JP2019206566A - 認知機能を向上させるための植物抽出物 - Google Patents
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Abstract
Description
の低下). Journal of the Science of Food and Agriculture 85: 2429-2436, 2005)。天然由来のフェノール性化合物RAは、コーヒー酸と3,4−ジヒドロキシフェニル乳酸のエステルである。その構造は、2つのフェノール環と、その間にあるカルボニル基、不飽和二重結合、及びカルボン酸からなる。RAは、抗炎症特性、抗変異原性特性、抗菌特性、抗鬱特性、HIV−1阻害特性、抗酸化特性、及び抗ウイルス特性等、いくつかの生物活性を示す。これらの特性により、RAは医薬品産業及び化粧品産業にとって魅力的な成分となっている。RAは、欧州では地域によっては非ステロイド系抗炎症薬物として用いられてきた(Ritschel et al. Percutaneous absorption of rosmarinicacid in the rat(ラットにおけるロスマリン酸の経皮吸収). Methods and Findings in Experimental
and Clinical Pharmacology 11: 345-352, 1989)。食品工業ではもっぱら香味料及び保存料として用いられるため、RAは日常的に摂取しても安全な成分とみなされている(Alkam et al. A natural scavenger of peroxynitrites, rosmarinic acid, protects against impairment of memory induced by Aβ25-35(ペルオキシ亜硝酸塩の天然のスカベンジャーであるロスマリン酸はAβ25−35により誘発される記憶障害に対する保護作用を有する). Behavioural Brain Research 180: 139-145, 2007)。
行動障害のロスマリン酸による減衰とその機構). 2010, p. 1723-1726)。これらのデータは、抗酸化剤としてのRAの非特異的な保護特性を示すものであるが、これまでのデータでは脳の特定の領域又は特定の臨床成績に影響を及ぼすRAの能力は示されていない。
オリゴペプチダーゼ阻害剤であるロスマリン酸の亜慢性期投与による認知性能の向上). Fitoterapia 81:644-648, 2010; Zhou et al. Rosmarinic acid attenuates D-galactoseinduced behavior impairment in mice and its mechanism(マウスにおけるD−ガラク
トースに誘発された行動障害のロスマリン酸による減衰とその機構). Intl Conf BMEI 4:1723-1726, 2010)。これらのモデルにおいてRAが有益であることが示されたが、これらのモデルは通常の老化による認知変化の評価モデルとしてはその正当性が認められていない。また、作用機構が、抗酸化効果に特定的なものなのか、非特定的なものなのか分かっていない。現在のところ、RAの補給のみあるいはスペアミント抽出物を用いて評価したヒトに関する研究は公表されていない。
すると報告されている(Gallo JJ, Morales KH, Bogner HR, Raue PG, Zee J, Bruce ML,
Reynolds CF. Long term effect of depression care management on mortality in older adults: follow-up of cluster randomized clinical trial in primary care(高齢
者の死亡率に及ぼす鬱病ケア管理の長期効果:一次医療における無作為臨床試験群の追跡調査). BMJ 2013;346:f2570)。興味深いことに、17の一般診療機関において65歳以上の2,934人の患者について行った横断的調査では、促されるとこれら患者の23%が記憶障害を自己申告した。しかしながら、記憶障害について医師に相談したのは(23%のうち)18%のみであった(Waldorff FB, Rishoi S, Waldemar G. If you don't ask (about memory), they probably won't tell((記憶について)尋ねなければ、患者は話さない). J Fam Pract2008; 57(1):41-4.)。認知力の低下は、一般に老化の自然な結果として受け入れられているが、生活の質を著しく低下させるものである(Grossi D, Postiglione A, Schettini B, Trojano L, Barbarulo AM, Guigliano V, Ambron E, Aiello
A. Autobiographical recall training in elderly adults with subjective memory complaint: a pilot study(自覚的記憶障害を有する高齢者の自伝的回想訓練:予備実験). Percept Mot Skills 2007;104(2):621-8)。540万人のアメリカ人高齢者が認知症を伴わない認知障害を有しており、このうち年間で約12%が認知症を発症している(Plassman BL, Langa KM, Fisher GG, Heeringa SG, Weir DR, Ofstedal MB, Burke JR, HurdMD, Potter GG, Rodgers WL, Steffens DC, Mcardle JJ, Willis RJ, Wallace RB. Prevalence of cognitive impairment without dementia in the United States(米国における認知症を伴わない認知障害の有病率). Ann Intern Med 2008;148(6):427-34)。認知症
は多くの治療法が利用可能であるが、この大きな健康問題は、老化に関連する認知機能を向上、維持、またはその低下を抑制するための方法を探索する必要性を強調するものである。
者におけるイチョウ/オタネニンジンの組み合わせの記憶向上効果). Psychopharmacology (Berl) 2000;152(4):353-61; Snitz BE, O'mearaES, Carlson MC, Arnold AM, Ives DG, Rapp SR, Saxton J, Lopez OL, Dunn LO, Sink KM, Dekosky ST. Ginkgo bilobafor preventing cognitive decline in older adults: a randomized trial(高齢者の認知能
