JP2019108332A - 血管漏出症候群の発生を抑制するサイトカイン治療 - Google Patents
血管漏出症候群の発生を抑制するサイトカイン治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019108332A JP2019108332A JP2019017343A JP2019017343A JP2019108332A JP 2019108332 A JP2019108332 A JP 2019108332A JP 2019017343 A JP2019017343 A JP 2019017343A JP 2019017343 A JP2019017343 A JP 2019017343A JP 2019108332 A JP2019108332 A JP 2019108332A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- proliferation
- conjugate
- dose
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/6425—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a receptor, e.g. CD4, a cell surface antigen, i.e. not a peptide ligand targeting the antigen, or a cell surface determinant, i.e. a part of the surface of a cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5443—IL-15
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2086—IL-13 to IL-16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/642—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a cytokine, e.g. IL2, chemokine, growth factors or interferons being the inactive part of the conjugate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7155—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
- G01N33/5047—Cells of the immune system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
a)インターロイキン15又はその誘導体のアミノ酸配列を含むポリペプチドと、
b)IL−15Rαのスシドメイン又はその誘導体のアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む。
a)インターロイキン15又はその誘導体のアミノ酸配列を含むポリペプチドと、
b)IL−15Rαのスシドメイン又はその誘導体のアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む。
i)前記対象から得られた末梢血単核球細胞(PBMC)をPBMCの増殖が可能な培養条件下において、所定の段階的に増大させた複数の用量のコンジュゲートと接触させるステップと、
ii)前記対象から得られた他のPBMCをPBMCの増殖が可能な培養条件下において、高用量のインターロイキン−2と接触させるステップと、
iv)HDIL−2を用いて得られたPBMCにおけるNK細胞の増殖以上の増殖を誘導するようなコンジュゲートの治療有効量を選択するステップとを含む。
のIL−15Rαのスシドメインが挙げられ得る。
i)前記対象から得られた末梢血単核球細胞(PBMC)をPBMCの増殖が可能な培養条件下において、所定の段階的に増大させた複数の用量のコンジュゲートと接触させるステップと、
ii)前記対象から得られた他のPBMCをPBMCの増殖が可能な培養条件下において、高用量のインターロイキン−2(HDIL−2)と接触させるステップと、
iv)HDIL−2を用いて得られたPBMCにおけるNK細胞の増殖以上の増殖を誘導するようなコンジュゲートの治療有効量を選択するステップとを備えている。
iii)前記対象から得られた末梢血単核球細胞(PBMC)を、前記PBMCの増殖を可能にする培養条件下において、前記コンジュゲートと等モル量で段階的に増量されたIL−15と接触させるステップをさらに含む。
健康なボランティアから得られた末梢血単核球細胞(PMOLBC)を、FICOLL-HYPAQUEGradient (LYMPHOPRE; 1.077 g/mL)により単離した。ドナーの血液を公的倫理同意に従って得た。
Treg細胞を他で公開しているように分析した(MIYARA et al.,Immunity, vol.30(6), p:899-911, 2009)。このストラテジーは、活性型Treg(Foxp3highCD4+T細胞)と非活性型Treg(Foxp3lowCD45RA+CD4+T細胞)と活性型エフェクタCD4+T細胞(Foxp3LowCD45RA−CD4+T細胞)とを区別できる。
1)第1として、薬物活性及び薬物動態を研究するのに良いインビボモデルであるマカクモデルを用い:
2)第2として、マカクはヒトの血管漏出症候群(VLS)を予測するのに用いられないため、サイトカイン副作用、特にVLSの研究のための良好なインビボモデルであるマウスモデルを用いた。
同時に、我々はhIL−2及びhIL−15の同様の用量と比較したRLIの安全性を決定することを望んだ。その目的のために、我々は、免疫細胞活性及びヒトVLSのための動物モデルとしてマウスを用いた。最初に、我々はこの動物モデルにおけるRLI活性を決定した。
Harlan Laboratoriesから入手したC57BL/6マウスに対して、100μLの陰性対照としてのPBS、陽性対照としてのrhIL−2(250000IU/マウス)、対照としてのrhIL−15(1.2μg/マウス)及びRLI(2.5μg/マウス)を図3に示すプロトコールに従って腹腔内注射した。
細胞毒性(%)=[{(エフェクタ:標的−エフェクタ細胞コントロール)−低コントロール}/(高コントロール−低コントロール)]×100。
