KR20210092327A

KR20210092327A - 암에 대한 멜플루펜 용량 투여 요법

Info

Publication number: KR20210092327A
Application number: KR1020217022171A
Authority: KR
Inventors: 자콥 린드버그
Original assignee: 온코펩타이드즈 아베
Priority date: 2015-12-01
Filing date: 2016-12-01
Publication date: 2021-07-23
Also published as: RU2020134307A; EP3383385B1; AU2016363591A1; JP6878431B2; GB201521217D0; IL301019A; KR102279629B1; NZ742548A; IL259101A; AU2016363591B2; CY1123469T1; DK3383385T3; SI3383385T2; PT3383385T; ZA201802816B; JP2021088560A; US20180369141A1; SI3383385T1; RS60986B1; BR112018010012A8

Abstract

본 발명은 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜(멜팔란 플루펜아미드; L-멜팔라닐-4-플루오로-L-페닐알라닌 에틸 에스테르) 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제)은 1.0 내지 1.8 mg/min의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여된다. 또한, 암, 예를 들면, 고형암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염이 제공되며, 여기서 멜플루펜의 용량은 0.8 mg/min 미만(예를 들면 0.3 내지 1.0 mg/min 또는 예를 들면 0.3 내지 0.8 mg/min)의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여된다.

Description

암에 대한 멜플루펜 용량 투여 요법 {MELFLUFEN DOSAGE REGIMENS FOR CANCER}

본 발명은 특히 다발성 골수종의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 멜플루펜(멜팔란 플루펜아미드; L-멜팔라닐-4-플루오로-L-페닐알라닌 에틸 에스테르) 또는 이의 염의 특히 유리한 용량 투여 요법에 관한 것이다.

다발성 골수종(MM)은 분화된 형질세포의 악성 암이다. 이는 골수 내의 형질세포의 만성 증식과 과량의 단일클론 면역글로불린(일반적으로, IgG 또는 IgA 형태 또는 자유 뇨 경쇄[파라단백질, M-단백질 또는 M-성분])의 생성을 특징으로 한다.

MM은 비교적 노령의 환자들에게 영향을 미치며, 발병 연령 중앙값이 65세 내지 70세이고 약간 남성이 우세하다. MM은 두번째로 흔한 혈액 악성종양이고, 미국에서 매년 거의 24,000명의 환자가 골수종으로 진단된다. MM을 앓는 환자들은 뼈 통증, 골절, 피로, 빈혈, 감염, 과칼슘혈증, 혈액과점도증 및 신기능 손상(신부전 포함)을 포함하여 삶의 질이 심각하게 손상되는 증상을 겪을 수 있다. MM에 대한 질환 진행은 진단시 질환 단계, 세포유전학적 프로필 뿐만 아니라 연령 및 환자 동방이환에 따라 가변적이다. 상기 질환은 궁극적으로 치명적이고, 생존기간 중앙값이 대략 3 내지 5년이고, 5년 생존율이 44.9%로 추정된다(“Surveillance, Epidemiology, and End Results Program Cancer statistics Stat Fact Sheets: Myeloma." National Cancer Institute; http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html). 그러나, 일부 환자들은 10년 이상 생존할 수 있다.

치료법이 최근 개선되어 생존기간이 현저하게 연장되었지만, 이러한 상당한 개선에도 불구하고 MM은 불치병이면서 한결같이 치명적인 것으로 남아 있다. 대증 활성 질환을 갖는 환자들은 유도 치료, 및 잠재적 강화 및 유지 치료를 받는다. 변함 없이, 초기 치료 요법 이후 재발되고 구제 치료가 필요하다. MM 환자에게서 발견되는 불가피한 재발시, 치료에 대한 새로운 접근법이 필요하다.

멜플루펜(멜팔란 플루펜아미드 및 L-멜팔라닐-4-플루오로-L-페닐알라닌 에틸 에스테르로도 알려짐)은 다발성 골수종의 치료에 유용한 항암제이다. 멜플루펜은WO 01/96367 및 WO 2014/065751에 기술되어 있다. 멜플루펜의 하이드로클로라이드 염의 구조는 하기 화학식 1에 나타낸다:

화학식 1

멜플루펜은 강력한 고도의 친지성 알킬화제이고, 종양 세포에 알킬화 대사물을 표적 전달한다.

MM 세포를 포함하는 사람 종양 세포의 1차 배양물의 패널에 멜플루펜을 가하면 멜팔란과 유사한 활성 패턴을 나타내지만 효능이 50 내지 100배 더 높은데(Wickstrom, M., et al, Invest New Drugs (2008) Vol 26, pages 195 - 204), 이는 세포내 농도가 10 내지 20배 더 높다는 점에 의해 설명된다(Gullbo, J., et al, J Drug Target, (2003) Vol 11, pages 355-363; Wickstrom, M., et al, Biochem Pharmacol (2010) Vol 79, pages 2381 - 1290). 중요하게는, 덱사메타손, 보르테조미브 및 멜팔란에 대해 내성이 있는 MM 세포주에서의 실험실내 연구는 비경구 비내성 세포주에서 관찰되는 바와 유사한 농도에서 멜플루펜의 세포독성 활성을 나타낸다. 강력한 세포독성 활성은 또한 보르테조미브, 레날리도미드 및 덱사메타손을 사용한 여러 번의 선행 치료 후 재발하는 환자들을 포함하는 환자들로부터의 원발성 MM 세포에서 실험실에서 입증하였다. MM을 포함하는 상이한 사람 종양을 갖고 있는 마우스 및 래트에서 수행되는 효능 연구에서, 등몰 용량의 멜팔란에 비해 멜플루펜의 우수한 항종양 활성은 외견상 필적하는 독성에서 관찰되었다(Gullbo, J., et al, Invest New Drugs (2004) Vol 22, pages 411 - 420, Wickstrom, M., et al Mol Cancer Ther (2007) Vol 6, pages 2409-2417, Chauhan, D., et al, Clin Cancer Res (2013) Vol 19, pages 3019 - 3031). 사람 MM 환자에서 멜플루펜을 시험한 예비 결과가 공표되었다.

본 발명은 다발성 골수종의 치료 및 예방에 사용하기 위한 멜플루펜(멜팔란 플루펜아미드; L-멜팔라닐-4-플루오로-L-페닐알라닌 에틸 에스테르) 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제)은 1.0 내지 1.8 mg/min의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여된다.

본 발명은 또한 다발성 골수종의 치료 및 예방에 사용하기 위한 멜플루펜(멜팔란 플루펜아미드; L-멜팔라닐-4-플루오로-L-페닐알라닌 에틸 에스테르) 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제) 35 내지 45 mg은 25 내지 35분에 걸쳐서 비경구 용량으로서 투여된다. 본 발명의 용량 투여 요법은 효과적이지만 이와 동시에 허용될 수 없을 정도의 부작용을 일으키지 않는다. 이러한 놀라운 효과는 본 화합물의 비선형 약동학적 특성에 의해 야기되는 것으로 상정된다. 멜플루펜은 체내에서 비교적 신속하게 붕해되고, 상기 화합물 및 이의 대사물은 체내의 다양한 위치로 분배되며; 멜플루펜 및 이의 대사물의 분배 및 효과는 체내로 주입되는 속도에 의해 영향을 받는 것으로 보인다. 상기 비선형 동력학은 허용될 수 없는 부작용이 관찰되는 속도보다 낮은 주입 속도에서 유익한 효과가 일어날 수 있는 것으로 상정된다.

본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 용량 투여 요법이 다발성 골수종, 특히 재발된 난치성 다발성 골수종의 치료 및 예방에 특히 효과적임을 발견하였다.

본 발명은 또한 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 하이드로클로라이드를 제공하며, 여기서 멜플루펜 하이드로클로라이드의 용량(상기 염의 질량 포함)은 1.1 내지 1.9 mg/min의 속도로 투여된다. 본 발명은 또한 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 하이드로클로라이드를 제공하며, 여기서 멜플루펜 하이드로클로라이드의 용량(상기 염의 질량 포함) 37.6 내지 48.3 mg은 25 내지 35분에 걸쳐서 비경구 용량으로서 투여된다.

본 발명은 멜플루펜 또는 이의 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 다발성 골수종을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제)은 1.0 내지 1.8 mg/min의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여된다. 본 발명은 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염을 추가로 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제)은 1.0 내지 1.8 mg/min의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여된다.

본 발명은 멜플루펜 또는 이의 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 다발성 골수종을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량 35 내지 45 mg(또는 멜플루펜 하이드로클로라이드의 용량(상기 염의 질량 포함) 37.6 내지 48.3 mg)은 약 25 내지 35분에 걸쳐서 비경구 주입에 의해 투여된다. 본 발명은 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염을 추가로 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량 35 내지 45 mg(또는 멜플루펜 하이드로클로라이드의 용량(상기 염의 질량 포함) 37.6 내지 48.3 mg)은 약 25 내지 35분에 걸쳐서 비경구 주입에 의해 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 암, 예를 들면, 고형암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량은 0.8 mg/min 미만(예를 들면 0.3 내지 1.0 mg/min 또는 예를 들면 0.3 내지 0.8 mg/min)의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여된다. 또한, 암, 예를 들면, 고형암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜(멜팔란 플루펜아미드; L-멜팔라닐-4-플루오로-L-페닐알라닌 에틸 에스테르) 또는 이의 염과 하나 이상의 추가의 화학치료제(들)이 제공되며, 여기서 멜플루펜의 용량은 0.8 mg/min 미만(예를 들면 0.3 내지 0.7 mg/min)의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여된다.

도 1a 및 1c는 멜플루펜 하이드로클로라이드의 용량 농도(상기 염의 질량 배제) 25 mg(도 1a) 및 55 mg(도 1c)에서 환자에게 멜플루펜을 30분에 걸쳐서 주입한 후 멜플루펜(다이아몬드), 멜팔란(원) 및 데스-에틸-멜플루펜(네모)에 대한 농도-시간 프로필을 도시한다. 도 1b는 환자에게 멜플루펜을 용량 농도 40mg에서 30분에 걸쳐서 주입한 후 멜플루펜(세모), 멜팔란(네모) 및 데스-에틸-멜플루펜(원)에 대한 농도-시간 프로필을 도시한다.
도 2는 실시예 2a에서의 효능에 대해 평가할 수 있는 환자(n = 27)에 대한 파라단백질 농도 변화%를 도시한다. 도 2에서 용어 S, F 및 U는 상기 파라단백질 농도가 각각의 환자에서 어떻게 측정되었는 지를 지칭한다: S = 혈청 단백질 전기영동; F = 자유 경쇄; 및 U = 뇨 단백질 전기영동.
도 3은 30분에 걸친 정맥내 용량으로서 40mg 멜플루펜(멜플루펜 하이드로클로라이드로서)의 1회 이상의 용량으로 치료된 실시예 2a에서의 모든 환자("ALL")(n=38)에 대한, 그리고 후술되는 바와 같이 실시예 2a의 효능 평가 가능한 환자(“PP”)(n=27)에 대한 무진행 생존율(PFS)의 카플란-마이어 플롯(Kaplan-Meier Plot)을 도시한다.
도 4는 30분에 걸친 정맥내 용량으로서 40mg 멜플루펜(멜플루펜 하이드로클로라이드로서)의 1회 이상의 용량으로 치료된 실시예 2a에서 모든 환자(n=38)에 대한 무진행 생존율(PFS) 및 상기 승인된 약물 포말리도미드에 대한 PFS(San Miguel, J., et al., Lancet Oncol, (2013), Vol 14, pages 1055-1066)의 카플란-마이어 플롯을 도시한다.
도 5는 실시예 2a에서 멜플루펜 치료에 반응하는 11명의 환자들의 반응기간(DOR)의 카플란-마이어 플롯을 도시한다.
도 6은 30분에 걸친 정맥내 용량으로서 40mg 멜플루펜(멜플루펜 하이드로클로라이드로서)의 1회 이상의 용량으로 치료된 실시예 2b에서 모든 환자("ITT")(n=40)에 대한, 그리고 후술되는 바와 같이 실시예 2b의 효능 평가 가능한 환자(“PP”)(n=30)에 대한 무진행 생존율(PFS)의 카플란-마이어 플롯)을 도시한다.

본 발명은 다발성 골수종의 치료 또는 예방, 특히 재발된 난치성 다발성 골수종의 치료에서의 유용성을 발견한다.

본 발명은 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제)은 1.0 내지 1.8 mg/min의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여된다.

본 발명은 또한 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제) 35 내지 45 mg은 25 내지 35분에 걸쳐서 비경구 용량으로서 투여된다.

본 발명은 난치성 다발성 골수종, 재발된 다발성 골수종, 및/또는 재발된 난치성 다발성 골수종의 치료에 특히 유용하다. 본 발명은 다발성 골수종을 갖는 포유동물, 특히 사람의 치료에서의 유용성을 발견한다.

25 내지 35분에 걸쳐서 비경구 용량으로서 투여되는 35 내지 45 mg의 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제)에 대한 놀라운 이점이 본 발명자들에 의해 발견되었다:

하기 실시예 1에 기술된 임상 연구는, 정맥내 주입 후, 멜플루펜이 혈장으로부터 매우 신속하게 분해되고 상기 혈장으로 복귀 재분배되는 징후는 없음을 보여주는데, 이는 완전한 대사가 상기 혈장 구획 외부에서 주로 일어남을 지시한다.

친수성인 기타 알킬화제와는 대조적으로, 멜플루펜의 친지성은 조직 및 세포 내로의 신속하고 광범위한 분배를 유도한다. 세포 내부에서, 멜플루펜은 DNA에 직접 결합할 수 있거나, 세포내 펩타다제에 의해 신속하게 항종양 화합물 멜팔란으로 대사되거나 에스테라제에 의해 역시 알킬화 특성을 갖는 데스-에틸멜플루펜으로 대사된다. 사람 종양 세포 내에서 펩타다제 및 에스테라제의 높은 활성으로 인해, 멜플루펜 대사물의 형성이 이들 세포 내에서 신속하여 더 많은 멜플루펜이 후속적으로 유입된다(Gullbo, J., et al, J Drug Targer, (2003) Vol 11, pages 355-363; Wickstrom, M., et al, Biochem Pharmacol (2010) Vol 79, pages 2381 - 1290). 데스-에틸멜플루펜 및 멜팔란은 비교적 친수성이므로, 이들 제제의 세포내 포획이 가능하다. 실험실내 MM 세포에서, 멜플루펜은 알킬화제의 세포내 노출(AUC로서)이 등몰 용량의 멜팔란을 투여한 후 관찰되는 것에 비해 20배 이상 더 높다(Chauhan, D, et al, Clin Cancer Res (2013) Vol 19, pages 3019-3031). 이는 멜플루펜의 이들 세포 내로의 보다 효율적인 이송, 상기 세포 내에서 기타 분자(즉, 멜팔란 및 데스-에틸-멜플루펜)로의 효율적인 전환, 및 상기 세포로부터 이들 분자의 덜 신속한 분해에 의해 설명될 수 있다.

이제, 멜플루펜의 상기 언급한 거동 및 분배 특성은 사람의 임상적 약동학 데이터에 의해 지지된다.

본 발명자들은, 멜플루펜 하이드로클로라이드를 투여한 후 멜팔란이 혈장에서 발견되고, 멜플루펜 주입을 종료한 지 5 내지 10분 후 피크 농도임을 발견하였다(하기 실시예 섹션 2.1 참조). 1.0 내지 1.8 mg/min의 주입 속도에서 멜플루펜의 용량(예를 들면 30분에 걸쳐 40 mg의 주입으로서)은 특히 이들 동력학과 양립 가능하다: 멜팔란의 전신계 농도가 부작용을 일으킬 정도로 높아지지 않으면서 유효 용량의 멜팔란을 필요 구획에 전달할 수 있다. 멜플루펜 투여 후 AUC로서 평가되는 총 멜팔란 혈장 노출은 멜팔란 투여 후 노출에 대한 이력 데이터와 유사하다(Mougenot, P., et al, Cancer Chemother Pharmacol (2004) Vol 53, pages 503-512; Nath, C. E., et al, Br J Clin Pharmacol (2010) Vol 69, pages 484-497). 그러나, 종양 세포에서 멜팔란의 세포내 농도는 위에서 논의된 바와 같이 상당히 더 높을 개연성이 있다.

본 발명자들은 놀랍게도, 멜플루펜 투여시 상기 주입 속도가 매우 중요하고 상기 용량의 안전성과 효능 둘 다에 영향을 줄 것이라는 것을 발견하였다(실시예 1과 도 1a 내지 1c 참조). 상기 주입 속도가 1.8 미만인 경우(예를 들면, 25 mg 또는 40 mg의 멜플루펜 용량이 30분에 걸쳐서 투여되는 경우), C_max 및 AUC_주입는 1.8을 초과하는 주입 속도(예를 들면, 55 mg의 용량이 30분에 걸쳐서 투여)와 비교하면 예측치보다 훨씬 낮다. 이러한 데이터로부터, 용량과 안전성 사이에 비선형 관계가 있다는 것과, 상기 주입 속도가 1.8 mg/min 미만으로 유지되는 경우 독성 및 부작용 위험 감소가 현저하다는 것을 결론낼 수 있다.

본 발명자들은, 1.0 내지 1.8 mg/min의 주입 속도로 투여되는 경우(예를 들면, 30분에 걸쳐 40 mg 투여되는 경우) 멜플루펜의 안전성 프로필이 우수하다는 것을 추가로 발견하였다. 이는 가장 흔한 부작용으로서 호중구감소증 및 혈소판감소증을 갖는 기타 알킬화제에 대한 경우와 유사하다. 모든 치료 주기에서 30분에 걸쳐 40 mg의 멜플루펜(멜플루펜 하이드로클로라이드로서)으로 치료되는 환자들에서, 호중구감소증 및 혈소판감소증의 등급 3 및 등급 4 부작용의 발생률은 허용되는 수준이었다. 더 높은 용량이 투여되는 경우, 호중구감소증 및 혈소판감소증의 등급 3 및 등급 4 부작용의 발생률은 등급 3 및 등급 4의 감염(infections and infestations)의 발생률과 마찬가지로 현저히 더 높았다(하기 표 7 및 표 13 참조).

