JP2019500313A - 光学活性カルボニル化合物を製造する方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は光学活性カルボニル化合物を製造する方法を公開し、その手順は下記のとおりである。キラルアミン塩と遷移金属触媒の触媒で、水素ガスと触媒量のジルジン化合物とを水素源とし、α，β−の不飽和アルデヒドまたはα，β−の不飽和ケトン化合物に対して不斉触媒による水素添加反応をさせ、光学活性カルボニル化合物を得る。このような方法は、反応条件が優しく、操作も簡単で、ジルジン化合物の使用量が触媒の量であるため、目標産物が反応システムから簡単に分離させて純化させ、金属触媒が再利用できるため、経済的要求に一致する。

Description

本発明は、不斉触媒による有機合成技術分野に属し、具体的には、α，β−の不飽和アルデヒドまたはα，β−の不飽和ケトンの化合物を原料として水素添加反応の不斉触媒を通して光学活性カルボニルの化合物を製造する方法である。
光学活性カルボニル化合物は、医薬、香料やエッセンス、農薬等を合成する重要な中間物であるが、α，β−の不飽和カルボニル化合物の炭素二重結合に対して選択的な不斉水素添加反応をさせることが光学活性カルボニル化合物を得る重要な方法である。化学専門家は既に幾つかのα，β−の不飽和カルボニル化合物の炭素二重結合に対しての選択的不斉水素添加反応方法を開発した。それらの方法およびそれにある技術問題は下記のとおりである。
（１）水素ガスを水素源とする均一触媒反応という方法があり、この方法は触媒量の均一の触媒を使って水素ガスで炭素二重結合に対して水素化させる方法で、反応する添加剤が要らない上に、触媒がリターンできるため、大量の副産物が発生しない。CN101675020の中に、光学活性カルボニル化合物を合成する方法と、光学活性の(R)-シトロネラールの製造におけるその方法の活用を紹介している。このような方法は、空気に敏感なホスフィン配位子キラフォス（chiraphos）を使用する必要があり、反応ガスにはある混合比の一酸化炭素と水素ガスが必要であり、また、触媒をリターンして利用できるために、ある条件で触媒を再生する必要がある（Asymmetric Catalysis on Industrial Scale, ed. Blaser, H.-U., H.-J. Federsel. Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2010, pp. 187-205）。
（２）CN103249484の中には、水素ガスを水素源とする不均一系の金属触媒反応で光学活性カルボニル化合物を製造する方法を紹介し、このような方法が使用する触媒は金属触媒、窒素を含むキラル環状化合物と酸を含み、その反応のメカニズムは二元機能触媒循環（Chem. Commun., 2012, 48, 1772-1774）に関わる可能性がある。不均一系金属触媒は溶液から回収しやすいが、反応溶液の中で流失したり、活性を失ったりする等の不良現象が発生しやすい。
（３）ジルジン化合物を負水素（negative hydrogen）源としてα，β−の不飽和カルボニル化合物に対して水素移転を行う不斉水素添加反応は、光学活性カルボニル化合物のもう一つの重要な方法である。2005年、MacMillanが上記の方法で、化学量論のジルジン化合物を利用して負水素を選択的に不飽和のアルデヒドの二重結合に移転し、光学活性のβ−置換アルデヒドを得た（J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 32-33）。2006年、Benjamin Listがキラル有機塩を触媒として、ジルジン化合物を負水素源として光学活性カルボニル化合物の製造方法を報告した。その主な特徴は、キラル有機塩の触媒はキラルリン酸塩マイナスイオンおよび非キラルアンモニウムイオンからなり、ジルジン化合物の使用量は化学量論量（Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4193-4195）であることである。CN103724170の中に、シトラールを出発原料として右旋性のシトロネラールを不斉で合成する方法を紹介し、このような方法は化学量論のジルジン化合物を負水素源としていて、化学量論のジルジン化合物を使用したのは、ジルジン化合物が反応システムで反応して最終的にピリジン化合物になるため、ジルジン化合物は反応システムにおいて再生できない水素源であるとともに、大量のジルジン化合物が反応システムの中に残って目標産物と分離できないことは経済的な要求に一致しないからである。
従って、上記既存の方法にある技術問題を乗り越えるために、操作がより簡単で、反応条件がより優しく、より経済的な光学活性カルボニル化合物を製造する新しい方法を開発する必要がある。この新しい方法は下記のような特徴を満たす必要がある。触媒が簡単に再利用でき、元の反応活性レベルを維持できること、ジルジン化合物を負水素源とした場合は、ジルジン化合物の使用量をなるべく少なくすることである。周永貴研究グループ（CN104710377）がバイオニクスの不斉触媒技術を利用して、水素ガス−金属ルテニウム触媒−触媒量のジルジン（ピロリン[1,2-a]キノキサリン）化合物の組合せで、不飽和イミンの炭素−窒素の二重結合に対して不斉の水素添加反応を行った。現在、このバイオニクスの不斉触媒技術は主に不飽和イミンの炭素−窒素の二重結合の不斉水素添加反応に活用され、不飽和光学活性カルボニル化合物の炭素−炭素二重結合の不斉水素添加反応に関する文献はまだ報告されていない。