十分なCFSE標識Ly5.1+CD8+T細胞を野生型マウスに移植し、PBS、1.5μg(低用量、LD)又は15μg(高用量、HD)のLDIL−2、LDIL−15、HDIL−2及びHDIL−15を含み組換えヒトサイトカイン、1.5μgのサイトカイン+抗ヒトサイトカイン抗体(IL−2/602)、1.5μgのIL−15+可溶性IL−15Rα−Fc(IL−15/sIL−15Rα、IL−15非共有結合複合体とも呼ぶ)、並びに2.25μgのRLI(LDRLI)又は15μg(RLI)(HDRLI)のいずれかを4日間毎日注射した。このIL−2の用量(HDIL−2)は、安全性に基づくVLSの誘導の観点から、すなわち許容できるリスクと利益とのバランスの観点から最も高い用量と考えられ得る。
NK細胞の拡大対肺及び肝臓のVLSにおけるRLIの用量範囲効果を上記のプロトコールに従って評価した。マウスに対して、0日目〜3日目まで0.2μg、0.5μg、1μg又は2μgのRLICHOの腹腔内注射を4日間毎日行い、4日目に殺した。
約3〜4kgの4歳のカニクイザルに対して、異なる用量(2匹のサルに20mcg/kg、2匹のサルに3.5mcg/kg)でRLI(静脈内1回15分)を注射した。この試験は、OECDのドキュメント「医薬品の安全性に関する非臨床試験実施基準」(1997年改訂)に記載されるようなGLP規則を遵守して行った。このプロトコールは、VETAGRO Sup(フランス)の倫理委員会により審査され、第1162番で承認された。全ての試験は、2001年2月13日のフランス官報に公開され欧州指令86/609/EECに従って行われる。
適合された濃度==IF(time<tinf;InfR*A*(1-EXP(-_lbd1*time))+InfR*B*(1-EXP(lbdz*time));InfR*A*(EXP(_lbd1*time)) * EXP(-_lbd1*time) + InfR*B* (EXP(lbdz*time))*EXP(-lbdz*time))、(適合された濃度の式(EXCEL、Fit分析、ゼロオーダの静脈内注射を含む2つの比較モデル)。
HED(mg/kg)=動物用量(mg/kg)×(動物Km÷ヒトKm)
この式において、Kmは体重と体表面面積との間の関係を反映する補正係数である。
Claims (29)
- 高用量のインターロイキン−2(HDIL−2)を用いて得られるナチュラルキラー細胞(NK細胞)の増殖以上の増殖を誘導する用量のコンジュゲートを対象に投与することにより該対象の癌、感染症又は免疫不全障害を治療するための医薬組成物であって、
前記コンジュゲートは、
a)インターロイキン15又はその誘導体のアミノ酸配列を含むポリペプチドと、
b)IL−15Rαのスシドメイン又はその誘導体のアミノ酸配列を含むポリペプチド と、を備え、
前記コンジュゲートが医薬的に許容可能なキャリアと組み合わされる、医薬組成物。 - 前記コンジュゲートは、HDIL−2を用いて得られるCD8+T細胞の増殖よりも高い増殖を誘導する用量で投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、予後不良を伴う疾病を治療するための組成物であり、
前記投与される用量のコンジュゲートは、HDIL−2を用いて得られるNK細胞の増殖よりも高い増殖を誘導する、請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - 前記組成物は、進行型(TNMグレードIV)又は転移癌を治療するための組成物である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記コンジュゲートは、HDIL−2を用いて得られるNK細胞の増殖よりも少なくとも20%高い増殖、好ましくは少なくとも25%高い増殖、より好ましくは少なくとも30%高い増殖を誘導する用量で投与される、請求項3又は4に記載の医薬組成物。
- 前記コンジュゲートは、HDIL−2を用いて得られるCD8+T細胞の増殖よりも少なくとも20%高い増殖、好ましくは少なくとも25%高い増殖、より好ましくは少なくとも30%高い増殖を誘導する用量で投与される、請求項3〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記コンジュゲートの投与用量は、24〜2400pmol/kg(0.6〜60mcg/kg)、好ましくは28〜800pmol/kg(0.7〜20mcg/kg)、より好ましくは32〜400pmol/kg(0.8〜10mcg/kg)である、請求項3〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記コンジュゲートは、0.4pmol/ml〜0.12nmol/ml(10ng/ml〜3000ng/ml)、好ましくは0.48pmol/ml〜40pmol/ml(12ng/ml〜1000ng/ml)、より好ましくは0.6pmol〜20pmol/ml(15ng/ml〜500ng/ml)の血中濃度となる用量で投与される、請求項3〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、予後良好を伴う疾病を治療するための組成物であり、
前記投与される用量のコンジュゲートは、HDIL−2を用いて得られるNK細胞の増殖よりも高い増殖を誘導する、請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - 前記予後良好を伴う疾病は、非転移性癌、好ましくはTNMグレードI、II若しくはIIIの癌、又は感染症である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記コンジュゲートは、HDIL−2を用いて得られるナチュラルキラー細胞(NK細胞)の増殖と比較して、同等又は最大で50%又は25%高い増殖、好ましくは同等又は最大で20%高い増殖、より好ましくは同等又は最大で10%高い増殖を誘導する用量で投与される、請求項9又は10に記載の医薬組成物。
- 前記コンジュゲートは、HDIL−2を用いて得られるCD8+T細胞の増殖と比較して、同等又は最大で200%高い増殖、好ましくは同等又は最大で150%高い増殖、より好ましくは同等又は最大で100%高い増殖を誘導する用量で投与される、請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記コンジュゲートの投与用量は、2〜200pmol/kg(50〜5000ng/kg)、好ましくは8〜200pmol/kg(200〜5000ng/kg)、より好ましくは20〜80pmol/kg(500〜2000ng/kg)である、請求項9〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記コンジュゲートは、40fmol/ml〜12pmol/ml(1ng/ml〜300ng/ml)、好ましくは80fmol/ml〜12pmol/ml(2ng/ml〜300ng/ml)、より好ましくは0.16pmol/ml〜4pmol/ml(4ng/ml〜100ng/ml)の血中濃度となる用量で投与される、請求項9〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記投与される用