CN110384691A - 迷迭香酸在制备预防和/或治疗认知障碍药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及迷迭香酸在制备预防和/或治疗认知障碍药物中的应用，迷迭香酸通过改善视觉识别记忆障碍活性、和/或提高空间学习记忆能力活性、和/或增强联合记忆能力活性，改善继发性认知能力下降及继发性学习记忆能力下降，尤其是神经炎症继发的认知能力下降及继发性学习记忆能力下降，预防和或治疗继发性认知障碍的效果显著，且迷迭香酸毒副作用小，为认知障碍，尤其是阿尔茨海默症认知障碍提供新的治疗药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及中药活性成分迷迭香酸在改善阿尔茨海默症认知障碍的药物新用途，用于制备预防和或治疗认知障碍的药物，尤其用于制备预防和或治疗阿尔茨海默症认知障碍的药物。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一个重大的公共卫生问题，具有巨大的个人、社会和经济负担，影响着全世界超过4700万人，AD导致约三分之二的痴呆病例。其病理特征在于引起细胞外斑块中聚集的淀粉样蛋白-β(Amyloid-β)和细胞内神经原纤维缠结的聚集的过度磷酸化tau蛋白、慢性炎症和突触改变以及胆碱能神经元的丧失。中医的阿尔茨海默症大致属于“痴呆、呆症、健忘”等范畴，我国对阿尔茨海默症的认识较早，在张景岳的《景岳全书·癫狂痴呆》中首次将“痴呆”作为病名提出，其对阿尔茨海默症有详细描述：“痴呆证，凡平素无痰，而或以郁结，或以不遂……而渐至痴呆。言辞颠倒……其证则千奇万怪，无所不至。由于脑为元神之府，君主之官，神明出焉，统领诸神”，故认为AD病位在脑，其发病与五脏六腑功能失调有密切联系。并且与肾、心、肝、脾的关系尤为密切。总结中医对AD诊断的主要特点为本虚标实，病因病机主要以肾虚精亏、气血不足、心肾两虚为基础，以痰蒙清窍、瘀血阻络、浊毒痹阻为标。
由于AD是一种多因素疾病，AD治疗也从单一目标方法转变为针对多种疾病方面的开发药物，而目前用于治疗AD的少数药物可改善症状，但不会改变疾病进展过程，并可能引起一些不良反应。传统中药活性成分复杂且具有多靶点、多环节和多方式的作用机制，在治疗AD方面发挥重要作用。因此具有药用价值的天然化合物已被提议作为许多疾病的有希望的治疗选择。目前的传统中药活性成分研究主要集中在生物碱类、黄酮类、皂苷类、香豆素类、酚酸类等方面。
迷迭香酸(rosmarinic acid,RA)，其分子式为R(t)2-[[3-(3，4-二羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氧基]-3，4-二羟基苯丙酸]，作为咖啡酸和3,4-二羟基苯基乳酸的酯，是一种水溶性含多酚的羟基酸，重要的天然存在的酚类次级代谢产物。它被描述为单宁样化合物，最初由意大利化学家Scarpati和Oriente于1958年从植物迷迭香(Rosmarinusofficinalis)中分离出来并被命名。迷迭香酸广泛分布于唇形科、紫草科、葫芦科等植物中，含RA的植物实例有牛至、百里香、薄荷、紫苏、罗勒等。在植物中，RA被认为是一种积累的防御化合物，它具有许多生物活性，如抗炎、抗氧化、抑菌、抗病毒等多方面药理学活性。过去十年来对RA的研究相当广泛，特别在是神经保护、心脏保护和化学预防领域。AD与衰老有关的疾病中存在的神经元功能障碍在很大程度上被认为是来自氧化应激，已经有报道证明RA能够通过减弱氧化应激和降低神经元细胞死亡发挥神经保护作用。未见迷迭香酸能够改善阿尔茨海默症认知障碍的相关报道。
发明内容
本发明旨在提供迷迭香酸在制备预防和/或治疗认知障碍药物中的应用，尤其是在制备预防和/或治疗阿尔茨海默症认知障碍药物中的应用。
本发明还提供预防和/或治疗认知障碍的药物制剂，该药物制剂尤其适用于预防和/或治疗阿尔茨海默症认知障碍。
迷迭香酸通过改善视觉识别记忆障碍、提高空间学习记忆能力及增强联合记忆能力，显著缓解神经炎症继发的认知能力下降和学习记忆能力下降，预防和/或治疗认知障碍，尤其是预防和/或治疗阿尔茨海默症认知障碍。
