KR20160113277A - 인지 기능을 개선시키기 위한 식물 추출물 - Google Patents
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Abstract
기억, 추론, 주의/집중 및 계획을 개선시키는 양박하(멘타 스피카타(Mentha spicata)) 식물의 추출물이 제시된다.
Description
본 출원은 2014년 1월 30일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 61/933,583호를 우선권으로 주장하며, 상기 특허 출원은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
발명의 배경
본 발명은 일반적으로 인지 건강 및 기능을 향상시키거나, 개선시키거나, 유지시키는 식물 추출물, 더욱 상세하게는, 기억, 추론, 주의/집중, 계획 및 관련 행동을 개선시키기 위한 로즈마린산을 함유하는 양박하(spearmint)(멘타 스피카타 엘.(Mentha spicata L.)) 추출물의 투여에 관한 것이다.
인지 건강 또는 기능을 개선시킬 수 있는 제품에 대한 강한 요구가 있으며, 불리한 경제적 압박에도 불구하고 이들 제품에 대한 시장이 최근 지속적으로 성장해 왔다. 이러한 성장 중 일부는 노인 인구의 증가에 기인할 수 있으며, 이는 특히 아시아 및 미국에서 그러하다. 세계적 인지 건강 성분 판매는 대략 4억 5천 5백만 달러에 이른다. 프로스트(Frost) 및 설리반(Sullivan)은 2016년에서 2019년까지 상기 지역에서의 연간 성장률이 12%에 이를 것으로 예상하였다.
인지 건강을 위한 주요 성분으로는 현재 포스파티딜세린(PS), CoQ10, 오메가-3(수산 유지/조류 오일(algae oil)), 시티콜린(citicoline), 은행나무 및 인삼을 포함한다. 가장 주요한 인지 건강 성분 중, 포스파티딜세린이 유일하게 FDA 승인 자격 권리(FDA approved qualified claim)를 갖는 것이다. 상기 권리를 뒷받침하기 위한 과학적 증거가 증가함에 따라, 상기 성분은 판매에 있어서 두 자릿 수 성장을 누리고 있다. 2010년에, 뇌 기능, 심장 건강 및 시력에 대한 DHA 및 EPA 건강 효능 표시(health claim)는 유럽의 EFSA로부터 긍정적인 견해를 얻었다. 시티콜린은 신경세포 퇴행을 예방하고, 기억을 개선시키는 성분으로서 장려된다.
로즈마린산(RA)은 양박하에서 발견되는 주요 성분 중 하나이고, 항산화 능력에 대해 중요한 기여물질이다(Fletcher et al. Heat stress reduces the accumulation of rosmarinic acid and the total antioxidant capacity in spearmint (Mentha spicata L). Journal of the Science of Food and Agriculture 85: 2429-2436, 2005). 천연 발생 페놀성 화합물인 RA는 카페인산 및 3,4-디하이드록시페닐락트산의 에스테르이다. 이의 구조는 카르보닐기, 불포화 이중 결합, 및 2개의 페놀성 고리 사이의 카르복실산으로 구성된다. RA는 여러 생물학적 활성, 예를 들어, 항-염증, 항-돌연변이유발, 항균, 항우울, HIV-1 억제, 항산화, 및 항바이러스 특성을 나타낸다. 이들 특성은 RA를 약학 및 화장품 산업에서 매력적인 성분으로 만든다. RA는 유럽에서는 비-스테로이드성 항-염증 약물로서 국소적으로 사용되어 왔다(Ritschel et al. Percutaneous absorption of rosmarinic acid in the rat. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology 11: 345-352, 1989). 식품 산업에서 착향제 및 보존제로서의 광범위한 용도로 인해, RA는 매일-소비되는 안전한 성분으로 간주된다(Alkam et al. A natural scavenger of peroxynitrites, rosmarinic acid, protects against impairment of memory induced by Aβ25-35. Behavioural Brain Research 180: 139-145, 2007).
RA의 비특이적 보호 특성의 증거가 뇌 내에서 밝혀졌다. 뇌의 개선된 항-산화 활성이 노화 마우스에게 RA 투여한 후, 말론디알데하이드(MDA)가 감소하면서 뇌에서 수퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) 및 카탈라제(CAT)의 활성을 증가시킨 것으로 나타났다(Shou et al. Rosmarinic acid attenuates D-galactose induced behavior impairment in mice and its mechanism. 2010, p. 1723-1726). 이들 데이터는 항산화제로서의 RA의 비특이적 보호 특성을 입증하나, 특정 영역에서 또는 특정 임상 결과에 대해 뇌에 영향을 미치는 RA의 능력은 이전 데이터에서 입증되지 않았다.
생체 내에서, 3개의 연구로 RA의 투여를 평가하였다. 이들 연구는 특이적 인지 질병 상태를 나타내는데 사용된 두개내 손상 모델 또는 스트레스 모델에 RA를 경구적으로 또는 IP로 투여하였다(Alkam et al. A natural scavenger of peroxynitrites, rosmarinic acid, protects against impairment of memory induced by Aβ25-35. Behavioural Brain Research 180: 139-145, 2007; Park et al. Subchronic administration of rosmarinic acid, a natural prolyl oligopeptidase inhibitor, enhances cognitive performances. Fitoterapia 81:644-648, 2010; Zhou et al. Rosmarinic acid attenuates D-galactose induced behavior impairment in mice and its mechanism. Intl Conf BMEI 4:1723-1726, 2010). RA가 이들 모델에서 이점을 나타냈지만, 이들은 정상적인 노화 인지 변화를 평가하기 위한 검증된 모델이 아니다. 또한, 항산화 효과로 인해 작용 메커니즘이 특이적인지 비특이적인지 알 수 없다. 단독으로 또는 양박하 추출물의 사용을 통해 RA 보충물을 평가하는 공개된 인간 연구는 현재 없다.
학습 및 기억은 서술적 및 절차적의 2개의 주요 부류로 나뉠 수 있다. 서술적은 시간, 공간, 및 연상 기억 요소를 갖는다. 이는 주의 및 각성을 요하는 의식 요소를 갖는 학습 및 기억에 관한 것이다. 인간에게서, 이는 별개의 사건, 장소, 사람, 및 사실의 습득, 인지, 및 기억에 관한 것이다. 절차적 학습 및 기억은 서술적 기억 임무가 일상적이 되거나 습관적이게 되는 경우에 형성될 수 있으며, 레버 프레스를 통한 현재의 동물 연구에서 측정되었다. 이는 인간에게서 습관이나 기술, 예를 들어, 자전거 타기인 의식적 요소를 갖지 않은 학습 및 기억에 관한 것이다. 서술적 임무는 해마 개시로서 여겨지는 반면, 절차적 임무는 주로 뇌의 미상 영역과 연관된다.
기억 장애는 건강한 노인 개인에서 발생할 수 있으며, 노화의 일반적인 결과로 간주된다. 노인 대상체(>50세)에서, 갈로 등(Gallo et al.)은 자가-보고 기억 장애가 약 20%의 비율로 발생하는 것으로 보고하였다(Gallo JJ, Morales KH, Bogner HR, Raue PG, Zee J, Bruce ML, Reynolds CF. Long term effect of depression care management on mortality in older adults: follow-up of cluster randomized clinical trial in primary care. BMJ 2013;346:f2570). 흥미롭게도, 65세 이상의 연령의 2,934명의 환자를 돌보는 17개의 일반 진료소의 교차 연구에서, 이들 개인의 23%가 요구시에 기억 장애를 자가-보고하였으나, 이들(23%) 중 18%만이 이들의 기억 문제에 대해 의사와 상담하였다(Waldorff FB, Rishoi S, Waldemar G. If you don't ask (about memory), they probably won't tell. J Fam Pract 2008; 57(1):41-4.). 인지 감퇴는 일반적으로 노화의 자연적 결과로 받아들여지나, 이는 삶의 질을 유의하게 감소시킨다(Grossi D, Postiglione A, Schettini B, Trojano L, Barbarulo AM, Guigliano V, Ambron E, Aiello A. Autobiographical recall training in elderly adults with subjective memory complaint: a pilot study. Percept Mot Skills 2007;104(2):621-8). 540만명의 미국 노인이 치매 없이 인지 장애를 갖고, 이들 개인 중 대략 12%가 매년 치매가 발생할 것으로 추정된다(Plassman BL, Langa KM, Fisher GG, Heeringa SG, Weir DR, Ofstedal MB, Burke JR, Hurd MD, Potter GG, Rodgers WL, Steffens DC, Mcardle JJ, Willis RJ, Wallace RB. Prevalence of cognitive impairment without dementia in the United States. Ann Intern Med 2008;148(6):427-34). 치매에 대해 다수의 치료가 이용 가능하나, 이러한 현저한 건강 우려는 노화와 관련된 인지 기능을 증가시키거나, 유지시키거나, 감퇴를 감소시키는 방법을 조사할 필요를 강조한다.
다수의 병을 치료하기 위해 식물-기반 치료제가 전통적인 약물로서 오랫 동안 사용되어 왔으며, 더욱 최근에 식물-기반 치료제, 예를 들어, 은행나무(Wesnes KA, Ward T, Mcginty A, Petrini O. The memory enhancing effects of a Ginkgo biloba/Panax ginseng combination in healthy middle-aged volunteers. Psychopharmacology (Berl) 2000;152(4):353-61; Snitz BE, O'meara ES, Carlson MC, Arnold AM, Ives DG, Rapp SR, Saxton J, Lopez OL, Dunn LO, Sink KM, Dekosky ST. Ginkgo biloba for preventing cognitive decline in older adults: a randomized trial. JAMA 2009;302(24):2663-70), 인삼(Wesnes 2008; Reay JL, Kennedy DO, Scholey AB. Single doses of Panax ginseng (G115) reduce blood glucose levels and improve cognitive performance during sustained mental activity. J Psychopharmacol 2005;19(4):357-65; Kennedy DO, Haskell CF, Robertson B, Reay J, Brewster-Maund C, Luedemann J, Maggini S, Ruf M, Zangara A, Scholey AB. Improved cognitive performance and mental fatigue following a multi-vitamin and mineral supplement with added guarana (Paullinia cupana). Appetite 2008;50(2-3):506-13), 및 과라나(Kennedy 2004; Haskell 2007)가 건강한 지원자에서 인지 기능 향상에서의 이들의 잠재성에 대한 임상 시험에서 연구되었다. 최근의 13개의 무작위화 대조 시험의 메타-분석은 본초 약물이 위약에 비해 작지만 일정한 이점을 제공하며, 치매를 갖는 대상체에서 인지 기능을 개선시키는데 있어서 약학적 개입만큼 효과적인 것을 암시한다(May BH, Lit M, Xue CC, Yang AW, Zhang AL, Owens MD, Head R, Cobiac L, Li CG, Hugel H, Story DF. Herbal medicine for dementia: a systematic review. Phytother Res 2009;23(4):447-59). 또한, 여러 시험이 수행되었으며 이는 레몬밤(Kennedy DO, Scholey AB, Tildesley NT, Perry EK, Wesnes KA. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacol Biochem Behav 2002;72(4):953-64), 라벤더(Moss M, Cook J, Wesnes K, Duckett P. Aromas of rosemary and lavender essential oils differentially affect cognition and mood in healthy adults. Int J Neurosci 2003;113(1):15-38), 세이지(Tildesley NT, Kennedy DO, Perry EK, Ballard CG, Savelev S, Wesnes KA, Scholey AB. Salvia lavandulaefolia (Spanish sage) enhances memory in healthy young volunteers. Pharmacol Biochem Behav 2003;75(3):669-74; Tildesley NT, Kennedy DO, Perry EK, Ballard CG, Wesnes KA, Scholey AB. Positive modulation of mood and cognitive performance following administration of acute doses of Salvia lavandulaefolia essential oil to healthy young volunteers. Physiol Behav 2005;83(5):699-709; Scholey AB, Tildesley NT, Ballard CG, Wesnes KA, Tasker A, Perry EK, Kennedy DO. An extract of Salvia (sage) with anticholinesterase properties improves memory and attention in healthy older volunteers. Psychopharmacology ( Berl ) 2008;198(1):127-39), 및 로즈마리(Pengelly A, Snow J, Mills SY, Scholey A, Wesnes K, Butler LR. Short-term study on the effects of rosemary on cognitive function in an elderly population. J Med Food 2012;15(1):10-7)를 포함하는 꿀풀과(Lamiaceae family)(박하) 내의 식물의 소비가 건강한 지원자에서 인지 기능을 촉진시킬 수 있음을 암시한다. 꿀풀과 내의 식물의 정유 내의 화합물, 예를 들어, 멘톤, 피페리톤 옥사이드, 캠퍼, 리날로올, 및 폴리페놀이 이들 식물 추출물의 보고된 광범위한 생물학적 활성에 기인할 수 있다(Mimica-Dukic N, Bozin B, Sokovic M, Mihajlovic B, Matavulj M. Antimicrobial and antioxidant activities of three Mentha species essential oils. Planta Med 2003;69(5):413-9; Hussain AI, Anwar F, Nigam PS, Ashraf M, Gilani AH. Seasonal variation in content, chemical composition and antimicrobial and cytotoxic activities of essential oils from four Mentha species. J Sci Food Agric 2010;90(11):1827-36). 그러나, 인지 기능에 대한 양박하의 효과를 특히 연구하는 무작위화 대조 시험은 소수의 연구로 제한되며, 이는 양박하-착향된 츄잉 검이 건강한 지원자에서 기억을 개선시키는 것을 암시하나, 이러한 증거는 상충적이다(Baker JR, Bezance JB, Zellaby E, Aggleton JP. Chewing gum can produce context-dependent effects upon memory. Appetite 2004;43(2):207-10; Tucha O, Mecklinger L, Maier K, Hammerl M, Lange KW. Chewing gum differentially affects aspects of attention in healthy subjects. Appetite 2004;42(3):327-9; Miles C, Johnson AJ. Chewing gum and context-dependent memory effects: a reexamination. Appetite 2007;48(2):154-8; Johnson AJ, Miles C. Chewing gum and context-dependent memory: the independent roles of chewing gum and mint flavour. Br J Psychol 2008;99(Pt 2):293-306).