力低下を防止するためのイチョウ:無作為臨床試験). JAMA 2009;302(24):2663-70)、
ニンジン(Wesnes 2008; ReayJL, Kennedy DO, Scholey AB. Single doses of Panax ginseng (G115) reduce blood glucose levels and improve cognitive performance during
sustained mental activity(維持された精神活動中、オタネニンジン(G115)の単回投与が血中グルコース濃度を低下させ、認知能力を向上させる). J Psychopharmacol 2005;19(4):357-65; Kennedy DO, Haskell CF, Robertson B, Reay J, Brewster-MaundC, Luedemann J, Maggini S, Ruf M, Zangara A, Scholey AB. Improved cognitive performance and mental fatigue following a multi-vitamin and mineral supplement with added guarana(Paullinia cupana)(ガナラを添加したマルチビタミン・ミネラルサプリメントの投与による、認知能力及び心的疲労の改善). Appetite 2008;50(2-3):506-13)、及びガラナ(Kennedy 2004; Haskell 2007)。13の無作為対照臨床試験の最近のメタ分析から、植物薬は、プラセボに比べて小さいが一貫した効果があること、また認知症を有する対象者の認知機能の向上において薬剤介入と同様に有効であることが示唆された(May BH, Lit M, Xue CC, Yang AW, Zhang AL, Owens MD, Head R, Cobiac L, Li CG, Hugel H, Story DF. Herbal medicine for dementia: a systematic review(認知症のための植物療法:体系的再考察). Phytother Res 2009;23(4):447-59)。さらに、いくつかの臨床試験
が行われたが、以下の植物を含むシソ科植物(ミント)の摂取が健康な協力者の認知機能を促進し得ることが示唆された:レモンバーム(Kennedy DO, Scholey AB, Tildesley NT
, Perry EK, WesnesKA. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm)(レモンバームの急性投与後
の心的状態及び認知能力の調節). Pharmacol BiochemBehav 2002;72(4):953-64)、ラベンダー(Moss M, Cook J, Wesnes K, Duckett P. Aromas of rosemary and lavender essential oils differentially affect cognition and mood in healthy adults(ローズマリー精油及びラベンダー精油の芳香が健康な成人の認知能力及び心的状態に及ぼす異なる効果). Int J Neurosci2003;113(1):15-38)、セージ(Tildesley NT, Kennedy DO, Perry EK, Ballard CG, SavelevS, Wesnes KA, Scholey AB. Salvia lavandulaefolia (Spanish sage) enhances memory in healthy young volunteers(スパニッシュセージが健康
な若い協力者の記憶を向上させる). Pharmacol BiochemBehav 2003;75(3):669-74; TildesleyNT, Kennedy DO, Perry EK, Ballard CG, Wesnes KA, Scholey AB. Positive modulation of mood and cognitive performance following administration of acute doses of Salvia lavandulaefolia essential oil to healthy young volunteers(若い健康な
協力者へのスパニッシュセージ精油の急性投与による心的状態及び認知能力の積極的な調節). Physiol Behav2005;83(5):699-709; Scholey AB, TildesleyNT, Ballard CG, Wesnes KA, TaskerA, Perry EK, Kennedy DO. An extract of Salvia (sage) with anticholinesteraseproperties improves memory and attention in healthy older volunteers(
抗コリンエステラーゼ特性を有するサルビア抽出物による健康な高齢の協力者における記憶及び注意力の向上). Psychopharmacology (Berl) 2008;198(1):127-39)、及びローズマリー(Pengelly A, Snow J, Mills SY, Scholey A, Wesnes K, Butler LR. Short-term
study on the effects of rosemary on cognitive function in an elderly population(高齢者の認知機能に及ぼすローズマリーの効果に関する短期間の研究). J Med Food 2012;15(1):10-7)。シソ科植物の精油に含まれる化合物(例えばメントン、ピペリトンオキシド、カンファー、リナロオール、ポリフェノール等)は、報告されているこれら植物抽出物の広範囲にわたる生物活性に関与していると思われる(Mimica-Dukic N, BozinB, Sokovic M, Mihajlovic B, Matavulj M. Antimicrobial and antioxidant activities of three Mentha species essential oils(3種のハッカ属種の精油の抗菌活性及び抗酸化
