JP2019501188A - ヘテロアリール含有大環状化合物のライブラリならびにその製造方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は2015年9月24日に出願された米国特許出願第62/222,995号に対し優先権を主張する。
開示の分野
本文書は医薬品化学の分野に関する。より特定的には、これは、創薬の試みのための研究ツールとして有用である、ヘテロアリール部分を含む新規大環状化合物およびそのライブラリに関する。本開示はまた、これらの化合物およびライブラリを調製する方法、および、例えばハイスループットスクリーニングにおいて、これらのライブラリを使用する方法に関する。特に、これらのライブラリは、既存の、および新たに同定された薬理学的に関連する標的、例えば、Gタンパク質共役受容体、核内受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用での生理活性の評価に有用である。そういうものとして、これらのライブラリは、ある範囲の医学的状態の治療および防止のための新規医薬品のための探索に適用することができる。
スキームの簡単な説明
本開示のさらなる特徴および利点は、説明の最後の数ページで見出されるスキームにおいて例として示される、特定の実施形態の下記説明からより容易に明らかになるであろう。
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8およびQ8は、CH2またはC=Oからなる群より独立して選択され、ここで、式(Id)では、Q4、Q5およびQ6の少なくとも1つはCH2であり、式(Ie)では、Q7、Q8およびQ9の少なくとも1つはCH2であり;
X1、X5、X12、X13、X14、X15、X17、X18およびX19は、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8およびQ9がそれぞれ、C=Oである場合、OおよびNR20aからなる群より独立して選択され、ここで、R20aは、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
X1、X12、X13、X14、X15、X17、X18またはX19がNR20aである場合、X1、X12、X13、X14、X15、X17、X18およびX19はまた、それぞれ、R1、R11、R13、R14、R15、R17、R18およびR19と共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ;
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8およびQ9がCH2である場合、X1、X5、X12、X13、X14、X15、X17、X18およびX19はまた、それぞれ、S(O)q1およびNR20bからなる群より独立して選択することができ、ここで、q1は0−2であり;およびR20bは、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、アミジノ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびスルホンアミドからなる群より選択され、およびそのX5はまたNとすることができ、Bと共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ;
X2、X3、X7、X8、X9、X11およびX16は、OおよびNR21からなる群より独立して選択され、ここで、R21は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され、X2、X7、X8、X9またはX16がNR21である場合、X2、X7、X8、X9およびX16はまた、それぞれ、R2、R6、R7、R10およびR16と共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ、X3およびX8はまた、独立してNとすることができ、それぞれ、AおよびDと共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ;
X4、X6およびX10は、O、S(O)q2およびNR22からなる群より独立して選択され、ここで、q2は0−2であり、およびR22は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され、X4またはX6がNR22である場合、X4およびX6はまた、それぞれ、R4およびR5と共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ;
Z1、Z3、Z5、Z7およびZ9は、O、SおよびNR23からなる群より独立して選択され、ここで、R23は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリール、またはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
Z2、Z4、Z6、Z8およびZ10は、N、N+−O−およびCR24からなる群より独立して選択され、ここで、R24は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールからなる群より選択され;
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は、下記からなる群より独立して選択され:
W1は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W2は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、アミノアシルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W3およびW8は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より独立して選択され;
W4は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され;
W5は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W6は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され;ならびに
W7は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
ここで、X1、X12、X13、X14、X15、X17、X18またはX19がNR20aである場合、R1、R11、R13、R14、R15、R17、R18およびR19はまた、NR20aと共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ、
ここで、X2、X7、X8、X9またはX16が、それぞれ、NR21である場合、R2、R6、R7、R10およびR16はまた、NR21と共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ、
ここで、X4またはX6が、それぞれ、NR22である場合、R4およびR5はまた、NR22と共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ;
R3、R8およびR12は、水素、C1−C6アルキルおよびC6−C15アリールからなる群より独立して選択され;ならびに
A、BおよびDは、下記からなる群より独立して選択され:
(X)−(CH2)n1a−(C)、(X)−(CH2)n1b−X20−(CH2)n1c−(C)、
X20はO、NR26、CH=CHおよびC≡Cから選択され、ここで、R26は、水素、C1−C4アルキル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され;
X21、X22、X23、X24、X25およびX26は、(CH2)m1、O、S(O)q3およびNR27からなる群より独立して選択され、ここで、m1は0−4であり、q3は0−2であり、およびR27は、水素、C1−C4アルキル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され;
Z11、Z12、Z13、Z14、Z15、Z16、Z17、Z18、Z19、Z20、Z21およびZ22は、N、N+−O−およびCR28からなる群より独立して選択され、ここで、R28は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールから選択され、ここで、Z11、Z12、Z13およびZ14の群では、その群内の3つ以下はNであり;ここで、Z15、Z16、Z17およびZ18の群では、その群内の3つ以下はNであり;ならびにここで、Z19、Z20、Z21およびZ22の群では、その群内の3つ以下はNであり;ならびに
(X)は、Aについては式(Ia)のX3への、Bについては式(Ib)のX5への、およびDについては式(Ic)のX11への1つまたは複数の結合部位を示し、(C)は、Aについては式(Ia)のCHR3への、Bについては式(Ib)のCHR8への、およびDについては式(Ic)のCHR12への結合部位を示す。
個々の多官能性、保護ビルディングブロックの合成;
3〜6のビルディングブロックの逐次様式での、反応性官能基の選択的脱保護、続いて付着のサイクルを用いた構築であって、ここで、ビルディングブロックの1つはオキサゾール、チアゾールまたはイミダゾール環を含む、構築;
構築されたビルディングブロック構造の2つの反応性官能基の選択的脱保護、続いて環化;
環化生成物からの残りの保護基全ての除去;ならびに
任意で、精製。
「固体支持体」、「固相」または「樹脂」という用語は、固相化学を実施するために使用される機械的に、および化学的に安定なポリママトリクスを示す。これは「樹脂」、「P−」または下記シンボルにより示される:
