JP2019073550A - 炎症の治療のための免疫修飾粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年3月13日出願の米国仮出願第61/779,182号、2013年7月11日出願の同第61/844,961号、2013年8月13日出願の同第61/865,392号、及び2013年10月4日出願の同第61/877,212号への優先権を主張し、これらの各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
同封の電子的に提出されたテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる:配列表のコンピュータ可読形式のコピー(ファイル名:COUR−001_01WO_ST25.txt、記録日:2014年3月13日、ファイルサイズ1.2メガバイト)。
マウス
WNV及びIBD研究のために、生後8週の雌のC57BL/6マウスをAnimal Resources Centre(WA,Australia)から入手した。全手順は、University of Sydney Animal Ethics Committeeの許可を得て行った。EAE研究のために、生後8週の雌のSJL/JマウスをHarlan Laboratories(Indianapolis,IN,USA)から入手した。チオグリコール酸塩研究のために、生後8週の雌のBalb/cをNational Cancer Institute(MD,USA)から入手した。Balb/cバックグラウンドのMARCO−/−動物は、Lester Kobzik(Harvard University,MA,USA)の厚意により提供された。心臓炎症研究のために、生後12週の雄のC57BL/6マウスをJackson Laboratory(ME,USA)から購入した。全手順は、Northwestern University Institutional Animal Care and Use Committeeの許可を得て行った。全動物は、飼料及び水を適宜与えた、特定病原体のない状態で飼育した。
WNV(Sarafend)を新生孔マウスの脳から得、インビトロの細胞培養で増殖させた(Getts et al.,J.Exp Med.205:2319〜2337,2008)。WNV感染をC57BL/6動物中で実施した(Getts et al.,J.Exp Med.205:2319〜2337,2008)。マウスを、10μLの滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS、Invitrogen,CA,USA)中の6×104又は6×103のPFU WNVに鼻腔内感染させた。滅菌PBSのみを使用して24回の擬似感染を実施した。感染させた後、マウスの体重を毎日測定した。
腹膜炎の感染を、滅菌水(Sigma Aldrich,MO,USA)中で調製した1mlの4%(w/v)のチオグリコール酸塩ブロスの腹腔内注射で行った。氷冷した0.05mMのEDTA PBS溶液を使用した腹膜内灌流(洗浄)によって、白血球を定められた時点で単離した。
PLP139−151(HSLGKWLGHPDKF)ペプチド誘導性EAEを、SJL/Jマウス中で誘導した(Getts et al.,J.Immunol.187:2405〜2417,2011)。個々の動物を毎日観察し、臨床スコアを、以下の通りの0〜5の尺度で盲検様式において評定した。0=異常なし、1=軟弱な尾又は後肢の脱力、2=軟弱な尾及び後肢の脱力、3=後肢の麻痺、4=後肢の麻痺及び前肢の脱力、5=瀕死。これらのデータを平均臨床スコアとして報告する。麻痺した動物は飼料及び水により容易にアクセスできるようにした。
心筋梗塞(myocardial infarction)をC57BL/6マウス中で実施した。左前下行枝を手術によって回復不能に閉塞させた(Yeap et al.,Methods in Molecular Biology,In Press)。
腎動脈を45分間結紮し、その後解放して腎臓の完全な再灌流を可能にした。
IBDのDSS誘導性大腸炎モデルを誘導した(Bao et al.,Immunol.Cell Bio.89:853〜860,2011)。水道水に溶解させた2.5% w/v 25のDデキストラン硫酸ナトリウム(DSS、MW 36,000〜44,000D、ICN Biomedicals,Australasia)を9日間連続で適宜投与した41。この期間中、対照群は水道水のみを受けた。体重及び臨床評定を毎日測定した。体重減少の百分率を次のように計算した。((0日目〜9日目)の平均体重/0日目の体重)×100。体重測定後、可動性及び歩行、発声、集団交流、並びに毛繕いを含む臨床パラメータについてマウスを検査した。各パラメータを0〜2の値で採点し、ここでは、総計値0〜1が正常、2〜4が軽度、5〜7が中等度、8〜10が重度を表す41。便評定を可能であれば毎日測定した。便の稠度、血便、及び直腸出血についてスコアをつけた。0〜6の総計値は便スコアを反映し、ここでは、0の値は正常な外観の便を表し、6の値は重度の下痢、直腸出血、及び便中の血液の存在を表す。
FITC又はBright Blue(BB)Flouresbriteプレーン及びカルボキシル化ポリスチレン粒子(粒径0.5μm)をPolysciences(PA,USA)から入手した。FITC乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)と、FITCポリスチレンのプレーン、カルボキシル化、及びアミノ化粒子(粒径500nm)とをPhosphorex(MA,USA)から得た。カルボキシル化した500nmのナノダイヤモンドをMacquarie University又はSydney University(NSW,Australia)で生成した。粒子を滅菌PBS中で指示濃度まで希釈して、指示通りに200μLを静脈内注射した。ビヒクル対照動物は、200μLの滅菌PBSのみを受けた。組織を規定の時点で採取し、フローサイトメトリー、組織学検査、又は免疫組織化学検査のために処理した。骨髄由来のLy6Chi炎症性単球の単離及び選別をGetts et al.,2008に記載のように行い、単離した細胞はPKH26(Invitrogen)で標識し、2.0×106の細胞は免疫付与後6日目に擬似及びWNV感染レシピエントに静脈内注射した。特異的粒子特性を表3に定義する。
マウスに麻酔し、50mLの滅菌PBSを用いて灌流した。脾臓、脳、骨髄、血液、及び腹水を単離し、処理して単個細胞浮遊液にした(Getts et al.,J.Exp Med.205:2319〜2337,2008)。細胞を抗CD16/32と共にインキュベートし、トリパンブルー色素排除法を使用して生細胞を計数すると、常に95%超の生存性を示した。その後、細胞を、CD45、CD11b、Ly6C、Ly6G、CD11c、CD103、ETC(Biolegend)に対する蛍光標識した抗体と共にインキュベートした。細胞表面分子の発現を、FACS Divaプログラム(Becton Dickinson,NJ,USA)を使用して、FACS LSR−II上で測定した。生存集団を前方及び側方散乱によってゲーティングし、その後前方ゲーティングによって決定された蛍光集団を特定した。得たFACSデータファイルを、フローサイトメトリープログラムFlow Jo(Tree Star,Inc.OR,USA)を使用して分析した。目的とする細胞集団の定量を、分析でのフローサイトメトリーの百分率及び各臓器からの絶対細胞数に基づいて計算した。