活性). Planta Med 2003;69(5):413-9; Hussain AI, Anwar F, Nigam PS, AshrafM, Gilani AH. Seasonal variation in content, chemical composition and antimicrobial and cytotoxicactivities of essential oils from four Mentha species(4種のハッカ属種の精油の含有量、化学組成、抗菌活及びと細胞毒活性の季節による変動). J Sci Food
Agric 2010;90(11):1827-36)。しかしながら、スペアミントの認知機能に及ぼす影響を調べた無作為対照臨床試験は、具体的には、スペアミント風味のチューインガムが健康な協力者の記憶を向上させることを示唆したいくつかの研究に限定されるが、その証拠は矛盾している(Baker JR, Bezance JB, ZellabyE, Aggleton JP. Chewing gum can produce
context-dependent effects upon memory(チューインガムは記憶に及ぼす文脈依存効果を生じる可能性がある). Appetite 2004;43(2):207-10; Tucha O, Mecklinger L, Maier
K, Hammerl M, Lange KW. Chewing gum differentially affects aspects of attention
in healthy subjects(チューインガムは健常者の注意力に特異的に影響を及ぼす). Appetite 2004;42(3):327-9; Miles C, Johnson AJ. Chewing gum and context-dependent memory effects: a reexamination(チューインガムと文脈依存記憶効果:再調査). Appetite 2007;48(2):154-8; Johnson AJ, Miles C. Chewing gum and context-dependent memory: the independent roles of chewing gum and mint flavour(チューインガムと文脈依存記憶:チューインガムとミント風味料の独立した役割). Br J Psychol 2008;99(Pt 2):293-306)。
与した。加えて、SAMP8の50%戻し交配系にもこの溶媒を投与して、対照として用いた。90日間治療を行った後、マウスに対してT迷路での脚へのショック回避、物体認識、レバー押しを含む3種の行動試験を行った。スペアミント抽出物により、T迷路試験における獲得(16mg(薬効成分)/kg(体重)及び32mg(薬効成分)/kg(体重)の両方で)及び保持(すべての投与量で)が向上した。また、ロスマリン酸を含むスペアミントにより、16mg(薬効成分)/kg(体重)及び32mg(薬効成分)/kg(体重)で物体認識が向上した。16mg(薬効成分)/kg(体重)及び32mg(薬効成分)/kg(体重)のマウスの投与量は、ヒト当量投与量では91〜180mgのロスマリン酸、またはこの薬効成分を約15%含むスペアミント抽出物の600〜1200mgに相当する。これらの結果から、スペアミント抽出物が、加齢に伴って生じるSAMP8マウスの学習及び記憶障害に有益な効果があることが判明した。
ガイドラインにしたがってスペアミント抽出物(ロスマリン酸を15.4%[w/w]含むスペアミント抽出物)の安全性について研究が行われた。行われた研究としては、エイムズの細菌を用いる復帰突然変異試験、染色体異常誘発試験、及び14日及び90日の強制経口投与による毒性試験が含まれる。遺伝毒性試験の結果から、エイムズの細菌を用いる復帰突然変異試験で測定された濃度が5000μg/プレートまではスペアミント抽出物は変異原性作用欠如であることが示された。また、このスペアミント抽出物は、5000μg/mlまでの投与量では、染色体異常誘発の可能性を示さない(非染色体異常誘発性である)ことが示された。
896.1mg/kg(体重)/日であった。ロスマリン酸の投与量を最大1948mg/kg(体重)/日としてスペアミント抽出物をオス及びメスのスプラング−ドーリー・ラットに経口投与により90日間投与する90日間の追跡試験を行ったところ、耐容性は良好であった。この試験条件及び用いた投与量での試験品の「無毒性量(NOAEL)」は、
ロスマリン酸が300mg/kg(体重)/日(スペアミント抽出物1948.2mg/kg(体重)/日に相当)であることがわかった。安全係数100を用いると、この投与量はスペアミント抽出物のヒト等価投与量19.48mg/kg(体重)/日、又はヒトの70kgに対してスペアミント抽出物の投与量1364mgに相当する。これは、現在行われている研究で提案されている投与量よりも多い。
その他の天然の香味料及び風味料。12CRF182.10)。しかしながら、風味料又は香味料と
して通常摂取されるよりも多い投与量でヒトが摂取した場合のスペアミントの安全性及び耐容性は評価されていない。よって、この予備実験の目的は、スペアミント抽出物を900mg摂取した場合の安全性及び耐容性を評価すること、及び自己申告の記憶障害の健康な男女の認知機能に及ぼす影響を評価することである。
植物の抽出物を投与することからなる。ロスマリン酸を含むスペアミント抽出物によって、急性及び慢性の自己申告の記憶障害を有するヒトの記憶力、論理思考力、注意力/集中力、及び企画力が向上することを示す。
本願で用いられる以下の用語は、以下に記載の意味を有する。
の抽出物、例えばRAを、1日1回以上の頻度で、例えば1日2回、3回、又は4回投与する。
酸化による損傷が老化過程の特質の1つとみなされている[Harman D (2002) Alzheimer's disease: role of aging in pathogenesis(アルツハイマー病:発症における老化の
役割). Ann N Y Acad Sci. 959, 384-395]。アルツハイマー病気等、老化に関連した病
気に存在する神経機能障害は、大部分は酸化ストレスに由来すると考えられている[Markesbery WR (1997) Oxidative stress hypothesis in Alzheimer's disease(アルツハイマー病における酸化ストレス仮説). Free Radic Biol Med. 23, 134-147; Polidori MC, Griffiths HR, Mariani E, Mecocci P (2007) Hallmarks of protein oxidative damage in neurodegenerative diseases: focus on Alzheimer's disease(神経変性病における蛋白質の酸化による損傷の特質:アルツハイマー病に注目して). Amino Acids. 32, 553-559]。アルツハイマー病にはミトコンドリアの構造及び機能損傷の両方が見られるが、こ