1.合成方法
A.一般合成情報
試薬および溶媒は試薬品質またはそれ以上を有し、別記されない限り、様々な商業的供給元から得たまま使用した。ある一定の試薬については、供給元の数が限られる場合、供給源が示され得る。溶媒、例えばDMF、DCM、DMEおよびTHFは、DriSolv(登録商標)、OmniSolv(登録商標)(EMD Millipore, Darmstadt,ドイツ)、または、(i)脱保護、(ii)樹脂キャッピング反応および(iii)洗浄を除き、等価の合成グレード品質を有する。カップリング反応のために使用されるNMPは分析グレードを有する。DMFは、真空下に使用前最低30分間置くことにより十分脱気させた。エーテルは、ジエチルエーテルを示す。アミノ酸、Boc−、Fmoc−およびAlloc−保護および側鎖−保護誘導体(N−メチルおよび非天然アミノ酸のものを含む)は、商業的供給元から入手し(AAPPTec(Louisville, KY, USA)、Advanced ChemTech(CreoSalusの一部, Louisville, KY)、AstaTech(Bristol, PA, USA)、Bachem(Bubendorf、スイス)、Chem−Impex International((Wood Dale, IL, USA)、Iris Biotech(Marktredwitz、ドイツ)、Novabiochem(EMD Millipore)、PepTech(Bedford, MA, USA)を含む)、または当業者に知られている標準方法により合成した。アミノアルコールは、商業的に入手し、または対応するアミノ酸またはアミノエステルから、文献から確立された手順を使用して合成した(例えば、Tet. Lett. 1992, 33, 5517-5518; J. Org. Chem. 1993, 58, 3568−3571; Lett. Pept. Sci. 2003, 10, 79−82; Ind. J. Chem. 2006, 45B, 1880−1886; Synth. Comm. 2011, 41, 1276−1281)。ヒドロキシ酸は、商業的供給元から入手し、または対応するアミノ酸から、文献で記載されるように合成した(Tetrahedron 1989, 45, 1639−1646; Tetrahedron 1990, 46, 6623−6632; J. Org. Chem. 1992, 57, 6239−6256.; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6197−6205; Org. Lett. 2004, 6, 497−500; Chem. Comm. 2015, 51, 2828−2831)。チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾール含有アミノ酸の合成は文献(J. Pept. Sci. 1999, 5, 392−398; Org. Lett. 2006, 8, 2417−2420; ACS Comb. Sci. 2014, 16, 1−4; ACS Comb. Sci. 2014, 16, 39−45)ならびに実施例1I、1M、1N、1O、1Pおよび1Qに記載されるように実施される。固相合成のための樹脂は、商業的供給元から入手した(AAPTech、NovabiochemおよびRapp Polymere(Tubingen、ドイツ)を含む)。分析TLCを、シリカゲルのプレコートプレート、例えば蛍光指示薬を含む60F254(0.25mm厚)上で実施した。
B.大環状化合物のライブラリの合成のための一般的方法
本開示の大環状化合物のライブラリを調製するために、溶液および固相技術を含む異なる合成戦略が使用される。本開示の化合物のライブラリの合成のための一般的戦略の概略が、スキーム1で提供される。より大きなライブラリの合成については、固相手順の使用が典型的には好ましく、より効率的となることは、当業者に認識されるであろう。さらに、大環状化合物は、混合物でまたは別々の化合物として製造することができる。どちらの場合にも、合成を追跡するための特定の戦略の利用が有利となり得、例えば、タギング法の使用(すなわち、無線周波数、色分けまたは特定の化学官能性、見直しのために、J. Receptor Signal Transduction Res. 2001, 21, 409−445を参照されたい)およびポリプロピレンメッシュ「ティー」バッグ(Proc.Natl.Acad.Sci.USA1985、82、5131−5135)またはフロースルーカプセル(MiniKan(商標)、Biotechnol. Bioengineer. 2000, 71, 44−50)を使用した単一化合物を含む樹脂の隔離(これにより、同じ反応槽中で複数の異なる個々の化合物の同時変換が可能になる)である。混合物では、そのようなタグはまた、混合物から、スクリーニング中にヒットであることが見出された活性構造(複数可)の「デコンボリューション」または同定を促進するために、効果的に使用することができる。
C.固相化学のための一般的方法
これらの方法は、化合物の混合物のコンビナトリアル合成または複数の個々の化合物のパラレル合成に同様に良好に適用することができ、本開示の大環状化合物のライブラリが提供される。混合物のコンビナトリアル合成の場合には、ライブラリのHTSから得られるデータをデコンボリューションするために、いくつかの型のエンコーディングまたはトラッキングメカニズムを含む必要があり、そのため、得られた活性化合物のアイデンティティは確認することができる(Curr. Opin. Biotechnol. 1995, 6, 632−639; Curr. Opin. Drug Discov. Develop. 2002, 5, 580−593; Curr. Opin. Chem. Biol. 2003, 7, 374−379)。
D.樹脂への第1のビルディングブロックのローディングのための一般的手順
ある一定の樹脂はすでに付着された第1のビルディングブロック、特にアミノ酸ビルディングブロックと共に得ることができる。固体支持体上での他の場合については、ビルディングブロックは当技術分野で知られている方法を使用して付着させることができる。一例として、2−クロロトリチルクロライド樹脂では下記手順に従う。
E.固相上での反応の進行をモニタするための標準手順
反応の進行をモニタするために通常使用される方法(TLC、直接GCまたはHPLC)は固相反応には使用可能ではないので、そのような変換の進行を決定するために下記を実施する必要がある。少量の樹脂(数ビーズで通常十分である)を反応槽から取り出し、その後、DMF(2×)、iPrOH(1×)、DCM(2×)、エーテル(1×)で連続して洗浄し、乾燥させ、その後、200μLの20%ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)/DCMで、10−20分間処理し、空気または窒素流を用いて濃縮する。得られた粗残渣に、200−400μLのMeOHを添加し(または、DMSOもしくはTHFを使用して、完全に保護された中間化合物を可溶化する)、45μmHPLCフィルタまたは綿栓に通して濾過し、濾液をHPLCまたはHPLC−MSにより分析する。
F.Fmoc脱保護のための一般的手順
適切な容器内で、20%ピペリジン(Pip)を含むDMF(0.04mL/mg樹脂)の溶液を調製した。樹脂を、溶液に添加し、混合物を30分間撹拌した。反応溶液を除去し、その後、この処理を繰り返した。この後、樹脂を、順次、DMF(2×)、iPrOH(1×)、DMF(1×)、iPrOH(1×)、DCM(2×)、エーテル(1×)で洗浄し、その後、樹脂を通常様式で乾燥させた。
G.アミンの酸への付着のための一般的手順
適切な反応槽に、酸ビルディングブロック(2.5−3.5eq)、カップリング剤(2.5−3.5eq)およびNMP(0.04mL/mg樹脂)、続いてDIPEA(5−7eq)を添加する。混合物を数秒間、激しく撹拌し、その後、アミン含有樹脂を添加する。あるいは、別に、カップリング剤(3.5eq)を含むNMPの溶液を調製し、その後、この溶液を酸ビルディングブロック(2.5−3.5eq)に添加し、激しく撹拌する。DIPEA(5−7eq)を添加し、数秒撹拌し、その後、樹脂を添加する。HATU(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)およびDEPBT(3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン)は使用される典型的なカップリング剤であるが、多くの他の好適なものが知られており、それらもまた、使用することができる(Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)。反応混合物をo/n撹拌し、溶液を除去し、脱保護が直ちに実施される場合、樹脂を順次、DMF(2×)、iPrOH(1×)、DMF(2×)で洗浄し、その後乾燥させる。脱保護が直ちに実施されない場合、順次、DMF(2×);iPrOH(1×);DMF(1×);iPrOH(1×)、DCM(2×)、エーテル(1×)で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させる。
H.アルコールビルディングブロックのアルデヒドへの酸化のための一般的手順
還元的アミノ化によるビルディングブロックの付着において使用するために、多くの異なる酸化方法が、アルコールをアルデヒドに変換するために使用することができる。下記は本開示の化合物のための最も適切な方法、およびそれらが適用されるビルディングブロックの型を列挙する、
1)ベンジルアルデヒドのために使用されるMnO2酸化(さらなる詳細については実施例1Lを参照されたい)。
2)ベンジルおよびアルキルアルデヒドの両方のために使用されるスワーン酸化(DMSO、塩化オキサリル)。(Synthesis 1981, 165−185)