免疫付与後6日目にWNV感染動物の骨髄を処理して単個細胞浮遊液にし、CD11b、Ly6C、及びLy6Gに対する蛍光標識した抗体と共にインキュベートした。CD11b+、Ly6Chi、Ly6G−単球を、98%超の純度を達成するように設定した厳密度で、FACS Divaプログラム(Becton Dickinson)を使用して、FACS Aria上で選別した。その後、細胞を、製造業者の説明書に従って、蛍光性膜染料PKH26(Invitrogen)を用いて標識した。整合した擬似感染及びWNV感染レシピエントに、免疫付与後6日目に、200μLのPBS中で送達した、2.0×106で選別したLy6Chi単球を静脈内注射した。上記のように、脳及び脾臓を、免疫付与後7日目にレシピエントから単離した。(移入後24h)、フローサイトメトリーのために処理した。
マウスに麻酔し、50mLの滅菌PBSを用いて灌流した。処理してパラフィンにした心臓(Getts et al.,J.Neurochem 103:10919〜1030,2007)を除いて、全臓器を単離し、Optimum Cutting Temperature Compound(OCT、Tissue−Tek,Tokyo,Japan)中で急速凍結させた。8ミクロンの組織切片をクリオスタットミクロトーム上で切り取り、一晩空気乾燥させ、その後必要になるまで−80℃で保管した。凍結させた切片を解凍し、組織学検査(標準的なヘマトキシリン及びエオシン染色)又は免疫組織化学検査を行った(Getts et al.,J.Exp Med 205:2319〜2337,2008)。MARCO、SIGN−R1、及びSIGLEC−1(R&D Systems,MN,USA)、CD68(Abcam,MA,USA)及びKi67(Abcam)に対する抗体を指示通りに使用した。DP−70カメラ及びDPマネージャ2.2.1ソフトウェア(Olympus,Tokyo,Japan)を使用して、Olympus BX−51顕微鏡上で画像を取得した。
マウスに麻酔し、50mLの滅菌PBSを用いて灌流した。処理してパラフィンにした心臓(Getts et al.,J.Neurochem 103:10919〜1030,2007)を除いて、全臓器を単離し、Optimum Cutting Temperature Compound(OCT、Tissue−Tek,Tokyo,Japan)中で急速凍結させた。8ミクロンの組織切片をクリオスタットミクロトーム上で切り取り、一晩空気乾燥させ、その後必要になるまで−80℃で保管した。凍結させた切片を解凍し、組織学検査(標準的なヘマトキシリン及びエオシン染色)又は免疫組織化学検査を行った(Getts et al.,J.Exp Med 205:2319〜2337,2008)。MARCO、SIGN−R1、及びSIGLEC−1(R&D Systems,MN,USA)、CD68(Abcam,MA,USA)及びKi67(Abcam)に対する抗体を指示通りに使用した。DP−70カメラ及びDPマネージャ2.2.1ソフトウェア(Olympus,Tokyo,Japan)を使用して、Olympus BX−51顕微鏡上で画像を取得した。
多重プレート(multiplex plate)ELISA(Quansys Biosciences)を、製造業者の説明書に従って、Quansys Q−plex Mouse Cytokine Screen IR 16−plexを使用して行った。プレートを、Li−Cor Odyssey IR Imaging System(Li−Cor Biotechnology)上で可視化した。Quansys Q−viewソフトウェア(Quansys Biosciences)を使用して画像を分析した。
グラフを作成し、GraphPad Prism(GraphPad software,SDG,USA)において統計的分析を行った。2つの試料を比較するために、不対で両側のスチューデントのT検定を実施した。3つ以上の試料を比較するために、テューキー・クレーマー事後検定を用いて一元配置ANOVAを行った。生存データについては、マンテル・ヘンツェルログランク検定を実施した。これらの検定では、0.05以下のP値(*)は有意であり、0.01以下のP値(**)は非常に有意であると見なした。
オプソニン化IMPは、脳へのマクロファージの遊走を阻害する能力の減少を有した。
7日目の血漿を、擬似又はWNV感染動物から採取し、PS−IMPと共にインキュベートした。これらの「オプソニン化」粒子又は未オプソニン化(未処理ビーズ)粒子を、免疫付与後6日目でWNV感染マウスに再注入した。7日目に、脳をフローサイトメトリーによって炎症性単球の流入について検査した。未処理IMP(正常IMP)は脳への単球流入の減少をもたらしたが、擬似血漿でコーティングしたIMPは、単球遊走を阻害する能力は有しなかった(図9)。WNV血清でコーティングしたIMPは、コーティングしていないIMPと比べて単球を阻害する能力は弱かったが、それでもある程度遊走を減少させることはできた。
免疫修飾粒子は、炎症性単球の遊走を減少させ、WNVの生存を減少させる
急性及び多くの慢性炎症性疾患の特徴は、炎症領域への単球の流入である。これまで、発明者らは、WNVの脳感染と関連付けられる病的状態は、脳への炎症性単球輸送の直接的結果であることを示してきた(Getts,2008、Getts,2007、Terry,2012、Getts,2012)。このモデルでは、5%以上の体重減少は、脳へのΦIM輸送、故に致死性と相関するバイオマーカーである(Getts et al.,J.Neuroinflammation,In Press)。感染動物のうちの少なくとも50%が体重減少を始め、その100%が、典型的に、最初の体重減少の72時間以内に感染により死亡することになる(図1A)。体重が減少しない動物は、脳炎のいずれの他の症状も示さないが、それでも終生の殺菌免疫能を発現する(図1A)。単球輸送をモニタリングするため、最初の体重減少時(6日目)に、ポリスチレン中性粒子(PS−NP)の代わりに、カルボキシル化した負に荷電したポリスチレン粒子(PS−IMP)を非意図的に注入した。驚くべきことに、注入は、臨床的WNV中枢神経系(CNS)感染と一様に関連付けられる、荒れた毛皮、倦怠、及び痙攣などの症状をほぼ即座に減少させた。この減少は、局所的炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの減少と相関した(図6)。また更に、最大5日間のPS−IMPの毎日の注入は、さもなければ感染により死亡したはずのマウスの60%の生存をもたらした(図1A)。これらのマウスにおいては、体重は典型的に安定し、5〜6日以内に対照レベルに戻った(図示せず)。PS−NP又はビヒクルで処置したマウスは継続した体重減少を示し、生存は10%以下であった。また更に、WNV又は擬似感染動物からの血清を用いた、注入前のIMPの事前オプソニン化は、疾患の転帰に影響を与えなかった(図示せず)。WNV脳炎における発明者らの以前の観察と一貫して(Getts,2008、Getts,2007、Terry,2012、Getts,2012)、生存は、リン酸緩衝生理食塩水(ビヒクル)で処置した、又はPS−NPで処置した対照動物と比較して、PS−IMPで処置したマウスの脳におけるΦIM由来マクロファージの有意な減少と相関した(図1B、図7)。
