JP2019501143A - テトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

式Iの化合物、及びこのような化合物を含む組成物によって、ウイルス感染を処置する方法が開示される。【選択図】なし

Description

本発明は、置換テトラヒドロイソキノリン化合物、医薬組成物、及びそのような化合物を投与することによって、(i)HIVに感染している対象におけるHIV複製を阻害するための、又は(ii)HIVに感染している対象を処置するための、それらの使用方法に関する。
1型ヒト免疫不全ウイルス(HIV-1)は、後天性免疫不全症候群(AIDS)の罹患を引き起こす。HIVの症例数は上昇し続けており、現在、世界中で、2500万人を超える個体がこのウイルスに罹患している。現在、抗レトロウイルス薬によるウイルス複製の長期抑制が、HIV-1感染を処置するための唯一の選択肢である。実際に、米国食品医薬品局は、6種の異なる阻害剤クラスにわたり25種の薬物を承認し、これらは患者の生存率及び生活の質を大幅に向上させることが示されている。しかし、望ましくない薬物-薬物相互作用、薬物-食物相互作用、治療に対する不履行、及び標的酵素の変異による薬物耐性のために、さらなる治療法が依然として必要とされている。
現在、HIV陽性患者のほとんどすべてが、高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)と名付けられた、抗レトロウイルス薬の組合せの治療レジメンにより処置されている。しかし、薬物耐性HIV-1変異体が短期間に出現することを回避するために、多くの場合、異なる薬物の組合せが患者に毎日、投与されなければならないので、HAART治療法は複雑になることが多い。HAARTは、患者生存率にポジティブな影響を及ぼすにもかかわらず、薬物耐性が依然として起こる恐れがある。多剤耐性HIV-1分離株の出現は、深刻な臨床的結果を有しており、サルベージ療法として知られている新規薬物レジメンにより抑制されなければならない。
現在のガイドラインは、サルベージ療法が、少なくとも2種、好ましくは3種の十分に活性な薬物を含むことを推奨している。通常、第1選択治療法は、ウイルスの酵素である逆転写酵素及びプロテアーゼを標的とする、3〜4種の薬物を組み合わせるものである。サルベージ療法に対する選択肢の1つは、耐性分離株に対して依然として活性がある、同一の機構クラスからの薬物の異なる組合せを投与することである。しかし、この手法に関する選択肢は、耐性変異により、同一クラスの異なる薬物に対して幅広い交差耐性をもたらすことが多いので、多くの場合、制限がある。最近、融合阻害剤、進入阻害剤及びインテグラーゼ阻害剤の開発により、代替治療戦略が利用可能となっている。しかし、研究室及び患者の両方において、既に、3種の新規薬物クラスのすべてに耐性が報告されている。したがって、抗レトロウイルス薬物によるHIV-1感染患者の持続的に成功をもたらす処置には、新規標的及び作用機序による、新規且つ改善された薬物の継続的な開発が必要となろう。
例えば、最近の10年間にわたり、HIV阻害剤は、HIV-1インテグラーゼと水晶体上皮細胞由来成長因子/p75(「LEDGF」)の間のタンパク質-タンパク質相互作用を標的とすることが報告されている。LEDGFとは、クロマチンにプレインテグレーション複合体を繋ぐことにより、逆転写されたウイルスのcDNAの、宿主細胞のゲノムへのウイルス組込みを促進する、HIV-1インテグラーゼの細胞転写補因子である。HIV複製の早期ステップにおけるその重要な役割のため、LEDGFとインテグラーゼとの間の相互作用は、HIV薬物療法に対する、別の魅力的な標的となる。
米国仮特許出願第62/027,359号は、以下の式:
Figure 2019501143
 を有する、ある種のイソインドリン化合物を開示している。
手短に言えば、一態様では、本発明は、式Iの化合物:
Figure 2019501143
 (式中、
各Yは、独立して、C=O、CH-R6又はN-L-R3であり、但し少なくとも1つのYは、CH-R6でなければならず、
Xは、O又はCH2であり、
R1は、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、シクロアルキル部分を含有していてもよく、
Wは、結合、-CH=CH-、-C≡C-、C1〜3アルキレン、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-N(CH3)C(O)CH2-、-C(O)-、-CH2(CO)-又は-NHC(O)CH2-であり、各Wは、1つ又は2つのメチル基により場合により置換されており、
R2は、H、C1〜6アルキル、C5〜14アリール、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜9複素環又はC5〜9ヘテロアリールであり、ここで、各R2基は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル又はC1〜6アルキレン又はC1〜6ヘテロアルキレンから選択される1〜4つの置換基により場合により置換されており、前記C1〜6アルキレン又はC1〜6ヘテロアルキレンは、前記C5〜14アリール、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜9複素環又はC5〜9ヘテロアリール上の隣接する炭素原子に結合して、縮合環を形成し、
各Lは、独立して、結合、-CH2(CO)-、-C1〜3アルキレン-、-SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)N-、-C(O)OCH2-、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、-SO2-NH-又は-CH2C(O)-であり、
各R3は、独立して、H、CN、オキソ、C1〜6アルキル、C5〜14アリール、CH2C5〜14アリール、CH2C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7スピロシクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜9複素環若しくはC5〜9ヘテロアリールであるか、又はR3は、R6又はR3と一緒になって縮合5〜7員環を形成してもよく、各R3基は、ハロ、オキソ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3フルオロアルキル、-OC1〜6アルキル、-C(O)R4、-C(O)NR4、-C(O)NHR4、C5〜14アリール、C1〜6ヘテロアルキル、-B(OH)2、C3〜9複素環、C5〜9ヘテロアリール、-C(O)OC1〜6アルキルから選択される1〜4つの置換基により場合により置換されているか、又は2つの置換基は一緒に結合して、縮合環、スピロ環若しくは架橋環を形成してもよく、この縮合環、スピロ環又は架橋環は、R4により場合により置換されていてもよく、
R4は、CN、ハロ、-OC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜9複素環又はC5〜14アリールであり、
各R5は、独立して、H、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、CH2F、CHF2又はCF3であり、
各R6は、独立して、H、オキソ、C1〜3アルキル、C5〜14アリール、C3〜9複素環、C5〜9ヘテロアリール、-C(O)NR4若しくは-C(O)NHR4であるか、又はR6の両方は一緒になって2〜4個の炭素原子を含み、一緒になって架橋環系を形成してもよく、又はR6は、ジェミナルな(gem)ジ-C1〜3アルキルを表してもよく、
複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル及びヘテロアルキレンは、それぞれ、S、N、B又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)
を開示している。
別の態様では、本発明は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩を開示している。
別の態様では、本発明は、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を開示している。
別の態様では、本発明は、患者における、ウイルスのレトロウイルスファミリー中のウイルスによって少なくとも部分的に媒介されるウイルス感染を処置する方法であって、前記患者に式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む方法を開示している。一部の実施形態では、ウイルス感染は、HIVウイルスにより媒介される。
別の態様では、本発明の特定の実施形態は、HIVに感染している対象を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明の特定の実施形態は、HIVに感染するリスクのある対象における、HIV感染の進行を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。それらの実施形態及び他の実施形態は、以下に続く本文にさらに記載されている。
本発明の別の実施形態によれば、哺乳動物における、ウイルスのレトロウイルスファミリー中のウイルスによって少なくとも部分的に媒介されるウイルス感染を予防又は処置する方法が提供され、この方法は、前記ウイルス感染であると診断された、又は前記ウイルス感染を発症するリスクのある哺乳動物に、式Iに定義されている化合物を投与するステップを含み、前記ウイルスは、HIVウイルスであり、さらに上記の方法は、治療有効量のHIVウイルスに対して活性な1種以上の薬剤を投与するステップを含み、HIVウイルスに対して活性な前記薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;プロテアーゼ阻害剤;進入阻害剤、付着阻害剤及び融合阻害剤;インテグラーゼ阻害剤;成熟阻害剤;CXCR4阻害剤;並びにCCR5阻害剤からなる群から選択される。
好ましくは、Wは、結合である。
好ましくは、Yの1つは、N-L-R3である。
好ましくは、R1は、C1〜6アルキルである。最も好ましくは、R1は、t-ブチルである。
好ましくは、XはOである。
好ましくは、R2は、場合により置換されているフェニルである。最も好ましくは、R2は、フッ素、メチル、-CH2CH2CH2O-(式中前記-CH2CH2CH2O-は、前記フェニル上の隣接する炭素原子に結合して、二環式環を形成する)、又は-NHCH2CH2O-(式中前記-NHCH2CH2O-は、前記フェニル上の隣接する炭素原子に結合して、二環式環を形成する)から選択される1〜4つの置換基により置換されているフェニルである。
好ましくは、各R3は、独立して、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル又はテトラヒドロピラニルであり、それらのそれぞれは、ハロゲン、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、C1〜3フルオロアルキル又はフェニルから選択される1〜3つの置換基により場合により置換されている。
好ましくは、各R5は、メチルである。
好ましくは、各R6は、Hである。
好ましくは、XR1が結合している炭素上の立体化学は、以下に図示されている通りである。
Figure 2019501143
「薬学的に許容される塩」とは、当分野において周知の様々な有機及び無機対イオンから誘導される、薬学的に許容される塩を指し、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びテトラアルキルアンモニウムを含み、分子が、塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩などの有機酸又は無機酸の塩を含む。好適な塩には、P. Heinrich Stahl、Camille G. Wermuth(編)、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use、2002年に記載されているものが含まれる。
本発明の化合物は、周知の標準的な合成法を含む、様々な方法により作製することができる。例示的な一般的合成法は、以下に説明されており、具体的な本発明の化合物は、実施例において調製される。
以下の実施例は、上記の発明を行う及び使用する方法を一層十分に説明する役割を果たす。これらの実施例は、本発明の真の範囲を決して限定する役割を果たす訳ではなく、むしろ例示的目的のために示されているものと理解されたい。以下の実施例及び上記の合成スキームにおいて、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、その一般に許容されている意味を有する。
aq.=水溶液
μL=マイクロリットル
μM=マイクロモル濃度
NMR=核磁気共鳴
BINAP=(2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)
boc=tert-ブトキシカルボニル
br=幅広
Cbz=ベンジルオキシカルボニル
d=二重線
δ=ケミカルシフト
℃=摂氏度
DCE=1,2-ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
dd=二重の二重線
DIEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMEM=ダルベッコの改変イーグル培地
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
g=グラム
h又はhr=時間
HCV=C型肝炎ウイルス
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
Hz=ヘルツ
IU=国際単位
IC50=50%阻害における阻害濃度
J=カップリング定数(特に示さない限りHzで与えられている)
m=多重線
M=モル濃度
M+H+=親の質量スペクトルピーク + H+
mg=ミリグラム
min=分間
mL=ミリリットル
mM=ミリモル濃度
mmol=ミリモル
MS=質量スペクトル
nm=ナノモル濃度
ppm=百万分率
q.s.=十分な量
s=一重線
RT=室温
sat.=飽和
t=三重線
THF=テトラヒドロフラン
TFA=トリフルオロ酢酸
TMS=トリメチルシリル
T3P=プロピルホスホン酸無水物
TFA=トリフルオロ酢酸
Z=ベンジルオキシカルボニル
Figure 2019501143
[実施例1]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンジル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:ベンジル5,8-ジメチル-6-オキソ-3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2019501143
ベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(25g、107mmol)及びピロリジン(44.3mL、536mmol)のトルエン(60mL)溶液をディーンスタークトラップを用いて、48時間還流した。トルエンを使用してピロリジンを共沸し、溶媒を除去した。琥珀色油状物をトルエン(60mL)に再溶解し、(E)-ヘキサ-4-エン-3-オン(12.26mL、107mmol)及びヒドロキノン(0.118g、1.072mmol)を加えた。溶液を加熱還流し、一晩撹拌し、室温に冷却し、EtOAc及び1M HClで希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(23.25g、74.2mmol、69.2%収率)。LCMS(ES+)(m/z):314.28(M+1)。
ステップ2:ベンジル6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2019501143
ベンジル5,8-ジメチル-6-オキソ-1,4,4a,5,6,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(3H)-カルボキシレート(12.37g、39.5mmol)のTHF(60mL)溶液に、-78℃でLHMDS(53.1mL、53.1mmol)を滴下添加した。溶液を30分間撹拌し、次に、TMSCl(6.05mL、47.4mmol)を滴下添加した。溶液を2時間撹拌し、次に、室温に加温し、15分間撹拌し、ジ-エチルエーテルで希釈し、氷及びNaHCO3上に注ぎ入れて、ジエチルエーテルで抽出した。溶液を濃縮し、アセトニトリル(300mL)に溶解して、酢酸パラジウム(II)(18.32g、82mmol)を加えた。懸濁液を一晩撹拌し、色の変化を観察した。濁りのない褐色から濁りのある黒色になった。溶液をセライト上でろ過し、溶媒を除去した。褐色油状物をEtOAc(300mL)に再溶解し、TBAF(148mL、148mmol)を滴下添加した。溶液を2時間撹拌し、次に、H2O、EtOAc及び1M HClで希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(10.3g、33.1mmol、44.6%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.29 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 6H). LCMS(ES+)(m/z): 312.27 (M+1); 334.30 (M+23).
ステップ3:ベンジル7-ブロモ-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2019501143
ベンジル6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(4g、12.85mmol)のDCM(250mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(1.403g、16.70mmol)、次いでNBS(2.52g、14.13mmol)を加えた。オフホワイトから黄色へと、色の変化が観察された。溶液を30分間撹拌し、次に、DCM及び10%チオ硫酸ナトリウムで希釈し、DCMで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。黄色泡状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(4.15g、10.63mmol、83%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.29 (m, 5H), 5.64 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.41-2.11 (m, 6H).LCMS(ES+)(m/z): 390.34 (M+1); 412.23 (M+23); 801.34 (2M+23).
ステップ4:ベンジル6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-7-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2019501143
ベンジル7-ブロモ-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(6.82g、17.48mmol)の1-プロパノール(170mL)溶液を10分間脱気した。ビニルトリフルオロボレート(9.36g、69.9mmol)、TEA(17.05mL、122mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.613g、1.975mmol)を加え、溶液を130℃で1時間還流した。溶液を室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(4.776g、14.15mmol、81%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.29 (m, 5H), 6.71 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.50 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.22-2.01 (m, 6H).LCMS(ES+)(m/z): 338.41 (M+1); 360.36 (M+23); 697.56 (2M+23).
ステップ5:ベンジル5,8-ジメチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-7-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2019501143
ベンジル6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-7-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(4.776g、14.15mmol)のDMF(50mL)溶液に、K2CO3(3.91g、28.3mmol)、次いで、PhNTf2(10.62g、29.7mmol)を加えた。懸濁液を1時間撹拌し、ジ-エチルエーテル及び水で希釈し、ジ-エチルエーテルで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を濁りのない油状物として得た(5.54g、11.80mmol、83%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.29 (m, 5H), 6.66 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.33-2.12 (m, 6H). LCMS(ES+)(m/z): 470.28 (M+1); 492.28 (M+23).
ステップ6:ベンジル5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-7-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2019501143
ベンジル5,8-ジメチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-7-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.84g、3.92mmol)、p-トリルボロン酸(1.332g、9.80mmol)のDMF(12mL)溶液を5分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.906g、0.784mmol)及びNa2CO3(5.88ml、11.76mmol)を加え、次に、溶液を30分間撹拌しながら、マイクロ波中で120℃に加熱した。溶液をジエチルエーテル及び水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.34g、3.26mmol、83%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.29 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.32 (m, 1H), 5.28-5.16 (m, 3H), 4.94 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 412.35 (M+1); 434.35 (M+23).
ステップ7:ベンジル7-ホルミル-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2019501143
ベンジル5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-7-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(4g、9.72mmol)のTHF/H2O(3:1、266mL)溶液に、オスミウム酸カリウム二水和物(1.074g、2.92mmol)、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(12.47g、58.3mmol)を加えた。溶液を1時間撹拌し、EtOAc及び10%チオ硫酸ナトリウムで希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(1.81g、4.38mmol、45.0%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.54-2.37 (m, 6H), 1.96 (s, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 414.44 (M+1); 436.43 (M+23); 827.60 (2M+1).
ステップ8:ベンジル7-(シアノ((トリメチルシリル)オキシ)メチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2019501143
ベンジル7-ホルミル-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.81g、4.38mmol)のDCM(35mL)溶液に、0℃でヨウ化亜鉛(0.699g、2.189mmol)、次いでTMS-CN(5.87mL、43.8mmol)を加えた。溶液を1時間撹拌し、DCMで希釈し、氷上に注ぎ入れ、DCMで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた黄色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.21 (m, 7H), 7.01 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.58-2.37 (m, 6H), 1.87 (s, 3H), 0.00 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 513.37 (M+1); 535.49 (M+23); 1026.18 (2M+1).
ステップ9:メチル2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
0℃でMeOHにHClガスを20分間、吹き込んで、飽和HCl溶液を作製した。この溶液(200mL)を、0℃でベンジル7-(シアノ((トリメチルシリル)オキシ)メチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.29g、4.47mmol)の入ったフラスコに加えた。溶液を0℃で5分間撹拌し、室温に加温し、2時間撹拌し、冷却して0℃に戻し、溶液に1時間HClを吹き込んで、0℃で1時間撹拌し、室温に加温して、1時間撹拌した。水浴に浸けないで、回転蒸発によってMeOHを除去した。得られた濁りのない油状物を1M HCl(150mL)に懸濁させて、2.5時間、90℃に加熱し、氷/水上に注ぎ入れて、50%NaOH及び1M NaOHで中和し、1:3 IPA/CHCl3で抽出し、溶媒を除去して、濁りのない無色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).LCMS(ES+)(m/z): 340.47 (M+1); 679.65 (2M+1).
ステップ10:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
Figure 2019501143
メチル2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート(330mg、0.972mmol)の酢酸tert-ブチル(50mL、370mmol)溶液に、過塩素酸(1mL、16.62mmol)を加えた。溶液を30分間撹拌し、次に、EtOAc及び水で希釈し、1M NaOH及び50%NaOHで塩基性にし、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。黄褐色固体をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCMのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(700mg、1.770mmol、41.1%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 396.44 (M+1); 791.69 (2M+1).
ステップ11:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンジル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
Figure 2019501143
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)のDCE(2mL)溶液に、3-フルオロベンズアルデヒド(8.05μl、0.076mmol)を加えた。溶液を10分間撹拌し、次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.92mg、0.076mmol)を加えた。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.64mg、0.025mmol)を加え、その溶液を30分間撹拌し、DCM及びNaHCO3で希釈し、DCMで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。紫色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-6.92 (m, 8H), 5.02 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.82-2.63 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.94 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 504.51 (M+1); 526.45 (2M+1).
ステップ12:2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンジル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンジル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(25mg、0.050mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)溶液に、LiOH(0.745mL、0.745mmol)を加えた。溶液を70℃で、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、EtOAcを加え、1M HCl、食塩水で洗浄し、溶媒を除去し、油状物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(13.2mg、0.027mmol、54.3%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 1H), 7.39-7.15 (m, 6H), 7.08 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.72-2.84 (m, 8H), 2.42 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 490.70 (M+1); 979.86 (2M+1).
[実施例2]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘキサノンから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.08 (m, 4H), 5.15 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.47-3.13 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 5H), 2.00 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.83-1.56 (m, 2H), 1.50-1.19 (m, 4H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 464.51 (M+1).
[実施例3]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘキサンカルボアルデヒドから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (m, 1H), 7.26 (m,2H), 7.09 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.99-3.76 (m, 1H), 3.25-2.82 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.66 (m, 9H), 1.39-1.05 (m, 8H), 0.97 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 479.49 (M+1); 955.95 (2M+1).