4)アルキルアルデヒドために使用されるデス・マーチン・ペルヨージナン(DMP、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン)(J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7277−7287)
I.BAPを使用する還元的アミノ化によるビルディングブロックの付着のための一般的手順
N−保護アルデヒド(1.5eq)を、MeOH/DCM/TMOF(オルトギ酸トリメチル)(2:1:1)またはMeOH/TMOF(3:1)(0.04mL/mg樹脂)に溶解させ、得られた溶液を樹脂に添加し、0.5−1時間の間撹拌した。溶解度が問題となる場合、THFを、第1の溶媒混合物においてDCMの代わりに使用することができる。ボラン−ピリジン錯体(BAP、3eq)を添加し、15分間撹拌し、その後、注意深く高くなった圧力を解放し、撹拌をo/n続ける。反応が完了していなければ、さらにBAP(2eq)を添加し、ふたたびo/n撹拌する。溶媒の除去後、樹脂を、順次、DMF(2×)、THF(1×)、iPrOH(1×)、DCM(1×)、THF/MeOH(3:1、1×)、DCM/MeOH(3:1、1×)、DCM(2×)、エーテル(1×)で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させた。
J.ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用する還元的アミノ化によるビルディングブロックの付着のための一般的手順
ベンジルアルデヒドについて特に有用であると見出された、別の方法として、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを下記の通り還元的アミノ化プロセスにおいて使用することができる。1.5−3eqのアルデヒドをDCM(0.4mL/mg樹脂)に溶解させ、アミン含有樹脂を添加し、その後、2時間の間撹拌する。混合物に、NaBH(OAc)3(4−5eq)を添加し、o/n撹拌する。反応が完了するとすぐに、溶媒を除去し、その後、樹脂を順次、DMF(2×)、THF(1×)、iPrOH(1×)、DCM(1×)、THF/MeOH(3:1、1×)、DCM/MeOH(3:1、1×)、DCM(2×)、エーテル(1×)で洗浄し、通常様式で乾燥させる。還元的アミノ化が完了していない場合、例えばProまたはN−アルキルアミノ酸を用いるとしばしば見られる場合、追加のアルデヒドが第2の処理の一部として含められなければならないことに注意されたい。
K.逐次シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびBAP処理を使用する還元的アミノ化によるビルディングブロックの付着のための一般的手順
ある一定のベンジルアルデヒドについては、逐次BorchおよびBAP還元プロセスが下記で記載されるように有益となり得る。第1の工程において、0.5%氷酢酸を含むNMP/TMOF(1:1)中のFmoc−保護アルデヒド(3eq)(0.4mL/mg樹脂)を、適切な反応槽中の樹脂に添加し、30分間撹拌する。混合物に、NaBH3CN(10eq)を添加し、10分間撹拌し、その後、圧力を解放し、撹拌をo/n続ける。溶媒を除去し、樹脂を順次、DMF(2×)、iPrOH(1×)、DMF(1×)、iPrOH(1×)、DCM(2×)、エーテル(1×)で洗浄する。インプロセスQC(方法1E)が不完全反応を示す場合、樹脂をMeOH/DCM/TMOF(2:1:1)に懸濁させるように進め、BAP(2−3eq)を添加し、4時間の間撹拌する。溶媒を除去し、樹脂を順次、DMF(2×)、THF(1×)、iPrOH(1×)、DCM(1×)、THF/MeOH(3:1、1×)、DCM/MeOH(3:1、1×)、DCM(2×)、エーテル(1×)で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させる。ピリジン部分を含むビルディングブロックについては、第2の処理のために、MeOH/DCM(1:1)を使用し、TMOFを使用しない。
L.光延反応を使用するビルディングブロック付着のための標準手順。
M.ノシル保護のための標準手順
アミン基質を、2−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド(Nos−Cl、4eq)および2,4,6−コリジン(10eq)を含むNMP(0.04mL/mg樹脂)の溶液に添加し、その後、反応物を1−2時間の間撹拌する。溶液を除去し、樹脂を、順次、DMF(2×)、iPrOH(1×)、DMF(1×)、iPrOH(1×)、DMF(2×)、iPrOH(1×)、DCM(2×)、エーテル(1×)で洗浄した。一級アミンの保護のために、Nos−Cl(1eq)および2,4,6−コリジン(2.5eq)を含むNMP(0.04mL/mg樹脂)を、30−45分間撹拌しながら使用した。より多くのヒンダードアミンを用いる場合、第2の処理が必要とされる。
N.ノシル脱保護のための標準手順
2−メルカプトエタノール(10eq)、DBU(1,8−ジアザ−ビシクロ[5.4.0.]ウンデク−7−エン、5eq)を含むNMP(0.04mL/mg樹脂)の溶液を調製し、樹脂に添加し、その後、混合物を8−15分間撹拌した。より多くのヒンダード基質についてはより長い反応時間が必要とされる。樹脂を濾過し、NMPで洗浄し、その後、処理を繰り返した。樹脂を再び濾過し、順次、DMF(2×)、iPrOH(1×)、DMF(1×)、iPrOH(1×)、DMF(1×)、DCM(1×)、iPrOH(1×)、DCM(2×)、エーテル(1×)で洗浄した。
O.PPh 3 −DIAD付加物の合成のための標準手順
この試薬を本質的にWO2004/111077号において記載されるように調製した。丸底フラスコにおいて窒素下、DIAD(1eq)を、PPh3(1eq)を含むTHF(0.4M)の溶液に0℃で1滴ずつ添加し、その後、反応物を、30分間その温度で撹拌した。固体沈殿物を中多孔度ガラスフリットフィルタ上で収集し、固体を冷THF(DriSolvグレードまたは等価物)で洗浄し色を除去し、その後、無水エーテルで洗浄した。得られた白色粉末を真空下で乾燥させ、窒素下、フリーザー中で保存した。これを意図される使用少し前に取り出す。
P.N−アルキル化のための標準手順
Q.2−クロロトリチル樹脂からの開裂のための一般的手順
20%HFIP(ヘキサフルオロ−2−プロパノール)を含むDCM(0.03mL/mg樹脂)の溶液を樹脂に添加し、2時間の間撹拌する。樹脂を濾過し、これを、20%HFIPを含むDCM(0.01mL/mg樹脂、2×)およびDCM(0.01mL/mg樹脂、1×)で洗浄する。濾液を真空下で蒸発乾固させる。
R.大環状化のための一般的手順
DEPBT(1.0−1.2eq)およびDIPEA(2.0−2.4eq)を含む25%NMP/THF(0.03mL/mg元々の樹脂)の溶液を調製し、前の工程からの残渣に添加する。化合物が溶解されにくいある一定の場合に、残渣を最初にNMPに溶解させ、その後、DEPBTおよびDIPEAを含むTHFを溶液に添加する。粗反応混合物を1つ以上の固相抽出(SPE)カートリッジ(例えば、PoraPak、PS−トリスアミン、Si−トリアミン、Si−カーボネート)に通して濾過し、その後、フラッシュクロマトグラフィーまたは分取HPLCによりさらに精製する。
S.最終保護基脱保護のための標準手順
脱保護の方法は、下記ガイドラインを用いて脱保護される大環状分子(複数可)の側鎖上の保護基の性質に依存する。
1)BocおよびtBu基のみの除去のために、下記混合物を使用し:50%TFA/3%トリイソプロピルシラン(TIPS)/47%DCMまたは50%TFA/45%DCM/5%H2O(2mL/cpd)、2時間の間撹拌し、その後、真空で濃縮する。二重結合を含むビルディングブロックでは、50%TFA/45%DCM/5%H2Oが、アルケンの還元を回避するために、開裂溶液として使用されるべきである。
2)tBuエステル/エーテルおよびトリチル基の除去のために、75%TFA/22%DCM/3%TIPS(2mL/cpd)を使用し、2時間の間撹拌し、その後、真空で濃縮する。あるいは、75%4N HCl/ジオキサン/20%DCM/5%H2O混合物を使用することができ、これは特によく作用し、完全Ser(But)脱保護が確保される。また、大環状分子がThr、Ser、His、AsnまたはGlnビルディングブロック成分を含まない場合、75%TFA/20%DCM/5%H2O(2mL/cpd)を代わりの開裂混合物として使用することができる。
3)Pbf基の除去のために、91%TFA/2%DCM/5%H2O/2%TIPS(2mL/cpd)の混合物を使用し、2時間の間、周囲光から保護して撹拌し、その後、真空で濃縮する。
4)トリエチルシラン(TES)もまた、上記脱保護手順ために、TIPSの代わりに使用することができるが、Trpを含む化合物と共に使用すべきではない。というのも、これはインドール部分を還元する可能性があるからである。
T.固相での側鎖官能基の反応のための標準手順
側鎖上のオルソゴナル保護基を用いると、遊離基(複数可)の選択的脱保護および反応が可能になり、大環状化合物のライブラリがさらに多様化される。下記1つ以上の手順を用いて誘導体化させることができる代表的な基はアミン、アルコール、フェノールおよび酸である。これは、典型的には、構造が依然として樹脂に結合されているままである間、環化前に実施される。下記は実施された代表的な変換の型である:
1)酸塩化物を用いる
酸塩化物(3.5eq)を含むTHF、2,4,6−コリジン(5eq)の溶液を調製し、基質を樹脂上に添加し、rtでo/n撹拌する。反応混合物は約5分後に乳白色になる。o/n後、溶液を除去し、樹脂をDMF(2×)、DCM(1×)、iPrOH(1×)、DMF(1×)、DCM(2×)、エーテル(1×)で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させる。