免疫修飾粒子は負に荷電する必要がある
他のカルボキシル化粒子、具体的にはND IMP、及びPLGA−IMPによるWNV感染動物の処置は、PS−IMPで処置した動物中で見られた生存統計と同様の生存統計をもたらし(図1C)、このことは、粒子コアが、処置効果に貢献する特性とは無関係であることを示す。初期のパイロット研究では、ゼータ電位が−50mV未満のカルボキシル化PS−IMPを使用した(表3)。故に、ゼータ電位が−50mV、約−0.5(中性、ポリスチレン中性粒子、PS−NP)、又は+40mV(アミノ化粒子、ポリスチレン正荷電粒子、PS−PP)であるPS粒子を比較した。PS−IMP(−50mV)は、脳への炎症性単球輸送の減少について最も大きな影響を示した(図1D)。対照的に、PPは、IM由来マクロファージの浸潤(図1D)も生存(図1E)も減少させなかった。WNV脳炎を持つマウスにおける500nmのPS−IMPについての用量反応は、最も効果的な用量が、マウス1匹当たり約4×109IMP粒子、又は0.355mgの粒子であることを示した(図1F〜G)。
PS−IMP処置は、脾臓への炎症性マクロファージの方向転換をもたらす
注入後、PS−IMPは、肺、脾臓、及び肝臓に大部分が局在し(図2A)、脳及び胸腺にはFITC+粒子はなく(図7A及びB)、末梢リンパ節では見出されなかった(データ図示せず)。フローサイトメトリーによって、炎症性単球、BB20+ B細胞、CD3+ T細胞、及びNK1.1細胞間でのIMPの比較的均等な分布が明らかとなったが(図2B及びC)、感染マウス中では、炎症性単球は、脾臓において、いずれの他の細胞型よりも有意に多いIMPを吸収することが見出された(図2B及びC)。循環内では、擬似感染マウスにおけるIMPを含有する単球の表現型はLy6C陰性であり、一方でIMPは、感染動物においてLy6C陽性単球に主に局在した(図2D及びE)。また更に、FITC−PS−IMPで処置したWNV感染マウスからの脾臓は、NPで処置したもの又はビヒクル対照よりも有意に多い炎症性単球を有し(図2F、図9)、このことは、これらのマウスにおける末梢血中で循環する炎症性単球の減少と密接に対応する(図2G)。
IMPは炎症を起こしている腹膜への炎症性単球の遊走を阻害する
単球がWNV脳炎中に観察される免疫病変の重要なメディエータであることは明らかであるが、感染は、他の細胞サブセットを含む複雑に入り組んだ免疫応答をもたらす。炎症中の炎症性単球へのIMPの特異性に対処するため、滅菌マクロファージ介在性腹膜炎症のモデルを使用した。チオグリコール酸塩で炎症を起こさせた腹膜への白血球の遊走は、型通りのパターンに従い、最初の4〜18時間以内に好中球が誘発され、続いて約12時間以降にΦIM由来マクロファージがCCR2に依存して蓄積した(Tsou,et al.,2007)。PS−IMP(図7D−E、図4A−B)又はPLGA−IMP(図示せず)のいずれかの注入は、チオグリコール酸塩の腹腔内注射から24時間後、脾摘マウスにおいて無効にされた炎症部位への炎症性単球輸送を有意に減少させた(図7F)。このデータは併せて、主にマクロファージ介在性の炎症モデルにおけるIMPの抗炎症性質、及びIMPの効能のための脾臓の重要性も共に強調する。
炎症性単球は、IMP活性に不可欠なMARCOを発現する
IMPなどの粒子は、スカベンジャー受容体経路を通して吸収される(Kanno et al.,2007)。負に荷電した粒子及びポリスチレンの結合に特異的に関与する1つの要となるスカベンジャー受容体がMARCOである(Chao,et al.,2012、Kanno,et al.,2007)。脾臓において、PS−IMPは、静脈内注入後のアポトーシス性細胞取り込みについてこれまでに記載したものと同様に、辺縁帯においてMARCOを発現する細胞集団と共局在化した(Getts,et al.,2011、Getts,et al.,2012)(図4C)。MARCOは、擬似感染動物ではなくWNV感染動物の脾臓から単離したLy6chi/CD11b+/CD11c− ΦIMを上方調節されていることも分かった(図4D)。MARCOの役割に更に対処するために、チオグリコール酸塩を使用してMARCO欠乏(MARCO−/−)動物中で腹膜炎症を誘導した。同様の数の腹膜単球を、チオグリコール酸塩の投与から48時間後にWT及びMARCO−/−マウスから単離した(図4B、4E)。しかしながら、PS−IMP処置が腹膜におけるLy6Chi/CD11b+ ΦIMの数の減少をもたらしたWTマウスとは異なり、PS−IMP処置の注入は、MARCO−/−動物から単離した腹膜Ly6Chi/CD11bマクロファージの数を減少させず(図4B、4D)、このことは、IMPの取り込み及び効能におけるMARCOの役割を直接的に指摘する。加えて、MARCOは、シリカ粒子を貧食したマクロファージ中でのアポトーシス誘導においても直接的な役割を担うことが示されている(Hamilton et al.,2006)。興味深いことに、IMPは、PS−IMP(図4G〜I、図11B)又はPLGA−IMP(図示せず)の注入から2時間後に、WTマウスの脾臓において、アネキシンV及びカスパーゼ−3陽性炎症性単球の数を有意に増加させたが、MARCO−/−マウスにおいては増加させなかった。アポトーシスは、好中球と炎症性単球との両方において誘導され、IMP注入後2時間の間検出可能である(図10)。マウスにPS−IMP又はPBSを注射し、2時間後に屠殺した。脾臓を取り出し、処理して単個細胞浮遊液にし、抗CD11b、Ly6C、CD11b、Ly6G、定着性生死判別染料(Fixable viability dye)eFluor780(eBioscience)で染色した。アポトーシス細胞を、CaspGLOW(商標)Fluorescein Active Caspase−3 Staining Kitを使用して検出した。チオグリコール酸塩誘導性WTマウスへのPLGA−IMPの注入は、アポトーシスマーカーであるアネキシンV及びカスパーゼ−3を発現したLy6Chi ΦIM及びLy6G+好中球の数の有意な増加をもたらした。これは、擬似処置動物においては観察されなかった。注射から2時間後(図11)、PS−IMPは、擬似及びTG腹膜炎を誘導したマウスの脾臓におけるCD11b+Ly6C+Ly6G−単球に局在した。PS−IMPの取り込みは酵素カスパーゼ−3の活性と関連付けられ、これは、アポトーシスを示す(a)。単球の数の増加は、PS−IMPで処置したTG腹膜炎を誘導したマウスにおけるカスパーゼ−3活性に対して陽性であった(b)。
IMP療法はEAEにおいて炎症性単球を阻害する
