JP2019112444A - オリゴ糖−タンパク複合体 - Google Patents
オリゴ糖−タンパク複合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019112444A JP2019112444A JP2019046041A JP2019046041A JP2019112444A JP 2019112444 A JP2019112444 A JP 2019112444A JP 2019046041 A JP2019046041 A JP 2019046041A JP 2019046041 A JP2019046041 A JP 2019046041A JP 2019112444 A JP2019112444 A JP 2019112444A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oligosaccharide
- mmol
- mixture
- solution
- protein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 *C(CC1)CC1C1CC1 Chemical compound *C(CC1)CC1C1CC1 0.000 description 9
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Description
a=α1,2;α1,3;α1,4;またはα1,6であり;
b=α1,2;α1,3;またはα1,4であり;
c=α1,2;α1,3;α1,4;またはα1,6であり;および
d=α、β、またはαとβとの混合物である]
で表されるオリゴ糖を含む、オリゴ糖−タンパク複合体を提供する。
e=α1,2;α1,3;α1,4;またはα1,6であり;および
f=α、β、またはαとβとの混合物であり;
ただしe=α1,6のとき、f=αまたはαとβとの混合物である]
で表されるオリゴ糖を含む、オリゴ糖−タンパク複合体を提供する。
g=α1,2;α1,3;またはα1,4であり;
h=α1,2;α1,3;α1,4;またはα1,6であり;および
i=α、β、またはαとβとの混合物である]
で表されるオリゴ糖を含む、オリゴ糖−タンパク複合体を提供する。
jは、α1,2であり;
kは、α、β、およびαとβとの混合物から選択され;
xは、1、2、または3であり;ならびに
xが2または3のとき、各マンノース間の結合は、α1,2;α1,3;α1,4;およびα1,6から選択される]
で表されるオリゴ糖を含む、オリゴ糖−タンパク複合体を提供する。
lは、α、β、およびαとβとの混合物から選択される]
で表されるオリゴ糖を含む、オリゴ糖−タンパク複合体を提供する。
RxおよびRyは、それぞれ独立に、ポリエチレングリコール、任意にオキソ、ニトロ、ハロ、カルボキシル、シアノ、または低級アルキルで置換された、且つ任意にN、O、またはSから選択される1または2以上のヘテロ原子で中断されたC1−C10アルキルから選択され;
zは、0、1、2、3、または4から選択され;
mは、α、β、およびαとβとの混合物から選択され;
yが2、3、または4のとき、各マンノース間の結合は、α1,2;α1,3;α1,4;およびα1,6から選択される]
で表されるオリゴ糖を含む、オリゴ糖−タンパク複合体を提供する。
本発明がよく理解されるよう、まず、いくつかの語が定義される。追加の定義は、本願を通して行われる。
1つの実施形態において、本発明は、オリゴ糖−タンパク複合体を提供し、これはさらにリンカーを含むことができる。例示的なオリゴ糖、タンパク質、リンカー、複合体化方法、および複合体が開示されている。
オリゴ糖は、上に示したような、式Bまたは式VIで表される二分岐鎖のオリゴ糖誘導体、あるいは式IVおよびVに示されるような直鎖のオリゴ糖誘導体から選択することができる。一般に、二分岐鎖のオリゴ糖は、末端に2つのM6P残基を有し、いくつかの実施形態においては、末端から2番目から1または2以上のM6P残基をさらに含むことができる。直鎖のオリゴ糖は、少なくとも1つのM6P残基を有し、末端のM6P残基を含むことがある。一般に、末端のM6P残基は、α1,2結合で結合し得る(末端のM6Pのα1,2結合は、α1,3またはα1,6結合よりも、CI−MPRおよびカチオン依存性MPR(CD−MPR)に、より結合するということを観察した、Distlerら,J.Biol.Chem.266:21687−21692(1991)を参照のこと)。いくつかの実施形態において、末端のM6P残基は、それぞれ還元末端で、α1,2結合によって隣り合う残基に結合している。いくつかの実施形態において、2つの末端M6P残基の間は、例えばX線結晶学、NMR、および/または分子モデリングにより測定されたように、5、10、15、20、25、30、35、または40Åより離れている。例えば、分子モデリングは、Balajiら,Glycobiology 4:497−515(1994)に記載されたように実施することができる。いくつかの実施形態において、オリゴ糖は、末端のM6P残基が比較的立体障害のないように選択される。いくつかの実施形態において、末端のM6P残基に比較的障害がないオリゴ糖は、末端のM6P残基に障害のあるオリゴ糖より、高い親和性でCI−MPRと結合する。
R1は、水素、ヒドロキシル、任意に置換された低級アルキル、ホスフェート、サルフェート、−OR7、保護基、および糖から選択され;
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、サルフェート、ヒドロキシル、−OR8、保護基、および糖から選択され;
R6は、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミド、アルキアミノ(alkyamino)、アミノアルキル、アミノキシ、ヒドラジド、ヒドラジン、任意に置換されたアルケニル、および任意に置換されたC2−C6アルキルから選択され;
R7およびR8は、それぞれ独立して、アセチルおよび任意に置換された低級アルキルから選択され;ならびに
nは、1〜10の整数である]
で表される化合物を製造する方法であって、以下のステップ:
a)式VIII:
R1からR5は、上に定義された通りであり;ならびに、
R9およびR10は、R9およびR10のうちの1つが、ヒドロキシルのとき、もう一方が水素であるように、水素およびヒドロキシルから選択される]
で表される化合物を、式R11R12(Sn=O)で表される化合物で処理して、式IX:
R1からR5は、上で定義された通りであり;ならびに、
R11およびR12はそれぞれ独立に、非置換アルキルから選択され、またはR11およびR12は一緒になって、非置換アルキレンから選択される]
で表される化合物を形成し;
b)式IXの化合物を、任意に金属ハロゲン化物の存在下、式R6−(CH2)n−L:
[式中、
R6およびnは、上で定義された通りであり;ならびに、
Lはハロゲンである]
で表される化合物で処理して式VIIの化合物を形成すること
を含む、前記方法を提供する。
−Ra、−ORb、−O(C1−C2アルキル)O−(例えば、メチレンジオキシ−)、−SRb、−NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、サルフェート、ホスフェート、−CORb、−CO2Rb、−CONRbRc、−OCORb、−OCO2Ra、−OCONRbRc、−NRcCORb、−NRcCO2Ra、−NRcCONRbRc、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRbRc、−NRcSO2Ra、エチレングリコール、およびポリエチレングリコール(PEG)。
ここでRaは、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され;
Rbは、水素、−NH2、−NHRc、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され;
Rcは、水素および任意に置換されたC1−C4アルキルから選択され;または
RbおよびRc、並びにそれらが結合する窒素原子は、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し;ならびに
各任意に置換された基は、非置換でよく、あるいは、C1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−C4アルキル−、ヘテロアリール−C1−C4アルキル−、C1−C4ハロアルキル−、−OC1−C4アルキル、−OC1−C4アルキルフェニル、−C1−C4アルキル−OH、−OC1−C4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1−C4アルキル−NH2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキルフェニル)、−NH(C1−C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの置換基として)、−CO2H、−C(O)OC1−C4アルキル、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−C4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4フェニル、−C(O)C1−C4ハロアルキル、−OC(O)C1−C4アルキル、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1−C4ハロアルキル)から独立して選択される、1または2以上の置換基で独立して置換されてよい。
本明細書で記述されたオリゴ糖−タンパク複合体は、単離されたタンパク質、および組み換えられた、または合成的に生産されたタンパク質を含む、全ての純粋なタンパク質、部分的に精製されたタンパク質、あるいはその断片を含み得る。「純粋な」、「精製された」、および「単離された」という語は、天然の環境中の実質的に遊離の分子を示す。例として、純粋なタンパク質は、由来する細胞または組織の供給源の、実質的に遊離の細胞物質および/または他のタンパク質である。この語は例えば、少なくとも70〜80%、80〜90%、90〜95%、あるいは少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、または100%(w/w)純粋である調製物に関する。
ある種の実施形態において、本発明のオリゴ糖−タンパク複合体は、複合体のオリゴ糖成分およびタンパク質成分との間にリンカーを含む。他の実施形態において、複合体は、リンカーを含まない。リンカーを含む実施形態において、CI−MPRへのオリゴ糖の結合を妨げず、および/またはタンパク質の活性(例えば、酵素的活性を含む)を阻まない限り、当業者に公知の任意の適当なリンカーを使用することができる。例えば、リンカーは、米国特許第4,671,958号、第4,867,973号、第5,691,154号、第5,846,728号、第6,472,506号、第6,541,669号、第7,141,676号、第7,176,185号、第7,232,805号、または米国特許出願公開第2006/0228348号で開示されたリンカーの1つであってよい。いくつかの実施形態において、リンカーは国際公開2008/089403号で開示されたリンカーから選択される。
Zは、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール(PEG)ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、Pは、水素またはアミノ保護基から選択される]。