[実施例4]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキサンカルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキサンカルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
Figure 2019501143
塩化シクロヘキサンカルボニル(0.034mL、0.253mmol)のDCM(2mL)溶液に、TEA(0.042mL、0.303mmol)、次いでメチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)のDCM(1mL)溶液を加えた。溶液を24時間撹拌し、DCM及び1M HClで希釈し、食塩水で洗浄して、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(12.5mg、0.025mmol、48.9%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.04-3.59 (m, 5H), 2,87-2.54 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.94-1.20 (m, 13H), 0.97 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 506.56 (M+1); 1012.00 (2M+1).
ステップ2:2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキサンカルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキサンカルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(12.5mg、0.025mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に、KOTMS(12.68mg、0.099mmol)を加えた。溶液を100℃に加熱し、2時間撹拌し、次に、EtOAc及び1M HClで希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた褐色油状物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(6.4mg、0.013mmol、52.7%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.63-4.43 (m, 1H), 3.99-3.59 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.67 (m, 9H), 1.67-1.49 (m, 2H), 1.31 (m, 3H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 492.57 (M+1); 984.02 (2M+1).
[実施例5]
2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
Figure 2019501143
2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸(15.89mg、0.101mmol)のEtOAc(1mL)溶液に、TEA(0.021mL、0.152mmol)及びT3P(0.075mL、0.126mmol)を加えた。溶液を10分間撹拌し、次に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、EtOAc及びNaHCO3で希釈し、食塩水で洗浄して、溶媒を除去した。紫色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (回転異性体の混合物) 7.22 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.81-4.42 (m, 2H), 3.80-3.57 (m, 6H), 3.41 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.35-2.18 (m, 3H), 1.86 (m, 3H), 1.77-1.55 (m, 6H), 0.95 (m, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 557.57 (M+23); 1070.02 (2M+1).
ステップ2:2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (回転異性体の混合物) 7.33 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.90-4.40 (m, 2H), 4.05-3.16 (m, 6H), 2.83 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.30-2.13 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.67 (m, 7H), 0.98 (m, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 521.51 (M+1); 543.44 (M+23); 1041.98 (2M+1).
[実施例6]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンジル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、3-フルオロ安息香酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (回転異性体の混合物) 7.59-6.85 (m, 8H), 5.15 (br. s., 1H), 4.93 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.76-3.43 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.90-2.66 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (br. s., 2H), 1.99 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 0.98 (s, 9H)LCMS(ES+)(m/z): 504.34 (M+1).
[実施例7]
2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
Figure 2019501143
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(10mg、0.025mmol)のDMF(2mL)溶液に、2-ブロモ酢酸メチル(4.31μl、0.046mmol)及び炭酸セシウム(12.36mg、0.038mmol)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、ジエチルエーテル及び水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(11.4mg、0.024mmol、96%収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.89-3.58 (m, 8H), 3.49 (s, 2H), 2.96-2.75 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 0.94 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 468.50 (M+1); 935.87 (2M+1).
ステップ2:2-(7-(1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)酢酸
Figure 2019501143
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(11.6mg、0.025mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に、LiOH(0.099mL、0.099mmol)を加え、溶液を室温で1時間撹拌し、さらなるLiOH(0.099mL、0.099mmol)を加えて、1時間撹拌し、1M HClで希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄して、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%MeOH/DCMのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を濁りのない油状物として得た(8mg、0.018mmol、71.1%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.09 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.74-3.34 (m, 5H), 3.00 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.92 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 454.49 (M+1); 907.83 (2M+1).
ステップ3:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
Figure 2019501143
2-(7-(1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)酢酸(25mg、0.055mmol)、TEA(0.023mL、0.165mmol)及びT3P(0.082mL、0.138mmol)のEtOAc(1mL)溶液に、ピペリジン(10.89μl、0.110mmol)を加えた。紫色溶液を一晩撹拌し、NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。紫色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(9mg、0.017mmol、31.4%収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.16 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.76-3.33 (m, 11H), 2.97-2.66 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.74-1.45 (m, 7H), 0.95 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 521.69 (M+1); 1064.21 (2M+23).
ステップ4:2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.97-2.80 (m, 8H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.63 (m, 6H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 507.52 (M+1).
[実施例8]
2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-フェニル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-フェニル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
Figure 2019501143
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(25mg、0.063mmol)のTHF(2ml)溶液に、Ruphosパラダサイクル(Palladacycle)(5.16mg、6.32μmol)及びヨードベンゼン(0.021mL、0.190mmol)を加えた。溶液を5分間、N2雰囲気下で撹拌し、次に、LHMDS(0.158mL、0.158mmol)を滴下添加した。色の変化が起こり、溶液を30分間撹拌し、0℃に冷却し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた褐色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。
LCMS(ES+)(m/z):472.51(M+1);494.48(M+23)。
ステップ2:2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-フェニル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.33 (m, 5H), 7.25 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.87-3.62 (m, 2H), 3.12-2.83 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 0.99 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 458.03 (M+1); 915.79 (2M+1).
[実施例9]
2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化ピペリジン-1-カルボニルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.61 (m, 6H), 1.50-1.19 (m, 4H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 493.53 (M+1); 985.99 (2M+1).
[実施例10]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルカルバモイル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルカルバモイル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
Figure 2019501143
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(10mg、0.025mmol)のDCE(1mL)溶液に、TEA(10.57μl、0.076mmol)、次いでイソシアナトシクロヘキサン(6.46μl、0.051mmol)を加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、1M HClでクエンチし、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた紫色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。LCMS(ES+)(m/z):543.47(M+23);1041.99(2M+1)。
ステップ2:2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルカルバモイル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例1のステップ12に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.01 (m, 4H), 5.17 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.78-3.50 (m, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.79-1.57 (m, 3H), 1.47-1.07 (m, 5H), 0.97 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 507.46 (M+1); 1014.02 (2M+1).
[実施例11]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化3-フルオロベンゼン-1-スルホニルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.38-7.18 (m, 4H), 7.04 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.43-3.98 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.97 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 562.47 (M+23); 1101.77 (2M+23).
Figure 2019501143
[実施例12]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ1に記載されている方法と同様の方法で、塩化ピペリジン-1-カルボニルから作製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62-3.40 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.61 (m, 6H), 0.96 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 507.53 (M+1); 1013.98 (2M+1).
ステップ2:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
Figure 2019501143
キラルクロマトグラフィーを使用して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(40mg、0.079mmol)を精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(8.5mg、0.017mmol、21.25%収率)を白色固体として得た。精製は、以下の条件下で行った:23℃に維持した高圧条件下、Whelk-O(S,S)カラム(250×30mm内径、5μm;Regis Technologies、Morton Grove、Illinois)。DAD検出器を装備したAgilent HPLC1100/1200システム(Agilent Technologies;Santa Clara、CA)で、45%EtOH、55%ヘキサンの混合流速42.5ml/分で送液し、280nmでモニタリングした。これらの条件下での表題化合物の保持時間は、6.77分であり、望ましくない鏡像異性体の保持時間は、7.75分であった。
キラル純度は、23℃に維持した高圧条件下、Whelk-O(S,S)カラム(250×4.6mm内径、5μm;Regis Technologies、Morton Grove、Illinois)を使用する、キラル分析用HPLCにより決定した。DAD検出器を装備したAgilent HPLC1100/1200システム(Agilent Technologies;Santa Clara、CA)で、50%EtOH、50%ヘキサンの混合流速1ml/分で送液し、280nmでモニタリングした。これらの条件下での表題化合物の保持時間は、6.67分であり、望ましくない鏡像異性体の保持時間は、7.56分であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62-3.40 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.61 (m, 6H), 0.96 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 507.52 (M+1); 1014.02 (2M+1).
ステップ3:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.61 (m, 6H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 493.44 (M+1); 985.89 (2M+1).
Figure 2019501143
[実施例13]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
Figure 2019501143
キラルSFCクロマトグラフィーを使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(650mg、1.643mmol)を精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(229.1mg、0.579mmol、35.2%収率)を白色固体として得た。精製は、以下の条件下で行った:40℃、100barに維持した、超臨界条件下での、Chiral Tech ICカラム(250×20mm内径、5μm;Chiral Tech、West Chester、PA)。PIC分取SFCシステム(PIC Solution;Avignon、フランス)で、メタノール改変CO2(24.9%MeOH、0.1%NH4OH、75%CO2)を混合流速45ml/分で送液した。選択的な回収(triggered collection)は、Knauerの選択可能な、220nmの波長UV-可視光検出器を使用して行った。これらの条件下での表題化合物の保持時間は、12.84分であり、望ましくない鏡像異性体の保持時間は、10.45分であった。
キラル純度は、40℃、140barに維持した、超臨界条件下での、Chiral Tech ICカラム(250×4.6mm内径、5μm;Chiral Tech、West Chester、PA)で、キラル分析用SFCにより決定した。DAD検出器を装備したPIC Solution分析用SFCシステム(Avignon、フランス)で、メタノール改変CO2(24.9%MeOH、0.1%NH4OH、75%CO2)を混合流速2ml/分で送液し、215nmでモニタリングした。これらの条件下での表題化合物の保持時間は、9.38分であり、望ましくない鏡像異性体の保持時間は、8.16分であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 396.48 (M+1); 791.81 (2M+1).
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ1に記載されている方法と同様の方法で、塩化4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニルから作製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61-3.40 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.40 (m, 4H), 0.97 (s, 15H).LCMS(ES+)(m/z): 535.53 (M+1); 557.53 (M+23).
ステップ3:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.40 (m, 4H), 0.98 (s, 15H).LCMS(ES+)(m/z): 521.50 (M+1); 1042.09 (2M+1).
[実施例14]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピロリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化ピロリジン-1-カルボニルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.88 (m, 7H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 501.63 (M+23); 958.21 (2M+1).
[実施例15]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)スルホニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化4,4-ジメチルピペリジン-1-スルホニルから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.43 (m, 4H), 0.97 (m, 15H).LCMS(ES+)(m/z): 557.45 (M+1); 1135.97 (2M+23).
[実施例16]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化ピペリジン-1-スルホニルから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.68-1.45 (m, 6H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 529.53 (M+1); 1057.98 (2M+1).
[実施例17]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-tert-ブチル7-(1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2019501143
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(10mg、0.025mmol)のMeOH(2mL)溶液に、TEA(10.57μl、0.076mmol)、次いでジ-tert-ブチルジカーボネート(11.04mg、0.051mmol)を加えた。溶液を30分間撹拌し、次に、EtOAc及び1M HClで希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、溶媒を除去して、得られた紫色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.50 (m, 9H), 0.96 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 518.54 (M+23); 992.00 (2M+1).
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504.43 (M+23).
[実施例18]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((シクロヘキシルメチル)スルホニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化シクロヘキシルメタンスルホニルから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.57-4.17 (m, 2H), 3.78-3.34 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.40-1.05 (m, 5H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 564.42 (M+23); 1106.74 (2M+23).
[実施例19]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化シクロヘキサンスルホニルから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.57-4.29 (m, 2H), 3.78-3.49 (m, 2H), 3.77-3.47 (m, 2H), 3.09-2.71 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25 2.09 (m, 5H), 1.96-1.84 (m, 5H), 1.66-1.47 (m, 6H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 550.41 (M+23); 1077.97 (2M+23).
[実施例20]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジメチルブタノイル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化3,3-ジメチルブタノイルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (回転異性体の混合物) 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.98-4.44 (m, 2H), 4.01-3.59 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.49-2.14 (m, 8H), 1.88 (s, 3H),1.16-0.92 (m, 18H).LCMS(ES+)(m/z): 480.60 (M+1); 960.14 (2M+1).
Figure 2019501143
[実施例21]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:ベンジル6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2019501143
ベンジル7-ブロモ-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(270mg、0.692mmol)のDMF(100mL)溶液を5分間脱気し、p-トリルボロン酸(235mg、1.730mmol)、Pd(Ph3P)4(160mg、0.138mmol)及びNa2CO3(0.899mL、1.799mmol)を加えて、溶液を80℃に加熱し、1.5時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ジ-エチルエーテル及び水で希釈し、ジ-エチルエーテルで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(21g、52.3mmol、91%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.28 (m, 7H), 7.14 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).LCMS(ES+)(m/z): 402.43 (M+1); 803.79 (2M+1).
ステップ2:ベンジル5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2019501143
ベンジル6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.94g、7.32mmol)溶液に、K2CO3(2.226g、16.11mmol)及びPhNTf2(5.76g、16.11mmol)を加えた。懸濁液を室温で2時間撹拌し、ジエチルエーテル及び水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色泡状物として得た(3.49g、6.54mmol、89%収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.29 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).LCMS(ES+)(m/z): 534.43 (M+1); 1067.83 (2M+1).
ステップ3:ベンジル5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-6-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2019501143
ベンジル5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(3.49g、6.54mmol)の1-プロパノール(100mL)溶液を10分間、N2で脱気した。ビニルトリフルオロボレート(3.50g、26.2mmol)、TEA(6.38mL、45.8mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.604g、0.739mmol)を加え、懸濁液を2時間、135℃に加熱し、EtOAc及び水で希釈し、氷水上に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた赤色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(2.48g、6.03mmol、92%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.29 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 5.29-5.14 (m, 3H), 4.95 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).LCMS(ES+)(m/z): 412.45 (M+1); 823.73 (2M+1).
ステップ4:ベンジル6-ホルミル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2019501143
ベンジル5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-6-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.68g、6.51mmol)のTHF/H2O(3:1、13mL)溶液に、オスミウム酸カリウム二水和物(0.720g、1.954mmol)、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(8.36g、39.1mmol)を加えた。溶液を1時間撹拌し、EtOAc及びチオ硫酸ナトリウムで希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(1.446g、3.50mmol、53.7%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 7.46-7.29 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).LCMS(ES+)(m/z): 414.41 (M+1); 827.67 (2M+1).
ステップ5:ベンジル6-(シアノ((トリメチルシリル)オキシ)メチル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2019501143
ベンジル6-ホルミル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.446g、3.50mmol)のDCM(50mL)溶液に、0℃でヨウ化亜鉛(0.558g、1.748mmol)、次いでTMS-CN(6.56mL、49.0mmol)を加えた。溶液を1時間撹拌し、DCMで希釈し、氷上に注ぎ入れ、DCMで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた濁りのない黄色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.31 (m, 5H), 7.26 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.88-3.64 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.00 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 535.44 (M+23).
ステップ6:メチル2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
0℃でMeOHにHClガスを20分間吹き込んで、飽和HCl溶液を作製した。溶液(150mL)を、0℃でベンジル6-(シアノ((トリメチルシリル)オキシ)メチル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.519g、2.96mmol)の入ったフラスコに加えた。溶液を0℃で5分間撹拌し、室温に加温し、2時間撹拌し、冷却して0℃に戻し、溶液に1時間HClを吹き込んで、0℃で1時間撹拌し、室温に加温して、1時間撹拌した。水浴に浸けないで、回転蒸発によってMeOHを除去した。得られた濁りのない油状物を1M HCl(100mL)に懸濁させ、2.5時間、90℃に加熱し、氷/水上に注ぎ入れ、50%NaOH及び1M NaOHで中和し、1:3 IPA/CHCl3で抽出し、溶媒を除去して、濁りのない無色油状物をさらに精製することなく供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-6.98 (m, 4H), 5.09 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).LCMS(ES+)(m/z): 340.39 (M+1), 679.65 (2M+1).
ステップ7:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
メチル2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1g、2.95mmol)の酢酸tert-ブチル(200mL、1481mmol)溶液に、過塩素酸(0.886mL、14.73mmol)を加えた。溶液を30分間、撹拌し、次に、EtOAc及び水で希釈し、0℃に冷却し、1M NaOH及び50%NaOHで塩基性(pH10)にし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた黄褐色固体をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCMのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(618mg、1.562mmol、53.0%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21(m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.791 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 396.50 (M+1), 791.95 (2M+1).
ステップ8:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例1のステップ11に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘキサノンから作製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.76-3.57 (m, 5H), 2.93-2.72 (m, 4H), 2.58-2.31 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.52 (m, 12H), 0.94 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 478.58 (M+1); 500.56 (M+23).
ステップ9:2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例1のステップ12に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.45-3.11 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (m, 5H), 1.99 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.81-1.32 (m, 6H), 0.94 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 464.31 (M+1); 927.93 (2M+1).
[実施例22]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンゾイル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、3-フルオロ安息香酸から作製し、逆相HPLC後、残留物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (回転異性体の混合物) 7.61-6.62 (m, 8H), 5.34-5.04 (m, 1H), 5.02-4.81 (m, 1H), 4.74-3.20 (m, 4H), 3.05-2.57 (m, 2H), 2.45-1.79 (m, 9H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 526.31 (M+23).
[実施例23]
2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化ピペリジン-1-カルボニルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.27 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.60 (m, 6H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 493.52 (M+1); 985.94 (2M+1).
Figure 2019501143
[実施例24]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-ピバロイル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
キラルSFCクロマトグラフィーを使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(550mg、1.391mmol)を精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(200.1mg、0.506mmol、36.4%収率)を白色固体として得た。精製は、以下の条件下で行った:40℃、140barに維持した、超臨界条件下での、Chiral Tech CC4カラム(250×30mm内径、10μm;Chiral Tech、West Chester、PA)。PIC分取SFCシステム(PIC Solution;Avignon、フランス)で、メタノール改変CO2(19.9%MeOH、0.1%NH4OH、80%CO2)を混合流速90ml/分で送液した。選択的な回収は、Knauerの選択可能な、220nmの波長UV-可視光検出器を使用して行った。これらの条件下での表題化合物の保持時間は、11.58分であり、望ましくない鏡像異性体の保持時間は、9.17分であった。
キラル純度は、40℃、140barに維持した、超臨界条件下での、Chiral Tech CC4カラム(250×4.6mm内径、5μm;Chiral Tech、West Chester、PA)で、キラル分析用SFCにより決定した。DAD検出器を装備したPIC Solution分析用SFCシステム(Avignon、フランス)で、メタノール改変CO2(19.9%MeOH、0.1%NH4OH、80%CO2)を混合流速2ml/分で送液し、220nmでモニタリングした。これらの条件下での表題化合物の保持時間は、8.12分であり、望ましくない鏡像異性体の保持時間は、6.88分であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.04-3.56 (m, 5H), 3.40-3.60 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).
LCMS(ES+)(m/z): 396.39 (M+1); 791.88 (2M+1).
ステップ2:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-ピバロイル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ1に記載されている方法と同様の方法で、塩化ピバロイルから作製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.03-3.76 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 0.95 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 480.47 (M+1); 502.47 (M+23).
ステップ3:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-ピバロイル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.91-4.41 (m, 2H), 4.08-3.68 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 466.65 (M+1); 488.61 (M+23).
[実施例25]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジメチルブタノイル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化3,3-ジメチルブタノイルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (回転異性体の混合物) 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.98-4.38 (m, 2H), 4.03-3.60 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.48-2.29 (m, 5H), 2.23 (m, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.17-0.90 (m, 18H).LCMS(ES+)(m/z): 480.58 (M+1); 960.12 (2M+1).
[実施例26]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、3-フルオロ-2-メトキシ安息香酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (回転異性体の混合物) 7.42-6.95 (m, 7H), 5.18 (m, 1H), 5.05-4.61 (m, 1H), 4.44-3.80 (m,4H), 3.53 (m, 2H), 2.96-2.62 (m, 2H), 2.41 (m, 3H), 2.24 (m, 3H), 1.96 (m, 3H), 0.99 (m, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 534.59 (M+1); 1068.03 (2M+1).
[実施例27]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例17に記載されている方法と同様の方法で、ジ-tert-ブチルジカーボネートから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 504.41 (M+23).