2)スルホニルクロリドを用いる
スルホニルクロリド(アリールスルホニルクロリドについては4eqおよびアルキルスルホニルクロリドについては8eq)を、樹脂およびコリジン(2.5×スルホニルクロリドeq)を含むNMPの懸濁液に添加し、その後、1−2時間の間撹拌する。溶液を除去し、樹脂を順次、DMF(2×)、iPrOH(1×)、DMF(1×)、DCM(2×)、エーテル(1×)で洗浄する、その後樹脂を通常様式で乾燥させる。
3)カルボン酸を用いる
カルボン酸(5eq)、DIPEA(10eq)、HATU(5eq)を含むNMPの溶液に、樹脂を添加し、o/n撹拌する。溶液を除去し、樹脂を順次、DMF(2×)、iPrOH(1×)、DMF(1×)、DCM(2×)、エーテル(1×)で洗浄し、その後樹脂を通常様式で乾燥させる。
4)還元的アミノ化
たった1eqのアルデヒドを使用して、二重アルキル化副産物を回避することを除き、以上で記載される標準手順(方法1I、1Jおよび1K)を還元的アミノ化のために使用する。
5)アミンを用いる
6−Cl−HOBt(1eq)、EDAC(3−(((エチルイミノ)−メチレン)アミノ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン塩酸塩、5eq)、およびDIPEA(1eq)を含むNMPの溶液を調製する。樹脂を添加し、15分間撹拌する。これに、アミン(5eq)を添加し、反応混合物をo/n撹拌する。溶液を除去し、樹脂を順次、DMF(2×);iPrOH(1×);DMF(1×);DCM(2×)、エーテル(1×)で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させる。
U.Boc保護のための標準手順
二炭酸ジ−tert−ブチル(5eq)を、樹脂上のアミン基質およびトリエチルアミン(5eq)を含むDCM(0.04mL/mg樹脂)に添加し、その後、混合物を4時間の間撹拌した。溶媒を除去し、樹脂を、順次、DMF(2×)、iPrOH(1×)、DMF(1×)、DCM(2×)、エーテル(1×)で洗浄し、その後、樹脂を通常様式で乾燥させた。類似の方法を溶液相において使用することができる。
V.Boc脱保護のための標準手順
樹脂上のBoc含有基質を、25%TFAを含むDCM(0.04mL/mg樹脂)で処理し、30分間撹拌した。樹脂を、順次、DMF(2×);iPrOH(1×);DMF(1×);DCM(2×)、エーテル(1×)で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させた。
W.Alloc脱保護のための標準手順
樹脂をDCMに懸濁させ、窒素ガスを混合物に10分間通気させ、その後、フェニルシラン(PhSiH3)(10−24eq)を添加し、窒素を懸濁液に再び5分間通気させる。Pd(PPh3)4(0.1eq)を添加し、窒素流をさらに5分間維持し、その後、反応物を4時間の間、光から保護して撹拌する。溶媒を除去し、樹脂を順次、DMF(2×)、iPrOH(1×)、DCM(1×)、DMF(1×)、0.5%ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムを含むDMF(3×)、DMF(1×)、iPrOH(1×)、DMF(1×)、DCM(2×)、エーテル(1×)で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させる。
X.Allyエステル脱保護のための標準手順
窒素を、樹脂を含むDCMに5分間通気させ、その後、排気し、窒素でフラッシングし(3×)、窒素をさらに5分間通気させる。フェニルシラン(10−24eq)を添加し、窒素を5分間通気させ、その後、Pd(PPh3)4(0.1eq)を添加し、さらに5分間窒素の通気を維持する。反応槽を密閉し、5時間の間光から保護して撹拌する。溶液を除去し、樹脂を順次、DMF(2×);iPrOH(1×);DCM(1×);DMF(1×);0.5%ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムを含むDMF(3×);DMF(1×);iPrOH(1×);DMF(1×);DCM(2×);エーテル(1×)で洗浄し、通常様式で乾燥させる。
Y.Allyエーテル脱保護のための標準手順
窒素を、樹脂を含むDCMに5分間通気させ、その後、排気し、窒素でフラッシングし(3×)、窒素をさらに5分間通気させる。フェニルシラン(24eq)を添加し、窒素を5分間通気させ、その後、Pd(PPh3)4(0.10−0.25eq)を添加し、窒素の通気をさらに5分間維持し、反応槽を密閉し、rtで16時間の間(o/n)光から保護して撹拌する。溶液を除去し、樹脂を順次、DMF(2×);iPrOH(1×);DCM(1×);DMF(1×);0.5%ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムを含むDMF(3×);DMF(1×);iPrOH(1×);DMF(1×);DCM(2×);エーテル(1×)で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させる。
2.分析方法
本開示のライブラリを構成する大環状化合物の定性および定量分析ならびに特徴付けのための下記方法は、反応の進行をモニタするため、ならびに得られた最終生成物を評価するためにルーチン的に実施される。これらの分析方法は、本開示のどこかで、数字2続いて、方法または手順に言及する文字を用いることにより言及され、すなわち分取的精製のための方法2Bである。
A.純度分析のための標準HPLC方法
カラム:Zorbax SB−C18、4.6mm×30mm、2.5μm
溶媒A:水+0.1%TFA
溶媒B:CH3CN+0.1%TFA
λ=220、254、280nmでのUVモニタリング
勾配方法A1
B.分取的精製のための標準HPLC方法
カラム:Atlantis Prep C18 OBD、19mm×100mm、5μm
溶媒A:緩衝水溶液(10mMギ酸アンモニウム、pH4)
溶媒B:MeOH
勾配方法P1
より低い流速(すなわち20−25mL/分)は勾配ランタイムの同時延長と共に使用することができることに注意されたい。
ギ酸アンモニウム緩衝液の使用により、大環状化合物は、典型的には、それらのギ酸塩形態として得られる。
3.使用方法
本開示の大環状化合物のライブラリは、治療利益の多種多様の標的についてのハイスループットスクリーニング(HTS)における適用に有用である。知られている、ならびに新たに同定された標的のための適切なHTSアッセイの設計および開発は、当技術分野において確立されたプロセスであり(Methods Mol. Biol. 2009, 565, 1−32; Mol. Biotechnol. 2011, 47, 270−285)、そのようなアッセイは、任意の薬理学的標的クラスからの標的の照合に適用可能であることが見出されている。これらとしては、Gタンパク質共役受容体(GPCR)、核内受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用が挙げられる。これらの標的クラスのHTSのための方法は、当業者に知られている(High Throughput Screening in Drug Discovery, J. Huser, ed., Wiley−VCH, 2006, pp 343, ISBN 978−3−52731−283−2; High Throughput Screening : Methods and Protocols,第2版, W.P. Janzen, P. Bernasconi, eds., Springer, 2009, pp 268, ISBN: 978−1−60327−257−5; Cell−Based Assays for High−Throughput Screening: Methods and Protocols, P.A. Clemons, N.J. Tolliday, B.K. Wagner, eds., Springer, 2009, pp 211, ISBN 978−1−60327−545−3)。これらの方法は、任意の型のモジュレーター、例えば、アゴニスト、アクチベーター、阻害剤、アンタゴニスト、およびインバースアゴニストを同定するのに使用することができる。実施例は、本開示のライブラリが有用である代表的なHTSアッセイを記載する。標的としては、酵素、Gタンパク質共役受容体およびタンパク質−タンパク質相互作用が挙げられる。使用前に、ライブラリは典型的には−70℃以下で、100%DMSOに溶解させた10mM原液として保存され、その後、適切な試験濃度、例えば10μMに緩衝液中で希釈される。
実施例1
ビルディングブロックの調製
保護ビルディングブロックS1、S2、S3、S4、S5、S6、S7およびS8を、それぞれ、当業者に知られている方法および条件、例えばN−Boc誘導体のためのBoc2OおよびK2CO3、およびN−Fmoc誘導体のためのFmoc−OSu(実施例1Aにおいて示される)またはFmoc−Clおよび塩基を用いた、容易に商業的に入手可能な材料2−アミノエタノール、2−メチルアミノエタノール、L−アラニノール、L−ロイシノール、3−アミノプロパン−1−オール、4−アミノブタン−1−オール、5−アミノペンタン−1−オール、6−アミノヘキサン−1−オールのN−保護により調製した。同様に、S9、S11、S12、S13、S14、S15、S16、S23、S24およびS28の保護誘導体は、示される市販開始材料から直接調製することができる:
S9:2−(2−アミノエトキシ)エタノール(Alfa Aesar(Ward Hill、MA)、Cat.No.L18897);
S11:3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン(SynQuest Laboratories(Alachua, FL)、Cat.No.4H56−1−NX);