가속화된 노화의 SAMP8 마우스 모델에서 학습 및 기억을 개선시키는데 있어서의 잠재성을 평가하는 현재의 파일럿 시험에서 제안된 양박하 추출물에 대한 효능 연구가 수행되었다(전체내용이 참조로서 본원에 포함되는, 2013년 8월 8일에 출원된 미국 특허 출원 번호 13/962,609호). SAMP8 마우스에 양박하 추출물 또는 비히클 대조군이 투여되었다. 또한, 50% SAMP8 역교배 계통이 비히클이 또한 투여된 대조군으로 제공되었다. 처리 90일 후, 마우스가 T-미로 발 충격 회피, 대상 인지 및 레버 프레스를 포함하는 3개의 행동 시험으로 시험되었다. 양박하 추출물은 T-미로에서 습득(16 및 32 mg의 활성물질/kg의 체중 둘 모두) 및 기억(모든 용량)을 개선시켰다. 또한, 로즈마린산과 함께 양박하는 16 및 32 mg/kg 체중에서 대상 인지를 개선시켰다. 16 및 32 mg의 활성 물질/kg의 체중의 마우스 용량은 약 15%의 활성물질을 함유하는 600-1200 mg의 양박하 추출물 또는 91-180 mg의 로즈마린산의 인간 등가 용량과 서로 관련된다. 결과는 양박하로부터의 추출물이 SAMP8 마우스에서 노화에 따라 발생하는 학습 및 기억에서의 결핍에 대해 이로운 효과를 갖는 것을 나타내었다.
안전성 연구가 OECD 및 FDA Redbook 2000 가이드라인에 따라 Vanta Biosciences(Chennai, India)에서의 현재 인간 임상 파일럿 연구(15.4%[w/w]의 로즈마린산을 함유하는 양박하 추출물)에서 이용되는 양박하 추출물에 대해 수행되었다. 수행된 연구는 에임스(Ames) 박테리아 역 돌연변이 검정, 염색체 이상 유도 검정, 및 14-d 및 90-d 경구 위관 영양 독성 연구를 포함하였다. 유전독성 시험 결과는 양박하 추출물이 에임스 박테리아 역 돌연변이 검정에 의해 측정시 5000 ㎍/플레이트까지의 농도에서 비-돌연변이유발성인 것을 입증한다. 또한, 양박하 추출물은 5000 ㎍/ml까지의 용량 수준에서 염색체 이상 유도 잠재성을 나타내지 않았다(비-염색체 파손성).
14일 동안의 600 mg 로즈마린산/kg 체중/일까지의 용량의 수컷 및 암컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트로의 양박하 추출물의 매일의 경구 투여가 잘 용인되었다. 시험 항목-유도 유해 효과가 검출되지 않았다. 시험 조건하에서의 시험 항목에 대한 "무영향관찰용량(NOAEL)"은 3896.1 mg/kg 체중/d의 양박하 추출물인 것으로 밝혀졌다. 90일 동안 1948 mg 로즈마린산/kg 체중/일까지의 용량의 수컷 및 암컷 스프라그 돌리 래트로의 양박하 추출물의 경구 투여를 이용한 90-d 추적검사 연구가 잘 용인되었다. 시험 조건 하에서의 시험 항목에 대한 "무영향관찰용량(NOAEL)" 및 이용된 용량은 300 mg 로즈마린산/kg 체중/일(1948.2 mg/kg 체중/d의 양박하 추출물에 해당함)인 것으로 밝혀졌다. 100배 안전 계수를 이용하여, 이는 19.48 mg 양박하 추출물/kg 체중/일의 인간 등가 용량 또는 70 kg의 인간에 대한 1364 mg 양박하 추출물 용량과 서로 관련되며, 이는 현재 연구에서 제안된 용량보다 크다.
현재, 양박하는 음료 및 과자류에서 첨가물로서 널리 사용되며, 미국에서 천연 조미료/착향제, 정유, 또는 천연 추출물로서 일반적으로 안전하다고 인정되는 물질 자격을 갖는다(FDA 2012a. Substances generally recognized as safe: Essential oils, oleoresins (solvent-free), and natural extractives (including distillates). 12CRF182 .20; FDA 2012b. Substances generally recognized as safe: Spices and other natural seasonsings and flavorings. 12CRF182 .10). 그러나, 착향제 또는 조미료로서 통상적으로 소비되는 것보다 높은 용량으로 소비되는 경우 인간에서의 양박하의 안전성 및 용인성은 평가된 적이 없다. 따라서, 본 파일럿 연구의 목적은 900 mg의 양박하 추출물의 소비의 안전성 및 용인성, 및 자가-보고된 기억 장애를 갖는 건강한 남성 및 여성에서의 인지 기능에 대한 효과를 평가하는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 기억, 추론, 주의/집중, 계획 및 인지 관련 행동(즉, 초점, 각성, 탐색, 동기부여 등)를 개선시키기 위한 로즈마린산을 함유하는 식물 추출물의 투여로 구성된다. 로즈마린산을 갖는 양박하 추출물은 급성 및 만성 둘 모두로 자가-보고된 기억 장애를 갖는 인간에서 개선된 기억, 추론, 주의/집중 및 계획을 나타낸다.
산화적 손상이 노화 과정의 특징 중 하나로 간주된다. 노화와 관련된 인지 장애에 존재하는 신경세포 기능이상은 대부분이 산화 스트레스로부터 발생하는 것으로 생각된다. 미토콘드리아에 대한 구조적 및 기능적 손상 둘 모두가 인지 장애, 예를 들어, 알츠하이머병에 존재하며, 이는 세포 및 미토콘드리아 둘 모두를 투과하는 항산화제가 산화 스트레스로부터 가장 큰 보호를 제공할 것을 암시한다. 현재 연구는 로즈마린산에 대해 표준화된 신규한 전매의 항산화제-기반 성분 양박하 추출물이 자가-보고된 기억 장애를 갖는 인간을 개선시킬수 있는지 시험하기 위해 계획되었다.
양박하 추출물을 15% 로즈마린산(최소 13%)을 함유하도록 표준화시켰다. 2개의 450 mg 캡슐의 형태로 각각의 대상체에 하루에 900 mg의 양박하 추출물(135 mg 로즈마린산)을 제공하도록 추출물을 투여하였다. 본 출원에서 사용된 바와 같은 양박하 추출물은 Kemin Industries, Inc.(Des Moines, Iowa)로부터 상업적으로 이용 가능하며, 상업적 제품 FORTRATMTM Dry 및 NeumentixTM Phenolic Complex K110-42에 포함된다. 대상체는 투여전 0일 및 투여 2시간 및 4시간 후(급성 평가), 및 투여 30일 전 및 투여 2시간 및 4시간 후, 시험 마지막 일(만성 평가)에 평가되었다. 주관적인 전체적 개선 설문지에 답하여, 대상체는 30일 후에 주관적 개선을 보고하였다. 3개의 가능한 그룹 분석 중 어느 것에 대해서도 30일에 걸친 평균 개별적 또는 복합 위장 용인성 스코어에서 유의한 차이가 없었다.
대상체는 기억, 추론, 주의/집중 및 계획의 다양한 인정된 시험을 이용하여 평가되었다. 급성을 기초로 하여, 변형된 치료 의향(modified intent to treat) 대상체 및 프로토콜 순응(per protocol) 대상체 그룹 둘 모두는 추론, 집중 및 계획에서 유의한(p < 0.1) 개선을 나타내었고, 만성 평가를 기초로 하여, 변형된 치료 의향 대상체 및 프로토콜 순응 대상체 둘 모두는 기억, 추론, 집중 및 계획에서 유의한 (p < 0.1) 개선을 나타내었다.
현재 결과는 양박하(로즈마린산)으로부터의 추출물이 유해한 효과를 갖지 않고 인간에서 기억, 추론, 주의/집중 및 계획에 대한 이로운 효과를 갖는 것을 나타낸다.
도면의 간단한 설명
도 1은 보고된 데이터를 획득하기 위해 이용된 개방-표지 임상 시험 개요의 도표이다.
도 2는 기준선 및 30일 기간의 양박하 추출물 보충물의 종료시의 인지 기능 스코어의 도표이다.
도 1은 보고된 데이터를 획득하기 위해 이용된 개방-표지 임상 시험 개요의 도표이다.
도 2는 기준선 및 30일 기간의 양박하 추출물 보충물의 종료시의 인지 기능 스코어의 도표이다.
발명의 설명
본 발명의 연구는 양박하 추출물(RA를 가짐)이 자가-보고된 기억 장애를 갖는 인간 대상체에서 기억, 추론, 주의/집중 및 계획을 개선시킬 수 있는지 시험하기 위해 계획되었다. 유해 사례가 모니터되었고, 연구 종료시에 혈액 프로파일이 획득되었다.
본 출원은 2014년 9월 15일에 출원된 미국 특허 출원 번호 62/050,523호, 및 2013년 8월 13일에 출원된 13/962,609호, 2012년 2월 7일에 출원된 13/367,863호, 및 2012년 2월 2일에 출원된 13/367,888호의 전체내용을 참조로서 포함한다.
정의
본 출원에서 사용되는 하기의 용어는 하기 기재되는 의미를 갖는다.