例えば、式I、II、III、IV、V、またはVIのオリゴ糖を含む複合体など、本発明の複合体は、当業者に公知のいずれかの方法により製造することができる。これら方法のいずれかにおいて、適当なリンカーは、オリゴ糖またはタンパク質のどちらか、あるいはオリゴ糖およびタンパク質の両方に存在することができる。例えば、複合体を、例えばZhuら,Biochem.J.389:619−628(2005)、Zhuら,J.Biol.Chem.279:50336−50341(2004)、米国特許第5,153,312号、第5,212,298号、第5,280,113号、第5,306,492号、第5,521,290号、第7,001,994号、米国特許仮出願第60/885,457号、または第60/885,471号に記述されたように製造することができる。
複合体のオリゴ糖およびタンパク質成分は、例えば、本明細書で記述されるオリゴ糖およびタンパク質のいずれかであってよい。ある種の実施形態において、オリゴ糖−タンパク複合体は、オリゴ糖−糖タンパク複合体である。いくつかの実施形態において、オリゴ糖−タンパク複合体は、オリゴ糖−リソソーム酵素複合体である。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする被験体のリソソーム蓄積症を治療する医薬の製造における、(1)タンパク質、および(2)式I〜VIのいずれか1つのオリゴ糖を含む、オリゴ糖−タンパク複合体の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は例えば表1に開示されたリソソーム蓄積症の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明はさらに、マンノース−6−リン酸を含むオリゴ糖と結合することにより、タンパク質をリソソームに向ける方法を提供する。
A.グリコシル化
グリコシル化反応を、ドナーである糖およびアクセプターである糖を結合させることによる、標準的な方法を用いて実施した。簡潔に言えば、他に指示されない限り、乾燥窒素下、加熱して活性化したモレキュラーシーブ4Aの存在下で、無水DCMにドナーおよびアクセプター化合物を溶解させた。この溶液を冷却し、0℃で〜30分間保存し、続いてTMSOTf(1eq)をゆっくり添加した。反応をヘキサン/EtOAcを用いて、TLC(シリカゲル)で確認し、TEAまたはヒューニッヒ塩基(1.05eq)を用いて停止した。混合物をろ過し、シロップになるまで濃縮し、指示されない限り、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ある種の実施形態において、アセチル化化合物は、グリコシル化または他の修飾、例えばリン酸化の前に、脱アセチル化される。以下の実施例において、塩化アセチルを冷(0℃)乾燥メタノールへ加えることによって、塩化水素が生成させた。濃縮した溶液を、DCM/メタノール中のアセチル化化合物の1:3溶液に加えた。溶液のメタノール成分に関して、最終濃度は3%w/vであった。脱アセチル化反応は、1級のアセテートについては、a)約18時間、2級のアセテートについては、b)約48から64時間で行った。反応を、TEAまたはヒューニッヒ塩基で停止し、指示されない限り、続いてDCMまたはEtOAcを水で抽出した。
いくつかの例において、糖は部位特異的なリン酸化を受ける。室温で乾燥アセトニトリルの糖溶液に、5−メチルテトラゾール(3.4eq)を加え、この混合物を30分間、乾燥窒素下で撹拌した。ジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト(1個のOH基につき1.7eq)を加え、反応が完了するまで(約60分)撹拌した。反応をヘキサン/EtOAcを用いて、TLC(シリカゲル)により確認した。溶液を氷/水で15分冷却し、30%w/v過酸化水素(2eq)を加えた。約60分後、反応が完結し、過剰の飽和チオ硫酸ナトリウムを加えた。混合物をガム状になるまで濃縮し、EtOAcに溶解させ、半飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。他で指示されない限り、残渣をヘキサン/EtOAcグラジエントを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
A.アミノオキシアセトアミド1,5−ジ−3−アミドプロピル[2−O−[6−O−ホスホリル−α−D−マンノシル]−α−D−マンノシル]グルタミン酸(28)
A.メチルクロトニル3,4,6−トリ−O−ベンジル−β−D−マンノシド(51)
化合物50を実施例2に記載の通りに製造した。化合物50(9.4g、21mmol)にトルエン(200mL)、続いてジブチルスズオキシド(5.49g、22mmol)を添加し、Dean−Starkコンデンサを用いながら、混合物を還流下で23時間加熱した。得られた溶液を冷却し、シロップ状になるまで濃縮し、乾燥DMF(100mL)に溶解させた。4−ブロモ酪酸メチル(4.23mL、32mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド(1.94g、5.25mmol)、フッ化セシウム(3.91g、25.5mmol)を添加し、混合物を60℃で2時間加熱し、その後18時間常温とした。混合物を放冷し、セライトでろ過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。ゴム状物質になるまで濃縮し、トルエン(3x40mL)と共に留去し、シリカに吸着させ、0〜70%EtOAc/ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、52を油状物として得た(9.11g、78.6%)。13C−NMR(100MHz)1J1C,1H(100MHz)、157.2Hz(β<160Hz、α>170Hz)。α−結合の生成物は観察されなかった。
化合物52を実施例2に記述の通りに製造し、6−O−アセチル−3,4,6−トリ−O−ベンゾイル−α−D−マンノーストリクロロアセトイミデート19を、Hengら,J.Carb.Chem.20:285(2001)の方法に従って製造した。ドナー19(4.29g、6.36mmol)およびアクセプター52(2.9g、5.3mmol)を、実施例1の一般的なグリコシル化手順に従って変換して、メチルブチリル2−O−[6−O−アセチル−2,3,4−トリ−O−ベンゾイル−α−D−マンノシル]−3,4,6−トリ−O−ベンジル−β−D−マンノシド53を白色泡状物質として得た(4.41g、78.5%)。化合物53(4.41g、4.1mmol)を実施例1に記述された、1級アセテートを酸触媒脱アセチル化する一般的な手順に従って変換して、メチルブチリル2−O−[2,3,4−トリ−O−ベンゾイル−α−D−マンノシル]−3,4,6−トリ−O−ベンジル−β−D−マンノシド54を白色泡状物質として得た(2.25g、53.7%)。化合物54(2.25g、2.2mmol)を実施例1の一般的なリン酸化手順に従って変換して、メチルブチリル2−O−[2,3,4−トリ−O−ベンゾイル−6−ジベンジルホスホリル−α−D−マンノシル]−3,4,6−トリ−O−ベンジル−β−D−マンノシド55を白色泡状物質として得た(2.2g、77.7%)。
ヒドラジン一水和物(0.44mL、5.75mmol)をメタノール(20mL)中の57(0.6g、1.15mmol)の溶液に撹拌しながら加えた。30分後、水(5mL)を加え、この溶液を18時間撹拌した。さらにヒドラジン(0.44mL、5.75mmol)を加えて、混合物を120時間撹拌した。この溶液を約25%の容積まで濃縮し、水(2x10mL)と共に留去し、生成物を凍結乾燥して、ヒドラジドブチル2−O−[6−O−ホスホリル−α−D−マンノシル]−β−D−マンノシド58を、オフ−ホワイトの固体として得た(0.6g、99%)。
100L CH2Cl2中の50.0kg(128.09mol)d−マンノースペンタアセテートの溶液を26.8kg(243.2mol、1.90eq.)チオフェノールおよび27.3kg(192.3mol、1.50eq.)三フッ化ホウ素ジエチルエーテルで処理し、得られた溶液を22℃で40時間撹拌し、HPLC分析によって、反応が完了したことを判断した。その後115Lの5N NaOH水を、撹拌した反応容器に注意深く入れ、分離した層および有機層を46Lの5N NaOHでもう一度洗浄した。CH2Cl2を蒸留により減圧下で除去し、残渣を60℃で100kgのイソプロパノールに再溶解させた。9℃まで冷却し、生成物F1が結晶化し、それをろ過して単離し、続いてイソプロパノールで洗浄して、35.8kgを得た(63%)。
化合物64をパートEの方法に従って製造した。64の保護基をさらなるグリコシル化反応の前に修飾した。THF(14kg)中の64(4.25kg、7.75mol)の溶液を、THF(45kg)中の60%水素化ナトリウム分散体(1.55kg、38.75mol)の撹拌スラリーに注意深く加え、得られた懸濁液を水素が発生しなくなるまで撹拌した。THF(2kg)中のテトラブチルアンモニウムヨージド(0.29g、0.78mol)の懸濁液、続いてベンジルブロミド(9.2kg、53.79mol)を、反応容器に入れた。混合物を22℃で46時間撹拌し、その後30℃、12時間、および35℃、48時間撹拌した。HPLC分析により反応が完了したことを確認した後、混合物を0℃に冷却し、無水メタノール(0.7kg、21.87mol)、続いて30% w/wの、ナトリウムメトキシド(2.1kg、11.66mol)のメタノール溶液を注意深く入れた。その後、酢酸(1.4kg)、続いてトリエチルアミン(9.4kg、92.89mol)を加え、混合物を18時間撹拌した。得られた懸濁液に、水(31kg)を加え、2相に分離した。上相を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンに溶かし、再び最終容量が約20Lになるまで濃縮した。粗生成物を42kgのシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製し、5〜15%の酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出して、メチルブチリル3−O−アリル−2,4−ジ−O−ベンジル−6−O−トリチル−β−D−マンノシド65を、酢酸エチル溶液として得た(4.4kg、77%)。
四糖中間体69を、実施例7に記述された方法に従って製造した。9.7g(5.15mmol)の69の、60ml CH2Cl2溶液に、100mlのMeOHを加え、続いて、混合物の温度を30℃未満に抑えながら、5.7N HClの1,4−ジオキサン溶液を27ml(0.154mol、30eq.)滴加した。その後、反応混合物を22℃で40時間撹拌した。HPLC分析により反応が完了したことを判断した後、混合物の温度が25℃未満に維持されるように、32ml(22.9mmol、44.7eq.)のトリエチルアミンを慎重に加えた。水(250ml)およびトルエン(200ml)を加え、混合物を振とうし、相を分離した。下相を50mlトルエンで再抽出し、まとめた上相を50mlの水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を100gのシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー精製し、30〜50% v/v EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出して、メチルブチリル3−O−([3,4,6−トリ−O−ベンジル−α−D−マンノシル])−(6−O−[2,3,4−トリ−O−ベンゾイル−α−D−マンノシル]−6−O−[3,4,6−トリ−O−ベンジル−α−D−マンノシル])−2,4−ジ−O−ベンジル−β−D−マンノシド70を得た(6.35g、69%)。
化合物73を、実施例8に記述された方法に従って製造した。氷酢酸(100μL)をメタノール/THF 1:1(600mL)中の73(64g、19.6mmol)に加え、生成物をH−cube(登録商標)を用いて、20%Pd(OH)2/Cを使用し、50℃、H2圧50bar、および流速6mL/分で触媒上を再循環させて水素化した。20時間後に反応の完了をTLCで確認し、この溶液を濃縮して、74を泡状物質として得た(39.88g、93%)。
A.遊離酸形態の六糖の製造