量のコンジュゲートは、HDIL−2を用いて得られるTreg細胞((FoxP3+CD4+CD25high)の増殖よりも低い増殖を誘導する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記投与される用量のコンジュゲートは、HDIL−2を用いて得られるTreg細胞の増殖よりも少なくとも5%低い増殖、好ましくは少なくとも10%又は20%低い増殖、より好ましくは少なくとも50%低い増殖を誘導する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記投与される用量のコンジュゲートは、HDIL−2を用いて得られるTreg細胞の増殖率に対するNK細胞の増殖率の比率よりも少なくとも25%高い比率、好ましくは少なくとも50%高い比率、より好ましくは少なくとも75%高い比率が得られるように前記増殖を誘導する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記投与される用量のコンジュゲートは、HDIL−2を用いて得られるTreg細胞の増殖率に対するCD8+T細胞の増殖率の比率よりも少なくとも25%高い比率、好ましくは少なくとも50%高い比率、より好ましくは少なくとも75%高い比率が得られるように前記増殖を誘導する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記コンジュゲートの前記a)及びb)のポリペプチドは、融合タンパク質として共有結合されている、請求項1〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記インターロイキン15は、SEQ ID No.1のアミノ酸配列を有し、
前記IL−15Rαのスシドメインは、SEQ ID No.4のアミノ酸配列を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記コンジュゲートは、前記IL−15Rαのスシドメイン又はその誘導体のアミノ酸配列よりもC末端側に前記インターロイキン15又はその誘導体のアミノ酸配列を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記インターロイキン15又はその誘導体のアミノ酸配列と前記IL−15Rαのスシドメイン又はその誘導体のアミノ酸配列とは、5〜30アミノ酸の長さを有するリンカーのアミノ酸配列により分離され、
前記リンカーは、Gly(G)、Asn(N)、Ser(S)、Thr(T)、Ala(A)、Leu(L)及びGln(Q)を含む群から選択される中性に近いアミノ酸を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記投与される用量は、一日当たりの投与用量である請求項1〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、非経口投与、好ましくは静脈内投与される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 癌、感染症又は免疫不全障害を患う対象に投与されるコンジュゲートの治療有効量を決定するための方法、好ましくはインビトロ方法であって、
i)前記対象から得られた末梢血単核球細胞(PBMC)をPBMCの増殖が可能な培養条件下において、所定の段階的に増大させた複数の用量のコンジュゲートと接触させるステップと、
ii)前記対象から得られた他のPBMCをPBMCの増殖が可能な培養条件下において、高用量のインターロイキン−2(HDIL−2)と接触させるステップと、
iv)HDIL−2を用いて得られたPBMCにおけるNK細胞の増殖以上の増殖を誘導するようなコンジュゲートの治療有効量を選択するステップとを備えている方法。 - 前記治療有効量のコンジュゲートは、HDIL−2を用いて得られたPBMCにおけるCD8+T細胞の増殖以上の増殖を誘導する、請求項25に記載の方法。
- 前記治療有効量のコンジュゲートは、HDIL−2を用いて得られるTreg細胞の増殖率に対するNK細胞及び/又はCD8T細胞の増殖率の比率よりも少なくとも25%高い比率、好ましくは少なくとも50%高い比率、より好ましくは少なくとも75%高い比率が得られるように前記増殖を誘導する、請求項25又は26に記載の方法。
- 前記段階的に増大させた複数の用量のコンジュゲートは、4fmol/ml〜120pmol/ml(0.1ng/ml〜3000ng/ml)、好ましくは40fmol/ml〜80pmol/ml(1ng/ml〜2000ng/ml)、より好ましくは80fmol/ml〜40pmol/ml(2ng/ml〜1000ng/ml)のコンジュゲートの濃度範囲にある、請求項25〜27のいずれか1項に記載の方法。
- iii)前記対象から得られた末梢血単核球細胞(PBMC)を、前記PBMCの増殖を可能にする培養条件下において、前記コンジュゲートと等モル量で段階的に増量されたIL−15と接触させるステップをさらに含む、請求項25〜28のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13002066.2 | 2013-04-19 | ||
EP13002066 | 2013-04-19 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016508046A Division JP2016518361A (ja) | 2013-04-19 | 2014-04-22 | 血管漏出症候群の発生を抑制するサイトカイン治療 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021012605A Division JP2021073260A (ja) | 2013-04-19 | 2021-01-29 | 血管漏出症候群の発生を抑制するサイトカイン治療 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019108332A true JP2019108332A (ja) | 2019-07-04 |
Family
ID=48182699
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016508046A Pending JP2016518361A (ja) | 2013-04-19 | 2014-04-22 | 血管漏出症候群の発生を抑制するサイトカイン治療 |
JP2019017343A Pending JP2019108332A (ja) | 2013-04-19 | 2019-02-01 | 血管漏出症候群の発生を抑制するサイトカイン治療 |