[実施例28]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.79 (m, 1H), 7.39-7.21 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.24-3.94 (m, 1H), 3.88-3.57 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 0.96 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 466.54 (M+1); 932.00 (2M+1).
[実施例29]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘキサノンから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.09-2.88 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (m, 5H), 1.98 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.81-1.18 (m, 7H), 0.95 (s, 9H).
LCMS(ES+)(m/z): 464.52 (M+1).
[実施例30]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンジル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、3-フルオロベンズアルデヒドから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 1H), 7.36-7.15 (m, 6H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.63-2.92 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 0.96 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 490.41 (M+1); 512.41 (M+23).
[実施例31]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘキサンカルボアルデヒドから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.95-3.58 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.75-2.52 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.98-1.63 (m, 10H), 1.39-0.80 (m, 13H).LCMS(ES+)(m/z): 478.48 (M+1).
[実施例32]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロペンチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、シクロペンタノンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.29 (m, 1H), 7.36-7.23 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.03-3.76 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (m, 4H), 1.99-1.79 (m, 5H), 1.68 (m, 2H), 0.96 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 450.56 (M+1).
[実施例33]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-ネオペンチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、ピバルアルデヒドから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.95-2.06 (m, 12H), 1.80 (m, 3H), 1.07-0.82 (m, 18H).LCMS(ES+)(m/z): 452.47 (M+1); 474.48 (2M+1).
[実施例34]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-フェネチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、2-フェニルアセトアルデヒドから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.41-7.18 (m, 7H), 7.05 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.14-3.89 (m, 2H), 337-2.81 (m, 8H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 0.97 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 486.45 (M+1); 508.47 (M+23).
[実施例35]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルカルバモイル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例10に記載されている方法と同様の方法で、イソシアナトシクロヘキサンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (m, 1H),4.61-4.23 (m, 2H), 3.78-3.53 (m, 3H), 3.99-3.59 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.09-1.94 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.79-1.58 (m, 3H), 1.47-1.22 (m, 3H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 507.66 (M+1); 1014.27 (2M+1).
[実施例36]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-フェニル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例8に記載されている方法と同様の方法で、ヨードベンゼンから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.33 (m, 5H), 7.27 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.78-4.24 (m, 2H), 3.92-3.55 (m, 2H), 3.21-2.86 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 458.42 (M+1); 480.37 (M+23).
[実施例37]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-シクロヘキシルアセチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化2-シクロヘキシルアセチルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.97-4.41 (m, 2H), 3.99-3.57 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.47-2.15 (m, 8H), 1.97-1.55 (m, 2H), 1.46-0.78 (m, 14H). LCMS ES+ (m/z): 506.60 (M+1), 1012.15 (2M+1).
[実施例38]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化ピペリジン-1-スルホニルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.23 (m, 3H), 1.85 (m, 3H), 1.68-1.52 (m, 6H), 0.98 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 529.59 (M+1), 1058.08 (2M+1).
[実施例39]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-シクロヘキシルエチル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、2-シクロヘキシルアセトアルデヒドから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 7.36-7.22 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.42 (m, 3H), 2.24 (m, 3H), 1.85 (m, 3H), 1.72 (m, 7H), 1.43-1.10 (m, 6H), 0.96 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 492.63 (M+1), 984.19 (2M+1).
[実施例40]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、4,4-ジメチルシクロヘキサノンから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 7.36-7.22 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.24 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.41 (m, 3H), 2.23 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 5H), 1.59 (m, 4H), 0.96 (m, 15H). LCMS ES+ (m/z): 492.64 (M+1).
[実施例41]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(フェニルスルホニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化ベンゼンスルホニルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 7.87 (m, 2H), 7.66-7.51 (m, 3H), 7.37-7.18 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.41 (m, 3H), 2.18 (m, 3H), 1.82 (m, 3H), 0.95 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 522.38 (M+1), 1065.90 (2M+23).
[実施例42]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-ピコリノイル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、ピコリン酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 8.69 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.52-6.95 (m, 5H), 5.26-4.50 (m, 3H), 4.14-3.54 (m, 2H), 3.02-2.70 (m, 2H), 2.41 (m, 3H), 2.24 (m, 3H), 2.01-1.62 (m, 3H), 0.98 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 487.44 (M+1), 973.98 (2M+1).
[実施例43]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-ニコチノイル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、ニコチン酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 8.86 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.46-7.17 (m, 4H), 7.08 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.07-4.44 (m, 2H), 4.18-3.54 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.25 (m, 3H), 2.03-1.59 (m, 3H), 0.99 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 487.53 (M+1).
[実施例44]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-イソニコチノイル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、イソニコチン酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 8.87 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.99-4.65 (m, 2H), 4.11-3.50 (m, 2H), 2.97-2.76 (m, 2H), 2.41 (m, 3H), 2.24 (m, 3H), 1.98-1.59 (m, 3H), 0.98 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 487.54 (M+1).
[実施例45]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化シクロヘキサンスルホニルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.57-4.21 (m, 2H), 3.81-3.40 (m, 3H), 3.08-2.74 (m, 3H), 2.42 (m, 3H), 2.27-2.07 (m, 5H), 1.96-1.79 (m, 5H), 1.66-1.44 (m, 5H), 0.98 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 528.26 (M+1), 550.11 (M+23), 1077.88 (2M+23).
[実施例46]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物) δ ppm 7.37 - 7.20 (m, 3H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 4.76 - 4.43 (m, 2H), 4.00 - 3.50 (m, 4H), 3.47 - 3.21 (m, 2H), 2.88 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (br. s., 3H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.50 (m, 5H), 1.44 - 1.26 (m, 1H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 519.1 (M-1).
[実施例47]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキサンカルボニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘキサンカルボン酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物) δ ppm 7.39 - 7.18 (m, 3H), 7.15 - 6.99 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.75 - 4.51 (m, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 2H), 2.94 - 2.69 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 3H), 1.96 - 1.65 (m, 8H), 1.60 - 1.19 (m, 5H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 492.1 (M+1), ES- = 490.1 (M-1).
[実施例48]
(S)-2-(2-ベンゾイル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、安息香酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物) δ ppm 7.62 - 7.39 (m, 5H), 7.36 - 7.17 (m, 3H), 7.15 - 6.93 (m, 1H), 5.14 - 4.99 (m, 1H), 4.83 - 4.46 (m, 2H), 4.10 - 3.62 (m, 2H), 2.99 - 2.73 (m, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 3H), 2.30 (br. s., 3H), 2.02 - 1.50 (m, 3H), 0.93 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 486.1 (M+1), ES- = 484.1 (M-1).
[実施例49]
(2S)-2-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例1のステップ11に記載されている方法と同様の方法で、ノルカンファーから作製し、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で加水分解した。生成物は、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.36 - 7.19 (m, 3H), 7.14 - 6.98 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.56 - 4.18 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 1H), 3.48 - 3.26 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 2.38 - 2.15 (m, 4H), 1.95 - 1.83 (m, 3H), 1.75 (br. s., 2H), 1.68 - 1.41 (m, 4H), 1.41 - 1.23 (m, 1H), 1.04 - 0.80 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 476.2 (M+1), LCMS (m/z) ES- = 474.1 (M-1).
[実施例50]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘプチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、還元的アミノ化を80℃に加熱したことを除いて、実施例49に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘプタノンから作製した。最終生成物は、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.44 - 3.26 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 3H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 7H), 1.77 - 1.54 (m, 6H), 1.00 - 0.84 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 478.1 (M+1), ES- = 476.0 (M-1).
[実施例51]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例49に記載されている方法と同様の方法で、スピロ[2.5]オクタン-6-オンから作製し、逆相HPLC後、ギ酸塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 3H), 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.49 (t, J=12.0 Hz, 1H), 3.11 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.75 (m, 7H), 1.14 (d, J=12.8 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.49 - 0.29 (m, 4H); LCMS (m/z) ES+ = 490.6 (M+1).
[実施例52]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例50に記載されている方法と同様の方法で、3,3-ジメチルシクロヘキサノンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した(ジアステレオマーの1:1混合物)。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.06 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 3.86 (br. s., 1H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 3.42 - 3.01 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.29 (m, 3H), 2.00 - 1.77 (m, 5H), 1.76 - 1.21 (m, 6H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 - 0.85 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 492.2 (M+1), ES- = 490.1 (M-1).
[実施例53]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、2-(ピペリジン-1-イル)酢酸から作製し、逆相HPLC後、ギ酸塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物) δ ppm 8.40 (br. s., 1H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.75 - 4.47 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.96 - 3.65 (m, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 4H), 2.98 - 2.75 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.36 - 2.22 (m, 3H), 1.96 - 1.75 (m, 7H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 0.91 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 507.2 (M+1), ES- = 505.1 (M-1).
[実施例54]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、2-クロロ-1-(ピペリジン-1-イル)エタノンから作製し、逆相HPLC後、ギ酸塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.37 (br. s., 1H), 7.39 - 7.20 (m, 3H), 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 4H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.40 - 3.24 (m, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.79 - 1.52 (m, 6H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 507.1 (M+1), ES- = 505.1 (M-1).
[実施例55]
(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-メチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
Figure 2019501143
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(10mg、0.025mmol)のメタノール(0.5mL)溶液をベンズアルデヒド(10μl、0.099mmol)、酢酸(10μl、0.175mmol)で処理し、室温で1時間撹拌し、次に、18時間、85℃に加熱した。反応物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.04mg、0.038mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。得られた薄黄色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。LCMS(m/z) ES+=486.6(M+1)。
ステップ2:(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、ギ酸塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.56 - 7.31 (m, 6H), 7.24 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 0.89 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 472.4 (M+1), ES- = 470.4 (M-1).
[実施例56]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例49に記載されている方法と同様の方法で、4,4-ジフルオロシクロヘキサノンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.40 - 7.17 (m, 3H), 7.06 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (br. s., 1H), 3.73 - 3.55 (m, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.14 (br. s., 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.18 (m, 7H), 2.14 - 1.83 (m, 7H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 500.5 (M+1), ES- = 498.4 (M-1).
[実施例57]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)の氷冷ジクロロメタン(DCM)(1mL)溶液を、ピリジン(4.50μl、0.056mmol)、塩化3-フルオロベンゼン-1-スルホニル(49.2mg、0.253mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を1N HClで希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.27 - 4.06 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 0.94 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 576.5 (M+23, 強度は小さい).
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.76 - 7.55 (m, 3H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.81 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 0.90 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 538.3 (M-1).
[実施例58]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((シクロヘキシルメチル)スルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、室温で撹拌した後、45℃に加熱したことを除いて、実施例57に記載されている方法と同様の方法で、塩化シクロヘキシルメタンスルホニルから作製した。最終生成物は、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.36 - 7.21 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 2H), 3.69 - 3.47 (m, 2H), 2.97 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.79 - 1.59 (m, 3H), 1.38 - 1.04 (m, 6H), 0.93 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 540.4 (M-1).
[実施例59]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(3-フェニルシクロヘキシル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例49に記載されている方法と同様の方法で、3-フェニルシクロヘキサノンから作製し、2つのジアステレオマー混合物を、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。ジアステレオマー混合物1: 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.46 - 7.15 (m, 8H), 7.14 - 6.97 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 1H), 3.12 (br. s., 2H), 2.63 - 2.39 (m, 4H), 2.38 - 2.24 (m, 4H), 2.21 - 1.98 (m, 3H), 1.97 - 1.62 (m, 6H), 1.00 - 0.84 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 540.5 (M+1), ES- = 538.5 (M-1).ジアステレオマー混合物2: 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.40 - 7.14 (m, 8H), 7.13 - 6.94 (m, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 2H), 4.01 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 1H), 3.46 - 3.23 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.78 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.07 (m, 9H), 2.01 - 1.45 (m, 8H), 1.08 - 0.76 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 540.5 (M+1), ES- = 538.5 (M-1).
[実施例60]
(2S)-2-(2-(ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(2S)-メチル2-(2-(ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
Figure 2019501143
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(1mL)溶液を、ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オン(9.42mg、0.076mmol)で処理し、室温で15分間撹拌した。反応物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.08mg、0.076mmol)で処理し、室温で18時間撹拌し、次に、3時間、50Cに加熱した。反応物を酢酸(10μl、0.175mmol)で処理し、室温で2時間撹拌し、2時間、50Cに加熱し、次に週末にかけて室温に冷却した。反応物をチタン(IV)イソプロポキシド(100μl、0.341mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.77mg、0.076mmol)で処理し、室温で5時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製(2S)-メチル2-(2-(ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(16.1mg、0.032mmol、63.2%収率)を濁りのない油状物として得た。LCMS(m/z) ES+=504.6(M+1)。
ステップ2:(2S)-2-(2-(ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製した。逆相HPLC後、TFA塩としてジアステレオマーの1:1混合物を白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.35 - 7.21 (m, 3H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.64 - 4.22 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.92 - 2.73 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39 - 2.14 (m, 5H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.90 (br. s., 3H), 1.87 - 1.43 (m, 8H), 1.01 - 0.84 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 490.5 (M+1), ES- = 488.5 (M-1).
[実施例61]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロブチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロブチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(1mL)溶液を、シクロブタノン(17.72mg、0.253mmol)で処理し、室温で15分間撹拌した。反応物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.08mg、0.076mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を3時間、50℃に加熱した。反応物を酢酸(10μl、0.175mmol)で処理し、室温で2時間、次に、50℃で1.5時間撹拌した。反応物を追加のシクロブタノン(57mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.08mg、0.076mmol)で処理し、50℃で1時間撹拌し、次に週末にかけて室温に冷却した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、26mgの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン) で精製して、混合物(mix)の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロブチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(9.2mg、0.020mmol、40.5%収率)を濁りのない膜状物として得た。LCMS(m/z) ES+=450.6(M+1)。
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロブチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.35 - 7.21 (m, 3H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.41 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.91 (五重線, J=8.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.26 - 2.98 (m, 3H), 2.57 - 2.25 (m, 10H), 2.03 - 1.84 (m, 5H), 0.92 (br. s., 9H); LCMS (m/z) ES+ = 436.4 (M+1), ES- = 434.4 (M-1).
[実施例62]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ネオペンチルスルホニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ネオペンチルスルホニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)の氷冷ジクロロメタン(DCM)(1mL)溶液を、ピリジン(4.50μl、0.056mmol)、塩化2,2-ジメチルプロパン-1-スルホニル(43.1mg、0.253mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を2時間、50℃に加熱し、追加のピリジン(10uL)、塩化2,2-ジメチルプロパン-1-スルホニル(43.1mg、0.253mmol)で処理し、50℃で1時間撹拌した。反応物をDMAP(3.09mg、0.025mmol)、Et3N(0.014mL、0.101mmol)で処理し、50℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、1N HClで希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ネオペンチルスルホニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(6.9mg、0.013mmol、25.8%収率)を濁りのない膜状物として得た。LCMS(m/z) ES+=530.6(M+1、強度は小さい)、552.5(M+23)。
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ネオペンチルスルホニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.37 - 7.20 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.47 - 4.23 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.88 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.19 (s, 9H), 0.93 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 514.4 (M-1).
[実施例63]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(N-シクロヘキシルスルファモイル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、50℃に加熱したことを除いて、実施例57に記載されている方法と同様の方法で、塩化シクロヘキシルスルファモイルから作製した。最終生成物は、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.35 - 7.19 (m, 3H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.85 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.93 (br. s., 2H), 1.84 (s, 3H), 1.79 - 1.52 (m, 3H), 1.35 - 1.09 (m, 5H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 541.4 (M-1).
[実施例64]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((3-フルオロ-2-メトキシフェニル)スルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、45〜55℃に加熱したことを除いて、実施例57に記載されている方法と同様の方法で、塩化3-フルオロ-2-メトキシ-ベンゼン-1-スルホニルから作製した。最終生成物は、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.75 - 3.46 (m, 2H), 2.75 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 0.91 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 568.3 (M-1).
[実施例65]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロペンチルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロペンチルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)の氷冷ジクロロメタン(DCM)(1mL)溶液を、ピリジン(4.50μl、0.056mmol)、塩化シクロペンタンスルホニル(42.6mg、0.253mmol)で処理し、室温で4.5時間撹拌した。反応物を45℃で1時間加熱し、追加のピリジン(10uL)で処理し、55℃で18時間撹拌し、週末にかけて室温に冷却した。混合物をDMAP(3.09mg、0.025mmol)で処理し、1.5時間撹拌し、Et3N(0.014mL、0.101mmol)で処理して、50℃で2.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、1N HClで希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロペンチルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(9.7mg、0.018mmol、36.4%収率)を白色固体として得た。LCMS(m/z) ES+=550.5(M+23、強度は小さい)。
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロペンチルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 3.80 - 3.55 (m, 3H), 2.85 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.12 - 1.89 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.82 - 1.57 (m, 4H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 512.4 (M-1).
[実施例66]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(イソプロピルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、45〜55℃に加熱したことを除いて、実施例57に記載されている方法と同様の方法で、塩化プロパン-2-スルホニルから作製した。最終生成物は、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.36 - 7.20 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.78 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 2.85 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 6H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 486.4 (M-1).
Figure 2019501143
[実施例67]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:4-メトキシ-2,5-ジメチルベンズアルデヒド
Figure 2019501143
DMF(50mL)中の4-ヒドロキシ-2,5-ジメチルベンズアルデヒド(10.0g、66.6mmol)の撹拌した溶液に、ヨウ化メチル(4.37mL、69.9mmol)、次いでK2CO3(18.4g、133mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。1.5時間後、TLC(シリカゲル、75:25ヘキサン/EtOAc)により、出発原料が、Rfがより高い新しい成分に完全に変換したことが示された。混合物を水とEtOAcとの間で分配して、相を分離した。水溶液をEtOAcで1回、抽出した。合わせたEtOAc溶液を、水(2回)、食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧で濃縮乾固して、表題化合物(10.7g、98%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
10.13 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 165.21 (M+1).
ステップ2:(E)-1-メトキシ-2,5-ジメチル-4-(2-ニトロビニル)ベンゼン
Figure 2019501143
4-メトキシ-2,5-ジメチルベンズアルデヒド(10.6g、64.6mmol)の氷AcOH(52mL)溶液に、ニトロメタン(10.4mL、194mmol)、次いでNH4OAc(1.99g、25.8mmol)を加えた。得られた溶液を、窒素下で加熱還流した。18時間後、溶液を室温に冷却すると、この時点で固体が形成した。混合物を水(250mL)で希釈した。得られた懸濁液を30分間、激しく撹拌した。固体をろ過により採集し、水で2回、洗浄した。固体を1時間、吸引して空気乾燥し、次に、真空中で2時間乾燥して、オレンジ-褐色固体12.0gを得た。熱ヘキサン/EtOAcからこの物質を再結晶化して、表題化合物(8.89g、67%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
ステップ3:2-(4-メトキシ-2,5-ジメチルフェニル)エタンアミン
Figure 2019501143
1M BH3/THF(212mL、212mmol)に、(E)-1-メトキシ-2,5-ジメチル-4-(2-ニトロビニル)ベンゼン(8.80g、42.5mmol)の無水THF(65mL)溶液を5分間かけて、ゆっくりと加えた。得られた溶液を窒素下で撹拌しながら、加熱還流した。3時間後、溶液を室温に冷却し、一晩撹拌した。溶液を0℃に冷却し、10分間かけてゆっくりと加えることにより6M HCl水溶液(142mL、849mmol)で処理した。混合物を水で希釈し、室温で30分間撹拌した。溶液をエーテルで抽出(3回)した。水溶液を氷水浴中で冷却し、10M NaOH水溶液(106mL、1062mmol)でゆっくりと処理した。得られた濁りのある溶液をエーテルで抽出(3回)した。合わせたエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧で濃縮して、表題化合物(6.94g、91%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.85 - 2.94 (m, 2H), 2.63 - 2.74 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.24 - 1.61 (br s, 2 H). LCMS(ES+)(m/z): 180.26 (M+1).