S12:4−ピペリジニル−メタノール(Alfa AesarCat.No.17964);
S13:[2−(アミノメチル)フェニル]メタノール(Ark Pharm(Libertyville, IL)Cat.No.AK138281、asHCl塩);
S14:[3−(アミノメチル)フェニル]メタノール(Combi−Blocks(San Diego, CA)Cat.No.QB−3285);
S15:2−(2−アミノエチル)安息香酸(Ark PharmCat.No.AK100976);
S16:3−(2−アミノエチル)安息香酸(Ark PharmCat.No.AK100975);
S23:2−[2−(アミノメチル)フェニルチオ]ベンジルアルコール(Aldrich(Milwaukee, WI)、Cat.No.346314);
S24:cis−4−アミノシクロヘキシルメタノール(エナミン(Monmouth Junction, NJ)、Cat.No.EN300−105832);
S28:trans−4−アミノシクロヘキシルメタノール(エナミン)、Cat.No.EN300−106767);
ビルディングブロックS10およびS21を、文献で記載されるように合成した(それぞれ、J. Med. Chem. 2006, 49, 7190−7197, Supplementary Information; compounds 4g and 4b)。
それらのN−保護誘導体、使用される通常種として提示される、本開示の代表的なアミノアルコールビルディングブロックの構造は、下記である:
B.ビルディングブロックS14の合成のための別の手順
C.ビルディングブロックS15およびS16の合成のための標準手順
D.保護ビルディングブロックS17およびS19の合成のための標準手順
E.保護ビルディングブロックS18およびS20の合成のための標準手順
F.ビルディングブロックS22およびS27の合成のための標準手順
G.ビルディングブロックS25の合成のための標準手順
H.ビルディングブロックS26の合成のための標準手順
I.オキサゾールアミノ酸の合成のための標準手順
K.三酸化硫黄ピリジン錯体を用いた、アルコールビルディングブロックのアルデヒドへの酸化のための代表的な手順
M.オキサゾールおよびチアゾールアミノ酸の合成のための標準手順
N.チアゾールアミノ酸の合成のための標準手順
O.三官能性チアゾールアミノ酸の合成のための標準手順
P.チアゾールおよびイミダゾールアミノ酸の合成のための標準手順
Q.イミダゾールアミノ酸の合成のための標準手順
R.ビルディングブロックS50の合成のための標準手順
S.ビルディングブロックS50の合成のための別の手順
U.ビルディングブロックS52の合成のための標準手順
実施例2
式(Ib)の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
固体支持体上で大環状化合物1−289のライブラリを調製するために、スキーム2で提示される合成スキームに従った。オキサゾールアミノ酸(BB1)を樹脂上にロードし(方法1D)、その後、次の2つのビルディングブロック(BB2、BB3)を、前のビルディングブロック上でのFmoc保護の除去後(方法1F)、順次カップリングさせた(方法1G)。最終ビルディングブロック(BB4)を、還元的アミノ化を使用して付着させ(方法1Iまたは1J)、続いて選択的N末端脱保護(方法1F)および大環状化(方法1R)を実施した。側鎖保護基をその後除去し(方法1S)、得られた粗生成物を分取HPLCにより精製した(方法2B)。得られた各大環状分子の量、それらのHPLC純度および質量分析(MS)によるそれらのアイデンティティの確認が表1Aにおいて提供される。このように調製された化合物の個々の構造が表1Bで提示される。
1全ての合成は固相上で、70−80mgの2−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した(典型的なローディング1.0mmol/g)。
2純度はLC−UVを用いた220nmでの分析により決定される。
式(Ic)の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
固体支持体上で大環状化合物301−597のライブラリを調製するために、スキーム3で提示される合成スキームに従った。第1のアミノ酸ビルディングブロックアミノ酸(BB1)を樹脂上にロードし(方法1D)、その後、Fmoc保護の除去後(方法1F)、オキサゾールビルディングブロック(BB2)をアミド結合形成(方法1G)または還元的アミノ化(方法1J)により付着させた。次のアミノ酸ビルディングブロック(BB3)を、Fmoc−脱保護後(方法1F)、カップリングさせ(方法1G)、中間体鎖を延長させ、その後、最後のビルディングブロック成分を、還元的アミノ化を使用して付加させ(方法1Iまたは1J)、環化前駆体を完了させた。N末端Fmoc脱保護(方法1F)、大環状化(方法1R)および側鎖保護基の除去(方法1S)により、減圧下蒸発後に粗生成物が得られた。分取HPLCによる精製(方法2B)後の、得られた各大環状分子の数量、それらのHPLC純度および質量分析(MS)によるそれらのアイデンティティの確認は表2Aに含められる。個々の化合物構造が表2Bで提供される。
1全ての合成は固相上で、70−80mgの2−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した(典型的なローディング1.0mmol/g)。
2純度はLC−UVを用いた220nmでの分析により決定される。
実施例4
式(Ia)の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
固体支持体上で大環状化合物601−948のライブラリを調製するために、スキーム4で提示される合成スキームに従った。第1のアミノ酸ビルディングブロックアミノ酸(BB1)を樹脂上にロードし(方法1D)、その後、Fmoc保護の除去後(方法1F)、第2のアミノ酸ビルディングブロック(BB2)をアミド結合形成により付着させた(方法1G)。Fmoc基を開裂させ(方法1F)、その後、オキサゾールビルディングブロック(BB3)を、還元的アミノ化(方法1J)またはアミドカップリング(方法1G)により付着させ、中間体鎖を延長させた。脱保護後(方法1F)、最終ビルディングブロックをその後、還元的アミノ化(方法1Iまたは1J)を使用して付加し、環化前中間体を完了した。N末端Fmoc基の脱保護(方法1F)、樹脂からの開裂(方法1Q)、大環状化(方法1R)および側鎖保護基の除去(方法1S)、続いて減圧下蒸発により粗大環状分子が得られた。分取HPLCによる精製後の結果(方法2B)は表3Aに含められ、各化合物についての、得られた量、HPLC純度およびMSによるアイデンティティの確認が含まれる。大環状構造が表3Bで提供される。
1全ての合成は固相上で、70−80mgの2−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した(典型的なローディング1.0mmol/g)。
2純度はLC−UVを用いた220nmでの分析により決定される。
実施例5
式(Ie)の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
スキーム5、6および7における一連の合成スキームを、それぞれ、大環状化合物1001−1065、1066−1142および1143−1189の固相構成のために使用した。全ての化合物について、第1のアミノ酸ビルディングブロックアミノ酸(BB1)を樹脂上にロードした(方法1D)。化合物1001−1065および1143−1189では、第2のアミノ酸ビルディングブロック(BB2)を、Fmoc脱保護後に(方法1F)、ペプチドカップリングにより付着させた(方法1G)。残りの化合物のために(1066−1142)、BB2を、還元的アミノ化を使用して付加した(方法1Iまたは1J)。この後者の組の大環状分子(1066−1142)、ならびに化合物1001−1065については、第3のビルディングブロック(BB3)をFmoc脱保護後(方法1F)アミド結合形成(方法1G)により導入したが、1143−1189では、還元的アミノ化(方法1Iまたは1J)を、BB3に対して使用した。Fmoc除去後((方法1F)、全ての化合物についてオキサゾールビルディングブロック(BB4)の付加を、還元的アミノ化(方法1J)またはアミド結合形成(方法1G)を使用して実施した。各スキームを用いて、Fmoc部分の脱保護(方法1F)、樹脂開裂(方法1Q)、大環状分子形成(方法1R)および側鎖保護の除去(方法1S)、続いて真空で蒸発させると、粗大環状分子が得られた。分取HPLCにより精製すると(方法2B)、所望の大環状ライブラリ化合物が得られた。各大環状分子について、数量、純度(HPLC)およびアイデンティティ立体構造(MS)が表4Aで提示され、構造は表4B、4Cおよび4Dにおいて示される。
1全ての合成は固相上で、70−80mgの2−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した(典型的なローディング1.0mmol/g)。
2純度はLC−UVを用いた220nmでの分析により決定される。
実施例6
式(Id)の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
スキーム8で図示された合成スキームを使用して、固体支持体上で大環状化合物1201−1334のライブラリを合成した。第1のアミノ酸ビルディングブロックアミノ酸(BB1)を樹脂に付着させ(方法1D)、その後、Fmoc脱保護後(方法1F)、第2のビルディングブロック(BB2)をアミド結合形成(方法1G)または還元的アミノ化(方法1Iまたは1J)により付加した。N−保護を開裂させ(方法1F)、オキサゾールビルディングブロック(BB3)を、還元的アミノ化(方法1J)またはアミドカップリング(方法1G)により付着させ、大環状分子前駆体足場を得た。粗生成物をFmocの逐次除去(方法1F)、樹脂からの酸分解(方法1Q)、環化(方法1R)および側鎖保護基の開裂(方法1S)、続いて真空での濃縮後に得た。精製大環状分子が分取HPLC後に得られた(方法2Bが量、純度およびアイデンティティの確認と共に表5Aで提示される)。ライブラリにおける個々の化合物の構造が表5Bで提供される。