れは細胞及びミトコンドリアの両方に容易に届く抗酸化剤があれば、酸化ストレスに対する最も大きな保護が得られることを示唆している[Skulachev VP, AnisimovVN, Antonenko
YN, BakeevaLE, Chernyak BV, ErichevVP, Filendo OF, Kalinia NI, Kapelko VI, Kolosova NG, Kopin BP, Korshunova GA, Lichinitser MR, Obukhova LA, Pasyukova EG, Pisarenko OI, Roginsky VA, Ruuge EK, Senin II, Severina II, Skulachev MV, Spivak IM, Tashlitsky VN, Tkachuk VA, Vyssokikh MY, Yaguzhinsky LS, Zorov DB (2009) An at
tempt to prevent senescence: a mitochondrial approach(老化防止の試み:ミトコン
ドリア法). Biochim Biophys Acta. 1787, 437-461; Suh JH, Shigeno ET, Morrow JD, Cox B, Rocha AE, FreiB, Hagen TM (2001) Oxidative stress in the aging rat heart is reversed by dietary supplementation with (R)-(alpha)-lipoic acid(高齢のラッ
トの心臓への酸化ストレスは(R)アルファリポ酸を食事で補給することにより好転する). FASEB J. 15, 700-706]。
れた)[Farr, et al., 2012]]。ロスマリン酸は、モーリスのT迷路での空間作業での記
憶を改善した[Park DH, Park SJ, Kim JM, Jung WY, Ryu JH (2010) Subchronic administration of rosmarinic acid, a natural prolyloligopeptidase inhibitor, enhances cognitive performance(天然のプロリルオリゴペプチダーゼ素材剤であるロスマリン酸を亜急性期に投与すると認知能力が向上する). Fitoterapia 81, 644-648]。
対象者
治療の開始時、実験の対象者は、自己申告の記憶障害を有する50歳から70歳の男女11人であった。適格参加者は、女性の73%、男性の27%であり、平均年齢が58.7歳、平均ボディマス指数(BMI)が27.4kg/m2であった。これらの試験は、イリノイ州アディソンのバイオフォルティス・クリニック・リサーチ(Biofortis Clinical Research)で行われた。
この非盲検試験は、1回の電話によるスクリーニング(TS;付録1、付録の参照は米国特許出願第61/933,583号(参照によりその全内容を本明細書に組み込む)に記載された内容への参照である)、スクリーニングのための1回の来院(来院1a/b;−7日目)、ベースライン時の1回の来院(来院2;0日目)、及び1回の試験来院(来院3;30日目)を含んでいた。診療所への来院は全部で±3日であった。TS(付録1)では、書面による記憶障害に関するアンケート(Memory Complaint Questionaire, MAC-Q; Crook 1992;付録3)を行って自己申告の記憶障害を評価した。適格対象者(MAC−Qスコア≧25;Dunbar 2007)は、絶食して(採血前の10〜14時間、水のみ)診療所を訪れて(来院1a、−7日目)、インフォームドコンセントを行って、
書面による簡易精神状態検査(Mini Mental State Examination = MMSE; Folstein 1975, Mitrushina 1991)を行った。適格対象者(MMSEのスコア≧24;Dunbar
2007)は来院1b(−7日目)を継続して行い、残りのスクリーニング来院手順(病歴の評価、組み入れ基準及び除外基準、過去及び現在の薬物/サプリメントの使用、身長、体重、及び生命兆候を含む)を受けた。対象者が普段、降圧剤を飲んでいる場合、採血前に降圧剤を診療所で飲むことになる。降圧剤の投与後少なくとも30分は生命兆候を評価した。絶食して(10〜14時間、水のみ)、化学分析、血液分析、及び脂質分析用に血液試料を朝回収した。試料を、代謝の非遺伝的指標をさらに分析する場合に備えて予備として保存した。60歳未満の女性の対象者は、診療所内で尿による妊娠検査を受けた。対象者は、練習として少なくとも2回のコンピュータ認知試験バッテリーを行った。訓練のため、各セッションは、約1時間以上開けて行われた。対象者が試験手順に確実に慣れて、ベースライン時の来院(来院2、0日目;付録5)の第1のコンピュータ認知試験(Owen 2010;付録5及び6;米国特許出願第61/933,583号の図2〜図4)で確実に最適な結果が出せるように、最大4回の練習試験バッテリーが許された。試験の指示が文書で渡された[絶食の遵守事項(1014時間、水のみ);各試験来院(来院2及び来院3;0日目及び30日目)の前及び各来院期間中の激しい身体活動(24時間)、アルコール飲料の摂取(24時間)、カフェインの摂取(10〜14時間)、及び喫煙(1時間)の回避、習慣性食品(カフェイン及びアルコールの摂取を含む)の維持、身体活動パターン、睡眠時間、及び睡眠助剤/サプリメントの摂取]。また、対象者は普段、睡眠助剤/サプリメントを飲んでいる場合、対象者は各試験来院(来院2及び来院3;0日目及び30日目)の前夜、睡眠助剤/サプリメントの摂取を一定にするように助言を受けた。対象者に、診療所を帰院する前に診療所への(次回の)来院2(0日目)の予定を尋ねた。
共一次結果変数は、GI耐容性アンケート(吐き気、ガス/腫脹、鼓腸、GI筋けいれん、便秘、及び下痢/軟便)に由来する胃腸(GI)耐容性複合スコアの、ベースライン(来院2、0日目)から治療の終わり(来院3、30日目までの変化を見積もり、治療の終わり(来院3、30日目)で得られた総合的なSGI複合スコア(主観的認知評価)を評価する。
二次結果変数は、(a)GI耐容性アンケート(吐き気、ガス/腫脹、鼓腸、GI筋けいれん、便秘、及び下痢/軟便)の個々のスコアについてベースラインから治療の終わり(30日目)までの変化;医学研究協議会認知脳科学部門(Owen 2010; cambridgebrainsciences.com)で設計され認められた好適に利用可能なコンピュータ認知評価ツール(記憶