요약하면, 멜플루펜 1.0 내지 1.8 mg/min의 주입 속도(예를 들면 25 내지 35분에 걸쳐서 투여된 35 내지 45 mg의 멜플루펜 용량)가 멜플루펜이 혈장으로 복귀 재분배되어 독성 및 부작용을 증가시킬 위험이 없으면서 멜팔란 자체 투여와 비교하여 멜팔란의 세포내 농도를 더 높이면서 MM 환자들에서 사용될 수 있다. 상기 안전성 프로필은 이를 지지하고, 본 발명의 멜플루펜의 용량이 공지되고 승인된 알킬화제에 비해 더 큰 부작용 위험을 갖지 않음을 보여준다.

더욱이, MM을 갖는 환자들에 대한 본 발명의 용량 투여 요법의 이점은 놀라울 정도로 현저하다. 본원에 기재된 데이터는 청구된 용량 투여 요법이 특히 효과적인 MM 치료법임을 보여준다.

실시예 2로부터의 데이터의 분석이 수행되었다(하기 실시예 섹션 3.1 및 4.1 참조). 실시예 2b로부터의 결과, 즉 덱사메타손과 병용해서 30분에 걸쳐서 정맥내 용량으로서 투여된 40 mg 멜플루펜(멜플루펜 하이드로클로라이드로서) ≥ 2 주기로 치료된, 진행된 재발 MM 및 재발-난치성 MM을 앓는 30명의 환자의 최근 데이터 컷-오프 포인트를 갖는 데이터를 보면(2명을 제외한 모든 환자에서 ImiD, PI 및 멜팔란을 포함하는 4회의 선행 치료 라인의 중앙값을 갖는다), 19명의 환자(63%)는 최소 반응(MR) 또는 그 보다 나은 반응의 최상 반응을 보고하고; 12명의 환자(40%)는 부분 반응(PR) 또는 그 보다 나은 반응을 보고한다. 실시예 2b에서 중앙값 무진행 생존율(PFS)은 효능 평가 가능한 집단(n=30)에서 부작용을 기준으로 하여 7.9달이었다. 이는 최근에 승인된 약물 포말리도미드+ 덱사메타손(II기에서의 PFS = 4.2달: Richardson, P., et al, Blood (2014) Vol 123, Pages 1826 - 1832; III기에서의 PFS = 4.0달: San Miguel, J., et al., Lancet Oncol, (2013), Vol 14, pages 1055-1066; 및 최종 PFS 분석에서 독립적 심사 위원회(IRAC) 심사에 의한 평가를 기준으로 하는 III기에서의 PFS = 3.6달(FDA Pomalyst label (2015) http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204026s005s006s008lbl.pdf ) 및 카르필조미브(II기에서의 PFS = 3.7달: Siegel, D. S., et al, Blood (2012) Vol 120, pages 2817 - 2824)에 비해 PFS가 약 4달 증가한 것이다.

실시예 2a로부터의 데이타, 즉 컷-오프 포인트(a)를 갖는 데이터를 분석하면, 포말리도미드 치료에 비해 멜플루펜 치료의 위험 비는 0.68(0.44 내지 1.05)이다. 도 4, 멜플루펜 및 포말리도미드에 대한 카플란-마이어 플롯은 특히 5달 후의 시점에서 멜플루펜 치료가 MM의 진행을 더 느리게 이끌고 있음을 명백하게 보여준다.

그러므로, 본 발명의 요법에 의해 투여된 멜플루펜은 현재 치료되지 않는 질환에서의 생존율을 현저하게 개선시킨다. 그러므로, 본 발명의 용량 투여 요법은 MM에 대해 현재 입수할 수 있는 약물에 의해 제공되지 않는 귀중한 시간을 환자에게 제공한다.

실시예 2 및 PFS가 보고되는 상기 언급된 임상 연구는 많은 비율의 난치성 MM 환자들을 포함한다; 실시예 2로부터의 결과를 상기 언급된 기타 연구들과 바람직하게 비교한다. 실시예 2b 데이터 컷-오프 포인트에서, 난치성 상태는 실시예 2a에서의 30명의 환자들 중의 29명에 대해 얻을 수 있었다. 이들 29명의 환자 중에서 24명(83%)은 IMiD-난치성이고, 19명(66%)은 PI-난치성이며, 15명(52%)은 알킬화제 난치성이었다. 29명의 환자들 중 17명(59%)은 이중-난치성(IMiD 및 PI)이고, 9명(31%)은 이중- 및 알킬화제-난치성이었다. 29명의 환자들 중 23명(79%)은 최종 치료 라인에 대해 난치성이었다. 선행 치료의 중앙값은 모두 40명의 환자에 대해 4회(1회 내지 13회의 범위)이었다. 상기 가용 데이터는 매주 40 mg의 덱사메타손과 병용된 멜플루펜에 대한 반응이 신속하고 지속성 있음을 보여준다. 평가된 30명의 환자들 중에서, 19명의 환자(63%)가 MR 또는 그보다 나은 반응의 최적 반응을 보고하고, 12명의 환자(40%)는 PR 또는 그보다 나은 반응을 보고한다.

실시예 2b에서 상기 언급한 바와 같이, 29명의 환자들 중 15명(52%)은 알킬화제에 대해 난치성이다. 상기 15명의 알킬화제 난치성 환자들 중의 8명은 적어도 PR을 달성한다. 사실상, 적어도 PR을 달성하는 11명의 환자들 중의 8명이 알킬화제 난치성이다. 이는 종종 나중의 치료 라인에서 효과적인 전략으로서 종종 사용되는 약물 등급 전환과 무관하게 본 발명의 요법에 의해 투여되는 경우 멜플루펜의 활성을 나타내기 때문에 중요하다. 최종적으로, 본 발명자들은 치료 효과를 달성하는데 요구되는 양이 치료 대상의 타입, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태와 치료 대상의 신기능 및 간기능 뿐만 아니라 상기 다발성 골수종의 중증도를 포함해서 치료 대상에 따라 변하게 되는 다수의 활성 성분과 달리, 이는 멜플루펜의 경우 해당되지 않음을 발견하였다. 매우 놀랍게도, 본 발명의 용량 투여 요법은 모든 대상에 적합하며, 환자의 세부적인 특성의 견지에서 변형할 필요가 없다. 그 자체로, 본 발명은 개별 용량 적정을 필요로 하지 않으면서 MM을 앓는 모든 환자에게 효과적인 단순한 용량 투여 요법을 제공한다. 본 발명자들은 또한, 멜플루펜이 신장 기능에 전혀 영향을 미치지 않는 것으로 보이므로 신장 기능이 불량한 환자에 대해 멜플루펜 용량을 감소시킬 필요가 없음을 발견하였다. 멜팔란의 용량은 신장 기능이 불량한 환자에 대해 일반적으로 감소된다.

요약하면, 본원에 기술되는 임상적 결과는, 본 발명의 용량 투여 요법에 따라 투여된 멜플루펜이 종양 세포(예를 들면 MM 세포)에 대한 알킬화 대사물을 표적 전달함으로써 등몰량의 멜팔란 투여에 비해 더 높은 항-종양 활성을 발휘하고 유사한 안전성 프로필을 가진다는 것을 지지한다. 추가로, 실시예 2b(즉, 최근 컷-오프 날짜를 갖는 실시예 2 데이터)에서, 환자가 본 발명의 용량 투여 요법에 따라 치료되는 경우 (효능 평가 가능한 집단에서의 부작용을 기준으로 하여) 7.9달이라는 특히 우수한 중앙값 PFS가 달성된다. 상기 효능은 이중-난치성 및 알킬화제에 대한 난치성 RRMM 환자를 포함하는 MM 집단 전체에 걸쳐서 지속된다.

일부 상황에서, 일부 상태의 치료를 위해 저용량의 멜플루펜이 적절하다. 예를 들면, 멜플루펜의 혈관신생 억제 효과는 혈관신생의 실험실내 및 체내 모델에서 이미 지시되었다(Chauhan, D., et al, Clinical Cancer Research (2013) Vol 19, pages 3019 - 3031, Strese, S., et al, Biochemical Pharmacology (2013) Vol 86, pages 888 - 895). 이는 저농도의 멜플루펜에서 관찰된다. 멜플루펜이 추가의 화학치료제와 병용하여 사용되는 경우, 상기 필요 용량은 멜플루펜이 그 자체로 사용되는 경우에 비해 더 낮다. 본 발명자들은 멜플루펜이 1.8 mg/min 미만, 바람직하게는 0.8 mg/min의 속도로 투여되는 경우 부작용이 최소한으로 유지됨을 발견하였다.

본 발명자들은, 멜플루펜의 부작용을 최소화하기 위한 주입속도보다 더 낮은 주입속도(및 더 낮은 총 용량)의 멜플루펜이 혈관신생을 감소 또는 억제하는데 유용함을 발견하였다. 예를 들면, 더 낮은 주입속도(및 더 낮은 총 용량)의 멜플루펜은 혈관신생의 억제제에 민감한 암의 치료에 유용할 것이다. 혈관신생의 감소 및 억제는 고형암 치료 및 혈액 악성종양의 치료에 특히 유용하다. 그 자체로, 낮은 주입속도(및 낮은 총 용량)의 멜플루펜은 특히 추가의 화학치료제와 병용하여 고형암 치료 및 혈액 악성종양의 치료에 유용하다. 본 발명자들은 0.3 내지 1.0 mg/min, 예를 들면 0.3 내지 0.8 mg/min의 속도로 주입되는 저용량의 멜플루펜이 혈관신생을 예방 또는 감소시키기에 충분할 것이므로, 특히 또 다른 화학치료제와 병용하여 제공되는 경우, 고형암 및 혈액 악성종양의 치료에 사용될 수 있다고 결정하였다. 본 발명은 특히 고형암의 치료에 적용될 수 있다.

그 자체로, 본 발명은 암(예를 들면, 고형암 또는 혈액 악성종양)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜(멜팔란 플루펜아미드; L-멜팔라닐-4-플루오로-L-페닐알라닌 에틸 에스테르) 또는 이의 염 및 하나 이상의 추가의 화학치료제(들)을 추가로 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량은 1.8 mg/min 미만(예를 들면 0.3 내지 1.0 mg/min 또는 예를 들면 0.3 내지 0.8 mg/min)의 주입 속도에서 비경구 용량으로서 투여된다.

상술한 바와 같이, 멜플루펜에 대한 용량과 독성 사이에 비선형 관계가 있다. 본 발명자들은 추가로, 멜플루펜의 경우 용량과 특히 고형암에 대한 항-혈관형성 효과 사이에 역시 비선형 관계가 있음을 발견하였다.

멜플루펜을 정맥내 주입으로서 (예를 들면 30분에 걸쳐서) 투여하는 동안, 멜플루펜 농도는 조기에 안정기에 도달하거나 주입 후반부 동안 감소하기 시작한다(도 1 참조). 주입 종료 후, 멜플루펜 농도는 3 내지 5분 정도에서 반감기를 가지며 감소하고, 15분 내에 더 이상 측정되지 않는다.

본 발명자들은, 혈관신생을 억제하거나 감소시키기 위해(이로써 고형암 및 기타 암을 치료하기에 유용함) 필요한 안정기 농도가 0.3 내지 1.0 mg/min(예를 들면 0.3 내지 0.7 mg/min)의 멜플루펜 주입 속도를 사용함으로써 달성될 수 있다고 결정하였다. 이러한 주입 속도를 사용하여, 혈관신생을 억제하기 위한 유효 용량은 낮은 총 용량이 사용되는 경우, 예를 들면, 10 내지 25 mg의 멜플루펜 또는 그 이하, 예를 들면, 10 내지 20 mg 또는 그 이하가 사용되는 경우조차 달성될 수 있다. 그 자체로, 상기 약물에 대한 환자의 전체 노출은 낮추면서 여전히 유리한 효과를 제공한다.

멜플루펜 및 이의 염

멜플루펜, 및 이의 염, 특히 이의 하이드로클로라이드 염은, 예를 들면, WO 01/96367 및 WO 2014/065751로부터 공지되어 있다.

혼선을 피하기 위해, 본 문서에서는, 용어 "멜플루펜"이 사용되는 경우, 이는 달리 언급되지 않는 한 이의 염(들)을 포함한다.

또한 혼선을 피하기 위해, 본 문서에서 지칭되는 경우, 멜플루펜의 질량은 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 임의의 염 성분의 질량을 배제한 멜플루펜 분자의 질량이다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 멜플루펜의 염은 대이온이 약제학적으로 허용되는 염이다. 적합한 염은 유기산 또는 무기산으로 형성된 것들을 포함한다. 특히, 본 발명에 따르는 산으로 형성된 적합한 염은 광산으로 형성된 염, 치환되지 않거나, 예를 들면, 할로겐에 의해 치환된 탄소수 1 내지 4의 알칸카복실산과 같은 강한 유기 카복실산(예: 포화 또는 불포화 디카복실산, 하이드록시 카복실산, 아미노산)으로 형성된 염, 또는 치환되지 않거나, 예를 들면, 할로겐에 의해 치환된 (C₁-C₄) 알킬 또는 아릴 설폰산과 같은 유기 설폰산으로 형성된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산부가염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 석신산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 옥살산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산, 이세티온산, 아스코르브산, 말산, 프탈산, 아스파르트산 및 글루탐산, 라이신 및 아르기닌으로 형성된 염을 포함한다.

멜플루펜의 바람직한 염은 염산, 브롬산, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산, 황산, 석신산, 인산, 옥살산, 니트르산, 메탄설폰산, 말산, 말레산 및 시트르산으로부터 형성된 것들과 같은 산부가염을 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따르는 멜플루펜의 염은 하이드로클로라이드 염(즉, 염산으로부터 형성된 부가염)이다.

유기화학 분야의 숙련자들은 다수의 유기 화합물이 이들이 반응하거나 이들이 침전 또는 결정화되는 용매와 착물을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이들 착물은 "용매화물"로서 공지되어 있다. 예를 들면, 물과의 착물은 "수화물"로서 공지되어 있다. 이것이 용액 중에 구성되기 전에, 본 발명에서 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염은 용매화물의 형태일 수 있다.

용량 및 제형물

본 발명은 또한 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기서 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제)은 약 1.0 내지 1.8 mg/min의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여된다.

본 발명은 또한 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기서 멜플루펜의 용량(상기 염의 질량은 배제) 약 35 내지 45 mg(바람직하게는 약 40 mg)은 25 내지 35분(바람직하게는 약 30분)에 걸쳐서 비경구 용량으로서 투여된다.

다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 멜플루펜의 주입 속도는 바람직하게는 1.0 내지 1.8 mg/min(예를 들면 1.0 내지 1.7 mg/min 또는 1.0 내지 1.6 mg/min), 보다 바람직하게는 1.1 내지 1.7 mg/min, 보다 바람직하게는 1.2 내지 1.6 mg/min, 보다 바람직하게는 1.2 내지 1.5 mg/min, 보다 더 바람직하게는 1.2 내지 1.4 mg/min, 예를 들면 1.2, 1.3 또는 1.4 mg/min이다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 멜플루펜의 주입 속도는 1.3 mg/min, 예를 들면, 1.33 mg/min이다.

바람직하게는, 멜플루펜 또는 이의 염의 최대 총 용량(임의의 염의 질량은 배제)은 45 mg, 보다 바람직하게는 42.5 mg이다. 바람직하게는, 멜플루펜 또는 이의 염의 최소 총 용량(임의의 염의 질량은 배제)은 35 mg, 보다 바람직하게는 37.5 mg이다.

바람직하게는, 상기 최대 주입 시간은 35분, 보다 바람직하게는 33분이다. 바람직하게는, 상기 최소 총 주입 시간은 25분, 보다 바람직하게는 27분이다.

본 발명에서 사용하기 위한 멜플루펜의 용량에 관하여, 멜플루펜 또는 이의 염의 질량이 지칭되는 경우, 이는 어떠한 염 성분도 상기 멜플루펜의 용량 질량의 계산에 포함되지 않는 질량이다. 염을 함유하지 않는 멜플루펜의 분자량은 498.42 g/mol이다. 멜플루펜의 염의 용량에 대해, 상기 환자에게 투여되는 실제 용량 질량은 염의 질량을 고려해야만 하다. 이는 당 분야의 숙련가들에게 일반적이다.

예를 들면, 상기 멜플루펜이 이의 하이드로클로라이드(HCl) 염(이의 분자량은 534.88 g/mol이다)의 형태인 경우, 멜플루펜 하이드로클로라이드에 대한 등가 용량 속도(상기 염의 질량 포함)는 1.1 내지 1.9 mg/min일 것이다. 멜플루펜 용량 35 내지 40 mg에 대해, 멜플루펜 하이드로클로라이드의 등가 용량은 대략 37.6 내지 48.3 mg일 것이다.

본 발명은 또한 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 하이드로클로라이드에 관한 것이며, 여기서 멜플루펜의 용량(상기 염의 질량 포함)은 약 1.1 내지 1.9 mg/min, 바람직하게는 1.2 내지 1.6, 보다 더 바람직하게는 1.4 mg/min의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여된다.

본 발명은 또한 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 하이드로클로라이드에 관한 것이며, 여기서 멜플루펜 하이드로클로라이드의 용량(상기 염의 질량 포함) 약 37.6 내지 48.3 mg(바람직하게는 40 내지 45 mg, 보다 바람직하게는 42.9 mg)은 25 내지 35분(바람직하게는 30분)에 걸쳐서 비경구 용량으로서 투여된다.

본 발명의 멜플루펜 또는 이의 염은 멜플루펜 약 35.0 내지 45.0 mg, 바람직하게는 36.0 내지 44.0 mg, 바람직하게는 37.0 내지 43.0 mg, 바람직하게는 37.5 내지 42.5 mg(예를 들면 37.5, 38.0, 38.5, 39.0, 39.5, 40.0, 40.5, 41.0, 41.5, 42.0 또는 42.5 mg), 보다 바람직하게는 38.0 내지 42.0 mg; 가장 바람직하게는 39.0 내지 41.0 mg(예를 들면 39.0, 39.5, 40.0, 40.5 또는 41.0 mg, 보다 바람직하게는 39.5, 40.0 또는 40.5 mg, 가장 바람직하게는 40.0 mg)의 용량으로서 투여될 수 있다.