1全ての合成は固相上で、70−80mgの2−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した(典型的なローディング1.0mmol/g)。
2純度はLC−UVを用いた220nmでの分析により決定される。
C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤の同定のためのハイスループットスクリーニングアッセイ
C型肝炎ウイルス(HCV)による感染は慢性肝炎、肝硬変および肝細胞がんを引き起こす世界的な健康上の問題である。非構造ウイルスタンパク質は前駆体タンパク質から、隣接するNS4Aコファクターを必要とするHCV NS3セリンプロテアーゼにより切断される。NS3プロテアーゼは、NS3/4A、NS4A/4B、NS4B/5A、およびNS5A/5B接合部でのタンパク質切断を指揮するのでタンパク質プロセシングにおいて極めて重要な役割を果たし、よって、ウイルスの複製および感染性に必須である。
実施例8
5−ヒドロキシトリプタミン受容体サブタイプ2A(5−HT2A)インバースアゴニストの同定のためのハイスループットスクリーニングアッセイ
臨床的に重要な抗精神病薬の大半は、ドパミンD2受容体でのそれらの拮抗作用に加えて、5−HT2A受容体で強力なインバースアゴニストとなることが見出されている。新規のそのようなCNS治療薬の同定のために、文献で記載される受容体選択および増幅アッセイ(J. Pharm. Exp.Ther.2001, 299, 268-276)を実施する。
細胞培養
アッセイのための準備において、適切な細胞(NIH−3T3またはその他)を70−80%コンフルエンスまで、ローラーボトルまたは標準96−ウェル組織培養プレートにおいて、10%子ウシ血清および1%PSG(ペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミン)が補充されたダルベッコ変法基本培地(DMEM)にて増殖させる。細胞のプラスミドDNA(クローン化受容体)による、標準方法を用いた12−16時間(o/n)の間のトランスフェクションが続いた。5−HT2A受容体恒常的活性を増大させるために、Gqの同時発現を使用した。プレートにおける場合、アッセイは1〜50ng/ウェルのクローン化受容体および20ng/ウェルのβ−ガラクトシダーゼプラスミドDNAを用いて実施される。5−HT2A恒常的活性を補助するために、4−20ng/ウェルのGqタンパク質もまた添加した。ローラーボトルにおけるトランスフェクション後、細胞をトリプシン処理し、収集し、凍結させ、またはアッセイにおいて直ちに使用することができたであろう。
アッセイ
アッセイでは、細胞を、0.5%子ウシ血清および2% cyto−sf3(Kemp Biotechnologies, Frederick, MD, USA)を有するDMEM中に置き(または、前に凍結された場合、急速に解凍させ)、その後、ライブラリからの試験化合物、陰性対照または陽性対照(リタンセリン)を含むアッセイプレート(典型的には96−または384−ウェル)に添加した。あるいは、プレートでのo/nトランスフェクション後、培地を2%cyto−sf3および1%PSGならびに1(またはそれ以上)の濃度の試験ライブラリ化合物または対照を含む無血清DMEMと交換した。全ての場合において、細胞を、5%周囲CO2を有する加湿雰囲気において4−6日間増殖させた。培地の除去後、プレートにおけるβ−ガラクトシダーゼ活性を、標準方法を使用して、例えば、o−ニトロフェニルβ−D−ガラクトピラノシドを含むリン酸緩衝生理食塩水を添加して測定する。得られた比色反応をその後、分光光度プレートリーダーを用いて、使用するβ−ガラクトシダーゼ法に適切な波長(この例では420nm)で測定した。データの分析は、適切なソフトウェアパッケージ、例えばGraphPad Prismを用いて実施する。
実施例9
p53−MDM2相互作用の阻害剤の同定のための細胞ベースハイスループットスクリーニングアッセイ
p53転写因子は、DNA修復、分化、細胞周期阻害およびアポトーシスに関与する様々な遺伝子の発現を調節する強力な腫瘍抑制因子である。p53の機能はMDM2腫瘍性タンパク質により、その転写活性の直接阻害を介して、およびまた、ユビキチン−プロテオソーム(proteosome)経路を介するその分解の増強により抑制される。多くのヒト腫瘍は、MDM2を過剰発現し、効果的にp53媒介アポトーシスを損なう。よって、p53−MDM2相互作用を阻害することによるp53の安定化は、癌化学療法のためのアプローチを提供する。そのような阻害剤の同定では、文献で記載される有効な細胞アッセイが使用される(J. Biomol. Screen. 2011, 16, 450-456)。これは、化合物に対する細胞毒性からの偽ヒットを排除するためにデュアルルシフェラーゼレポーターシステムを使用する哺乳類ツーハイブリッド技術に基づく。
細胞培養
適切な細胞(例えばHEK293、U2OS、MDA−MB−435)をATCC(Manassas、VA、USA)から入手し、10%ウシ胎仔血清(FBS)、100mg/Lペニシリン、および100mg/Lストレプトマイシンを有するDMEM中、37℃で、5%CO2の加湿雰囲気において維持した。約1×106細胞をプラスミド(2−4μg)とトランスフェクション緩衝液(200μL)中で組み合わせて、電気穿孔を一過性トランスフェクションのために実行した。
アッセイ
哺乳類ツーハイブリッドシステム(Stratagene, La Jolla, CA)を、p53−MDM2相互作用を評価するために開発された細胞アッセイのために使用した。この戦略を実行するために、全長p53またはMDM2をGAL4のDNA結合ドメイン(BD)またはNFκBの転写活性化ドメイン(AD)のC末端で挿入した。p53とMDM2の相互作用により、2つのドメイン(BDおよびAD)は近接し、これにより、下流ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子が活性化される。特定的には、ヒトp53およびMDM2をコードする全長cDNAを、インフレームでADまたはBDと共にN末端で、pCMV−ADおよびpCMV−BDベクターにクローン化させた。シングル−ルシフェラーゼ分析では、細胞を、pCMV−AD−MDM2(または−p53)、pCMV−BD−p53(または−MDM2)、およびpFR−Lucホタルルシフェラーゼレポータープラスミドで1:1:1の当量比にてコトランスフェクトさせた。デュアル−ルシフェラーゼ分析では、内部標準、ウミシイタケルシフェラーゼをコードするpRL−TKプラスミドを含めた。トランスフェクション後、細胞の播種をおよそ3×104細胞/ウェルの密度でマイクロプレート(96ウェル)上で実施する。様々な濃度のライブラリ試験化合物をトランスフェクション後16時間に添加する。ルシフェラーゼ活性をさらに24時間後に、Dual−Gloルシフェラーゼシステム(Promega, Madison, WI, USA)および適切なマルチプレートリーダーを使用して測定した。化合物は、典型的には、10μM、20μMまたは50μMの単一濃度で最初にスクリーニングされ、その後、用量反応曲線が以下で規定されるヒットであると見出された化合物に対して得られる。各96−ウェルプレートにおいて、8ウェルを陽性対照として使用し(10μMの公知の阻害剤、例えばヌチリン(nutilin)−3、1%DMSO中)、別の8ウェルを陰性対照として使用した(1%DMSO)。ルシフェラーゼ活性を、それぞれ、DMSOおよび公知の阻害剤で処理したウェルで100%および0に対して正規化した。ルシフェラーゼ活性を30%未満まで低減させる化合物は一次スクリーニングにおいて「ヒット」と考えることができるが、他の値もまた選択することができる。GraphPad Prismソフトウェア、または他の適切なパッケージを使用して、データを分析し、非線形回帰分析を実施し、用量反応曲線を作成し、IC50値を計算する。
実施例10
式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)および(1e)の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
BB1をFmoc−NR5−CHR1−CO2Hとしたことを除き、スキーム8で図示された合成スキームを使用して、大環状化合物1335−1383のライブラリを固体支持体上で合成した。第1のアミノ酸ビルディングブロックアミノ酸(BB1)を樹脂に付着させ(方法1D)、その後、Fmoc脱保護後(方法1F)、第2のビルディングブロック(BB2)をアミド結合形成(方法1G)または還元的アミノ化(方法1Iまたは1J)により付加した。N−保護を開裂させ(方法1F)、オキサゾールビルディングブロック(BB3)を、還元的アミノ化(方法1J)またはアミドカップリング(方法1G)により付着させ、大環状分子前駆体足場を得た。粗生成物を、Fmocの逐次除去(方法1F)、樹脂からの酸分解(方法1Q)、環化(方法1R)および側鎖保護基の開裂(方法1S)続いて真空での濃縮後に得た。化合物1343、1365および1377では、大環状化前に、BB3上のN−メチル基(Hの代わりにR6を付加)を、方法1Pにおいて記載される一連の反応により、メタノールをアルコール成分として使用して導入する。分取HPLC(方法2B)後に得られた精製大環状分子が表6Aで、量、純度およびアイデンティティの確認と共に提示される。ライブラリにおける個々の化合物の構造が表6Bで提供される。