迷迭香酸可用于制备预防和/或治疗认知障碍药物，尤其适用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默症认知障碍药物，其中，迷迭香酸作为改善继发性认知能力下降活性成分、和/或改善继发性学习记忆能力下降活性成分。
迷迭香酸通过改善视觉识别记忆障碍活性、和/或提高空间学习记忆能力活性、和/或增强联合记忆能力活性，缓解神经炎症继发的认知能力下降，改善继发性认知能力下降。
迷迭香酸通过改善视觉识别记忆障碍活性、和/或提高空间学习记忆能力活性、和/或增强联合记忆能力活性，缓解神经炎症继发的学习记忆能力下降，改善继发性学习记忆能力下降。
一种预防和/或治疗认知障碍的药物制剂，其活性成分含有迷迭香酸。该药物制剂中迷迭香酸的重量百分比为0.01％～99.99％。该药物制剂尤其适用于预防和/或治疗阿尔茨海默症认知障碍，改善神经炎症继发的认知能力下降和学习记忆能力下降，针对性的预防和/或治疗继发性认知障碍，且效果显著。
该药物制剂还含有药学上可接受的辅料和/或辅佐性活性成分，所述药学上可接受的辅料包括载体、润滑剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、赋形剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、抗氧剂或着色剂等。所述辅佐性活性成分包括辅助改善视觉识别记忆障碍活性成分、和/或辅助提高空间学习记忆能力活性成分、和/或辅助增强联合记忆能力活性成分、和/或辅助改善运动能力活性成分等。
该药物制剂根据需要制备成具有预防和或治疗作用的药学上可接受的任意剂型，包括固体制剂、液体制剂、半固体制剂或者气体制剂。固体制剂包括但不限于丸剂、散剂、丹剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉剂等；液体制剂包括但不限于口服液、注射液、混悬液、冲剂等；半固体制剂包括但不限于软膏剂、糊剂等，气体制剂包括但不限于气雾剂、喷雾等。
相对于现有技术，本发明的优点在于：本发明研究表明迷迭香酸毒性小，无明显毒副作用，改善视觉识别记忆障碍，提高空间学习记忆能力，增强联合记忆能力，有针对性的改善认知障碍，对神经炎症继发的认知障碍的预防和/或治疗作用显著，尤其适用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默症认知障碍的药物，可用作治疗阿尔茨海默症的新药物。
附图说明
图1RA对PS cDKO小鼠的视觉识别记忆障碍的影响。(A)小鼠新物体测试阶段1h运动轨迹(B)小鼠新物体测试阶段24h运动轨迹；(C)探索新物体组内时间百分比；(D)探索新物体组间时间百分比(*，P<0.05)n＝15。
图2RA对PS cDKO的空间记忆能力的影响。(A)小鼠Y迷宫轨迹图；(B)小鼠进入闭合臂的时间百分比；(C)小鼠进入闭合臂的次数(*，P>0.05)n＝15。
图3RA对PS cDKO小鼠的空间记忆能力的影响。(A)水迷宫第六天去平台后各组小鼠的运动轨迹图；(B)定位航行试验阶段，各组小鼠的逃避潜伏期；(C)和(D)空间探索实验阶段，小鼠在目标象限运动的路程百分比和时间百分比；(E)空间探索实验阶段，小鼠经过平台的次数；(F)各组小鼠的游泳速度；(J)各组小鼠到达可视平台的时间(*，P<0.05)n＝15。
图4RA对PS cDKO小鼠的联合记忆能力的影响。训练阶段(immediate)给与各组小鼠条件性声音刺激及微小电流刺激足底后的僵直时间百分比；情境式(contextual)恐惧条件反射，24h后，将小鼠放入与之前相同的恐惧箱中，不给予任何刺激比较各组小鼠僵直时间百分比；声音前(pre-tone)的僵直时间，1h后，将小鼠放入另外一个环境不同的恐惧箱中，不给予任何刺激，观察记录小鼠的时间僵直百分比；线索式(cued)恐惧反应，给予小鼠相同条件的声音刺激后记录小鼠的僵直时间百分比(*，P<0.05)n＝15。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步示例性地详细说明本发明。需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。
(一)动物模型及实验方法：