中国特許第１０１６７５０２０号明細書 中国特許第１０３７２４１７０号明細書 中国特許第１０４７１０３７７号明細書
Asymmetric Catalysis on Industrial Scale, ed. Blaser, H.-U., H.-J. Federsel. Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2010, pp. 187-205 Chem. Commun., 2012, 48, 1772-1774 J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 32-33 Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4193-4195
本発明の目的は、光学活性カルボニル化合物を製造する方法を提供することであり、この方法は、反応条件が優しく、操作も簡単で、またジルジン化合物の使用量が少なくて、触媒をリターンして再利用することができる。
光学活性カルボニル化合物を製造する方法の手順は下記の内容を含む。
キラルアミン塩と遷移金属触媒の触媒で、水素ガスと触媒量のジルジン化合物とを水素源とし、α，β−の不飽和アルデヒドまたはα，β−の不飽和ケトン化合物に対して不斉触媒による水素添加反応をさせ、光学活性カルボニル化合物を製造する。
上記のα，β−の不飽和アルデヒドまたはα，β−の不飽和ケトン化合物の構造は、式（Ｉ）に示される。
Figure 2019500313
 （Ｉ）
上記の光学活性カルボニル化合物の構造は、式（ＩＩ）に示される。
Figure 2019500313
 （ＩＩ）
式（Ｉ）〜（ＩＩ）において、R1、R2、R3は、独立して水素、ハロゲン、アルキル（アルキル基、アルケニル基、アリール基あるいはアラルキル基を含む）、ヘテロアリール基、アルコキシ基またはアシルアミノ基から選ばれ、その中のアシルアミノ基とは、-CONH-または-NHCO-を含む置換基のことである。R1とR2は異なり、R1、R2は、R1とR2に繋がる原子と５−１５の環式を作ることができ、R1、R3は、R1とR3に繋がる原子と５−１５の環式を作ることができ、R2、R3は、R2とR3と繋がる原子と５−１５の環式を作ることができる。
上記のキラルアミン塩の構造は、式（ＩＶ）または（Ｖ）に示される。
Figure 2019500313
R4は、置換されたまたは置換されていないアルキル基から選ばれ、上記のアルキル基は下記のO、-COO-、-CONH-基グループの中の一つまたは幾つかによって間断されることができる。
ここで、Oで間断されたアルキル基は、エーテル基またはポリエーテル基を含むアルキル基であり、-COO-で間断されたアルキル基は、エステル基またはポリエステル基を含むアルキル基であり、-CONH-で間断されたアルキル基は、アシルアミノ基またはポリアシルアミノ基を含むアルキル基である。Xは、塩になる酸を表す。＊は、不斉の炭素原子を表す。
本発明者は一連の研究を経て、触媒として特定のキラルアミン塩と金属触媒を使用し、水素ガスと触媒量のジルジン化合物とを水素源として、α，β−の不飽和カルボニル化合物の炭素−炭素二重結合に対して選択的に還元水素添加反応をさせることによって、光学活性カルボニル化合物を製造することができ、反応システムの中の金属触媒が簡単な処理で回収を実現できることがわかった。
具体的な反応式は下記のとおりである。
Figure 2019500313
本発明において、上記と下記の各種アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アシルアミノ基を下記のように定義する。
アルキル基は、１〜３０個の炭素原子（１〜２０個の炭素原子を優先して選定する）を含む環式アルキル基または直鎖または分枝アルキル基であり、そしてこれらのアルキル基は、フッ素、塩素、臭素、沃素、アルコキシル基、ヒドロキシル基、アリール基等の置換基を含むアルキル基であってもよく、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、2-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、tert-ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、エイコシル基、フェニルメチル基、1-フェニルエチル基、2-フェニルエチル基等である。
アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を含む環式アルケニル基または直鎖または分枝アルケニル基であり、例えば、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、3-ペンテニル基、4-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、1-シクロペンテニル基、3-シクロペンテニル基、1-シクロヘキセニル基、3-シクロヘキセニル基、4-メチル-3-ペンテニル基、4,8-ジメチル-3,7-ノナジエニル基等である。