1全ての合成は固相上で、70−80mgの2−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した(典型的なローディング1.0mmol/g)。
2純度はLC−UVを用いた220nmでの分析により決定される。
1全ての合成は固相上で、70−80mgの2−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した(典型的なローディング1.0mmol/g)。
2純度はLC−UVを用いた220nmでの分析により決定される。
*Fmoc−Pipは、
**Fmoc−SP1は、
***Fmoc−S6bは、
BB4がFmoc−S35またはFmoc−Pipである化合物では、(N)R7およびR5は、窒素原子を含む6員環の部分を形成し、表6Bにおいて組み合わされたR5−R7について示される。同様に、BB4がFmoc−(S)−SP1またはFmoc−(R)−SP1である化合物では、(N)R7およびR5は、窒素原子を含む5員環の部分を形成し、表6Dにおいて組み合わされたR5−R7について示される。
2純度はLC−UVを用いた220nmでの分析により決定される。
*Fmoc−SP1は、
1全ての合成は固相上で、70−80mgの2−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した(典型的なローディング1.0mmol/g)。
2純度はLC−UVを用いた220nmでの分析により決定される。
*Fmoc−SP2は、
BB2がFmoc−S35である化合物1437では、R2および(N)R3は、窒素原子を含む6員環の部分を形成し、表6Hにおいて組み合わされたR2−R3について示される。
2純度はLC−UVを用いた220nmでの分析により決定される。
*Fmoc−SP2は、
スキーム1
Claims (53)
- 式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)の化合物およびその塩からなる群より選択される少なくとも2つの大環状化合物を含むライブラリ:
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8およびQ9は、CH2またはC=Oからなる群より独立して選択され、ここで、式(Id)では、Q4、Q5およびQ6の少なくとも1つはCH2であり、式(Ie)では、Q7、Q8およびQ9の少なくとも1つはCH2であり;
X1、X5、X12、X13、X14、X15、X17、X18およびX19は、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8およびQ9がそれぞれ、C=Oである場合、OおよびNR20aからなる群より独立して選択され、ここで、R20aは、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C14シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
X1、X12、X13、X14、X15、X17、X18またはX19がNR20aである場合、X1、X12、X13、X14、X15、X17、X18およびX19はまた、それぞれ、R1、R11、R13、R14、R15、R17、R18およびR19と共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ;
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8およびQ9がCH2である場合、X1、X5、X12、X13、X14、X15、X17、X18およびX19はまた、それぞれ、S(O)q1およびNR20bからなる群より独立して選択することができ、ここで、q1は0−2であり;およびR20bは、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、アミジノ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびスルホンアミドからなる群より選択され、およびそのX5はまたNとすることができ、ならびに、Bと共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ;
X2、X3、X7、X8、X9、X11およびX16は、OおよびNR21からなる群より独立して選択され、ここで、R21は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され、X2、X7、X8、X9またはX16がNR21である場合、X2、X7、X8、X9およびX16はまた、それぞれ、R2、R6、R7、R10およびR16と共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ、X3およびX8はまた、独立してNとすることができ、ならびに、それぞれ、AおよびDと共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ;
X4、X6およびX10は、O、S(O)q2およびNR22からなる群より独立して選択され、ここで、q2は0−2であり、およびR22は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され、X4またはX6がNR22である場合、X4およびX6はまた、それぞれ、R4およびR5と共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ;
Z1、Z3、Z5、Z7およびZ9は、O、SおよびNR23からなる群より独立して選択され、ここで、R23は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリール、またはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
Z2、Z4、Z6、Z8およびZ10は、N、N+−O−およびCR24からなる群より独立して選択され、ここで、R24は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリールおよびC4−C14ヘテロアリールからなる群より選択され;
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は、下記からなる群より独立して選択され:
W1は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W2は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、アミノアシルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W3およびW8は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より独立して選択され;
W4は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され;
W5は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W6は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され;ならびに
W7は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
ここで、X1、X12、X13、X14、X15、X17、X18またはX19がNR20aである場合、R1、R11、R13、R14、R15、R17、R18およびR19はまた、NR20aと共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ;
ここで、X2、X7、X8、X9またはX16が、それぞれ、NR21である場合、R2、R6、R7、R10およびR16はまた、NR21と共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ、
ここで、X4またはX6が、それぞれ、NR22である場合、R4およびR5はまた、NR22と共に、任意で置換された4、5、6または7員環を形成することができ;
R3、R8およびR12は、水素、C1−C6アルキルおよびC6−C15アリールからなる群より独立して選択され;ならびに
A、BおよびDは、下記からなる群より独立して選択され:
(X)−(CH2)n1a−(C)、(X)−(CH2)n1b−X20−(CH2)n1c−(C)、
X20は、O、NR26、CH=CHおよびC≡Cからなる群より選択され、ここで、R26は、水素、C1−C4アルキル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され;
X21、X22、X23、X24、X25およびX26は、(CH2)m1、O、S(O)q3およびNR27からなる群より独立して選択され、ここで、m1は0−4であり、q3は0−2であり、およびR27は、水素、C1−C4アルキル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され;
Z11、Z12、Z13、Z14、Z15、Z16、Z17、Z18、Z19、Z20、Z21およびZ22は、N、N+−O−およびCR28からなる群より独立して選択され、ここで、R28は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14複素環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Z11、Z12、Z13およびZ14の群では、その群内の3つ以下はNであり;ここで、Z15、Z16、Z17およびZ18の群では、その群内の3つ以下はNであり;ならびにここで、Z19、Z20、Z21およびZ22の群では、その群内の3つ以下はNであり;ならびに