IMPの処置的資質を更に理解するために、ある数の無関係の炎症性疾患モデルを検査した。まず、CNS炎症の別の非感染性モデル、つまり実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を試験した。EAEにおいて、循環するLy6Chi炎症性単球はマクロファージとミクログリアとに分化し、EAEにおいて、これらの同じ細胞は、T細胞活性化及びエピトープ伝播を促進するCD11c+ DCに主に分化する(Getts et al.,J.Exp.Med.205:2319〜2337,2007、King et al.,Blood 113:3190〜3197,2009、Getts et al.,J.Neuroinflammation,In Press)。疾患の発症時の7日間にわたる生分解性PLGA−IMPの毎日の静脈内注入が、処置中に疾患を寛解させると共に、処置中止後14日間の症状の欠如によって決定した長期的な利益と関連付けられた(図5A)。より重要なことに、原疾患中のIMP処置の毎日の注入は、処置期間中の疾患スコアの減少及び再発始動の阻害をもたらした(図5B)。発症時に処置した動物における疾患スコアの減少は、フローサイトメトリーによって決定したところ、脊髄における炎症の減少と相関し(図5C、D、及び図8A)、最も目立った減少は、炎症性単球由来DCコンパートメント内で観察された(図5C及びD、並びに図8A)。WNV脳炎又は腹膜炎を患う動物における観察と同様に、EAE CNSにおける炎症性単球の減少は、脾臓におけるLy6Cを発現している単球の有意な蓄積と相関した(図5D及び図8B)。
IMP療法は虚血再灌流によって引き起こされた傷害を減少させる。
炎症性単球は、アテローム性動脈硬化症及び心筋梗塞を含む心疾患の病理に関与し、不良転帰と相関してきた(Swirski et al.,Science 325:612〜616,02009、Leuschner et al.,J.Exp.Med.209:123〜137,2012、Robbins et al.,Circulation 125:364〜374,2012、Bailey et al.,Nat.Immunol 8:172〜180,2007)。永久的左前下行枝閉塞モデル(Yeap et al.,Methods in Molecular Biology,In Press)を使用して、3日間のPLGA−IMP処置の影響(図5H)を決定した。ビヒクル処置動物では、閉塞は、左室壁の最大40%が関与する心筋への強力な単球浸潤をもたらした(図5I及びJ)。IMP処置は、炎症性病巣のサイズを有意に減少させ、全体的な心臓炎症を15〜20%減少させた(図5i、j)。また更に、梗塞領域内のCD68+マクロファージ数の有意な減少が観察され、IMP処置は、ビヒクル処置対照と比べて1mm2当たりのCD68+細胞の数の30%の減少をもたらした(図5K、L)。重要なことに、ここでも、この減少は脾臓におけるLy6Chi炎症性単球の数の有意な減少と相関する(図8D及びE)。再灌流損傷モデルにおけるIMP療法の資質に更に対処するために、腎動脈を45分間結紮してその後血流を戻すことによって、IMPを齧歯動物中で試験した。IMP処置は、結紮後12時間で開始した。際立って、血清クレアチニンクリアランスは、1日目及び5日目で、ビヒクル処置対照と比較して、IMPで処置した動物において有意に大きく(n)、このことは、これらの時点での処置した動物における尿細管萎縮スコアの減少と相関した(o)。全体として、移植における生着不全及び心筋梗塞後の長期的転帰が、それぞれ、炎症及び梗塞の程度と直接的に相関することが確立されている(Nahrendorf et al.,Circulation 121:2437〜2445,2010、Leuschner et al.,J.Exp.Med.209:123〜137,2012、Nahrendorf,et al.,J.Exp.Med.204:3037〜3047,2007)。ここでのデータは、IMPが炎症を減少させるだけでなく、より重要なことに、増加した臓器機能とも関連することの強力な裏付けを示す。
IMP療法は、炎症性腸疾患の症状を寛解させる
腸は、脳、腹膜、又は心臓とは異なり、固有の臓器系を表す。炎症性腸疾患(IBD)における単球の重要性は、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘導性大腸炎モデルを使用して、ケモカインGM CSF及びLy6Chi炎症性単球がIBDの発病に関与するとして(Xu et al.,Cell Res.18:1220〜1229,2008)、18:1220〜1229,2008)。炎症を起こしている結腸へのLy6Chi炎症性単球の輸送の減少は、疾患重症度を減少させると提案される。このため、DSS誘導性大腸炎を持つ動物におけるIMP処置(図5P)を調査した。大腸炎症状は、ビヒクル対照と比較して、PS−IMPで処置した動物において有意に減退した(図5G)。また更に、免疫組織化学検査によって決定したところ、炎症を起こしている結腸への単球形態を持つGR1+細胞の数が減少した(図5R−S)。これは、PS−IMPで処置した動物において、上皮分裂と相関し、増殖マーカーKi67で標識した上皮細胞の数を有意に増加させた(図8F−G)。上皮増殖はDSSチャレンジ後の腸の回復と関連付けられ、IMPの注入は明らかにDSS介在性傷害の早期の修復を可能にする。
IMP療法は、心筋梗塞モデルにおいて炎症性傷害から保護する。
永久的左前下行枝閉塞モデル(Yeap et al.,Methods in Molecular Biology,In Press)を使用して、4日間の裸のPLGA−IMP処置の影響(図9)を決定した。ビヒクル処置動物では、閉塞は炎症の増加をもたらした。IMP処置は、炎症性病巣のサイズを有意に減少させ、全体的な心臓炎症を減少させた。また更に、梗塞領域内のCD68+マクロファージ数の有意な減少が観察され、IMP処置は、ビヒクル処置対照と比べて1mm2当たりのCD68+細胞の数の減少をもたらした。重要なことに、脾臓におけるLy6Chi炎症性単球の数の有意な減少と相関したこの減少領域。
負に荷電した免疫修飾粒子(IMP)の調製
D2O中のポリ(エチレン−無水マレイン酸)(PEMA)の溶液(4mL、1% w/v)に、ジクロロメタン(DCM)中の乳酸−グリコール酸共重合体(PLG)の溶液(2mL、20% w/v)を滴加した。VC 30 Ultrasonic Processorを使用して、混合物を30秒間16ワットで氷上で超音波分解させた。得られた均質化した粗物質を、その後、D2Oの溶液(0.5% w/vのPEMAを含有する200mL)中に注ぎ入れた。Bellco Glass,Inc.,Bellstir Multi−stir 9電磁撹拌機を使用して、3.5の速度設定で、均質化したスラリーを一晩撹拌させた(10Wで10秒間、16Wで10秒間、16Wで30秒間)。
3時間の撹拌の後、粒径分析を、使い捨てのポリスチレンキュベット中で動的光散乱を使用して行った。
a.10W、10秒−Z平均=499.9nm−PdI=0.23、ピーク=634.5nm
b.16W、10秒−Z平均=528.9nm−PdI=0.227、ピーク=657.5nm
c.16W、30秒−Z平均=471.6nm−PdI=0.228、ピーク=580.5nm
d.16W、60秒−Z平均=491.1nm−PdI=0.275、ピーク=600.8nm