ステップ4:メチル4-メトキシ-2,5-ジメチルフェネチルカルバメート
Figure 2019501143
DCM(51mL)中の2-(4-メトキシ-2,5-ジメチルフェニル)エタンアミン(6.94g、38.78mmol)及びDIEA(10.1mL、58.1mmol)の撹拌した溶液を、0℃で滴下添加によりクロロギ酸メチル(3.00mL、38.7mmol)で処理した。30分後、LCMSにより反応が完了したことが示された。溶液を濃縮乾固し、残留物をEtOAcに溶解した。溶液を10%クエン酸水溶液(2回)、飽和NaHCO3水溶液(2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧で濃縮乾固して、表題化合物を定量的収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 238.32 (M+1).
ステップ5:7-メトキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure 2019501143
ポリリン酸(30g)をメチル4-メトキシ-2,5-ジメチルフェネチルカルバメート(9.10g、38.3mmol)に加え、ゆっくりと撹拌しながら、混合物を100℃に加熱した。反応進行は、LCMSによってモニタリングした。2.5時間後、反応温度を110℃に昇温した。さらに1.5時間後、LCMSにより反応が完了したことが示された。混合物を約60℃に冷却し、残留物を1:1 EtOAc/水に溶解した。得られた二相混合物を30分間激しく撹拌し、次に、相を分離した。水相を追加分のEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を飽和NaHCO3水溶液(2回)、食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧で濃縮乾固して、灰色固体を得た。この物質をヘキサンで粉砕し、ろ過し、真空中で乾燥して、表題化合物(3.87g、49%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 206.27 (M+1).
ステップ6:7-メトキシ-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2019501143
窒素下、1M LAH/THF(56.4mL、56.4mmol)を無水THF(70mL)に加えた。溶液を0℃に冷却して、滴下添加により7-メトキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(3.86g、18.8mmol)の無水THF(80mL)溶液で処理した。得られた溶液を撹拌しながら、加熱還流した。2.5時間後、濁りのある溶液を0℃に冷却し、水(2.1mL)、次いで15% NaOH水溶液(2.1mL)、次に水(6.3mL)を滴下添加することによりクエンチした。室温に加温し、1時間撹拌した後、セライトを加え、混合物をろ過して、過剰のEtOAcで洗浄した。ろ液を減圧で濃縮すると、表題化合物(3.56g、99%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (s, 1H), 3.66 - 3.76 (m, 5H), 2.89 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.45 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 192.08 (M+1).
ステップ7:5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール臭化水素酸塩
Figure 2019501143
48% HBr水溶液(50mL)中の7-メトキシ-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(3.56g、18.6mmol)の懸濁液を、窒素下で撹拌しながら、100℃に加熱した。18時間後、混合物を室温に冷却した。次に、懸濁液を0℃に冷却し、1時間撹拌し、固体を真空ろ過により採集した。フィルターケーキを氷冷水(2回)、エーテル(1回)で洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物(4.34g、90%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 9.03 (br s, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.25 - 3.41 (m, 2H), 2.73 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 178.24 (M+1).
ステップ8:ベンジル7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2019501143
THF(80mL)中の5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール臭化水素酸塩(4.34g、16.8mmol)及びDIEA(4.40mL、25.2mmol)の撹拌した懸濁液に、0℃でCbzCl(2.40mL、16.8mmol)を滴下添加により加えた。反応混合物を室温に加温した。30分後、LCMSにより反応が完了したことが示された。懸濁液を0.5M HCl水溶液とEtOAcとの間で分配して、相を分離した。EtOAc溶液を水(2回)、食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜70%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)に供して、表題化合物(4.02g、77%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.26 - 7.44 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.36 - 4.51(m, 2H), 3.60 (br s, 2H), 2.55 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.86 - 2.00 (m, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 312.31 (M+1).
ステップ9:5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール
Figure 2019501143
ベンジル7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(4.02g、12.9mmol)のMeOH(150mL)溶液を、10%Pd/C(0.40g)の存在下、40psiで水素化に供した。2時間後、LCMSにより反応が完了したことが示され、生成物を沈殿させた。触媒を除去するため、混合物をMeOH(100mL)及びDCM(100mL)で希釈し、窒素下で、固体生成物がすべて溶解するまで、加熱還流した。触媒をセライトに通してろ過によって除去し、ろ液を減圧で濃縮乾固して、表題化合物(2.24g、98%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.88 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.41 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 178.23 (M+1).
ステップ10:2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタノン
Figure 2019501143
無水DCM(65mL)中の5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール(2.24g、12.6mmol)の撹拌した懸濁液に、-10℃でDIEA(2.65mL、15.2mmol)を加えた。この後に、トリフルオロ酢酸無水物(1.80mL、12.6mmol)のDCM(8mL)溶液を5分間かけて滴下添加した。-10℃で1時間撹拌した後、LCMSにより反応が完了したことが示された。溶液をDCMで希釈して、1N HCl水溶液(2回)、水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮乾固した。熱ヘキサン/EtOAcから粗生成物を再結晶化して、表題化合物(2.18g、63%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 9.04 - 9.18 (m, 1H), 6.50 - 6.64 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.71 - 3.83 (m, 2H), 2.60 - 2.72 (m, 2H), 1.90 - 2.16 (m, 6H). LCMS(ES+)(m/z): 274.26 (M+1).
ステップ11:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-ヒドロキシ-2-(7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
無水DCM(65mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタノン(1.98g、7.25mmol)の撹拌した溶液に、0℃で1M TiCl4/DCM(8.70mL、8.70mmol)を5分間かけて加えた。暗赤褐色溶液が生成し、これを0℃で撹拌した。10分後、(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-オキソアセテート(2.46g、11.6mmol)のDCM(20mL)溶液を滴下添加した。得られた混合物を0℃で撹拌した。1.5時間後、LCMSにより所望の生成物に完全に変換したことが示された。混合物をDCMと1N HCl水溶液との間で分配して、相を分離した。水相をDCM(2回)で抽出した。合わせたDCM溶液をNa2SO4で脱水して、減圧で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)に供して、定量的収率で表題化合物を薄黄褐色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 8.62 - 8.76 (m, 1H), 5.56 - 6.66 (m, 2H), 4.50 - 4.68 (m, 3H), 3.66 - 3.88 (m, 2H), 2.63 - 2.82 (m, 2H), 0.57 - 2.23 (m, 24H). LCMS(ES+)(m/z): 486.48 (M+1).
ステップ12:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)アセテート
Figure 2019501143
無水DCM(48mL)中の(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-ヒドロキシ-2-(7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(3.50g、7.21mmol)及びイミダゾール(0.74g、10.8mmol)の撹拌した溶液に、0℃でTES-Cl(1.10mL、6.49mmol)のDCM(5mL)溶液を滴下添加により加えた。これにより白色懸濁液が生じ、これを0℃で撹拌した。30分後、LCMSにより約50%の変換であることが示された。この溶液を追加のイミダゾール(0.25g、0.50当量)、及びDCM(2mL)中のTES-Cl(0.363mL、0.30当量)により処理し、0℃で撹拌を継続した。さらに30分後、さらに0.363mLのTES-Clを加えた。さらに30分後、混合物を1N HCl水溶液とDCMとの間で分配して、相を分離した。水相を一追加分のDCMで抽出した。合わせたDCM溶液を1N HCl(1回)、食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜70%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)に供して、表題化合物(3.59g、83%)を白色粘着性泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 8.37 - 8.51 (m, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.52 - 4.71 (m, 3H), 3.71 - 3.89 (m, 2H), 2.61 - 2.82 (m, 2H), 2.00 - 2.16 (m, 6H), 1.74 - 1.95 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.24 - 1.52 (m, 2H), 0.45 - 1.14 (m, 27H). LCMS(ES+)(m/z): 622.67 (M+Na).
ステップ13:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-7-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)アセテート
Figure 2019501143
無水DCM(60mL)中の(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)アセテート(3.55g、5.92mmol)及びTEA(2.06mL、14.8mmol)の撹拌した溶液に、-78℃で1Mトリフルオロメタンスルホン酸無水物/DCM(7.40mL、7.40mmol)を滴下添加により加えた。1時間後、LCMSにより反応が完了したことが示された。溶液を1N HCl水溶液とDCMとの間で分配して、相を分離した。水溶液を一追加分のDCMで抽出した。合わせたDCM溶液を1N HCl水溶液(1回)、食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜15%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)に供して、表題化合物(4.00g、92%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 5.58 - 5.81 (m, 1H), 4.58 - 4.82 (m, 3H), 3.71 - 3.97 (m, 2H), 2.73 - 2.96 (m, 2H), 2.15 - 2.24 (m, 7H), 1.91 - 2.00 (m, 1H), 1.76 - 1.83 (m, 1H), 1.57 - 1.66 (m, 2H), 1.26 - 1.36 (m, 1H), 0.78 - 0.92 (m, 18H), 0.71 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.47 - 0.63 (m, 6H). LCMS(ES+)(m/z): 754.64 (M+Na).
ステップ14:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-7-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
テフロン容器中のTHF(50mL)中の(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-7-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)アセテート(4.00g、5.47mmol)の撹拌した溶液に、48% HF水溶液を加えた。得られた溶液を室温で撹拌した。18時間後、LCMSにより反応が完了したことが示された。溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮乾固した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)に供して、表題化合物(3.12g、92%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.36 - 6.45 (m, 1H), 5.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.81 (m, 3H), 3.69 - 3.97 (m, 2H), 2.71 - 2.93 (m, 2H), 2.12 - 2.26 (m, 6H), 1.71 - 1.93 (m, 2H), 1.54 - 1.65 (m, 2H), 1.34 - 1.50 (m, 1H), 1.19 - 1.31 (m, 1H), 0.61 - 1.09 (m, 12H). LCMS(ES+)(m/z): 635.56 (M+18).
ステップ15:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-7-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
t-BuOAc(20mL)中の(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-7-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(0.250g、0.41mmol)の撹拌した溶液に、過塩素酸(49uL、0.81mmol)を加えた。50分後、溶液を迅速に撹拌した飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れた。数分間、撹拌した後、相を分離した。水溶液をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、減圧で濃縮乾固した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%EtOAc/ヘキサン)に供して、表題化合物を白色泡状物として得た(0.214g、78%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 5.60 - 5.50 (m, 1H), 4.89 - 4.51 (m, 3H), 4.16 - 3.66 (m, 2H), 2.98 - 2.68 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 6H), 2.12 - 1.83 (m, 2H), 1.66 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.52 - 1.30 (m, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 10H), 1.11 - 0.97 (m, 1H), 0.88 (t, J=6.0 Hz, 7H), 0.76 (d, J=6.8 Hz, 3H); LC/MS (m/z) ES+ = 696 (M+23).
ステップ16:(S)-(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
1,2-ジメトキシエタン(1.0mL)中の(S)-(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-7-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50.0mg、0.074mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(39.0mg、0.186mmol)及びCsF(64.0mg、0.421mmol)の脱気した混合物を(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)クロリド-メチル-t-ブチルエーテル付加物(16.94mg、0.022mmol)で処理し、さらに数分間、脱気して、次に、混合物に、130℃で40分間、マイクロ波を照射した。追加のCsF(80mg)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(39.0mg、0.186mmol)、及び最後に、Pd S-phosプレ触媒(16.94mg、0.022mmol)を加えながら、混合物を脱気した。混合物に130℃で30分間、マイクロ波を照射した。LCMSにより、出発原料が完全に消費されたことが示された。追加のバッチと共に処理するため、粗製反応混合物を残しておいた。溶媒として1,2-ジメトキシエタン又は1,4-ジオキサンのどちらか一方を使用して、31mg及び84mgのトリフレート出発原料で2回の追加実験を同様に行った。反応が完了すると、粗製反応混合物を合わせてEtOAcで希釈し、水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(12gのカラム、0〜15%ヘキサン/EtOAcのグラジエント溶出)上で精製して、表題化合物を淡黄色残留物として(31mg、18%)得た。1H NMRにより、9:1のジアステレオマーの混合物であることが示された。LC/MS(m/z) ES+=712(M+23)。
ステップ17:(S)-(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
(S)-(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(31.0mg、0.045mmol)のメタノール(0.8mL)溶液を炭酸カリウム(3.60mg、0.026mmol)で処理し、混合物を周囲温度で7時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水を加えて、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色残留物(28mg)を得、これを精製することなく、次のステップに使用した。LC/MS(m/z) ES+=594(M+1)。
ステップ18:(S)-(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
1,2-ジクロロエタン(0.8mL)中の粗製(S)-(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(28mg、0.046mmol)の混合物をシクロヘキサノン(7.45μl、0.072mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(19.05mg、0.090mmol)で処理し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、次に、減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、淡黄色残留物(19mg、63%)を得た。LC/MS(m/z) ES+=676(M+1)。
ステップ19:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
エタノール(0.5mL)及びテトラヒドロフラン(0.5mL)中の(S)-(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(19mg、0.028mmol)の溶液を2M LiOH(0.5mL)で処理した。混合物を80℃で1時間、加熱し、この時間の後、LCMSにより反応が起こっていないことが示された。混合物をマイクロ波用バイアルに移し、4時間にわたり、100〜140℃で、10〜30分間の間隔でマイクロ波を照射した。断続的に、反応混合物を50%NaOH(230uL、3分割で加えた)及びMeOH(600uL、2分割で加えた)で処理した。混合物を減圧下で濃縮した。水を加え、混合物を1N HClで約pH7に調節した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を、白色固体(5.3mg、35%)として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 6.63 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.13 (m, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.84 - 2.53 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.19 - 1.94 (m, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.47 (m, 6H), 1.44 - 0.99 (m, 18H); LC/MS (m/z) ES+ = 538 (M+1).
[実施例68]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘプチルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、50℃に加熱したことを除いて、実施例57に記載されている方法と同様の方法で、塩化シクロヘプタンスルホニルから作製した。最終生成物は、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.38 - 7.20 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.53 - 4.32 (m, 2H), 3.76 - 3.54 (m, 2H), 3.42 - 3.22 (m, 1H), 2.93 - 2.74 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.73 (m, 7H), 1.69 - 1.45 (m, 6H), 0.93 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 540.4 (M-1).
[実施例69]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロオクチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロオクチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(1mL)溶液を、シクロオクタノン(9.57mg、0.076mmol)で処理し、室温で15分間撹拌した。反応物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.08mg、0.076mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を、追加のシクロオクタノン(9.57mg、0.076mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.08mg、0.076mmol)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。混合物を酢酸(5.79μl、0.101mmol)で処理し、室温で1.5時間撹拌し、次に、2.5時間、50℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物(8mg、0.016mmol、31.3%収率)を濁りのない膜状物として得た。LCMS(m/z) ES+=506.6(M+1)。
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロオクチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.12 - 6.97 (m, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 3H), 2.19 - 1.85 (m, 9H), 1.79 - 1.47 (m, 8H), 1.00 - 0.81 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 492.5 (M+1), ES- = 490.4 (M-1).
[実施例70]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(1-シクロヘキシルエチル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(2S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(1-シクロヘキシルエチル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(1mL)溶液を1-シクロヘキシルエタノン(9.57mg、0.076mmol)で処理し、室温で15分間撹拌した。反応物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.08mg、0.076mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を追加の1-シクロヘキシルエタノン(9.57mg、0.076mmol)、酢酸(5.79μl、0.101mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.08mg、0.076mmol)で処理し、室温で1.5時間、次に、50℃で1.5時間撹拌した。反応物をチタン(IV)イソプロポキシド(0.059mL、0.202mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.36mg、0.101mmol)で処理し、50℃で5.5時間撹拌した。反応物を一晩で室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物(5.5mg、10.88μmol、21.51%収率)を濁りのない膜状物として得た。LCMS(m/z) ES+=506.5(M+1)。
ステップ2:(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(1-シクロヘキシルエチル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (ジアステレオマーの混合物) δ ppm 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.13 - 6.98 (m, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.58 - 4.27 (m, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 1H), 3.47 - 3.23 (m, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 3H), 2.00 - 1.13 (m, 17H), 1.00 - 0.82 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 492.5 (M+1), ES- = 490.5 (M-1).
[実施例71及び72]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-((3R)-3-メチルシクロヘキシル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例49に記載されている方法と同様の方法で、(R)-3-メチルシクロヘキサノンから作製した。異性体1及び両方の異性体の混合物を、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。
異性体1: 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.36 - 7.20 (m, 3H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.40 (br. s., 2H), 3.96 - 3.79 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 1H), 3.41 - 3.21 (m, 1H), 3.11 (br. s., 2H), 2.43 (s, 3H), 2.37 - 2.04 (m, 5H), 2.03 - 1.82 (m, 5H), 1.82 - 1.42 (m, 5H), 1.11 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.00 - 0.80 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 478.4 (M+1), ES- = 476.4 (M-1).
1:1の異性体混合物: 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.39 - 7.20 (m, 3H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.40 (br. s., 2H), 3.96 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.43 (m, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 2.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.37 - 2.08 (m, 5H), 2.06 - 1.83 (m, 5H), 1.82 - 1.44 (m, 5H), 1.16 - 1.03 (m, 3H), 0.99 - 0.83 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 478.5 (M+1), ES- = 476.3 (M-1).
[実施例73]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-((3R)-3-メチルシクロペンチル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例49に記載されている方法と同様の方法で、(R)-3-メチルシクロペンタノンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (ジアステレオマーの混合物) δ ppm 7.36 - 7.20 (m, 3H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.57 - 4.17 (m, 2H), 3.96 - 3.73 (m, 2H), 3.44 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.00 (m, 2H), 2.53 - 2.21 (m, 8H), 2.20 - 1.75 (m, 6H), 1.52 - 1.27 (m, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 3H), 1.01 - 0.80 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 464.4 (M+1).
[実施例74]
(2S)-2-(2-(ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例70に記載されている方法と同様の方法で、ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.38 - 7.20 (m, 3H), 7.15 - 6.97 (m, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.53 - 4.20 (m, 2H), 4.04 - 3.81 (m, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 1H), 3.42 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 2.57 - 2.39 (m, 5H), 2.33 (br. s., 3H), 2.24 - 2.02 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.86 - 1.46 (m, 8H), 1.02 - 0.79 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 490.4 (M+1), ES- = 488.4 (M-1).
[実施例75]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘプタンカルボニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘプタンカルボン酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.37 - 7.19 (m, 3H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.73 - 4.51 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 3.06 - 2.65 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.34 - 2.20 (m, 3H), 1.95 - 1.42 (m, 15H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 506.5 (M+1), ES- = 504.5 (M-1).
[実施例76]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(1-メチルシクロヘキサンカルボニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(1-メチルシクロヘキサンカルボニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1mL)溶液を1-メチルシクロヘキサンカルボン酸(10.79mg、0.076mmol)、DIEA(0.018mL、0.101mmol)、HATU(23.07mg、0.061mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応物を別のバッチの粗製物質(0.051mmolスケールの反応)と合わせ、水で希釈し、EtOAcで抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(1-メチルシクロヘキサンカルボニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(72mg、0.139mmol、182%収率)を黄色油状物として得た。LCMS(m/z) ES+=520.5(M+1)。残留物をさらに精製することなく使用した。
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(1-メチルシクロヘキサンカルボニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.37 - 7.20 (m, 3H), 7.07 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.77 - 4.56 (m, 2H), 4.09 - 3.75 (m, 2H), 2.81 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.68 - 1.23 (m, 11H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 506.5 (M+1), ES- = 504.5 (M-1).