力:数唱及び対連合、論理思考力:ダブルトラブル及び仲間外れ、注意/集中力(回転及び多角形)、及び企画力(空間探索及び空間スライド)を含む)認知機能に関する個々の試験スコア[生データ評価及び結果(パーセンタイル)評価]における(b)急性変化(t=−1時からt=2.25時、及び4.0時の差)、及び(c)慢性変化(来院2、0日目〜来院3、30日目の差)を含む。治療の終わり(来院3、30日目)に記憶力、注
意力、及び思考速度について個々のSGIスコアを取った。
安全性及び耐容性を、治療が差し迫った有害事象(AE)、体重、生命兆候、及び臨床ラボ測定での変化により評価した。
統計分析計画を作成して、データベースをロックする前に承認した。すべての統計分析は、ウィンドウズ版SAS(ノースキャロライナ州ケーリー)を用いて行った。安全性集団には、本臨床試験に登録され試験品の少なくとも1回の投与量を摂取したすべての対象者が含まれていた。改良型治療意図の原理による解析(modified intent-to-treat, MITT)集団には、治療期間に少なくとも1つの治療結果データポイントを提供した安全性集団に含まれるすべての対象者が含まれていた。また、治験実施計画書に適合した(per protocol, PP)集団は小集団としてMITT集団に含まれていた。対象者を以下の理由でPP集団から除外した:反応の評価に影響を及ぼし得る組み入れ基準又は除外基準の違反;及び対象者の不履行(例えば予約の不履行があった場合、試験品の摂取量が基準量の80%未満又は120%超であった場合、いずれかの試験のための来院(来院2及び来院3;0日目及び30日目)で試験品を完全に摂取しなかった場合、臨床試験中に結果変数を変えると思われる禁止薬物又はいずれかの製品の使用があった場合等を含むが、これらに限定されない)。
11人の対象者をサンプルとして臨床試験に登録した。
図1に試験設計の概略図を示す。
評価した。適格対象者(MAC−Qスコア≧25;Dunbar 2007)は、絶食して(採血前の10〜14時間、水のみ)診療所を訪れて(来院1a、−7日目)、インフォームドコンセントを行って、書面による簡易精神状態検査(MMSE; Folstein 1975, Mitrushina1991)を行った。適格対象者(MMSEのスコア≧24;Dunbar 200
7)は来院1b(−7日目)を継続して行い、残りのスクリーニング来院手順(病歴の評価、組み入れ基準及び除外基準、過去及び現在の薬物/サプリメントの使用、身長、体重、及び生命兆候を含む)を受けた。対象者が普段、降圧剤を飲んでいる場合、採血前に降圧剤を診療所で飲むことになる。降圧剤の投与後少なくとも30分は生命兆候を評価した。絶食して(10〜14時間、水のみ)、化学分析、血液分析、及び脂質分析用に血液試
料を朝回収した。試料を、代謝の非遺伝的指標をさらに分析する場合に備えて予備として保存した。60歳未満の女性の対象者は、診療所内で尿による妊娠検査を受けた。対象者は、練習として少なくとも2回のコンピュータ認知試験バッテリーを行った。訓練のため、各セッションは、約1時間以上開けて行われた。対象者が試験手順に確実に慣れて、確実に最適な結果がだせるように、ベースライン時来院(来院2、0日目;付録5)の第1のコンピュータ認知試験(Owen 2010)の前に最大4回の練習試験バッテリーが許された。試験の指示が文書で渡された[絶食の遵守事項(10〜14時間、水のみ);各試験来院(来院2及び来院3;0日目及び30日目)の前の及び各来院期間中の激しい身体活動(24時間)、アルコール飲料の摂取(24時間)、カフェインの摂取(10〜14時間)、及び喫煙(1時間)の回避、習慣性食品(カフェイン及びアルコールの摂取を含む)の維持、身体活動パターン、睡眠時間、及び睡眠助剤/サプリメントの摂取]。(スクリーニングのための来院時に報告があったように)対象者の夜の平均睡眠時間とのずれが±2時間超であった場合、試験のための来院予定を再調整した場合があった。また、対象者が普段、睡眠助剤/サプリメントを飲んでいる場合、対象者は各試験来院(来院2及び来院3;0日目及び30日目)の前夜、睡眠助剤/サプリメントの摂取を一定にするように助言を受けた。対象者は、診療所を帰院する前に診療所への(次回の)来院2(0日目)の予定を尋ねられた。
いう指示と共に試験品入りの瓶(ここから朝の投与量を投与した)を対象者に渡した。また、毎日の臨床試験日記(付録11)に試験品の摂取と睡眠時間を記録するように対象者に指示し、毎日の服薬を補助するためにピルケースを与えた。さらに、臨床試験を通して試験品の服薬及び臨床試験の指示を確実に実行するため、また何らかのAE及び/又は日々の習慣(すなわち、薬物/サプリメント、食事、睡眠、及び/又は運動)の変化について評価するために毎週電話で連絡することを対象者に思い出させた。試験品の投与が次の試験来院の3日以内になかった場合は、試験来院の予定を再調整した。
コンピュータ認知試験(Owen 2011;付録5及び6)を行った。t=0時に、対象者に指定された試験品を投与して、標準的な朝食を与えた(来院2、0日目の朝食と同じ食品/量を与えた)。対象者は15分以内に試験品を含む食事をすべて摂取した。来院3(30日目)の試験品及び標準的な朝食は、来院2(0日目)で定めたt=0時±30分以内に与えた。t=2.25及び4.0時±5分(t=0時を試験品を摂取した時間とした)にコンピュータ認知試験(Owen 2011;付録5及び6)を行った。標準的な朝食を終えた後、対象者には標準量の水が与えられた。コンピュータで実際に認知試験を行っている時を除いて、対象者は試験来院中自由に水を飲むことが許された。実際の水の摂取量を記録した。t=4.0時±5分の認知試験の後、AEを評価した。
この臨床試験に参加するために、それぞれの対象者は、ベースラインで以下の組み入れ基準のすべてに該当するが、すべての除外基準には該当しないことが求められた。
1 対象者は50〜70(数値を含む)歳の男性又は女性である。
2 対象者は、MAC−Q(スコア≧25;Crook 1992)に基づいた自己申告の記憶障害の基準に該当する。
3 対象者は、来院1b(−7日目)でボディマス指数(BMI)が18.5〜35.0kg/m2(数値を含む)である。
4 対象者は少なくとも高卒あるいはそれに相当する。
5 対象者は、各試験日(来院2及び来院3;0日目及び30日目)の前24時間を除いて、試験期間中を通して習慣性食品(カフェイン及びアルコールを含む)及び身体活動パターンを維持する意志がある。
6 対象者は、病歴及び決められたラボ試験の結果に基づいて調査者により試験要件を満たしていないと判定されるような健康状態ではない。