アリール基は、６〜２０個の炭素原子を含むアリール基または置換基のあるアリール基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、4-メチルフェニル基、2-メチルフェニル基、3-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、2-メトキシフェニル基、3-メトキシフェニル基、4-tert-ブチルフェニル基、2-tert-ブチルフェニル基、3-tert-ブチルフェニル基、2,3-ジメトキシフェニル基、2,4-ジメトキシフェニル基、3,4-ジメトキシフェニル基、4-ニトロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-フッ化フェニル基、4-ブロモビフェニル基、4-ヨードフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、2-ニトロフェニル基、2-クロロフェニル基、2-フッ化フェニル基、2-ブロモフェニル基、2-ヨードフェニル基、2-トリフルオロメチルフェニル基、3-ニトロフェニル基、3-クロロフェニル基、3-フッ化フェニル基、3-ブロモフェニル基、3-ヨードフェニル基、3-トリフルオロメチルフェニル基等である。
ヘテロアリール基は、３〜９個の炭素原子を含む芳香族の複素環式基であり、例えば、2-フリル基、2-ピロリル基、2-チエニル基、2-ピリジル基、2-インドリル基、3-フリル基、3-ピロリル基、3-チエニル基、3-ピリジル基、3-インドリル基等である。
アルコキシル基は、１〜３０個の炭素原子（１〜２０個の炭素原子を優先して選定する）を含む環式アルコキシル基または直鎖または分枝アルコキシル基であり、そしてこれらのアルコキシル基は、フッ素、塩素、臭素、沃素、ヒドロキシル基、アリール基などの置換基を含むアルコキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、2-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基、tert-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、トリデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、ペンタデシルオキシ基、ヘキサデシルオキシ基、ヘプタデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、ノナデシルオキシ基、エイコシルオキシ基、フェニルメトキシ基、1-フェニルエトキシ基、または2-フェニルエトキシ基等である。
アシルアミノ基は、-CONH-または-NHCO-を含む置換基であり、１〜２０個の炭素原子を含むアシルアミノ基であることができ、例えば、ホルムアミド基、アセトアミド基、プロパンアミド基、ブタンアミド基、ペンタンアミド基、ヘキサンアミド基、シクロペンタンアミド基、シクロヘキサンアミド基、フェニルホルムアミド基、フェニルアセトアミド基、ナフタレンカルボキサミド基等である。
この他、本発明に含まれる触媒システムにおいて、α，βの不飽和カルボニル化合物を反応の最初の原料として用い、それのα位の二重結合とβ位の二重結合が構成したＺ−構造化合物またはＥ−構造化合物をそれぞれ反応物とすることができ、ある比率のＺ−構造化合物とＥ−構造化合物との混合物を反応物とすることもできる。
本発明における反応原料としてα，β−の不飽和カルボニル化合物を、下記の式Ｉ−１〜Ｉ−３０の化合物を代表的な例（ただし、本発明はこれらの代表的な例に限らない）として挙げることができ、また、下記の構造式の中の波形は、Ｚ−構造またはＥ−構造または二つの構造の混合物を表す。特に、本発明の方法では、ネラール（Ｉ−６ａ）またはゲラニアール（Ｉ−６ｂ）（またはネラールとゲラニアールとの混合物）が、光学活性のシトロネラール、すなわち(R)-シトロネラールまたは(S)-シトロネラールの製造により適切であり、ここで、シトロネラールの光学純度は、ネラールまたはゲラニアールの純度で決められる。
Figure 2019500313
Figure 2019500313
好ましい選択肢として、遷移金属触媒は、ルテニウム化合物、ロジウム化合物、イリジウム化合物を含み、Ru(0)、Ru(II)、Ru(III)、Ru(IV)、Rh(0)、Rh(I)、Rh(III)、Ir(0)、Ir(I)、Ir(III)、Ir(IV)化合物から選ぶことができる。より好ましい選択肢として、遷移金属触媒は、RuCl2(PPh3)3、[Ru(p-cymene)Cl2]、[Ru(p-cymene)I2]2、RhCl3、Rh2(OAc)4、Rh(CO)2acac、Rh(cod)Cl2、Rh4(CO)12、Ir4(CO)12、Ir(cod)Cl2、[Ir(cod)OMe]2を含み、その中の“acac”は、アセチルアセトン化合物の配位子であり、“cod”は、シクロオクタジエンの配位子である。
