JP2019146568A - Bmp−alk3アンタゴニストおよび骨成長促進のためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年3月30日に出願された米国仮出願番号61/211,557、2010年2月19日に出願された同61/306,331、2010年3月16日に出願された同61/314,556の利益を主張する。上記で言及した出願の全ての教示は、参照によって本明細書に援用される。
骨粗鬆症から骨折までの範囲に及ぶ骨の障害は、有効な医薬品がほとんどない一連の病理学的状態を示す。その代わりに、処置は、固定化、運動、および食事の変更を含む、物理的介入ならびに行動的介入に重点が置かれている。様々な骨障害を処置するために骨成長を促進し、骨密度を増大させる治療薬を有することが有益である。
本開示は、その一部において、ALK3アンタゴニスト活性またはBMPアンタゴニスト活性を有している分子(「ALK3アンタゴニスト」および「BMPアンタゴニスト」)を、骨密度を増大させるため、骨成長を促進するため、および/または骨強度を増大させるために使用できることを明らかにする。この観察は、文献および臨床経験の大半が、多くのBMP、特に、BMP2、BMP4、およびBMP7が、骨の形成の強力な刺激因子であることを示していることを考えると、特に驚くべきことである。本開示は、可溶性形態のALK3が、BMP−ALK3シグナル伝達のインヒビターとして作用し、骨密度の増大、骨成長、および骨強度の増大をインビボで促進することを明らかにする。いずれの特定の機構にも束縛されることは望ましくないが、可溶性形態のALK3は、BMP2および/またはBMP4、ならびにおそらくは、ALK3を通じてシグナルを伝達する他のリガンドを阻害することによりこの作用を達成すると考えられる。したがって、本開示は、BMP−ALK3シグナル伝達経路のアンタゴニストを、骨密度を増大させるため、および骨成長を促進するために使用できることを確立する。可溶性のALK3は、BMP拮抗作用に加えて、またはBMP拮抗作用以外の機構により骨に影響を及ぼす可能性があるが、それにもかかわらず、本開示は、望ましい治療薬が、BMP−ALK3アンタゴニスト活性に基づいて選択され得ることを明らかにする。したがって、特定の実施形態においては、本開示は、低い骨密度または低い骨強度と関係がある障害(例えば、骨粗鬆症)を処置するため、あるいは、骨成長の必要がある患者において(例えば、骨折患者において)骨成長を促進するために、BMP−ALK3アンタゴニスト(例えば、BMP結合性ALK3ポリペプチド、抗BMP抗体、抗ALK3抗体、BMP標的化またはALK3標的化低分子およびアプタマー、ならびにBMPおよびALK3の発現を低下させる核酸を含む)を使用する方法を提供する。さらなる実施形態においては、本開示は、有利な特性を持ち、そして適切なBMP2またはBMP4結合を保持している短縮型のALK3ポリペプチド(例えば、ALK3−Fcポリペプチド)を同定する。
は、臨床開発または商品化における予期せぬオフターゲット効果を小さくするために一般的に望ましい。このような改変体は、配列番号3のC末端から6個もしくは7個を超えない、12個を超えない、または24個を超えないアミノ酸の欠失を含み得る。状況に応じて、C末端が短縮された形態は、N末端の1個、2個、3個、4個、5個、6個、または7個を超えないアミノ酸も短縮され得る。ALK3タンパク質の上記バリエーションは、ALK3−Fc融合タンパク質に含まれ得る。ALK3−Fc融合タンパク質は、本明細書中で開示する任意のリンカー(配列GGGまたはTGGGまたはSGGGを有しているリンカーを含む)と(あるいは、リンカーを全く含まない)、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4、あるいは他の哺乳動物の免疫グロブリンに由来するFc部分とを含み得る。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1) 配列番号7のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
(項目2) サイズ排除クロマトグラフィーにより決定すると、タンパク質不純物に関して少なくとも95%純粋である、項目1に記載のポリペプチド。
(項目3) BMP2またはBMP4について10−8Mを超えない解離定数を示す、項目1に記載のポリペプチド。
(項目4) 配列番号7のアミノ酸配列に対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
(項目5) グリコシル化されている、項目1に記載のポリペプチド。
(項目6) 動物において骨形成を刺激するかまたは骨ミネラル密度を増大させる、項目1に記載のポリペプチド。
(項目7) CHO細胞中での発現により産生された、項目1に記載のポリペプチド。
(項目8) 項目1に記載のポリペプチドを2つ含むホモ二量体。
(項目9) 項目1に記載のポリペプチドを含む薬学的調製物。
(項目10) 実質的に発熱物質を含まない、項目9に記載の薬学的調製物。
(項目11) 項目1に記載のポリペプチドのコード配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
(項目12) 配列番号12の配列を含む、項目11に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目13) 項目11に記載のポリヌクレオチドに対して作動可能であるように連結されたプロモーター配列を含む、組換えポリヌクレオチド。
(項目14) 項目11に記載の組換えポリヌクレオチドで形質転換した細胞。
(項目15) 哺乳動物細胞である、項目14に記載の細胞。
(項目16) CHO細胞またはヒト細胞である、項目15に記載の細胞。