7 対象者は、試験来院の前少なくとも1時間と試験来院中[来院2及び来院3(0日目及び30日目)では最大7時間]はタバコ製品を無理なく控える意志がある。
8 対象者は、試験来院(来院2及び来院3;0日目及び30日目)及び試験期間を通して毎日朝食を食べる意志がある。
9 対象者はすべての来院前(1014時間)及びすべての来院中(来院1b、来院2、及び来院3;7日目、0日目、及び30日目)はカフェインを無理なく控える意志がある。
10 対象者は、すべての来院(来院1b、来院2、及び来院3;7日目、0日目、及び30日目)前の24時間はアルコールの摂取及び激しい身体活動を控える意志がある。
11 対象者は、病歴に基づいて調査者により概ね健康であると判定されている。
12 対象者は、試験手順を理解し、試験に参加するための同意と適切に保護された健康情報を試験の調査者に開示する権限についての書類に署名する。
1 来院1b(−7日目)時の対象者のラボ試験結果に、臨床的に有意な異常がある(これらに限定されないが、クレアチニン≧1.5mg/dL及びALT又はASTが正常範囲の高濃度の1.5倍以上を含む)。臨床的に関連するラボ試験結果は、調査者の判断に基づいてAEとして処理される。対象者は、かかりつけの医者に看てもらうように助言される。
2 対象者が、練習試験を理解できない、かつ/または完全に実行できない。
3 来院1b(−7日目;Folstein 1995; Mitrushina 1991, Dunbar 2007)で、対象者
のMMSEスコアが23以下である。
4 対象者が、精神錯乱、混乱、又はその他の意識障害の兆候を示している。
5 対象者が、来院1b(−7日目)の2年前に鬱病と診断された履歴を有する。
6 対象者が、認知力を低下させ得るようないずれかの神経障害(これらに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、頭蓋内出血、局所的脳障害(腫瘍を含む)、及び正常圧水頭症を含む)を有する。
7 対象者が、ウイルス性病因、菌性病因、又は梅毒性病因を含むいずれかの感染性又は炎症性の脳疾患の履歴を有する。
8 対象者が、頭部の軽度の怪我の反復(例えばボクシングで)、又は1時間以上意識不明になった怪我の履歴がある。
9 対象者が、試験期間中に選択可能な入院の計画(例えば選択可能な美容目的の処置)を有する。
10 対象者の高血圧(来院1b(−7日目)で測定した平均血圧により定められた収縮期血圧≧160mm Hg又は拡張期血圧≧100mm Hg)が制御されていない。調査者の判断で、来院1bでこれら切り捨て点のいずれかを超える血圧の対象者については、来院2(0日目)の前の別の日に再試験を許可する。
11 対象者が、臨床的に関連がある心臓疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、内分泌腺疾患(真性糖尿病を含む)、肺疾患、胆管疾患、胃腸疾患、脾臓疾患、又は神経疾患の病歴がある、あるいはこれらの疾患を有する。
12 対象者が、2年以内に非黒色腫皮膚癌を除く癌の病歴がある、あるいは癌を有する。
13 対象者が、いずれかの診療所への来院時に活動性感染又は感染の兆候/症状を示している。少なくとも5日間は対象者のいずれかの全身性感染の症状がなくなるように、診療所への来院予定を再調整する。
14 対象者が、最近(いずれかの診療所への来院の5日以内に)抗生物質を用いた。
15 対象者が、来院1b(−7日目)前の3ヶ月以内に1日1箱の喫煙の履歴があるような重度の喫煙者である。
16 対象者が、来院1b(−7日目)の2週間以内にカフェイン入り飲料の大量消費者(カフェイン含有製品から1日あたり400mg超のカフェイン)である。
17 対象者が、各試験来院(来院2及び来院3;0日目及び30日目)の前日に睡眠助剤製品を一貫性なく使用した。その場合は、試験来院の予定を再調整する。
18 対象者が、睡眠障害(例えば、睡眠時無呼吸)を有している、あるいは夜間の睡眠時間が不規則な職業に従事している(例えば、第3シフトの夜勤労働者等)。
19 試験来院2及び来院3(0日目及び30日目)の前夜の対象者の睡眠時間が平常より±2時間ずれがある。その場合は、試験来院の予定を再調整する(私信:パトリック・オコナー(ジョージア大学)及びケヴィン・マキ(バイオフォーティス、Biofortis))
。
20 対象者が、周知のアレルギーを有する、または試験品や提供する標準食のいずれかの成分に敏感である。
21 対象者が、来院1b(−7日目)の4週間以内及び試験期間中を通して向精神薬(抗鬱剤及び精神安定剤を含む)の使用の履歴がある。
22 来院1b(−7日目)の2週間以内及び試験期間中を通して抗酸化剤又は認知機能に影響を及ぼす可能性があるその他のサプリメントの使用がある。
23 対象者が、アルコール乱用又は物質乱用の最近の履歴(来院1b、−7日目の12ヶ月以内)がある、またはその可能性が高い。アルコール乱用は、1週間に14杯超(1杯=12オンスのビール、5オンスのワイン、1オンスの蒸留酒)と定義する。
24 対象者が、妊娠中の女性、試験期間中に妊娠の計画がある女性、授乳中の女性、出産の可能性がある女性、及び試験期間中を通して医学的に認められた避妊方法を用いることを約束しない女性である。避妊法は、元になる書類に記録しなければならない。
25 対象者が、スクリーニング来院(来院1a、−7日目)の30日以内、又は5半減期のいずれか長い方の期間、登録されていない薬品に曝露されていた。
26 インフォームドコンセントを行う又は臨床試験規約に従う能力が阻害されている(これらは試験結果の解釈を混乱させる可能性がある)、あるいは対象者を過度の危険にさらすと調査者が考えるような条件をその個人が有している。
向精神薬は、来院1b(−7日目)の4週間以内は許可しなかった(付録2)。また、抗酸化剤や、認知機能に影響を及ぼす可能性のあるその他のサプリメントも、来院1b(−7日目)の2週間以内及び試験期間中を通して除外した。抗生剤治療は、いずれの診療所への来院(来院1b、2及び3;−7日目、0日目、及び30日目)の少なくとも5日前には終了していなければならなかった。また、対象者に、いずれの診療所への来院(来院1a/1b、2、及び3;−7日目、0日目、及び30日目)の前の10〜14時間及び各診療所への来院期間中はカフェイン及びカフェイン含有製品を控えるように指示した。また、いずれの試験来院(来院2及び来院3;0日目及び30日目)の前及び来院期間中にアルコール(24時間)、激しい身体活動(24時間)、及び喫煙(1時間)を避けるように対象者に助言した。
説明
1日あたり900ミリグラム(900mg/日)の独占所有権のあるスペアミント抽出物(2〜450mgのカプセル)を1カプセルあたり67.5mgのロスマリン酸を含むように標準化した。