本课题采用的AD动物模型是条件性PS1/PS2双基因敲除(PS1/PS2conditionaldouble knockout，PS cDKO)小鼠，简称PS cDKO小鼠。PS cDKO小鼠显示AD病理学表型，如具有年龄相关的认知缺陷和炎症反应增加、前脑萎缩与神经变性、tau蛋白过度磷酸化、突触功能障碍。
实验采用3月龄小鼠，雌雄各半，随机双盲分为野生型组(Wildtype，WT，n＝15)、WT+RA组(WT+RA，n＝15)、PS cDKO组(PS cDKO，n＝15)、PS cDKO+RA组(PS cDKO+RA，n＝15)，WT组和PS cDKO组用正常饲料进行饲养，WT+RA组和PS cDKO+RA组在动物3月龄时用含有RA(100ppm)的饲料进行饲养，2个月后进行行为学实验，通过行为学方法观察PS cDKO与WT小鼠之间学习记忆能力的变化及RA治疗后PS cDKO小鼠发生的行为学改变，行为学检测共进行1个月，并持续给予含RA的饲料。
实验室温度20±2℃，湿度60％，动物可以自行摄取标准饲料和清洁用水，动物实验遵守国际实验动物伦理学要求。
(二)药物:
迷迭香酸购自Sigma公司，货号：536954-5G，MW：360.31g/mol，4℃保存。
迷迭香酸饲料：公司：上海普路腾生物科技有限公司RA(100ppm)饲料制作。
(三)实验方案：
1.新物体识别实验(Novel object recognition task)是利用动物先天对新物体有探索倾向的原理而建立的学习记忆测试方法。该方法具有让小鼠在自由活动状态下进行学习记忆测试的特点，能更近似地模拟人类的学习记忆行为。在训练(training)阶段，每只小鼠依次放入有两个颜色、形状相同玩具的实验箱中，记录5min，检测小鼠对物体的识别程度。分别在1h和24h，将其中一个玩具换掉，换成新的颜色、形状都不一致的玩具，记录小鼠对新物体的识别偏好程度。
2.Y迷宫实验(Y maze test)用于探究小鼠的空间识别记忆，能有效反映出啮齿类动物海马和前额叶脑区相关的空间参考记忆和空间工作记忆。本实验中，小鼠从起始臂进入，在训练阶段，能自由探索起始臂和开放臂，记录8min。利用小鼠对于新环境的探索能力，在训练1h之后打开之前闭合的臂，小鼠进入闭合臂的次数和停留的时间增多，如果小鼠的空间记忆能力出现障碍，小鼠对于新环境的探索能力则会消失，表现为小鼠进去三个臂的次数和停留时间没有差异。
3.水迷宫(Morris water maze test)用于检测啮齿类动物空间学习记忆的测量，测试程序主要包括定位航行实验(place navigation test)和空间探索实验(spatialprobe test)两个部分。其中定位航行试验历时5天，每天将小鼠面向池壁分别从4个象限中点放入水中，记录其在90s寻找到隐藏在水面下平台的时间，即逃避潜伏期(latency)。空间探索实验，是在定位航行试验后去除平台，然后任选一个入水点将小鼠放入水池中，记录其在一定时间内的游泳轨迹，考察小鼠对原平台的记忆。
4.条件性恐惧实验(Fear conditioning test)用于检测啮齿类动物在恐惧时会表现出特有的僵直状态(Freezing time)，而杏仁核是学习和记忆恐惧事件的关键部位，海马参与空间、场景等复杂信息处理，与陈述性记忆有关，是形成并储存条件性恐惧记忆的一个重要脑区。在检测中小鼠将场景和恐惧联系形成海马依赖性恐惧记忆，将声音和恐惧联合形成非海马依赖性恐惧记忆，非海马依赖性恐惧记忆与杏仁核有关。第一阶段为训练阶段，实验动物自由活动3min后被给与条件性声音刺激及微小电流刺激足底30s，然后再记录小鼠下一个30s内的即时(Immediate)僵直状态时间百分比。第二阶段为情境式恐惧记忆阶段(Contextual)，24h后，将实验动物放入第一阶段中的环境中且不给任何刺激，记录小鼠在4min内的僵直状态时间，比较各组小鼠僵直时间百分比；第三阶段为线索式恐惧反应阶段(Cued)，1h后，将小鼠放入另外一个环境不同的恐惧箱中，不给予任何刺激，观察小鼠3min内的时间僵直百分比，即(Pre-tone)声音前的僵直时间；再给予小鼠相同条件的声音刺激后记录小鼠在3min内的僵直状态时间百分比。
5.统计方法：实验数据使用平均值±标准误(Mean±SEM)表示，采用SPSS 21软件进行分析。多组间比较使用One-way ANOVA方法统计，不同时间点多组间比较用Two-wayANOVA分析方法，P﹤0.05表示具有统计学意义。