無水MeOHを化合物73に加え、続いてNaOMeを加え、4〜18時間インキュベートした。反応を氷酢酸で停止し、この溶液をシロップ状になるまで濃縮して、78を得た。
異なる方法で製造された(Biomiraから入手された)化合物81の粗画分を、過剰なトリエチルアミン(TEA)と混合することで、TEA塩に変換し、続いて、移動相として30%アセトニトリル、0.1%ジカルボン酸TEAを用いて、Superdex Peptide(GEヘルスケア)でクロマトグラフィーを行った。まとめた画分を凍結乾燥し、グリカン:NEA:EDAC:NHS:HOBt:TEA(1:1:1.5:1:1:1 mol:mol)を含む反応中で、NEAと結合させ、軽く撹拌しながら一晩インキュベートした。一部の生成物(0.5mg)を、前回のようにSuperdex Peptideでクロマトグラフィーを行い、凍結乾燥して82を得た(0.28mg)。
A.複合体化
オリゴ糖を組換えヒト酸性α−グルコシダーゼ(rhGAA)と結合させて、NeoGAAを形成した。主にr^hGAAのシアル酸残基を介して結合したオリゴ糖との複合体を「SAM」とし、ガラクトース残基を介して結合したものを「GAM」とする。
特定の複合体化方法は、タンパク質の凝集を引き起こす。neoGAAにおいて、凝集を減少させるための2つの方法が開発された。1)様々なHICクロマトグラフィー担体を用いた、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)、および2)金属キレート化である。
これらの実験によれば、>2mMの過ヨウ素酸塩の使用で、タンパク質中の出発時レベルのシアル酸レベルを超えたNeoGAAグリカンの取り込みが起こり、これは非シアル酸部分が酸化されたことを示す。過ヨウ素酸塩による、他の炭水化物部位での酸化レベルを測定するため、一連の過ヨウ素酸塩の滴定実験を実施し、他の単糖残基のレベルを観察した。
NeoGAAのタンパク質骨格のタンパク質修飾を調べるため、ペプチドマッピングLC/MSを実施した。0、2、7.5および22.5mMの過ヨウ素酸塩を用いて製造したNeoGAASAM6は、トリプシンを用いて調製され、LCT飛行時間型質量分析器を用いて逆相HPLCにより分析した。システイン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、およびヒスチジン残基の酸化、ならびにアスパラギンの脱アミドなど、可能性のあるペプチド修飾を、BioPharmalynxソフトウェアを使用して評価した。検出された有意な修飾は、いくつかの異なる部位のメチオニン酸化のみであった。0、2、および22.5mM過ヨウ素酸塩処理後の、ペプチドT13(メチオニン172および173を含む)の酸化レベルを図12に示す。
NeoGAA SAM2を、実施例2の化合物17および7.5mM過ヨウ素酸塩を用いて、実施例7に記述されたように製造した。ガラクトース結合NeoGAA GAM2を二糖17と結合させる前に、ガラクトースオキシダーゼでrhGAAを処理することで製造した。同様に、三糖NeoGAA SAM3(化合物35、実施例3)、四糖NeoGAAs SAM4(化合物28、実施例4A)、および直鎖SAM4(化合物47、実施例4B)も製造した。さらに、六糖NeoGAAβ SAM6を、実施例7に記述されたように、2および7.5mM過ヨウ素酸塩を用いて、化合物77を用いて製造した。追加の六糖複合体αSAM6(α結合、シアル酸残基を介して複合体化されている)およびGAM6(ガラクトース残基を介して複合体化されている)が同様に製造された。
活性分析を、rhGAAおよびNeoGAAによって触媒される、合成基質p−ニトロフェニル−D−α−グルコピラノシド(p−NP)の加水分解の比率をモニターすることで実施した。放出される発色団を、アルカリ条件下で、400nmの吸光度で測定した。1単位の活性を、37℃、定義されたアッセイ条件下で、1分あたり、1μmolのp−ニトロフェニル−D−α−グルコピラノシドをp−ニトロフェノールに加水分解するのに必要な酵素量として定義する。
複合体の機能的効果は、BiacoreおよびM6P受容体アフィニティ−カラムHPLCによって、NeoGAAの可溶性カチオン非依存性マンノース−6−リン酸受容体(sCIMPR)への結合をモニターすること、およびL6筋芽細胞における取り込みによって評価した。ウシ血清から精製した、sCIMPRは、A〜Xの細胞外ドメインを含み、膜透過部分を欠いている。
L6筋芽細胞の取込みアッセイを、Zhuら,J.Biol.Chem.279:50336−50341(2004)に記述の通りに実施し、カチオン非依存性マンノース−6−リン酸受容体(CIMPR)経路を介して、rhGAAおよびNeoGAAが筋芽細胞を標的とすることが明らかにされた。L6筋芽細胞の取込みアッセイにおいて、rhGAAおよびNeoGAAを、L6筋芽細胞を含むウェル中の+/−5mM M6Pの培地に加え、あらかじめ決定された一晩にてインキュベートした。インキュベート後、細胞を溶解し、4−MUグルコシド基質を用いた活性、およびマイクロBCAアッセイによるタンパク質濃度を分析して、酵素の用量反応曲線を作成した。
ある種のNeoGAA複合体のin vivoでの効果を、Rabenら,J.Biol.Chem.273(30):19086−92(1998)に記述された、GAAノックアウトマウスモデルを用いて調査した。以下の通り、それぞれ6匹のマウス群を4週間にわたり1週間に1回処置した。
バキュロウイルス発現系またはチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現した組換えヒト酸性スフィンゴミエリナーゼ(rhASM)は、遊離チオ−ル基を有するC−末端システインを有する。Lansmannら,Eur.J.Biochem.270:1076−1088(2003)およびQiuら,J.Biol.Chem.278:32744−32752(2003)を参照のこと。rhASMは、遊離チオ−ル基を介して、オリゴ糖1〜127のいずれかと結合することができ、このオリゴ糖は、米国特許仮出願第60/885,457号、または実施例6に記載された方法によると、リンカーおよびチオ−ル反応性基を含む。
α−L−イズロニダーゼは、オリゴ糖1〜127のいずれかと結合し、このオリゴ糖は、Leeら,Pharm.Res.20:818−825(2003)に記載された方法によると、プロピオンアルデヒド反応性基を含むリンカーを含む。α−L−イズロニダーゼおよびオリゴ糖は、室温、pH5.5、1日間で、還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で結合する。その後、小分子が透析または膜分離により、反応混合物から除去される。
Claims (18)
- (1)タンパク質、および(2)式I〜VI:
aは、α1,2;α1,3;α1,4;およびα1,6から選択され;
bは、α1,2;α1,3;およびα1,4から選択され;
cは、α1,2;α1,3;α1,4;およびα1,6から選択され;
dは、α、β、およびαとβとの混合物から選択され;
eは、α1,2;α1,3;α1,4;およびα1,6から選択され、
fは、α、β、およびαとβとの混合物から選択され;
gは、α1,2;α1,3;およびα1,4から選択され;
hは、α1,2;α1,3;α1,4;およびα1,6から選択され;
iは、α、β、およびαとβとの混合物から選択され;
jは、α1,2であり;
kは、α、β、およびαとβとの混合物から選択され;
xは、1、2、または3であり;
lは、α、β、およびαとβとの混合物から選択され;
mは、α、β、およびαとβとの混合物から選択され;
RxおよびRyは、それぞれ独立に、ポリエチレングリコール、および、オキソ、ニトロ、ハロ、カルボキシル、シアノ、または低級アルキルで任意に置換され、且つN、O、またはSから選択される1または2以上のヘテロ原子で任意に中断されたC1−C10アルキルから選択され;
zは、0、1、2、3、または4であり;並びに、
xが2もしくは3であり、またはyが2、3、もしくは4であるとき、式IVまたは式VIの各マンノース間の結合は、α1,2;α1,3;α1,4;およびα1,6から選択され;
ただし、eがα1,6であるとき、fはα、およびαとβとの混合物から選択される]
のいずれか1つのオリゴ糖を含む、オリゴ糖−タンパク複合体。 - 前記オリゴ糖が2個のマンノース−6−リン酸残基を有する、請求項1に記載のオリゴ糖−タンパク複合体。
- 前記オリゴ糖が3個のマンノース−6−リン酸残基を有する、請求項1に記載のオリゴ糖−タンパク複合体。
- 前記オリゴ糖がオリゴ糖82である、請求項1に記載のオリゴ糖−タンパク複合体。
- 前記オリゴ糖がオリゴ糖128、オリゴ糖129、またはそれらの混合物である、請求項1に記載のオリゴ糖−タンパク複合体。
- 前記オリゴ糖がオリゴ糖130、オリゴ糖131、またはそれらの混合物である、請求項1に記載のオリゴ糖−タンパク複合体。
- 前記オリゴ糖がオリゴ糖132、オリゴ糖133、またはそれらの混合物である、請求項1に記載のオリゴ糖−タンパク複合体。
- 前記オリゴ糖がオリゴ糖136である、請求項1に記載のオリゴ糖−タンパク複合体。
- 前記タンパク質が糖タンパク質である、請求項1に記載のオリゴ糖−タンパク複合体。
- 前記糖タンパク質がリソソーム酵素である、請求項9に記載のオリゴ糖−タンパク複合体。
- 前記リソソーム酵素が、酸性α−グルコシダーゼ、α−ガラクトシダーゼA、酸性スフィンゴミエリナーゼ、α−L−イズロニダーゼ、イズロン酸−2−スルファターゼ、またはN−アセチルガラクトサミン−4−スルファターゼである、請求項10に記載のオリゴ糖−タンパク複合体。
- 前記リソソーム酵素が、酸性α−グルコシダーゼである、請求項10に記載のオリゴ糖−タンパク複合体。
- 請求項1に記載のオリゴ糖−タンパク複合体および賦形剤を含む、医薬組成物。
- それを必要とする被験体のリソソーム蓄積症を治療するための医薬の製造における、請求項1に記載の複合体の使用。
- リソソーム蓄積症の治療方法であって、(1)リソソーム酵素、および(2)式I〜VI:
aは、α1,2;α1,3;α1,4;およびα1,6から選択され;
bは、α1,2;α1,3;およびα1,4から選択され;
cは、α1,2;α1,3;α1,4;およびα1,6から選択され;
dは、α、β、およびαとβとの混合物から選択され;
eは、α1,2;α1,3;α1,4;およびα1,6から選択され;
fは、α、β、およびαとβとの混合物から選択され;
gは、α1,2;α1,3;およびα1,4から選択され;
hは、α1,2;α1,3;α1,4;およびα1,6から選択され;
iは、α、β、およびαとβとの混合物から選択され;
jは、α1,2であり;
kは、α、β、およびαとβとの混合物から選択され;
xは、1、2、または3であり;
lは、α、β、およびαとβとの混合物から選択され;
mは、α、β、およびαとβとの混合物から選択され;
RxおよびRyは、それぞれ独立に、ポリエチレングリコール、および、オキソ、ニトロ、ハロ、カルボキシル、シアノ、または低級アルキルで任意に置換され、且つN、O、またはSから選択される1または2以上のヘテロ原子で任意に中断されたC1−C10アルキルから選択され;
zは、0、1、2、3、または4であり;並びに、
xが2もしくは3であり、またはyが2、3、もしくは4であるとき、式IVまたは式VIの各マンノース間の結合は、α1,2;α1,3;α1,4;およびα1,6から選択され;
ただし、eがα1,6であるとき、fはα、およびαとβとの混合物から選択される]
のいずれか1つのオリゴ糖を含む、オリゴ糖−糖タンパク複合体を哺乳動物に投与することを含む、前記方法。 - 前記リソソーム蓄積症が、ファブリー病、ポンペ病、ニーマン−ピックA病、ニーマン−ピックB病、ムコ多糖症I型、ムコ多糖症II型、およびムコ多糖症VI型から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記リソソーム蓄積症がポンペ病である、請求項16に記載の方法。