(項目17) ALK3ポリペプチドを作製する方法であって:
a)可溶性ALKポリペプチドの発現に適している条件下で細胞を培養する工程であって、ここで、上記細胞は項目11に記載の組換えポリヌクレオチドで形質転換されている、工程;および
b)そのように発現させたBMP結合性ALK3ポリペプチドを収集する工程
を含む、方法。
(項目18) 骨成長を促進するため、骨密度を増大させるため、または骨強度を高めるための方法であって:
a)配列番号3に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;b)配列番号3から選択される少なくとも50個の連続するアミノ酸を含むポリペプチド;
c)BMP2に結合し、BMP2とALK3との間での相互作用を阻害する抗体;
d)BMP4に結合し、BMP4とALK3との間での相互作用を阻害する抗体;ならびに、
e)ALK3に結合し、ALK3とALK3の1つまたは複数のリガンドとの間での相互作用を阻害する抗体
からなる群より選択される、有効量のBMPアンタゴニストまたはALK3アンタゴニストを被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目19) 上記部(a)または(b)のポリペプチドが、以下の特徴:
i)少なくとも10−7MのKDでALK3リガンドに対して結合する;および
ii)細胞中でALK3シグナル伝達を阻害する
のうちの1つまたは複数を有する、項目18に記載の方法。
(項目20) 上記ポリペプチドが、ALK3ポリペプチドドメインに加えて、インビボでの安定性、インビボでの半減期、取り込み/投与、組織局在性もしくは組織分布、タンパク質複合体の形成、および/または精製のうちの1つまたは複数を増強する1つまたは複数のポリペプチド部分を含む融合タンパク質である、項目19に記載の方法。
(項目21) 上記融合タンパク質が、免疫グロブリンFcドメインおよび血清アルブミンからなる群より選択されるポリペプチド部分を含む、項目20に記載の方法。
(項目22) 上記部(a)または(b)のポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチニル化アミノ酸、脂質部分結合体化アミノ酸、および有機誘導化剤結合体化アミノ酸から選択される1つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、項目18に記載の方法。
(項目23) 骨に関連する障害を処置するための方法であって、投与の必要がある被験体に、有効量のBMPアンタゴニストまたはALK3アンタゴニストを投与する工程を含む、方法。
(項目24) 上記BMPアンタゴニストまたはALK3アンタゴニストが:
a)配列番号3に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;b)配列番号3から選択される少なくとも50個の連続するアミノ酸を含むポリペプチド;
c)BMP2に結合し、BMP2とALK3との間での相互作用を阻害する抗体;
d)BMP4に結合し、BMP4とALK3との間での相互作用を阻害する抗体;ならびに、
e)ALK3に結合し、ALK3とALK3の1つまたは複数のリガンドとの間での相互作用を阻害する抗体
からなる群より選択される、項目23に記載の方法。
(項目25) 上記部(a)または(b)のポリペプチドが、以下の特徴:
i)少なくとも10−7MのKDでALK3リガンドに対して結合する;および
ii)細胞中でALK3シグナル伝達を阻害する
のうちの1つまたは複数を有する、項目24に記載の方法。
(項目26) 上記部(a)または(b)のポリペプチドが、ALK3ポリペプチドドメインに加えて、インビボでの安定性、インビボでの半減期、取り込み/投与、組織局在性もしくは組織分布、タンパク質複合体の形成、および/または精製のうちの1つまたは複数を増強する1つまたは複数のポリペプチド部分を含む融合タンパク質である、項目25に記載の方法。
(項目27) 上記融合タンパク質が、免疫グロブリンFcドメインおよび血清アルブミンからなる群より選択されるポリペプチド部分を含む、項目26に記載の方法。
(項目28) 上記部(a)または(b)のポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチニル化アミノ酸、脂質部分結合体化アミノ酸、および有機誘導化剤結合体化アミノ酸から選択される1つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、項目23に記載の方法。
(項目29) 上記骨に関連する障害が、原発性骨粗鬆症および二次性骨粗鬆症からなる群より選択される、項目23に記載の方法。
(項目30) 上記骨に関連する障害が、閉経後の骨粗鬆症、性腺機能低下による骨の減少、腫瘍による骨の減少、がん治療による骨の減少、骨転移、多発性骨髄腫、およびパジェット病からなる群より選択される、項目23に記載の方法。
(項目31) 第2の骨活性物質を投与する工程をさらに含む、項目23に記載の方法。
(項目32) 上記骨活性物質が、ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節因子、副甲状腺ホルモン、カルシトニン、カルシウムサプリメント、およびビタミンDサプリメントからなる群より選択される、項目31に記載の方法。
(項目33) 配列番号11、14、20、22、23、25、26、28、29、30、31、33、34、35、36、38、39、40、および41からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
(項目34) 上記アミノ酸配列が、配列番号11、14、20、22、23、25、26、28、29、30、31、33、34、35、36、38、39、40、および41からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも97%同一である、項目33に記載のポリペプチド。