JP2021012605A Pending JP2021073260A (ja) | 2013-04-19 | 2021-01-29 | 血管漏出症候群の発生を抑制するサイトカイン治療 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016508046A Pending JP2016518361A (ja) | 2013-04-19 | 2014-04-22 | 血管漏出症候群の発生を抑制するサイトカイン治療 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021012605A Pending JP2021073260A (ja) | 2013-04-19 | 2021-01-29 | 血管漏出症候群の発生を抑制するサイトカイン治療 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11401312B2 (ja) |
EP (2) | EP2986312B1 (ja) |
JP (3) | JP2016518361A (ja) |
KR (2) | KR20150145260A (ja) |
CN (2) | CN105324124A (ja) |
CA (1) | CA2909576C (ja) |
DK (1) | DK2986312T3 (ja) |
ES (1) | ES2906615T3 (ja) |
HK (1) | HK1220918A1 (ja) |
HU (1) | HUE058364T2 (ja) |
PL (1) | PL2986312T3 (ja) |
WO (1) | WO2014170032A1 (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ595736A (en) | 2005-12-02 | 2013-05-31 | Sinai School Medicine | Chimeric viruses presenting non-native surface proteins and uses thereof |
US10057400B1 (en) | 2012-11-02 | 2018-08-21 | Majen Tech, LLC | Lock screen interface for a mobile device apparatus |
CN111218429A (zh) | 2013-03-14 | 2020-06-02 | 西奈山伊坎医学院 | 新城疫病毒及其用途 |
ES2906615T3 (es) | 2013-04-19 | 2022-04-19 | Cytune Pharma | Tratamiento derivado de citocinas con síndrome de fuga vascular reducido |
HRP20212023T1 (hr) | 2013-08-08 | 2022-04-01 | Cytune Pharma | Modulokini temeljeni na il-15 i il-15ralpha sushi domeni |
EP3110443A4 (en) | 2014-02-27 | 2017-11-15 | Viralytics Limited | Combination method for treatment of cancer |
EP2915569A1 (en) | 2014-03-03 | 2015-09-09 | Cytune Pharma | IL-15/IL-15Ralpha based conjugates purification method |
WO2017046200A1 (en) * | 2015-09-16 | 2017-03-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Specific interleukin-15 (il-15) antagonist polypeptide and uses thereof for the treatment of inflammatory and auto-immune diseases |
US11186641B2 (en) | 2016-03-17 | 2021-11-30 | Oslo Universitetssykehus Hf | Fusion proteins targeting tumour associated macrophages for treating cancer |
US11446398B2 (en) | 2016-04-11 | 2022-09-20 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Regulated biocircuit systems |
EP3458092A1 (en) | 2016-05-18 | 2019-03-27 | Modernatx, Inc. | Mrna combination therapy for the treatment of cancer |
CA3029813A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Torque Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for promoting immune cell function |
SG11201903302UA (en) | 2016-10-14 | 2019-05-30 | Xencor Inc | Bispecific heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ralpha fc-fusion proteins and pd-1 antibody fragments |
JP2020529832A (ja) | 2017-06-30 | 2020-10-15 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL−15/IL−15Rαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーFc融合タンパク質 |
EP3678701A4 (en) | 2017-09-05 | 2021-12-01 | Torque Therapeutics, Inc. | THERAPEUTIC PROTEIN COMPOSITIONS AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING THEREOF |
CN111757745B (zh) | 2018-02-01 | 2022-11-04 | Nkmax有限公司 | 产生天然杀伤细胞的方法和用于治疗癌症的组合物 |
CN112437777A (zh) | 2018-04-18 | 2021-03-02 | Xencor股份有限公司 | 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白 |