鍵を掛けた、乾燥した安全な場所(59〜86°F)で試験品を保存した。試験品は、本試験規約に従い、調査者の監督の下でのみ用いられることになっていた。試験の終わりには、すべての未使用の試験品を提供者に返却した。
ラボ測定
すべての臨床ラボ測定手順について、エルムハースト記念病院研究所(Elmhurst Memorial Hospital Laboratory、イリノイ州エルムハースト)及びその他のラボ業者のために
開発した実験マニュアルで詳細に説明した。正常な基準の範囲を実験指示に示した。
の標準化プログラムにしたがって分析した。LDL−C及び濃度(mg/dL)をフリードワルドの式(Friedewald 1972)にしたがって算出した:
LDL−C=TC−HDL−C−TG/5
TG濃度が400mg/dLを超えた場合はこの式は有効ではないので、これらの状況の下では非LDL−C値を算出しなかった。試料は、予備として、また後に非遺伝的指標の分析を行う場合に備えて冷凍保存した。
診療所来院での評価は、身長(来院1bのみ)、体重、服用中の薬物/サプリメント、及び必要に応じて組み入れ基準/除外基準の評価を含んでいた。診療所への来院の期間は±3日であった。
び拡張期血圧を二度、少なくとも1分間空けて測定した。二度の測定を記録した。スクリーニング来院(来院1b、−7日目)時に血圧の上昇が見られた場合は、別の日に1回再試験が許された。自動血圧測定装置を用いて心拍数を測定した。
電話によるスクリーニング(来院1a、−7日目の2週間以内)時に、対象者は、文書によるMAC−Q(自己申告の記憶障害を評価するように設計された6段階評価の質問)を行った(スコア≦24は除外される;付録3;Crook 1992, Dunbar 2007)。適格対象
者は続いて来院1a(−7日目)に進み、インフォームドコンセントを与えて、文書によるMMSEを行った(来院1a;−7日目;Folstein 1975, Mitrushina 1991)。
文書による臨床試験の指示[絶食の遵守事項(10〜14時間、水のみ);各診療所への来院(来院1a、2、及び3;−7日目、0日目、及び30日目)の前及び来院期間中の激しい身体活動(24時間)、アルコール飲料の摂取(24時間)、カフェインの摂取(10〜14時間)、及び喫煙(1時間)の回避、習慣性食品(カフェイン及びアルコールの摂取を含む)の維持、身体活動パターン、睡眠時間、及び睡眠助剤/サプリメントの摂取]を次回診療所への来院の準備のため、各来院の最後に手渡した。(スクリーニングのための来院時に報告があったように)対象者の夜の平均睡眠時間とのずれが±2時間超であった場合、試験のための来院予定を再調整し、対象者が来院2(0日目)の前夜に睡眠助剤/サプリメントを飲んだ場合、対象者は来院3(30日目)の前夜に睡眠助剤/サプリメントの摂取を一定にするように助言を与えた。試験の指示は毎週電話による連絡で復習させた。
ベースライン来院時及び最後の試験来院(来院2及び来院3;0日目及び30日目)の最初、及びこれらの試験来院のt=4.0時に最後の認知試験が終わった後にAEの評価を行った。AEは、毎週電話による連絡時に評価した。AEに関する質問は、自由回答形式で行った。来院2及び来院3(0日目及び30日目)の始めに、試験のスタッフが何らかの大きな変化/生活上のストレス事象について質問した。生活上の大きな変化/ストレス(例えば、家族の死等)があり、調査者の意見で認知力に影響がある場合は、来院の予定を再調整する場合がある。
練習試験は1回約1時間かかった。各回は1時間以上空けて行った。練習試験は訓練のためのもので、対象者が試験手順に慣れることを目的としていた。
ケンブリッジ脳科学コンピュータ試験は、医学研究協議会認知脳科学部門(英国ケンブリッジ;Owen 2010)で認められた公的に利用可能な認知評価ツールである。認知試験は、t=−1.0時、2.25時、及び4.0時±5分の合計3回の認知試験バッテリー(t=0時を試験品の摂取時間とした)の記憶力(数唱及び対連合);論理思考力(ダブルトラブル及び仲間外れ);注意/集中力(回転及び多角形);及び企画力(空間探索及び空間スライド;付録5及び6)の評価を含んでいた。対象者は、各試験及び試験
来院時に同じ部屋で試験を受けた。照明、温度、及び騒音等の環境条件は、試験中及び試験来院の間できるだけ一定に保った。
試験日(来院2及び来院3;0日目及び30日目)に適格対象者は絶食して(10〜14時間)0600〜0930時の間に診療所に到着した。診療所での来院手順及び認知機能試験/アンケートにしたがい、対象者にt=0時に割り当てられた試験品を投与して、その後すぐに標準的な朝食を与えた。対象者は、15分以内に試験品を含む食事をすべて摂取した。来院3(30日目)では、来院2(0日目)で定めたt=0時の±30分以内に試験品及び標準的な朝食を与えた。メニューは同じものであった(すなわち、来院3、0日目の朝食と同じ食品/量を与えた)。標準的な朝食を終えた後で対象者には標準量の水が与えられた。コンピュータで実際に認知試験を行っている時を除いて、対象者は試験来院中に自由に水を飲むことが許された。実際の水の摂取量を記録した。
対象者は、睡眠時間及び試験品の摂取の記録するために毎日臨床試験日記に記入した(来院2;0日目の後から試験の終わりまで;付録11)。
来院2及び来院3(0日目及び30日目;Maki 2008)に標準的な朝食/試験品の摂取
前に文書によるGI耐容性アンケートを行った。対象者は、選択されたGI症状(ガス/腫脹、吐き気、鼓腸、下痢/軟便、便秘、及びGI筋けいれんを含む)の有無及び重症度を評価するため、アンケートに答える。
来院3(30日目;付録9)のt=−1.0時±5分(t=0時を試験品を摂取した時間とした)に対象者に文書によるSGIアンケートを行った(Dunbar 2011、Lieberman 2013)。対象者は、記憶力、注意力、及び思考速度に関わる大きな改善についてのアンケー
トに答えるよう求められた。
30日の治療期間を通して毎日朝食と一緒に2個のカプセルを摂取するようにという指示と共に対象者に試験品を渡した(ここから毎朝の投与を行った)。来院2(0日目;付録11)で対象者に毎日の臨床試験日記を渡した。対象者に試験品の摂取を記録するように指示した。毎日の服用を補助するために対象者にピルケースを与えた。
臨床試験を通して試験品の服薬、臨床試験の指示を確実にするため、また何らかのAE及び/又は日々の習慣(すなわち、薬物/サプリメント、食事、睡眠、及び/又は運動)の変化について評価するために対象者に毎週連絡した。電話による連絡の書類を対象者の元文章及び症例報告書(CRF)に記録した。
結果分析
特に断りがなければ、すべての有意な試験を両側検定でα<0.1として行った。