인지 건강: 인지 건강은 전체 뇌, 조직, 및 혈액 공급의 건강 뿐만 아니라 이의 다양한 조건하에서 적절히 기능하는 능력을 나타낸다. 양호한 인지 건강은 학습, 직관력, 판단력, 언어, 주의, 조심성, 집중력 및 기억(장기 및 단기 둘 모두)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 인지로서 집합적으로 공지된 모든 정신적 과정을 뇌가 최상의 성능으로 수행하는데 중요하다. 노화, 질병 및/또는 다른 인지 손상으로 인한 불충분한 인지 건강은 적절하게 기능하는 뇌의 능력을 감소시켜 인지 기능 및 성능을 유의하게 감퇴시킨다.
인지 기능: 소통, 인지, 이해, 추론, 기억, 사고, 의식, 집중력, 주의, 조심성, 동기부여, 결론 도출(drawing conclusion), 실행 능력, 이미지 구축 및 판단 능력을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신경적 또는 상징적 작업과 관련된 어떠한 정신적 또는 지적 과정. 동물 모델 시스템에서, 인지 기능은 모리스 수중 미로(Morris Water Maze)(MWM), 반즈 원형 미로(Barnes circular maze), 상승된 방사형 미로(elevated radial arm maze), T형 미로, 또는 동물이 공간 정보를 이용하는 임의의 다른 미로를 이용하는 것을 포함하는 당 분야에 공지된 다양한 통상적인 방식으로 측정될 수 있다. 당 분야에 공지되어 있는 다른 시험이 또한 인지 기능, 예를 들어, 새로운 대상 인지 및 냄새 인지 임무를 평가하는데 이용될 수 있다.
실행 기능: 계획, 작업 기억, 주의, 문제 해결, 언어 추론, 수학 능력, 억제력, 정신적 융통성, 임무 전환, 개시, 융통성, 시각 주의, 수학적 계산 기술, 새롭고 변화하는 환경에 대한 적응력 및 행동 모니터링과 같은 다른 인지 과정을 조절하고, 제어하고, 관리하는 인지 과정.
학습: 지식 또는 기술을 얻는 활동, 과정 또는 경험; 특히 경험 또는 검사를 통한 심리 또는 행동 수정.
기억: 사람의 마음 속에 저장되는 과거 학습 또는 경험으로부터 얻은 정보의 집합. 기억 속에 저장되는 경험의 심상(mental image)과 같은 정보의 단편. 학습, 보존, 회상, 및 인식과 같은 상급 정신 과정을 포함하고, 해마를 포함하는 뇌의 여러 상이한 영역 내의 뉴런 간의 화학적 변화로부터 발생되는 과거 경험 또는 학습된 정보를 기억하는 능력. (1) 사실 및 지식과 같은 의식적으로 회상될 수 있는 것을 나타내는 서술적 학습 또는 기억, (2) 다수의 순간적 정보 단편들이 다루어질 수 있는 마음 속에 그러한 정보들을 적극적으로 유지시키는 것을 나타내는 작업 기억, (3) 최근이거나 오래 전인 이전의 경험으로부터 얻은 정보를 나타내는 참조 기억, (4) 이전의 접한 사건, 대상, 또는 사람들을 인지하는 능력인 인지 기억 및 (5) 비관련 사항들 간의 관련성을 학습하고 기억하는 능력인 연상 기억이 포함된다. 이들 각각은 즉시, 단기 및 장기 구성 요소를 갖는다. 즉시 기억은 단지 수초 동안 지속한다. 단기 기억은 최소 처리된 정보를 저장하고, 전화 번호를 단지 그것을 사용하에 충분한 기간 정도로 기억하는 것과 같이 단지 수분 동안만 이용가능하다. 단기 기억은 정보의 반복된 사용이 그 정보가 보유되도록 하는 신경화학적 변화를 촉진시키는 경우에만, 수년 동안 지속할 수 있는 장기 기억으로 넘어간다.
치료적 유효량: 본 발명의 화합물 또는 조성물 또는 이들의 유도체의 양은 대상체에 투여되는 경우, 의도된 치료 효과를 갖게 될 양이다. 하나의 용량의 투여에 의해 완전한 치료 효과가 반드시 일어나는 것은 아니며, 일련의 용량의 투여 후에만 일어날 수 있다. 따라서, 치료적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 대상체에 필요한 정확한 유효량은, 예를 들어, 대상체의 크기, 건강 및 연령, 인지 장애의 특성 및 정도, 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합, 및 투여 방식에 좌우될 것이다. 숙련된 작업자는 일상적인 실험에 의해 제시된 상황에 대한 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 한 구체예에서, 본원에서 기재되는 꿀풀과 식물의 적어도 하나의 추출물, 예를 들어, RA는 매일 빈도, 또는 하루에 1회 초과, 예를 들어, 하루에 2회, 3회 또는 4회로 투여된다.
치료 또는 치료하는: 치료되는 개인, 동물 또는 세포의 자연스러운 과정을 변경하려는 시도에서의 임상적 개입이며, 예방을 위해 또는 임상 병리 과정 중에 수행될 수 있다. 바람직한 효과는 질병의 발병 또는 재발 예방, 증상의 완화, 질병의 임의의 직접적 또는 간접적 병리학적 결과의 감소, 질병 진행 속도의 늦춤, 질병 상태의 개선 또는 완화, 및 경감 또는 개선된 예후를 포함한다. 질환 또는 대상체에 대해 임상 결과를 포함하는 유리한 또는 요망하는 결과를 획득하기 위한 단계가 취해진다. 유리한 임상 결과 또는 요망하는 임상 결과는 인지 건강 및/또는 기능 향상, 개선 또는 유지, 경증 인지 장애 또는 연령 관련 인지 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 완화 또는 개선, 그러한 장애의 지연 또는 늦춤, 그러한 장애의 개선, 경감 또는 안정화, 및 다른 유리한 결과, 예를 들어, 인지 기능 개선 또는 연령 관련 인지 장애 또는 이의 위험이 있는 대상체에서의 인지 기능 감퇴의 감소된 속도를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 구체예에서, 이들 용어는 인지 장애, 예를 들어, 읽기장애, 실행증, 주의력 결핍 과다행동 장애, 주의력 결핍 장애 자폐증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 뇌졸중, 또는 다른 실행 기능 장애의 예방 또는 치료를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 로즈마린산의 투여량은 9 mg/일 내지 7,000 mg/일 및, 예를 들어, 10, 10.4, 13.2, 21.7, 33.6, 48.9, 137.7, 433.2, 913.2, 1,254.6, 3,555.3, 5,021.3 및 6,990.9 mg/일을 포함하나, 이에 제한되거나 예외 없는 상기 범위 사이의 모든 값의 범위이다. 달리 말하면, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 투여량은 임의의 값 "abcd" mg/일을 취할 수 있고, 여기서 a는 숫자 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로부터 선택되고, b, c 및 d는 각각 개별적으로 숫자 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9로부터 선택되고, 단, a, b 및 c가 모두 0인 경우 d는 9 미만일 수 없음을 예외로 한다.
범위가 본 발명의 개시에서 이용되는 경우, 범위의 종점은 단지 장황하게 기재하고, 상기 범위 내에 포함된 각각의 값 및 모든 값을 기재하는 것을 피하기 위해 언급된다. 언급된 종점 사이의 임의의 적절한 중간 값 및 범위가 선택될 수 있다. 예를 들어, 0.1 내지 1.0의 범위가 언급되는 경우, 모든 중간 값(예를 들어, 0.2, 0.3. 6.3, 0.815 등)은 모든 중간 범위(예를 들어, 0.2-0.5, 0.54-0.913 등)와 같이 포함된다.
실시예 1
산화 손상은 노화 과정의 특징 중 하나로 간주된다[Harman D (2002) Alzheimer's disease: role of aging in pathogenesis. Ann N Y Acad Sci . 959, 384-395]. 노화와 관련된 질병, 예를 들어, 알츠하이머병에 존재하는 신경세포 기능이상은 주로 산화 스트레스로부터 유래되는 것으로 생각된다[Markesbery WR (1997) Oxidative stress hypothesis in Alzheimer's disease. Free Radic Biol Med. 23, 134-147; Polidori MC, Griffiths HR, Mariani E, Mecocci P (2007) Hallmarks of protein oxidative damage in neurodegenerative diseases: focus on Alzheimer's disease. Amino Acids. 32, 553-559]. 미토콘드리아에 대한 구조적 및 기능적 손상 둘 모두가 알츠하이머병에 존재하며, 이는 세포 및 미토콘드리아 둘 모두를 용이하게 투과하는 항산화제가 산화 스트레스로부터 가장 큰 보호를 제공할 것을 암시한다[Skulachev VP, Anisimov VN, Antonenko YN, Bakeeva LE, Chernyak BV, Erichev VP, Filendo OF, Kalinia NI, Kapelko VI, Kolosova NG, Kopin BP, Korshunova GA, Lichinitser MR, Obukhova LA, Pasyukova EG, Pisarenko OI, Roginsky VA, Ruuge EK, Senin II, Severina II, Skulachev MV, Spivak IM, Tashlitsky VN, Tkachuk VA, Vyssokikh MY, Yaguzhinsky LS, Zorov DB (2009) An attempt to prevent senescence: a mitochondrial approach. Biochim Biophys Acta. 1787, 437-461; Suh JH, Shigeno ET, Morrow JD, Cox B, Rocha AE, Frei B, Hagen TM (2001) Oxidative stress in the aging rat heart is reversed by dietary supplementation with (R)-(alpha)-lipoic acid. FASEB J. 15, 700-706].
로즈마린산(RA)은 산화 스트레스에 대해 신경보호적 및 예방적인 것으로 밝혀졌다[Fadel O, El Kirat K, Morandat S (2011) The natural antioxidant rosmarinic acid spontaneously penetrates membranes to inhibit lipid peroxidantion in situ. Biochim Biophys Acta 1808, 2973-2980; Fallarini S, Miglio G, Paoletti T, Minassi A, Amoruso A, Bardelli C, Brunelleschi S, Lombardi G (2009) Clovamide and rosmarinic acid induce neuroprotective effects in invitro models of neuronal death. Br J Pharmacol 157, 1072-1084]. 산화 스트레스 및 염증에 대한 보호는 노화의 질병에서의 개선된 기억과 관련되었다[Farr, et al., 2012]. 로즈마린산은 모리스 수중 미로 공간 임무에서 기억을 개선시켰다[Park DH, Park SJ, Kim JM, Jung WY, Ryu JH (2010) Subchronic administration of rosmarinic acid, a natural prolyl oligopeptidase inhibitor, enhances cognitive performance. Fitoterapia 81, 644-648].
기억은 서술적(또는 외현 기억) 및 절차적(또는 암묵적 기억)의 2개의 주요 부류로 나뉜다. 서술적 기억은 어의적(사실 또는 의미) 및 삽화적(특정 경험) 기억으로 추가로 세분된다. 어의적 기억은 일반적으로 삽화적 기억으로부터 유래된다. 서술적 기억은 해마에 의해 코드와되는 것으로 생각되는 반면, 절차적 기억은 선조체 내의 미상 구조에 의해 코드화되는 것으로 생각된다. 절차적 또는 암묵적 기억은 반응과 보상 사이의 관련성 학습으로부터 유래된다. 절차적 기억은 종종 이들이 상습화되거나 습관이 될때까지 서술적 기억으로 시작한다.
재료 및 방법
대상체
치료 시작시, 실험을 위한 대상체는 자가-보고된 기억 장애를 갖는 11명의 50-70세의 노인 남성 및 여성이었다. 적격의 참여자는 73% 여성 및 27% 남성이었고, 평균 연령 및 신체 질량 지수(BMI)는 각각 58.7 y 및 27.4 kg/m2였다. 이들 연구를 Biofortis Clinical Research, Addison, IL에서 수행하였다.