好ましい選択肢として、上記の不斉水素添加反応の溶剤は、メチルtert-ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルベンゼン、n-ヘキサン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メタノール、エタノール、tert-ブタノール、2-メチル-2-ブタノール、イソプロパノール、水、またはこれらの溶剤の混合溶剤であり、tert-ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、またはメチルベンゼンをより好ましく選択する。
本発明のキラルアミン塩において、好ましい選択肢として、R4は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ２０アルキル基であり、このＣ１〜Ｃ２０アルキル基は、環式のアルキル基、直鎖アルキル基または分枝アルキル基を含む。アルキル基の置換基は、フッ素、塩素、臭素、沃素、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アリール基を含む。より好ましい選択肢として、R4は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ１０アルキル基である。
その他の好ましい選択肢として、R4は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、2-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、tert-ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、1-インダニル基、2-インダニル基、1-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン基、2-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン基である。より好ましい選択肢として、R4は、n-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、tert-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1-インダニル基、2-インダニル基、1-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン基、2-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン基である。
好ましい選択肢として、Xは、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、置換されたまたは置換されていない安息香酸、マンデル酸、クエン酸、置換されたまたは置換されていないビナフタレンリン酸（ビナフチルリン酸）の中の一つまたは二つ以上の混合物から選んだものである。より好ましい選択肢として、Xは、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、安息香酸、マンデル酸、クエン酸、ビナフタレンリン酸の中の一つまたは二つ以上の混合物である。
本発明のキラルアミン塩の中のキラルアミン
Figure 2019500313
 または
Figure 2019500313
 は、文献Chinese Chemical Letters, 2011, 22, 155-158またはTetrahedron Letters, 2002, 43, 155-158に公開された方法を参考として製造することができ、このキラルアミンは、下記の化合物を好ましい代表例とする（３１ａ〜３１ｎと３２ａ〜３２ｎの違いは絶対構造が違うことにある）（ただし、本発明はこれらの代表例に限らない）。
Figure 2019500313
本発明に含まれるジルジン化合物は、下記の化合物を好ましい代表例とすることができる（ただし、本発明はこれらの代表例に限らない）。
Figure 2019500313
本発明において、不斉水素添加反応の溶剤は、メチルtert-ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルベンゼン、n-ヘキサン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メタノール、エタノール、tert-ブタノール、2-メチル-2-ブタノール、イソプロパノール、水、またはこれらの溶剤の混合溶剤であり、tert-ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、またはメチルベンゼンを好ましく選定する。
本発明の不斉水素添加反応の温度は、通常２０℃〜１２０℃であり、２５℃〜８０℃を好ましく選定する。
本発明の不斉水素添加反応の時間は、通常１０時間〜７２時間である。
本発明の不斉水素添加反応において、水素ガスの反応圧力は、１０ｂａｒ〜６００ｂａｒであり、２０ｂａｒ〜４００ｂａｒを好ましく選定する。