- 前記オリゴ糖−糖タンパク複合体で処理する前、処理後、または処理中に前記哺乳動物へ、メトトレキサートを投与することをさらに含む、請求項15に記載の方法。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021110649A JP2021169467A (ja) | 2008-12-16 | 2021-07-02 | オリゴ糖−タンパク複合体 |
JP2023136066A JP2023164869A (ja) | 2008-12-16 | 2023-08-24 | オリゴ糖-タンパク複合体 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12285108P | 2008-12-16 | 2008-12-16 | |
US61/122,851 | 2008-12-16 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016182748A Division JP6659503B2 (ja) | 2008-12-16 | 2016-09-20 | オリゴ糖−タンパク複合体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021110649A Division JP2021169467A (ja) | 2008-12-16 | 2021-07-02 | オリゴ糖−タンパク複合体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019112444A true JP2019112444A (ja) | 2019-07-11 |
Family
ID=42138937
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011542288A Active JP5658167B2 (ja) | 2008-12-16 | 2009-12-11 | オリゴ糖−タンパク複合体 |
JP2014045356A Withdrawn JP2014139204A (ja) | 2008-12-16 | 2014-03-07 | オリゴ糖−タンパク複合体 |
JP2016182748A Active JP6659503B2 (ja) | 2008-12-16 | 2016-09-20 | オリゴ糖−タンパク複合体 |
JP2019046041A Withdrawn JP2019112444A (ja) | 2008-12-16 | 2019-03-13 | オリゴ糖−タンパク複合体 |
JP2021110649A Pending JP2021169467A (ja) | 2008-12-16 | 2021-07-02 | オリゴ糖−タンパク複合体 |
JP2023136066A Pending JP2023164869A (ja) | 2008-12-16 | 2023-08-24 | オリゴ糖-タンパク複合体 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011542288A Active JP5658167B2 (ja) | 2008-12-16 | 2009-12-11 | オリゴ糖−タンパク複合体 |
JP2014045356A Withdrawn JP2014139204A (ja) | 2008-12-16 | 2014-03-07 | オリゴ糖−タンパク複合体 |
JP2016182748A Active JP6659503B2 (ja) | 2008-12-16 | 2016-09-20 | オリゴ糖−タンパク複合体 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021110649A Pending JP2021169467A (ja) | 2008-12-16 | 2021-07-02 | オリゴ糖−タンパク複合体 |
JP2023136066A Pending JP2023164869A (ja) | 2008-12-16 | 2023-08-24 | オリゴ糖-タンパク複合体 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8835614B2 (ja) |
EP (5) | EP4212541A1 (ja) |
JP (6) | JP5658167B2 (ja) |
CN (5) | CN112618724A (ja) |
BR (2) | BR122020010601B8 (ja) |
CA (2) | CA3040973A1 (ja) |
CY (1) | CY1121860T1 (ja) |
DK (3) | DK2465542T3 (ja) |
ES (3) | ES2534056T3 (ja) |
HK (2) | HK1171697A1 (ja) |
HR (2) | HRP20150340T1 (ja) |
HU (2) | HUE044381T2 (ja) |
IL (5) | IL213595B (ja) |
LT (1) | LT2889043T (ja) |
MX (3) | MX364498B (ja) |
PL (2) | PL2889043T3 (ja) |
PT (2) | PT2889043T (ja) |
SI (2) | SI2889043T1 (ja) |
SM (1) | SMT201500082B (ja) |
TR (1) | TR201909909T4 (ja) |
WO (1) | WO2010075010A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021169467A (ja) * | 2008-12-16 | 2021-10-28 | ジェンザイム・コーポレーション | オリゴ糖−タンパク複合体 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7723296B2 (en) | 2001-01-18 | 2010-05-25 | Genzyme Corporation | Methods for introducing mannose-6-phosphate and other oligosaccharides onto glycoproteins and its application thereof |
CN101631794B (zh) | 2007-01-18 | 2013-01-02 | 建新公司 | 包含氨基氧基基团的寡糖及其轭合物 |
HRP20211992T1 (hr) | 2009-08-28 | 2022-04-01 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Zamjenska enzimska terapija povećanjem doze za liječenje nedostatka kiseline sfingomijelinaze |
AU2012245280A1 (en) | 2011-04-22 | 2013-11-07 | Genzyme Corporation | Modified acid alpha glucosidase with accelerated processing |
EP2793922B1 (en) * | 2011-12-23 | 2019-10-30 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Stable formulations for cns delivery of arylsulfatase a |
WO2013176239A1 (ja) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | 国立大学法人 東京大学 | 酸化オリゴ糖で架橋したゲル材料 |
EA038986B1 (ru) | 2014-09-30 | 2021-11-18 | Амикус Терапьютикс, Инк. | Высокоактивная кислая альфа-глюкозидаза с повышенным содержанием углеводов |
HUE056850T2 (hu) | 2015-03-17 | 2022-03-28 | eleva GmbH | Glikozilezett lizoszómális fehérjék, elõállítási eljárás és alkalmazások |
GB201508025D0 (en) | 2015-05-11 | 2015-06-24 | Ucl Business Plc | Fabry disease gene therapy |
EA201891507A1 (ru) | 2015-12-30 | 2018-12-28 | Амикус Терапьютикс, Инк. | Кислая альфа-глюкозидаза усиленного действия для лечения болезни помпе |
IL295551A (en) | 2016-03-30 | 2022-10-01 | Amicus Therapeutics Inc | A method for selecting recombinant proteins with a high amount of mannose-6-phosphate |
WO2017170896A1 (ja) * | 2016-03-30 | 2017-10-05 | 国立大学法人徳島大学 | マンノース-6-リン酸基含有糖蛋白質の製造方法、及び蛍光基結合型マンノース-6-リン酸基含有糖蛋白質の細胞内分布を検出する方法 |
WO2017173060A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Amicus Therapeutics, Inc. | Formulations comprising recombinant acid alpha-glucosidase |
EP3439704A1 (en) * | 2016-04-05 | 2019-02-13 | GSK Vaccines S.r.l. | Immunogenic compositions |
CN106366163A (zh) * | 2016-10-31 | 2017-02-01 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种β‑1,2‑D‑寡聚甘露糖肽‑蛋白缀合物及其制备方法和应用 |
CN106432371A (zh) * | 2016-10-31 | 2017-02-22 | 中国人民解放军第二军医大学 | β‑1,2‑D‑寡聚甘露糖蛋白缀合物及其制备方法和应用 |
CA3105823C (en) * | 2018-07-09 | 2023-07-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Enzymatic synthesis of 4'-ethynyl nucleoside analogs |
TW202142264A (zh) * | 2020-02-08 | 2021-11-16 | 美商健臻公司 | 治療龐貝氏症的組成物及方法 |
JP2023530112A (ja) | 2020-06-14 | 2023-07-13 | ジェンザイム・コーポレーション | 遅発型ポンペ病を処置するための組成物及び方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5936691A (ja) * | 1982-08-24 | 1984-02-28 | Rikagaku Kenkyusho | 新規オリゴマンノシド及びその製造法 |
WO2008089403A2 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Genzyme Corporation | Oligosaccharides comprising an aminooxy group and conjugates thereof |