연구 계획.
개방-표지 연구는 1회의 전화 스크린(TS; 부록 1 - 부록에 대한 참조는 전체 개시내용이 본원에 포함되는 미국 특허 출원 번호 61/933,583호에 기재된 것에 대한 참조임); 1회의 스크리닝 방문(방문 1a/b; -7일); 1회의 기준선 방문(방문 2; 0일); 및 1회의 시험 방문(방문 3; 30일)을 포함하였다. 모든 클리닉 방문에 대해 ± 3 d 범위였다. TS(부록 1)에서, 자가-보고 기억 장애를 평가하기 위해 서면의 기억 고충 설문지(Memory Complaint Questionnaire)(MAC-Q; Crook 1992; 부록 3)가 제공되었다. 적격의 대상체(MAC-Q 스코어 ≥25; Dunbar 2007)가 단식(채혈 시작 10-14 h 전, 물만 허용)과 함께 클리닉에 왔고(방문 1a, -7일), 사전 동의가 제공되었고, 서면의 간이 정신 상태 검사(MMSE; Folstein 1975, Mitrushina 1991)가 제공되었다. 적격의 대상체(MMSE에서 스코어링 ≥24; Dunbar 2007)가 방문 1b(-7일)로 계속 방문하였고, 의학적 병력, 포함 및 배제 기준, 이전 및 현재 약물/보충물 이용, 키, 체중, 및 활력 징후의 평가를 포함하는 나머지 스크리닝 방문 절차를 받았다. 대상체가 보통 항고혈압 약물(들)을 복용하는 경우, 이러한 약물은 채혈 전에 클리닉에서 복용되어야 한다. 활력 징후를 적어도 항고혈압 약물(들)의 투여 30분 후에 평가하였다. 단식(10-14 h, 물만 허용) 혈액 샘플을 대사의 비-유전적 지표의 가능한 추가의 분석을 위한 백업으로 저장되는 샘플과 함께, 화학적 프로파일, 혈액학적 패널, 및 지질 프로파일을 위해 오전에 수거하였다. 60세 연령 미만의 여성 대상체는 클리닉 내 소변 임신 검사를 받았다. 대상체는 훈련 목적을 위해 1시간 이상 각각 떨어진 세션당 약 1시간으로 적어도 2회의 연습 전산화 인지 시험 종합검사를 수행하였다. 대상체가 시험 절차에 친숙해지는 것을 보장하고, 기준성 방문(방문 2, 0일; 부록 5)시의 첫번째 전산화 인지 시험(Owen 2010; 부록 5 및 6; 미국 특허 출원 번호 61/933,583호의 도 2-4) 전에 최적 성능 수준을 보장하기 위해 최대 4회의 연습 시험 종합검사가 허용되었다. 서면으로 된 연구 설명서가 제공되었다[단식 준수(1014 h, 물만 허용); 각각의 시험 방문(방문 2 및 3; 0일 및 30일) 전 및 시험 방문 기간 동안 강한 신체 활동(24 h), 알콜 음료의 소비(24 h), 카페인 섭취(10-14 h) 및 흡연(1 h)의 회피, 및 평소의 식이(카페인 및 알콜의 소비를 포함함), 신체 활동 패턴, 수면 기간, 및 수면 보조 약물/보충제 복용의 유지]. 또한, 대상체가 보통 수면 보조 약물/보충제를 복용하는 경우, 대상체는 각각의 시험 방문(방문 2 및 3; 0일 및 30일) 전날 밤에 일정한 수면 보조 약물/보충제의 복용을 유지하도록 권고받았다. 대상체가 클리닉을 떠나기 전에 방문 2(0일)의 클리닉 방문의 스케줄을 잡기 위해 대상체에 질문하였다.
11명의 적격 대상체가 900 mg 양박하 추출물 그룹에 등록된 후, 서면의 위장(GI) 용인성 설문지(부록 8)이 제공되었고, t = -1.0 h ± 5 분(여기서, t = 0 h는 연구 생성물 섭취 시간임)에서 첫번째 전산화 인지 시험을 수행하였다. t = 0 h에서, 대상체에 연구 생성물이 투여된 직후, 표준의 조식을 섭취시켰다. 대상체는 15분 이내에 식사 전체를 섭취하였다. 표준 조식 식품/양은 방문 3(30일)에서 반복되었다(즉, 방문 2의 0일 조식의 정확한 식품/양이 제공될 것이다). 표준 조식 완료 후 표준량의 물이 대상체에 제공되었다. 대상체는 실제 전산으로 인지 시험을 수행하는 경우를 제외하고는 시험 방문 전체에 걸쳐 임의로 물을 마시도록 허용되었다. 실제 물 소비가 기록되었다.
결과 변수 일차 결과 변수.
공동의 주요한 결과 변수는 GI 용인성 설문지(구역, 가스/팽창, 고창, GI 경련, 변비, 및 설사/묽은 변)로부터 유래된 위장(GI) 용인성 복합 스코어에서 기준선(방문 2, 0일)으로부터 치료 종점(방문 3, 30일)까지의 변화를 평가하고, 치료 종점(방문 3, 30일)에서 획득된 전체 SGI 복합 스코어(주관적 인지 평가)를 평가하는 것이다.
이차 결과 변수.
이차 결과 변수는 기억:숫자주의력 및 쌍을 이룬 연관물, 추론:이중 문제 및 다른 하나 찾기(Odd One Out), 주의/집중(회전 및 다각형) 및 계획(공간 탐색 및 공간 슬라이더)을 포함하는 Medical Research Council Cognition and Brain Sciences Unit(Owen 2010; cambridgebrainsciences.com)에서 설계되고 검증된 공적으로 이용가능한 전산화 인지 평가 도구를 이용한 (a) GI 용인성 설문지(구역, 가스/팽창, 고창, GI 경련, 및 설사/묽은 변)의 개별적 스코어에 대한 기준선으로부터 치료 종점(30일)까지의 변화; 및 인지 기능 개별 시험 스코어[미가공 및 수행도(백분위수) 평가]에서의 (b) 급성(t = -1으로부터 t = 2.25 및 4.0 h까지의 차이) 및 (c) 만성(방문 2, 0일로부터 방문 3, 30일까지의 차이) 변화를 포함한다. 기억, 주의, 및 사고 속도에 대한 개별적 SGI 스코어를 치료 종점(방문 3, 30일)에서 획득하였다.
안전성 및
용인성
측정.
안전성 및 용인성은 치료-응급 유해 사례(AE), 체중, 활력 징후의 평가, 및 임상 실험실 측정에서의 변화에 의해 평가될 것이다.
분석.
통계 분석 계획을 생성시켰고, 데이터베이스 잠금(database lock) 전에 승인되었다. 모든 통계적 분석을 윈도우에 대한 SAS(Cary, NC)를 이용하여 수행하였다. 안전성 집단은 연구에 등록되고, 적어도 하나의 용량의 연구 생성물을 소비한 모든 대상체를 포함하였다. 변형된 치료 의향(MITT) 집단은 치료 단계 동안 적어도 1의 치료중(on-treatment) 결과 데이터 포인트를 제공한 안전성 집단에 포함된 모든 대상체를 포함하였다. 또한, 프로토콜 순응(PP) 집단은 MITT 집단의 부분 집합으로 구성되었다. 다음과 같은 이유의 대상체를 PP 집단으로부터 배제시켰다: 반응의 평가에 영향을 미칠 수 있는 포함 또는 배제 기준의 위반; 및 예약 결석, 연구 생성물 소비시 80% 미만 또는 120% 초과의 준수, 임의의 시험 방문(방문 2 및 3; 0일 및 30일)시에 연구 생성물 전체의 소비 실패, 및 연구 동안 결과 변수를 변경시키는 것으로 생각되는 금지 약물 또는 임의의 생성물의 사용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 대상체에 의한 비-준수.
달리 언급하지 않는 한 모든 유의성 시험을 알파 <0.1, 양측(two-sided)으로 수행하였다. 변화가 통계적으로 유의한지 아닌지의 여부를 시험하기에 적절한 쌍을 이룬 t-검정 또는 윌콕슨 부호 순위 검정을 이용하였다. 목표는 평균/중간의 정보 및 연구 종점에서의 변동성을 획득하기 위한 것이었다.
안전성을 모든 치료 중 방문 시에 대상체에 의해 보고된 AE, 뿐만 아니라 활력 징후 측정, 실험실 값, 및 체중에서의 변화에 의해 평가하였다. AE는 세계 보건 기구(WHO) 사전에 의해 법전으로 작성되었다. 손실 데이터는 임퓨팅(imputing)시키고, 관찰된 데이터만 통계 분석에 포함시켰다.
샘플 크기.
11명의 대상체의 샘플을 연구에 등록시켰다.
연구 계획 및 절차.
연구 계획의 개략적 도표가 도 1에 예시되어 있다.
이러한 개방-표지 연구는 1회의 전화 스크린(TS; 부록 1); 1회의 스크리닝 방문(방문 1a/b; -7일); 1회의 기준선 방문(방문 2; 0일); 및 1회의 시험 방문(방문 3; 30일)을 포함하였다. 모든 클리닉 방문에 대해 ± 3 d 범위였다. TS에서, 자가-보고 기억 장애를 평가하기 위해 서면의 기억 고충 설문지(MAC-Q; Crook 1992; 부록 3)가 제공되었다. 적격의 대상체(MAC-Q 스코어 ≥25; Dunbar 2007)가 단식(채혈 시작 10-14 h 전, 물만 허용)과 함께 클리닉에 왔고(방문 1a, -7일), 사전 동의가 제공되었고, 서면의 간이 정신 상태 검사(MMSE; Folstein 1975, Mitrushina 1991)가 제공되었다. 적격의 대상체(MMSE에서 스코어링 ≥24; Dunbar 2007)가 방문 1b(-7일)로 계속 방문하였고, 의학적 병력, 포함 및 배제 기준, 이전 및 현재 약물/보충물 이용, 키, 체중, 및 활력 징후의 평가를 포함하는 나머지 스크리닝 방문 절차를 받았다. 대상체가 보통 항고혈압 약물(들)을 복용하는 경우, 이러한 약물은 채혈 전에 클리닉에서 복용되어야 한다. 활력 징후를 적어도 항고혈압 약물(들)의 투여 30분 후에 평가하였다. 단식(10-14 h, 물만 허용) 혈액 샘플을 대사의 비-유전적 지표의 가능한 추가의 분석을 위한 백업으로 저장되는 샘플과 함께, 화학적 프로파일, 혈액학적 패널, 및 지질 프로파일을 위해 오전에 수거하였다. 60세 연령 미만의 여성 대상체는 클리닉 내 소변 임신 검사를 받았다. 대상체는 훈련 목적을 위해 1시간 이상 각각 떨어진 세션당 약 1시간으로 적어도 2회의 연습 전산화 인지 시험 종합검사를 수행하였다. 대상체가 시험 절차에 친숙해지는 것을 보장하고, 기준성 방문(방문 2, 0일; 부록 5)시의 첫번째 전산화 인지 시험(Owen 2010) 전에 최적 성능 수준을 보장하기 위해 최대 4회의 연습 시험 종합검사가 허용되었다. 서면으로 된 연구 설명서가 제공되었다[단식 준수(10-14 h, 물만 허용); 각각의 시험 방문(방문 2 및 3; 0일 및 30일) 전 및 시험 방문 기간 동안 강한 신체 활동(24 h), 알콜 음료의 소비(24 h), 카페인 섭취(10-14 h) 및 흡연(1 h)의 회피, 및 평소의 식이(카페인 및 알콜의 소비를 포함함), 신체적 활동 패턴, 수면 기간, 및 수면 보조 약물/보충제 복용의 유지]. 밤에 대상체의 평균 수면 기간(스크리닝 방문시에 보고됨)으로부터 ± 2 h 초과의 편차가 존재한 경우, 시험 방문은 스케줄을 다시 잡을 수 있다. 또한, 대상체가 보통 수면 보조 약물/보충제를 복용하는 경우, 대상체는 각각의 시험 방문(방문 2 및 3; 0일 및 30일) 전날 밤에 일정한 수면 보조 약물/보충제의 복용을 유지하도록 권고받았다. 대상체가 클리닉을 떠나기 전에 방문 2(0일)의 클리닉 방문의 스케줄을 잡기 위해 대상체에 질문하였다.
