600）の治療の最終投与の６０日以内に再発という定義に基づく）を要約する。臨床試験に入る前に、このうち２６例はＰＩ、ＩＭｉＤおよびアルキル化剤の少なくとも１つのクラスに対して不応であった。１６例の患者（５９％）は二重不応（ＰＩ＋ＩＭｉＤ）であり、１４例の患者（５２％）はアルキル化剤に不応であった。

以前にアルキル化剤治療に不応であることを示した１４例の患者が臨床試験に参加した。この患者のうち９例がシクロホスファミドに対して不応であることを示し、４例が低用量メルファランに対して不応であることを示し、３例が高用量メルファランに対して不応であることを示した。

表５はさらに、不応状態の患者のサブグループ毎のＯＲＲおよび臨床的有用率（ＣＢＲ）を要約する。
表５：ベースライン時の不応状態；例２ａにおける有効性について評価可能な２７例の患者の不応状態に基づく全奏効率（ＯＲＲ）および臨床的有用率（ＣＢＲ）

全体のＯＲＲ（４１％）に類似のＯＲＲが、ＰＩ不応（３５％）患者、ＩＭｉＤ不応（３５％）患者、アルキル化剤不応（５７％）患者、二重不応（３１％）患者、および三重不応（４０％）患者に見られた。従って、不応状態にかかわらず、患者集団全体で良好な結果が認められた。

メルフルフェン治療後にＰＲが確認された１１例の患者のうち、５例の患者は二重不応（ＰＩ＋ＩＭｉＤ）であることが確認された。従って、この二重不応集団の奏効率は、２７例の患者のうち１１例がＰＲを確認された臨床試験集団全体での奏功率と同様であった。

さらに留意すべきは、１１例の反応した患者のうち８例がアルキル化剤不応であり、臨床試験における１４例のアルキル化剤不応患者のうち８例がＰＲ反応したことである。これらのデータは、メルフルフェンがアルキル化剤不応疾患に有意な有効性を持つことを示唆している。

従って、メルフルフェンは、従来の療法が失敗した重度前処置ＲＲＭＭ患者、とりわけアルキル化剤不応患者に有望な活性を有する。

有効性評価可能患者（ｎ＝２７）における以前の不応薬剤の数に基づくＯＲＲおよびＣＢＲを表６に示す。反応者および非反応者は、以前の療法数に大きな差が見られない。

これらのデータは、この重度前処置され高度不応のＭＭ集団において、３０分かけて投与された４０ｍｇのメルフルフェン（メルフルフェン塩酸塩として）が、実質的で持続性のある治療効果を与えていることを示している。
表６：例２ａの有効性評価可能患者（ｎ＝２７）における以前の不応薬剤の数に基づくＯＲＲおよびＣＢＲ

３．２ＲＲＭＭ患者の調査における安全性データ
上記のように、例２ａのデータカットオフまでに、３８例の患者が３０分かけてメルフルフェン塩酸塩４０ｍｇを１６２用量投与されていた。サイクル数の中央値は３（１〜１３）であり、治療持続期間の中央値は１３週間（２〜５１週間）であった。用量強度は９６％（７７〜１００）であった。

１０例の患者はまだ治療であり、２例は治療（８サイクル以上の療法）を完了し、２６例の患者は治療を中止した（１５例がＡＥのため、８例がＰＤのため、２例が死亡し、１例が進行性疾患における悪質液のため）。２７例の患者はまだ試験中（１０例の患者が治療中、１７例が追跡調査中）である一方、１１例の患者が調査から外れていた（８例の患者が死亡のため、１例がＰＤのため、１例が同意を取り下げ、１例が追跡調査不能）。

３８例の患者全員が任意のグレードの薬物に関連する治療下で発現する有害事象（ＴＥＡＥ）を経験していた。３４例の患者（９０％）がグレード３または４のＴＥＡＥを経験し、３３例（８７％）の患者が治療に関連するグレード３または４のＴＥＡＥを経験していた。