멜플루펜이 이의 HCl 염의 형태인 실시양태에서, 37.6 내지 48.3 mg, 바람직하게는 39.0 내지 47.0 mg, 보다 바람직하게는 41.0 내지 45.0 mg, 보다 바람직하게는 42.5 내지 43.5 mg, 가장 바람직하게는 42.9 mg의 멜플루펜 하이드로클로라이드 용량(상기 염 성분의 질량 포함)은 25 내지 35분에 걸쳐서 비경구 용량으로서 투여된다.

바람직하게는, 본 발명의 멜플루펜 또는 이의 염은 26분 내지 34분, 보다 바람직하게는 27 내지 33분, 보다 더 바람직하게는 28 내지 32분, 보다 더 바람직하게는 29 내지 31분, 가장 바람직하게는 30분에 걸쳐서 투여된다.

본 발명의 용량 투여 요법은 비경구 용량으로서 투여되므로, 상기 멜플루펜의 용량은 상기 멜플루펜을 포함하는 액체, 예를 들면, 용액 또는 현탁액이어야 한다.

바람직하게는, 본 발명의 멜플루펜 또는 이의 염은 치료 주기의 일부로서 취한다. 한 주기에서, 상기 멜플루펜은 그 주기의 제1일에 투여될 수 있고, 그 주기는 X일 지속되며, 다음 X-1일 동안 추가의 멜플루펜이 투여되지 않는다. X는 14 내지 42일, 바람직하게는 14 내지 35일, 보다 바람직하게는 21 내지 28일일 수 있고, 예를 들면 21일 또는 28일이다. 한 바람직한 실시양태에서, 멜플루펜 또는 이의 염은 본 발명의 용량 투여 요법에 따라 21일 주기의 제1일에 투여되고 나머지 20일 동안 추가의 멜플루펜이 투여되지 않거나; 본 발명의 용량 투여 요법에 따라 28일 주기의 제1일에 투여되고 나머지 27일 동안 추가의 멜플루펜이 투여되지 않는다. 바람직하게는, 상기 치료 주기는 21일이다.

상기 주기는 MM의 카테고리, 등급 또는 단계에 따라 1회 또는 수회 반복될 수 있다. 예를 들면, 상기 주기는 1회 내지 15회, 예를 들면, 2회 내지 12회, 예를 들면, 2회 내지 7회, 예를 들면, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 반복될 수 있다. 상기 주기는 3회, 4회 또는 5회 반복된다.

통상의 숙련된 의사 또는 임상의는 상기 다발성 골수종의 진행을 예방, 대항 또는 저지하는데 필요한 멜플루펜 또는 이의 염의 주기 횟수를 용이하게 결정할 수 있다.

본 발명에서 사용하기 위한 멜플루펜은 단위 용량으로서 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 단위 용량 제형물은 전술한 바와 같이 필수 용량의 멜플루펜을 함유하는 것들이다. 예를 들면, 멜플루펜 또는 이의 염의 단위 용량(임의의 염의 중량 배제)은 35 내지 45 mg, 예를 들면, 35, 36, 37, 37.5, 38, 39, 40, 41, 42, 42.5, 43, 44 또는 45 mg이고, 바람직하게는 상기 단위 용량은 40 mg(예를 들면 40.0 mg)이다. 상기 멜플루펜이 이의 HCl 염의 형태인 경우, 멜플루펜 하이드로클로라이드의 단위 용량은 37.6 내지 48.3 mg일 수 있고: 예를 들면 37.6, 38, 39, 40, 41, 42, 42.5, 42.9, 43, 44, 45, 43, 47, 48 또는 48.3 mg이다.

본 발명에서 사용하기 위한 멜플루펜은 분할 용량으로서 제공될 수 있다(즉, 다회 분할된 용량을 모으면 멜플루펜의 단위 용량에 도달한다). 본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 분할 용량은 전술한 멜플루펜 용량의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 멜플루펜의 다수(둘 이상, 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개, 바람직하게는 2개)의 분할 용량이 단위 용량(즉, 전술한 멜플루펜의 필수 용량)에 도달하기 위해 제공될 수 있다. 단위 용량을 만들기 위해 제공되는 다수의 분할 용량은 동일하게 분할된 용량일 수 있거나(예를 들면 2 x 20 mg 용량이 40 mg 단위 용량에 도달하기 위해 제공될 수 있다), 상이하게 분할된 용량일 수 있다(예를 들면 1 x 20 mg 용량과 2 x 10 mg 용량이 40 mg 단위 용량에 도달하기 위해 제공될 수 있다).

멜플루펜 또는 이의 염의 분할 용량(임의의 염의 중량 배제)은 1 내지 35 mg일 수 있고: 예를 들면 1 mg, 5 mg, 10 mg, 12 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 22.5 mg, 25 mg, 27.5 mg, 30 mg, 32.5 mg 또는 35 mg이다. 바람직하게는, 분할 용량은 10 내지 25 mg이다.

상기 멜플루펜이 이의 HCl 염의 형태인 경우, 멜플루펜 하이드로클로라이드의 분할 용량(상기 염의 질량 포함)은 1 내지 35 mg일 수 있고, 예를 들면, 1 mg, 1.45 mg, 5 mg, 10 mg, 12 mg, 12.5 mg, 12.9, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 17.5 mg, 17.9 mg, 18 mg, 19 mg, 19.5 mg, 20 mg, 21.45 mg, 22.5 mg, 22.9 mg, 25 mg, 27.5 mg, 22.9 mg, 30 mg, 32.5 mg 또는 35 mg이다. 바람직하게는, 분할 용량은 10 내지 25 mg이다. 바람직하게는, 상기 분할 용량은 21.45 mg이다(바람직하게는, 2 x 21.45 mg 용량이 제공되어 멜플루펜 하이드로클로라이드의 단위 용량 42.9 mg 에 도달한다).

본 발명의 용량 투여 요법에서, 멜플루펜 또는 이의 염의 용량은 비경구 용량으로서 투여된다. 그 자체로, 본 발명에 따라 유용한 약제학적 제형물은 비경구 투여에 적합한 것들이다.

비경구 투여는 정맥내(정맥 내로)(볼러스 또는 주입), 동맥내(동맥 내로), 골내 주입(골수 내로), 근육내(근육 내로), 피내(진피 내로) 및 피하(피부 밑으로) 투여를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 용량은 정맥내 또는 동맥내 투여되고, 보다 바람직하게는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 그 자체로, 본 발명에서 특히 유용한 약제학적 제형물은 정맥내 투여, 보다 특히 정맥내 주입에 적합한 것들이다. 상기 주입 속도는 바람직하게는 정속 주입이다.

비경구 투여용 제형물은 항산화제, 완충제, 제균제, 및 상기 제형물을 의도하는 피험자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 바람직하게는, 상기 제형물은 단위 용량 또는 분할 용량 컨테이너, 예를 들면, 밀봉된 앰플 또는 바이알 내에 제공될 수 있다. 상기 제형물은 사용 직전 멸균 액체 캐리어, 예를 들면, 염수, 생리학적으로 허용되는 용액 또는 주사용수(water-for-injection)의 첨가만을 필요로 하는 냉동건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다.

즉석 주사 및 주입 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 또는 기타 건조 조성물로부터 제조될 수 있다. 비경구 투여용으로 예시되는 조성물은, 예를 들면, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거 용액, 등장성 염화나트륨 용액과 같은 적합한 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매를 함유할 수 있거나, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드, 및 올레산을 포함하는 지방산, 또는 크레마포르(Cremaphor)를 포함하는 기타 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 함유할 수 있는 주사 가능한 용액 또는 현탁액을 포함한다.

바람직하게는, 상기 멜플루펜 용량은 약제학적 용액으로서 투여된다. 바람직하게는, 상기 멜플루펜 용량은 1 내지 1500 ml; 바람직하게는 10 내지 1000 ml, 보다 바람직하게는 100 내지 600 ml, 보다 바람직하게는 150 내지 500 ml, 보다 바람직하게는 200 내지 450 ml, 보다 더 바람직하게는 250 내지 400 ml(예를 들면 250, 260, 270, 275, 280, 290, 300, 310, 320, 325, 330, 340, 350, 360, 370, 375, 380, 390 또는 400 ml), 가장 바람직하게는 275 내지 400 ml(예를 들면 290, 300, 320, 325, 330, 340, 350, 360, 370, 375 또는 400 ml)의 용적을 갖는 약제학적 용액으로서 투여된다. 특히 바람직하게는, 상기 멜플루펜 용량은 용적이 290 내지 370 ml, 예를 들면 290, 300, 330, 350 또는 370 ml, 바람직하게는 300 내지 350 ml, 예를 들면 330 ml인 약제학적 용액으로서 투여된다.

바람직하게는, 상기 멜플루펜 용량은 글루코스 용액과 같은 생리학적으로 허용되는 용액을 포함하는 약제학적 용액으로서 투여된다. 본원에서 사용되는 용어 "생리학적으로 허용되는 용액"은 NaCl 용액(약 0.9 중량% NaCl) 또는 글루코스 용액(약 4.5 내지 5.5 중량% 글루코스, 예를 들면, 약 5 중량%), 또는 또 다른 생리학적으로 허용되는 용액과 같은 수용액일 수 있다. 임의의 이러한 용액은 임의로 완충될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 멜플루펜의 생리학적으로 허용되는 용액은 글루코스 용액, 바람직하게는 4.5 내지 5.5 중량% 글루코스 용액, 가장 바람직하게는 5 중량% 글루코스 용액이다.

멜플루펜 또는 이의 염(예를 들면, 동결건조된 멜플루펜, 또는 이의 염) 및 대상자에게 직접 투여하기 위한 생리학적으로 허용되는 용액을 포함하는 약제학적 용액은 일반적으로 멜플루펜 또는 이의 염을 약 1.2 mg/mL 이하, 바람직하게는 1.0 mg/mL 이하, 예를 들면, 약 0.2 mg/mL의 농도로 포함한다. 예를 들면, 본 발명에서 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 용액은 0.01 mg/mL 내지 1.2 mg./mL, 바람직하게는 0.05 mg/mL 내지 1.0 mg/mL, 보다 바람직하게는 0.01 mg/mL 내지 0.5 mg/mL, 예를 들면 0.1 또는 0.2 mg/mL의 농도를 가질 수 있다.

상기 약제학적 용액은 멜플루펜 또는 이의 염을 최대 약 4 mg/ml의 농도로 포함할 수 있고, 이는 환자에게 투여하기 전에 추가의 생리학적으로 허용되는 용액과의 혼합물에 의해 (예를 들면, 약 0.001 mg/mL 내지 1.2 mg/ml, 예를 들면, 약 0.2 mg/ml의 농도까지) 희석될 수 있다.

멜플루펜 또는 이의 염의 약제학적 조성물이 제공될 수 있으며, 이는 멸균 액체 담체, 예를 들면, 생리학적으로 허용되는 용액의 첨가에 의해 약제학적 용액으로 제조될 수 있다. 멜플루펜 또는 이의 염의 약제학적 조성물은 바이알 내에 제공될 수 있으며, 멸균 액체 담체, 예를 들면, 생리학적으로 허용되는 용액을 상기 바이알에 가하면 농도 0.001 mg/mL 내지 4 mg/mL, 바람직하게는 0.05 내지 2.5 mg/mL, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1.2 mg/mL, 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 0.6 mg/mL (예를 들면 0.3, 0.4, 0.5 또는 0.6 mg/mL)의 용액이 생성될 수 있다. 상기 용액은 환자에게 투여되기 전에 추가의 멸균 액체 담체, 바람직하게는 추가의 생리학적으로 허용되는 용액으로 (예를 들면 약 0.001 mg/mL 내지 1.2 mg/ml, 예를 들면, 약 0.1 또는 약 0.2 mg/ml의 농도까지) 추가로 희석될 수 있다.

멜플루펜의 약제학적 조성물은 1 내지 200 ml 바이알, 바람직하게는 10 내지 100 ml 바이알, 보다 바람직하게는 30 내지 60 ml 바이알, 가장 바람직하게는 50 ml 바이알 내에 제공되어, 생리학적으로 허용되는 용액이 상기 바이알에 가해지는 경우 농도 0.1 mg/mL 내지 4 mg/mL, 바람직하게는 0.2 내지 2.5 mg/mL, 보다 바람직하게는 0.2 내지 1.2 mg/mL, 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 0.6 mg/mL (예를 들면 0.3, 0.4, 0.5 또는 0.6 mg/mL)의 용액이 생성될 수 있다. 상기 용액은 환자에게 투여하기 전에 상술한 바와 같이 추가로 희석될 수 있다.

이러한 바이알은 상술한 바와 같은 멜플루펜의 단위 용량(즉, 멜플루펜 35 내지 45 mg의 단위 용량; 예를 들면 멜플루펜 하이드로클로라이드 37.6 내지 48.3 mg의 단위 용량), 또는 상술한 바와 같은 멜플루펜의 분할 용량을 포함할 수 있으며, 다회 분할 용량이 제공되는 경우, 멜플루펜의 단위 용량에 도달한다(예를 들면, 멜플루펜 40 mg의 단위 용량의 경우, 각각 20 mg의 분할 용량을 갖는 2개의 바이알(예를 들면, 50 ml 바이알)이 제공되어 40 mg의 단위 용량을 달성할 수 있고; 예를 들면 멜플루펜 하이드로클로라이드 42.9 mg의 단위 용량의 경우, 각각 21.45 mg의 분할 용량을 갖는 2개의 바이알이 제공되어 42.9 mg 단위 용량을 달성할 수 있다).

바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염은 멜플루펜 또는 이의 염의 동결건조된 약제학적 제제를 포함한다. 용어 "멜플루펜 또는 이의 염의 동결건조된 약제학적 제제"는 상기 멜플루펜 또는 이의 염이 냉동 건조됨을 의미한다("동결건조", "동결건조된" 등은 본 발명의 맥락에서 "냉동건조", "냉동건조된" 등과 호환 사용될 수 있다. 상술한 바와 같은 멜플루펜 또는 이의 염의 동결건조된 약제학적 제제는 백색의 솜털 같은 분말일 수 있는데 반해, 동결건조되지 않은 멜플루펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 전형적으로 조밀한 연황색 분말이다.

본 발명에서 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염의 동결건조된 약제학적 제제는 수크로스를 포함할 수 있다. 수크로스를 포함하면, 그 자체로 안정하고 유기 용매의 존재 없이 상기 분해 속도에 비해 충분한 속도로 수용성이고, 이로써 치료에 유용하고 유기 용매에 의해 유발되는 독성을 갖지 않는 동결건조된 제제를 제공한다. 수크로스의 존재하에 동결건조 후 멜플루펜 또는 이의 염의 용해도 및 또는 용해 속도 증가로 인해, 유용하게 고농도의 멜플루펜을 갖고 실질적으로 유기 용매를 함유하지 않는, 멜플루펜 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물과 같은 용해된 멜플루펜 또는 이의 염 용액을 제조할 수 있다. 멜플루펜 또는 이의 염의 동결건조된 약제학적 제제의 제조, 동결건조된 약제학적 조성물 및 이러한 조성물을 제조하기 위한 키트는 본원에 참조로 인용되는 WO 2012/146625 및 WO 2014/065741에 상세하게 기술되어 있다.

본 발명에서 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염의 약제학적 제형물은 멜플루펜 또는 이의 염을 포함하는 동결건조된 약제학적 제제를 포함할 수 있다. 상기 제형물이 약제학적 용액인 경우, 이는 멜플루펜 또는 이의 염을 포함하는 동결건조된 약제학적 제제로부터 제조될 수 있고, 추가로 글루코스 용액과 같은 생리학적으로 허용되는 용매를 포함할 수 있다.

위에서 특정하게 언급된 성분들 이외에, 본 발명의 제형물은 해당 제형물의 타입을 유념하면서 당 분야에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.

멜플루펜 또는 이의 염이 본 발명에서 유일한 활성 성분으로서 사용될 수 있지만, 이는 또한 하나 이상의 추가의 치료제(들)과 병용하여 사용될 수도 있고, 이러한 병용 사용은 본 발명의 한 바람직한 실시양태를 제공한다. 이러한 추가의 치료제는 다발상 골수종의 치료 또는 예방에 유용한 제제 또는 기타 약제학적 활성 물질일 수 있다. 이러한 제제는 당 분야에 공지되어 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 추가의 치료제의 예는 스테로이드(프레드니손 및 덱사메타손), IMiD(탈리도미드, 레날리도미드 및 포말리도미드), PI(보르테조미브, 카르필조미브 및 익사조미브), 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제(파노비노스타트), 통상적인 화학치료제(알킬화제(예: 멜팔란, 사이클로포스파미드, 벤다무스틴), 독소루비신), 항-CD38 항체(다라투무마브) 및 항-SLAMF7 항체(엘로투주마브)를 포함하고; 예를 들면, 스테로이드(프레드니손 및 덱사메타손), IMiD(탈리도미드, 레날리도미드 및 포말리도미드), PI(보르테조미브 및 카르필조미브), 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제(파노비노스타트) 및 통상적인 화학치료제(알킬화제(예: 멜팔란, 사이클로포스파미드) 및 독소루비신)이다.

따라서, 본 발명은 또한 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 멜플루펜 또는 이의 염을 하나 이상의 추가의 치료제(들)과 함께 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량이 1.0 내지 1.8 mg/min의 속도로 투여된다. 예를 들면, 35 내지 45 mg(바람직하게는 37.5 내지 42.5 mg, 보다 바람직하게는 39 내지 41 mg, 가장 바람직하게는 40 mg)의 용량이 25 내지 35분에 걸쳐서(바람직하게는 30분에 걸쳐서) 비경구 용량으로서 투여된다. 바람직하게는, 상기 추가의 치료제는 덱사메타손이다.