방문 2(0일 ± 3 d)에서, 적격의 대상체가 단식 상태로 클리닉에 도착하였다(10-14 h, 물만 허용, 0600 내지 0930 h 사이에 t = -1.25 h 시점으로 고정됨). 클리닉 방문 절차(즉, 포함 및 배제 기준, 동반 약물/보충제 이용, 체중, 및 활력 징후의 평가) 후, 대상체에 상기 언급된 연구 설명서에 대한 준수를 질문하였다. 유해 사례(AE)를 평가하고, 스크리닝 방문(방문 1b; -7일)시에 보고된 밤의 대상체의 평균 수면 기간으로부터의 ± 2 h 초과의 편차가 있었는지 평가하기 위해 수면 기간을 질문하였다. 대상체가 방문 2(0일) 하루 전에 연구 설명서를 100% 준수하지 않은 경우, 나머지 시험 방문을 위한 적절한 준수의 필요성에 대해 대상체와 상담하였고, 시험 방문의 스케줄을 다시 잡았다. 대상체가 보통 오전에 항고혈압 약물(들)을 복용하는 경우, 상기 약물을 활력 징후 측정 30분 전에 클리닉에서 복용시켰다. 적격 대상체를 900 mg 양박하 추출물 그룹에 등록시킨 후, 서면의 위장(GI) 용인성 설문지(부록 8)을 제공하였고, t = -1.0 h ± 5 분(여기서, t = 0 h는 연구 생성물 섭취 시간임)에서 첫번째 전산화 인지 시험(부록 5)을 수행하였다. t = 0 h에서, 대상체에 연구 생성물을 투여한 직후, 표준의 조식(부록 7)을 섭취시켰다. 대상체는 15분 이내에 식사 전체를 섭취할 것이다. 표준 조식 식품/양은 방문 3(30일)에서 반복되었다(즉, 방문 2의 0일 조식의 정확한 식품/양을 제공하였다). 표준 조식 완료 후 표준량의 물을 대상체에 제공하였다. 대상체는 실제 전산으로 인지 시험을 수행하는 경우를 제외하고는 시험 방문 전체에 걸쳐 임의로 물을 마시도록 허용되었다. 실제 물 소비가 기록되었다.
t = 2.25 및 4.0 h ± 5분(여기서, t = 0 h는 연구 생성물 섭취 시간임)에서, 전산화 인지 시험이 제공되었다(Owen 2010; 부록 5 및 6). t = 4 h ± 5분 인지 기능 시험 후, AE를 평가하고, 서면으로 된 연구 설명서를 제공하였다[단식 준수(10-14 h, 물만 허용); 이후의 시험 방문(방문 3; 30일) 전 및 시험 방문 기간 동안 강한 신체 활동(24 h), 알콜 음료의 소비(24 h), 카페인 섭취(10-14 h) 및 흡연(1 h)의 회피, 및 평소의 식이(카페인 및 알콜의 소비를 포함함), 신체적 활동 패턴, 수면 기간, 및 수면 보조 약물/보충제 복용의 유지]. 밤에 대상체의 평균 수면 기간으로부터 ± 2 h 초과의 편차가 존재한 경우, 시험 방문의 스케줄을 다시 잡았다. 또한, 대상체가 방문 2(0일) 전날 밤에 수면 보조 약물/보충제를 소비한 경우, 이러한 복용을 방문 3(30일) 전날 밤에도 일치하게 유지시키도록 대상체에 권고하였다.
대상체에 다음 방문(방문 3, 30일) 때까지 조식과 함께 2개의 캡슐/d을 소비하도록 하는 설명서와 함께 연구 생성물 병(이로부터 오전 용량이 투여됨)을 분배하였다. 대상체에 또한 매일 연구 일지(부록 11)에 연구 생성물 소비 및 수면 기간을 기록하도록 설명하였고, 매일의 준수를 돕기 위해 약통을 제공하였다. 또한, 연구 생성물, 연구 설명서의 준수를 보장하고, 임의의 AE 및/또는 매일의 습관(즉, 약물/보충제(들), 식사, 수면, 및/또는 운동)에서의 변화를 평가하기 위해 시험 전체에 걸쳐 매주 전화로 대상체와 접촉하여 대상체에 다짐을 받았다. 이후의 시험 방문 3일 이내에 연구 생성물 용량을 빼먹은 경우, 시험 방문의 스케줄을 다시 잡았다.
방문 3(30일 ± 3 d)에서, 대상체는 0600 내지 0930 h 사이에 클리닉을 방문하였다. 단식(10-14 h, 물만 허용) 혈액 샘플을 화학적 프로파일, 혈액학적 패널, 및 지질 프로파일의 평가를 위해 t = -1.25 h ± 5분에 수거하였다. 대상체가 보통 오전에 약물을 복용하는 경우, 상기 약물을 활력 징후 측정 30분 전에 클리닉에서 복용시켰다. 클리닉 방문 절차(즉, 포함 및 배제 기준, 동반 약물/보충제 이용, 체중, 및 활력 징후의 평가)를 수행하고, 대상체에 연구 설명서에 대한 준수를 질문하고, AE를 평가하였다. 연구 생성물 및 연구 일지(부록 11)를 수거하고, 준수를 결정하였다. 서면의 GI 용인성 설문지, 서면의 대상체 전체 개선 설문지(SGI; Dunbar 2011, Lieberman 2013; 부록 8 및 9), 및 전산화 인지 시험(Owen 2011; 부록 5 및 6)을 t = -1.0 h ± 5분(여기서, t = 0 h는 연구 생성물 섭취 시간임)에 제공하였다. t = 0 h에서, 대상체에 이들의 지정된 연구 생성물 직후 표준 조식(방문 2의 0일로부터의 식품/양을 제공함)을 제공하였다. 대상체는 15분 이내에 연구 생성물을 포함하여 식사 전체를 소비하였다. 방문 3(30일)에서의 연구 생성물 및 표준 조식을 방문 2(0일)에서 확립된 t = 0 h 시간의 ± 30분 이내에 제공하였다. t = 2.25 및 4.0 h ± 5분(여기서, t = 0 h는 연구 생성물 섭취 시간임)에서, 전산화 인지 시험을 제공하였다(Owen 2010; 부록 5 및 6). 표준 조식 완료 후 표준량의 물을 대상체에 제공하였다. 대상체는 실제 전산으로 인지 시험을 수행하는 경우를 제외하고는 시험 방문 전체에 걸쳐 임의로 물을 마시도록 허용되었다. 실제 물 소비를 기록하였다. t = 4.0 h ± 5분 인지 시험 후, AE를 평가하였다.
연구 샘플.
각각의 대상체는 본 연구에 참여시키기 위해 기준선에서 하기 포함 기준 모두를 충족하고, 배제 기준 어느 것에도 해당하지 않는 것이 요구되었다.
포함 기준
1
대상체가 50-70세 연령의 남성 또는 여성이다.
2
대상체가 MAC-Q(스코어 ≥25; Crook 1992)를 기준으로 하여 자가-보고된 기억 장애에 대한 기준을 충족한다.
3
대상체가 방문 1b(-7일)에서 신체 질량 지수 (BMI) 18.5-35.0 kg/m2를 갖는다.
4
대상체가 적어도 고등학교 학위 또는 그 동등물을 갖는다.
5
대상체가 각각의 시험일(방문 2 및 3; 0일 및 30일) 24시간 전을 제외하고는 연구 기간 전체에 걸쳐 평소의 식이(카페인 및 알콜을 포함함) 및 신체 활동 패턴을 자발적으로 유지한다.
6
대상체가 의학적 병력 및 일상적 실험실 시험 결과를 기초로 하여 연구자에 의해 판단시 연구 필요조건 이행을 방해하는 건강 조건을 갖지 않는다.
7
대상체가 시험 방문 전 적어도 1시간 동안 및 시험 방문 기간 전체[방문 2 및 3(0일 및 30일), 7 h 이하 동안]에 걸쳐 자발적으로 기분 좋게 금연한다.
8
대상체가 시험 방문(방문 2 및 3; 0일 및 30일)시 및 연구 기간 전체에 걸쳐 매일 가정에서 자발적으로 조식을 먹는다.
9
대상체가 모든 클리닉 방문(방문 1b, 2 및 3; 7일, 0일, 30일) 전(1014 h) 및 모든 클리닉 방문 기간 전체에 걸쳐 자발적으로 기분 좋게 카페인 섭취를 중단하고, 중단할 수 있다.
10
대상체가 모든 클리닉 방문(방문 1b, 2, 및 3; -7일, 0일 및 30일) 24시간 전 자발적으로 알콜 소비를 중단하고 강한 신체적 활동을 피한다.
11
대상체가 의학적 병력을 기초로 하여 연구자에 의해 전반적으로 양호한 건강 상태인 것으로 판단된다.
12
대상체가 연구 절차를 이해하고, 연구에 참여한다는 사전 동의 및 연구자에게 보호된 관련 건강 정보의 공개에 대한 위임을 제공하는 서식에 사인을 한다.
배제 기준
1
대상체가 방문 1b(-7일)에서 1.5 mg/dL 이상의 크레아티닌 및 정상 수준을 초과하는 1.5X 이상의 ALT 또는 AST를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임상적 유의성의 이상 실험실 시험 결과를 갖는다. 임상적으로 관련된 실험실 시험 결과는 연구자 판단에 따라 AE로서 처리될 것이다. 대상체는 이들의 주치의에 의해 추적검사에 대해 권고될 것이다.
2
대상체가 연습 시험을 이해하고/하거나 완전히 수행할 수 없다.
3
대상체가 방문 1b(-7일; Folstein 1995; Mitrushina 1991, Dunbar 2007)에서 MMSE에서 23 이하의 스코어를 갖는다.
4
대상체가 섬망, 혼동, 또는 다른 의식의 장애의 증거를 경험한다.
5
대상체가 방문 1b(-7일)의 이전 2년 내에 우울증 진단된 병력을 갖는다.
6
대상체가 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 두개내 출혈, 종양을 포함하는 국소 뇌 병소, 및 정상압수두증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 인지 장애를 발생시킬 수 있는 임의의 신경학적 장애를 갖는다.
7
대상체가 바이러스, 진균, 또는 매독성 병인의 감염성 또는 염증성 뇌 질병을 포함하는 임의의 감염성 또는 염증성 뇌 질병의 병력을 갖는다.
8
대상체가 반복된 약한 두부 손상(예를 들어, 복싱) 또는 1시간 이상 동안 무의식 기간을 발생시키는 단일 손상의 병력을 갖는다.
9
대상체가 연구 기간 동안 계획된 선택적 입원 기간(예를 들어, 선택적 미용 시술)을 갖는다.