全治療サイクルを通じてメルフルフェン塩酸塩４０ｍｇを受けた患者（ｎ＝３８）の５％超で報告されたグレード３以上およびグレード４のＴＥＡＥの発生率を表７に示す。

表７には、例１において、より高いメルフルフェン塩酸塩用量（５５ｍｇ）を投与した６例の患者におけるグレード３以上およびグレード４のＴＥＡＥの要約も記載されている。ＴＥＡＥは、試験治療に関連しているものとして評価した。５５ｍｇメルフルフェン塩酸塩用量群では、患者全員がグレード３またはグレード４の好中球減少症を発症し、６例の患者のうち５例の患者がグレード３またはグレード４の血小板減少症を発症した。表７に示すように、血小板減少症および好中球減少症の発生率は、４０ｍｇメルフルフェン塩酸塩用量では遙かに低かった。

他のグレード３以上およびグレード４のＴＥＡＥ（即ち、血小板減少症および好中球減少症を除く）の発生は、メルフルフェン塩酸塩の投薬量４０ｍｇでは少なかった。血液毒性は一般的であったが、非血液学的ＴＥＡＥはまれであった。

メルフルフェンの安全性プロファイルは、最も一般的なＡＥとして好中球減少症および血小板減少症を伴う他のアルキル化剤の安全性プロファイルと同様であることが見出された。
表７：例２ａにおける患者（Ｎ＝３８）の５％超で報告された治療に関連するグレード３以上のＴＥＡＥ

例２ａで４０ｍｇメルフルフェンを投与した３８例の患者のうち、１３例の患者（３４％）が重篤なＴＥＡＥを経験し、８例の患者（２１％）が治療に関連する重篤なＴＥＡＥを経験した（表８）。７例の患者（１８％）がメルフルフェンの用量減量につながるＴＥＡＥであった。３例の患者（８％）が死につながるＴＥＡＥであった。
表８：例２ａにおけるメルフルフェン４０ｍｇに関連する重篤なＴＥＡＥ

４．例２ｂ
例２ｂは、
時点（ａ）の約１２カ月後の、有効性データを得るための時点（ｂｉ）：および
時点（ａ）の約１０カ月後の、安全性データを得るための時点（ｂｉｉ）
の時点における臨床試験例２のデータ／結果である。

例２ｂから得られたデータは、臨床試験中の、時点（ａ）の約１２カ月後の、有効性データを得るための時点（ｂｉ）、および臨床試験中の、時点（ａ）の約１０カ月後の、安全性データを得るための時点（ｂｉｉ）において取得した。
４．１時点（ｂｉ）におけるＲＲＭＭ患者における調査から得られた有効性データ
データカットオフ点（ｂｉ）までに、４０例の再発ＭＭ患者が、３０分かけて投与される４０ｍｇのメルフルフェン塩酸塩（４０ｍｇの投薬量は塩成分の質量を除く）を、３週間（２１日）毎に毎週のデキサメタゾン（１日目、８日目および１５日目）と併用して、あるいは４週間（２８日）毎に毎週のデキサメタゾン（１日目、８日目、１５日目および２２日目）と併用して投与されていた。

３０例の患者が有効性について評価可能であった（プロトコル毎に、これらの患者は少なくとも２サイクルのメルフルフェンを受け、適切な追跡調査評価を受けていた）。１０例の患者が、急速な早期進行（８）または有害事象による早期終了（２）という理由で、有効性評価について評価不能であった。

有効性について評価可能な３０例の患者のうち、４１％のＯＲＲに対し１５例が最小奏効（ＭＲ）以上の最良効果を示し、２例の患者が非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）を達成し、９例が部分奏効（ＰＲ）を達成した。さらに、５６％の臨床的有用率（ＣＢＲ）に対し、４例の患者が最小奏効（ＭＲ）を達成した。表９は、これらの結果を要約する。表９は、１サイクル以上のメルフルフェンで治療した４０例の患者の結果も示している。表９：例２ｂにおいて４０ｍｇのメルフルフェンで治療した患者から得られた有効性データ