本発明の不斉水素添加反応において使用するルテニウム化合物、ロジウム化合物、イリジウム化合物の使用量は、α，β−の不飽和アルデヒドまたはα，β−の不飽和ケトンの反応物の０．０１ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％であり、０．０５ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％を好ましく選定し、特に０．０５ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％が最適である。反応が終わった後に、減圧蒸留の方法で溶剤を除去して、製品は精留によって得られる。その後残留物にノルマル−ヘプタンを入れてろ過し、それぞれ冷たいノルマル−ヘプタンとメタノールでろ過洗浄し、最後に真空で乾燥して金属触媒の回収ネスティング（リサイクリング）が実現される。
本発明において使用するキラルアミン塩の使用量は、α，β−の不飽和アルデヒドまたはα，β−の不飽和ケトンの反応物の０．１ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％であり、１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％を好ましく選定し、特に１．５ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％が最適である。
本発明において使用するジルジン化合物の使用量は、α，β−の不飽和アルデヒドまたはα，β−の不飽和ケトンの反応物の０．２ｍｏｌ％〜４０ｍｏｌ％であり、２ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％を好ましく選定し、特に３ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％が最適である。
既存の技術と比べて、本発明のメリットは下記のとおりである。
（１）反応条件が優しく、操作が簡単で、触媒量のジルジン化合物を使用しているので、目標産物が反応システムから分離、純化しやすい。
（２）金属触媒が回収ネスティング（リサイクリング）できるため、経済的要求に一致する。
下記に具体的な実施例にて本発明が提供する光学活性カルボニル化合物の製造方法の実施手順を説明するが、本発明はこれに限らない。本分野の技術者にとって、あらゆる同等の置換えや変更等は、本発明の保護範囲内に含まれなければならない。
＜実施例１〜１６＞
光学活性シトロネラール（結果を表１に示す）を製造する通常の方法は下記のとおりである。２５０ｍＬの圧力反応釜において、窒素ガスで保護する条件の下で、金属触媒[Ru(p-cymene)I2]2（４．８ｍｇ，０．００５ｍｏｌ）、キラルアミン塩（０．０１ｍｏｌ）、ジルジン化合物（０．０５ｍｏｌ）、ゲラニアールとネラールの混合物（合計１５．２ｇ，０．１ｍｏｌ）および反応溶剤（１１０ｍＬ）を入れて、反応混合物を室温において２０分撹拌し、システムの温度を５５℃まで上昇させ、３ｂａｒの水素ガスで反応釜内の水素ガスを置き換える。このように水素ガスを繰り返して置き換え、その後直ぐに反応釜に水素ガスを１００ｂａｒの圧力まで注入して反応させ、４６時間経過した後に、ガスクロマトグラフィで原料の反応が終わったことを確認し、反応を停止させ、室温まで冷却し、釜内の水素ガスをゆっくり排出し、窒素ガスで釜内に残った水素ガスを置き換える。製品の光学純度（鏡像体過剰値、ｅｅ値）はガスクロマトグラフィで検査、分析する。
Figure 2019500313
Figure 2019500313
＜実施例１７〜２０＞
実施例１７〜２０は実施例９と同じ方法で実施し、相違する所は金属触媒の種類であり、結果を表２の中に示す。
Figure 2019500313
＜実施例２１〜２６＞
実施例２１〜２６は実施例９と同じ方法で実施し、相違する所はキラルアミン塩により使用される酸の種類であり、結果を表３の中に示す。
Figure 2019500313
＜実施例２７〜３０＞
実施例２７〜３０は実施例９と同じ方法で実施し、相違する所はキラルアミン塩の使用量であり、結果を表４の中に示す。
Figure 2019500313
＜実施例３１〜３４＞
実施例３１〜３４は実施例９と同じ方法で実施し、相違する所はジルジン化合物の使用量であり、結果を表５の中に示す。
Figure 2019500313
＜実施例３５〜４０＞
実施例３５〜４０は実施例９と同じ方法で実施し、相違する所は金属触媒の使用量と反応時の水素の圧力であり、結果を表６の中に示す。
Figure 2019500313
＜実施例４１〜４３＞
実施例４１〜４３は金属触媒が実験をネスティング（リサイクリング）する実施例で、実験の条件は実施例９と同じ方法で実施する。
操作の流れは下記のとおりである。実施例９の反応が止まった後に、反応を室温まで冷却し、釜内の水素ガスをゆっくり排出し、窒素ガスで釜内に残った水素ガスを置き換える。製品の光学純度（鏡像体過剰値、ｅｅ値）はガスクロマトグラフィにて検査、分析し、減圧蒸留の方法で溶剤を除去して、製品は精留によって得られる。残留物にノルマル−ヘプタンを入れてろ過し、それぞれ冷たいノルマル−ヘプタンとメタノールでろ過洗浄し、最後に真空で乾燥して回収した触媒が得られる。ネスティング（リサイクリング）のデータは表７に示される。
Figure 2019500313
表７によると、簡単な回収処理を経て得られた触媒は、ネスティングの収率とｅｅ値には著しい低下がないことがわかる。

Claims (18)