US11524991B2 (en) | 2018-04-18 | 2022-12-13 | Xencor, Inc. | PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof |
JP2022504550A (ja) | 2018-10-12 | 2022-01-13 | ゼンコア インコーポレイテッド | Pd-1標的化il-15/il-15rアルファfc融合タンパク質およびその組み合わせ療法での使用 |
EP3897853A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Xencor, Inc. | Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains |
US20210038684A1 (en) * | 2019-06-11 | 2021-02-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Compositions and Methods for Cancer Immunotherapy |
TW202128757A (zh) | 2019-10-11 | 2021-08-01 | 美商建南德克公司 | 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白 |
WO2021074689A1 (en) | 2019-10-18 | 2021-04-22 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Immunomodulatory il-2 agents in combination with immune checkpoint inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009512433A (ja) * | 2005-10-20 | 2009-03-26 | アンスティテュ ナシオナル ド ラ サント エ ド ラ ルシュルシェ メディカル(アンセルム) | Il−15rベータ/ガンマを介したil−15活性の選択的かつ強力なエンハンサーとしてのil−15rアルファスシドメイン、およびハイパーアゴニスト(il15rアルファスシ−il15)融合タンパク質 |
WO2011070214A2 (es) * | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Proyecto De Biomedicina Cima S.L. | Conjugados y composiciones para inmunoterapia y tratamiento anti-tumoral |
WO2012175222A1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Cytune | AN IL-15 AND IL-15Rα SUSHI DOMAIN BASED IMMUNOCYTOKINES |
Family Cites Families (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4671958A (en) | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
GB2148299B (en) | 1983-09-01 | 1988-01-06 | Hybritech Inc | Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5011912A (en) | 1986-12-19 | 1991-04-30 | Immunex Corporation | Hybridoma and monoclonal antibody for use in an immunoaffinity purification system |
DE3880766D1 (de) | 1987-09-02 | 1993-06-09 | Ciba Geigy Ag | Konjugate von interferon alpha mit immunglobulinen. |
JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
US5997856A (en) | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5108910A (en) | 1989-08-22 | 1992-04-28 | Immunex Corporation | DNA sequences encoding fusion proteins comprising GM-CSF and IL-3 |
US5073627A (en) | 1989-08-22 | 1991-12-17 | Immunex Corporation | Fusion proteins comprising GM-CSF and IL-3 |
US5314995A (en) | 1990-01-22 | 1994-05-24 | Oncogen | Therapeutic interleukin-2-antibody based fusion proteins |
CA2082160C (en) | 1991-03-06 | 2003-05-06 | Mary M. Bendig | Humanised and chimeric monoclonal antibodies |
US6407213B1 (en) | 1991-06-14 | 2002-06-18 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
US5595756A (en) * | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
DK0772624T3 (da) | 1994-04-06 | 2000-11-13 | Immunex Corp | Interleukin-15 |
AU680909B2 (en) | 1994-04-06 | 1997-08-14 | Immunex Corporation | Interleukin-15 |
US5591630A (en) | 1994-05-06 | 1997-01-07 | Immunex Corporation | Monoclonal antibodies that bind interleukin-15 receptors |
US5795966A (en) | 1995-02-22 | 1998-08-18 | Immunex Corp | Antagonists of interleukin-15 |