본 발명은 추가로 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 멜플루펜 하이드로클로라이드를 하나 이상의 추가의 치료제(들)과 함께 제공하며, 여기서 멜플루펜 하이드로클로라이드의 용량(상기 염의 질량 포함)이 1.1 내지 1.9 mg/min의 속도로 투여된다. 예를 들면, 멜플루펜 하이드로클로라이드의 용량(상기 염의 질량 포함) 37.6 내지 48.3 mg(바람직하게는 40 내지 45 mg, 보다 바람직하게는 42.9 mg)이 25 내지 35분에 걸쳐서(바람직하게는 30분에 걸쳐서) 비경구 용량으로서 투여된다. 바람직하게는, 상기 추가의 치료제는 덱사메타손이다.

병용하여 사용되는 경우, 기타 약제학적 활성 물질의 정확한 용량은 용량 투여 스케쥴, 선택된 특정 제제의 효능, 대상자(전형적으로 포유동물, 예를 들면, 사람)의 연령, 성별 및 상태, 상기 흑색종의 성질 및 중증도, 및 기타 관련 의학적 및 물리적 인자에 따라 변할 수 있다.

상기 치료제들은, 멜플루펜 또는 이의 염과 병용하여 사용되는 경우, 예를 들면, 의사 처방 참조집(Physicians' Desk Reference; PDR)에 지시된 양으로 사용될 수 있거나 아니면 당 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 결정될 수 있다.

추가의 치료제가 덱사메타손인 경우, 바람직하게는 상기 용량은 1 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 10 mg 내지 80 mg, 가장 바람직하게는 20 mg 내지 60mg, 예를 들면 40 mg이다.

상기 하나 이상의 추가의 치료제(들)은 상기 멜플루펜 또는 이의 염의 용량 투여와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용될 수 있다. 이러한 병용의 개별 성분들은 치료 코스 동안 상이한 시점에서 별도로 투여되거나 분할 또는 단일 병용 제형으로 동시에 투여될 수 있다.

추가의 치료제가 덱사메타손인 경우, 바람직하게는 상기 덱사메타손은 상기 멜플루펜 또는 이의 염의 투여와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 이는 상기 멜플루펜 또는 이의 염과 별도로 동일한 날에 투여된다.

예를 들면, 본 발명에서 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염을 치료 주기의 일부로서 취하는 경우(예를 들면, 멜플루펜 또는 이의 염은 X일 지속되는 한 주기의 제1일에 투여되고, 다음 X-1일 동안 추가의 멜플루펜이 투여되지 않는다), 상기 덱사메타손은 상기 멜플루펜이 투여되는 동일한 날에(즉, 제1일에) 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다. X는 14 내지 42일, 바람직하게는 14 내지 35일, 보다 바람직하게는 21 내지 28일일 수 있고, 예를 들면 21일 또는 28일이다.

본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 덱사메타손은 상기 치료 주기에서 제1일에 투여된다. 보다 바람직하게는, 덱사메타손은 또한 이러한 치료 주기 동안 매주 투여된다. 예를 들면, 21일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되거나, 28일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 멜플루펜 또는 이의 염은 본 발명에 따라 21일 주기의 제1일에 투여되고, 덱사메타손은 상기 주기의 제1일에 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되며, 이후 나머지 20일 동안 추가의 멜플루펜이 투여되지 않거나; 본 발명에 따라 28일 주기의 제1일에 투여되고, 덱사메타손은 상기 주기의 제1일에 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되며, 이후 나머지 27일 동안 추가의 멜플루펜이 투여되지 않는다. 바람직하게는 상기 주기는 21일이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 주기는 28일이다. 바람직하게는, 상기 덱사메타손은 제1일에 상기 멜플루펜 또는 이의 염과 별도로 투여된다. 바람직하게는, 상기 덱사메타손은 경구 또는 정맥내 투여된다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염을 한 주기의 일부로서 취하는 경우(예를 들면, 멜플루펜은 X일 지속되는 한 주기의 제1일에 투여되고, 다음 X-1일 동안 추가의 멜플루펜이 투여되지 않는다), 상기 덱사메타손은 상기 멜플루펜이 투여되는 동일한 날에(즉, 제1일에) 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되고, 상기 주기 동안 이후 매주 투여된다. 예를 들면, 덱사메타손은 상기 주기의 길이에 따라 제1일, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일 등에 투여된다. X는, 예를 들면, 14 내지 42일, 바람직하게는 14 내지 35일, 보다 바람직하게는 21 내지 28일일 수 있고, 예를 들면 21일 또는 28일이다.

이러한 실시양태에서, 멜플루펜 또는 이의 염은 본 발명에 따라 21일 주기의 제1일에 투여되고, 이후 나머지 20일 동안 추가의 멜플루펜이 투여되지 않고, 덱사메타손은 상기 주기의 제1일과 상기 21일 주기의 제8일 및 제15일에 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되거나; 멜플루펜 또는 이의 염은 본 발명에 따라 28일 주기의 제1일에 투여되고, 이후 나머지 27일 동안 추가의 멜플루펜이 투여되지 않고, 덱사메타손은 상기 주기의 제1일과 상기 28일 주기의 제8일, 제15일 및 제22일에 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여된다. 바람직하게는 상기 덱사메타손은 경구 용량 또는 정맥내 용량(바람직하게는, 경구 용량)으로서 제1일에 상기 멜플루펜 또는 이의 염과 별도로 투여된다. 덱사메타손의 나중 용량은 경구 용량 또는 정맥내 용량일 수 있다(바람직하게는, 상기 나중 용량은 경구 용량이다).

본 발명의 화합물과 관련하여 언급된 본 발명의 바람직한 양태는 본 발명의 치료방법 및 본 발명의 제조방법에 동일하게 적용될 수 있음을 유의한다.

다발성 골수종

본 발명의 용량 투여 요법은 암, 특히 다발성 골수종의 치료에 유용하다. 의미불명의 단일클론 감마병증(MGUS), 무증후성 골수종(추가로 아급성 골수종 또는 무통성 골수종으로 세분됨) 및 증후성 골수종을 포함하는 다발성 골수종의 몇가지 카테고리가 있다. 다발성 골수종은 원발성, 난치성, 재발 및 난치성-재발로 분류될 수 있다.

재발 다발성 골수종(반복 골수종으로도 공지됨)은 최종 용량의 치료 60일 이내에 재발하는 다발성 골수종으로 정의될 수 있다.

난치성 다발성 골수종은 치료에 반응하지 않는 다발성 골수종으로서 정의될 수 있다. 난치성 골수종은 이들의 치료 요법으로부터 반응을 전혀 보이지 않는 환자에게 나타날 수 있거나, 초기에는 치료에 반응하지만 재발 후 치료에 반응하지 않는 환자에서 나타날 수 있다.

난치성-재발 다발성 골수종(RRMM)은 난치성 다발성 골수종의 특정한 서브타입이며, 초기에는 치료에 반응하지만 재발 후에는 치료에 반응하지 않는 다발성 골수종으로서 정의될 수 있다.

현재 7가지 부류의 승인된 약물, 즉 스테로이드(예: 프레드니손 및 덱사메타손), IMiD(예: 탈리도미드, 레날리도미드 및 포말리도미드), PI(예: 보르테조미브, 카르필조미브, 및 익사조미브), 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제(예: 파노비노스타트), 통상적인 화학치료제(예: 멜팔란, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 벤다무스틴), 항-CD38 항체(다라투무마브) 및 항-SLAMF7 항체(엘로투주마브)가 MM의 치료에 이용될 수 있다.

증후성 활성 MM을 갖는 환자들은 기본적인 유도요법을 받는다. 약 65세 이하의 연령이거나 건강이 좋은 사람들은 또한 완화 지속기간을 증진시키기 위해 자가 줄기세포 이식을 사용한 강화요법이 또한 고려된다(Moreau, P., et al, J Clin Oncol (2011), Vol 29, pages 1898-1906; Rosinol, L., et al, Expert Rev Hematol (2014) Vol 7, pages 43-53.). 유도요법의 타입은 연령, 질환 상태 및 기타 동반질환의 존재에 따라 크게 변할 것이다. 다발성 골수종에 대한 NCCN 가이드라인(NCCN (2014). "NCCN Guidelines for Patients." National Comprehensive Cancer Network; http://www.nccn.org/patients/guidelines/myeloma/index.html)은 이식 가능한 환자 및 이식 가능하지 않은 환자에 대한 기본 치료법으로서 추천되는 요법 리스트를 제공한다. 보르테조미브 및 레날리도미드를 포함하는 요법은 기본 치료법으로서 가장 흔하게 사용된다; 이들 제제는 종종 비-이식 후보자에 대해 알킬화제와 병용된다. 국제 골수종 연구 그룹 2014(Palumbo, A., et al, J Clin Oncol (2014) Vol 32, pages 587-600)에 의한 일치 진술에서 표준 줄기세포 이식에 적합한 환자들에게 추천되는 몇 가지 치료 요법이 있다. 변함 없이, 이들 제제 각각의 투여 후 재발이 일어나고 구제 치료가 필요하다.

난치성 다발성 골수종(및/또는 RRMM)은 프로테아제 억제제(PI), 면역조절 약물(IMiD) 또는 알킬화제로부터 선택된 약물 부류로부터의 하나 이상의 약물에 난치성일 수 있다. 일부 난치성 다발성 골수종(및/또는 RRMM)은 프로테아제 억제제(PI), 면역조절 약물(IMiD) 또는 알킬화제로부터 선택된 둘 이상의 약물 부류로부터 하나 이상(예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상)의 약물에 난치성일 것이다. 난치성 다발성 골수종(및/또는 RRMM)은 심지어 프로테아제 억제제(PI), 면역조절 약물(IMiD) 또는 알킬화제로부터 선택된 둘 이상의 약물 부류로부터 둘 이상의 약물에 대해서도 난치성일 수 있다.

질환이 재발되는 임의의 개인을 위한 치료법의 선택은 초기 화학치료에 대한 반응 및 기간, 동반질환, 골수 보존성을 포함하는 많은 변수들과 환자가 무통성 또는 공격성 재발을 겪는지에 좌우될 것이다. RRMM 치료법의 선택은 특히 도전이 된다. 상기 언급된 승인된 약물들의 일부의 다중 치료 및 병용은 RRMM의 치료에 이용 가능하다. 일반적으로, 골수종 환자들은 그들의 수명 동안 평균 4 내 8개의 상이한 요법을 받을 것이다. 그러나, 유효 치료법의 입수 가능성에도 불구하고, 이들 제제와 기타 치료법과의, 그리고 이들 제제 상호 간의 최적의 병용 및 순서는 여전히 불명확하다. 결국, 환자는 모든 이용 가능한 옵션으로부터 재발한다.

다수의 경우, 최종 치료가 종결되고 6 내지 12개월 이상이 지난 후 질환이 재발하는 경우 재발된 질환에 대해 유도요법으로서 사용된 동일한 제제가 재도입될 수 있다. 그러나, 더 짧은 기간에 재발된다면, 상기 환자는 초기 치료에 난치성이거나, 상기 질환이 신부전 또는 과칼슘혈증과 같은 심각한 증상과 관련되고, 상이한 작용 기전을 갖는 요법(클래스 스위치)이 종종 선택된다. 줄기세포가 질환 진행 초기에 저온보존된 환자들과 이식 후보자인 환자들은 구제 치료로서 자가줄기세포 이식(ASCT)으로부터 유익을 얻을 수 있다(Cavo, M., et al. Blood (2011) Vol 117, pages 6063-6073).

본 발명의 용량 투여 요법에 따라 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염은 다발성 골수종의 전술한 카테고리 및 부류 중의 임의의 것에 적용 가능하다. 이는 난치성 다발성 골수종, 재발 다발성 골수종, 및 난치성-재발 다발성 골수종의 치료에 매우 효과적이다. 예를 들면, 멜플루펜의 투여를 포함하는 본 발명의 용량 투여 요법은 프로테아제 억제제(PI), 면역조절 약물(IMiD) 또는 알킬화제에 난치성(예를 들면, 난치성 또는 난치성-재발)인 환자에게 유용하다. 이는 알킬화제, 예를 들면, 저용량 멜팔란, 고용량 멜팔란 및 사이클로포스파미드 중의 하나 이상에 난치성(예를 들면, 난치성 또는 난치성-재발)인 환자에게 특히 유용하다. 이는 또한 프로테아제 억제제(PI), 면역조절 약물(IMiD) 또는 알킬화제로부터 선택된 약물 중의 둘 이상의 부류로부터 하나 이상(예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상)의 약물에 난치성인 환자에게 유용하다.

본 발명의 용량 투여 요법에 따라 사용하기 위한 멜플루펜은 또한 하나 이상의 면역조절 약물(IMiD)에 난치성(예를 들면, 난치성 또는 난치성-재발)인 환자들에게 특히 유용하고, 적어도 면역조절 약물 레날리도미드에 난치성(예를 들면, 난치성 또는 난치성-재발)인 환자에게 더욱 특히 유용하며, 적어도 레날리도미드와 하나 이상의 프로테아제 억제제(PI) 및 면역조절 약물(IMiD)을 포함하는 2개, 3개 또는 4개의 기타 약물에 더욱 특히 유용하다.

본 발명의 용량 투여 요법에 따라 사용하기 위한 멜플루펜은 또한 적어도 포말리도미드 및/또는 다라투무마브에 난치성(예를 들면, 난치성 또는 난치성-재발)인 환자들에게 특히 유용하다.

본 발명의 용량 투여 요법에 따라 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염과 덱사메타손의 병용은 또한 난치성 다발성 골수종, 재발 다발성 골수종 및 난치성-재발 다발성 골수종의 치료에 매우 유용하고, 난치성-재발 다발성 골수종의 치료에 더욱 특히 유용하다. 예를 들면, 멜플루펜 및 덱사메타손의 투여를 포함하는 본 발명의 용량 투여 요법은 프로테아제 억제제(PI), 면역조절 약물(IMiD) 또는 알킬화제에 난치성(예를 들면, 난치성 또는 난치성-재발)인 환자에게 유용하다. 이는 알킬화제, 예를 들면, 저용량 멜팔란, 고용량 멜팔란 및 사이클로포스파미드 중의 하나 이상에 난치성(예를 들면, 난치성 또는 난치성-재발)인 환자에게 특히 유용하다. 이는 또한 프로테아제 억제제(PI), 면역조절 약물(IMiD) 또는 알킬화제로부터 선택된 약물 중의 둘 이상의 부류로부터 하나 이상(예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상)의 약물에 난치성인 환자에게 유용하다. 멜플루펜 및 덱사메타손의 투여를 포함하는 본 발명의 용량 투여 요법은 또한 하나 이상의 면역조절 약물(IMiD)에 난치성(예를 들면, 난치성 또는 난치성-재발)인 환자들에게 특히 유용하고, 적어도 면역조절 약물 레날리도미드에 난치성(예를 들면, 난치성 또는 난치성-재발)인 환자에게 더욱 특히 유용하며, 적어도 레날리도미드와 하나 이상의 프로테아제 억제제(PI) 및 면역조절 약물(IMiD)을 포함하는 2개, 3개 또는 4개의 기타 약물에 난치성인 환자에거 더욱 특히 유용하다. 멜플루펜 및 덱사메타손의 투여를 포함하는 본 발명의 용량 투여 요법은 또한 적어도 포말리도미드 및/또는 다라투무마브에 난치성(예를 들면, 난치성 또는 난치성-재발)인 환자들에게 특히 유용하다.

암에 대한 낮은 주입 속도 치료

본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제)은 1.8 mg/min 미만의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여된다. 바람직하게는, 상기 속도는 0.3 내지 1.0 mg/min이다. 보다 바람직하게는, 상기 속도는 0.3 내지 0.8 mg/min, 예를 들면 0.3 내지 0.7 mg/min이다.

바람직하게는, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염과 하나 이상의 추가의 화학치료제(들)을 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량은 1.8 mg/min 미만의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여된다. 바람직하게는, 상기 속도는 0.3 내지 1.0 mg/min이다. 보다 바람직하게는, 상기 속도는 0.3 내지 0.8 mg/min이고, 예를 들면 0.3 내지 0.7 mg/min이다.

본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제) 10 내지 25 mg(예를 들면 20 mg, 또는 15 mg)은 25 내지 35분에 걸쳐서, 예를 들면, 30분에 걸쳐서 비경구 용량으로서 투여된다.

바람직하게는, 본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염과 하나 이상의 추가의 화학치료제(들)을 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제) 10 내지 25 mg(예를 들면 20 mg 또는 15 mg)은 25 내지 35분에 걸쳐서, 예를 들면, 30분에 걸쳐서 비경구 용량으로서 투여된다.

본 발명의 이러한 양태에서, 낮은 주입 속도로 투여되고/되거나 저용량으로 투여된 멜플루펜은 항-혈관생성 화합물, 즉 혈관신생 억제제로서 작용한다. 본 발명의 이러한 양태에 대해, 상기 암은 특히 혈관신생이 발생하는 암이다. 예를 들면, 상기 암은 혈관신생 억제제에 민감한 암(예를 들면, 혈관신생의 억제가 암의 치료 또는 예방을 유도할 암)이다.

혈관신생은 고형암 및 혈액 악성종양과 같은 암에서 발생할 수 있다. 상기 암은 고형암 또는 혈액 악성종양일 수 있다. 본 발명은 상기 암이 고형암, 보다 특히 혈관신생이 발생하는 고형암인 경우 특히 유용하다.

그러므로, 본 발명은 바람직하게는 고형암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량은 1.8 mg/min 미만의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여된다. 바람직하게는, 상기 속도는 0.3 내지 1.0 mg/min이다. 보다 바람직하게는, 상기 속도는 0.3 내지 0.8 mg/min이고, 예를 들면 0.3 내지 0.7 mg/min이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 고형암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염과 하나 이상의 추가의 화학치료제(들)을 제공하며, 여기서 멜플루펜의 용량은 1.8 mg/min 미만의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여된다. 바람직하게는, 상기 속도는 0.3 내지 1.0 mg/min이고, 보다 바람직하게는 상기 속도는 0.3 내지 0.8 mg/min이고, 예를 들면 0.3 내지 0.7 mg/min이다.