(項目35) 上記アミノ酸配列が、配列番号11、14、20、22、23、25、26、28、29、30、31、33、34、35、36、38、39、40、および41からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも98%同一である、項目33に記載のポリペプチド。
(項目36) 上記アミノ酸配列が、配列番号11、14、20、22、23、25、26、28、29、30、31、33、34、35、36、38、39、40、および41からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも99%同一である、項目33に記載のポリペプチド。
(項目37) 上記アミノ酸配列が、配列番号11、14、20、22、23、25、26、28、29、30、31、33、34、35、36、38、39、40、および41からなる群より選択されるアミノ酸配列である、項目33に記載のポリペプチド。
(項目38) 配列番号11、14、20、22、23、25、26、28、29、30、31、33、34、35、36、38、39、40、および41からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列からなる、項目33に記載のポリペプチド。
(項目39) 配列番号11、14、20、22、23、25、26、28、29、30、31、33、34、35、36、38、39、40、および41からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも97%同一であるアミノ酸配列からなる、項目33に記載のポリペプチド。
(項目40) 配列番号11、14、20、22、23、25、26、28、29、30、31、33、34、35、36、38、39、40、および41からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも98%同一であるアミノ酸配列からなる、項目33に記載のポリペプチド。
(項目41) 配列番号11、14、20、22、23、25、26、28、29、30、31、33、34、35、36、38、39、40、および41からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも99%同一であるアミノ酸配列からなる、項目33に記載のポリペプチド。
(項目42) 配列番号11、14、20、22、23、25、26、28、29、30、31、33、34、35、36、38、39、40、および41からなる群より選択されるアミノ酸配列からなる、項目33に記載のポリペプチド。
(項目43) グリコシル化されている、項目33に記載のポリペプチド。
(項目44) 動物において骨形成を刺激するかまたは骨ミネラル密度を増大させる、項目33に記載のポリペプチド。
(項目45) CHO細胞中での発現により産生された、項目33に記載のポリペプチド。
(項目46) 項目33に記載のポリペプチドを2つ含むホモ二量体。
(項目47) 項目33に記載のポリペプチドまたは項目46に記載のホモ二量体、および、薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的調製物。
(項目48) 実質的に発熱物質を含まない、項目47に記載の薬学的調製物。
(項目49) 配列番号12、15、19、21、24、27、32、および37の任意の核酸の相補物に対して、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする、単離された核酸。
(項目50) 項目49に記載の単離された核酸配列を含む細胞。
(項目51) CHO細胞である、項目50に記載の細胞。
(項目52) ヒトALK3の細胞外ドメイン由来の第1のアミノ酸配列および異種アミノ酸配列を含むポリペプチドであって、ここで、上記第1のアミノ酸配列は、配列番号1の25位〜31位のいずれかで始まり、配列番号1の140位〜152位のいずれかで終わる配列からなる、ポリペプチド。
(項目53) 上記異種アミノ酸配列が抗体の定常ドメインを含む、項目52に記載のポリペプチド。
(項目54) 上記異種アミノ酸配列がIgGのFcドメインを含む、項目52に記載のポリペプチド。
(項目55) 上記IgGがヒトIgG1である、項目54に記載のポリペプチド。
(項目56) 骨成長を促進するため、骨密度を増大させるため、または骨強度を高めるための方法であって、配列番号3のアミノ酸8〜117のアミノ酸配列に対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む有効量のポリペプチドを被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目57) 上記ポリペプチドが、以下の特徴:
i)少なくとも10−7MのKDでALK3リガンドに対して結合する;および
ii)細胞中でALK3シグナル伝達を阻害する
のうちの1つまたは複数を有する、項目56に記載の方法。
(項目58) 上記ポリペプチドが、ヒトBMP6と実質的には結合しない、項目56に記載の方法。
(項目59) 上記ポリペプチドが、ヒトBMP7と実質的には結合しない、項目56に記載の方法。
(項目60) 上記ポリペプチドが、ALK3ポリペプチドドメインに加えて、インビボでの安定性、インビボでの半減期、取り込み/投与、組織局在性もしくは組織分布、タンパク質複合体の形成、および/または精製のうちの1つまたは複数を増強する1つまたは複数のポリペプチド部分を含む融合タンパク質である、項目56に記載の方法。
(項目61) 上記融合タンパク質が、免疫グロブリンFcドメインおよび血清アルブミンからなる群より選択されるポリペプチド部分を含む、項目60に記載の方法。