Family Cites Families (118)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4701521A (en) | 1978-07-17 | 1987-10-20 | The Trustees Of Boston University | Method of effecting cellular uptake of molecules |
US4749570A (en) | 1981-12-31 | 1988-06-07 | The Governors Of The University Of Alberta | Targeting conjugates of albumin and therapeutic agents |
US4671958A (en) | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
US4867973A (en) | 1984-08-31 | 1989-09-19 | Cytogen Corporation | Antibody-therapeutic agent conjugates |
US5851991A (en) | 1987-08-31 | 1998-12-22 | The Regents Of The University Of California | Therapeutic use of the retinoblastoma susceptibility gene product |
US5066789A (en) | 1988-09-30 | 1991-11-19 | Neorx Corporation | Targeting substance-diagnostic/therapeutic agent conjugates having Schiff base linkages |
US5549892A (en) | 1988-12-23 | 1996-08-27 | Genzyme Corporation | Enhanced in vivo uptake of glucocerebrosidase |
US5236838A (en) | 1988-12-23 | 1993-08-17 | Genzyme Corporation | Enzymatically active recombinant glucocerebrosidase |
IL93432A (en) | 1989-02-24 | 1994-02-27 | Johnson Mathey Inc | Hydrazines and hydrazides, their conjugates with macromolecules, and such conjugates labeled with metallic ions |
US5206370A (en) | 1989-02-24 | 1993-04-27 | Johnson Matthey, Inc. | Certain pyridyl hydrazines and hydrazides useful for protein labeling |
US5179023A (en) | 1989-03-24 | 1993-01-12 | Research Corporation Technologies, Inc. | Recombinant α-galactosidase a therapy for Fabry disease |
US5212298A (en) | 1989-08-16 | 1993-05-18 | Monsanto Company | Method for producing synthetic N-linked glycoconjugates |
US5280113A (en) | 1989-08-16 | 1994-01-18 | Monsanto Company | Method for producing synthetic N-linked glycoconjugates |
US5324663A (en) | 1990-02-14 | 1994-06-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and products for the synthesis of oligosaccharide structures on glycoproteins, glycolipids, or as free molecules, and for the isolation of cloned genetic sequences that determine these structures |
US5670488A (en) | 1992-12-03 | 1997-09-23 | Genzyme Corporation | Adenovirus vector for gene therapy |
US5583042A (en) | 1990-04-16 | 1996-12-10 | Neose Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus for the synthesis of saccharide compositions |
US5312903A (en) * | 1990-06-01 | 1994-05-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Lysine-glycosylated recombinant interleukin-2 |
US5677440A (en) | 1990-07-16 | 1997-10-14 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Oligonucleotide-polyamide conjugates |
US5153312A (en) | 1990-09-28 | 1992-10-06 | American Cyanamid Company | Oligosaccharide conjugate vaccines |
WO1992008790A1 (en) | 1990-11-14 | 1992-05-29 | Cargill, Incorporated | Conjugates of poly(vinylsaccharide) with proteins for the stabilization of proteins |
JPH06506217A (ja) | 1991-03-18 | 1994-07-14 | エンゾン,インコーポレーテッド | ポリペプチドまたはグリコポリペプチドとポリマーとのヒドラジン含有結合体 |
US5968502A (en) | 1991-11-05 | 1999-10-19 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
RO111990B1 (ro) * | 1991-12-20 | 1997-04-30 | Novo Nordisk As | Preparate farmaceutice, continand un hormon de crestere sau un derivat al acestuia, si procedeu de preparare |
US5834266A (en) | 1993-02-12 | 1998-11-10 | President & Fellows Of Harvard College | Regulated apoptosis |
US6372716B1 (en) * | 1994-04-26 | 2002-04-16 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for factor IX |
FR2721612B1 (fr) | 1994-06-23 | 1996-08-09 | Idm | Nouveaux dérivés d'oligosides, leur procédé de préparation et leurs applications. |
US6132764A (en) | 1994-08-05 | 2000-10-17 | Targesome, Inc. | Targeted polymerized liposome diagnostic and treatment agents |
US5840710A (en) | 1994-12-09 | 1998-11-24 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles containing ester or ether-linked lipophilic groups for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US5939401A (en) | 1994-12-09 | 1999-08-17 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphile compositions for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US5910487A (en) | 1994-12-09 | 1999-06-08 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles and plasmids for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US5719131A (en) | 1994-12-09 | 1998-02-17 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles containing dialkylamine lipophilic groups for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US5948767A (en) | 1994-12-09 | 1999-09-07 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphile/DNA complexes |
US5747471A (en) | 1994-12-09 | 1998-05-05 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles containing steroid lipophilic groups for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US5650096A (en) | 1994-12-09 | 1997-07-22 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US6071890A (en) | 1994-12-09 | 2000-06-06 | Genzyme Corporation | Organ-specific targeting of cationic amphiphile/DNA complexes for gene therapy |
US5767099A (en) | 1994-12-09 | 1998-06-16 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles containing amino acid or dervatized amino acid groups for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US6492332B1 (en) | 1995-12-12 | 2002-12-10 | Omeros Corporation | Irrigation solution and methods for inhibition of tumor cell adhesion, pain and inflammation |