본 발명에 따르는 고형암은 기관에서 유래하는 조직의 비정상적인 덩어리이다. 고형암은 일반적으로 결정 또는 액체 영역을 함유하지 않는다. 상기 고형암은 악성일 수 있다. 고형암의 상이한 타입은 이들을 형성하는 세포의 타입에 대해 명명된다. 고형암의 타입은 육종, 암종 및 림프종을 포함한다.

본 발명에 따르는 혈액 악성종양은 골수 또는 림프 시스템과 같은 뼈 형성 조직의 세포에서 시작되는 암의 형태이다. 많은 혈액 악성종양에서, 정상적인 혈액 세포 발달 과정이 비정상적인 타입의 혈액 세포의 조절되지 않는 성장에 의해 중단된다. 혈액암의 예는 백혈병, 림프종, 골수종 및 골수이형성 증후군을 포함한다(림프종은 고형암 및 혈액 악성종양 둘 다로 분류될 수 있다).

고형암의 예는 부신암, 항문암, 역형성 거대세포 림프종, 혈액면역모세포성 T-세포 림프종, B-세포 림프종, 담도암, 방광암, 뇌/CNS 종양, 유방암, 자궁경부암, 대장/직장 암, 자궁내막암, 식도암, 유잉계 종양, 눈암, 담낭암, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양(gist), 임신성 융모성 질환, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 신장암, 후두 및 하인두 암, 간암, 폐암(비-소세포 폐암, 소세포 폐암), 폐 유암종 림프종 모양 육아종증, 악성 중피종, 비강 및 부비강 암, 비인두암, 신경모세포종, 노드 가장자리 영역 B 세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 구강 및 구강인두 암, 골육종, 난소암, 췌장암, 음경암, 뇌하수체 종양, 원발성 흉막삼출성 림프종, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 피부암(기저 및 편평상피 세포, 흑색종 및 메르켈 세포), 소장암, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발텐스트롬마크로글로불린혈증, 및 윌름즈 종양을 포함한다.

혈액 악성종양의 예는 급성 호염기성 백혈병, 급성 호산성 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 거핵모구 백혈병, 급성 단핵 백혈병, 성숙한 급성 골수모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성 수지상세포 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격성 NK-세포 백혈병, 역형성 거대세포 림프종, 및 형질세포종, 혈액면역모세포성 T-세포 림프종, B-세포 만성 림프구 백혈병, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, B-세포 전림프구 백혈병, 만성 특발성 골수섬유증, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병, 만성 호중성 백혈병, 골수외, 모발세포 백혈병, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 칼러 질환, 림프종모양 육아종증, 비만세포 백혈병, 다발성 골수종, 골수종증, 노드 가장자리 영역 B 세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 형질세포 백혈병, 원발성 흉막삼출성 림프종, 및 발텐스트롬 마크로글로불린혈증을 포함한다.

암의 치료에 사용하기 위한 멜플루펜의 주입 속도는 1.8 mg/min 미만, 바람직하게는 1.4 mg/min 미만, 보다 바람직하게는 1.0 mg/min 미만, 보다 더 바람직하게는 0.8 mg/min 미만, 예를 들면, 0.7 mg/min 미만일 수 있다. 바람직하게는, 암의 치료에 사용하기 위한 멜플루펜의 주입 속도는 0.3 내지 1.0 mg/min, 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.9 mg/min, 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.8 mg/min, 보다 바람직하게는 0.5 내지 0.8 mg/min, 보다 더 바람직하게는 0.6 내지 0.7 mg/min, 예를 들면 0.60 내지 0.70 mg/min이다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 멜플루펜의 주입 속도는 0.66 mg/min이다.

특정 실시양태들에서, 본 발명에서 사용하기 위한 멜플루펜의 주입 속도는 0.3 내지 0.7 mg/min, 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.5 mg/min, 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 0.4 mg/min, 예를 들면, 0.33 mg/min이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 주입 속도는 0.3 내지 0.8 mg/min, 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.7 mg/min, 보다 바람직하게는 0.4 내지 0.6 mg/min이다.

바람직하게는, 본 발명에 따라 암의 치료에 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염의 최대 총 용량(임의의 염의 질량은 배제)은 45 mg, 보다 바람직하게는 35 mg, 가장 바람직하게는 25 mg이다. 또한 바람직하게는, 멜플루펜 또는 이의 염의 최소 총 용량(임의의 염의 질량은 배제)은 5 mg, 바람직하게는 10 mg, 보다 바람직하게는 15 mg이다.

바람직하게는, 상기 최대 주입 시간은 35분, 보다 바람직하게는 33분이다. 또한 바람직하게는, 상기최소 주입 시간은 25분, 보다 바람직하게는 27분이다.

본 발명에 따라 암의 치료에 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염은 멜플루펜 약 10.0 내지 25.0 mg, 바람직하게는 10.0 내지 22.5 mg, 바람직하게는 15.0 내지 22.0 mg, 바람직하게는 19.0 내지 21.0 mg(예를 들면 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 또는 21.0 mg), 가장 바람직하게는 20.0 mg의 용량으로서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 멜플루펜 10 mg일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용량은 멜플루펜 10 내지 20 mg, 예를 들면, 10 내지 17.5 mg(예를 들면, 10.0, 11.0, 12.0, 12.5, 13.0, 14.0, 15.0, 16.0, 17.0, 또는 17.5 mg), 예를 들면 12.5 내지 17.5 mg, 예를 들면 12.5 내지 15mg일 수 있다.

본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 하이드로클로라이드에 관한 것이며, 여기서 멜플루펜 하이드로클로라이드의 용량(상기 염의 질량 포함)은 약 0.4 내지 1.1 mg/min, 바람직하게는 0.4 내지 0.9 mg/min, 바람직하게는 0.4 내지 0.8 mg/min, 바람직하게는 0.5 내지 0.8 mg/min, 바람직하게는 0.5 내지 0.7 mg/min, 보다 더 바람직하게는 0.7 mg/min(예를 들면 0.72 mg/min)의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여된다.

본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 하이드로클로라이드에 관한 것이며, 여기서 멜플루펜 하이드로클로라이드의 용량(상기 염의 질량 포함) 약 11 내지 27 mg(바람직하게는 16 내지 25 mg, 보다 바람직하게는 21.5 mg)은 25 내지 35분(바람직하게는 30분)에 걸쳐서 비경구 용량으로서 투여된다.

바람직하게는, 본 발명에 따라 암의 치료에 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염은 26 내지 34분에 걸쳐서, 보다 바람직하게는 27 내지 33분에 걸쳐서, 보다 더 바람직하게는 28 내지 32분에 걸쳐서, 보다 더 바람직하게는 29 내지 31분에 걸쳐서, 가장 바람직하게는 30분에 걸쳐서 투여된다.

본 발명의 용량 투여 요법은 비경구 용량으로서 투여되므로, 멜플루펜의 용량은 상기 멜플루펜을 포함하는 액체, 예를 들면, 용액 또는 현탁액의 형태이어야 한다.

본 발명에 따라 암의 치료에 사용하기 위한 멜플루펜은 단위 용량으로서 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 단위 용량 제형물은 상기 언급한 바와 같이 멜플루펜의 필수 용량을 함유하는 것들이다. 예를 들면, 멜플루펜 또는 이의 염의 단위 용량(임의의 염의 중량은 배제)은 10 내지 25 mg이고, 예를 들면, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 mg이다. 바람직하게는, 상기 단위 용량은 10, 15, 20 또는 25 mg, 보다 바람직하게는 20 mg (예를 들면 20.0 mg)이다.

본 발명에 따라 암의 치료에 사용하기 위한 멜플루펜은 분할 용량으로서 제공될 수 있다(즉, 다회 분할 용량을 모으면, 멜플루펜의 단위 용량에 도달한다). 본 발명에서 사용하기에 바람직한 분할 용량은 상기 언급된 멜플루펜의 용량의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 다수(둘 이상[예를 들면, 2개, 3개 또는 4개, 바람직하게는 2개)의 멜플루펜 분할 용량이 제공되어 단위 용량(즉, 상기 언급된 멜플루펜의 필수 용량)에 도달할 수 있다. 단위 용량을 만들기 위해 제공되는 다수의 분할 용량은 동일한 분할 용량일 수 있거나(예를 들면, 2 x 10 mg 용량이 제공되어 20 mg 단위 용량에 도달할 수 있다), 상이한 분할 용량일 수 있다(예를 들면 1 x 10 mg 용량과 2 x 5 mg 용량이 제공되어 20 mg 단위 용량에 도달할 수 있다).

본 발명에 따라 암을 치료하는데 사용하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염의 분할 용량(임의의 염의 중량은 배제)은 1 내지 15 mg일 수 있고, 예를 들면 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12 mg, 12.5 mg, 또는 15 mg이다. 바람직하게는, 분할 용량은 1 내지 10 mg이다.

본 발명의 암치료용 용량 투여 요법에서, 멜플루펜 또는 이의 염의 용량은 비경구 용량으로서 투여된다. 그 자체로, 본 발명에 따라 유용한 약제학적 제형물은 비경구 투여에 적합한 것들이다. 바람직하게는, 본 발명의 용량은 정맥내 또는 동맥내 투여되며, 보다 바람직하게는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 상기 주입 속도는 바람직하게는 정속 주입이다.

바람직하게는, 본 발명에 따라 암을 치료하는데 유용한 멜플루펜의 용량은 약제학적 용액으로서 투여된다. 바람직하게는, 멜플루펜의 용량은 용적이 1 내지 1500 ml, 바람직하게는 10 내지 1000 ml, 보다 바람직하게는 100 내지 600 ml, 보다 더 바람직하게는 150 내지 500 ml, 보다 바람직하게는 200 내지 450 ml, 보다 더 바람직하게는 250 내지 400 ml(예를 들면 250, 260, 270, 275, 280, 290, 300, 310, 320, 325, 330, 340, 350, 360, 370, 375, 380, 390 또는 400 ml), 가장 바람직하게는 250 내지 400 ml(예를 들면 250, 275, 290, 300, 320, 325, 330, 340, 350, 360, 370, 375 또는 400 ml)인 약제학적 용액으로서 투여된다. 상기 멜플루펜 용량은 용적이 250 내지 350 ml, 예를 들면 250, 270, 290, 300, 320, 330 또는 350 ml; 바람직하게는 260 내지 320 ml, 예를 들면 290 ml인 약제학적 용액으로서 투여되는 것이 특히 바람직하다.

바람직하게는, 본 발명에 따라 암의 치료에 사용하기 위한 멜플루펜의 용량은 글루코스 용액과 같은 생리학적으로 허용되는 용액을 포함하는 약제학적 용액으로서 투여된다. 본원에서 사용되는 용어 "생리학적으로 허용되는 용액"은 NaCl 용액(예를 들면, 약 0.9 중량% NaCl) 또는 글루코스 용액(예를 들면, 약 4.5-5.5 중량% 글루코스, 예를 들면, 약 5 중량%)과 같은 수용액이거나 또 다른 생리학적으로 허용되는 용액일 수 있다. 임의의 이러한 용액은 임의로 완충될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 멜플루펜의 생리학적으로 허용되는 용액은 글루코스 용액, 바람직하게는 4.5-5.5 중량% 글루코스 용액, 가장 바람직하게는 5 중량% 글루코스 용액이다.

대상자에게 직접 투여하기 위한, 멜플루펜 또는 이의 염(예를 들면, 동결건조된 멜플루펜 또는 이의 염) 및 생리학적으로 허용되는 용액을 포함하는 약제학적 조성물은 일반적으로 멜플루펜 또는 이의 염을 약 1.2 mg/mL 이하, 바람직하게는 1.0 mg/mL 이하, 예를 들면, 약 0.2 mg/mL의 농도로 포함한다. 예를 들면, 본 발명에서 사용하기 위한, 멜플루펜 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 용액은 0.01 mg/mL 내지 1.2 mg./mL, 바람직하게는 0.05 mg/mL 내지 1.0 mg/mL, 보다 바람직하게는 0.01 mg/mL 내지 0.5 mg/mL, 예를 들면 0.1 내지 0.2 mg/mL의 농도를 가질 수 있다.

본 발명에 따라 암 치료용으로 제공되는 약제학적 용액은 멜플루펜 또는 이의 염을 최대 약 4 mg/ml의 농도로 포함할 수 있으며, 이는 환자에게 투여하기 전에 추가의 생리학적으로 허용되는 용액과의 혼합물에 의해 (예를 들면 약 0.001 mg/mL 내지 1.2 mg/ml, 예를 들면, 약 0.1 또는 약 0.2 mg/ml의 농도까지) 희석될 수 있다.

본 발명에 따라 암의 치료에 사용하기 위한, 멜플루펜 또는 이의 염의 약제학적 조성물이 제공될 수 있으며, 이는 멸균 액체 담체, 예를 들면, 생리학적으로 허용되는 용액의 첨가에 의해 약제학적 용액으로 제조될 수 있다. 멜플루펜 또는 이의 염의 약제학적 조성물은 바이알 내에 제공되어, 멜균 액체 담체, 예를 들면, 생리학적으로 허용되는 용액이 상기 바이알에 가해지는 경우 0.001 mg/mL 내지 4 mg/mL, 바람직하게는 0.05 내지 2.5 mg/mL, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1.2 mg/mL, 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 0.6 mg/mL(예를 들면 0.3, 0.4, 0.5 또는 0.6 mg/mL) 농도의 용액으로 생성될 수 있다. 상기 용액은 환자에게 투여하기 전에 추가의 멸균 액체 담체, 바람직하게는 추가의 생리학적으로 허용되는 용액으로 (예를 들면 약 0.001 mg/mL 내지 1.2 mg/ml, 예를 들면, 약 0.1 또는 약 0.2 mg/ml의 농도까지) 추가로 희석될 수 있다.

예를 들면, 본 발명에 따라 암의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 1 내지 200 ml 바이알, 바람직하게는 10 내지 100 ml 바이알, 보다 바람직하게는 30 내지 60 ml 바이알, 가장 바람직하게는 50 ml 바이알 내에 제공되어, 생리학적으로 허용되는 용액이 상기 바이알에 가해지는 경우 농도 0.1 mg/mL 내지 4 mg/mL, 바람직하게는 0.2 내지 2.5 mg/mL, 보다 바람직하게는 0.2 내지 1.2 mg/mL, 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 0.6 mg/mL(예를 들면 0.3, 0.4, 0.5 또는 0.6 mg/mL)의 용액이 생성될 수 있다. 상기 용액은 환자에게 투여되기 전에 상술한 바와 같이 추가로 희석될 수 있다.

이러한 바이알은 상술한 바와 같은 멜플루펜의 단위 용량(즉, 멜플루펜 10 내지 25 mg, 바람직하게는 20 mg), 또는 다회 분할 용량이 제공되는 경우 멜플루펜의 단위 용량에 도달하는 상술한 바와 같은 멜플루펜의 분할 용량을 포함할 수 있다.

위에서 특정하게 언급된 성분들 이외에, 본 발명의 제형물은 해당 제형물의 타입을 유념하여 당 분야에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.

멜플루펜 또는 이의 염이 암의 치료를 위해 본 발명에서 유일한 활성 성분으로서 사용될 수 있지만, 이는 하나 이상의 추가의 화학치료제(들)과 병용하여 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따라, 암, 예를 들면, 고형암의 치료에 사용하기 위한 추가의 화학치료제는 알킬화제, 항대사물질, 항-종양 항생제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 면역조절 약물, 유사분열 억제제, 프로테아제 억제제, 스테로이드, 또는 토포아이소머라제 억제제일 수 있다. 예를 들면, 화학치료제는 하기 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:

알파-2a(alfa-2a), 아비라테론, 아도-트라스투주마브엠탄신, 아파티니브, 알데스류킨, 알렘투주마브, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 아르세닉트리옥사이드, 아스파라기나제, 악시니티니브, 아자시티딘, 벨리노스타트, 벤다무스틴, 베바시주마브, 벡사로텐, 비칼루타미드, 보르테조미브, 보수티니브, 브렌툭시마브 베도틴, 부술판, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티니브, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르필조미브, 카르무스틴, 블레오마이신, 블리나투모마브, 세리티니브, 세툭시마브, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리조티니브, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 시톡산, 다브라페니브, 닥티노마이신, 다사티니브, 다우노루비신, 데카르바진, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨, 디프티톡스, 덱사메타손, 디누툭시마브, 도세탁셀, 독소루비신, 인잘루타미드, 에피루비신, 에리불린, 에를로티니브, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 필그라스팀, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라, 플루오로우라실, 플루타미드, 풀베스트란트, 게피티니브, 겜시타빈, 겜투주마브 오조가마이신, 고세렐린, 히스트렐린, 하이드록시우레아, 이브리투모마브, 티욱세탄, 이브루티니브, 이다루비신, 이델라리시브, 이포스파미드, 이필리무마브, 이리노테칸, 익사베필론, 라파티니브, 레날리도미드, 렌바티니브, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤, 머캅토푸린, 메스나, 메실레이트, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 넬라라빈, 닐루타미드, 니볼루마브, 오비누투주마브, 옥트레오티브, 오파투무마브, 올라파리브, 오마세탁신, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클리브, 파미드로네이트, 파니투무마브, 파노비노스타, 파조파니브, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 펨브롤리주마브, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 페르투주마브, 포말리도미드, 포나티니브, 프랄라트렉세이트, 프레드니손, 프로카르바진, 라무시루마브, 레고라페니브, 리툭시마브, 로미뎁신, 룩솔리티니브, 사르그라모스팀, 실툭시마브, 소니데기브, 소라페니브, 스트렙토조신, 스트론티움-89 클로라이드, 수니티니브, 타목시펜, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라메티니브, 트라스투주마브, 트레티노인, 트립토렐린, 발루비신, 반데타니브, 베무라페니브, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비스모데기브, 보리노스타트, 지브-아클리베르셉트 및 졸레드로니카시드.

하나 이상의 추가의 치료제(들)이 또한 본 발명에 따르는 암의 치료에 사용하기 위한 멜플루펜과 병용하여 사용될 수 있다.

하나 이상의 추가의 치료제(들)이 또한 멜플루펜 및 본 발명에 따르는 암의 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 추가의 화학치료제(들)과 병용하여 사용될 수 있다.