[実施例77]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例49に記載されている方法と同様の方法で、ベータ-テトラロンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.13 (m, 4H), 7.07 (br. s., 1H), 5.08 (s, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 4.06 - 3.81 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.24 (m, 2H), 3.20 - 2.93 (m, 4H), 2.57 - 2.39 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 1.97 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 0.93 (br. s., 9H); LCMS (m/z) ES+ = 512.5 (M+1), ES- = 510.4 (M-1).
[実施例78]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.15 - 6.92 (m, 5H), 5.07 (s, 1H), 4.78 - 4.57 (m, 2H), 4.01 - 3.79 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 2.75 (m, 6H), 2.42 (br. s., 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 1.78 (m, 5H), 0.93 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 540.5 (M+1), ES- = 538.5 (M-1).
Figure 2019501143
[実施例79]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキサンカルボニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:2-ニトロ-N-(ペンタ-3-イン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2019501143
THF(107mL)中のtert-ブチル(2-ニトロフェニル)スルホニルカルバメート(21.0g、69.5mmol)、トリフェニルホスフィン(21.9g、83.0mmol)及びペンタ-3-イン-1-オール(6.43g、76.0mmol)の撹拌した懸濁液に、0℃でジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(19.2g、83.0mmol)を15分間かけて、少量ずつゆっくりと加えた。最後の添加まで、各添加後に黄色はゆっくりと消え、この時点で色は残った。黄色溶液を0℃で15分間撹拌し、次に、室温に加温した。LCMSによりさらに3時間、反応をモニタリングすると、反応は、約90%に進行し、次に、停止していることが示された。溶液を冷却して0℃に戻し、追加の2.73g(0.15当量)のトリフェニルホスフィン、0.86g(0.15当量)のペンタ-3-イン-1-オール、次いで2.40g(0.15当量)のジ-tert-ブチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレートで処理した。0℃で10分間、撹拌した後、溶液を室温に加温した。さらに2時間後、溶液を回転蒸発により濃縮すると、シロップ状物になった。エーテルを加え(約300mL)、溶液を撹拌すると、トリフェニルホスフィンオキシド副生物が結晶化した。20分間撹拌した後、固体をろ過により除去し、少量のエーテルで2回洗浄した。ろ液を室温で一晩置き、この間に、さらなるトリフェニルホスフィンオキシドが結晶化した。固体をろ別し、ろ液を減圧で濃縮した。残留物をDCMに再溶解し、再度、濃縮して、tert-ブチル(2-ニトロフェニル)スルホニル(ペンタ-3-イン-1-イル)カルバメートを淡黄色シロップ状物として得た(61.8g)。この物質をDCM(150mL)に溶解し、溶液をTFA(150mL)で処理して、室温で撹拌した。激しいガスの発生が観察された。1.5時間後、溶液を減圧で濃縮した。残留物を250mLのDCMに再溶解し、再度、濃縮して、黄色油状物を得た。この物質をEtOAc(300mL)に溶解した。溶液を水(2×150mL)、食塩水(1×150mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧で濃縮して、淡黄色油状物(51.2g)を得た。室温で短時間の撹拌後、固体がこの物質中で結晶化し始めた。1:1エーテル/ヘキサン(150mL)の添加により、混合物を粉砕し、さらに結晶化を誘発させた。懸濁液を0℃で1時間撹拌した。固体をろ過により採集し、1:1の冷エーテル/ヘキサンで2回洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物(16.9g、91%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.19 (m, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 5.73 (br s, 1H), 3.22 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.32 - 2.40 (m, 2H), 1.73 (m, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 269.15 (M+1).
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-2-ニトロ-N-(ペンタ-3-イン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2019501143
2-ニトロ-N-(ペンタ-3-イン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド(16.8g、62.6mmol)及び1-ブロモブタ-2-イン(5.48mL、62.6mmol)の撹拌したMeCN溶液に、K2CO3(17.3g、125mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。5時間後、混合物を追加分の1-ブロモブタ-2-イン(1.10mL、12.5mmol)で処理した。さらに2時間後、混合物をろ過して固体を除去し、MeCN(3回)で洗浄した。ろ液を減圧で濃縮し、残留物をEtOAc(250mL)に溶解した。溶液を希食塩水(1回)、飽和食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧で濃縮して、黄色シロップ状物(22.0g)を得た。この物質をエーテル(50mL)に溶解し、この間に、白色固体が結晶化し始めた。混合物を撹拌し、15分間かけて、ヘキサン(75mL)で処理した。得られた懸濁液を3日間、室温で撹拌した。固体を真空ろ過により採集し、3:2のヘキサン/エーテルで洗浄した。真空中で乾燥して、表題化合物(18.8g、94%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 8.11 (m, 1H), 7.61 - 7.74 (m, 3H), 4.21 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.74 (m, 3H), 1.70 (s, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 321.19 (M+1).
ステップ3:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-6-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
Figure 2019501143
無水DCM(75mL)中の[Rh(cod)2]BF4(0.950g、2.34mmol)及びBINAP(1.46g、2.34mmol)の懸濁液に5分間、H2をスパージし、1atm(バルーン)のH2下で撹拌した。1時間後、溶液を濃縮乾固した。残留物をDCM(50mL)に溶解し、溶液を(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(3.00g、11.7mmol)のDCM(50mL)溶液で処理した。窒素雰囲気下、得られた溶液を40℃に加熱し、2時間かけて添加漏斗から、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-2-ニトロ-N-(ペンタ-3-イン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド(7.50g、23.4mmol)のDCM(75mL)溶液で処理した。次に、溶液を40℃でさらに1時間撹拌し、室温に冷却した。溶液を減圧で濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)に供して、表題化合物(4.12g、61%)を白色泡状物として、位置異性体の混合物(LCMSにより決定した)として得て、これを分離することなく、次のステップに供した。LCMS(ES+)(m/z):577.46(M+1)。
ステップ4:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
MeCN(71mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-6-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(4.12g、7.14mmol)の撹拌した溶液に、N-ヨードスクシンイミド(1.93g、8.57mmol)、次いで、TMS-Cl(91μL、0.714mmol)を加えた。40分間、室温で撹拌した後、溶液をEtOAcとNaHCO3水溶液との間で分配し、相を分離した。水相を一追加分のEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液(1回)、飽和NaHCO3水溶液(2回)、飽和食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧で濃縮して、淡黄色泡状物(4.47g)を得た。所望の位置異性体(低い方のRf)をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%(5:4:1ヘキサン/DCM/EtOAc)/ヘキサン、グラジエント溶出)によって単離した。これにより、表題化合物(2.91g、65%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 8.09 (m, 1H), 7.61 - 7.77 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.04 - 4.26 (m, 2H), 3.52 - 3.66 (m, 2H), 2.74 - 2.85 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.22 (s, 12H). LCMS(ES+)(m/z): 631.28 (M+1).
ステップ5:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
封管中の、DMF(8mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(0.500g、0.793mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(0.333g、1.59mmol)、K3PO4(0.505g、2.38mmol)及びMePhos(58mg、0.159mmol)の混合物に、5分間、窒素をスパージし、Pd(dba)2(91mg、0.159mmol)で処理した。容器にキャップをして、混合物を撹拌しながら、80℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却した。混合物をEtOAcで希釈し、固体をセライトに通してろ過によって除去し、過剰のEtOAcで洗浄した。ろ液を希食塩水(2回)、飽和食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜40%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)により精製して、表題化合物(0.50g、94%)を黄褐色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 8.09 (m, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 6.63 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.98 - 4.50 (m, 6H), 3.68 - 3.77 (m, 1H), 3.48 - 3.59 (m, 1H), 2.88 (t, J=5.68 Hz, 2H), 2.72 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.10 - 2.19 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 669.56 (M+1).
ステップ6:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
DMF(8mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(0.876g、1.31mmol)の撹拌した溶液に、Cs2CO3(1.71g、5.24mmol)、次いでチオフェノール(0.54mL、5.24mmol)を加えた。1時間後、混合物を水とEtOAcとの間で分配して、相を分離した。水相を一追加分のEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc溶液を希食塩水(2回)、飽和食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮した。得られた黄色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%(MeOH中の2M NH3)/DCM、グラジエント溶出)に供して、表題化合物(0.520g、82%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.67 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.28 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.98 - 4.12 (m, 2H), 3.89 - 3.95 (m, 2H), 3.05 - 3.26 (m, 2H), 2.62 - 2.77 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 484.49 (M+1).
ステップ7:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキサンカルボニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
無水DMF(4mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.103mmol)、シクロヘキサンカルボン酸(20mg、0.155mmol)及びDIEA(54μL、0.310mmol)の撹拌した溶液に、0℃で50% T3P/EtOAc(0.13mL、0.207mmol)を滴下添加により加えた。2時間後、溶液をEtOAcで希釈した。得られた溶液を10%クエン酸水溶液/食塩水(2回)、飽和NaHCO3水溶液(2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)により精製して、表題化合物(47mg、77%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 6.60 - 6.71 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.62 - 4.85 (m, 8H), 2.52 - 2.91 (m, 5H), 2.32 - 2.41 (m, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.49 - 1.90 (m, 13H), 1.04 - 1.40 (m, 15H). LCMS(ES+)(m/z): 594.59 (M+1).
ステップ8:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキサンカルボニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
1,4-ジオキサン(3mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキサンカルボニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(45mg、0.076mmol)の撹拌した溶液に、KOTMS(49mg、0.379mmol)を加え、得られた混合物を90℃に加熱した。反応の進行は、LCMSによってモニタリングした。30分後、温度を100℃に昇温した。1時間後、LCMSにより、変換はほとんど又は全く起こっていないことが示された。混合物をさらに30mgのKOTMSで処理して、100℃で撹拌を継続した。さらに1.5時間後、混合物を室温に冷却し、DCMと0.5M HCl水溶液との間で分配して、相を分離した。水相をDCM(2回)で抽出した。合わせたDCM抽出物を一緒にして、減圧で濃縮した。残留物をRP-HPLC精製(C18、10〜100%MeCN/H2O(0.1%ギ酸を含む)に供して、表題化合物(19.5mg、46%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 6.62 - 6.77 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.47 - 4.70 (m, 2H), 4.22 - 4.32 (m, 2H), 3.68 - 3.93 (m, 2H), 2.50 - 2.93 (m, 5H), 2.26 (br s, 3H), 2.07 - 2.18 (m, 2H), 1.46 - 1.93 (m, 14H), 1.22 - 1.41 (m, 2 H) 1.12 (s, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 588.55(M+Na).
[実施例80]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
無水DCM(4mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.103mmol)及びDIEA(54μL、0.310mmol)の撹拌した溶液に、0℃で塩化シクロヘキサンスルホニル(28.3mg、0.155mmol)のDCM溶液を滴下添加により加えた。2時間後、溶液をEtOAcで希釈した。得られた溶液を10%クエン酸水溶液/食塩水(2回)、飽和NaHCO3水溶液(2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)により精製して、表題化合物(34mg、52%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.65 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.22 - 4.49 (m, 4H), 3.96 - 4.15 (m, 2H), 3.51 - 3.74 (m, 2H), 2.95 - 3.07 (m, 1H), 2.84 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.08 - 2.22 (m, 4H), 1.85 - 1.94 (m, 2H), 1.50 - 1.66 (m, 10H), 1.04 - 1.38 (m, 14H). LCMS(ES+)(m/z): 630.69 (M+1).
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートから72%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.10 (br s, 1H), 4.19 - 4.51 (m, 5H), 3.57 - 3.72 (m, 2H), 2.95 - 3.08 (m, 1H), 2.81 - 2.91 (m, 2H), 2.60 - 2.78 (m, 2H), 2.07 - 2.34 (m, 6H), 1.48 - 1.98 (m, 12H), 1.06 - 1.41 (m, 11H). LCMS(ES+)(m/z): 602.50 (M+1).
[実施例81]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
DCE(4mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.103mmol)の撹拌した溶液に、4,4-ジメチルシクロヘキサノン(26mg、0.207mmol)のDCE(1mL)溶液を加えた。15分間後、溶液をNaBH(OAc)3(66mg、0.310mmol)で処理し、得られた混合物を室温で撹拌した。18時間後、溶液を10% Na2CO3水溶液、次いで、DCMで希釈した。二相の混合物を20分間激しく撹拌し、相を分離した。水溶液をDCM(2回)で抽出した。合わせたDCM溶液をNa2SO4で脱水して、減圧で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%(MeOH中の2M NH3)/DCM)に供して、表題化合物(55mg、90%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.28 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.92 - 4.09 (m, 2H), 3.77 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.98 - 3.09 (m, 1H), 2.58 - 2.88 (m, 5H), 2.31 - 2.49 (m, 4H), 2.07 - 2.21 (m, 2H), 1.43 - 1.91 (m, 12H), 1.21 - 1.34 (m, 2H), 1.05 - 1.17 (m, 12H), 0.90 - 0.98 (m, 6H). LCMS(ES+)(m/z): 594.64 (M+1).
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートから、ギ酸塩として31%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H, ギ酸塩プロトン), 6.63 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 2H), 4.00 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.57 (m, 1H), 2.55 - 3.13 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.07 - 2.18 (m, 2H), 1.84 - 2.00 (m, 2H), 1.44 - 1.78 (m, 9H), 1.19 - 1.35 (m, 2H), 1.06 - 1.14 (2, 9H), 0.85 - 0.98 (m, 6H). LCMS(ES+)(m/z): 566.57 (M+1).
[実施例82]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ7に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び3-フルオロ-2-メトキシ安息香酸から81%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 6.97 - 7.22 (m, 3H), 6.54 - 6.74 (m, 1H), 4.56 - 5.12 (m, 2H), 3.39 - 4.41 (m, 9H), 2.59 - 2.98 (m, 4H), 2.28 - 2.44 (m, 3H), 2.07 - 2.22 (m, 2H), 1.76 - 1.91 (m, 4H), 1.44 - 1.63 (m, 3H), 1.02 - 1.33 (m, 12H). LCMS(ES+)(m/z): 636.56 (M+1).
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートから31%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 6.96 - 7.23 (m, 3H), 6.59 - 6.77 (m, 1H), 4.65 - 5.20 (m, 2H), 3.44 - 4.44 (m, 8H), 2.58 - 2.98 (m, 4H), 2.05 - 2.36 (m, 5H), 1.76 - 1.95 (m, 6H), 1.05 - 1.18 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 608.54 (M+1).
Figure 2019501143
[実施例83]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
N,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(150mg、0.238mmol)の脱気した混合物を、4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(130mg、0.476mmol)、K3PO4(152mg、0.714mmol)、MePhos(17.34mg、0.048mmol)、最後に、Pd2dba3(43.6mg、0.048mmol)を加えながら脱気した。混合物を含有しているバイアルにキャップをして、次に、80℃の油浴に浸け、150分間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(0〜30%ヘキサン/EtOAc)上で精製して、表題化合物をオフホワイト色の泡状物(0.118g、76%)として得た。1H NMRにより、9:1のジアステレオマーの混合物であることが示された。LC/MS(m/z) ES+=673(M+23)。
ステップ2:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
N,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(118mg、0.181mmol)及び炭酸セシウム(236mg、0.725mmol)の混合物を、チオフェノール(0.075mL、0.725mmol)で処理し、LCMSにより反応が完了するのが示されるまで(10分間)、混合物を周囲温度で撹拌した。水を加えて、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲル(12gのカラム、0〜10%DCM/MeOH)上で精製して、白色泡状物(69mg、82%)を得た。LC/MS(m/z) ES+=466(M+1)。
ステップ3:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(40.0mg、0.086mmol)のジクロロメタン(0.8mL)溶液をDIEA(0.045mL、0.258mmol)、次いで、塩化シクロヘキサンスルホニル(0.020mL、0.137mmol)で処理し、混合物を周囲温度で一晩、撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで食塩水で洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡褐色残留物(75mg)を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC/MS(m/z) ES+=634(M+23)。
ステップ4:(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
粗製(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(75mg)の1,4-ジオキサン(1.0mL)溶液を、カリウムトリメチルシラノレート(49.0mg、0.344mmol)で処理し、混合物を含有するフラスコを90℃の油浴に浸けて、次に、20分間撹拌した。LCMSにより反応が起こっていないことが示された。追加のカリウムトリメチルシラノレート(49.0mg、0.344mmol)を加え、90℃で25分間、撹拌を継続した。温度100℃に昇温し、70分間撹拌した。追加のカリウムトリメチルシラノレート(49.0mg、0.344mmol)を加え、100℃で50分間、撹拌を継続した。LCMSにより、所望の生成物が形成していないことが示された。混合物を周囲温度に冷却した。1N HClを加えて、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、無色残留物を得た。残留物を1,4-ジオキサン(0.8mL)に溶解し、次に、2M LiOH(0.180mL)で処理し、混合物を密封したバイアル中、65℃で一晩撹拌した。LCMSにより、所望の生成物への変換は約30%であることが示された。撹拌を65℃で一晩継続した。LCMSにより、所望の生成物への変換は約40%であることが示された。さらに2M LiOH(0.180mL)及びジオキサン(0.5mL)を加え、温度を80℃に昇温した。混合物を80℃で4日間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。1N HClを得られた残留物に加えて、次に、EtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を、白色固体(14mg、2ステップにわたり29%)として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 6.88 - 6.66 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.53 - 4.27 (m, 2H), 4.19 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.78 - 3.52 (m, 2H), 3.12 - 2.57 (m, 5H), 2.37 - 2.00 (m, 7H), 1.96 - 1.82 (m, 5H), 1.67 - 1.50 (m, 5H), 1.37 - 1.19 (m, 4H), 1.15 - 0.95 (m, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 584 (M+1).
Figure 2019501143
[実施例84]
(S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(34.0mg、0.073mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.8mL)溶液を、シクロヘキサノン(10.59μl、0.102mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(31.0mg、0.146mmol)で処理し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、減圧下で濃縮すると、無色残留物(48mg)になり、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ2:(S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
粗製(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(48mg)の1,4-ジオキサン(1.0mL)溶液をカリウムトリメチルシラノレート(41.6mg、0.292mmol)で処理し、混合物を含有するフラスコを90℃の油浴に浸けて、25分間撹拌した。LCMSにより、反応はほとんど又は全くないことが示された。追加のカリウムトリメチルシラノレート(41.6mg、0.292mmol)を加え、90℃で20分間、撹拌を継続した。温度を100℃に昇温し、70分間撹拌した。追加のカリウムトリメチルシラノレート(41.6mg、0.292mmol)を加え、100℃で50分間、撹拌を継続した。LCMSにより、所望の生成物がほとんど又は全く形成していないことが示された。混合物を周囲温度に冷却した。1N HClを加えて、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、無色残留物を得た。1,4-ジオキサン(0.6mL)及びエタノール(0.2mL)中の精製した生成物の溶液を2M LiOH(0.18mL、0.360mmol)で処理し、次に、密封したバイアル中、90℃で一晩撹拌した。LCMSにより、所望の生成物への変換は>80%であることが示された。90℃で撹拌を一晩継続した。混合物を濃縮した。得られた残留物に1N HClを加えて、次に、EtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を淡黄色固体(6mg)として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.79 (br. s., 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.83 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.33 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.85 - 2.56 (m, 5H), 2.39 - 2.27 (m, 3H), 2.18 - 1.97 (m, 4H), 1.91 - 1.65 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 5H), 1.47 - 1.23 (m, 5H), 1.20 - 1.04 (m, 10H); LC/MS (m/z) ES+ = 520 (M+1).
[実施例85]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例81のステップ1に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及びシクロヘキサンカルボアルデヒドから88%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.28 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.92 - 4.12 (m, 2H), 3.57 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J=15.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.90 (m, 4H), 2.47 - 2.59 (m, 1H), 2.28 - 2.40 (m, 5H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 1.51 - 1.95 (m, 13H), 0.84 - 1.39 (m, 16H). LCMS(ES+)(m/z): 580.61 (M+1).