US5811510A (en) | 1995-04-14 | 1998-09-22 | General Hospital Corporation | Biodegradable polyacetal polymers and methods for their formation and use |
US6118045A (en) | 1995-08-02 | 2000-09-12 | Pharming B.V. | Lysosomal proteins produced in the milk of transgenic animals |
JPH11514853A (ja) | 1995-09-08 | 1999-12-21 | ジエンザイム コーポレイション | 遺伝子治療のための改良されたaavベクター |
WO1997010817A1 (en) | 1995-09-20 | 1997-03-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use |
US7141676B1 (en) | 1996-02-08 | 2006-11-28 | University Of Washington | Water soluble multi-biotin-containing compounds |
CA2249323A1 (en) * | 1996-03-21 | 1997-09-25 | Transcell Technologies, Inc. | Solid phase lipoglycopeptide library, compositions and methods |
US5840702A (en) | 1996-03-22 | 1998-11-24 | Uab Research Foundation | Cystic fibrosis treatment |
US5935936A (en) | 1996-06-03 | 1999-08-10 | Genzyme Corporation | Compositions comprising cationic amphiphiles and co-lipids for intracellular delivery of therapeutic molecules |
AUPO190596A0 (en) | 1996-08-26 | 1996-09-19 | Alchemia Pty Ltd | Oligosaccharide synthesis |
ATE286120T1 (de) | 1996-09-13 | 2005-01-15 | Transkaryotic Therapies Inc | Therapie für alpha galactosidase a insuffizienz |
US5861397A (en) | 1996-10-03 | 1999-01-19 | Vical Incorporated | Piperazine based cytofectins |
ES2335557T3 (es) | 1997-01-21 | 2010-03-29 | Sanofi Pasteur | Conjugados de peptido-polisacarido. |
US5925628A (en) | 1997-03-31 | 1999-07-20 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US5912239A (en) | 1997-04-04 | 1999-06-15 | Genzyme Corporation | Imidazole-containing cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US5948925A (en) | 1997-05-06 | 1999-09-07 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles containing linkers derived from neutral or positively charged amino acids |
US5952516A (en) | 1997-05-08 | 1999-09-14 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles containing multiplesteroid lipophilic groups |
US5942634A (en) | 1997-05-09 | 1999-08-24 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles for cell transfections |
EP2147681A1 (en) | 1997-10-29 | 2010-01-27 | Genzyme Corporation | Compositions and methods for treating lysosomal storage disease |
SE513149C2 (sv) | 1997-12-05 | 2000-07-17 | Katarina Edwards | Läkemedelsdistributionssystem med tvåstegsmålsökning, till specifika celler eller vävnad och till dess cellkärna |
US6465488B1 (en) | 1997-12-11 | 2002-10-15 | Chancellor, Masters & Scholars Of The University Of Oxford | Inhibition of glycolipid biosynthesis |
US6703488B1 (en) | 1998-01-15 | 2004-03-09 | Center For Molecular Medicine And Immunology | Antibody/receptor targeting moiety for enhanced delivery of armed ligand |
US6287857B1 (en) | 1998-02-09 | 2001-09-11 | Genzyme Corporation | Nucleic acid delivery vehicles |
AU752284B2 (en) | 1998-02-17 | 2002-09-12 | Genzyme Corporation | Methods for pseudoadenoviral vector production |
WO1999041399A1 (en) | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Genzyme Corporation | Methods for purified aav vector production |
US6537520B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
WO1999057296A1 (en) | 1998-05-01 | 1999-11-11 | Genzyme Corporation | Partially deleted adenoviral vectors |
US6541669B1 (en) | 1998-06-08 | 2003-04-01 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
US6538117B1 (en) | 1999-08-10 | 2003-03-25 | The Scripps Research Institute | Programmable one-pot oligosaccharide synthesis |
US6399575B1 (en) | 1998-11-10 | 2002-06-04 | Auburn University | Methods and compositions for targeting compounds to the central nervous system |
US6610703B1 (en) | 1998-12-10 | 2003-08-26 | G.D. Searle & Co. | Method for treatment of glycolipid storage diseases |
GB9909064D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Therapies |
GB9909066D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Therapies |
GB0100889D0 (en) | 2001-01-12 | 2001-02-21 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Compounds |
CA2378776A1 (en) | 1999-07-26 | 2001-02-01 | G.D. Searle & Co. | Use of long-chain n-alkyl derivatives of deoxynojirimycin and a glucocerebrosidase enzyme for the manufacture of medicament for the treatment of glycolipid storage diseases |
US6770468B1 (en) | 1999-09-14 | 2004-08-03 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Phosphodiester-α-GlcNAcase of the lysosomal targeting pathway |
US6642038B1 (en) | 1999-09-14 | 2003-11-04 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | GlcNAc phosphotransferase of the lysosomal targeting pathway |
AU1920201A (en) | 1999-11-16 | 2001-05-30 | Genzyme Corporation | Improved regulatory elements for delivery to the liver |
US6749865B2 (en) | 2000-02-15 | 2004-06-15 | Genzyme Corporation | Modification of biopolymers for improved drug delivery |
AU2001238346A1 (en) | 2000-02-15 | 2001-08-27 | Genzyme Corporation | Modification of biopolymers for improved drug delivery |
WO2001060377A2 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Genzyme Corporation | Methods for treatment of lysosomal storage diseases using biphosphonates |
US7943129B2 (en) | 2000-05-26 | 2011-05-17 | National Research Council Of Canada | Single-domain brain-targeting antibody fragments derived from llama antibodies |
US20040014652A1 (en) | 2000-06-01 | 2004-01-22 | Andre Trouet | Tumor activated prodrug compounds and methods of making and using the same |