병용하여 사용되는 경우, 상기 하나 이상의 추가의 화학치료제(들)(및/또는 상기 하나 이상의 추가의 치료제(들))의 정확한 용량은 용량 투여 스케쥴, 선택된 특정 제제의 효능, 대상자(전형적으로 포유동물, 예를 들면, 사람)의 연령, 크기, 성별 및 상태, 상기 흑색종의 성질 및 중증도, 및 기타 관련 의학적 및 물리적 인자에 따라 변할 수 있다.

상기 하나 이상의 추가의 화학치료제(들)(및/또는 상기 하나 이상의 추가의 치료제(들))은 상기 멜플루펜 또는 이의 염의 용량의 투여와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용될 수 있다. 이러한 병용물의 개별 성분들은 치료 과정 동안 상이한 시점에 별도로 투여되거나 분할 또는 단일 병용 제형물로 동시에 투여될 수 있다.

암을 치료하기 위한 본 발명의 용량 투여 요법 및 상기 언급된 이의 바람직한 양태는 암을 치료하기 위한 상기 용량 투여 요법에서 사용하기 위한 치료방법 및 약제의 제조방법에 동일하게 적용할 수 있음을 유의한다.

실시예

1. 개론:

1.1 실시예 1 및 2 임상시험에 포함시키기 위한 적격성

연구에 적격한 연령 18세 이상

연구에 적격한 성별 둘 다

건강한 지원자 허용 불가

1.2 실시예 1 및 2 임상시험에 포함시키기 위한 항목

1.2(a) 포함 항목:

1. 남자 또는 여자, 연령 18세 이상

2. 환자는 문서로 기록된 재발된 질환 및/또는 재발된 난치성 질환을 갖는 다발성 골수종으로 진단된다.

3. 환자는 다음 중의 어느 하나로 정의된 측정 가능한 질환을 갖는다:

a. 단백질 전기영동에 의해 혈청 단일클론 단백질 ≥ 0.5 g/dL

b. 24시간 전기영동에 대해 뇨 중의 ≥200 mg의 단일클론 단백질

c. 혈청 면역글로불린 자유 경쇄 ≥10 mg/dL 및 비정상의 혈청 면역글로불린 캅파 대 람다 자유 경쇄 비

d. 단일클론 단백질이 검측되지 않는 경우, ≥ 30% 단일클론 골수 형질세포

4. 환자가 레날리도미드 및 보르테조미브를 포함하는 적어도 2개 이상의 선행 치료 라인을 가지며 최종 치료 종결 후 60일 이내에 질환 진행을 나타낸다.

5. 기대 수명 ≥ 6달

6. 환자가 ECOG 성능 상태 ≤ 2를 갖는다(다발성 골수종에 부차적인 뼈 통증만을 기준으로 하여 비교적 낮은 성능 상태를 갖는 환자가 적격할 것이다)

7. 가임 여성은 환자 등록 전에 혈청 또는 뇨 임신 시험 결과가 음성이어야만 한다.

8. 가임 여성 환자 및 정관절제수술을 받지 않은 남성 환자는 적절한 출산 억제방법을 실시하는데 동의한다.

9. 연구의 목적과 위험을 이해할 수 있고, 보호된 건강 정보 사용에 대한 사전동의 및 허가 서류에 서명 및 날짜를 기입하여 제공할 수 있다.

10. 상기 환자는 멜플루펜의 주입을 위한 허용 가능한 주입 장치를 갖거나 갖도록 허용한다.

11. QtcF 간격 ≤ 470 msec인 12 유도 ECG

12. 하기 실험 결과는 환자 등록 21일 이내에 충족되어야만 한다:

o 절대 호중구 수 ≥ 1,000 세포/dL (1.0 x 109/L)

o 혈소판 수 ≥ 75,000 세포/dL (75 x 109/L)

o 헤모글로빈 ≥ 8.0 g/dL

o 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상치의 상한

o 신장 기능: 크레아티닌 청소율 추정치 ≥ 45 ml/min 또는 혈청 크레아티닌 ≤ 2.5 mg/dL

o AST (SGOT) 및 ALT (SGPT) ≤ 3.0 x ULN

1.2(b) 배제 항목:

1. 환자가 점막 또는 내부의 출혈 증거가 있고/있거나 혈소판 수혈이 어렵다.

2. 조사자의 의견상, 상기 환자에게 과도한 위험이 부여되거나 본 연구 참여에 악영향을 미칠 임의의 의학적 상태

3. 비경구 또는 경구 항-감염 치료를 요하는 공지된 활성 감염

4. 충분히 치료된 기저세포암, 편평세포 피부암, 자궁경부의 제자리 암종을 제외한 과거 3년 이내의 기타 악성종양

5. 기타 지속 중인 항-골수종 치료. 환자들은 증상 조절 및 동반이환 상태에 대해 비스포스포네이트 및 저용량 코르티코스테로이드를 사용하는 동시 치료를 받을 수 있다.

6. 임신 또는 수유 중인 여성

7. 추적 평가를 막거나 혼란하게 할 수 있는 심각한 정신병, 활성 알콜중독 또는 약물 중독

8. 공지된 HIV 또는 간염 B형 또는 C형 바이러스 감염

9. 환자는 동시발생 증후성 아밀로이드증 또는 형질세포 백혈병을 앓는다.

10. POEMS 증후군

11. 연구 치료 개시 전 3주(니트로소우레아의 경우 6주) 이내에 다발성 골수종에 대한 세포독성 시험용 제제를 포함하는 이전의 세포독성 치료. 환자 등록 전 2주 이내에 생물학적 신규 치료(이러한 부류의 시험용 제제 포함) 또는 코르티코스테로이드. 환자는 상기 이전 치료의 부작용이 ≥ 등급 1 또는 이전 기준치이다.

12. 환자 등록 12주 이내에 사전 말초 줄기세포 이식

13. 제1주기의 제1일 전 21일 내의 방사선치료. 그러나, 상기 방사선 시작이 상기 골수 보존의 5% 이하를 커버하는 경우, 상기 환자는 방사선 치료의 종료일과 관계 없이 등록될 수 있다.

14. 스테로이드 치료에 대한 공지된 과민증

1.3 실시예 1 및 2 임상 시험에 대한 치료 요법

실시예 1: 최소 1주기, 최대 12주기 동안 21일 주기의 제1일에 30분에 걸쳐서 (제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 덱사메타손 치료와 병용하여) 투여되는 290 내지 370 ml의 글루코스 용액 중의 정맥내 멜플루펜 하이드로클로라이드의 4가지 수준의 용량(15, 25, 40 및 55 mg)(상기 염 성분의 질량은 배제)을 평가하였다.

실시예 2: 실시예 1의 30분에 걸친 40 mg의 용량에 대한 오픈 라벨 싱글 암 연장(open label single arm extension). 정맥내 멜플루펜을 최소 2주기, 최대 지정된 수의 주기 동안 21일 주기 또는 28일 주기의 제1일에 30분에 걸쳐서 (제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 40mg 덱사메타손 (경구 또는 정맥내) 치료와 병용하여) 투여하였다. 상기 주기 길이는 실시예 2 임상 시험 동안 프로토콜 수정에 따라 21일로부터 28일로 연장되어, 새로운 주기가 개시되기 전에 호중구 및 혈소판이 보다 잘 회수되도록 한다.

혈소판감소증/호중구감소증의 부작용과 관련하여, 상기 시험에서 환자에 대해 용량을 40 mg으로부터 25 mg으로 감소시킬 수 있다.

실시예 2a 결과들은 시점(a)의 데이터 컷-오프로부터 얻는다. 실시예 2b 결과들은 효능 데이타에 대해 시점(a)로부터 대략 12달 후인 시점(bi)의 데이터 컷-오프으로부터 얻고, 안전성 데이터에 대해 시점(a)로부터 대략 10달 후인 시점(bii)의 데이터 컷-오프로부터 얻는다.

1.4 약물 물질

멜플루펜 하이드로클로라이드는 WO 01/96367에 기술된 바와 같이 수득할 수 있다. 실시예 1 및 2에서 사용되는 주입 용액용 멜플루펜 하이드로클로라이드 분말은 15 mg 또는 25 mg 바이알 농도에서 냉동건조된(동결건조된) 백색 고체로서 제공된다(상기 멜플루펜 하이드로클로라이드의 질량은 상기 염 성분의 질량을 배제한다).

투여 전, 각각의 바이알 내의 주입 용액용 멜플루펜 하이드로클로라이드 분말을 40 ml의 5 % 글루코스 용액 중에 용해시키고, 상기 바이알을 흔들어서 혼합한다. 이어서, 상기 바이알 내의 용액을 250 ml의 5% 글루코스 용액의 주입 백 내로 주사한다. 하나의 주입 백 내의 목적하는 용량에 도달하기 위해, 하나 이상의 바이알(예를 들면, 2개의 바이알 또는 3개의 바이알) 내의 용액을 상기 주입 백 내로 주사할 수 있다. 예를 들면, 40 mg 용량에 도달하기 위해, 15 mg 바이알로부터의 용액 및 25 mg 바이알로부터의 용액을 250 ml의 5% 글루코스 용액의 하나의 주입 백에 가할 수 있다(상기 주입 백 내에 330 ml의 총 용적이 생성된다).

약제용 덱사메타손은 다수의 공급자로부터 입수할 수 있다.

2. 실시예 1

2.1 임상 약동학적 연구

남자에서 멜플루펜(멜플루펜 하이드로클로라이드 염으로서 제공)과 대사물 멜팔란 및 데스-에틸-멜플루펜의 약동학적(PK) 거동이 연구되었다. 6명의 환자의 PK 데이터의 예비 분석이 수행되었다. 참가자는 다발성 골수종 진단을 받았으며, 이들은 상기 포함 항목을 만족시킨다. 환자에 의한 PK 파라미터는 표 1에 제시되고, 멜플루펜 25 mg을 용량 투여한 한 명의 환자, 40 mg을 용량 투여한 한 명의 환자 및 55 mg을 용량 투여한 한 명의 환자에서 상기 화합물의 대표적인 농도-시간 프로필이 각각 도 1a, 1b 및 1c에 도시된다.

상기 데이터 및 도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 멜플루펜이 30분에 걸쳐서 정맥내 주입으로서 투여되는 동안, 멜플루펜 농도는 초기에 안정기에 도달하거나 상기 주입의 후반부 동안 감소하기 시작한다. 주입 종료 후, 멜플루펜 농도는 3 내지 5분 정도의 반감기로 감소하고 15분 내에 더 이상 측정되지 않는다.

멜팔란은 신속하게 형성되고 첫번째 측정 시점(멜플루펜 주입 개시 15분)까지 멜플루펜의 혈장 농도보다 더 높은 혈장 농도에 도달한다. 상기 멜플루펜 주입 종료 후, 멜팔란 혈장 농도는 최대 10분 동안 계속 증가하고, 이후 멜팔란의 주입 후 전형적으로 관찰되는 바와 유사한 속도로 감소한다(“Alkeran prescribing information." US Food and Drug Administration. FDA (2012)).

멜팔란의 피크 혈장 농도의 이러한 지연은 말초 조직에서 멜플루펜으로부터 멜팔란이 다량 형성되어 후속적으로 멜팔란의 혈액으로의 복귀 분배와 양립할 수 있다. 멜플루펜 투여 후 멜팔란 청소율 추정치는 등몰 용량의 멜팔란을 직접 투여하는 공표된 연구에서와 동일한 크기이며, 이는 멜플루펜이 멜팔란으로 거의 완전히 전환됨을 지시한다(Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) Vol 69, pages 484-497). 상기 대사물 데스-에틸-멜플루펜은 혈장 내에서 단지 매우 낮은 농도에 도달하며, 반감기가 대략 15분 이하인 것으로 추정된다.

유사한 PK 결과 및 결론을 또한 상이한 암 타입을 갖는 환자에게 15 mg 내지 130 mg 멜플루펜 하이드로클로라이드(상기 염 성분의 질량은 배제)를 30분에 걸쳐서 투여하는 임상 시험에서 볼 수 있다.

2.2 약동학적 데이터의 논의

상술한 실시예 1로부터의 결과는, 멜플루펜의 PK가 혈장 농도가 낮고 30분에 걸친 정맥내 주입의 종료 후 혈장으로부터의 매우 신속하게 소거되어 반감기가 3 내지 5분임를 특징으로 함을 나타낸다. 멜플루펜의 투여 후 멜팔란의 PK는 신속한 형성을 특징으로 하며, 여기서 혈장 농도는 멜플루펜 주입 개시후 15분 내에 멜플루펜의 혈장 농도를 초과하지만, 피크 혈장 농도는 유사한 속도에서 멜팔란의 등몰량 주입후에 비해 낮다(Mougenot, P., et al, Cancer Chemother Pharmacol (2004)) Vol 53, pages 503-512., Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) Vol 69, pages 484-497). 멜팔란의 피크 혈장 농도는 멜플루펜 주입 종료후 최대 10분까지 지연되는 것으로 보인다. 상기 멜플루펜 주입 후, 멜팔란에 대한 AUC 및 제거 반감기는 등물량의 멜팔란 투여 후 관찰되는 바에 따른다(Mougenot, P., et al, Cancer Chemother Pharmacol (2004)) Vol 53, pages 503-512., Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) Vol 69, pages 484-497).

대체로, 상기 관찰은 멜플루펜이 혈장 구획 이외의 조직 또는 혈액 성분에 신속하고 광범위하게 분배되고, 여기서 멜팔란이 형성되고, 이후 혈장으로 복귀 분배됨을 제안한다. 멜플루펜이 혈장으로 복귀 재분배되는 징후는 없다. 환자 인자들의 영향을 포함해서 멜팔란의 PK는 멜팔란 치료 동안 이미 광범위하게 특징지워졌다.

상기 논의한 바와 같이, 멜플루펜은 상기 혈장 구획 밖으로 매우 신속하게 분배되며 이후 세포 및 조직 내에서 멜팔란으로 대사된다. 멜플루펜의 멜팔란으로의 전환은 주로 세포내에서 일어나며 펩티다제 및 에스테라제에 의해 촉매된다. 멜플루펜의 신장 제거 또는 간 대사작용이 멜플루펜 제거에 기여하는 것 같지는 않은데, 그 이유는 혈장으로부터의 신속한 제거 및 국부적인 대사작용이 멜플루펜이 이들 기관에 어떠한 의미 있는 양으로 도달하는 것을 막기 때문이다.

신장 기능과 멜팔란 약동학 사이의 관계는 11 내지 15명의 환자를 포함하는 2개의 보다 소규모 연구(Adair, C. G., et al, Cancer Chemother Pharmacol (1986) Vol 17, pages 185-188; Osterborg, A., et al, Eur J Cancer Clin Oncol (1989) Vol 25, pages 899-903), 및 100명의 환자가 참여하는 집단 PK 임상 시험(Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) Vol 69, pages 484-497)에서 평가되었다.

이들 연구에서, 극소수의 환자는 사구체 여과율(GFR)이 < 30 mL/min이다. 결과는 연구 전체에 걸쳐 일치하고, GFR이 120 mL/min로부터 30 mL/min로 감소하는 경우 멜팔란 AUC 및 제거 반감기가 2배 증가보다 약간 작다. 상기 멜팔란을 처방하는 정보는 50%까지의 용량 감소가 신부전 환자들에서 고려되어야 한다고 기술한다. 멜플루펜이 멜팔란으로 완전히 대사되므로, 멜팔란의 AUC 및 제거 반감기는 멜플루펜을 사용한 치료 동안 동일한 정도로 불량한 신장 기능으로 증가하는 개연성이 있다.

그러나, 본 발명에 따라 투여되는 경우 멜플루펜을 사용하는 특정한 이점은 멜팔란으로의 국부적인 대사작용을 사용하여 조직으로 신속하게 분배되어 세포내 멜팔란 농도가 높아진다는 것이다. 상기 멜플루펜 용량은 불량한 신장 기능을 갖는 환자에서 감소시킬 필요가 없다. 멜플루펜의 분배 및 멜팔란으로의 국부적 대사작용은 신장 기능에 의해 영향을 받는 개연성이 없는 것으로 예측된다. 멜플루펜이 적어도 7일의 간격으로 1회 30분 주입으로서 투여되므로, 멜팔란에 대한 비교적 긴 제거 반감기는 누적되지 않을 것이다.

2.3. 다양한 용량의 멜플루펜의 안전성

치료 시작 이후 발생한 부작용(Treatment emergent adverse events; TEAE) 임의 등급이 실시예 1에서 참여한 29명의 환자에서 기록된다(4명의 환자는 멜플루펜 15 mg 용량이 30분에 걸쳐 투여되고, 7명의 환자는 멜플루펜 25 mg 용량이 30분에 걸쳐 투여되며, 12명의 환자는 멜플루펜 40 mg 용량이 30분에 걸쳐 투여되고, 6명의 환자는 멜플루펜 55 mg 용량이 30분에 걸쳐 투여된다).

총 157건의 TEAE가 상기 연구에서 29명의 환자들 중 26명에서 보고되었다. 연구 약물에 대한 관계와 상관 없이 모든 등급의 특정 환자에서 1회 이상 발생하는 가장 흔한 TEAE는 혈소판감소증(TEAE의 총 수의 69%, 20명의 환자에서 보고됨), 빈혈(59%, 17명의 환자에서 보고됨), 호중구감소증(41%, 12명의 환자에서 보고됨) 및 오심(38%, 11명의 환자에서 보고됨)을 포함한다. 연구 약물에 대한 관계와 상관 없이 등급 3 또는 4 TEAE는 환자들의 76%(29명 중에서 22명)에서 보고된다. 모든 부작용은 멜팔란을 포함하는 알킬화제를 사용한 치료와 관련하여 흔한 것으로 보고된다.

실시예 1에서 사용된 다양한 용량 농도에서 2명 이상의 환자에서 기록된 치료 관련 등급 3 및 4 TEAE의 총 수는 등급 3 및 4 혈소판감소증, 호중구감소증 및 열성 호중구감소증 부작용과 마찬가지로 표 1에 제시된다. 가장 흔하게 관련되는 등급 3 또는 4 TEAE는 가역성 혈소판감소증 및 호중구감소증이며, 이는 각각 환자의 41% 및 38%에서 1회 이상 발생한다. 이들 골수 관련 부작용은 기타 그룹에 비해 55mg 그룹에서 더 많이 발생하는 편이다.