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ガラス圧力容器中、2:1ジオキサン/EtOH(3mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(52mg、0.090mmol)の撹拌した溶液に、2M LiOH水溶液(0.89mL、1.79mmol)を加えた。反応容器を密封し、混合物を80℃に加熱した。1時間後、LCMSにより、わずか数%の変換であり、かなりの量の固体が反応混合物中に懸濁して残留していることが示された。混合物を0.5mLの水で処理し、大部分の固体を溶解した。得られた混合物を18時間、85℃で加熱し、この時点で、LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を室温に冷却し、DCMで希釈して、迅速に撹拌した1M HCl水溶液(25mL)に注ぎ入れた。1M NaOH水溶液を添加することにより、pHを約6.0に調節し、相を分離した。水相をDCM(2回)で抽出した。合わせたDCM溶液をNa2SO4で脱水して、減圧で濃縮乾固した。残留物をRP-HPLC精製(C18、10〜100%MeCN/H2O(0.1%ギ酸を含む))に供して、表題化合物(28.4mg、53%)をギ酸塩として白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H, ギ酸塩プロトン), 6.63 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.26 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.58 (m, 3H), 2.57 - 3.11 (m, 6H), 2.30 - 2.36 (s, 3H), 2.07 - 2.17 (m, 2H), 1.54 - 1.93 (m, 13H), 0.89 - 1.36 (m, 13H). LCMS(ES+)(m/z): 552.48 (M+1).
[実施例86]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(4-クロロフェニル)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ1〜6、及び実施例83のステップ3〜4に記載されている方法と同様の方法で、(4-クロロフェニル)ボロン酸から調製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.52 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.73 - 3.54 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 5H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.43 - 1.14 (m, 3H), 0.95 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 571 (M+23).
[実施例87]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(4-クロロフェニル)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例84に記載されている方法と同様の方法で調製し、逆相HPLC後、黄褐色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.48 (br. s., 2H), 3.15 - 2.91 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 0.89 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 484 (M+1).
[実施例88]
(S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ1〜6、及び実施例83のステップ3〜4に記載されている方法と同様の方法で、2-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから調製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 6.86 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 2.84 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 4H), 1.92 - 1.81 (m, 5H), 1.76 (s, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.17 (m, 3H), 1.08 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 641 (M+23).
[実施例89]
(S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例84に記載されている方法と同様の方法で調製し、逆相HPLC後、黄褐色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 6.82 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.24 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.34 - 3.16 (m, 2H), 3.15 - 2.88 (m, 2H), 2.83 - 2.62 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 - 2.03 (m, 4H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 7H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.06 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 554 (M+1).
[実施例90]
(S)-2-((R)-2-ベンジル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(2S)-エチル2-(2-ベンジル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例81のステップ1に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及びベンズアルデヒドから89%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.46 (m, 5H), 6.65 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.28 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.92 - 4.12 (m, 2H), 3.41 - 3.82 (m, 4H), 2.52 - 2.93 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.08 - 2.19 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.05 - 1.18 (m, 12H). LCMS(ES+)(m/z): 574.51 (M+1).
ステップ2:(S)-2-((R)-2-ベンジル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例85のステップ2に従い、(2S)-エチル2-(2-ベンジル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートから54%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.45 (m, 5H), 6.61 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.19 - 4.36 (m, 2H), 3.97 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.83 (m, 2H), 3.26 - 3.48 (m, 1H), 2.41 - 3.00 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.03 - 2.19 (m, 2 H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (br s, 3H), 1.07 - 1.19 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 546.49 (M+1).
[実施例91]
(S)-2-((R)-2-ベンゾイル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-エチル2-((R)-2-ベンゾイル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例80のステップ1に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び塩化ベンゾイルから92%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.36 - 7.56 (m, 5H), 6.58 - 6.75 (m, 1H), 4.58 - 5.03 (m, 2H), 4.23 - 4.34 (m, 2H), 3.96 - 4.18 (m, 2H), 3.49 - 3.84 (m, 1H), 2.61 - 2.96 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 1.41 - 1.96 (m, 7H), 1.05 - 1.21 (m, 12 H). LCMS(ES+)(m/z): 588.53 (M+1).
ステップ2:(S)-2-((R)-2-ベンゾイル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-((R)-2-ベンゾイル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートから41%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.39 - 7.54 (m, 5H), 6.63 - 6.76 (m 1H), 5.10 (br s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.22 - 4.32 (m, 3H), 3.68 (br s, 1H), 3.49 (br s, 1H), 2.58 - 2.97 (m, 4H), 2.27 (br s, 3H), 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 1.86 (br s, 6H), 1.13 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 560.44 (M+1).
[実施例92]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ7に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び3-フルオロ-4-メトキシ安息香酸から定量的収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.20 - 7.32 (m, 2H), 7.01 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.51 - 5.01 (m, 3H), 4.28 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.51 - 4.18 (m, 6H), 2.61 - 2.97 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.09 - 2.21 (m, 2H), 1.52 - 1.94 (m, 6H), 1.03 - 1.21 (m, 12H). LCMS(ES+)(m/z): 636.48 (M+1).
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートから24%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.22 - 7.33 (m, 2H), 7.02 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.67 - 5.18 (m, 1H), 4.27 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.58 - 4.05 (m, 8H), 1.72 - 2.96 (m, 14H), 1.13 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 608.51 (M+1).
[実施例93]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-イソプロポキシベンゾイル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-イソプロポキシベンゾイル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ7に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び3-イソプロポキシ安息香酸から98%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.26 - 7.40 (m, 1H), 6.90 - 7.07 (m, 3H), 6.58 - 6.74 (m, 1H), 3.52 - 5.04 (m, 10H), 2.59 - 3.00 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.09 - 2.21 (m, 2H), 1.68 - 1.93 (m, 6H) 1.01 - 1.44 (m, 18H). LCMS(ES+)(m/z): 646.57 (M+1).
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-イソプロポキシベンゾイル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-イソプロポキシベンゾイル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートから24%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.25 - 7.40 (m, 1H), 6.91 - 7.07 (m, 3H), 6.63 - 6.76 (m, 1H), 3.60 - 5.18 (m, 8H), 2.58 - 2.98 (m, 4H), 2.27 (br s, 3H), 2.06 - 2.18 (m, 2H) 0.97 - 1.95 (m, 21 H). LCMS(ES+)(m/z): 618.55 (M+1).
[実施例94]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ7に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び4-(トリフルオロメチル)安息香酸から98%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.54 - 7.84 (m, 4H), 6.59 - 6.76 (m, 1H), 3.90 - 5.19 (m, 9H), 3.49 - 3.79 (m, 1H), 2.59 - 3.02 (m, 4H), 0.89 - 2.46 (m, 22H). LCMS(ES+)(m/z): 656.50 (M+1).
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートから11%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.53 - 7.81 (m, 4H), 6.60 - 6.77 (m, 1H), 3.53 - 5.18 (m, 7H), 2.59 - 2.99 (m, 5H), 2.04 - 2.34 (m, 5H), 1.87 (br s, 6H), 1.13 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 628.50 (M+1).
[実施例95]
(S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ1〜6、及び実施例83のステップ3〜4に記載されている方法と同様の方法で、5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンから調製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (t, J=4.1 Hz, 2H), 3.65 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.46 (d, J=3.8 Hz, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.84 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.86 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 7H), 1.52 (dq, J=2.7, 12.3 Hz, 2H), 1.41 - 1.15 (m, 4H), 1.07 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 585 (M+1).
[実施例96]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(6-メチルニコチノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(6-メチルニコチノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ7に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び6-メチルニコチン酸から98%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.65 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.32 (m, 1H), 6.56 - 6.73 (m, 1H), 3.49 - 5.05 (m, 9H), 2.53 - 2.98 (m, 7H), 2.37 (s, 3H), 2.09 - 2.21 (m, 2H), 1.47 - 1.96 (m, 6H), 1.02 - 1.22 (m, 12 H). LCMS(ES+)(m/z): 603.50 (M+1).
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(6-メチルニコチノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(6-メチルニコチノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートから20%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.66 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 1H), 6.59 - 6.79 (m, 1H), 3.57 - 5.19 (m, 7H), 2.52 - 2.99 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 2.05 - 2.19 (m, 2H), 1.85 (br s, 6H), 1.13 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 575.45 (M+1).
[実施例97]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、4-メトキシ-3-メチル安息香酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.42 - 7.18 (m, 2H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.79 - 4.51 (m, 2H), 4.23 (br. s., 2H), 4.06 - 3.64 (m, 5H), 2.87 (br. s., 2H), 2.73 (br. s., 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (br. s., 3H), 2.12 (br. s., 2H), 1.95 - 1.46 (m, 6H), 1.09 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 604.4 (M+1), ES- = 602.4 (M-1).
Figure 2019501143
[実施例98]
2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:N-ベンジル-N-(ブタ-2-イン-1-イル)ペンタ-3-インアミド
Figure 2019501143
THF(15mL)中のN-ベンジルブタ-2-イン-1-アミン(1.43g、8.99mmol)、ペンタ-3-イン酸(800mg、8.16mmol)の混合物に、EDCI(2.33g、12.24mmol)及びTEA(1.65g、16.32mmol)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜10%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.1g、56%収率)を無色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=240.42。
ステップ2:エチル(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
DCM(1mL)中のRh(cod)2BF4(10mg、0.023mmol)及びBINAP(15mg、0.023mmol)の混合物を、H2雰囲気下、5時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCM(1mL)に溶解し、エチル2-ヒドロキシ-4-(p-トリル)ブタ-3-イノエート(50mg、0.229mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を40℃まで加熱し、N-ベンジル-N-(ブタ-2-イン-1-イル)ペンタ-3-インアミド(109mg、0.458mmol)をDCM溶液(1mL)として30分間かけて加えた。40℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(16mg、15%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=458.09。
ステップ3:エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(16mg、0.035mmol)のt-BuOAc(1.75mL)溶液に、HClO4(5mg、0.035mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(9mg、50%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=514.12。
ステップ4:2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
ジオキサン(1.0mL)及びH2O(0.2mL)中のエチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(9mg、0.018mmol)の混合物にLiOH(7mg、0.18mmol)を加えた。80℃で4時間撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(2.3mg、27%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 486.11. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (br, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 5H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.88 - 4.73 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.69 (q, J = 20.3 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 0.97 (s, 9H).
[実施例99]
2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:エチル(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
DCM(1mL)中のRh(cod)2BF4(10mg、0.023mmol)及びBINAP(15mg、0.023mmol)の混合物を、H2雰囲気下、5時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCM(1mL)に溶解し、エチル2-ヒドロキシ-4-(p-トリル)ブタ-3-イノエート(50mg、0.229mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を40℃まで加熱し、N-ベンジル-N-(ブタ-2-イン-1-イル)ペンタ-3-インアミド(109mg、0.458mmol)をDCM溶液(1mL)として30分間かけて加えた。40℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(20mg、19%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=458.09。
ステップ2:エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート(20mg、0.043mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(6.2mg、0.043mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(17mg、77%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=514.09。
ステップ3:2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
ジオキサン(1.0mL)及びH2O(0.2mL)中のエチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(17mg、0.033mmol)の混合物にLiOH(15.8mg、0.662mmol)を加えた。80℃で4時間撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(6.8mg、42%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 486.39. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (br, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 5H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 54.3, 14.8 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).
[実施例100]
(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
BINAP(62.2mg、0.100mmol)及びビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(40.5mg、0.100mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を、周囲温度で5分間撹拌した。混合物に1分間、水素ガスをパージし、次に、水素のバルーン下、1時間撹拌した。混合物を濃縮した。(S)-エチル2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(100mg、0.499mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を加えた。混合物を40℃に加熱し、混合物にN-ベンジル-N-(ブタ-2-イン-1-イル)ペンタ-3-インアミド(358mg、1.498mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を、2時間かけてゆっくりと加えた。混合物を40℃で18時間撹拌し、次に、周囲温度で週末にかけて静置した。LCMS/TLCにより、位置異性体の混合物が形成したことが示された。混合物を濃縮して、次に、シリカゲル(0〜50%ヘキサン/EtOAcのグラジエント溶出、早く溶出する位置異性体)上で精製して、表題化合物を淡黄色残留物として得た(84mg、38%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.38 - 7.22 (m, 5H), 5.55 (s, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 3H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.31 (br. s., 1H), 2.37 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.46 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 440 (M+1).
ステップ2:(S)-エチル2-(2-ベンジル-6-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート(84mg、0.191mmol)の氷冷ジクロロメタン(1.0mL)溶液を、ICl(ジクロロメタン中、1M溶液)(0.210mL、0.210mmol)でゆっくりと処理し、混合物を氷浴温度で10分間撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、次にジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色残留物(102mg、定量的)を得た。LC/MS(m/z) ES+=494(M+1)。
ステップ3:(S)-エチル2-(2-ベンジル-6-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
Figure 2019501143
酢酸t-ブチル(3.0mL)中の(S)-エチル2-(2-ベンジル-6-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテートの懸濁液を、過塩素酸(0.046mL、0.764mmol)で処理し、淡黄色溶液を周囲温度で45分間撹拌した。混合物をEtOAcと1N NaOHとの間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(12gのカラム、0〜50%ヘキサン/EtOAc)上で精製して、淡黄色泡状物(57mg、50%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.38 - 7.28 (m, 5H), 5.92 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.24 - 1.15 (m, 12H); LC/MS (m/z) ES+ = 550 (M+1).
ステップ4:(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
Figure 2019501143
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の(S)-エチル2-(2-ベンジル-6-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20.50mg、0.037mmol)の混合物を、p-トリルボロン酸(10.15mg、0.075mmol)、K3PO4(23.76mg、0.112mmol)、MePhos(2.72mg、7.46μmol)、及び最後に、Pd2dba3(6.83mg、7.46μmol)を加えながら脱気した。混合物を数分間脱気し、次に、80℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却してEtOAcで希釈し、水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、淡黄色残留物(7.4mg、39%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.39 - 7.28 (m, 5H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.22 - 3.98 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 514 (M+1).
ステップ5:(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
テトラヒドロフラン(0.6mL)及びエタノール(0.3mL)中の(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(7.4mg、0.014mmol)の混合物を2M LiOH(0.3mL、0.600mmol)で処理した。混合物を70℃に加熱し、8時間撹拌した。次に、混合物を周囲温度で一晩を撹拌した。混合物を濃縮し、1N HClで希釈して、次に、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮して、淡黄色残留物にした。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体(3.2mg、47%)として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.40 - 7.20 (m, 8H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.78 - 3.56 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 0.96 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 486 (M+1).
Figure 2019501143
[実施例101]
(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
BINAP(62.2mg、0.100mmol)及びビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(40.5mg、0.100mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を、周囲温度で5分間撹拌した。混合物に1分間、水素ガスをパージし、次に、水素のバルーン下、1時間撹拌した。混合物を濃縮した。(S)-エチル2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(100mg、0.499mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を加えた。混合物を40℃に加熱し、混合物にN-ベンジル-N-(ブタ-2-イン-1-イル)ペンタ-3-インアミド(358mg、1.498mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を、2時間かけてゆっくりと加えた。混合物を40℃で18時間撹拌し、次に、周囲温度で週末にかけて静置した。LCMS/TLCにより、位置異性体の混合物が形成したことが示された。混合物を濃縮して、次に、シリカゲル(0〜50%ヘキサン/EtOAcのグラジエント溶出、後から溶出する位置異性体)上で精製して、表題化合物を淡黄色残留物(81mg、37%)として得られた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.38 - 7.27 (m, 5H), 5.54 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 3H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.44 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 440 (M+1).
ステップ2:(S)-エチル2-(2-ベンジル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(81mg、0.184mmol)の氷冷ジクロロメタン(1.0mL)溶液を、ICl(ジクロロメタン中、1M溶液)(0.202mL、0.202mmol)でゆっくりと処理し、混合物を氷浴温度で10分間撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、次にジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体(85mg、94%)にした。LC/MS(m/z) ES+=494(M+1)。
ステップ3:(S)-エチル2-(2-ベンジル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
Figure 2019501143
酢酸t-ブチル(3.0mL)中の(S)-エチル2-(2-ベンジル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(85mg、0.176mmol)の懸濁液を過塩素酸(0.041mL、0.688mmol)で処理して混合物を得、これは数分間かけて、オレンジ色の溶液に変わった。混合物を周囲温度で45分間撹拌した。混合物をEtOAcと1N NaOHとの間で分配して、相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(12gのカラム、0〜50%ヘキサン/EtOAc)上で精製して、淡黄色残留物(56mg、59%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.90 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.26 - 4.07 (m, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 12H); LC/MS (m/z) ES+ = 550 (M+1).
ステップ4:(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
Figure 2019501143
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の(S)-エチル2-(2-ベンジル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25.5mg、0.046mmol)の混合物を、p-トリルボロン酸(12.62mg、0.093mmol)、K3PO4(29.6mg、0.139mmol)、MePhos(3.38mg、9.28μmol)、及び最後に、Pd2dba3(8.50mg、9.28μmol)を加えながら脱気した。混合物を数分間脱気し、次に、80℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却してEtOAcで希釈し、水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、淡黄色残留物(11.8mg、50%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.38 - 7.15 (m, 8H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 4.25 - 4.04 (m, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.98 - 0.90 (m, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 514 (M+1).
ステップ5:(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
エタノール(0.5mL)及びテトラヒドロフラン(0.5mL)中の(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11.8mg、0.023mmol)の混合物を2M LiOH(0.3mL、0.046mmol)で処理した。混合物を70℃に加熱し、10時間撹拌し、次に、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、1N HClで希釈して、次に、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色残留物にした。残留物を逆相HPLCにより精製して、白色固体(3.1mg、28%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.40 - 7.18 (m, 8H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.81 - 3.59 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 0.98 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 486 (M+1).
[実施例102]
(S)(M)-2-(2-ベンジル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例101に記載されている方法と同様の方法で、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸から調製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.39 - 7.26 (m, 5H), 6.66 (d, J=11.4 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.12 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 560 (M+1).
[実施例103]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-3-フルオロアニリン
Figure 2019501143
3-フルオロアニリン(3.0g、27.0mmol)及びK2CO3(3.73g、27.0mmol)のDMF(50mL)溶液に、0℃で1-ブロモブタ-2-イン(3.95g、29.7mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(2.0g、45%収率)を無色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=164.86。
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)ペンタ-3-インアミド
Figure 2019501143
DMF(20mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)-3-フルオロアニリン(2.0g、12.4mmol)、ペンタ-3-イン酸(1.82g、18.6mmol)の混合物に、T3P(EtOAc中の50%溶液、19.7g、31.0mmol)及びDIPEA(5.6g、43.4mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(2.0g、66%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=244.40。
ステップ3:エチル(S)-2-(2-(3-フルオロフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(171mg、0.42mmol)及びBINAP(261mg、0.42mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(823mg、4.2mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)ペンタ-3-インアミド(500mg、2.1mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(250mg、27%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=444.32。
ステップ4:エチル(S)-2-(2-(3-フルオロフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(2-(3-フルオロフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(100mg、0.23mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.1mL、0.25mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ5:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(2-(3-フルオロフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.23mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(20mg、0.2mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(90mg、2ステップにわたり71%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=554.53。
ステップ6:エチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(90mg、0.16mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(136mg、0.65mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(16mg、0.032mmol)及びCs2CO3(211mg、0.65mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(70mg、73%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=592.62。
ステップ7:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(1mL)及びジオキサン(2mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(70mg、0.12mmol)の混合物にLiOH(2.5N、0.47mL、1.2mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して生成物をジアステレオマー混合物として得、これをさらに、キラルSFC(CO2/EtOH=70/30(v/v)を用いる、Superchiral S-OZカラム)により分離して、表題化合物(20mg、30%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 564.27. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (br, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.14 (s, 9H).