US20040204379A1 (en) | 2000-06-19 | 2004-10-14 | Cheng Seng H. | Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases |
US20020095135A1 (en) | 2000-06-19 | 2002-07-18 | David Meeker | Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases |
AU2001280035A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-02-05 | Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. | Intracellular delivery system for protein phosphatases and other polypeptides |
EP1315559B1 (en) | 2000-08-18 | 2006-03-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Apparatus and methods for the automated synthesis of oligosaccharides |
US6676963B1 (en) | 2000-10-27 | 2004-01-13 | Barnes-Jewish Hospital | Ligand-targeted emulsions carrying bioactive agents |
US7001994B2 (en) | 2001-01-18 | 2006-02-21 | Genzyme Corporation | Methods for introducing mannose 6-phosphate and other oligosaccharides onto glycoproteins |
US7723296B2 (en) | 2001-01-18 | 2010-05-25 | Genzyme Corporation | Methods for introducing mannose-6-phosphate and other oligosaccharides onto glycoproteins and its application thereof |
US7629309B2 (en) | 2002-05-29 | 2009-12-08 | Zystor Therapeutics, Inc. | Targeted therapeutic proteins |
US7560424B2 (en) | 2001-04-30 | 2009-07-14 | Zystor Therapeutics, Inc. | Targeted therapeutic proteins |
ES2300439T3 (es) | 2001-04-30 | 2008-06-16 | Zystor Therapeutics , Inc. | Reconocimiento subcelular de proteinas terapeuticas. |
WO2001090139A2 (en) | 2001-05-07 | 2001-11-29 | Supratek Pharma Inc. | A ligand for enhancing oral and cns delivery of biological agents |
ATE554082T1 (de) | 2001-07-16 | 2012-05-15 | Genzyme Corp | N-acetylsphingosin glukosyltransferase inhibitor |
US7265084B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-09-04 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
EP2279755B1 (en) | 2001-10-10 | 2014-02-26 | ratiopharm GmbH | Remodelling and glycoconjugation of Fibroblast Growth Factor (FGF) |
US6835831B2 (en) | 2001-11-26 | 2004-12-28 | Genzyme Corporation | Diastereoselective synthesis of UDP-glucose: N-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors |
DE60228492D1 (de) * | 2001-11-28 | 2008-10-02 | Neose Technologies Inc | Remodellierung von glycoproteinen unter verwendung von endoglycanasen |
US6905856B2 (en) | 2001-12-21 | 2005-06-14 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Soluble GlcNAc phosphotransferase |
US6800472B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-10-05 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Expression of lysosomal hydrolase in cells expressing pro-N-acetylglucosamine-1-phosphodiester α-N-acetyl glucosimanidase |
AU2003222568B2 (en) | 2002-01-11 | 2009-05-07 | Bioasis Technologies, Inc. | Use of P97 as an enzyme delivery system for the delivery of therapeutic lysosomal enzymes |
EP2138575B8 (en) | 2002-02-20 | 2013-07-24 | Mersana Therapeutics, Inc. | Conjugates comprising a biodegradable polymer and uses therefor |
US6916802B2 (en) | 2002-04-29 | 2005-07-12 | Genzyme Corporation | Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use |
HUE033381T2 (en) | 2003-01-31 | 2017-11-28 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York Univ | Combination therapy for the treatment of protein deficiency disorders |
US20050026823A1 (en) | 2003-06-20 | 2005-02-03 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Use of the chaperone receptor-associated protein (RAP) for the delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues |
CA2525236C (en) | 2003-06-20 | 2015-03-24 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues |
JP2007501811A (ja) | 2003-08-08 | 2007-02-01 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 治療的な関心対象のタンパク質に対する遅延分子の選択的な化学物質接合のためのガラクトースオキシダーゼの使用。 |
RU2327703C2 (ru) | 2003-08-12 | 2008-06-27 | Лайпоксен Текнолоджиз Лимитед | Производные полисиаловой кислоты |
US7442372B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues |
US7232805B2 (en) | 2003-09-10 | 2007-06-19 | Inflabloc Pharmaceuticals, Inc. | Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy |
EP1525890A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-04-27 | Complex Biosystems GmbH | Protein-Proteophore complexes |
US7176185B2 (en) | 2003-11-25 | 2007-02-13 | Tsrl, Inc. | Short peptide carrier system for cellular delivery of agent |
EP1713508A2 (en) | 2004-01-29 | 2006-10-25 | Biosynexus Incorporated | Use of amino-oxy functional groups in the preparation of vaccine conjugates |
JP2007523648A (ja) | 2004-02-06 | 2007-08-23 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 高リン酸化リソソーム酵素製剤及びそれらの使用 |
DK1740204T3 (en) | 2004-04-01 | 2018-05-22 | Chiesi Farm Spa | MEDICAL USE OF ALFA MANNOSIDASE |
US8017151B2 (en) | 2004-09-07 | 2011-09-13 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska By And Behalf Of The University Of Nebraska Medical Center | Amphiphilic polymer-protein conjugates and methods of use thereof |
EP1877099B1 (en) | 2005-04-06 | 2012-09-19 | Genzyme Corporation | Therapeutic conjugates comprising a lysosomal enzyme, polysialic acid and a targeting moiety |
AR059089A1 (es) * | 2006-01-20 | 2008-03-12 | Genzyme Corp | Administracion intraventricular de una enzima para enfermedades de almacenamiento lisosomal |
EP3438131B1 (en) * | 2006-02-10 | 2022-03-16 | Life Technologies Corporation | Oligosaccharide modification and labeling of proteins |