10
대상체가 방문 1b(-7일)에서 측정된 평균 혈압에 의해 규정된 조절되지 않는 고혈압(수축기혈압≥160 mm Hg 또는 확장기혈압≥100 mm Hg)을 갖는다. 연구자의 판단하에 방문 1b에서 상기 커트 포인트 중 어느 하나를 초과하는 혈압을 갖는 대상체에 대해 방문 2(0일)전 다른 날에 1회의 재시험이 허용될 것이다.
11
대상체가 임상적으로 관련된 심장, 신장, 간, 내분비(당뇨병을 포함함), 폐, 담관, 위장, 췌장, 또는 신경학적 장애의 병력 또는 존재를 갖는다.
12
대상체가 비-흑색종 피부암을 제외하고 이전 2년 이내에 암의 병력 또는 존재를 갖는다.
13
대상체가 임의의 클리닉 방문시에 활성의 감염 또는 감염의 징후/증상을 갖는다. 클리닉 방문은 대상체가 적어도 5일 동안 임의의 유형의 전신 감염의 증상이 없도록 하기 위해 스케줄이 다시 잡힐 것이다.
14
대상체가 최근에 항생제를 이용하였다(임의의 클리닉 방문 5일 이내).
15
대상체가 방문 1b(-7일) 전 3개월 내에 하루에 한 갑을 초과하는 흡연의 이력을 갖는 것으로 정의되는 중증 흡연자이다.
16
대상체가 방문 1b(-7일) 2주 이내에 카페인 첨가된 음료(카페인 함유 제품으로부터 >400 mg 카페인/d)의 과소비자이다.
17
대상체가 각각의 시험 방문(방문 2 및 3; 0일 및 30일) 전날에 일관성이 없게 수면 보조 제품을 이용하였다. 이러한 일이 발생한 경우 시험 방문은 스케줄이 다시 잡힐 것이다.
18
대상체가 수면 장애(예를 들어, 수면 무호흡) 또는 밤새 시간 동안 수면이 불규칙한 직업(예를 들어, 3교대의 야간 작업자)을 갖는다.
19
대상체가 시험 방문 2 및 3(0일 및 30일) 전날 밤 동안 이들의 정상 수면 기간으로부터 ± 2 h의 편차를 갖는다. 이러한 일이 발생할 경우 시험 방문은 스케줄이 다시 잡힐 것이다(개인 연락: Patrick O'Connor, University of Georgia, and Kevin Maki, Biofortis).
20
대상체가 제공된 연구 생성물 또는 표준 식사의 임의의 성분에 대해 공지된 알레르기 또는 과민성을 갖는다.
21
대상체가 방문 1b(-7일) 4주 이내 및 연구 기간 전체에 걸쳐 향정신제(항우울제 및 신경안정제)의 사용 이력을 갖는다.
22
방문 1b(-7일) 2주 이내 및 연구 전체에 걸쳐 인지 기능에 영향을 미칠 잠재성을 갖는 항산화제 또는 다른 보충제의 이용.
23
대상체가 알콜 또는 약물 남용에 대한 최근의 병력(방문 1b, -7일의 12개월 이내) 또는 강한 잠재성을 갖는다. 알콜 남용은 주 당 >14 음주(1 음주 = 12 oz 맥주, 5 oz 와인, 또는 1½ oz 증류주)로 정의된다.
24
대상체가 연구 기간 동안 임신 중이거나, 임신을 계획 중이거나, 수유 중이거나, 가임 가능성의 여성이고, 연구 기간 전체에 걸쳐 의도치 않게 의학적으로 승인된 피임 형태의 이용과 관련된다. 피임 방법은 자료 문헌에 기록되어야 한다.
25
대상체가 어느 쪽이든 긴 쪽의 스크리닝 방문(방문 1a, -7일) 전 30일 이내 또는 5 제거 반감기 이내에 등록되지 않은 약물 제품에 노출되었다.
26
개인이 사전 동의를 제공하고, 연구 프로토콜을 따르는 능력을 방해하거나, 연구 결과의 해석을 혼동시킬 수 있거나, 대상체를 과도한 위험에 놓이게 하는 것으로 연구자가 생각할 수 있는 상태를 갖는다.
배제 약물 및 제품
향정신제는 방문 1b(-7일) 4주 이내에 허용되지 않았다(부록 2). 또한, 인지 기능에 영향을 미칠 잠재성을 갖는 항산화제 또는 다른 보충제의 이용이 방문 1b(-7일) 2주 이내 및 연구 기간 전체에 걸쳐 배제되었다. 임의의 클리닉 방문(방문 1b, 2 및 3; -7일, 0일, 및 30일) 적어도 5일 전에 항생제 요법이 완료되어야 한다. 대상체는 또한 임의의 클리닉 방문(방문 1a/1b, 2, 및 3; -7일, 0일, 30일) 전 10-14시간 동안 및 각각의 클리닉 방문 기간 동안 카페인 및 카페인-함유 제품을 피하도록 설명되었다. 또한, 대상체는 임의의 시험 방문(방문 2 및 3; 0일 및 30일) 전 및 임의의 시험 방문 기간 동안 알콜(24 h), 강한 신체 활동(24 h), 및 흡연(1 h)을 피하도록 권고되었다.
"필요할 때" 복용되는 약물은 임의의 클리닉 방문(방문 1b 내지 3; -7일 내지 30일) 오전에 복용되지 않았다. 대상체가 보통 오전에 복용하는 임의의 필수 약물은 연구자 판단으로 항고혈압 약물에 대한 하기 지침에 따라 연구 스탭의 존재하에서 클리닉에서 복용하였다:
연구 생성물.
설명
하루에 900 밀리그램(900 mg/d)의 전매 양박하 추출물(2-450 mg 캡슐)을 캡슐 당 67.5 mg의 로즈마린산을 함유하도록 표준화시켰다.
연구 생성물의 첫번재 및 마지막 투여를 표준 조식과 함께 방문 2 및 3(0일 및 30일)에 클리닉 내에서 수행하였다. 나머지 연구 생성물(2개의 캡슐)을 집에서 자가-투여하였다. 연구 생성물에 대한 연구 생성물 정보는 부록 10에서 발견될 수 있다.
저장 및 분배/연구 생성물의 이용
연구 생성물을 잠긴 안전한 건조 위치(59-86℉)에 저장하였다. 연구 생성물 공급을 연구자의 감독 하에서 상기 프로토콜에 따라서만 이용되도록 하였다. 연구의 종료시, 모든 사용되지 않은 연구 생성물을 후원자에게 돌려보냈다.
대상체는 방문 2(0일)에 분배되는 80개의 캡슐을 받을 것이다. 이는 대상체에게 충분한 연구 생성물을 제공할 것이며, 이는 다음 클리닉 방문 스케줄을 잡는데 있어서 융통성을 갖도록 한다. 대상체는 방문 3(30일)에서 모든 사용되지 않은 연구 생성물을 반납하도록 요구되었다.
임상 측정.
실험실 측정
모든 임상 실험실 측정에 대한 절차는 Elmhurst Memorial Hospital Laboratory(Elmhurst, IL) 및 다른 실험실 벤더에 대해 개발된 실험실 메뉴얼에 상세히 기재되었다. 정상 참조 범위가 상기 실험실 설명서에 제공되었다.
하기가 단식(10-14 h) 화학 패널의 일부로서 수행되었다: 글루코스, 소듐, 포타슘, 클로라이드, CO2, BUN, 크레아티닌, 칼슘, 삼투질농도, AST, ALT, 알칼리성 포스파타제, 전체 빌리루빈, 전체 단백질, 알부민(부록 4). 샘플을 백업 및 비-유전적 마커의 가능한 이후의 분석을 위해 동결 저장하였다.
하기를 단식(10-14 h) 혈액학적 측정의 일부로서 수행하였다: WBC, 감별과 함께 WBC, RBC, 헤모글로불린, 적혈구용적률 및 혈소판 수.
단식(10-14 h) 지질(TC, LDL-C, HDL-C, 비-HDL-C, 및 TG)을 미국 질병통제예방센터 및 미국 국립 심장, 폐 및 혈액 연구소의 표준화 프로그램에 따라 분석하였다. mg/dL의 LDL-C 및 농도를 하기와 같이 프리드왈드(Friedewald) 식(Friedewald 1972)에 따라 계산하였다:
LDL-C = TC - HDL-C - TG/5
상기 식은 TG 농도가 400 mg/dL을 초과하는 경우에 유효하지 않으므로, 이들 상황에서는 LDL-C 값이 계산되지 않았다. 샘플을 백업 및 비-유전적 마커의 가능한 이후의 분석을 위해 동결 저장하였다.
임상적으로 관련된 실험실 시험 결과는 연구자 판단에 따라 AE로서 처리하였다.
클리닉 방문
클리닉 방문 평가는 키(방문 1b만), 체중, 동반 약물/보충제 사용, 및 적절한 경우, 포함/배제 기준의 평가를 포함하였다. 클리닉 방문에 대해 ± 3 d 범위였다.
표준화된 활력 징후 측정은 각각의 측정에 대해 동일 팔을 이용하여 자동화 혈압 측정 장치를 이용하여 측정된 안정 혈압 및 맥박을 포함하였다. 대상체가 적어도 5분 동안 앉은 후에 혈압을 획득하였다. 대상체는 측정 전 60분 동안 흡연을 중단하도록 요구되었다. 수축기 및 확장기 혈압을 적어도 1분간 떨어져서 적절한 크기 조절된 커프(cuff)(커프 내의 블래더(bladder)는 팔의 80% 이상을 둘러싸야 함)를 이용하여 2회 측정하였다. 둘 모두의 측정을 기록하였다. 스크리닝 방문(방문 1b, -7일)시에 상승된 혈압이 발생한 경우, 다른 날에 1회의 재시험이 허용되었다. 심장박동수를 자동화 혈압 측정 장치를 이용하여 2회 측정하였다.
스크리닝 기억 설문지
전화 스크린(방문 1a, -7일의 2주 이내) 동안, 대상체에 자가-보고된 기억 장애를 평가하기 위해 설계된 6-포인트 질문의 서면 MAC-Q를 제공하였다(24 이하의 스코어는 배제함; 부록 3; Crook 1992, Dunbar 2007). 적격의 대상체가 방문 1a(-7일)로 계속 방문하였고, 사전 동의 후 서면의 MMSE를 제공하였다(방문 1a; -7일; Folstein 1975, Mitrushina 1991).
MMSE는 인지 장애를 스크리닝하기 위해 이용되는 간단한 30-포인트 설문지이다. 상기 설문지는 치매를 갖는 개인을 배제(배제 스코어 ≤23; Dunbar 2007)하도록 스크리닝할 것이다. 상기 설문지는 제출하는데 약 10분이 걸리며, 산술, 기억 및 방향감 영역의 인지 기능을 측정한다.
연구 설명서/질문
서면으로 된 연구 설명서[단식 준수(10-14 h, 물만 허용); 각각의 클리닉 방문(방문 1a, 2 및 3; -7일, 0일 및 30일) 전 및 클리닉 방문 기간 동안 강한 신체 활동(24 h), 알콜 음료의 소비(24 h), 카페인 섭취(10-14 h) 및 흡연(1 h)의 회피, 및 평소의 식이(카페인 및 알콜의 소비를 포함함), 신체 활동 패턴, 수면 기간, 및 수면 보조 약물/보충제 복용의 유지]를 이후의 클리닉 방문에 대한 준비로 각각의 클리닉 방문 말단에 제공하였다. 밤에 대상체의 평균 수면 기간(스크리닝 방문시에 보고됨)으로부터 ± 2 h 초과의 편차가 존재한 경우, 시험 방문은 스케줄을 다시 잡았다. 또한, 대상체가 방문 2(0일) 전날 밤에 수면 보조 약물/보충제를 복용한 경우, 이러한 복용을 방문 3(30일) 전날 밤에도 일정하게 유지시키도록 대상체에 권고하였다. 매주 전화 통화 동안 연구 설명서를 개관하였다.