(項目62) 上記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチニル化アミノ酸、脂質部分結合体化アミノ酸、および有機誘導化剤結合体化アミノ酸から選択される1つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、項目56に記載の方法。
(項目63) 骨に関連する障害を処置するための方法であって、投与の必要がある被験体に、配列番号3のアミノ酸8〜117のアミノ酸配列に対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む有効量のポリペプチドを投与する工程を含む、方法。
(項目64) 上記部(a)または(b)のポリペプチドが、以下の特徴:
i)少なくとも10−7MのKDでALK3リガンドに対して結合する;および
ii)細胞中でALK3シグナル伝達を阻害する
のうちの1つまたは複数を有する、項目63に記載の方法。
(項目65) 上記ポリペプチドが、配列番号3のアミノ酸8〜117のアミノ酸配列に対して同一であるアミノ酸配列を含む、項目63に記載の方法。
(項目66) 上記ポリペプチドが、インビボでの安定性、インビボでの半減期、取り込み/投与、組織局在性もしくは組織分布、タンパク質複合体の形成、および/または精製のうちの1つまたは複数を増強する1つまたは複数のポリペプチド部分を含む融合タンパク質である、項目63に記載の方法。
(項目67) 上記融合タンパク質が、免疫グロブリンFcドメインおよび血清アルブミンからなる群より選択されるポリペプチド部分を含む、項目66に記載の方法。
(項目68) 上記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチニル化アミノ酸、脂質部分結合体化アミノ酸、および有機誘導化剤結合体化アミノ酸から選択される1つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、項目63に記載の方法。
(項目69) 上記骨に関連する障害が、原発性骨粗鬆症および二次性骨粗鬆症からなる群より選択される、項目63に記載の方法。
(項目70) 上記骨に関連する障害が、骨の痛み、閉経後の骨粗鬆症、性腺機能低下による骨の減少、腫瘍による骨の減少、がん治療による骨の減少、骨転移、多発性骨髄腫、およびパジェット病からなる群より選択される、項目63に記載の方法。
(項目71) 第2の骨活性物質を投与する工程をさらに含む、項目63に記載の方法。
(項目72) 上記骨活性物質が、ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節因子、副甲状腺ホルモン、カルシトニン、カルシウムサプリメント、およびビタミンDサプリメントからなる群より選択される、項目71に記載の方法。
(項目73)
(a)BMPアンタゴニストまたはALK3アンタゴニスト;および
(b)第2の骨活性物質
を含む、薬学的調製物。
(項目74) 骨成長を促進するか、または骨密度を増大させる物質を同定する方法であって:
a)ALK3ポリペプチドのリガンド結合ドメインに対して、BMPアンタゴニストまたはALK3アンタゴニストのポリペプチドと競合的に結合する試験物質を同定する工程;および
b)組織の増殖に対する上記物質の効果を評価する工程を含む、方法。
(項目75) 骨に関連する障害の処置用の医薬品を作製するための、BMPアンタゴニストまたはALK3アンタゴニストのポリペプチドの使用。
(項目76) 骨に関連する障害を予防するための方法であって、投与の必要がある被験体に対して、有効量のBMPアンタゴニストまたはALK3アンタゴニストを投与する工程を含む、方法。
(1.概要)
本開示は、その一部において、BMP−ALK3シグナル伝達経路のインヒビター(例えば、ALK3−Fcタンパク質)が動物において骨の形成を促進するという驚くべき結果を明らかにする。ALK3は、トランスホーミング増殖因子β(TGF−β)/骨形態形成タンパク質(BMP)スーパーファミリーのメンバーの受容体である。TGF−β/BMPスーパーファミリーには、共通する配列エレメントと構造的モチーフを共有する様々な成長因子が含まれる。これらのタンパク質は、脊椎動物と無脊椎動物のいずれにおいても、多種多様な細胞のタイプに対して生物学的効果を発揮することが知られている。このスーパーファミリーのメンバーは、パターン形成および組織特異化において胚発生の間に重要な機能を果たし、様々な分化のプロセス(脂質生成、筋形成、軟骨形成、心臓発生、造血、神経発生、および上皮細胞分化を含む)に影響を及ぼし得る。TGF−βファミリーのメンバーの活性を操作することにより、しばしば、生物において有意な生理学的変化を起こすことが可能である。例えば、Piedmontese牛品種およびBelgianBlue牛品種は、筋肉量の顕著な増加を引き起こすGDF8(ミオスタチンとも呼ばれる)遺伝子の機能喪失型変異を有する。Grobetら、Nat Genet.1997,17(1):71−4。さらに、ヒトでは、GDF8の不活性な対立遺伝子は、筋肉量の増加、報告によれば、例外的な強さと関係がある。Schuelkeら、N Engl J Med 2004,350:2682−8。
Biol.1:169−178)。これらのI型およびII型受容体は、システインを多く含む領域を持つリガンド結合性細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および予想されるセリン/スレオニン特異性を持つ細胞質ドメインからなる膜貫通タンパク質である。I型受容体はシグナル伝達に不可欠であり、II型受容体はリガンド結合と、I型受容体の発現に必要である。I型およびII型のアクチビン受容体は、リガンド結合後に安定な複合体を形成し、II型受容体によるI型受容体のリン酸化を生じる。