安全性及び耐容性を、すべての治療での診療所への来院で対象者が報告したAE、及び生命兆候測定、ラボ値、及び体重の変化によりにより評価した。AEを世界保健機関(WHO)辞書でコード化した。欠けているデータを補定し、統計分析には観察されたデータのみを含めた。
合計20人の参加者を本臨床試験のために予備選別した。11人の対象者が組み入れ基準に該当し、除外基準のいずれにも該当しなかった。臨床試験に登録した11人の対象者のうち、1人の対象者は認知機能試験を理解できずベースライン試験来院に同意を取り下げたため、PPサンプルから取り除いた。2人目の対象者は、試験品の摂取が134%で
あったため、PPサンプルから取り除いた。治療期間中に1つの有害事象、背中の痛みが報告されたが、試験品の摂取とは関連がないものとしてコード化した。
験を行った後の認知機能作業課題の平均スコア及び中心スコアを示す。
機能におけるこれらの急性な改善は、慢性での急性投与試験では見られなかった。しかしながら、論理思考力1作業課題における慢性での急性効果は明らかであり、投与前評価に対して投与後4時の評価ではスコアが4.40±2.1ポイント改善した(P=0.070)。このような大きな差はPPサンプルでは見られなかった(P=0.115)。
この非盲検予備実験では、30日間毎日900mg/日のスペアミント抽出物を摂取しても耐容性が良好であった。LDLコレステロール、アニオンギャップ、カルシウム、総タンパク質、心拍数、及び体重において大きな違いが見られたが、これらの範囲は正常な生物学的変動の範囲内であり、臨床的に意味のあるものではないと思われる。30日間スペアミント抽出物を補充した後、主観的な認知能力において中程度の改善が見られた。本臨床試験の結果は、スペアミント抽出物を補充すると認知機能の側面(慢性補充による論理思考力、注意/集中力、及び企画力、注意/集中力及び企画力を含む)を急性に改善する可能性があることを示唆している。
肝臓組織に対するペパーミント及びスペアミントの生化学的及び病理組織的効果). Human and Experimental Toxicology. 2004;23:21-28)。これらの研究では、スペアミントの摂取は、1日あたり体重に対して2.2g/kg(20g/L)及び4.4g/kg(40g/L)と見積もられた。これは、70kgのヒトに変換するとおおよそ25〜50g/dの投与量となる(Reagan-Shaw S, Nihal M and Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited(動物研究からヒトの研究への変換再考). FASEB J. 2008;22:659-661)。これら動物の研究におけるスペアミントの推定摂取量は現在の研究
で摂取した量よりも3倍多いが、これらの発見は確認されなかった。
.9歳;n=20〜23/群)を、スペアミントガムを噛む群、風味のないガムを噛む群、ガムを噛む真似をする群、ガムを噛まない群(対照)の4つの治療条件の1つに無作為に割り当てた(Tucha O, Mecklinger L, Maier K, Hammerl M and Lange KW. Chewing gum differentially affects aspects of attention in healthy subjects(チューインガ
ムが健康な対象者の注意面に異なった影響を及ぼす). Appetite. 2004;42:327-329)。
これらの条件を認知機能作業課題のコンピュータ試験バッテリーを行っている間に実行した。第1の研究の結果に反して、スペアミントガムを噛んでも、対照に比べて記憶力は改善されなかったが、注意/集中力は改善又は維持された(P<0.01)。記憶力及び注意/集中力の改善がスペアミントあるいは噛むという行為のどちらの結果であるのか、これらの研究からははっきりしない。さらに、投与量、投与のタイミング、集団、及び用いた認知機能評価ツールが一貫性を欠いていれば、これらの結果の解釈は困難である。現在の研究では記憶力作業課題が特異的に急性に改善することは認められなかったが、スペアミントの補充による注意/集中力作業課題の急性改善が見られた。
Claims (8)
- 通常の老化による認知変化を受けている哺乳類の認知的健康又は認知機能を向上、改善、又は維持するための経口投与組成物であって、少なくとも900mgのスペアミント(Mentha spicata)の抽出物を含有し、主要薬効成分が少なくとも8重量%のロスマリン酸及び植物ポリフェノール類である、組成物。
- 該哺乳類が、ヒト及びペット動物からなるリストから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 認知的健康及び/又は認知機能が記憶力、論理思考力、注意/集中力、及び企画力を指す、請求項1に記載の組成物。
- 失読症、失行症、注意欠陥・多動性障害、注意欠陥障害、自閉症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、又は他の実行機能障害等の認知障害を予防又は治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 通常の老化過程に関連した認知障害又は認知欠陥を予防又は治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 通常の老化による認知変化と関連した哺乳類の認知的健康又は認知機能の低下を治療又は防止するための経口投与組成物であって、少なくとも900mgのスペアミント(Mentha spicata)の抽出物を含有し、主要薬効成分が少なくとも8重量%のロスマリン酸及び植物ポリフェノール類である、組成物。
- 該抽出物がヒト対象者に投与されて、回転及び/又は多角形を用いた注意/集中力を評価するためのコンピュータ認知評価ツールからなる評価により測定された該ヒト対象者の認知機能が改善を示す、請求項1に記載の組成物。
- 該抽出物がヒト対象者に少なくとも30日間毎日投与されて、認知力アンケートへの主観的な回答、数唱及び/又は対連合を用いた記憶力を評価するためのコンピュータ認知評価ツール、ダブルトラブル及び/又は仲間外れを用いた論理思考力を評価するためのコンピュータ認知評価、回転及び/又は多角形を用いた注意/集中力を評価するためのコンピュータ認知評価ツール、及び空間探索及び/又は空間スライドを用いた企画力を評価するためのコンピュータ認知評価ツールからなる群より選択される少なくとも1種の評価により測定された該ヒト対象者の認知機能が改善を示す、請求項1に記載の組成物。
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