3. 실시예 2a

실시예 2a는 상기 임상 시험 동안 시점(a)에서 임상시험 실시예 2의 데이터/결과이다.

3.1 RRMM을 앓는 환자에서의 연구로부터의 효능 데이터

실시예 2a에 대한 데이터 컷-오프 포인트에 의해, 재발 MM을 앓는 38명의 환자들은 매주(제1일, 제8일 및 제15일) 투여되는 덱사메타손과 병용해서 3주마다 30분에 걸쳐서 투여되는 40 mg의 멜플루펜 하이드로클로라이드(상기 40 mg 용량은 상기 염 성분의 질량을 배제한다)로 용량 투여되었다. 전체적으로 162개 용량의 멜플루펜이 투여되었다. 개시된 주기의 중앙값은 3(1-13)이고, 치료 기간의 중앙값은 13주(2-51)이었다. 평균 용량 세기는 96%(77-100)이었다. 상기 데이터 컷-오프 포인트에 의해, 10명의 환자가 여전히 치료 중이며, 2명은 치료를 완료하였고, 26명은 치료를 중단하였다(15명은 부작용으로 인해, 8명은 진행성 질환으로 인해 중단하고, 2명은 사망하였고, 1명은 다른 이유로 중단하였다). 27명의 환자는 여전히 연구 중이지만(10명의 환자는 치료 중이고 17명은 추적 조사 중이다), 11명의 환자는 연구를 중단하였다(8명의 환자는 사망으로 인해, 1명은 진행성 질환으로 인해 중단하였고, 1명은 동의를 철회하였고, 1명은 추적 조사에서 행방불명되었다).

27명의 환자는 효능에 대해 평가 가능하다(상기 프로토콜에 따라, 이들 환자는 멜플루펜 주기를 2회 이상 받았으며, 충분한 추적 평가를 받았다). 11명의 환자들은 신속한 조기 진행(7), 부작용으로 인한 조기 중단(3) 또는 평가하기에 너무 빠름(1)으로 인해 반응에 대해 평가할 수 없었다.

상기 효능 평가 가능한 환자들을 포함해서 상기 연구 중인 38명의 환자의 기저 특성의 요약을 하기 표 3에 나타내었다. 66%는 국제 병기 분류 체계(International Staging System: ISS) II-III기 다발성 골수종을 가지며, 26%는 (FISH)에 의한 세포유전학적 위험 인자에 의해 고위험 세포유전학적 위험 인자를 갖고, 27%는 수행되지 않거나 알려져 있지 않다. 상기 환자들은 진단 이후 년수의 중앙값이 5년(1-15)이고 선행 치료 라인 횟수의 중앙값이 4(2-9)이다. 62%는 IMiD 및 PI에 대해 이중-난치성이었고, 57%는 알킬화제에 대해 난치성이었다.

효능에 대해 평가 가능한 27명의 환자 중에서, 15명은 최소 반응(MR) 또는 그보다 나은 반응의 최적 반응을 나타내고, 2명의 환자는 매우 우수한 부분 반응(VGPR)을 달성하고, 9명은 41%의 ORR에 대해 부분 반응(PR)을 달성하였다. 4명의 추가 환자들은 56%의 임상적 이점 비율(CBR)에 대해 최소 반응(MR)을 달성한다. 표 4는 이러한 결과들을 요약한다. 표 4는 또한 멜플루펜의 하나 이상의 주기로 치료된 35명의 환자에서의 결과를 나타낸다.

전체 ORR은 평가 가능한 환자의 41%이고, CBR은 56%이다.

도 2는 효능에 대해 평가 가능한 27명의 환자에 대한 파라-단백질 농도의 변화를 나타낸다. 파라단백질은 비정상적인 골수종 세포에 의해 다량 생성되므로 다발성 골수종의 활성 지표이다: 파라단백질 농도는 성공적인 치료로 감소될 것이다. 도 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 27명의 환자 중에서 22명에서 파라단백질 농도가 감소되고, 12명의 환자에서 50% 이상 감소하고, 4명의 환자에서 90% 이상 감소한다.

도 3은 30분에 걸쳐서 정맥내 용량으로서 40 mg 멜플루펜 하이드로클로라이드의 하나 이상의 용량으로 치료된 실시예 2a에서의 모든 환자("ALL")(n=38) 및 상술한 바와 같이 효능 평가 가능한 환자(“PP”)(n=27)에 대한 무진행 생존율 (PFS)의 카플란-마이어 플롯을 나타낸다. 상기 무진행 생존율(PFS) 중앙값은 27명의 환자에서의 13건의 부작용을 기준으로 하여 9.4달(95% CI: 3.7 내지 ∞)이었다.

도 4는 또한 40 mg 멜플루펜 하이드로클로라이드의 하나 이상의 용량으로 치료된 실시예 2a에서의 모든 환자(n=38)에 대한 무진행 생존율(PFS)의 카플란-마이어 플롯을 나타내며, 추가로 포말리도미드의 II기 임상 시험에서 환자들에 대한 PFS의 카플란-마이어 플롯을 나타낸다(San Miguel, J., et al., Lancet Oncol, (2013), Vol 14, pages 1055-1066). 포말리도미드에 대한 PFS 중앙값은 4.0달이다. 확인할 수 있는 바와 같이, 멜플루펜에 대한 장기 PFS는 포말리도미드에 비해 훨씬 더 높다. 포말리도미드와 비교하여 멜플루펜의 위험비는 0.68(0.44-1.05)이다. 즉, RRMM 환자 집단에서 멜플루펜을 사용하는 경우 16개월을 넘어 사망 위험이 포말리도미드에 비해 32% 감소한다.

도 5는 치료에 반응(PR 또는 그보다 나은 반응)하는 11명의 환자에서 반응기간(DOR)의 카플란-마이어 플롯을 나타낸다. 반응기간(DOR)의 중앙값은 11명의 환자에서 4건의 부작용을 기준으로 하여 9.66달이다(95% CI: 7.1 내지 ∞).

MM 임상 시험에서 임상적 반응 데이터가 환자의 선행 치료 노출 및 이들의 선행 치료에 대한 난치성에 대한 정보의 맥락에서 해석되는 것이 중요하다. 표 5는 효능에 대해 평가 가능한 27명의 환자 중에서 (상기 IMWG(Palumbo, A., et al, J Clin Oncol (2014) Vol 32, pages 587-600) 정의를 기준으로 하여: 최종 용량의 치료로부터 60일 이내에 재발되는) 효능 평가 가능한 환자들의 난치성 상태를 요약한다. 상기 임상 시험 도입 전에, 이들 중 26명은 PI, IMiD 및 알킬화제 중의 하나 이상의 부류에 난치성이다. 16명의 환자(59%)는 이중-난치성(PI+IMiD)이고, 14명의 환자(52%)는 알킬화제-난치성이다.

알킬화제 치료에 대해 이미 난치성인 것으로 판명된 14명의 환자들이 상기 임상 시험에 포함된다. 이들 환자 중 9명은 사이클로포스파미드에 난치성이고 4명은 저용량 멜팔란에 대해 난치성이며 3명은 고용량 멜팔란에 대해 난치성인 것으로 판명되었다.

도 5는 또한 난치성 상태 환자 서브그룹에 따른 ORR 및 임상 이점 비율(CBR)을 요약한다.

상기 전체 ORR(41%)에 대해 유사한 ORR이 PI-난치성(35%), IMiD-난치성(35%), 알킬화제-난치성(57%), 이중-난치성(31%) 및 삼중-난치성(40%) 환자로 보인다. 따라서, 난치성 상태와 관계 없이 환자 집단 전체에 걸쳐서 우수한 결과가 보인다.

멜플루펜 치료 후 PR이 확인된 11명의 환자 중에서, 5명의 환자는 이중-난치성(PI+IMiD)인 것으로 기록되었다. 따라서, 이러한 이중-난치성 집단에서 반응률은 27명의 환자로부터 11명이 PR 확인된 전체 임상 시험 집단에서의 반응률과 유사하다.

또한, 상기 11명의 반응하는 환자 중의 8명이 알킬화제-난치성이라는 점과 상기 임상 시험에서 상기 14명의 알킬화제-난치성 환자로부터 8명이 PR로 반응한다는 점을 유의한다. 이들 데이터는 멜플루펜이 알킬화제-난치성 질환에서 현저한 효능을 가짐을 제시한다.

따라서, 멜플루펜은 통상적인 치료가 실패한 심하게 선행 치료된 RRMM 환자에서, 특히 알킬화제-난치성 환자에서 유망한 활성을 갖는다. 효능 평가 가능한 환자들(n = 27)에서 선행 난치성 제제의 수를 기준으로 하는 ORR 및 CBR은 표 6에 제시하였다. 반응자 및 비반응자는 선행 치료의 수에서 주요한 차이를 보이지 않는다.

이들 데이터는, 이러한 심하게 선행 치료되고 고도의 난치성인 MM 집단에서 30분에 걸쳐서 투여된 40 mg 멜플루펜(멜플루펜 하이드로클로라이드로서)으로부터 실질적이고 지속적인 치료 효과가 있음을 보여준다.

3.2 RRMM을 앓는 환자 연구에서 안전성 데이터

상기 언급된 바와 같이, 실시예 2a에 대한 데이터 컷-오프에 의해, 38명의 환자가 30분에 걸쳐서 멜플루펜 하이드로클로라이드 40 mg의 용량 162개를 투여받았다. 주기의 중앙값은 3(1-13)이고, 치료 기간의 중앙값은 13주(2-51)이었다. 상기 용량 세기는 96%(77-100)이었다.

10명의 환자가 여전히 치료 중이며, 2명은 치료(≥ 8의 치료 주기)를 완료하였고, 26명은 치료를 중단하였다(15명은 부작용으로 인해, 8명은 진행성 질환으로 인해 중단하고, 2명은 사명하였고, 1명은 진행성 질환의 악액질로 중단하였다). 27명의 환자는 여전히 연구 중이지만(10명의 환자는 치료 중이고 17명은 추적 조사 중이다), 11명의 환자는 연구를 중단하였다(8명의 환자는 사망으로 인해, 1명은 진행성 질환으로 인해 중단하였고, 1명은 동의를 철회하였고, 1명은 추적 조사에서 행방불명되었다).

모두 38명의 환자가 약물 관련된 치료 시작 이후 발생한 부작용(TEAE)의 임의 등급을 겪었다. 34명의 환자(90%)가 등급 3 또는 4 TEAE를 겪었고, 33명(87%)의 환자가 치료 관련 등급 3 또는 4 TEAE를 겪었다.

모든 치료 주기에 걸쳐서 멜플루펜 하이드로클로라이드 40 mg을 투여받은 환자들(n=38)의 > 5%에서 보고되는 ≥ 등급 3 및 등급 4 TEAE의 발생률은 표 7에 제시된다.

또한, 실시예 1에서 비교적 다량의 멜플루펜 하이드로클로라이드 용량(55 mg)이 투여된 6명의 환자에서 ≥ 등급 3 및 등급 4 TEAE의 요약이 표 7에 제공된다. 상기 TEAE는 상기 연구 치료와 관련하여 평가된다. 상기 55 mg 멜플루펜 하이드로클로라이드 용량 그룹에서, 모든 환자는 등급 3 또는 등급 4 호중구감소증이 발생하고, 6명의 환자로부터 5명의 환자는 등급 3 또는 등급 4 혈소판감소증이 발생한다. 표 7에 나타낸 바와 같이, 혈소판감소증 및 호중구감소증의 발생률은 40 mg 멜플루펜 하이드로클로라이드 용량의 경우 훨씬 더 낮았다.

기타 ≥ 등급 3 및 등급 4 TEAE(즉, 혈소판감소증 및 호중구감소증 배제)의 발생률은 상기 40 mg 용량의 멜플루펜 하이드로클로라이드의 경우 낮았다. 혈액 독성은 흔하지만, 비-혈액 TEAE는 드물다.

멜플루펜에 대한 안전성 프로필은 가장 흔한 부작용으로서 호중구감소증 및 혈소판감소증을 갖는 기타 알킬화제에 대한 것과 유사한 것으로 밝혀졌다.

실시예 2a에서 40 mg 멜플루펜으로 용량 투여된 38명의 환자 중에서 23명의 환자(34%)가 심각한 TEAE를 겪고, 8명의 환자(21%)가 치료 관련 심각한 TEAE를 겪는다(표 8). 7명의 환자(18%)는 멜플루펜의 용량 감소를 유도하는 TEAE를 갖는다. 3명의 환자는 사망에 이르는 TEAE를 갖는다.

4. 실시예 2b

실시예 2b는 하기 시점에서의 임상 시험 실시예 2의 데이터/결과이다:

시점(a)로부터 대략 12개월 후인, 상기 효능 데이터를 위한 시점(bi); 및

시점(a)로부터 대략 10개월 후인, 상기 안전성 데이터를 위한 시점(bii).

실시예 2b로부터의 데이터는 시점(a)로부터 대략 12개월 후인, 상기 임상 시험 동안의 효능 데이터를 위한 시점(bi); 및 시점(a)로부터 대략 10개월 후인 상기 임상 시험 동안의 안전성 데이터를 위한 시점(bii)에서 취하였다.

4.1 시점(bi)에서 RRMM을 앓는 환자에서의 연구로부터의 효능 데이터

상기 데이터 컷-오프 포인트(bi)에 의해, 재발 MM을 앓는 40명의 환자들은 매주(제1일, 제8일 및 제15일) 투여되는 덱사메타손과 병용해서 3주(21일)마다 또는 매주(제1일, 제8일, 제15일 및 제22일) 투여되는 덱사메타손과 병용해서 4주(28일)마다 30분에 걸쳐서 투여되는 40 mg의 멜플루펜 하이드로클로라이드(상기 40 mg 용량은 상기 염 성분의 질량을 배제한다)로 용량 투여되었다.

30명의 환자들은 효능에 대해 평가 가능하다(상기 프로토콜에 따라, 이들 환자는 멜플루펜 주기를 2회 이상 받았으며, 충분한 추적 평가를 받았다). 10명의 환자들은 신속한 조기 진행(8), 또는 부작용으로 인한 조기 중단(2)으로 인해 효능 평가에 대해 평가할 수 없었다.

효능에 대해 평가 가능한 상기 30명의 환자들 중에서, 15명은 최소 반응(MR) 또는 그보다 나은 반응의 최적 반응을 나타내고, 2명의 환자는 매우 우수한 부분 반응(VGPR)을 달성하고, 9명은 41%의 ORR에 대해 부분 반응(PR)을 달성한다. 4명의 추가 환자들은 56%의 임상적 이점 비율(CBR)에 대해 최소 반응(MR)을 달성한다. 표 9는 이러한 결과들을 요약한다. 표 9는 또한 멜플루펜의 하나 이상의 주기로 치료된 40명의 환자에서의 결과를 나타낸다.

평가 가능한 환자에 대한 전체 ORR은 40%이고, CBR은 63%이다.

상기 데이터 컷-오프에 의해, 상기 반응기간(DOR) 중앙값은 12명의 환자에서 11건의 부작용을 기준으로 하여 7.7달(95% 신뢰 구간, 4.6달 내지 ∞)이었고, 1명의 환자는 여전히 생존하며 진행되지 않았으므로 종양 평가의 최근 시점에서 배제된다. 이러한 분석은 모든 반응하는 환자(≥PR)에서 수행된다.

도 6은 30분에 걸쳐서 정맥내 용량으로서 40 mg 멜플루펜 하이드로클로라이드의 하나 이상의 용량으로 치료되는 실시예 2b에서의 모든 환자(“ITT”)(n=40) 및 상술한 바와 같은 효능 평가 가능한 환자(“PP”)(n=30)에 대한 무진행 생존율(PFS)의 카플란-마이어 플롯을 도시한다. 상기 PP-집단에서 무진행 생존율(PFS) 중앙값은 30명의 환자에서 25건의 부작용을 기준으로 하여 7.9달(95% CI: 4.1 내지 12달)이다. 5명의 환자는 여전히 생존하지만 진행되지 않으므로, 종양 평가의 최근 시점에서 배제되었다. 상기 ITT-집단에서 무진행 생존율(PFS) 중앙값은 입수 가능한 데이터를 갖는 40명의 환자에서 34건의 부작용을 기준으로 하여 4.3달(95% CI: 3.7 내지 9.5달)이다. 6명의 환자는 여전히 생존하며 진행하지 않으므로, 종양 평가의 최근 시점에서 배제되었다. 이들 데이터는, 상기 반응이 상당히 지속될 수 있다는 것과 MR 및 SD를 갖는 환자가 진행될 때까지 상당한 지속 기간의 이점을 가질 수 있다는 것을 또한 제시한다.

섹션 3.2에 또한 언급된 바와 같이, MM 임상 시험에서 임상 반응 데이터는 상기 환자의 선행 치료 노출 및 이들의 선행 치료에 대한 난치성에 대한 정보의 맥락에서 해석되는 것이 중요하다. 표 10a는 효능에 대해 평가 가능하고 난치성 평가에 대한 데이터를 갖는 29명의 환자(30명의 환자 중에서 1명에 대한 난치성 자료가 누락되었다) 중에서 실시예 2b에서의 효능 평가 가능한 환자들의 난치성 상태(상기 IMWG(Palumbo, A., et al, J Clin Oncol (2014) Vol 32, pages 587-600) 정의를 기준으로 하여: 최종 용량의 치료로부터 60일 이내에 재발되는 데이터 컷-오프(bi) 포인트)를 요약한다. 상기 임상 시험 도입 전에, 이들 중 28명은 PI, IMiD 및 알킬화제 중의 하나 이상의 부류에 난치성이었다. 17명의 환자(59%)는 이중-난치성(PI+IMiD)이고, 15명의 환자(52%)는 알킬화제-난치성이었다.