評価可能な患者における全体のＯＲＲは４０％、ＣＢＲは６３％であった。

データカットオフまでに、１２例の患者における１１事象に基づく奏効期間（ＤＯＲ）の中央値は７．７カ月（９５％信頼区間、４．６カ月〜∞）であり、１例の患者はまだ生存していて進行が認められず、従って腫瘍評価の最終時点に審査した。この分析は、全反応患者（ＰＲ以上）で遂行されている。

図６は、例２ｂにおいて、静脈投薬として、４０ｍｇメルフルフェン塩酸塩を３０分かけて少なくとも１回投薬して治療した全患者（「ＩＴＴ」）（ｎ＝４０）と、先に記載した有効性評価可能な患者（「ＰＰ」）（ｎ＝３０）についての、無進行生存期間（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤープロットを示す。３０例の患者における２５事象に基づくＰＰ集団の無進行生存期間（ＰＦＳ）の中央値は、７．９カ月（９５％ＣＩ：４．１〜１２カ月）であった。５例の患者はまだ生存していて進行が認められず、従って腫瘍評価の最終時点に審査した。データが利用可能な４０例の患者における３４事象に基づくＩＴＴ集団の無進行生存期間（ＰＦＳ）の中央値は、４．３カ月（９５％ＣＩ：３．７〜９．５カ月）であった。６例の患者はまだ生存していて進行が認められず、従って腫瘍評価の最終時点に審査した。これらのデータは、反応がかなりの持続期間を有し、ＭＲおよびＳＤの患者も、進行までかなりの持続時間の利益を有し得ることを示唆している。

節３．２でも述べたように、重要なのは、ＭＭ臨床試験における臨床反応データは、患者の以前の治療曝露量および以前の治療に対する不応性に関する情報の文脈で解釈するということである。表１０ａは、有効性について評価可能であり、不応性評価のためのデータを有する（３０例の患者のうち１例の不応性データが欠落）２９例の患者における、ＩＭＷＧ（Palumbo, A., et al, J Clin Oncol (2014) Vol 32, pages 587-600）の治療の最終投与の６０日以内に再発という定義に基づく例２ｂ（データカットオフ（ｂｉ））点における有効性評価可能患者の不応状態を要約する。臨床試験に入る前に、このうち２８例はＰＩ、ＩＭｉＤおよびアルキル化剤の少なくとも１つのクラスに対して不応であった。１７例の患者（５９％）は二重不応（ＰＩ＋ＩＭｉＤ）であり、１５例の患者（５２％）はアルキル化剤に不応であった。

以前にアルキル化剤治療に不応であることを示した１５例の患者が臨床試験に参加した。この患者のうち１０例がシクロホスファミドに対して不応であることを示し、５例が低用量メルファランに対して不応であることを示し、３例が高用量メルファランに対して不応であることを示した。

表１０ａはさらに、不応状態の患者のサブグループ毎のＯＲＲおよび臨床的有用率（ＣＢＲ）を要約する。
表１０ａ：ベースライン時の不応状態；例２ｂにおける有効性について評価可能な２９例の患者の不応状態に基づく全奏効率（ＯＲＲ）および臨床的有用率（ＣＢＲ）

全体のＯＲＲ（４０％）に類似のＯＲＲが、ＰＩ不応（３７％）患者、ＩＭｉＤ不応（３８％）患者、アルキル化剤不応（５３％）患者、二重不応（３５％）患者、および三重不応（３０％）患者に見られた。従って、不応状態にかかわらず、患者集団全体で良好な結果が認められた。

メルフルフェン治療後にＰＲが確認された１２例の患者のうち、６例の患者は二重不応（ＰＩ＋ＩＭｉＤ）であることが確認された。従って、この二重不応集団の奏効率は、３０例の患者のうち１２例がＰＲを確認された臨床試験集団全体での奏功率よりも良好であった。