US7060808B1 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
DE19608813C2 (de) | 1996-03-07 | 1998-07-02 | Angewandte Gentechnologie Syst | Konjugat zur Beeinflussung von Wechselwirkungen zwischen Proteinen |
DE69733610T2 (de) | 1996-04-26 | 2006-05-11 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc., Boston | Interleukin-15 antagonisten |
DK1273304T4 (da) | 1997-02-21 | 2009-08-31 | Amgen Inc | Anvendelse af interleukin-15 |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
IL122818A0 (en) | 1997-07-10 | 1998-08-16 | Yeda Res & Dev | Chimeric interleukin-6 soluble receptor/ligand protein analogs thereof and uses thereof |
US6787132B1 (en) | 1997-12-04 | 2004-09-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Combined chemo-immunotherapy with liposomal drugs and cytokines |
PT1156823E (pt) | 1999-02-12 | 2009-01-08 | Scripps Research Inst | Métodos para tratamento de tumores e metástases utilizando uma combinação de terapias anti-angiogénicas e imunitárias |
JP5179689B2 (ja) | 2000-02-11 | 2013-04-10 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗体ベース融合タンパク質の循環系内半減期の増強 |
EP1349873B1 (en) | 2000-09-14 | 2009-04-01 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Modulation of il-2- and il-15-mediated t cell responses |
DK1366067T3 (da) | 2001-03-07 | 2012-10-22 | Merck Patent Gmbh | Ekspressionsteknologi for proteiner indeholdende en hybrid isotype-antistof-enhed |
EP1454138B1 (en) | 2001-12-04 | 2012-01-18 | Merck Patent GmbH | Immunocytokines with modulated selectivity |
DE10212442A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-09 | Michael Hesse | Süßwasseraufbereitungsanlage und Verfahren zur Trinkwassergewinnung |
US7906118B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-03-15 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Modular method to prepare tetrameric cytokines with improved pharmacokinetics by the dock-and-lock (DNL) technology |
RU2005114526A (ru) | 2002-10-14 | 2005-10-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Антагонисты il-15 |
CA2502552C (en) | 2002-10-17 | 2019-02-12 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
JP5744369B2 (ja) | 2004-02-27 | 2015-07-08 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | IL15−Rα用IL−15結合部位およびアゴニスト/アンタゴニスト活性を有する特異的IL−15突然変異体 |
CA2562766A1 (en) | 2004-04-14 | 2005-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Purified interleukin-15/fc fusion protein and preparation thereof |
US20060025885A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-02 | The Form House, Inc. | Apparatus and method for loading data storage devices into carriers |
PL1899364T3 (pl) | 2005-05-17 | 2020-08-24 | University Of Connecticut | Kompozycje i sposoby immunomodulacji w organizmie |
JP5709356B2 (ja) | 2006-01-13 | 2015-04-30 | アメリカ合衆国 | 哺乳動物細胞における発現のためのコドン最適化IL−15およびIL−15R−α遺伝子 |
US20100310501A1 (en) | 2006-02-16 | 2010-12-09 | Onur Boyman | Methods for Improving Immune Function and Methods for Prevention or Treatment of Disease in a Mammalian Subject |
WO2007128563A1 (en) | 2006-05-08 | 2007-11-15 | Philogen Spa | Antibody-targeted cytokines for therapy |
