CN114939118A - 具有减毒增效作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物及应用 - Google Patents
具有减毒增效作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有减毒增效作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物及应用，该组合物包括他克林和迷迭香酸。实验证明，本发明的组合物对国际公认APP/PS1转基因痴呆小鼠模型有治疗效果，具有显著提高转基因痴呆小鼠的学习记忆能力和学习记忆保持能力，能够降低TAC引起的ALT与AST升高，可制备成用于抗阿尔茨海默症的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域。具体是涉及一种药物组合物及其在防治阿尔茨海默症的药物中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)即老年痴呆症，是以记忆障碍、智力衰退、人格改变和行为异常为特征的综合征。导致患者日常生活、社会交往和工作能力明显减退。调查显示，65岁以上老人的年平均发病率为1％～3％，65岁者发病率为2.5％，而90岁以上者发病率达到85.6％。随着社会人口老龄化的迅猛发展，老年人在人群中的比重越来越大，阿尔茨海默病必将成为一个不可忽视的卫生和社会问题。
他克林(tacrine，TAC)临床使用始于1993年。脂溶性高，易透过血脑屏障，对AChE(胆碱酯酶)有抑制作用，是阿尔茨海默病常用治疗药物。为第一代可逆性抗胆碱酯酶抑制药，通过抑制AChE而增加乙酰胆碱(ACh)的含量，既可抑制血浆中的AChE，又可抑制组织中的AChE；还可激动M受体和N受体，促进ACh释放；还可促进脑组织对葡萄糖的利用。因此，TAC对AD的治疗作用是多方面共同作用的结果，也是目前最有效的治疗药物。但在临床应用过程中发现，TAC有明显的肝毒性，表现为患者服药数周后30-50％的病例会出现肝损伤相关指标，即血清中谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)升高，反应严重的患者谷丙转氨酶数值升高至正常值的3倍，还有极少数患者血清ALT水平可升高到正常值的20倍，甚至有引起病理性黄疸的个案报道，因此他克林已经逐步退出市场。虽然以往认为TAC有严重肝毒性作用，但也未见蓄积中毒倾向，故TAC的肝毒性可能类似于氯丙嗪所致的良性肝毒反应。在未发现更有希望的AD药物之前，不应放弃对TAC的进一步研发。
迷迭香酸(Rosmarinic acid，RA)是一种天然存在的水溶性多酚类化合物。有研究表明，RA能够抗炎和抗氧化作用，尚未有将他克林和迷迭香酸联用治疗阿尔茨海默病的报导。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种具有减毒增效作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物。
本发明的第二个目的是提供一种具有减毒增效作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物在制备具有减毒增效作用的防治阿尔茨海默症的药物中的应用。
本发明的技术方案概述如下：
具有减毒增效作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物，包括他克林和迷迭香酸。
所述他克林和迷迭香酸的质量比为1:2-4；优选地是1:4。
上述药物组合物在制备具有减毒增效作用的防治阿尔茨海默症的药物中的应用。
本发明的优点：
实验证明，本发明的组合物对国际公认APP/PS1转基因痴呆小鼠模型有治疗效果，具有显著提高转基因痴呆小鼠的学习记忆能力和学习记忆保持能力，能够降低TAC引起的ALT与AST谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase，AST)升高，可制备成用于抗阿尔茨海默症的药物。
附图说明
图1为各组小鼠水迷宫实验连续6天逃避潜伏期。
图2为各组小鼠水迷宫实验平台穿越次数。
图3为各组小鼠水迷宫实验目标象限停留时间。
图4为各组小鼠血清ALT、AST水平。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明。本发明描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
阳性药选择水飞蓟素(SIL，CAS：65666-07-1，天津希恩思生化科技有限公司)；
他克林(CAS：321-64-2，北京华威锐科化工有限公司)；
迷迭香酸(CAS：20283-92-5，天津希恩思生化科技有限公司)。
实施例1