さらに注目すべきは、１２例の反応した患者（即ち、ＰＲが確認された患者）のうち８例がアルキル化剤不応であり、従って、臨床試験における１５例のアルキル化剤不応患者のうち８例がＰＲ反応した。さらに、最終治療ラインとしてのアルキル化剤に不応であったその８例の患者のうち５例が、メルフルフェン治療後にＰＲ以上の最良効果を示した（データは表１０ａに含まれていない）。これらのデータは、メルフルフェンがアルキル化剤不応疾患に有意な有効性を持つことを示唆している。従って、メルフルフェンは、従来の療法が失敗した重度前処置ＲＲＭＭ患者および高度に不応性の患者、とりわけアルキル化剤不応患者に有望な活性を有する。

表１０ｂは、不応性の評価のためのデータを有する全３９例の治療された患者における先行薬物治療に対する曝露を要約する。臨床試験に入る前に、３９例の患者のうち３６例が３クラスのＭＭ薬物（ＰＩ、ＩＭｉＤおよびアルキル化剤）に曝露されていた。利用可能なデータを有する３９例の患者のうち３８例が、少なくとも１クラスに不応であった。不応性データを有する３９例の患者のうち、２４例の患者（６２％）が二重不応（ＰＩ＋ＩＭｉＤ）であり、２２例の患者（５６％）がアルキル化剤不応性であり、１５例の患者（３８％）が二重不応かつアルキル化剤不応であった。３２例（８２％）の患者が最終治療ラインに対して不応であった。１例の患者についてはデータカットオフ時点（時点（ｂｉ））に不応状態が不明であった。
表１０ｂ：ベースライン時の不応状態；例２ｂにおける３９例の治療を受けた患者の不応状態に基づく全奏効率（ＯＲＲ）および臨床的有用率（ＣＢＲ）

要約すると、例２ｂにおける利用可能な有効性の結果は、有望である。臨床データは、ポマリドミドのピボタル試験で使用した患者集団に類似の集団である二重不応およびアルキル化剤不応のＭＭ患者においても抗腫瘍活性を、メルフルフェンが保持したことを裏付けている。先に検討したように、現在のＯＲＲデータおよびＰＦＳデータは、有意な治療効果を示している。加えて、ポマリドミドのピボタル試験および進行中のメルフルフェン試験でのＰＦＳ曲線の形状に基づくと、メルフルフェン＋デキサメタゾンは、ポマリドミド＋デキサメタゾンと比較し、患者のかなりの割合に対して長期的な医学的利益を提供し得ることを示唆する証拠が存在する。
４．２ＲＲＭＭ患者の調査における時点（ｂｉｉ）での安全性データ
安全性データを得るためのデータカットオフ点（時点（ｂｉｉ））までに、４０例の患者が３０分かけてメルフルフェン塩酸塩４０ｍｇを１８３用量投与されていた。試験中、合計１１例の患者が４０ｍｇから２５ｍｇへのメルフルフェンの用量減量を行った。用量減量は全て、血小板減少症／好中球減少症のＡＥと関連していた。７例の患者（６４％）が血小板減少症と関連した用量減量を行い、３例の患者が好中球減少症（２７％）に、１例の患者（９％）が血小板減少症と好中球減少症に関連した用量減量を行った。

時点（ｂｉｉ）において、治療した４０例の患者のうち３６例が表１１に記載した理由で治療を中止した一方、４例の患者が試験を続けていた。１８例の患者がＡＥのために試験治療を中止した。４例の患者がまだ治療中であり、３例が治療を完了し、３３例の患者が治療を中止した（１８例がＡＥのため、１２例がＰＤのため、２例が死亡、１例が他の理由により）。２９例の患者がまだ試験中（４例の患者が治療中、２５例が追跡調査中）である一方、１１例の患者が調査から外れていた（８例の患者が死亡のため、１例がＰＤのため、１例が同意を取り下げ、１例が追跡調査不能）。
表１１：例２ｂにおける、４０ｍｇメルフルフェンを投与した患者（Ｎ＝４０）の措置、治療持続期間、および反応との関係