FR2906808B1 (fr) | 2006-10-10 | 2012-10-05 | Univ Nantes | Utilisation d'anticorps monoclonaux specifiques de la forme o-acetylee du ganglioside gd2 dans le traitement de certains cancers |
CA3028038C (en) | 2007-05-11 | 2021-08-10 | Altor Bioscience Corporation | Fusion molecules and il-15 variants |
NZ582330A (en) | 2007-06-27 | 2012-05-25 | Marinepolymer Tech Inc | COMPLEXES OF IL-15 AND IL-15Ra (RECEPTOR ALPHA) AND USES THEREOF |
US8067548B2 (en) | 2007-07-26 | 2011-11-29 | Novagen Holding Corporation | Fusion proteins having mutated immunoglobulin hinge region |
WO2009135031A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Servic | Substituted il-15 |
CA2774260C (en) | 2009-09-16 | 2018-10-09 | Immunomedics, Inc. | Class i anti-cea antibodies and uses thereof |
PT2619229T (pt) | 2010-09-21 | 2016-07-13 | Altor Bioscience Corp | Moléculas de fusão de il-15 multiméricas solúveis e métodos de produção e utilização das mesmas |
EP2723380B1 (en) | 2011-06-24 | 2019-08-21 | Stephen D. Gillies | Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof |
AU2013334610B2 (en) | 2012-10-24 | 2018-09-13 | Novartis Ag | IL-15R alpha forms, cells expressing IL-15R alpha forms, and therapeutic uses of IL-15R alpha and IL-15/IL-15R alpha complexes |
ES2906615T3 (es) | 2013-04-19 | 2022-04-19 | Cytune Pharma | Tratamiento derivado de citocinas con síndrome de fuga vascular reducido |
-
2014
- 2014-04-22 ES ES14723324T patent/ES2906615T3/es active Active
- 2014-04-22 CN CN201480034827.2A patent/CN105324124A/zh active Pending
- 2014-04-22 CN CN201811066603.6A patent/CN109395064A/zh active Pending
- 2014-04-22 CA CA2909576A patent/CA2909576C/en active Active
- 2014-04-22 HU HUE14723324A patent/HUE058364T2/hu unknown
- 2014-04-22 KR KR1020157033166A patent/KR20150145260A/ko active Application Filing
- 2014-04-22 EP EP14723324.1A patent/EP2986312B1/en active Active
- 2014-04-22 PL PL14723324T patent/PL2986312T3/pl unknown
- 2014-04-22 KR KR1020217016600A patent/KR102539359B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-22 EP EP21214317.6A patent/EP4032540A1/en active Pending
- 2014-04-22 DK DK14723324.1T patent/DK2986312T3/da active
- 2014-04-22 US US14/785,536 patent/US11401312B2/en active Active
- 2014-04-22 JP JP2016508046A patent/JP2016518361A/ja active Pending
- 2014-04-22 WO PCT/EP2014/001057 patent/WO2014170032A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-08-01 HK HK16109137.7A patent/HK1220918A1/zh unknown
-
2019
- 2019-02-01 JP JP2019017343A patent/JP2019108332A/ja active Pending
-
2021
- 2021-01-29 JP JP2021012605A patent/JP2021073260A/ja active Pending
-
2022
- 2022-07-29 US US17/876,987 patent/US20230183306A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009512433A (ja) * | 2005-10-20 | 2009-03-26 | アンスティテュ ナシオナル ド ラ サント エ ド ラ ルシュルシェ メディカル(アンセルム) | Il−15rベータ/ガンマを介したil−15活性の選択的かつ強力なエンハンサーとしてのil−15rアルファスシドメイン、およびハイパーアゴニスト(il15rアルファスシ−il15)融合タンパク質 |
WO2011070214A2 (es) * | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Proyecto De Biomedicina Cima S.L. | Conjugados y composiciones para inmunoterapia y tratamiento anti-tumoral |