特定の態様においては、本発明はALK3ポリペプチドに関する。本明細書中で使用する場合は、用語「ALK3」は、変異誘発または他の修飾によりそのようなALK3タンパク質から誘導された任意の種および改変体に由来する、アクチビン受容体様キナーゼ3(ALK3)[IA型骨形態形成タンパク質受容体(BMPR1A)、またはアクチビンA受容体、II型様キナーゼ(ACVRLK)とも呼ばれる]タンパク質のファミリーをいう。本明細書中でのALK3の言及は、現在同定されている形態のいずれか1つの言及であると理解される。ALK3ファミリーのメンバーは、一般的には、システインを多く含む領域を持つリガンド結合性細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および予想されるセリン/スレオニンキナーゼ活性を持つ細胞質ドメインから構成される膜貫通タンパク質である。
Mol Biol 7:32−34)、ALK3ポリペプチド改変体を生成し、スクリーニングによりライブラリーから単離することができる。短縮型(生理活性型)のALK3ポリペプチドを同定するためには、リンカースキャニング変異誘発法が、特に組み合わせ設定において魅力的な方法である。
状況に応じて、Fcドメインは、Asp−265、リジン322、およびAsn−434のような残基に、1つまたは複数の変異を有する。特定の場合には、これらの変異(例えば、Asp−265変異)の1つまたは複数を有している変異体Fcドメインは、野生型Fcドメインと比較して、Fcγ受容体に結合する能力が低い。他の場合においては、これらの変異の1つまたは複数(例えば、Asn−434変異)を有している変異体Fcドメインは、野生型Fcドメインと比較して、MHCクラスI関連Fc受容体(FcRN)に結合する能力が高い。
特定の態様においては、本発明は、(本明細書中に開示する断片、機能的改変体、および融合タンパク質を含む)ALK3ポリペプチド(例えば、可溶性ALK3ポリペプチド)のいずれかをコードする単離された核酸および/または組換え核酸を提供する。例えば、配列番号2は天然に存在しているヒトALK3前駆体ポリペプチドをコードし、一方、配列番号4は、ALK3のプロセッシングされた細胞外ドメインをコードする。本発明の核酸は、一本鎖であっても、また二本鎖であってもよい。そのような核酸は、DNA分子である場合も、また、RNA分子である場合もある。これらの核酸は、例えば、ALK3ポリペプチドを作製するための方法において、または直接的な治療薬として(例えば、遺伝子治療アプローチにおいて)使用することができる。
本明細書中に示すデータは、BMP−ALK3シグナル伝達のアンタゴニストを骨成長および骨石灰化を促進するために使用できることを明らかにする。可溶性ALK3ポリペプチド、特に、ALK3−Fcが好ましいアンタゴニストであり、そのようなアンタゴニストはBMP拮抗作用以外の機構を通じて骨に影響を及ぼす可能性があるが(例えば、BMP阻害は、ある薬剤の、TGF−βスーパーファミリーの他のメンバーをおそらく含むある範囲の分子の活性を阻害する傾向の指標となり得、そのような集合的な阻害は骨に対する望ましい効果に通じる可能性がある)、抗BMP(例えば、BMP2またはBMP4)抗体、抗ALK3抗体、ALK3、BMP2、もしくはBMP4の産生を阻害するアンチセンス、RNAi、またはリボザイム核酸、ならびに、BMPまたはALK3の他のインヒビター、特に、BMP−ALK3結合を崩壊させるものを含む、他のタイプのBMP−ALK3アンタゴニストも有用であると予想される。
特定の態様においては、本発明は、BMP−ALK3シグナル伝達経路のアゴニストまたはアンタゴニストである化合物(物質)を同定するためのALK3ポリペプチド(例えば、可溶性ALK3ポリペプチド)およびBMPポリペプチドの使用に関する。このスクリーニングを通じて同定した化合物を、インビトロで骨成長または石灰化を調節するそれらの能力を評価するために、試験することができる。状況に応じて、これらの化合物は、インビボで組織増殖を調節するそれらの能力を評価するために、動物モデルにおいてさらに試験することができる。
特定の実施形態においては、本発明のBMP−ALK3アンタゴニスト(例えば、ALK3ポリペプチド)は、例えば、損傷(breakage)によるか、減少によるか、または脱石灰化によるかを問わず、骨の損傷と関係がある疾患または状態を処置または予防するために使用することができる。特定の実施形態においては、本発明は、治療有効量のBMP−ALK3アンタゴニスト、特に、ALK3ポリペプチドを個体に投与することにより、処置または防止の必要がある個体において骨の損傷を処置または防止する方法を提供する。骨吸収と骨形成に対する二重効果の可能性を考えると、そのような化合物は、現在は同化剤(例えば、副甲状腺ホルモンおよびその誘導体)または抗吸収剤(例えば、ビスホスホネート)で処置している広範な疾患に有用である可能性がある。特定の実施形態においては、本発明は、治療有効量のBMP−ALK3アンタゴニスト、特に、ALK3ポリペプチドを個体に投与することにより、骨成長または石灰化の必要がある個体において骨成長または石灰化を促進する方法を提供する。これらの方法は、状況に応じて、動物、より好ましくはヒトの治療的処置および予防的処置を目的とする。特定の実施形態においては、本開示は、低い骨密度または低下した骨強度と関係がある障害の処置のためのBMP−ALK3アンタゴニスト(特に、可溶性ALK3ポリペプチド、およびBMPまたはALK3を標的とする中和抗体)の使用を提供する。
bone loss)(CTIBL)と呼ばれている。骨転移は、BMP−ALK3アンタゴニストでの処置により修正され得る骨内の空洞を生じる可能性がある。