開始したサイクル数の中央値は４（１〜１４）であり、治療持続期間の中央値は１６．１週間（３〜６１）であった。用量減量を行った１１例の患者は、２５ｍｇのメルフルフェンへの用量減量後に合計３７サイクルの治療を受けた［中央値は３サイクル［範囲は１〜８サイクル］）。

用量減量を行わなかった患者（Ｎ＝２９）の平均用量強度は３．５８ｍｇ／日であり、２５ｍｇへの用量減量を行った患者（Ｎ＝１１）の平均用量強度は、４０ｍｇを投与中が１．３１ｍｇ／日、２５ｍｇを投与中が０．７２ｍｇ／日であった。メルフルフェン治療の持続期間および平均用量強度を表１２に示す。
表１２：例２ｂ（Ｎ＝４０）におけるメルフルフェンへの曝露の要約

この群の特定の患者で少なくとも１回起きた最も頻繁な治療下で発現する有害事象（ＴＥＡＥ）（全グレードを含み、試験薬物との関係に関わりなし）には、血小板減少症（７３％）、貧血（６５％）、好中球減少症（６５％）、発熱（４３％）、無力症（３５％）、悪心（２８％）、および下痢（２５％）が含まれていた。

３４例（８５％）の患者が治療に関連するグレード３または４のＴＥＡＥを経験した。最も一般的な治療に関連するグレード３および４のＴＥＡＥは、骨髄に関連するもの、例えば可逆性血小板減少症および好中球減少症であり、これらは、それぞれ４０ｍｇで治療した患者の６３％および５８％で少なくとも１回発生した。他の一般的な事象には、貧血（４３％）が含まれていた。高血糖がデキサメタゾン治療に関連するものとして報告されており、グレード３／４の高血糖が４０ｍｇで治療した患者のうち４例の患者（１０％）で発生し、１例の患者はグレード４の高血糖を経験した。グレード３〜４の肺炎の発生率は１４％であった。比較のため、ポマリドミド＋デキサメタゾンの場合の対応する発生率は、ポマリストラベル（FDA Pomalyst Prescribing Information (2015): (FDA Pomalyst label (2015) http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204026s005s006s008lbl.pdf）によると、１６％である。

全治療サイクルを通じてメルフルフェン塩酸塩４０ｍｇを受けた患者（ｎ＝４０）の５％超で報告された治療に関連するグレード３以上およびグレード４のＴＥＡＥの発生率を表１３に示す。

表１３には、例１において、より高いメルフルフェン塩酸塩用量（５５ｍｇ）を投与した６例の患者におけるグレード３以上およびグレード４のＴＥＡＥの要約も記載されている。ＴＥＡＥは、試験治療に関連しているものとして評価した。５５ｍｇメルフルフェン塩酸塩用量群では、患者全員がグレード３またはグレード４の好中球減少症を発症し、６例の患者のうち５例の患者がグレード３またはグレード４の血小板減少症を発症した。表１３に示すように、血小板減少症および好中球減少症の発生率は、４０ｍｇメルフルフェン塩酸塩用量では遙かに低かった。

メルフルフェンの安全性プロファイルは、最も一般的なＡＥとして好中球減少症および血小板減少症を伴う他のアルキル化剤の安全性プロファイルと同様であることが見出された。
表１３：例２ｂにおける患者（Ｎ＝４０）の５％超で報告された治療に関連するグレード３以上のＴＥＡＥ

４０ｍｇのメルフルフェン（＋デキサメタゾン）で治療した患者のうち２３例の患者が、試験治療に関わりなく、グレード３および４の好中球減少症を報告し、１０％が肺炎、５％が発熱性好中球減少症、２％（１例の患者）がそれぞれ下気道感染およびパラインフルエンザウイルス感染を報告していた。ポマリドミド第３相試験におけるポマリドミド＋デキサメタゾン治療群から得られた比較データ（FDA Pomalyst label (2015) http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204026s005s006s008lbl.pdf）は、グレード３および４の事象として、４８％の好中球減少症、１６％の肺炎、３％の上気道感染、および１％の好中球減少症性敗血症を示していた。好中球減少症および感染症に対するグレード３および４のＡＥの割合は、この２件の調査で類似していた。メルフルフェン試験が進行中の５７例の患者のうち合計６例（１１％）が、治療中または最終投与の３０日以内に致命的事象を経験したのに対し、ポマリドミド第３相試験では１３％であった（ＥＰＡＲデータ）。