  1. 光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    キラルアミン塩と遷移金属触媒の触媒で、水素ガスと触媒量のジルジン化合物とを水素源とし、α，β−の不飽和アルデヒドまたはα，β−の不飽和ケトン化合物に対して不斉触媒による水素添加反応をさせ、光学活性カルボニル化合物を得る方法であり、
    前記α，β−の不飽和アルデヒドまたはα，β−の不飽和ケトン化合物の構造は、式（Ｉ）に示され、
    Figure 2019500313
     （Ｉ）
    前記光学活性カルボニル化合物の構造は、式（ＩＩ）に示され、
    Figure 2019500313
     （ＩＩ）
    式（Ｉ）〜（ＩＩ）において、R1、R2、R3は、独立して水素、ハロゲン、アルキル基、ヘテロアリール基、アルコキシ基またはアシルアミノ基から選ばれ、アシルアミノ基は、-CONH-または-NHCO-を含む置換基のことを指し、R1とR2は異なり、
    前記キラルアミン塩の構造は、式（ＩＶ）または（Ｖ）に示され、
    Figure 2019500313
     R4は、置換されたまたは置換されていないアルキル基から選ばれ、アルキル基は、エーテル基もしくはポリエーテル基を含むアルキル基、エステル基もしくはポリエステル基を含むアルキル基、アシルアミノ基もしくはポリアシルアミノ基を含むアルキル基、またはエーテル基、エステル基、アシルアミノ基が混合したものを含むポリマ鎖アルキル基のことであり、ここでアシルアミノ基は、-CONH-または-NHCO-を含む置換基であり、
    Xは、塩になる酸を表し、
    ＊は、不斉の炭素原子を表す、
    ことを特徴とする方法。
  2. 請求項１に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    R1、R2、R3において、
    アルキル基は、１〜３０個の炭素原子を含むアルキル基であり、
    ヘテロアリール基は、３〜９個の炭素原子を含む芳香族の複素環式基であり、
    アルコキシル基は、１〜３０個の炭素原子を含む環式アルコキシル基または直鎖、分枝アルコキシル基であり、そしてこれらのアルコキシル基はフッ素、塩素、臭素、沃素、ヒドロキシル基、またはアリール基で置換されることができ、
    アシルアミノ基は、１〜２０個の炭素元素を含むアシルアミノ基であることを特徴とする方法。
  3. 請求項２に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    前記ヘテロアリール基は、2-フリル基、2-ピロリル基、2-チエニル基、2-ピリジル基、2-インドリル基、3-フリル基、3-ピロリル基、3-チエニル基、3-ピリジル基、または3-インドリル基であり、
    前記アルコキシル基は、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、2-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基、tert-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、トリデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、ペンタデシルオキシ基、ヘキサデシルオキシ基、ヘプタデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、ノナデシルオキシ基、エイコシルオキシ基、フェニルメトキシ基、1-フェニルエトキシ基、または2-フェニルエトキシ基であり、
    前記アミド基は、ホルムアミド基、アセトアミド基、プロパンアミド基、ブタンアミド基、ペンタンアミド基、ヘキサンアミド基、シクロペンタンアミド基、シクロヘキサンアミド基、フェニルホルムアミド基、フェニルアセトアミド基、ナフタレンカルボキサミド基から選ぶことができることを特徴とする方法。
  4. 請求項１に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    R1、R2は、R1とR2に繋がる原子と５−１５の環式を作ることができ、またはR1、R3は、R1とR3に繋がる原子と５−１５の環式を作ることができ、またはR2、R3は、R2とR3に繋がる原子と５−１５の環式を作ることができることを特徴とする方法。
  5. 請求項１に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    化合物（Ｉ）が下記の構造の化合物から選んだものであることを特徴とする方法。
    Figure 2019500313
    Figure 2019500313
  6. 請求項１に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    R4は、置換されたまたは置換されていないC1〜C20アルキル基であり、
    前記C1〜C20アルキル基の置換基は、フッ素、塩素、臭素、沃素、アルコキシ基、ヒドロキシル基またはアリール基であることを特徴とする方法。