Research,Washington D.C,pp 343−349)。この範囲の一方の末端には、活発なリモデリング部位の数が少ないこと、大幅に抑制された骨の形成、および低い骨吸収を特徴とする尿毒症性骨形成異常および低い骨代謝回転を有するRODがある。他方の極には、副甲状腺機能亢進症、高い骨代謝回転、および線維性骨炎を有するRODがある。BMP−ALK3アンタゴニストが同化作用による効果と抗吸収性の効果の両方を発揮することを考えると、これらの物質は、RODの病理範囲にわたる患者に有用であり得る。
特定の実施形態においては、本発明のBMP−ALK3アンタゴニスト(例えば、ALK3ポリペプチド)を、薬学的に許容され得るキャリアとともに処方する。例えば、ALK3ポリペプチドは、単独で、または薬学的処方物(治療用組成物)の成分として投与することができる。本発明の化合物は、ヒトの医学または獣医学において使用するための任意の便利な方法での投与のために処方することができる。
ここに本発明を一般的に記載したが、本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されると考えられる。以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を単に説明する目的のために含めるものであって、本発明を限定するようには意図しない。
天然のヒトALK3のアミノ酸配列と対応するヌクレオチド配列を、図1、2に示す。出願人らは、ヒトALK3の細胞外ドメイン(天然の残基24〜152)(図3、4)を最小リンカー(アミノ酸残基TGGGを含む)を介してヒトFcドメイン(図5、6)とC末端で融合させたALK3−hFc融合タンパク質を設計して、図7に示すタンパク質を得た。以下の3つのリーダー配列を検討した:
(i)天然:MPQLYIYIRLLGAYLFIISRVQG(配列番号8)
(ii)組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA):MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP(配列番号9)
(iii)ミツバチメリチン(HBML):MKFLVNVALVFMVVYISYIYA(配列番号10)。
TPAリーダーを持ち、マウスFcでヒトFcを置換したhALK3(24−152)−Fcの改変体を図10に示す。この改変体をコードするセンスヌクレオチド配列とその対応するアンチセンス配列を図11に示す。出願人らは、71位(天然のALK3 ECD配列中では70位)にアスパラギンを有しているhALK3(24−152)−mFcの1つの形態を構築した。このタンパク質をCHO細胞系中で発現させ、N末端配列決定により、N末端ブロックを持つ1つの主要な種を明らかにし、このことは、配列番号7のタンパク質と一致する天然のグルタミン(Q)残基での開始と、主要ではない1つのGAQNLDSMLHGTGMKの配列(配列番号17)を示している。出願人らはさらに、天然のALK3配列を有しているhALK3(24−152)−hFcタンパク質を構築した。マウスALK3の細胞外ドメイン(マウス前駆体中の天然の残基24〜152)とマウスFcドメインを含む別のALK3−Fc改変体を、同様の方法により作製した。この改変体mALK3(24−152)−mFcのアミノ酸配列を以下に示し、ALK3ドメインに下線を付けた。
(実施例2.ALK3−Fcに対するリガンドの結合)
BiacoreTM法を使用して、BMP/GDFファミリーの15を上回るメンバーに対するALK3−Fc融合タンパク質の結合親和性を決定した。HEK 293細胞由来のmALK3−mFcは、hBMP2とhBMP4に対して高い結合親和性(それぞれ、KD=2.43×10−9および9.47×10−10)を示し、さらに、いくつかの他のリガンド(hBMP6およびhBMP7を含む)に対しては中程度の結合親和性を示した。hALK3(24−152)−hFcも同様の結合プロフィールを示した。具体的には、HEK 293細胞由来のhALK3(24−152)−hFcは、hBMP2およびhBMP4に対して、それぞれ6.53×10―10および1.02×10−9のKDで結合したが、CHO細胞由来のhALK3(24−152)−hFcは、hBMP2およびhBMP4に対して、それぞれ4.53×10−10および7.03×10−10のKDで結合した。mALK3(24−152)−mFcと同様に、両タイプの細胞に由来するhALK3(24−152)−hFcは、他のリガンドの中でも、hBMP6およびhBMP7に対して中程度の結合親和性を示した。
上記に示したように、評価したC末端短縮形態は、全長のALK3 ECDと比較して、BMP2/BMP4に対して類似するかまたは高い結合親和性を示し、一般的には、BMP6/BMP7に対する結合は減少したが、ALK3CΔ12は、全長のALK3 ECDと同様の親和性でBMP7に対する結合を保持していた。対照的に、N末端短縮形態は、BMP2に対する結合を減少させ、BMP4に対する結合をなくす傾向があり、BMP6/BMP7に対する結合に対して様々な効果を示す。興味深いことに、二重短縮改変体ALK3NΔ6CΔ6は、BMP6/BMP7に対する結合が検出不可能であることと組み合わせて、全長のALK3 ECDと比較してBMP2/BMP4に対して高い親和性を示す。所望される標的であるBMP2およびBMP4に対してより大きな選択性を持つ分子は、これらが患者においてはほとんど「オフターゲット」効果を有さないであろうとの理由から有用である。N末端配列決定は、N末端の6アミノ酸の短縮をコードする核酸が、細胞培養物中で発現させると、6アミノ酸の短縮を有しているポリペプチドの集団と、7アミノ酸の短縮を有しているポリペプチドの集団とを生じることを明らかにした。まとめると、これらは、N末端に7アミノ酸までの短縮を、そしてC末端に12アミノ酸までの短縮を含むhALK3−hFcポリペプチドは、有用な活性を保持しており、オフターゲットリガンドに対する結合において望ましい驚くべき減少を示すことを示している。したがって、配列番号3の少なくともアミノ酸8〜117を含むAKL3ポリペプチドを、本明細書中に記載する目的のために使用できる。