１６例の患者（４０％）が重篤なＴＥＡＥを経験し、１２例の患者（３０％）が治療に関連する重篤なＴＥＡＥを経験した（表１４）。１１例の患者（３２．５％）が４０ｍｇから２５ｍｇへのメルフルフェンの用量減量につながるＴＥＡＥであった。ＡＥのための用量修正（中断および減量）の概要を表１５に示す。

３例の患者（８％）が、おそらくは試験治療に関連する致死的転帰を伴う感染性有害事象を経験した。
表１４：例２ｂにおけるメルフルフェン４０ｍｇに関する重篤なＴＥＡＥ

表１５：例２ｂにおける４０ｍｇ用量を受けた患者（Ｎ＝４０）における用量中断および減量

２１日から２８日へのサイクル長の延長は、表１４に示すように用量減量または用量中断を行う患者の割合の減少につながる。２１日から２８日へのサイクル長の延長はまた、用量中断の発生率を実質的に低下させた。

最後に、治療に関連する骨髄抑制による治療中止が、最も一般的な事象として血小板減少症を伴う３．５サイクルの中央値の後に、４０例の安全性評価可能患者のうち１４例の患者（３５％）で発生した。この１４例の患者のうち１０例が、治療中止になるまで試験を通じて４０ｍｇの用量を受けていた。
５安全性データの考察
臨床試験は、本発明に従って投与されたメルフルフェンの安全性プロファイルが、他のアルキル化剤の安全性プロファイルに類似しており、好中球減少症および血小板減少症が最も一般的なＡＥであり、貧血および白血球減少症がそれに続くことを示している。メルフルフェン４０ｍｇ用量を３０分かけて投与した後のグレード３および４の好中球減少症および血小板減少症の発生率は、高用量のステロイドと併用した低用量メルファランの投薬計画の調査で観察された発生率に匹敵する（Richardson, P., et al. British Journal of Haematology (2011) Vol 153, pages 212 - 221）。臨床試験では、失神、発作、心室性不整脈、心室頻拍、心室細動、粗動、心室頻拍、または突然死の報告はなかった。総合データは、他のアルキル化剤と比較した場合、上記節３．２および４．２に記載されているように、本発明に従って投与されたメルフルフェンの、毒性増加を伴わない好ましい有効性の結果が観察されたことを示している。