[実施例104]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-エチル2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例101のステップ1に従い、(S)-エチル2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート及びN-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-シクロヘキシルペンタ-3-インアミドから収率30%で調製した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.56 (s, 1H), 4.52 - 4.67 (m, 1H), 4.10 - 4.41 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.39 (s, 1 H), 2.38 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.09 - 1.95 (m, 13H), 0.48 (s, 9 H).
ステップ2:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
表題化合物は、実施例101のステップ2〜3に記載されている方法と同様の方法で、黄色泡状物として45%収率で作製した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.91 (s, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 3.66 - 3.37 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 4H), 1.57 - 1.36 (m, 4H), 1.31 - 1.07 (m, 12H); LCMS (m/z) ES+ = 542.3 (M+1).
ステップ3:(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(46mg、0.085mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)溶液を、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(71.4mg、0.340mmol)、Cs2CO3(83mg、0.255mmol)及びビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(8.68mg、0.017mmol)を添加しながら、N2で脱気した。反応物を予め90℃に加熱した油浴中で、10分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、約3:1の(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートのアトロプ異性体(M)(S):(P)(S)混合物(39.6mg、0.068mmol、80%収率)を黄色膜状物として得た。LCMS(m/z) ES+=580.5(M+1)。
ステップ4:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
1,4-ジオキサン(1.5mL)及びエタノール(0.5mL)中の(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(67mg、0.116mmol)の溶液を、2M LiOH(0.5mL、1.000mmol)で処理し、100℃で12時間撹拌した。反応物を室温に冷却して、濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、1N HCl、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。逆相HPLC(30〜100%MeCN-0.1%ギ酸/H2O-0.1%ギ酸)で精製して、表題化合物((M)(S)アトロプ異性体)を白色固体として得た。NMRにより、およそ5%(P)(S)のアトロプ異性体であることが示された。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.61 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.56 - 4.37 (m, 3H), 4.23 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 5H), 1.83 - 1.77 (m, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 5H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 1.12 - 0.94 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 552.4 (M+1), ES- = 550.3 (M-1).
Figure 2019501143
[実施例105]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバメート
Figure 2019501143
tert-ブチル(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバメート(2.21g、9.7mmol)のDMF(20mL)溶液に、0℃でNaH(60%、467mg、11.67mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した後、1-ブロモブタ-2-イン(1.42g、10.7mmol)を導入した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.0g、37%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=280.56。
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン
Figure 2019501143
TEA(2mL)及びDCM(10mL)中のtert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバメート(1.0g、3.58mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、DCMで希釈して、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(586mg、92%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=180.58。
ステップ3:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド
Figure 2019501143
THF(10mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(586mg、3.27mmol)、ペンタ-3-イン酸(480mg、4.9mmol)の混合物に、EDCI(936mg、4.9mmol)及びTEA(660mg、6.53mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(600mg、71%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=260.40。
ステップ4:エチル(S)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(130mg、0.32mmol)及びBINAP(199mg、0.32mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(648mg、3.2mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド(420mg、1.6mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して粗生成物をが得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(290mg、39%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=460.16。
ステップ5:エチル(S)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(290mg、0.63mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.27mL、0.68mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ6:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.63mmol)のt-BuOAc(4mL)溶液に、HClO4(63mg、0.62mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(200mg、2ステップにわたり56%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=570.40。
ステップ7:エチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
DMF(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.08mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(73mg、0.35mmol)、MePhos(7mg、0.018mmol)、Pd2(dba)3(16mg、0.018mmol)及びCs2CO3(58mg、0.18mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で一晩撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(41mg、85%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=608.90。
ステップ8:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(41mg、0.067mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.27mL、0.67mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(15mg、38%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 580.56. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (br, 1H), 6.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 4H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.84 (d, J = 11.3 Hz, 6H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 6H), 1.11 (s, 9H), 0.96 (d, J = 11.0 Hz, 6H).
[実施例106]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:N-(シクロヘキシルメチル)ブタ-2-イン-1-アミン
Figure 2019501143
シクロヘキシルメタンアミン(10g、88.3mmol)に、0℃で1-ブロモブタ-2-イン(1.48g、11.1mmol)をゆっくりと加えた。0℃で30分間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(1.5g、82%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=166.50。
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)ペンタ-3-インアミド
Figure 2019501143
THF(20mL)中のN-(シクロヘキシルメチル)ブタ-2-イン-1-アミン(1.5g、9.1mmol)、ペンタ-3-イン酸(1.3g、13.6mmol)の混合物に、EDCI(2.6g、13.6mmol)及びTEA(1.8g、17.8mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.3g、59%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=246.44。
ステップ3:エチル(S)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(150mg、0.37mmol)及びBINAP(230mg、0.0.37mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(734mg、3.7mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)ペンタ-3-インアミド(450mg、1.8mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜40%EtOAc)により精製して、表題化合物(150mg、19%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=446.41。
ステップ4:エチル(S)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(150mg、0.34mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.15mL、0.37mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=500.32。
ステップ5:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.34mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(34mg、0.34mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(68mg、2ステップにわたり36%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=556.71。
ステップ6:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(68mg、0.12mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(101mg、0.48mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(12mg、0.024mmol)及びCs2CO3(156mg、0.48mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(15mg、21%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=594.72。
ステップ7:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(15mg、0.025mmol)の混合物にLiOH(2.5N、0.1mL、0.25mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(9mg、63%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 566.90. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (br, 1H), 6.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 3H), 2.12 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.56 (m, 13H), 1.25 - 0.99 (m, 13H).
[実施例107]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-3-フルオロ-2-メトキシアニリン
Figure 2019501143
DMF(15mL)中の3-フルオロ-2-メトキシアニリン(1.0g、7.1mmol)及びK2CO3(1.04g、7.8mmol)の混合物に、1-ブロモブタ-2-イン(981mg、7.1mmol)を加え、一晩、室温で撹拌した。得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(552mg、40%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=193.91。
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)ペンタ-3-インアミド
Figure 2019501143
DMF(5mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)-3-フルオロ-2-メトキシアニリン(552mg、2.8mmol)、ペンタ-3-イン酸(421mg、4.3mmol)の混合物に、T3P(EtOAc中の50%溶液、4.5g、7.1mmol)及びDIPEA(1.3g、10mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(450mg、59%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=274.18。
ステップ3:エチル(S)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(134mg、0.33mmol)及びBINAP(205mg、0.33mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(662mg、3.3mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)ペンタ-3-インアミド(450mg、1.65mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(130mg、17%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=474.42。
ステップ4:エチル(S)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(130mg、0.27mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.11mL、0.27mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=528.24。
ステップ5:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.27mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(28mg、0.28mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(100mg、2ステップにわたり63%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=584.41。
ステップ6:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.085mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(71mg、0.34mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(8mg、0.017mmol)及びCs2CO3(110mg、0.34mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(35mg、66%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=622.84。
ステップ7:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(35mg、0.056mmol)の混合物にLiOH(2.5N、0.23mL、0.56mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(13mg、39%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 594.66. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 3H), 6.70 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.81 - 4.60 (m, 2H), 4.36 - 4.17 (m, 2H), 3.92 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.14 (s, 9H).
[実施例108]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
Figure 2019501143
tert-ブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(1g、5.0mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃でNaH(60%、240mg、6.0mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、1-ブロモブタ-2-イン(990mg、7.5mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.0g、79%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=254.33。
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
Figure 2019501143
TEA(10mL)及びDCM(20mL)中のtert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(1.0g、3.16mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(660mg、99%収率)を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=154.41。
ステップ3:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ペンタ-3-インアミド
Figure 2019501143
THF(20mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(600mg、3.9mmol)、ペンタ-3-イン酸(578mg、5.9mmol)の混合物に、EDCI(1.1g、5.9mmol)及びTEA(789mg、7.8mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(636mg、70%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=234.47。
ステップ4:エチル(S)-2-(5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(219mg、0.54mmol)及びBINAP(336mg、0.54mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(1.1g、5.4mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ペンタ-3-インアミド(636mg、2.7mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(640mg、55%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=434.94。
ステップ5:エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(64mg、0.15mmol)のDCM(1mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.06mL、0.15mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ6:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(前のステップからの粗生成物、0.15mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(15mg、0.15mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(50mg、2ステップにわたり61%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=544.28。
ステップ7:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.09mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(38mg、0.18mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(9mg、0.018mmol)及びCs2CO3(60mg、0.18mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(35mg、67%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=582.53。
ステップ8:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(35mg、0.06mmol)の混合物にLiOH(2.5N、0.24mL、0.6mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(16mg、48%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 554.48. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (br, 1H), 6.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 4H), 4.07 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 4H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.00 - 1.77 (m, 8H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
Figure 2019501143
[実施例109]
((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:N-(ブタ-2-イン-1-イル)シクロヘキサンアミン
Figure 2019501143
シクロヘキサンアミン(5g、50.5mmol)に、0℃で1-ブロモブタ-2-イン(1g、7.5mmol)をゆっくりと加えた。0℃で30分間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(1.5g、80%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=152.32。
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-シクロヘキシル-2,2-ジメチルペンタ-3-インアミド
Figure 2019501143
2,2-ジメチルペンタ-3-イン酸(275mg、2.18mmol)のDCM(5mL)溶液に、0℃で(COCl)2(369mg、2.91mmol)及び1滴のDMFを加えた。0℃で2時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、残留物をDCMに溶解して、N-(ブタ-2-イン-1-イル)シクロヘキサンアミン(220mg、1.46mmol)のDCM(5mL)溶液に導入した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(225mg、60%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=260.32。
ステップ3:エチル(S)-2-(2-シクロヘキシル-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
DCM(2mL)中のRh(cod)2BF4(36mg、0.09mmol)及びBINAP(56mg、0.09mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(184mg、0.92mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-シクロヘキシル-2,2-ジメチルペンタ-3-インアミド(120mg、0.46mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(53mg、25%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=460.54。
ステップ4:エチル(S)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(2-シクロヘキシル-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(53mg、0.12mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.05mL、0.12mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=514.30。
ステップ5:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.12mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(12mg、0.12mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(21mg、2ステップにわたり31%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=570.43。
ステップ6:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(21mg、0.037mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(31mg、0.147mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(4mg、0.007mmol)及びCs2CO3(36mg、0.111mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(20mg、89%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=608.71。
ステップ7:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.033mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.15mL、0.37mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(9mg、47%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 580.45. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br, 1H), 6.67 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 4H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.81 - 1.47 (m, 22H), 1.11 (s, 9H).
[実施例110]
((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:N-イソブチルブタ-2-イン-1-アミン
Figure 2019501143
2-メチルプロパン-1-アミン(5g、68.4mmol)に、0℃で1-ブロモブタ-2-イン(1.82g、13.7mmol)をゆっくりと加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(850mg、50%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=126.24。
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-イソブチルペンタ-3-インアミド
Figure 2019501143
THF(10mL)中のN-イソブチルブタ-2-イン-1-アミン(436mg、3.5mmol)、ペンタ-3-イン酸(513mg、5.2mmol)の混合物に、EDCI(1.33g、6.97mmol)及びTEA(2mL、13.9mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(365mg、51%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=206.32。
ステップ3:エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(146mg、0.36mmol)及びBINAP(224mg、0.36mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(712mg、3.56mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-イソブチルペンタ-3-インアミド(365mg、1.78mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(120mg、17%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=406.56。
ステップ4:エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(120mg、0.296mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.12mL、0.296mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ5:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(前のステップからの粗生成物、0.296mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(30mg、0.30mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(130mg、2ステップにわたり85%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=516.43。
ステップ6:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.097mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(81mg、0.388mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(10mg、0.0194mmol)及びCs2CO3(95mg、0.291mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(42mg、78%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=554.83。
ステップ7:((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(42mg、0.076mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.3mL、0.75mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(22mg、55%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 526.25. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br, 1H), 6.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.63 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 3H), 1.83 (d, J = 24.3 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[実施例111]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-3,3-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン
Figure 2019501143
3,3-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(5g、39.4mmol)に、0℃で1-ブロモブタ-2-イン(1.04g、7.85mmol)をゆっくりと加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.03g、73%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=180.31。
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド
Figure 2019501143
THF(10mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)-3,3-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(460mg、2.57mmol)、ペンタ-3-イン酸(377mg、3.85mmol)の混合物に、EDCI(984mg、5.13mmol)及びTEA(1.04g、10.26mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(480mg、61%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=260.41。
ステップ3:エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(128mg、0.315mmol)及びBINAP(196mg、0.315mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(630mg、3.15mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド(408mg、1.57mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(270mg、20%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=460.85。
ステップ4:エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(270mg、0.587mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.23mL、0.58mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=514.60。
ステップ5:エチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.587mmol)のt-BuOAc(5mL)溶液に、HClO4(60mg、0.60mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(100mg、2ステップにわたり30%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=570.62。
ステップ6:(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
ジオキサン(2mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.088mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(74mg、0.35mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(9mg、0.0176mmol)及びCs2CO3(86mg、0.263mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(50mg、94%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=608.84。
ステップ7:(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.0823mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.33mL、0.823mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(15.6mg、33%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 580.46. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br, 1H), 6.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.44 - 4.17 (m, 4H), 3.69 - 3.48 (m, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.66 - 1.37 (m, 8H), 1.24 - 0.86 (m, 15H).
[実施例112]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1: tert-ブチル4-(ブタ-2-イン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2019501143
tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(5g、25.0mmol)に、1-ブロモブタ-1-イン(1.0g、7.52mmol)を、0℃でゆっくりと加えた。0℃で30分間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(1.01g、35%収率)を白色固体として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=253.20。
ステップ2: tert-ブチル4-(N-(ブタ-2-イン-1-イル)ペンタ-3-インアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2019501143
THF(10mL)中のtert-ブチル4-(ブタ-2-イン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.98mmol)、ペンタ-3-イン酸(291mg、2.97mmol)の混合物に、EDCI(597mg、2.97mmol)及びTEA(400mg、3.96mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(500mg、75%収率)を白色固体として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=333.26。
ステップ3:tert-ブチル(S)-4-(6-(2-エトキシ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2019501143
DCM(10mL)中のRh(cod)2BF4(146mg、0.36mmol)及びBINAP(224mg、0.36mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(10mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(720mg、3.6mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、tert-ブチル4-(N-(ブタ-2-イン-1-イル)ペンタ-3-インアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.8mmol)をDCE溶液(10mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(200mg、25%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=533.41。
ステップ4: tert-ブチル(S)-4-(6-(2-エトキシ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2019501143
tert-ブチル(S)-4-(6-(2-エトキシ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.38mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.15mL、0.38mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=587.22。
ステップ5:エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
tert-ブチル(S)-4-(6-(2-エトキシ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(前のステップからの粗生成物、0.38mmol)のDCM(2mL)溶液に、ジオキサン中の4N HCl(2mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、表題化合物を粗生成物(HCl塩)として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=487.25。
ステップ6:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(前のステップからの粗生成物、0.38mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(38mg、0.38mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(44mg、3ステップにわたり21%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=543.62。
ステップ7:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
DCE(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(44mg、0.08mol)、パラホルムアルデヒド(3.6mg、0.12mmol)及びNaBH(OAc)3(37mg、0.176mmol)の混合物を室温で48時間撹拌した。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(32mg、72%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=557.41。
ステップ8:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(32mg、0.057mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(48mg、0.23mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(5.9mg、0.01mmol)及びCs2CO3(55mg、0.17mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(27mg、79%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=595.22。
ステップ9:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(27mg、0.045mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.18mL、0.45mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(6mg、23%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 567.41. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.15 (m, 4H), 3.79 - 3.63 (m, 2H), 3.38 - 3.12 (m, 4H), 2.74 - 2.35 (m, 10H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.76 - 1.67 (m, 5H), 1.08 (s, 9H) (酸プロトンは認められなかった).
[実施例113]
((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ブタ-2-イン-1-アミン
Figure 2019501143
(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(5g、43.5mmol)に、0℃で1-ブロモブタ-2-イン(1.0g、7.52mmol)をゆっくりと加えた。0℃で30分間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(1.1g、50%収率)を無色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=168.12。
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ペンタ-3-インアミド
Figure 2019501143
THF(10mL)中のN-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ブタ-2-イン-1-アミン(500mg、3.0mmol)、ペンタ-3-イン酸(441mg、4.5mmol)の混合物に、EDCI(860mg、4.5mmol)及びTEA(606mg、6.0mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(620mg、85%収率)を無色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=248.49。
ステップ3:エチル(S)-2-(5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
DCM(10mL)中のRh(cod)2BF4(130mg、0.32mmol)及びBINAP(200mg、0.32mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(10mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(648mg、3.2mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ペンタ-3-インアミド(400mg、1.6mmol)をDCE溶液(10mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(200mg、27%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=448.12。
ステップ4:エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(40mg、0.09mmol)のDCM(1mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.03mL、0.09mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=502.24。
ステップ5:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(前のステップからの粗生成物、0.09mmol)のt-BuOAc(1mL)溶液に、HClO4(9mg、0.09mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物(30mg、2ステップにわたり60%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=558.25。
ステップ6:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(30mg、0.054mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(45mg、0.22mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(5.6mg、0.011mmol)及びCs2CO3(53mg、0.16mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(25mg、91%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=596.40。
ステップ7:((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(27mg、0.045mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.18mL、0.45mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(12mg、47%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 568.32. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (br, 1H), 6.69 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 10.2, 4.4 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.53 - 3.33 (m, 4H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 6H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
[実施例114]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート
Figure 2019501143
tert-ブチル(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート(1.0g、4.25mmol)のDMF(10mL)溶液に、0℃でNaH(60%、255mg、6.38mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、1-ブロモブタ-2-イン(622mg、4.67mmol)を導入した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.0g、81%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=288.24。
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン
Figure 2019501143
tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート(500mg、1.74mmol)のDCM(5mL)溶液に、ジオキサン中の4N HCl(5mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、表題化合物(粗製、HCl塩として)を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=188.65。
ステップ3:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド
Figure 2019501143
THF(10mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン(250mg、1.34mmol)、ペンタ-3-イン酸(196mg、2.0mmol)の混合物に、EDCI(382mg、2.0mmol)及びTEA(270mg、2.68mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(360mg、78%収率)を無色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=268.32。
ステップ4:エチル(S)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(85mg、0.21mmol)及びBINAP(131mg、0.21mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(10mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(420mg、2.1mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド(280mg、1.05mmol)をDCE溶液(10mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(210mg、24%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=468.35。
ステップ5:エチル(S)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(120mg、0.26mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.1mL、0.25mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ6:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(S)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.26mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(26mg、0.26mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(80mg、2ステップにわたり53%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=578.18。
ステップ7:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
DMF(1mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(40mg、0.069mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(23mg、0.11mmol)、Pd2(dba)3(13mg、0.014mmol)、MePhos(5.1mg、0.014)及びK3PO4(44mg、0.208mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(20mg、48%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=616.28。
ステップ8:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.25mL)及びジオキサン(0.5mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.0322mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.13mL、0.32mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(9.6mg、51%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 588.51. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (br, 1H), 6.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.78 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.18 (m, 4H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.36 - 2.07 (m, 7H), 2.04 - 1.70 (m, 12H), 1.12 (s, 9H).