出願人らは、ALK3−mFcの1つのバージョンの、マウスにおいて骨の状態を改善する能力を調べた。12週齢の雌性C57BL/6マウス(1つのグループあたりn=8)を、10mg/kgのhALK3(24−152)−mFcまたはビヒクル(Tris緩衝化生理食塩水)で、全部で6週間の、週に2回の腹腔内注射によって処置した。ビヒクルと比較して、hALK3(24−152)−mFcは、二重エネルギーX線吸収測定法(DEXA)によって決定すると、31日目までに全身の骨密度を有意に増大させ、この効果は42日目の本研究の完了時まで維持された(図12)。骨密度に対するhALK3(24−152)−mFcでの処置の同様の効果は、これらの同じ時点で、DEXAにより腰椎の局所分析についても観察された(図13)。加えて、高解像度の脛骨骨幹部および近位脛骨の測定も、マイクロコンピュータ断層撮影法(マイクロCT)により行って、皮質骨および骨梁骨のそれぞれに対するhALK3(24−152)−mFcの効果を決定した。ビヒクルと比較すると、hALK3(24−152)−mFcでの処置は、i)6週までに皮質骨の厚みを(図14)、ii)4週までに骨梁骨体積を(図15)、そしてiii)4週までに平均の骨梁の厚み(図16)を有意に増大させた。近位脛骨全体のマイクロCTにより作製した切片の代表的な三次元再構成(図17)は、骨梁骨微細構造に対するhALK(24−152)−mFcでの処置(4週間)の堅調な刺激効果を強調する。重要なことは、hALK(24−152)−mFcでの処置は、研究過程全体にわたり、脂肪分の少ない組織(lean tissue)の量、脂肪量、または赤血球量において有意な変化を生じることはなかった。
実施例3に記載した実験において、出願人らはまた、骨強度を高めるhALK3(24−152)−mFcの能力も調べた。6週間の投与後、大腿骨を収集し、−20℃で凍結保存した。後に、骨を解凍して室温とし、破壊的4点曲げ試験を、Instron機械的試験装置(Instron mechanical testing instrument)(Instron 4465を改造した5500)を用いて左大腿骨の中央骨幹について行った。固定した支持体間の間隔は7mmであり、荷重適用の2点間の間隔は2.5mmであった。荷重を、骨が破損するまで3mm/分の一定の変位速度でかけ、最大荷重、剛性、およびエネルギー吸収のデータを、Bluehill v 2.5ソフトウェアで計算した。ビヒクルと比較すると、hALK3(24−152)−mFcは、最大骨荷重を30%(図19)、骨の剛性を14%(図20)、そして骨が破損するまでのエネルギーを32%(図21)、有意に増大させた。これらの知見は、hALK3(24−152)−mFcでの処置を用いて観察した(実施例3)骨組成物の改良に伴い、骨強度の増大が起こったことを示している。
閉経後の女性におけるエストロゲンの不足は、骨の減少、特に、骨梁骨の減少を促進する。したがって、出願人らは、骨の減少が確立された骨減少症の卵巣切除した(OVX)マウスモデルにおいて骨の状態を改善する、mALK3(24−152)−mFcの能力を調べた。両側OVXまたは偽手術を行った8週齢の雌性C57BL/6マウスを、その後、8週間の間処置しないまま維持した。8週間の最後に、マイクロCTとDEXAによるベースラインの測定によって、偽処置と比較して、OVXマウスにおける有意な骨の減少を確認した。最も注目すべきは、マイクロCTにより近位脛骨において決定した、骨梁骨体積の43%の減少(図22、0日目の時点)であった。その後、マウスを、10mg/kgのmALK3(24−152)−mFcまたはビヒクル(Tris緩衝化生理食塩水)で、8週間の間週に2回のip注射により処置した。
別の研究において、出願人らは、組織形態測定および血清の生体マーカーにより評価した、マウスの骨の状態を改善するmALK3−mFcの能力を調べた。12週齢の雌性C57BL/6マウスを、10mg/kgのmALK3(24−152)−mFcまたはビヒクル(Tris緩衝化生理食塩水)で、週に2回の腹腔内注射により処置した。マウスのコホートを、骨と血清が収集できるように、処置の14日後、28日後、および42日後に剖検した。蛍光化合物であるカルセイン(20mg/kg)とデメクロサイクリン(20mg/kg)を、動的組織形態測定分析のために、それぞれ、剖検の9日前および2日前にマウスに腹腔内投与した。
473:139−146)。この実験では、RANKLおよびOPGの血清濃度を、Luminex xMAP(登録商標)技術が組み込まれているMillipore製品(MBN2A−41KおよびMBN−41K−1OPG)で測定した。mALK3(24−152)−mFcでの処置により、3つの時点全てで、ビヒクルと比較して血清のRANKLレベルは有意に低下し(図33)、そして28日目および42日目に、血清OPGレベルは有意に増大した(図34)。これらの結果は、mALK3(24−152)−mFcでの処置が、抗吸収作用を通じて骨の形成を一部刺激することを示している。
スクレロスチンタンパク質は、骨の形成についての重要なネガティブ調節因子であり、スクレロスチンシグナル伝達の妨害が、インビボで骨に対して同化作用効果を発揮することが報告されている(Liら、2009,J Bone Miner Res 24:578−588)。したがって、出願人らは、インビボでのmALK3(24−152)−mFcでの処置が、骨におけるスクレロスチン遺伝子の発現を変化させるかどうか、そしてこれにより、スクレロスチンレベルの低下がALK3−Fcの骨を再構築する作用の一部を媒介できる可能性があるかどうかを調べた。12週齢の雌性C57BL/6マウスを、mALK3(24−152)−mFcまたはビヒクル(PBS)で、週に2回の腹腔内注射により処置した。マウスのコホートを、両方の大腿骨と脛骨の収集ができるように、処置の2日後、7日後、14日後、および28日後に剖検した。大腿骨と脛骨を分離し、残っている筋肉または結合組織を全て除去した。