Claims

メルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として１．０〜１．８ｍｇ／分の注入速度で投与する、多発性骨髄腫の治療又は予防に使用するためのメルフルフェン（メルファランフルフェナミド；L-メルファラニル-4-フルオロ-L-フェニルアラニンエチルエステル）又はその塩。
前記注入速度が１．２〜１．４ｍｇ／分、好ましくは１．３ｍｇ／分である、請求項１に記載の使用のための化合物。
メルフルフェンの最大総投薬量が４５ｍｇである、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
メルフルフェンの前記投薬量が３５〜４５ｍｇである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
前記投薬量を２５〜３５分かけて投与する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
３５〜４５ｍｇのメルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として２５〜３５分かけて投与する、多発性骨髄腫の治療又は予防に使用するためのメルフルフェン（メルファランフルフェナミド；L-メルファラニル-4-フルオロ-L-フェニルアラニンエチルエステル）又はその塩。
３７．６〜４８．３ｍｇのメルフルフェン塩酸塩の投薬量（塩の質量を含む）を非経口投薬として２５〜３５分かけて投与する、多発性骨髄腫の治療又は予防に使用するためのメルフルフェン塩酸塩。
メルフルフェンの前記投薬量（塩の質量を除く）が３７．５〜４２．５ｍｇ、好ましくは４０ｍｇである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
メルフルフェンの前記投薬量を約３０分かけて投与する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
メルフルフェンの前記投薬量を静脈内注入として投与する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
前記多発性骨髄腫が、再発性、不応性及び／又は再発性不応性多発性骨髄腫であり、例えば、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）若しくはアルキル化剤から選択される薬物のクラスからの少なくとも１種の薬物に不応、例えば少なくとも１種のアルキル化剤に不応であり、並びに／又は、例えば少なくともポマリドミド及び／若しくはダラツムマブに不応である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
前記多発性骨髄腫が、再発性並びに／又は再発性で少なくともレナリドミドに不応であり、殊に、少なくともレナリドミドと少なくとも１種のプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）及び免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）を含む２種、３種若しくは４種の他の薬物に不応である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
前記メルフルフェンを１種以上のさらなる治療薬と同時に、連続的に、又は別々に投与する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
前記さらなる治療薬がデキサメタゾンである、請求項１３に記載の使用のための化合物。
メルフルフェンの前記投薬量が、体積が２００〜５００ｍｌ、好ましくは３５０ｍｌの医薬溶液として投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
メルフルフェンの前記投薬量が、生理学的に許容される溶液、例えばグルコース溶液を含む医薬溶液として投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
メルフルフェンの前記投薬量が医薬溶液として投与され、前記医薬溶液中のメルフルフェン又はその塩の濃度が１．２ｍｇ／ｍＬ以下、例えば０．２〜１．２ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
メルフルフェンの前記投薬量を、メルフルフェン又はその塩を含み、任意にスクロースを含む凍結乾燥した医薬調製物から調製する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
メルフルフェン又はその塩の前記投薬量が、２１日のサイクル又は２８日のサイクルの１日目に摂取される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
前記サイクルが１〜９回、好ましくは２〜７回、例えば４回繰り返される、請求項１９に記載の使用のための化合物。
デキサメタゾン（例えば４０ｍｇのデキサメタゾン）をサイクルの１日目に投与すると共に、２１日間のサイクルの８日目及び１５日目に任意に投与するか、２８日間のサイクルの８日目、１５日目及び２２日目に任意に投与する、請求項１９又は２０に記載の使用のための化合物。
メルフルフェン又はその塩を患者に投与することを含み、メルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として１．０〜１．８ｍｇ／分の注入速度で投与する、多発性骨髄腫を治療又は予防する方法。
メルフルフェン又はその塩を患者に投与することを含み、３５〜４５ｍｇのメルフルフェンの投薬量を非経口注入により約２５〜３５分かけて投与する、多発性骨髄腫を治療又は予防する方法。
メルフルフェンの投薬量（塩の質量を除く）を非経口投薬として１．０〜１．８ｍｇ／分の注入速度で投与する、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬品を製造するためのメルフルフェン又はその塩。
３５〜４５ｍｇのメルフルフェンの投薬量を非経口注入により２５〜３５分かけて投与する、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬品を製造するためのメルフルフェン又はその塩。
メルフルフェンの投薬量を非経口投薬として０．８ｍｇ／分未満（例えば０．３〜１．０ｍｇ／分又は例えば０．３〜０．８ｍｇ／分）の注入速度で投与する、がん、例えば固形がんの治療又は予防に使用するためのメルフルフェン（メルファランフルフェナミド；L-メルファラニル-4-フルオロ-L-フェニルアラニンエチルエステル）又はその塩。
メルフルフェンの投薬量を非経口投薬として０．８ｍｇ／分未満（例えば０．３〜０．８ｍｇ／分）の注入速度で投与する、がん、例えば固形がんの治療又は予防に使用するためのメルフルフェン（メルファランフルフェナミド；L-メルファラニル-4-フルオロ-L-フェニルアラニンエチルエステル）又はその塩、及び１種以上のさらなる化学療法剤。