  7. 請求項６に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    R4は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、2-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、tert-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、1-インダニル基、2-インダニル基、1-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン基または2-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン基であることを特徴とする方法。
  8. 請求項１〜６に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    R4で表されるアルキル基は、O、-COO-、-CONH-の基グループの中の一つ以上によって間断され、
    ここで、Oに間断されたアルキル基は、エーテル基またはポリエーテル基を含むアルキル基であり、-COO-で間断されたアルキル基は、エステル基またはポリエステル基を含むアルキル基であり、-CONH-で間断されたアルキル基は、アシルアミノ基またはポリアシルアミノ基を含むアルキル基であることを特徴とする方法。
  9. 請求項１に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    Xは、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、置換されたまたは置換されていない安息香酸、マンデル酸、クエン酸、置換されたまたは置換されていないビナフタレンリン酸の中の一つまたは二つ以上の混合物から選ばれたものであることを特徴とする方法。
  10. 請求項１に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    前記遷移金属触媒には、ルテニウム化合物、ロジウム化合物、イリジウム化合物が含まれることを特徴とする方法。
  11. 請求項１に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    前記遷移金属触媒は、RuCl2(PPh3)3、[Ru(p-cymene)Cl2]、[Ru(p-cymene)I2]2、RhCl3、Rh2(OAc)4、Rh(CO)2acac、Rh(cod)Cl2、Rh4(CO)12、Ir4(CO)12、Ir(cod)Cl2、または[Ir(cod)OMe]2から選ばれたものであることを特徴とする方法。
  12. 請求項１に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    前記ジルジン化合物は、下記の化合物から選ばれたものであることを特徴とする方法。
    Figure 2019500313
  13. 請求項１〜１２に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    前記不斉触媒による水素添加反応の溶剤は、メチルtert-ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルベンゼン、n-ヘキサン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メタノール、エタノール、tert-ブタノール、2-メチル-2-ブタノール、イソプロパノール、水、またはこれらの溶剤の混合溶剤であることを特徴とする方法。
  14. 請求項１〜１２に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    前記不斉触媒による水素添加反応の温度は、２０〜１２０℃であることを特徴とする方法。
  15. 請求項１〜１２に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    前記不斉触媒による水素添加反応における水素ガスの圧力は、１０〜６００ｂａｒであることを特徴とする方法。
  16. 請求項１に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    前記遷移金属触媒の使用量は、α，β−の不飽和アルデヒドまたはα，β−の不飽和ケトン化合物の０．０１ｍｏｌ％から２０ｍｏｌ％までであることを特徴とする方法。
  17. 請求項１に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    前記キラルアミン塩の使用量は、α，β−の不飽和アルデヒドまたはα，β−の不飽和ケトン化合物の０．１ｍｏｌ％から２０ｍｏｌ％までであることを特徴とする方法。
  18. 請求項１に記載の光学活性カルボニル化合物を製造する方法であって、
    前記ジルジン化合物の使用量は、α，β−の不飽和アルデヒドまたはα，β−の不飽和ケトン化合物の０．２ｍｏｌ％から４０ｍｏｌ％までであることを特徴とする方法。
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