유해 사례 평가
AE 평가를 기준선 및 최종 시험 방문(방문 2 및 3; 0일 및 30일) 시작시, 및 t = 4.0 h에서의 최종 인지 시험 완료 후의 상기 방문 종료시에 수행하였다. AE를 매주 전화 통화 동안 평가하였다. AE에 관한 질문을 개방형 질문으로 수행하였다. 방문 2 및 3(0일 및 30일) 시작시에, 연구 스탭이 임의의 주요 변화/삶의 스트레스 사건에 대해 질문하였다. 주요 삶의 변화/스트레스(예를 들어, 가족의 죽음)의 경우, 방문은 연구자의 견해로 인지에 영향을 미칠 수 있는 경우 스케줄을 다시 잡을 수 있다.
인지 시험
친숙화
연습 시험은 세션 당 약 1시간이 걸렸고, 각각의 제공은 1시간 이상 떨어져 있었다. 각각의 대상체를 시험 절차에 친숙화시키기 위해 훈련 목적상 연습 시험을 수행하였다.
인지 시험
Cambridge Brain Sciences 전산화 시험이 Medical Research Council and Brain Sciences Unit(Cambridge, UK; Owen 2010)에서 검증된 공적으로 이용 가능한 인지 평가 도구이다. 인지 시험은 전체 3개의 인지 시험 종합검사에 대해 t = -1.0, 2.25, 및 4.0 h ± 5분(여기서, t = 0 h는 연구 생성물 섭취 시간임)에서의 기억(숫자주의력 및 쌍을 이룬 연관물); 추론(이중 문제 및 다른 하나 찾기); 주의/집중(회전 및 다각형); 및 계획(공간 탐색 및 공간 슬라이더; 부록 5 및 6)의 평가를 포함하였다. 대상체를 각각의 시험 제공 및 시험 방문시에 동일한 방에서 시험하였다. 조명, 난방, 및 소음과 같은 환경적 조건을 시험 동안 및 시험 방문 전체에 걸쳐 가능한 한 일정하게 유지시켰다.
연구 생성물/표준 조식 제공
시험일(방문 2 및 3; 0일 및 30일)에, 0600 내지 0930 h 사이에 적격의 대상체가 단식(10-14 h) 상태로 클리닉에 도착하였다. 클리닉 방문 절차 및 인지 기능 시험/설문지 후, t = 0 h에서 대상체에 이들의 지정된 연구 생성물 직후 표준 조식을 제공하였다. 대상체는 15분 이내에 연구 생성물을 포함하여 식사 전체를 소비하였다. 방문 3(30일)에서의 연구 생성물 및 표준 조식을 방문 2(0일)에서 확립된 t = 0 h 시간의 ± 30분 이내에 제공하였고, 메뉴는 반복되었다(즉, 방문 3의 0일 조식의 정확한 식품/양을 제공하였다). 표준 조식 후 표준량의 물을 대상체에 제공하였다. 대상체는 실제 전산으로 인지 시험을 수행하는 경우를 제외하고는 시험 방문 전체에 걸쳐 임의로 물을 마시도록 허용되었다. 실제 물 소비가 기록되었다.
연구 일지
대상체는 수면 기간 및 연구 생성물 섭취의 방식을 유지(방문 2; 0일 후 연구 종료까지; 부록 11)하기 위해 매일 연구 일지를 작성하였다.
위장
용인성
설문지
방문 2 및 3(0일 및 30일; Maki 2008)에서 표준 조식/연구 생성물 소비 전에 서면의 GI 용인성 설문지를 제공하였다. 대상체는 가스/팽창, 구역, 고창, 설사/묽은 변, 변비, 및 GI 경련을 포함하는 선택된 GI 증상의 존재 및 중증도를 평가하기 위한 질문에 응답할 것이다.
대상체
전체 개선 설문지
대상체에 방문 3(30일; 부록 9)에 t = -1.0 h ± 5분(여기서, t = 0 h는 연구 생성물 섭취 시간임)에서 서면 SGI 설문지(Dunbar 2011, Lieberman 2013)를 제공하였다. 대상체는 기억, 주의, 및 사고 속도에 관한 전체적 개선에 관한 질문에 답하는 것이 요구되었다.
연구 생성물 분배
대상체에 30일의 치료 기간 전체에 걸쳐 매일 조식과 함께 2개의 캡슐을 소비하도록 하는 설명서와 함께 연구 생성물(이로부터 오전 용량이 투여됨)을 분배하였다. 대상체에 방문 2(0일; 부록 11)에서 매일의 연구 일지를 분배하였다. 대상체에 연구 생성물 섭취를 기록하도록 설명하였다. 매일의 준수를 돕기 위해 각각의 대상체에 약통을 공급하였다.
전화 통화
연구 생성물, 연구 설명서의 준수를 보장하고, 임의의 AE 및/또는 매일의 습관(즉, 약물/보충물, 식사, 수면, 및/또는 운동)에서의 변화를 평가하기 위해 시험 전체에 걸쳐 매주 대상체와 접촉하였다. 전화 통화의 문서를 대상체의 자료 문서 및 증례기록서(CRF)에 기록하였다.
시험일 스케줄
데이터 분석 및 통계 방법.
결과 분석
달리 언급하지 않는 한 모든 유의성 시험을 알파 <0.1, 양측(two-sided)으로 수행하였다.
서술적 통계가 모든 시점 및 모든 변화(수일 이내 및 수일에 걸쳐)에서의 값에 대해 제공되었다. 변화가 통계적으로 유의한지 아닌지의 여부를 시험하기에 적절한 쌍을 이룬 t-검정 또는 윌콕슨 부호 순위 검정을 이용하였다. 그러나, 이는 파일럿 연구이며, 그 효력이 통계 시험에는 부적절한 것으로 이해된다. 목표는 평균/중간 및 연구 종점에서의 변동성에 대한 정보를 획득하는 것이었다.
안전성 및
용인성
분석
안전성 및 용인성을 모든 치료 중 클리닉 방문 시에 대상체에 의해 보고된 AE, 뿐만 아니라 활력 징후 측정, 실험실 값, 및 체중에서의 변화에 의해 평가하였다. AE는 세계 보건 기구(WHO) 사전에 의해 법전으로 작성되었다. 손실 데이터는 임퓨팅(imputing)되지 않을 것이며, 관찰된 데이터만 통계 분석에 포함시켰다.
결과
전체, 20명의 참여자를 상기 시험에 대해 스크리닝하였고, 11명의 대상체가 포함 기준을 충족시켰고, 배제 기준에 해당하지 않았다. 연구에 등록된 11명의 대상체 중, 1명의 대상체는 인지 기능 시험을 이해하지 못함으로 인해 기준선 시험 방문 후에 동의를 취소하였고, PP 샘플에서 제거하였다. 두번째 대상체는 연구 생성물 소비에 대한 134%의 준수로 인해 PP 샘플로부터 제거되었다. 단일 유해 사례인 요통이 치료 기간 동안 보고되었고, 연구 생성물 소비와 관련이 없는 것으로 코드화되었다.
연구 결과 분석에 포함된 MITT 샘플(N = 11) 및 대상체의 부분집합(n = 5)의 기준선 특징이 표 2에 포함된다.
표 2. 전체 및 부분집합 샘플에서의
대상체의
기준선 특징
샘플은 27% 남성 및 73% 여성으로 구성되었고, 평균 연령 및 BMI는 각각 58.7 ± 1.6 y 및 27.4 ± 1.0 kg/m2였다. 연구 생성물 소비에 대한 평균 종합 준수는 MITT 및 부분집합 각각에 대해 103.2 ± 1.6% 및 98.3 ± 1.0%였다. 적격자 선발을 위한 MAC-Q 및 MMSE에 대한 평균 스코어는 MITT 샘플에서 각각 29.7 ± 1.0% 및 28.9 ± 0.4%였다.
30일의 치료 기간에 걸친 GI 증상의 존재 및 중증도에서의 변화를 평가한 GI 용인성 설문지로부터의 평균 스코어가 표 3에 제시된다.
표 3.
양박하
보충물에
반응한 기준선, 치료 종점, 및 기준선으로부터의 변화에서의 위장 용인성 설문지 스코어
1
양박하 추출물의 소비는 기준선과 치료 종점 사이에 개별적 GI 증상(변비, 경련, 고창, 가스/팽창, 묽은 변, 및 구역)을 유의하게 변경시키지 않았다(모든 비교에 대해 P = 1.000). 또한, GI 용인성 복합 스코어는 기준선과 치료 종점 사이에 유의하게 변화하지 않았다(P = 1.000). 인지의 3개의 영역(기억, 주의, 및 사고 속도)에서의 기준선으로부터의 변화를 평가한 SGI 설문지로부터의 평균 스코어가 표 4에 제시된다.
표 4.
양박하
보충물에
반응한 치료 종점에서의 인지 설문지 스코어의
대상
체 전체 인상 척도
1
SGI 설문지로부터의 평균 복합 스코어는 양박하 추출물 치료 30일 후에 약간 개선되었다(3.5 ± 0.3, 4의 스코어는 '변화 없음'을 나타냄; P = 0.063). 평균 복합 스코어에서의 차이(4의 스코어로부터의 차이)는 PP 샘플에서 더 이상 유의하지 않았다(P = 0.125). SGI 설문지로부터의 개별적 평가에서 유의한 차이가 없었다.
기준선 및 치료 종점, 및 기준선으로부터의 변화에서의 활력 징후, 단식 지질단백질 지질에 대한 평균 및 중간값이 표 5에 제공된다.
표 5.
양박하
보충물에
반응한 기준선, 치료 종점, 및 기준선으로부터의 변화에서의 활력 징후 및 단식 지질단백질 지질
MITT 샘플에서 30일의 치료 기간에 걸쳐 지질 파라미터에서의 유의한 차이가 명백하지 않았다. 치료 기간에 걸쳐 PP 샘플 내의 LDL 콜레스테롤에서의 증가가 명백하였다(8.9 ± 4.4 mg/dL, 기준선 = 137.0 mg/dL; P = 0.079). 심장박동수는 30일의 치료 기간에 걸쳐 약간 증가하였으나(3.65 ± 1.8 bpm; P = 0.077); 이러한 변화는 PP 샘플에서 더 이상 유의하지 않았다(P = 0.155). 체중은 PP 샘플에서 30일의 치료 기간에 걸쳐 단지 0.6 ± 0.3 kg까지 증가하였다(P = 0.062; 기준선 = 77.0 ± 3.2 kg). 기준선 및 치료 종점, 및 기준선으로부터의 변화에서의 혈액 화학 및 혈액학적 값이 표 6 및 7에 제공된다.
표 6.
양박하
보충물에
반응한 기준선, 치료 종점, 및 기준선으로부터의 변화에서의 절대 화학 패널 값
표 7.
양박하
보충물에
반응한 기준선, 치료 종점, 및 기준선으로부터의 변화에서의 절대 혈액학적 패널 값
혈액 화학 패널로부터의 값은 기준선과 치료 종점 사이에 칼슘(-0.15 ± 0.04 mg/dL, P = 0.068), 음이온차이(-0.9 ± 0.4 mmol/L; P = 0.007), 및 전체 단백질(-0.2 ± 0.1 g/dL; P = 0.055)에서의 감퇴를 나타내었다. 전혈 혈액학적 패널 값에 대해 30일의 치료에 걸쳐 유의한 차이가 명백하지 않았다.