新たなD2O及び10倍重炭酸ナトリウム緩衝液を一晩かけて4℃に冷却した。40μmのセルストレーナーを使用して、36mLの粒子懸濁液を、各バッチから、4mLの冷却した10倍重炭酸ナトリウム緩衝液を含む適切にラベル付けした50mLの遠心分離管中に濾過した。各ビーカーからは約6個のこのような管が得られた。全ての管を、4℃で7000gで約15分間遠心分離させ、上清を吸引した。上述の手順を使用して懸濁液の調製を繰り返し、できるだけ多くの粒子ペレットを1mLの冷却したD2O中に懸濁した。
IMPは調節性T細胞を誘導する
これまでに、MSモデル、実験的自己免疫性脳脊髄炎におけるIMP注入が疾患を阻害し得ることを示した。このモデルでは、0日目で、マウスに、完全フロイントアジュバント及びミエリン抗原、プロテオリピドタンパク質139〜158で免疫付与する。疾患症状を毎日モニタリングし、疾患の発症が明白であるときに、10日間のIMP処置を実施する。この実施例では、疾患の発症時から10日間にわたる生分解性PLGA−IMPの毎日の静脈内注入が、処置中に疾患を寛解させると共に、症状を欠いた14日間の処置後期間と関連付けられた(図15A)。発症時に処置した動物における疾患スコアの減少は、処置中のC4+CD25+FOXP3+TIM3+調節性T細胞の数の増加と相関した(図15B及びC)。20日目(処置開始後10日目)で、これらのTregは、陰性の副刺激分子PD−1を発現する(図15B)。投薬中止から10日目に、Tregの数が基準値まで減退したことが見出され、このことは、疾患の再発と相関した(図15A)。
IMPは、無処置の血液と比較して、炎症血液において独特のタンパク質に結合する
マウス血漿を、西ナイル又は擬似(非感染)マウスからヘパリン化管中に心穿刺によって採集した。その後、当技術分野で公知の標準的な方法によって、血漿を他の血液成分(例えば、白血球及び赤血球)から分離した。その後、血漿を、3×108の免疫修飾ナノ粒子と共に室温で30分間インキュベートした。30分後、粒子を洗浄し、タンパク質をSDS−PAGEゲル上で分離させ、各レーンから12個の均等なゲルスライスを切り出した。スライスをトリプシン消化に付し、得られたペプチド混合物を、タンデム質量分析と組み合わせた逆相液体クロマトグラフィー(LC−MS/MS)によって分析した。タンパク質をGeLC−MS分析に付した。端的に言えば、タンパク質をジチオスレイトール及びヨードアセトアミドの存在下で還元し、アルキル化した。バンドを真空遠心分離によって乾燥させ、240ngのトリプシンと共に1時間4℃でインキュベートした。余剰なトリプシンを除去し、37℃で一晩のインキュベートのために50mMの重炭酸アンモニウムで代置した。質量分光分析の前に、R2樹脂(Perseptive Biosystems,Framingham MA)を含む既製マイクロカラムの使用によって、ペプチドを濃縮し脱塩した。溶出したペプチドを0.1%のギ酸中で再可溶化し、逆相LC−MS/MSに付した。約41,000個のMS/MSスペクトルを反復LC−MS/MS実験から生成した。タンデム質量スペクトルを抽出し、荷電状態をMascot中で解析及び脱アイソトープし、Mascot及びX!Tandemを使用して分析した。有意とする閾値を0.05未満のp値に設定して、SWISS−PROTデータベース中に含まれるムースムスクルス(マウス)要素に対してデータを検索した。検索は、15ppmの断片イオン質量耐性及び0.2Daの親イオン耐性で実施した。メチオニンスルホキシド、カルボアミドメチルシステイン(carbamidomethyl−cysteine)、並びに脱アミド化アスパラギン及びグルタミンを、変数変更として指定した。スカフォールドを使用して複数のMS/MS実験を統合し、ペプチド及びタンパク質同定に基づいてMS/MSを検証した。ペプチドは、Mascotのイオンスコアが、二重、三重、及び四重に荷電したペプチドについて、それぞれ、30、40、及び40を超過した場合にのみ考慮した。X!Tandem同定は、2.0を超える−Log(期待スコア)スコアを必要とした。タンパク質同定は、最低2個のペプチドが上記の基準に適合すると同定された場合に受け入れた。5個のタンパク質が、1個のペプチドが適合しただけであったにも関わらず同定と見なされた。この場合は、ペプチドを複数の根拠について配列決定し、単個のペプチドによって得られた配列包括度は5%超であった。
Claims (250)
- 対象において単球及び/又は好中球アポトーシスを誘導する方法であって、前記対象に、負に荷電した粒子と、担体とを含む薬学的組成物を投与することを含み、前記粒子が、結合したペプチド又は抗原性部分を含まない、方法。
- 前記負に荷電した粒子が、ポリスチレン粒子、ダイヤモンド粒子、PLURIONICS安定化ポリプロピレン硫化物粒子、又は乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)粒子である、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子がポリスチレン粒子である、請求項2に記載の方法。
- 前記粒子がダイヤモンド粒子である、請求項2に記載の方法。
- 前記粒子がPLGA粒子である、請求項2に記載の方法。
- 前記粒子がカルボキシル化されている、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子が、約−100mV未満のゼータ電位を有する、請求項1及び6に記載の方法。
- 前記粒子が、−75mV〜0mVのゼータ電位を有する、請求項7に記載の方法。
- 前記粒子が、−50mV〜0mVのゼータ電位を有する、請求項8に記載の方法。
- 前記粒子が、−50mV〜−40mVのゼータ電位を有する、請求項9に記載の方法。
- 前記組成物が、炎症性免疫応答を寛解させる、請求項1に記載の方法。
- 炎症性単球、顆粒球、又は抑制性好中球の炎症性病巣への浸潤が、減少させられる及び/又は阻害される、請求項1に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.1μm〜約10μmである、請求項1及び6に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.3μm〜約5μmである、請求項13に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μm〜約3μmである、請求項14に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μm〜約1μmである、請求項15に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μmである、請求項16に記載の方法。
- 前記対象が自己免疫障害を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、多発性硬化症、強皮症、1型糖尿病、リウマチ性関節炎、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、レイノー症候群、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性心筋炎、炎症性腸疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、セリアック病、潰瘍性大腸炎、及びクローン病からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項19に記載の方法。