(X)は、Aについては式(Ia)のX3への、Bについては式(Ib)のX5への、およびDについては式(Ic)のX11への1つまたは複数の結合部位を示し、(C)は、Aについては式(Ia)のCHR3への、Bについては式(Ib)のCHR8への、およびDについては式(Ic)のCHR12への結合部位を示す。 - Z1、Z3、Z5、Z7およびZ9は、OおよびSからなる群より独立して選択され;ならびにZ2、Z4、Z6、Z8およびZ10はCHである、請求項1に記載のライブラリ。
- Z11、Z12、Z13、Z14、Z15、Z16、Z17、Z18、Z19、Z20、Z21およびZ22は、独立してCR27であり、ならびにR27は、水素およびハロゲンからなる群より選択される、請求項1に記載のライブラリ。
- R3、R8およびR12は、水素、メチルおよびフェニルからなる群より独立して選択される、請求項1に記載のライブラリ。
- X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18およびX19は、NHおよびNCH3からなる群より独立して選択される、請求項1に記載のライブラリ。
- X21、X22、X23、X24、X25およびX26は、CH2、CH2CH2、O、NHおよびNCH3からなる群より独立して選択される、請求項1に記載のライブラリ。
- 前記少なくとも2つの大環状化合物は、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)および式(Ie)からなる群より選択されるたった1つの式から選ばれる、請求項1〜8のいずれか一項に記載のライブラリ。
- 前記少なくとも2つの大環状化合物は、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)および式(Ie)からなる群より選択される少なくとも2つの異なる式から選ばれる、請求項1〜8のいずれか一項に記載のライブラリ。
- 2〜25の大環状化合物を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のライブラリ。
- 25〜250の大環状化合物を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のライブラリ。
- 250〜1,000の大環状化合物を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のライブラリ。
- 1,000〜10,000の大環状化合物を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のライブラリ。
- 10,000を超える大環状化合物を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のライブラリ。
- 構造1−1334を有するものから選択される大環状化合物を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のライブラリ。
- 構造1335−1467を有するものから選択される大環状化合物を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のライブラリ。
- 個々の大環状化合物として合成される、請求項1〜17のいずれか一項に記載のライブラリ。
- 少なくとも2つの大環状化合物の混合物として合成される、請求項1〜17のいずれか一項に記載のライブラリ。
- 前記大環状化合物は、未溶解固体、シロップまたは油として提供される、請求項1〜17のいずれか一項に記載のライブラリ。
- 前記大環状化合物は、有機溶媒、水または緩衝液系に溶解されて提供される、請求項1〜17のいずれか一項に記載のライブラリ。
- 前記大環状化合物は、DMSOに溶解されて提供される、請求項1〜17のいずれか一項に記載のライブラリ。
- 前記大環状化合物は、0.001−100mMのDMSO溶液として提供される、請求項22に記載のライブラリ。
- 前記大環状化合物は、0.01−10mMのDMSO溶液として提供される、請求項22に記載のライブラリ。
- 少なくとも1つの多試料ホルダーにおいて配列される、請求項1〜24のいずれか一項に記載のライブラリ。
- 前記少なくとも1つの多試料ホルダーは、96、384、1536、3456、6144もしくは9600ウェルを含むマイクロタイタープレートまたは小型チップである、請求項25に記載のライブラリ。
- 前記化合物は、前記少なくとも1つの多試料ホルダーの各試料中の個々の化合物として分配される、請求項25に記載のライブラリ。
- 前記化合物は、前記少なくとも1つの多試料ホルダーの各試料中の1を超える化合物として分配される、請求項25に記載のライブラリ。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載のライブラリ;ならびに
少なくとも1つの多試料ホルダー
を含むキット。 - 前記少なくとも1つの多試料ホルダーは、96、384、1536、3456、6144もしくは9600ウェルを含むマイクロタイタープレートまたは小型チップである、請求項29に記載のキット。
- 前記化合物は、前記少なくとも1つの多試料ホルダーの各試料中の個々の化合物として分配される、請求項29に記載のキット。
- 前記化合物は、前記少なくとも1つの多試料ホルダーの各試料中の1を超える化合物として分配される、請求項29に記載のライブラリ。
- 請求項1に記載の式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、または式(Ie)により表される大環状化合物、またはその塩。
- 構造1−1334および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項33に記載の大環状化合物。
- 構造1335−1467および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項33に記載の大環状化合物。
- 生物学的標的を調節する化合物の同定のための、請求項1〜28のいずれか一項に記載のライブラリまたは請求項33、34または35に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 前記同定は、ハイスループット様式で実施される、請求項36に記載の使用。
- 前記生物学的標的は、酵素、Gタンパク質共役受容体、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項36または37に記載の使用。
- 前記調節はアゴニズム、拮抗作用、活性化、阻害または受容体逆活性化作用である、請求項36、37または38に記載の使用。
- 生物学的標的を調節する化合物の同定において使用するための、請求項1〜28のいずれか一項に記載のライブラリまたは請求項33、34または35に記載の少なくとも1つの化合物。
- 前記同定は、ハイスループット様式で実施される、請求項40に記載のライブラリ。
- 前記生物学的標的は、酵素、Gタンパク質共役受容体、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項40または41に記載のライブラリ。
- 前記調節は、アゴニズム、拮抗作用、活性化、阻害または受容体逆活性化作用である、請求項40、41または42に記載のライブラリ。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載のライブラリまたは請求項33、34または35に記載の少なくとも1つの化合物の前記化合物を生物学的標的と接触させ、前記生物学的標的を調節する化合物の同定を得ることを含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の前記ライブラリまたは請求項33、34または35に記載の前記少なくとも1つの化合物を使用する方法。
- 前記同定は、ハイスループット様式で実施される、請求項44に記載の方法。
- 前記生物学的標的は、酵素、Gタンパク質共役受容体、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項44または45に記載の方法。
- 前記調節は、アゴニズム、拮抗作用、活性化、阻害または受容体逆活性化作用である、請求項44、45または46に記載の方法。
- 前記方法は、エクスビボで実施される、請求項44〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、インビトロで実施される、請求項44〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 個々の多官能性、保護ビルディングブロックの合成;
3〜6のビルディングブロックの逐次様式での、反応性官能基の選択的脱保護、続いて付着のサイクルを用いた構築であって、前記ビルディングブロックの1つはオキサゾール、チアゾールまたはイミダゾール環を含む、構築;
前記構築されたビルディングブロック構造の2つの反応性官能基の選択的脱保護、続いて環化;
前記環化生成物からの残りの保護基全ての除去;ならびに
任意で、精製
を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載のライブラリを調製するプロセス。 - 前記最終大環状分子化合物の、スクリーニングに好適な形式への分配をさらに含む、請求項50に記載のプロセス。
- 前記ビルディングブロックの構築は、固相上で実施される、請求項50または51に記載のプロセス。
- 各個々のビルディングブロックの前記付着は、アミド結合形成、還元的アミノ化、光延反応およびその変形、ならびに求核置換から独立して選択される反応を用いて実施される、請求項50、51または52に記載のプロセス。
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