기준선 및 치료 종점에서의 인지 기능 임무로부터의 평균 스코어가 도 2에 제시된다. 추론 1, 주의/집중 2, 및 계획 2 인지 기능 임무로부터의 스코어는 투여전 평가(t = -1 h)에서 기준선과 치료 종점 사이에 각각 6.4 ± 4.2(P = 0.023), 22.9 ± 5.3(P = 0.001), 및 11.3 ± 5.9(P = 0.088) 포인트까지 유의하게 개선되었다. 계획 2 임무 스코어에서의 변화는 PP 샘플에서 더 이상 유의하지 않았다(P = 0.169). 인지 기능 임무로부터의 모든 다른 스코어는 기준선과 치료 종점 사이에 유의하게 상이하지 않았다.
기준선 및 치료 종점 시험 방문 동안 투여된 급성 및 급만성 투여 시험 후의 인지 기능 임무로부터의 평균 및 중간 스코어가 표 8에 제시된다.
표 8. 기준선에서의 급성
양박하
투여 시험 및
양박하
보충물의
30일의 기간의 종료시의 급만성 투여 시험 후의 인지 기능 스코어
주의/집중 1 임무에 대한 평균 스코어는 기준선 시험 방문시에 투여전과 투여후 시점(2.25 및 4 h) 사이에서 각각 19.0 ± 8.2 포인트(P = 0.042) 및 29.1 ± 6.6 포인트(P = 0.001)까지 증가하였다. 유사하게, 주의/집중 2 임무로부터의 평균 스코어는 기준선 시험 방문시에 투여전과 투여후 평가(2.25 및 4 h) 사이에 각각 16.8 ± 6.4 포인트(P = 0.025) 및 21.8 ± 5.3 포인트(P = 0.002)까지 증가하였다. 계획 2 임무로부터의 평균 스코어도 또한 기준선 시험 방문시에 투여전 평가에 비해 4 h 투여후 시점에서 11.7 ± 3.2(P = 0.004)까지 유의하게 상승하였다. 추론 1 임무로부터의 평균 스코어는 기준선 시험 방문시에 PP 샘플에서만 투여전과 투여후 평가(2.25 및 4 h) 사이에 각각 3.4 ± 1.7 포인트(P = 0.082) 및 4.9 ± 2.0 포인트(P = 0.041)까지 증가하였다. 인지 기능에서의 이들 급성 개선은 급만성 투여 시험 후에 명백하지 않았다. 그러나, 급만성 효과는 4 h 투여후 평가에서 추론 1 임무에서 명백하였고, 스코어는 투여전 평가에 비해 4.40 ± 2.1 포인트(P = 0.070)까지 개선되었다. 이러한 차이는 PP 샘플에서 더 이상 유의하지 않았다(P = 0.115).
논의:
상기 개방-표지 파일럿 시험에서, 30일 동안 매일 900 mg/d의 양박하 추출물의 소비는 잘 용인되었다. LDL 콜레스테롤, 음이온차이, 칼슘, 전체 단백질, 심장박동수, 및 체중에서 유의한 차이가 명백하였으나, 이들 범위는 정상 생물학적 변동성 내이며, 임상적으로 의미가 있지 않을 수 있다. 주관적 인지에서의 약간의 개선이 30일의 보충물 후에 명백하였다. 상기 시험의 결과는 양박하 추출물 보충물이 추론, 주의/집중, 및 만성 보충물을 이용한 계획, 뿐만 아니라 급성의 주의/집중 및 계획을 포함하는 인지 기능의 양태를 개선시킬 수 있음을 암시한다.
본 발명자가 아는 바로는, 이전에 공개된 연구는 인간에서의 첨가물, 조미료, 또는 착향제로서 통상적으로 소비되는 것을 초과하는 용량 수준의 양박하 추출물의 안전성 및 용인성을 평가하지 않았다. 그러나, 몇몇 연구는 동물 모델에서 양박하 독성을 평가하였다. 특히, 아코도간 등(Akodogan et al.)의 연구에서, 래트(n = 12/그룹)는 30일 동안 양박하 차(20 및 40 g/L)를 임의로 소비하거나, 비히클 물을 소비하였다(Akdogan M, Kilinc I, Oncu M, Karaoz E and Delibas N. Investigation of biochemical and histopathological effects of Mentha piperita L. and Mentha spicata L. on kidney tissue in rats. Human and Experimental Toxicology. 2003;22:213-219). 우레아 및 크레아티닌의 혈장 농도는 양박하 차 소비 후에 대조군에 비해 둘 모두의 용량 수준에서 유의하게 상승하였다(P < 0.003). 유사하게, 래트에서의 동일 연구 계획을 이용한 두번째 연구는 또한 대조군에 비해 둘 모두의 용량 수준에서 간 효소인 아스파테이트 아미노트랜스페라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT)의 활성에서의 유의한 상승을 보고하였다(P < 0.016)(Akdogan M, Ozguner M, Aydin G and Gokalp O. Investigation of biochemical and histopathological effects of Mentha piperita Labiatae and Mentha spicata Labiatae on liver tissue in rats. Human and Experimental Toxicology. 2004;23:21-28). 양박하 섭취량은 이들 연구에서 하루에 2.2 g/kg 체중(20 g/L) 및 4.4 g/kg 체중(40 g/L)으로 추정되었고, 이는 70 kg 인간에서 25-50 g/d 용량으로 대략 환산된다(Reagan-Shaw S, Nihal M and Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J. 2008;22:659-661). 이들 동물 연구에서 양박하 소비의 추정 수준은 현재 연구에서 소비된 것보다 3배 더 높으나, 이러한 발견은 확인되지 않았다.
인지 기능의 양태에 대한 양박하 및 이의 효과에 대해 상충하는 제한된 증거가 존재한다. 무작위화 대조 시험에서, 건강한 젊은 참여자(평균 연령 = 24.6 y; n = 25/그룹)를 설탕 비함유 양박하 검(gum)의 씹기, 검의 씹기 모방, 또는 씹기 회피(대조군)의 3개의 처리 그룹 중 하나로 할당하였다(Wilkinson L, Scholey A and Wesnes K. Chewing gum selectively improves aspects of memory in healthy volunteers. Appetite. 2002;38:235-236). 이들 조건을 인지 기능 임무의 전산화 시험 종합검사의 제공 동안 수행하였다. 결과는 양박하 검의 씹기가 대조군에 비해 대상체의 기억을 개선시킨 것을 나타냈으나(P < 0.05), 주의/집중에서 어떠한 차이도 암시하지 않았다. 두번째 연구에서, 건강한 젊은 참여자(평균 연령 = 22.9 y; n = 20-23/그룹)를 양박하 검 씹기, 향이 없는 검 씹기, 검의 씹기 모방, 또는 씹기 없음(대조군)의 4개의 처리 그룹 중 하나로 무작위로 할당하였다(Tucha O, Mecklinger L, Maier K, Hammerl M and Lange KW. Chewing gum differentially affects aspects of attention in healthy subjects. Appetite. 2004;42:327-329). 이들 조건을 또한 인지 기능 임무의 전산화 시험 종합검사의 제공 동안 수행하였다. 첫번째 연구 결과와 반대로, 양박하 검 씹기는 대조군에 비해 기억을 개선시키지 않았으나, 지속 주의/집중을 개선시켰다(P < 0.01). 기억 및 주의/집중에서의 개선이 양박하 또는 씹기 작용의 결과인지의 여부는 이들 연구로부터 불명확하다. 또한, 일정한 용량 수준, 투여 시기, 집단, 및 이용되는 인지 기능 평가 도구의 결핍을 가정할 때 이들 결과의 해석은 어렵다. 기억 임무에서의 특정 급성 개선은 현재 연구에서는 확인되지 않았으나, 주의/집중 임무에서 양박하 보충물을 이용하여 급성 개선이 명백하였다.
결론으로, 양박하 추출물은 자가-보고된 기억 장애를 갖는 노인 대상체(50-70 y)에서 잘 용인되었고, 급성 및 만성적 모두로 인지 기능에 긍정적으로 영향을 줄 수 있다.
상기 설명 및 도면은 본 발명의 예시적 구체예를 포함한다. 본원에 기재된 상기 구체예 및 방법은 당업자의 능력, 경험 및 선호를 기초로 하여 변화될 수 있다. 단지, 특정 순서로 방법의 단계를 목록화시키는 것은 방법의 단계의 순서에 대한 임의의 제한을 두는 것이 아니다. 상기 설명 및 도면은 단지 본 발명을 설명하고 예시하는 것이며, 본 발명은 여기에 제한되지 않으며, 단지 청구범위로 제한된다. 본 발명의 개시를 미리 숙지한 당업자는 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 본원에서 변형 및 변화를 가능하게 할 수 있을 것이다.
Claims (14)
- 효과적인 양의 꿀풀과 식물 추출물의 경구 투여를 포함하는, 포유동물에서 인지 건강 및/또는 기능을 향상시키거나, 개선시키거나, 유지시키는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 포유동물이 인간 및 반려 동물로 구성된 목록으로부터 선택되는 방법.
- 제 2항에 있어서, 상기 추출물의 상기 효과적인 양이 0.1 내지 100 mg/kg/일인 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물이 로즈마린산을 포함하는 방법.
- 제 4항에 있어서, 인지 건강 및/또는 인지 기능이 기억, 추론, 주의/집중 및 계획을 나타내는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 식물이 바질, 박하, 세이지, 세이버리(savory), 마요라나, 오레가노, 타임(thyme), 라벤더, 양박하, 및 로즈마리로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 4항에 있어서, 인지 장애, 예를 들어, 읽기장애, 실행증, 주의력 결핍 과다행동 장애, 주의력 결핍 장애 자폐증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 뇌졸중, 또는 다른 실행 기능 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제 4항에 있어서, 정상 노화 과정과 관련된 인지 장애 또는 결핍의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제 4항에 있어서, 비행 시차(jet lag), 시차(time zone) 변화, 임신, 약물, 일상적 근무 및 교대 근무에서의 변화로 구성된 목록으로부터 선택된 상태에서 발생하는 하루주기 리듬의 붕괴와 같은 스트레스 조건하에서의 정상 인지 기능의 유지를 위한 방법.
- 제 7항에 있어서, 시차 변화, 임신, 약물, 일상적 근무 및 교대 근무에서의 변화로 구성된 목록으로부터 선택된 상태에서 발생하는 하루주기 리듬의 붕괴와 같은 스트레스 조건하에서의 정상 인지 기능의 유지를 위한 방법.
- 효과적인 양의 꿀풀과 식물 추출물의 경구 투여를 포함하는, 포유동물에서 인지 건강 및/또는 기능의 감퇴를 치료하거나 예방하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물이 인간 대상체에 투여되고, 인간 대상체가 회전 및/또는 다각형을 통한 주의/집중을 평가하기 위한 전산화 인지 평가 도구로 구성된 평가에 의해 측정시 인지 기능에서의 개선을 나타내는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물이 적어도 30일의 기간에 걸쳐 매일 인간 대상체에 투여되고, 인간 대상체가 인지 설문지에 대한 주관적 반응, 숫자주의력 및/또는 쌍을 이룬 연관물을 통해 기억을 평가하기 위한 전산화 인지 평가 도구, 이중 문제 및/또는 다른 하나 찾기(Odd One Out)를 통해 추론을 평가하기 위한 전산화 인지 평가 도구, 회전 및/또는 다각형을 통해 주의/집중을 평가하기 위한 전산화 인지 평가 도구 및 공간 탐색 및/또는 공간 슬라이더를 통해 계획을 평가하기 위한 전산화 인지 평가 도구로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 평가에 의해 측정시 인지 기능에서의 개선을 나타내는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 식물이 건조 중량을 기준으로 8 중량% 초과의 로즈마린산을 포함하는 양박하(멘타 스피카타(Mentha spicata))인 방법.
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