- 前記対象が移植レシピエントである、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、虚血性再灌流損傷、アテローム性動脈硬化症を有するか、又は心筋梗塞を患ったことがある、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が乾癬又は皮膚炎を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記対象がアレルギー性障害を患う、請求項1に記載の方法。
- 前記アレルギー性障害が、湿疹、喘息、アレルギー性鼻炎、又は皮膚過敏症である、請求項24に記載の方法。
- 前記対象が細菌又はウイルス感染を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、ヘルペスウイルス感染、肝炎ウイルス感染、西ナイルウイルス感染、フラビウイルス、インフルエンザ感染、ライノウイルス感染、パピローマウイルス感染、又はパラインフルエンザウイルス感染である、請求項26に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、前記対象の中枢神経系に感染する、請求項27に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、ウイルス性脳炎又はウイルス性髄膜炎を引き起こす、請求項28に記載の方法。
- 前記細菌感染が、前記対象の中枢神経系に感染する、請求項26に記載の方法。
- 前記細菌感染が、敗血症細菌性脳炎又は細菌性髄膜炎を引き起こす、請求項30に記載の方法。
- 前記対象が、手術を受けたか、又はこれから受ける、請求項1に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、手術前に対象に投与される、請求項32に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、手術中に対象に投与される、請求項32に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、手術後に対象に投与される、請求項32に記載の方法。
- 前記対象が、身体的外傷又は損傷を経験した、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、経口、経鼻、静脈内、筋肉内、経眼、経皮、又は皮下投与される、請求項1に記載の方法。
- 炎症性障害を持つ対象における炎症環境から炎症誘発性メディエータを除去するための方法であって、負に荷電した粒子と、担体とを含む薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記粒子が、結合したペプチド又は抗原性部分を含まない、方法。
- 前記対象中で産生された前記炎症誘発性メディエータが、前記負に荷電した粒子に結合する、請求項38に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、ポリスチレン粒子、ダイヤモンド粒子、PLURIONICS安定化ポリプロピレン硫化物粒子、又は乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)粒子である、請求項39に記載の方法。
- 前記粒子がポリスチレン粒子である、請求項40に記載の方法。
- 前記粒子がダイヤモンド粒子である、請求項40に記載の方法。
- 前記粒子がPLGA粒子である、請求項40に記載の方法。
- 前記粒子がカルボキシル化されている、請求項38に記載の方法。
- 前記粒子が、約−100mV未満のゼータ電位を有する、請求項38又は44に記載の方法。
- 前記粒子が、−75mV〜0mVのゼータ電位を有する、請求項45に記載の方法。
- 前記粒子が、−50mV〜0mVのゼータ電位を有する、請求項46に記載の方法。
- 前記粒子が、−50mV〜−40mVのゼータ電位を有する、請求項47に記載の方法。
- 前記組成物が、炎症性免疫応答を寛解させる、請求項38に記載の方法。
- 炎症性単球、単球由来抑制細胞、及び/又は抑制性好中球の炎症性病巣への浸潤が、減少させられる及び/又は阻害される、請求項38に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.38μm〜約10μmである、請求項1及び44に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.3μm〜約5μmである、請求項51に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μm〜約3μmである、請求項52に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μm〜約1μmである、請求項53に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μmである、請求項54に記載の方法。
- 前記対象が自己免疫障害を有する、請求項38に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、多発性硬化症、強皮症、1型糖尿病、リウマチ性関節炎、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、レイノー症候群、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性心筋炎、炎症性腸疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、セリアック病、潰瘍性大腸炎、及びクローン病からなる群から選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項57に記載の方法。
- 前記対象が移植レシピエントである、請求項38に記載の方法。
- 前記対象が、虚血性再灌流損傷、アテローム性動脈硬化症を有するか、又は心筋梗塞を患ったことがある、請求項38に記載の方法。
- 前記対象が乾癬又は皮膚炎を有する、請求項38に記載の方法。
- 前記対象がアレルギー性障害を患う、請求項38に記載の方法。
- 前記アレルギー性障害が、湿疹、喘息、アレルギー性鼻炎、又は皮膚過敏症である、請求項62に記載の方法。
- 前記対象が細菌又はウイルス感染を有する、請求項38に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、ヘルペスウイルス感染、肝炎ウイルス感染、西ナイルウイルス感染、フラビウイルス、インフルエンザ感染、ライノウイルス感染、パピローマウイルス感染、又はパラインフルエンザウイルス感染である、請求項64に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、前記対象の中枢神経系に感染する、請求項65に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、ウイルス性脳炎又はウイルス性髄膜炎を引き起こす、請求項66に記載の方法。