出願人らは、マウスにおける骨の状態に対するヒト構築物hALK3(24−152)−hFcの効果を調べた。12週齢の雌性C57BL/6マウス(1つのグループあたりn=6)を、10mg/kgのhALK3(24−152)−hFcまたはビヒクル(Tris緩衝化生理食塩水)で、全部で6週間にわたる週に2回の腹腔内注射により処置した。実験の過程全体で、骨梁骨体積は、近位脛骨のマイクロCT分析により決定すると、ビヒクルで処置した対照においてはおよそ20%減少したが、hALK3(24−152)−hFcで処置した場合は80%を上回って増大した(図36)。研究結果によると、骨梁数(34%)および骨梁の厚み(20%)におけるベースラインからの有意な増大もまた、hALK3(24−152)−hFcを用いて観察されたが、ビヒクルを用いた場合には観察されなかった。研究結果によると、ビヒクルと比較して、hALK3(24−152)−hFcはDEXAにより決定すると、全身の骨ミネラル密度を有意に増大させた。DEXAによる腰椎(L1−L6)の局所分析はまた、ビヒクルと比較した研究結果により、骨ミネラル密度に対するhALK3(24−152)−hFcの有意な刺激因子効果(21%の増大)を明らかにした。
本実施例は、本明細書中に提供する方法にしたがい、CHO細胞中でALK3構築物を発現させるために使用した核酸構築物をまとめ、細胞培養物から単離した成熟タンパク質を提供する。
(1)グルタミン(Edman分解によるN末端配列決定についてブロックされる傾向がある)で始まるhALK3(24−152)−hFc配列を配列番号7に示す。
(2)hALK3(GA,24−152)−hFc配列を以下に示す(配列番号20)。これは、リーダー配列由来の最初のグリシン−アラニンを保持している。
B.以下に示すhALK3(24−146)−hFcをコードする核酸(配列番号21)をCHO細胞中で発現させた。
以下のタンパク質種を単離した。
(1)グルタミン(Edman分解によるN末端配列決定についてブロックされる傾向がある)で始まるhALK3(24−146)−hFcを以下に示す(配列番号22)。
(2)リーダー配列由来の最初のグリシン−アラニンを保持しているhALK3(GA,24−146)−hFc配列を以下に示す(配列番号23)。
C.以下に示すhALK3(24−140)−hFcをコードする核酸(配列番号24)をCHO細胞中で発現させた。
以下のタンパク質種を単離した。
(1)グルタミン(Edman分解によるN末端配列決定についてブロックされる傾向がある)で始まるhALK3(24−140)−hFcを以下に示す(配列番号25)。
(2)リーダー配列由来の最初のグリシン−アラニンを保持しているhALK3(GA,24−140)−hFc配列を以下に示す(配列番号26)。
D.以下に示すhALK3(30−152)−hFcをコードする核酸(配列番号27)をCHO細胞中で発現させた。
以下のタンパク質種を単離した。
(1)リーダー配列由来の最初のグリシン−アラニンを保持しているhALK3(GA,30−152)−hFcを以下に示す(配列番号28)。
(2)リーダー配列由来の最初のアラニンを保持しているhALK3(A,30−152)−hFcを以下に示す(配列番号29)。
(3)リーダーと最初のロイシンが除去され、最初のヒスチジンが残っている(事実上NΔ7)、hALK3(31−152)−hFc配列を以下に示す(配列番号30)。
(4)以下に示すさらなる種であるhALK3(30−152)−hFcが予想された(配列番号31)が、N末端配列決定によっては同定されなかった。
E.以下に示すhALK3(30−146)−hFcをコードする核酸(配列番号32)をCHO細胞中で発現させた。
以下のタンパク質を単離した。
(1)リーダー配列由来の最初のグリシン−アラニンを保持しているhALK3(GA,30−146)−hFcを以下に示す(配列番号33)。
(2)リーダー配列由来の最初のアラニンを保持しているhALK3(A,30−146)−hFcを以下に示す(配列番号34)。
(3)リーダーと最初のロイシンが除去されており、最初のヒスチジンが残っている(事実上、NΔ7CΔ6)、hALK3(31−146)−hFc配列を以下に示す(配列番号35)。
(4)以下に示すさらなる種であるhALK3(30−146)−hFc(配列番号36)が予想されたが、N末端配列決定によっては同定されなかった。
F.以下に示すhALK3(30−140)−hFcをコードする核酸(配列番号37)をCHO細胞中で発現させることができる。
以下のタンパク質種を単離することができる。
(1)リーダー配列由来の最初のグリシン−アラニンを保持しているhALK3(GA,30−140)−hFcを以下に示す(配列番号38)。
(2)リーダー配列由来の最初のアラニンを保持しているhALK3(A,30−140)−hFcを以下に示す(配列番号39)。
(3)リーダー配列と最初のロイシンが除去されており、最初のヒスチジンが残っている(事実上、NΔ7CΔ12)、hALK3(31−140)−hFc配列を以下に示す(
配列番号40)。
(4)さらなる種であるhALK3(30−140)−hFcを以下に示す(配列番号41)。
(引用による組み込み)
本明細書中で言及した全ての刊行物および特許は、それぞれの個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に引用により本明細書中に組み入れらていることが示されているかのように、それらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる。
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