WO2008089339A2 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Genzyme Corporation | Oligosaccharide conjugates for cellular targeting |
BR122020010601B8 (pt) | 2008-12-16 | 2021-07-27 | Genzyme Corp | conjugados de proteína-oligossacarídeo, seus usos, e composições farmacêuticas |
-
2009
- 2009-12-11 BR BR122020010601A patent/BR122020010601B8/pt active IP Right Grant
- 2009-12-11 JP JP2011542288A patent/JP5658167B2/ja active Active
- 2009-12-11 SI SI200931981T patent/SI2889043T1/sl unknown
- 2009-12-11 EP EP22205652.5A patent/EP4212541A1/en active Pending
- 2009-12-11 PT PT14194176T patent/PT2889043T/pt unknown
- 2009-12-11 HU HUE14194176 patent/HUE044381T2/hu unknown
- 2009-12-11 ES ES12160009.2T patent/ES2534056T3/es active Active
- 2009-12-11 CN CN202011434866.5A patent/CN112618724A/zh active Pending
- 2009-12-11 CN CN201610298866.4A patent/CN105879047A/zh active Pending
- 2009-12-11 EP EP09771640A patent/EP2376123A2/en not_active Withdrawn
- 2009-12-11 DK DK12160009.2T patent/DK2465542T3/en active
- 2009-12-11 DK DK14194176.5T patent/DK2889043T3/da active
- 2009-12-11 US US13/140,272 patent/US8835614B2/en active Active
- 2009-12-11 CA CA3040973A patent/CA3040973A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-11 CN CN200980156896XA patent/CN102369023A/zh active Pending
- 2009-12-11 ES ES14194176T patent/ES2735023T3/es active Active
- 2009-12-11 ES ES19167964T patent/ES2937017T3/es active Active
- 2009-12-11 SI SI200931162T patent/SI2465542T1/sl unknown
- 2009-12-11 CA CA2747230A patent/CA2747230C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-11 PL PL14194176T patent/PL2889043T3/pl unknown
- 2009-12-11 EP EP12160009.2A patent/EP2465542B1/en active Active
- 2009-12-11 EP EP14194176.5A patent/EP2889043B1/en active Active
- 2009-12-11 PT PT121600092T patent/PT2465542E/pt unknown
- 2009-12-11 CN CN2013103303923A patent/CN103432566A/zh not_active Withdrawn
- 2009-12-11 TR TR2019/09909T patent/TR201909909T4/tr unknown
- 2009-12-11 MX MX2015002855A patent/MX364498B/es unknown
- 2009-12-11 HU HUE19167964A patent/HUE060974T2/hu unknown
- 2009-12-11 MX MX2011006347A patent/MX2011006347A/es active IP Right Grant
- 2009-12-11 BR BRPI0923047A patent/BRPI0923047B8/pt active IP Right Grant
- 2009-12-11 PL PL12160009T patent/PL2465542T3/pl unknown
- 2009-12-11 WO PCT/US2009/067775 patent/WO2010075010A2/en active Application Filing
- 2009-12-11 DK DK19167964.6T patent/DK3608330T3/da active
- 2009-12-11 CN CN202011052459.8A patent/CN112220930A/zh active Pending
- 2009-12-11 LT LTEP14194176.5T patent/LT2889043T/lt unknown
- 2009-12-11 EP EP19167964.6A patent/EP3608330B1/en active Active
-
2011
- 2011-06-14 MX MX2019004905A patent/MX2019004905A/es unknown
- 2011-06-16 IL IL213595A patent/IL213595B/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-12-07 HK HK12112646.9A patent/HK1171697A1/xx unknown
-
2014
- 2014-03-07 JP JP2014045356A patent/JP2014139204A/ja not_active Withdrawn
- 2014-07-29 US US14/445,941 patent/US9493498B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-25 IL IL237932A patent/IL237932B/en active IP Right Grant
- 2015-03-25 IL IL237933A patent/IL237933A0/en unknown
- 2015-03-25 HR HRP20150340TT patent/HRP20150340T1/hr unknown
- 2015-03-30 SM SM201500082T patent/SMT201500082B/xx unknown
- 2015-11-11 HK HK15111147.2A patent/HK1210413A1/xx unknown
-
2016
- 2016-09-20 JP JP2016182748A patent/JP6659503B2/ja active Active
- 2016-10-07 US US15/288,486 patent/US10464962B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-13 JP JP2019046041A patent/JP2019112444A/ja not_active Withdrawn
- 2019-06-18 HR HRP20191102TT patent/HRP20191102T1/hr unknown
- 2019-07-10 CY CY20191100730T patent/CY1121860T1/el unknown
- 2019-09-24 US US16/581,148 patent/US11279725B2/en active Active
- 2019-11-26 IL IL270930A patent/IL270930B/en unknown
-
2021
- 2021-06-20 IL IL284184A patent/IL284184B2/en unknown
- 2021-07-02 JP JP2021110649A patent/JP2021169467A/ja active Pending
-
2022
- 2022-02-14 US US17/671,249 patent/US20220242899A1/en active Pending
-
2023
- 2023-08-24 JP JP2023136066A patent/JP2023164869A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5936691A (ja) * | 1982-08-24 | 1984-02-28 | Rikagaku Kenkyusho | 新規オリゴマンノシド及びその製造法 |
WO2008089403A2 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Genzyme Corporation | Oligosaccharides comprising an aminooxy group and conjugates thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 1992, Vol.230, pp.117-149, JPN6020017405, ISSN: 0004449809 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021169467A (ja) * | 2008-12-16 | 2021-10-28 | ジェンザイム・コーポレーション | オリゴ糖−タンパク複合体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019112444A (ja) | オリゴ糖−タンパク複合体 | |
JP6309592B2 (ja) | アミノオキシ基を含むオリゴ糖およびその複合体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190320 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190320 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200602 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200812 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210302 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210702 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210709 |
|
C116 | Written invitation by the chief administrative judge to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C116 Effective date: 20210824 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20210824 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20211125 |