- 前記細菌感染が、前記対象の中枢神経系に感染する、請求項64に記載の方法。
- 前記細菌感染が、敗血症細菌性脳炎又は細菌性髄膜炎を引き起こす、請求項68に記載の方法。
- 前記対象が、手術を受けたか、又はこれから受ける、請求項38に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、手術前に前記対象に投与される、請求項70に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、手術中に前記対象に投与される、請求項70に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、手術後に前記対象に投与される、請求項70に記載の方法。
- 前記対象が、身体的外傷又は損傷を経験した、請求項38に記載の方法。
- 前記組成物が、経口、経鼻、静脈内、筋肉内、経眼、経皮、又は皮下投与される、請求項38に記載の方法。
- 対象において抗原特異的寛容を誘導する方法であって、中に1つ又は2つ以上の抗原が埋め込まれた負に荷電した粒子と、担体とを含む薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記負に荷電した粒子が、ポリスチレン粒子、ダイヤモンド粒子、PLURIONICS安定化ポリプロピレン硫化物粒子、又は乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)粒子である、請求項76に記載の方法。
- 前記粒子がポリスチレン粒子である、請求項77に記載の方法。
- 前記粒子がダイヤモンド粒子である、請求項77に記載の方法。
- 前記粒子がPLGA粒子である、請求項77に記載の方法。
- 前記粒子がカルボキシル化されている、請求項76に記載の方法。
- 前記粒子が、約−100mV未満のゼータ電位を有する、請求項76又は81に記載の方法。
- 前記粒子が、−75mV〜0mVのゼータ電位を有する、請求項82に記載の方法。
- 前記粒子が、−50mV〜0mVのゼータ電位を有する、請求項83に記載の方法。
- 前記粒子が、−50mV〜−40mVのゼータ電位を有する、請求項84に記載の方法。
- 前記組成物が、炎症性免疫応答を寛解させる、請求項76に記載の方法。
- 炎症性単球、顆粒球、及び/又は抑制性好中球の炎症性病巣への浸潤が、減少させられる及び/又は阻害される、請求項76に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.1μm〜約10μmである、請求項76又は81に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.3μm〜約5μmである、請求項88に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μm〜約3μmである、請求項89に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μm〜約1μmである、請求項90に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μmである、請求項91に記載の方法。
- 前記対象が自己免疫障害を有する、請求項76に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、多発性硬化症、強皮症、1型糖尿病、リウマチ性関節炎、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、レイノー症候群、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性心筋炎、炎症性腸疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、セリアック病、潰瘍性大腸炎、及びクローン病からなる群から選択される、請求項93に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項94に記載の方法。
- 前記対象が移植レシピエントである、請求項76に記載の方法。
- 前記対象が、虚血性再灌流損傷、アテローム性動脈硬化症を有するか、又は心筋梗塞を患ったことがある、請求項76に記載の方法。
- 前記対象が乾癬又は皮膚炎を有する、請求項76に記載の方法。
- 前記対象がアレルギー性障害を患う、請求項76に記載の方法。
- 前記アレルギー性障害が、湿疹、喘息、アレルギー性鼻炎、又は皮膚過敏症である、請求項99に記載の方法。
- 前記対象が細菌又はウイルス感染を有する、請求項76に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、ヘルペスウイルス感染、肝炎ウイルス感染、西ナイルウイルス感染、フラビウイルス、インフルエンザ感染、ライノウイルス感染、パピローマウイルス感染、又はパラインフルエンザウイルス感染である、請求項101に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、前記対象の中枢神経系に感染する、請求項102に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、ウイルス性脳炎又はウイルス性髄膜炎を引き起こす、請求項103に記載の方法。
- 前記細菌感染が、前記対象の中枢神経系に感染する、請求項101に記載の方法。
- 前記細菌感染が、敗血症細菌性脳炎又は細菌性髄膜炎を引き起こす、請求項105に記載の方法。
- 前記対象が、手術を受けたか、又はこれから受ける、請求項76に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、手術前に前記対象に投与される、請求項107に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、手術中に前記対象に投与される、請求項107に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、手術後に前記対象に投与される、請求項107に記載の方法。
- 前記対象が、身体的外傷又は損傷を経験した、請求項76に記載の方法。
- 前記組成物が、経口、経鼻、静脈内、筋肉内、経眼、経皮、又は皮下投与される、請求項76に記載の方法。
- 前記組成物が、前記対象において心筋梗塞後の炎症性傷害からの保護を提供する、請求項22、60、又は97に記載の方法。
- 前記組成物が、前記対象において再灌流後の炎症性傷害からの保護を提供する、請求項22、60、又は97に記載の方法。
- 傷害組織の再生を増加させることを、それを必要とする患者において行う方法であって、負に荷電した粒子と、担体とを含む薬学的組成物を投与することを含み、前記粒子が、結合したペプチド又は抗原性部分を含まない、方法。
- 上皮細胞再生が大腸炎患者において増加させられる、請求項115に記載の方法。
- 再ミエリン化が多発性硬化症患者において増加させられる、請求項115に記載の方法。