具有减毒增效作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物，包括他克林和迷迭香酸，他克林和迷迭香酸的质量比为1:2
实施例2
具有减毒增效作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物，包括他克林和迷迭香酸，他克林和迷迭香酸的质量比为1:4。
实施例3
具有减毒增效作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物，包括他克林和迷迭香酸，他克林和迷迭香酸的质量比为1:3。
实验
APP/PS1转基因痴呆小鼠及同窝野生型小鼠(购自于斯贝福(北京)生物科技有限公司，生产许可证号：SCXK(京)2019-0010)，均为雄性，6月龄，体重20g±2g。所有小鼠于鼠笼内喂养，每盒2只，置于层流架上，保证动物房通风良好，无噪音，室温20～25℃，相对湿度40～70％，每日12小时光照交替(8am-8pm)，自由饮水、摄食。实验动物适应性饲养一周后开始本实验。
正常对照组(组号WT)：10只同窝野生型小鼠，灌胃无菌水。
模型组(组号Tg):随机选择10只APP/PS1转基因痴呆小鼠为模型组，灌胃无菌水。
他克林组(组号TAC):随机选择10只APP/PS1转基因痴呆小鼠为他克林组，灌胃TAC，剂量为10mg/kg/日。
阳性药对照组(组号TAC+SIL):随机选择10只APP/PS1转基因痴呆小鼠为阳性药对照组，灌胃阳性药组合物(10mg TAC+40mg SIL)/kg/日。
药物组合物组1(组号TAC+RA-L):随机选择10只APP/PS1转基因痴呆小鼠，给予实施例1的组合物30mg/kg/日。
药物组合物组2(组号TAC+RA-H):随机选择10只APP/PS1转基因痴呆小鼠，给予实施例1的组合物50mg/kg/日。
迷迭香酸组(组号RA):随机选择10只APP/PS1转基因痴呆小鼠，给予迷迭香酸40mg/kg/日。
每天给药一次，连续28天，采用无菌水与相应的药物混合灌胃。
水迷宫实验
通过水迷宫实验评价小鼠的学习记忆能力和学习记忆保持能力。各组小鼠逃避潜伏期、平台穿越次数和目标象限停留时间如图1～3所示。实验结果表明与Tg组相比，各治疗组显著提高小鼠平台穿越次数和目标象限停留时间，降低逃避潜伏期。
血清ALT与AST检测
实施例1能够显著降低TAC引起的小鼠血清ALT与AST升高。
采用SPSS 20.0软件中的单因素方差法分析各组数据，以
表示实验结果。采用LSD test进行组间比较，^P<0.05,^^P<0.01,^^^P<0.01vs.WT group；#P<0.05,##P<0.001,###P<0.001,vs.TAC group；&P<0.05,&&P<0.001,&&&P<0.001,vs.RA group；$P<0.05,$$P<0.001,$$P<0.001,vs.TAC+SIL group；§P<0.05,§§P<0.001,§§§P<0.001,vs.TAC+RA-L group.
实验证明，实施例2、3制备的组合物的效果与实施例1相似。
由以上实施例及实验可知，本发明具有减毒增效的防治阿尔茨海默症的药物组合物具有显著提高APP/PS1转基因痴呆小鼠的学习记忆能力和学习记忆保持能力，降低TAC引起的小鼠血清ALT与AST升高。
本发明的药物组合物，与药学可接受的辅料，采用常规的制剂技术制备成各种口服剂型，如：片剂，胶囊剂，溶液剂、滴丸剂等。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出对于本领域的普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (4)
1.具有减毒增效作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物，其特征在于包括他克林和迷迭香酸。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述他克林和迷迭香酸的质量比为1:2-4。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述他克林和迷迭香酸的质量比为1:4。
4.权利要求1～3之一的药物组合物在制备具有减毒增效作用的防治阿尔茨海默症的药物中的应用。
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- 2022-05-09 CN CN202210497092.3A patent/CN114939118B/zh active Active
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114939118B (zh) | 2024-08-20 |
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