(四)实验结果：
图1结果显示，在图1C中组内比较发现，PS cDKO小鼠在训练1h后，对新物体的偏好程度、识别指数低于WT小鼠(P<0.001)，而RA对PS cDKO小鼠有明显改善作用(P<0.01)；小鼠在训练24h后，各组小鼠对新物体的偏好程度没有明显差异(P>0.05)。图1D中，组间比较发现，PS cDKO+RA小鼠在训练1h后，对新物体的偏好程度高于训练阶段(P<0.05)。说明RA治疗后能够改善PS cDKO小鼠的视觉识别记忆障碍。
图2可知，PS cDKO小鼠在闭合臂逗留的时间(图2B)和频率(图2C)较WT组小鼠明显降低(P<0.001；P<0.01)，而经过RA治疗后小鼠在闭合臂逗留的时间和频率明显增加(P<0.001；P<0.01)。说明RA能改善PS cDKO小鼠空间学习记忆能力。
图3结果显示，图3B定位航行实验中WT小鼠随着训练的次数增多，逃避潜伏期的时间呈下降趋势，而PS cDKO小鼠逃避潜伏期时间没有明显下降，RA治疗后PS cDKO小鼠逃避潜伏期时间则显著降低。空间探索阶段，如图3C、图3D、图3E所示PS cDKO小鼠在目标象限所占的距离百分比和时间百分比以及穿越目标象限的次数与WT小鼠相比显著降低(P<0.001)。PS cDKO+RA小鼠在目标象限所占的距离百分比和时间百分比以及穿越目标象限的次数与PS cDKO小鼠相比明显升高(P<0.01)。图3F和图3J说明各组的游泳运动能力和视力无差异，分别排除了小鼠的游泳运动能力和视力障碍的因素。说明PS cDKO小鼠的海马依赖的空间工作记忆能力受损，而RA能改善PS cDKO小鼠空间学习记忆能力。
图4实验结果显示，小鼠在训练阶段，各组小鼠在接受电刺激后的即时僵直时间百分比无明显差异且均处于较低水平，在24h后的情境式恐惧记忆阶段，PS cDKO小鼠的僵直时间百分比明显低于WT小鼠(P<0.001)，而PS cDKO+RA小鼠的僵直时间百分比与cDKO小鼠相比差异显著(P<0.001)。1h后的线索式记忆阶段的声音刺激前，各组小鼠的僵直时间百分比均处于较低水平且各组小鼠间无明显差异，给予声音刺激后，PS cDKO小鼠的僵直时间百分比低于WT小鼠，有明显差异(P<0.001)，RA治疗后僵直时间明显升高(P<0.01)，说明RA能提高PS cDKO小鼠的联合记忆能力。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均属于本发明的范围。
Claims (10)
1.迷迭香酸在制备预防和/或治疗认知障碍药物中的应用。
2.迷迭香酸在制备预防和/或治疗阿尔茨海默症认知障碍药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，迷迭香酸作为改善继发性认知能力下降活性成分、和/或改善继发性学习记忆能力下降活性成分。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，迷迭香酸通过改善视觉识别记忆障碍活性、和/或提高空间学习记忆能力活性、和/或增强联合记忆能力活性，改善继发性认知能力下降。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，迷迭香酸通过改善视觉识别记忆障碍活性、和/或提高空间学习记忆能力活性、和/或增强联合记忆能力活性，改善继发性学习记忆能力下降。
6.一种预防和/或治疗认知障碍的药物制剂，其特征在于，其活性成分含有迷迭香酸。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述认知障碍为阿尔茨海默症认知障碍。
8.根据权利要求6或7所述的药物制剂，其特征在于，还含有药学上可接受的辅料和/或辅佐性活性成分。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述辅佐性活性成分包括辅助改善视觉识别记忆障碍活性成分、和/或辅助提高空间学习记忆能力活性成分、和/或辅助增强联合记忆能力活性成分、和/或辅助改善运动能力活性成分。
10.根据权利要求6或7所述的药物制剂，其特征在于，为具有预防和/或治疗作用的药学上可接受的剂型。
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