WO2012175222A1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Cytune | AN IL-15 AND IL-15Rα SUSHI DOMAIN BASED IMMUNOCYTOKINES |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ANNE BESSARD, MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. V8 N9, JPN5016004993, 1 September 2009 (2009-09-01), US, pages 2736 - 2745, ISSN: 0004351388 * |
BIOTECHNOL.PROG., vol. 28, JPN6018002788, 2012, pages 1588 - 1597, ISSN: 0004351389 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2909576A1 (en) | 2014-10-23 |
KR20210066949A (ko) | 2021-06-07 |
CA2909576C (en) | 2023-07-18 |
US11401312B2 (en) | 2022-08-02 |
US20230183306A1 (en) | 2023-06-15 |
CN105324124A (zh) | 2016-02-10 |
JP2021073260A (ja) | 2021-05-13 |
HK1220918A1 (zh) | 2017-05-19 |
US20160068584A1 (en) | 2016-03-10 |
DK2986312T3 (da) | 2022-02-14 |
KR20150145260A (ko) | 2015-12-29 |
ES2906615T3 (es) | 2022-04-19 |
EP4032540A1 (en) | 2022-07-27 |
PL2986312T3 (pl) | 2022-04-19 |
EP2986312A1 (en) | 2016-02-24 |
KR102539359B1 (ko) | 2023-06-02 |
WO2014170032A1 (en) | 2014-10-23 |
EP2986312B1 (en) | 2021-12-15 |
HUE058364T2 (hu) | 2022-07-28 |
JP2016518361A (ja) | 2016-06-23 |
CN109395064A (zh) | 2019-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230183306A1 (en) | Cytokine derived treatment with reduced vascular leak syndrome | |
CA2814814C (en) | Polypeptides derived from il-2 having agonist activity, for the therapy of cancer and chronic infections | |
Tomala et al. | In vivo expansion of activated naive CD8+ T cells and NK cells driven by complexes of IL-2 and anti-IL-2 monoclonal antibody as novel approach of cancer immunotherapy | |
MX2012013899A (es) | Proteinas de fusion vstm3 dimericas y composiciones y metodos relacionados. | |
US20110020269A1 (en) | Methods and compositions for modifying t cell immune responses and inflammation | |
Votavova et al. | Increasing the biological activity of IL-2 and IL-15 through complexing with anti-IL-2 mAbs and IL-15Rα-Fc chimera | |
TW201825122A (zh) | 用精胺酸耗盡劑進行之組合癌症免疫療法 | |
WO2022086988A1 (en) | Multi-functional and multi-valent interleukin-tgf-beta receptor fusion polypeptides | |
TW202012015A (zh) | 以cd24預防及治療白血病復發之方法 | |
KR20210149090A (ko) | 세포 면역요법을 향상시키기 위한 방법 | |
US20230023954A1 (en) | Multi-functional and multi-valent interleukin-tgf-beta receptor fusion polypeptides | |
JP2024515577A (ja) | 修飾された顆粒球コロニー刺激因子(g-csf)及びこれに結合するキメラサイトカイン受容体 | |
US20240010706A1 (en) | Immunomodulatory compostions and use thereof | |
CN114746106A (zh) | 通过肿瘤中使用il-7融合蛋白增加淋巴细胞数的方法 | |
US20210290729A1 (en) | IL7-IL15 TxM Compositions and Methods | |
US20070041937A1 (en) | G-csf derivative for inducing immunological tolerance |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190226 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190226 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200121 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200317 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200929 |