Figure 2019501143
[実施例115]
((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:tert-ブチル(S)-4-(6-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2019501143
DCM(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.04mmol)、Boc2O(8mg、0.06mmol)及びTEA(8mg、0.08mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(15mg、60%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=643.33。
ステップ2: tert-ブチル4-((R)-6-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2019501143
ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル(S)-4-(6-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(15mg、0.023mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(20mg、0.092mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(2.4mg、0.0046mmol)及びCs2CO3(22.5mg、0.069mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(10mg、63%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=681.40。
ステップ3:((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.25mL)及びジオキサン(0.5mL)中のtert-ブチル4-(6-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(10mg、0.015mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.06mL、0.15mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClにより酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(5.6mg、59%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 653.43. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (br, 1H), 6.69 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.56 - 3.98 (m, 6H), 3.64 (s, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.59 (m, 10H), 1.47 (s, 9H), 1.12 (s, 9H).
[実施例116]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-2,2-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン
Figure 2019501143
tert-ブチル(2,2-ジメチルシクロヘキシル)カルバメート(2.0g、8.8mmol)のDMF(20mL)溶液に、0℃でNaH(60%、528mg、13.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、1-ブロモブタ-2-イン(1.29g、9.7mmol)を導入した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(2.0g、81%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=280.34。tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(2,2-ジメチルシクロヘキシル)カルバメート(500mg、1.79mmol)のDCM(10mL)溶液に、ジオキサン中の4N HCl(5mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、表題化合物(粗製、HCl塩として)を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=180.40。
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド
Figure 2019501143
THF(10mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)-2,2-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(500mg、2.8mmol)、ペンタ-3-イン酸(411mg、4.2mmol)の混合物に、EDCI(802mg、4.2mmol)及びTEA(566mg、5.6mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(250mg、34%収率)を無色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=260.36。
ステップ3:エチル(2S)-2-(2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(77mg、0.19mmol)及びBINAP(118mg、0.19mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(10mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(386mg、1.93mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド(250mg、0.96mmol)をDCE溶液(10mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(170mg、39%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=460.42。
ステップ4:エチル(2S)-2-(2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
エチル(2S)-2-(2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(170mg、0.37mmol)のDCM(4mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.15mL、0.37mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ6:エチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(2S)-2-(2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.37mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(37mg、0.37mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(20mg、2ステップにわたり10%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=570.37。
ステップ7:(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
ジオキサン(2mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.035mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(30mg、0.141mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(3.6mg、0.007mmol)及びCs2CO3(36mg、0.11mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜40%EtOAc)により精製して、表題化合物(18mg、86%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=608.90。
ステップ8:(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1.0mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(18mg、0.029mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.12mL、0.3mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(8mg、47%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 580.45. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (br, 1H), 6.69 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 4.15 (m, 4H), 3.74 - 3.51 (m, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.87 - 1.41 (m, 14H), 1.26 - 0.78 (m, 15H).
[実施例117]
((2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:tert-ブチル(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート
Figure 2019501143
THF(20mL)中の3,3-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン(1.3g、9.6mmol)、Boc2O(4.2g、19.2mmol)及びTEA(1.95g、19.2mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.4g、62%収率)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=236.24。
ステップ2:tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート
Figure 2019501143
tert-ブチル(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート(1.3g、5.5mmol)のDMF(20mL)溶液に、0℃でNaH(60%、332mg、8.29mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、1-ブロモブタ-2-イン(808mg、6.08mmol)を導入した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.5g、94%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=288.31。
ステップ3:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-3,3-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン
Figure 2019501143
ジオキサン中の4N HCl(15mL)及びDCM(20mL)中のtert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート(1.5g、5.22mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(936mg、96%収率)を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=188.50。
ステップ4:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド
Figure 2019501143
THF(10mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)-3,3-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン(500mg、2.67mmol)、ペンタ-3-イン酸(393mg、4.0mmol)の混合物に、EDCI(764mg、4.0mmol)及びTEA(536mg、5.3mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(500mg、70%収率)を無色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=268.56。
ステップ5:エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
DCM(10mL)中のRh(cod)2BF4(150mg、0.37mmol)及びBINAP(230mg、0.37mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(10mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(748mg、3.74mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド(500mg、1.87mmol)をDCE溶液(10mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(300mg、34%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=468.32。
ステップ6:エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(100mg、0.21mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.13mL、0.32mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ7:エチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.21mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(32mg、0.32mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(40mg、2ステップにわたり33%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=578.66。
ステップ8:(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
ジオキサン(2mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(40mg、0.069mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(58mg、0.277mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(7.1mg、0.014mmol)及びCs2CO3(68mg、0.21mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(12mg、28%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=616.33。
ステップ9:(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1.0mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(10mg、0.016mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.06mL、0.15mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(4.6mg、48%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 588.26. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (br, 1H), 6.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 4H), 1.91 - 1.79 (m, 8H), 1.73 - 1.62 (m, 3H), 1.12 (s, 9H).
[実施例118]
((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
ジオキサン(2mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(42mg、0.078mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(96mg、0.32mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(8mg、0.0155mmol)及びCs2CO3(76mg、0.233mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(30mg、67%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M/M+2)=596.53/598.50。
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1.0mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(30mg、0.05mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.2mL、0.5mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(9.6mg、34%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) = 568.69/570.70. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (br, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 4H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 8H), 1.79 - 1.66 (m, 4H), 1.54 - 1.43 (m, 4H), 1.12 (s, 9H).
[実施例119]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:エチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
DMF(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.037mmol)、5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(6.4mg、0.007mmol)、MePhos(2.5mg、0.007mmol)及びK3PO4(23mg、0.111mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(9mg、45%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=563.53。
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.25mL)及びジオキサン(0.5mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(9mg、0.016mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.06mL、0.15mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(3.5mg、41%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 535.65. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (br, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 4H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 8H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 6H), 1.10 (s, 9H).
[実施例120]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:エチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
Figure 2019501143
DMF(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(42mg、0.08mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(44mg、0.16mmol)、Pd2(dba)3(15mg、0.016mmol)、MePhos(6mg、0.016mmol)及びK3PO4(51mg、0.24mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(20mg、44%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=562.45。
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
Figure 2019501143
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1.0mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.036mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.14mL、0.36mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(7mg、37%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 534.56. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (br, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 3H), 1.62 - 1.44 (m, 7H), 1.10 (s, 9H).
Figure 2019501143
[実施例121]
2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
ステップ1:ペンタ-3-イン-1-イル4-メチルベンゼンスルホネート
Figure 2019501143
ペンタ-3-イン-1-オール(4g、47.6mmol)の氷冷ジクロロメタン(DCM)(90ml)溶液をEt3N(9.94ml、71.3mmol)、pTsCl(9.07g、47.6mmol)で処理し、次に、室温で1日間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(11.31g、47.5mmol、100%収率)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.42 (m, 5H), 1.72 (t, J=2.4 Hz, 3H); LCMS (m/z) ES+= 239 (M+1) (強度は小さい).
ステップ2:N-ベンジルペンタ-3-イン-1-アミン
Figure 2019501143
ペンタ-3-イン-1-イル4-メチルベンゼンスルホネート(4.5g、18.88mmol)のアセトニトリル(45mL)溶液をベンジルアミン(8.25mL、76mmol)で処理し、密封したフラスコ中、90℃の油浴中で加熱した。2.5時間後、反応物を一晩、室温に冷却した。懸濁液をEt2Oで希釈し、ろ過して、ろ液を濃縮した。残留物を飽和NaHCO3で希釈し、Et2Oで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、5.3684gの褐色液体を得た。残留物をEt2Oで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(3.0111g、17.38mmol、92%収率)を黄色液体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.34 (d, J=4.8 Hz, 4H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.76 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 1.79 (t, J=2.5 Hz, 3H).
ステップ3:N-ベンジル-N-(ペンタ-3-イン-1-イル)ブタ-2-インアミド
Figure 2019501143
N-ベンジルペンタ-3-イン-1-アミン(3g、17.32mmol)のジクロロメタン(DCM)(55mL)溶液をDCC(4.11g、19.91mmol)及びDMAP(0.212g、1.732mmol)で処理して、0℃に冷却し、次に、ブタ-2-イン酸(1.601g、19.05mmol)のジクロロメタン(DCM)(10mL)溶液で処理した。反応物を室温で18時間撹拌し、ろ過してろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物(3.4306g、14.34mmol、83%収率)を薄黄色油状物として得た。NMRは、回転異性体の約1:1混合物であることを示している。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.44 - 7.18 (m, 5H), 4.90 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.61 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.42 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.38 (tddd, J=2.4, 4.7, 7.2, 14.3 Hz, 2H), 2.03 (d, J=17.3 Hz, 3H), 1.78 (td, J=2.6, 5.4 Hz, 3H); LCMS (m/z) ES+= 240 (M+1).
ステップ4:2-ベンジル-6-(ベンジルジメチルシリル)-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン及び2-ベンジル-7-(ベンジルジメチルシリル)-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure 2019501143
ベンゼン(83.6mL)中のN-ベンジル-N-(ペンタ-3-イン-1-イル)ブタ-2-インアミド(2g、8.36mmol)の脱気した溶液を、ベンジル(エチニル)ジメチルシラン(2.91g、16.71mmol)、[IrCl(cod)]2(0.561g、0.836mmol)、DPPE(0.666g、1.671mmol)で処理し、室温で18時間、撹拌した。反応物にN2を吹き込んで、追加のベンジル(エチニル)ジメチルシラン(493mg)、IrCl(cod)二量体(186mg)、dppe(235mg)で処理し、次に、1日間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0〜35%EtOAc/ヘキサン)で精製して、2-ベンジル-6-(ベンジルジメチルシリル)-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン及び2-ベンジル-7-(ベンジルジメチルシリル)-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンの1:1混合物(2.1g、5.08mmol、60.7%収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.40 - 7.28 (m, 5H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.99 (dd, J=7.3, 12.5 Hz, 2H), 4.80 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.44 (dt, J=3.5, 6.3 Hz, 2H), 2.84 (s, 1.5H), 2.78 (td, J=6.4, 16.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 1.5H), 2.42 (d, J=14.6 Hz, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 3H), 0.30 (d, J=1.8 Hz, 6H); LCMS (m/z) ES+= 414 (M+1).
ステップ5:2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン及び2-ベンジル-7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure 2019501143
2-ベンジル-6-(ベンジルジメチルシリル)-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン及び2-ベンジル-7-(ベンジルジメチルシリル)-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(2.1g、5.08mmol)の1:1の混合物の氷冷テトラヒドロフラン(THF)(12mL)溶液(空気に開放)を、TBAF(THF中1M)(20.32mL、20.32mmol)で滴下処理し、次に、室温で20分間撹拌した。混合物をメタノール(37mL)、KHCO3(1.017g、10.16mmol)、H2O2(30%)(5.19mL、50.8mmol)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。混合物を飽和Na2S2O3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン及び2-ベンジル-7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンの約1:1の混合物(0.56g、1.990mmol、39.2%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.85 - 6.50 (m, 1H), 5.48 (s, 0.5H), 4.95 (s, 0.5H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.48 - 3.30 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.63 (d, J=19.1 Hz, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 3H); LCMS (m/z) ES+= 282 (M+1).
ステップ6:エチル2-(2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート
Figure 2019501143
2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン及び2-ベンジル-7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(0.56g、1.990mmol)の1:1の混合物の氷冷ジクロロメタン(DCM)(9mL)溶液を、TiCl4(0.241mL、2.189mmol)で処理した。5分間撹拌した後、反応物を2-オキソ酢酸エチル(トルエン中の50%)(0.434mL、2.189mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応物を、追加の2-オキソ酢酸エチル(500uL)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。追加のTiCl4(100uL)、2-オキソ酢酸エチル(500uL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応物を冷1N HClでクエンチし、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/DCM)で精製して、混合物のエチル2-(2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート(202mg、0.527mmol、26.5%収率)を濁りのない油状物として得た。
ステップ7:エチル2-(2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
Figure 2019501143
混合物のエチル2-(2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート(200mg、0.522mmol)の酢酸tert-ブチル(5mL、37.0mmol)溶液を、過塩素酸(0.179mL、2.086mmol)で滴下処理し、室温で30分間撹拌した。混合物を15%NaOH水溶液及び飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製エチル2-(2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(131.5mg、0.299mmol、57.4%収率)を淡黄色油状物として得た。LCMS(m/z) ES+=440(M+1)。
ステップ8:エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
Figure 2019501143
粗製エチル2-(2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(131.5mg、0.299mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)溶液を、K2CO3(49.1mg、0.3552mmol)、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(127mg、0.3552mmol)で処理し、室温で週末にかけて撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜15%EtOAc/DCM)で精製して、エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(52mg、0.091mmol、30.7%収率)を得た。NOEにより構造を確認した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.57 (s, 1H), 4.90 - 4.65 (m, 2H), 4.28 - 4.08 (m, 2H), 3.56 - 3.37 (m, 2H), 2.81 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.24 - 1.15 (m, 12H); LCMS (m/z) ES+= 572 (M+1).
ステップ9:エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
Figure 2019501143
エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(52mg、0.091mmol)の1,2-ジメトキシエタン(DME)(2mL)溶液をp-トリルボロン酸(16.08mg、0.118mmol)、CsF(55.3mg、0.364mmol)及びSphosパラダサイクル(20.76mg、0.027mmol)で処理した。反応物に5分間、N2を吹き込んで、次に、130℃で20分間、マイクロ波を照射した。反応物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(56.8mg、0.111mmol、122%収率)を得た。LCMS(m/z) ES+=514(M+1)。次のステップに粗製物を使用した。
ステップ10:2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
Figure 2019501143
粗製エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(56.8mg、0.111mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液を、2M LiOH(0.455mL、0.910mmol)で処理し、80℃で11時間撹拌した。反応物を追加の2M LiOH(455uL)で処理し、120℃で40分間、マイクロ波を照射した。混合物を濃縮し、逆相HPLC(30〜100%MeCN/H2O-0.1%TFA)で精製して、表題化合物(20.3mg、0.041mmol、45.0%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.42 - 7.33 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 0.95 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+= 486 (M+1).
抗HIV活性
MT4アッセイ
表1からの本発明の化合物に関する、抗ウイルスHIV活性及び細胞毒性の値は、以前に記載されている方法に基づいて、HTLV-1形質転換細胞系MT-4で、平行して測定した(Hazenら、2007年、In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV(Hazenら、「In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV」、Antimicrob. Agents Chemother. 2007年、51巻:3147〜3154頁;及びPauwelsら、「Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds against the AIDS virus」、J. of Virological Methods 1987年、16巻:171〜185頁)。
ルシフェラーゼ活性は、cell titer glo(Promega、Madison、Wis)を加えることにより、96時間後に測定した。細胞保護データの阻害百分率を、無化合物対照に対してプロットした。同一条件下で、化合物の細胞毒性を、cell titer Glo(商標)(Promega、Madison、Wis)を用いて決定した。IC50は、各化合物について、>1000倍の濃度範囲に及ぶ、3〜4倍の段階希釈を使用する10点の用量応答曲線から決定した。
これらの値を、標準4パラメーターロジスティック式を使用して、化合物のモル濃度に対してプロットする:
y=((Vmax*x^n)/(K^n+x^n))+Y2
(式中、
Y2=最小のy n=傾き係数
Vmax=最大のy x=化合物濃度[M]
K=EC50)。
MT4アッセイで試験した場合、化合物は、表1に一覧表示されているIC50値を有することが分かった。
Figure 2019501143
Figure 2019501143
Figure 2019501143
Figure 2019501143
Figure 2019501143
Figure 2019501143

Claims (18)

  1. 式Iの化合物:
    Figure 2019501143
     (式中、
    各Yは、独立して、C=O、CH-R6又はN-L-R3R3であり、但し少なくとも1つのYは、CH-R6でなければならず、
    Xは、O又はCH2であり、
    R1は、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、シクロアルキル部分を含有していてもよく、
    Wは、結合、-CH=CH-、-C≡C-、C1〜3アルキレン、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-N(CH3)C(O)CH2-、-C(O)-、-CH2(CO)-又は-NHC(O)CH2-であり、各Wは、1つ又は2つのメチル基により場合により置換されており、
    R2は、H、C1〜6アルキル、C5〜14アリール、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜9複素環又はC5〜9ヘテロアリールであり、ここで、各R2基は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル又はC1〜6アルキレン又はC1〜6ヘテロアルキレンから選択される1〜4つの置換基により場合により置換されており、前記C1〜6アルキレン又はC1〜6ヘテロアルキレンは、前記C5〜14アリール、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜9複素環又はC5〜9ヘテロアリール上の隣接する炭素原子に結合して、縮合環を形成し、
    各Lは、独立して、結合、-CH2(CO)-、-C1〜3アルキレン-、-SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)N-、-C(O)OCH2-、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、-SO2-NH-又は-CH2C(O)-であり、
    各R3は、独立して、H、CN、オキソ、C1〜6アルキル、C5〜14アリール、CH2C5〜14アリール、CH2C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7スピロシクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜9複素環若しくはC5〜9ヘテロアリールであるか、又はR3は、R6又はR3と一緒になって縮合5〜7員環を形成してもよく、各R3基は、ハロ、オキソ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3フルオロアルキル、-OC1〜6アルキル、-C(O)R4、-C(O)NR4、-C(O)NHR4、C5〜14アリール、C1〜6ヘテロアルキル、-B(OH)2、C3〜9複素環、C5〜9ヘテロアリール、-C(O)OC1〜6アルキルから選択される1〜4つの置換基により場合により置換されているか、又は2つの置換基は一緒に結合して、縮合環、スピロ環又は架橋環を形成してもよく、この縮合環、スピロ環又は架橋環は、R4により場合により置換されていてもよく、
    R4は、CN、ハロ、-OC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜9複素環又はC5〜14アリールであり、
    各R5は、独立して、H、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、CH2F、CHF2又はCF3であり、
    各R6は、独立して、H、オキソ、C1〜3アルキル、C5〜14アリール、C3〜9複素環、C5〜9ヘテロアリール、-C(O)NR4若しくは-C(O)NHR4であるか、又はR6の両方は一緒になって2〜4個の炭素原子を含み、一緒になって架橋環系を形成してもよく、又はR6は、ジェミナルなジ-C1〜3アルキルを表してもよく、
    複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル及びヘテロアルキレンは、それぞれ、S、N、B又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)。
  2. R1がC1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  3. Wが結合である、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
  4. 各R6がHである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
  5. R2が、場合により置換されているフェニルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
  6. R2が、フッ素、メチル、-CH2CH2CH2O-(式中前記-CH2CH2CH2O-は、前記フェニル上の隣接する炭素原子に結合して、二環式環を形成する)、又は-NHCH2CH2O-(式中前記-NHCH2CH2O-は、前記フェニル上の隣接する炭素原子に結合して、二環式環を形成する)から選択される1〜4つの置換基により置換されているフェニルである、請求項5に記載の化合物。
  7. 各R3が、独立して、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル又はテトラヒドロピラニルであり、それらのそれぞれが、ハロゲン、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、C1〜3フルオロアルキル又はフェニルから選択される1〜3つの置換基により場合により置換されている、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
  8. 各R5がメチルである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
  9. XがOである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
  10. 1つのY基がN-L-R3である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
  11. XR1が結合している炭素上の立体化学が、以下に図示されている通りである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
    Figure 2019501143
  12. 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容される塩。
  13. 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
  14. 患者における、ウイルスのレトロウイルスファミリー中のウイルスによって少なくとも部分的に媒介されるウイルス感染を処置する方法であって、前記患者に請求項13に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
  15. 前記ウイルス感染が、HIVウイルスによって媒介される、請求項14に記載の方法。
  16. 医療的治療において使用するための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又は塩。
  17. ヒトにおけるウイルス感染の処置に使用するための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又は塩。
  18. ヒトにおけるウイルス感染の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。
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