알킬화제 치료에 대해 이미 난치성인 것으로 판명된 15명의 환자들이 상기 임상 시험에 포함된다. 이들 환자 중 10명은 사이클로포스파미드에 난치성이고 5명은 저용량 멜팔란에 대해 난치성이며 3명은 고용량 멜팔란에 대해 난치성인 것으로 판명되었다.

표 10a는 또한 난치성 상태 환자 서브그룹에 따른 ORR 및 임상 이점 비율(CBR)을 요약한다.

[표 10a]

상기 전체 ORR(41%)에 대해 유사한 ORR이 PI-난치성(37%), IMiD-난치성(38%), 알킬화제-난치성(53%), 이중-난치성(35%) 및 삼중-난치성(30%) 환자로 보인다. 따라서, 난치성 상태와 관계 없이 환자 집단 전체에 걸쳐서 우수한 결과가 보인다.

멜플루펜 치료 후 PR이 확인된 12명의 환자 중에서, 6명의 환자는 이중-난치성(PI+IMiD)인 것으로 기록되었다. 따라서, 이러한 이중-난치성 집단에서 반응률은 30명의 환자로부터 12명이 PR 확인된 전체 임상 시험 집단에서의 반응률보다 우수하다.

또한, 상기 12명의 반응하는 환자(즉, PR이 확인된 환자) 중의 8명이 알킬화제-난치성이라는 점과 상기 임상 시험에서 상기 15명의 알킬화제-난치성 환자로부터 8명이 PR로 반응한다는 점을 유의한다. 추가로, 최종 치료 라인으로서의 알킬화제에 대해 난치성인 8명의 환자들 중의 5명이 멜플루펜 치료 이후 PR 또는 그 보다 나은 반응의 최적 반응을 나타내었다(표 10a에 포함되지 않은 데이터). 이들 데이터는 멜플루펜이 알킬화제-난치성 질환에서 현저한 효능을 가짐을 제시한다. 따라서, 멜플루펜은 심하게 선행 치료된 RRMM 환자에서, 통상적인 치료가 실패한 고도의 난치성 환자에서, 특히 알킬화제-난치성 환자에서 유망한 활성을 갖는다.

표 10b는 난치성 평가에 대한 데이터를 갖는 모든 치료된 39명의 환자에서 선행 약물에 대한 노출을 요약한다. 상기 임상 시험 도입 전에, 상기 39명의 환자들 중의 36명은 MM 약물의 세 가지 부류(PI, IMiD 및 알킬화제)에 노출된다. 입수 가능한 데이터를 갖는 39명의 환자 중의 38명은 하나 이상의 부류에 난치성이다. 난치성 데이터를 갖는 39명의 환자 중에서, 24명의 환자(62%)는 이중-난치성(PI+IMiD)이고, 22명의 환자(56%)는 알킬화제-난치성이고, 15명의 환자(38%)는 이중- 및 알킬화제-난치성이었다. 32명의 환자(82%)는 이들의 최종 치료 라인에 대해 난치성이었다. 난치성 상태는 데이터 컷-오프 시점(시점(bi))에서 1명의 환자에 대해 알 수 없었다.

[표 10b]

요약하면, 실시예 2b에서 이용 가능한 효율 결과는 고무적이다. 상기 임상 데이터는, 멜플루펜이 상기 포말리도미드 중추적 시험에서 사용되는 환자 집단과 유사한 집단인 이중-난치성 및 알킬화제-난치성 MM 환자에서도 항-종양 활성을 보존한다는 것을 지지한다. 상기 논의한 바와 같이, 현재 ORR 데이터 및 PFS 데이터는 현저한 치료 효과를 지시한다. 또한, 상기 포말리도미드 중추적 시험 및 상기 계속 진행중인 멜플루펜 시험에서 PFS 곡선의 형태를 기준으로, 멜플루펜+덱사메타손이 상기 환자들의 상당 비율에 대해 포말리도미드+덱사메타손에 비해 연장된 의학적 이점을 제공할 수 있음을 제시하는 신호가 있다.

4.2 시점(bii)에서 RRMM을 앓는 환자 연구에서의 안전성 데이터

안전성 데이타를 위한 데이터 컷-오프 포인트(시점(bii))에 의해, 40명의 환자가 30분에 걸친 멜플루펜 하이드로클로라이드 40 mg의 용량 183개를 투여받았다. 총 11명의 환자가 상기 연구 동안 40 mg으로부터 25 mg으로 용량 감소되었다. 모든 용량 감소는 혈소판감소증/호중구감소증의 부작용과 관련되었다. 7명의 환자(64%)는 혈소판감소증과 관련되어 용량이 감소되었고, 3명의 환자(27%)는 호중구감소증과 관련되어 용량이 감소되었으며, 1명의 환자(9%)는 혈소판감소증 및 호중구감소증 둘 다와 관련되어 용량이 감소되었다.

시점(bii)에서, 치료된 40명의 환자 중의 36명은 표 11에 기술된 이유로 치료가 중단된 반면, 4명의 환자는 여전히 상기 시험을 지속하고 있다. 18명의 환자는 부작용으로 인해 시험 치료를 중단하였다. 4명의 환자는 여전히 치료 중이고, 3명은 치료를 완료하였으며, 33명의 환자는 치료를 중단하였다(18명은 부작용으로 인해 중단하였고, 12명은 진행성 질환으로 인해 중단하였으며, 2명은 사망하였고, 1명은 다른 이유로 중단하였다). 29명은 여전히 연구 중인 반면(4명의 환자는 치료 중이고, 25명은 추적 조사 중이다), 11명의 환자는 연구를 중단하였다(8명의 환자는 사망으로 인해, 1명은 진행성 질환으로 인해 중단하였고, 1명은 동의를 철회하였고, 1명은 추적 조사에서 행방불명되었다).

개시된 주기의 중앙값은 4(1-14)이었고, 치료 기간의 중앙값은 16.1주(3-61)이었다. 용량이 감소된 11명의 환자는 25 mg의 멜플루펜으로 용량 감소한 후[중앙값 3주기[1 내지 8주기 범위]] 총 37주기의 치료를 받았다.

용량 감소가 없는 환자들(N=29)에서 평균 용량 세기는 3.58 mg/day이었고; 25 mg으로의 용량 감소가 있는 환자들(N=11)에서의 평균 용량 세기는 40 mg에 대해서 1.31 mg/day이면서 25 mg에 대해서 0.72 mg/day이었다. 멜플루펜 치료 기간 및 평균 용량 세기는 표 12에 제시하였다.

상기 그룹에서 특정 환자(연구 약물에 대한 관계와 상관 없이 모든 등급 포함)에서 1회 이상 발생하는 가장 흔한, 치료 시작 이후 발생한 부작용(TEAE)은 혈소판감소증(73%), 빈혈(65%), 호중구감소증(65%), 발열(43%), 무력증(35%), 오심(28%) 및 설사(25%)를 포함한다.

34명(85%)의 환자가 치료-관련 등급 3 또는 4 TEAE를 겪는다. 가장 흔한 치료 관련 등급 3 및 4 TEAE는 가역성 혈소판감소증 및 호중구감소증과 같은 골수 관련이며, 이는 각각 상기 40 mg 치료된 환자의 63% 및 58%에서 1회 이상 발생한다. 기타 흔한 부작용은 빈혈(43%)이다. 고혈당증은 덱사메타손에 대해 치료-관련인 것으로 보고되며, 등급 3/4 고혈당증은 상기 40 mg 치료된 환자 중에서 4명의 환자(10%)에서 발생하고, 1명의 환자가 등급 4 고혈당증을 겪는다. 등급 3-4 폐렴의 발생률은 14%이었다. 비교용으로, 포말리도미드+덱사메타손에 대한 상응하는 발생률은 포말리스트 라벨(FDA Pomalyst label (2015) http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/ 2015/204026s005s006s008lbl.pdf)에 따르면 16%이다.

모든 치료 주기를 통하여 멜플루펜 하이드로클로라이드 40 mg를 받은 환자들(n=40)의 >5%에서 보고되는 치료 관련 ≥ 등급 3 및 등급 4 TEAE의 발생률은 표 13에 제시된다.

또한, 실시예 1에서 비교적 다량의 멜플루펜 하이드로클로라이드 용량(55 mg)이 용량 투여된 6명의 환자에서 ≥ 등급 3 및 등급 4 TEAE의 요약이 표 13에 제공된다. 상기 TEAE는 상기 연구 치료와 관련하여 평가된다. 상기 55 mg 멜플루펜 하이드로클로라이드 용량 그룹에서, 모든 환자는 등급 3 또는 등급 4 호중구감소증이 발생하였고, 6명의 환자로부터 5명의 환자가 등급 3 또는 등급 4 혈소판감소증이 발생하였다. 표 13에 나타낸 바와 같이, 혈소판감소증 및 호중구감소증의 발생률은 상기 40 mg 멜플루펜 하이드로클로라이드 용량의 경우 훨씬 더 낮았다.

상기 40 mg 멜플루펜(+덱사메타손) 치료된 환자들 중의 23명의 환자가 등급 3 및 4 호중구감소증이고 10%가 폐렴이고 5%가 열성 호중구감소증인 것으로 보고되며, 2%(1명의 환자)가 연구 치료에 대한 관계와 무관하게 각각 기도 감염 및 파라인플루엔자 바이러스 감염이 비교적 낮은 것으로 보고된다. 상기 포말리도미드 3기 연구에서 포말리도미드 + 덱사메타손 암(arm)으로부터의 비교용 데이터(FDA Pomalyst Prescribing Information (2015): (FDA Pomalyst label (2015) http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204026s005s006s008lbl.pdf)는 등급 3 및 4 부작용으로서 48% 호중구감소증, 16% 폐렴, 3% 상기도 감염 및 1% 호중구감소성 패혈증을 나타내었다. 호중구감소증 및 감염에 대한 등급 3 및 4 부작용 비율은 상기 두 연구에서 유사하였다. 지속적인 멜플루펜 연구에서 상기 57명의 환자 중의 총 6명(11%)은 최종 용량의 치료로부터 30일 이내에 치명적인 부작용을 겪는데, 이는 상기 포말리도미드 3기 연구(EPAR 데이터)에서의 13%와 비교된다.

16명의 환자(40%)는 심각한 TEAE를 겪고, 12명의 환자(30%)는 치료-관련 심각한 TEAE를 겪는다(표 14). 11명의 환자(32.5%)는 40 mg으로부터 25 mg으로의 멜플루펜 용량 감소를 이끄는 TEAE를 가졌다. 부작용으로 인한 용량 변경(중단 및 감소)의 개요가 표 15에 제공된다.

3명의 환자(8%)는 상기 연구 치료와 연관될 가능성이 있는 치명적인 결과를 갖는 감염성 부작용을 갖는다.

주기 길이를 21일로부터 28일로 연장하면 표 14에 나타낸 바와 같이 용량 감소 또는 용량 중단되는 환자의 비율이 감소한다. 21일로부터 28일로의 주기 길이 연장은 또한 용량 중단 발생률을 실질적으로 감소시킨다.

최종적으로, 치료 관련 골수 억제로 인한 치료 중단은 중앙값 3.5 주기 후 상기 40명의 안전성 평가 가능한 환자들 중의 14명의 환자들(35%)에서 발생하며, 혈소판감소증이 가장 흔한 부작용이다. 이들 14명의 환자들 중의 열명(10)은 치료가 중단될 때까지 상기 연구 전체에 걸쳐서 용량 40 mg를 투여받았다.

5 안전성 데이터의 논의

상기 임상 시험은, 본 발명에 따라 투여된 멜플루펜에 대한 안전성 프로필이 기타 알킬화제에 대한 것과 유사하고, 여기서 호중구감소증 및 혈소판감소증이 가장 흔한 부작용이고, 그 다음이 빈혈 및 백혈구감소증임을 지시한다.

40mg 용량의 멜플루펜을 30분에 걸쳐 투여한 후 등급 3 및 4 호중구감소증 및 혈소판감소증의 발생률은 고용량 스테로이드와 병용해서 저용량 멜팔란 요법을 사용한 연구에서 관찰되는 발생률에 필적한다(Richardson, P., et al. British Journal of Haematology (2011) Vol 153, pages 212-221). 상기 임상 시험에서 실신, 발작, 심실부정맥, 심실빈맥, 심실세동, 근진동, 염전성 심실빈맥 또는 급사는 전혀 보고되지 않았다. 상기 병용 데이터는, 상기 섹션 3.2 및 4.2에 기술된 바와 같이 본 발명에 따라 투여된 멜플루펜에 대해 바람직한 효능 결과가 관찰되면서 기타 알킬화제에 비해 독성이 증가되지 않음을 지시한다.

Claims

다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜(멜팔란 플루펜아미드; L-멜팔라닐-4-플루오로-L-페닐알라닌 에틸 에스테르) 또는 이의 염으로서, 여기서 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제)은 1.0 내지 1.8 mg/min의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여되는 상기 화합물.
제1항에 있어서, 상기 주입 속도가 1.2 내지 1.4 mg/min, 바람직하게는 1.3 mg/min인 상기 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 멜플루펜의 최대 총 용량이 45 mg인 상기 화합물.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 멜플루펜의 용량이 35 내지 45 mg인 상기 화합물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용량이 25분 내지 35분에 걸쳐서 투여되는 상기 화합물.
다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜(멜팔란 플루펜아미드; L-멜팔라닐-4-플루오로-L-페닐알라닌 에틸 에스테르) 또는 이의 염으로서, 여기서 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제) 35 내지 45 mg이 25 내지 35분에 걸쳐서 비경구 용량으로서 투여되는 상기 화합물.
다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜 하이드로클로라이드로서, 여기서 멜플루펜 하이드로클로라이드의 용량(상기 염의 질량 포함) 37.6 내지 48.3 mg이 25 내지 35분에 걸쳐서 비경구 용량으로서 투여되는 상기 화합물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 멜플루펜의 용량(상기 염의 질량은 배제)이 37.5 내지 42.5 mg, 바람직하게는 40 mg인 상기 화합물.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 멜플루펜의 용량이 약 30분에 걸쳐서 투여되는 상기 화합물.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 멜플루펜의 용량이 정맥내 주입으로서 투여되는 상기 화합물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발된 다발성 골수종, 난치성 다발성 골수성 및/또는 재발된 난치성 다발성 골수종이고, 예를 들면 프로테아제 억제제(PI), 면역조절 약물(IMiD) 또는 알킬화제로부터 선택된 약물 부류로부터의 하나 이상의 약물에 난치성이고, 예를 들면, 하나 이상의 알킬화제에 난치성이고/이거나, 예를 들면, 적어도 포말리도미드 및/또는 다라투무마브에 난치성인 상기 화합물.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 다발성 골수종이 적어도 레날리도미드에 대해, 보다 특히 적어도 레날리도미드 및 하나 이상의 프로테아제 억제제(PI) 및 면역조절 약물(IMiD)을 포함하는 2개, 3개 또는 4개의 기타 약물에 대해 재발되고/되거나 재발 난치성인 상기 화합물.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 멜플루펜이 하나 이상의 추가의 치료제(들)과 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 상기 화합물.
제13항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 덱사메타손인 상기 화합물.
제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 멜플루펜의 용량이 용적이 200 내지 500 ml, 바람직하게는 350 ml인 약제학적 용액으로서 투여되는 상기 화합물.
제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 멜플루펜의 용량이 생리학적으로 허용되는 용액, 예를 들면, 글루코스 용액을 포함하는 약제학적 용액으로서 투여되는 상기 화합물.
제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 멜플루펜의 용량이 약제학적 용액으로서 투여되고, 상기 약제학적 용액 중의 멜플루펜 또는 이의 염의 농도가 1.2 mg/mL 이하, 예를 들면, 0.2 내지 1.2 mg/mL인 상기 화합물.
제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 멜플루펜의 용량이 멜플루펜 또는 이의 염 및, 임의로 수크로스를 포함하는 동결건조된 약제학적 제제로부터 제조되는 상기 화합물.
제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 멜플루펜 또는 이의 염의 용량을 21일 주기 또는 28일 주기의 제1일에 취하는 상기 화합물.
제19항에 있어서, 상기 주기가 1 내지 9회, 바람직하게는 2 내지 7회, 예를 들면, 4회 반복되는 상기 화합물.
제19항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 덱사메타손(예를 들면 40 mg의 덱사메타손)이 한 주기의 제1일에 투여되고, 임의로 또한 21일 주기의 제8일 및 제15일에 투여되거나 임의로 28일 주기의 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되는 상기 화합물.
멜플루펜 또는 이의 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 다발성 골수종을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 여기서 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제)이 1.0 내지 1.8 mg/min의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여되는 방법.
멜플루펜 또는 이의 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 다발성 골수종을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 여기서 멜플루펜의 용량 35 내지 45 mg이 대략 25분 내지 35분에 걸쳐서 비경구 주입으로서 투여되는 방법.
다발성 골수종을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염으로서, 여기서 멜플루펜의 용량(임의의 염의 질량은 배제)이 1.0 내지 1.8 mg/min의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여되는 상기 화합물.
다발성 골수종을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 멜플루펜 또는 이의 염으로서, 여기서 멜플루펜의 용량 35 내지 45 mg이 25분 내지 35분에 걸쳐서 비경구 주입에 의해 투여되는 상기 화합물.
암, 예를 들면, 고형암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 멜플루펜(멜팔란 플루펜아미드; L-멜팔라닐-4-플루오로-L-페닐알라닌 에틸 에스테르) 또는 이의 염으로서, 여기서 멜플루펜의 용량이 0.8 mg/min 미만(예를 들면 0.3 내지 1.0 mg/min 또는 예를 들면 0.3 내지 0.8 mg/min)의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여되는 상기 화합물.
암, 예를 들면, 고형암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 하기 위한 멜플루펜(멜팔란 플루펜아미드; L-멜팔라닐-4-플루오로-L-페닐알라닌 에틸 에스테르) 또는 이의 염 및 하나 이상의 추가의 화학치료제(들)로서, 여기서 멜플루펜의 용량이 0.8 mg/min 미만(예를 들면 0.3 내지 0.8 mg/min)의 주입 속도로 비경구 용량으로서 투여되는 상기 화합물.