- 対象において単球、顆粒球、及び/又は好中球アポトーシスを誘導する方法であって、負に荷電した粒子を含む薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記粒子が、アレルギー、自己免疫疾患、及び/又は炎症性疾患若しくは障害と関連付けられる1つ又は2つ以上のエピトープを含む抗原と、担体とを含む、方法。
- 負に荷電した粒子を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む、前記対象において抗原特異的寛容を誘導する方法であって、前記粒子が、アレルギー、自己免疫疾患、及び/又は炎症性疾患若しくは障害と関連付けられる1つ又は2つ以上のエピトープを含む抗原と、担体とを含む、方法。
- 前記1つ又は2つ以上のエピトープが、表1又は2に記載されるものから選択される、請求項118又は119に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、ポリスチレン粒子、ダイヤモンド粒子、PLURIONICS安定化ポリプロピレン硫化物粒子、又は乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)粒子である、請求項118又は119に記載の方法。
- 前記粒子がカルボキシル化されている、請求項121に記載の方法。
- 前記粒子が、約−100mV未満のゼータ電位を有する、請求項118又は119に記載の方法。
- 前記粒子が、−75mV〜0mVのゼータ電位を有する、請求項123に記載の方法。
- 前記粒子が、−50mV〜0mVのゼータ電位を有する、請求項124に記載の方法。
- 前記粒子が、−50mV〜−40mVのゼータ電位を有する、請求項125に記載の方法。
- 前記組成物が、炎症性免疫応答を寛解させる、請求項118又は119に記載の方法。
- 炎症性単球及び/又は抑制性好中球の炎症性病巣への浸潤が、減少させられる及び/又は阻害される、請求項118又は119に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.1μm〜約10μmである、請求項118又は119に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.3μm〜約5μmである、請求項129に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μm〜約3μmである、請求項130に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μm〜約1μmである、請求項131に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μmである、請求項132に記載の方法。
- 前記対象が自己免疫障害を有する、請求項118又は119に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、多発性硬化症、強皮症、1型糖尿病、リウマチ性関節炎、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、レイノー症候群、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性心筋炎、炎症性腸疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、セリアック病、潰瘍性大腸炎、及びクローン病からなる群から選択される、請求項134に記載の方法。
- 前記抗原が、ミエリン塩基性タンパク質の1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項118又は119に記載の組成物。
- 前記抗原が、配列番号4975又は配列番号4976の1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項136に記載の組成物。
- 前記抗原が、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質の1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項118又は119に記載の組成物。
- 前記抗原が、配列番号1又は配列番号4978のうちの1つ又は2つ以上である。
- 前記抗原が、インスリンの1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項118又は119に記載の組成物。
- 前記抗原が、配列番号4981の1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項140に記載の組成物。
- 前記抗原が、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)の1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項118又は119に記載の組成物。
- 前記抗原が、配列番号4982の1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項142に記載の組成物。
- 前記抗原が、プロテオリピドタンパク質の1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項118又は119に記載の組成物。
- 前記抗原が、配列番号4977の1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項144に記載の組成物。
- 前記抗原が、グリアデンの1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項118又は119に記載の組成物。
- 前記抗原が、配列番号4983〜4985又は5136〜5140の1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項147に記載の組成物。
- 前記抗原が、アクアポリンの1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項118又は119に記載の組成物。
- 前記抗原が、配列番号4979の1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項149に記載の組成物。
- 前記抗原が、ミエリン関連糖タンパク質の1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項118又は119に記載の組成物。
- 前記抗原が、配列番号4980の1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項150に記載の組成物。
- 前記抗原が、IV型コラーゲンのα3鎖の1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項118又は119に記載の組成物。
- 前記抗原が、配列番号5017の1つ又は2つ以上のエピトープを含む、請求項152に記載の組成物。
- 対象において調節性T細胞を誘導する方法であって、負に荷電した粒子と、担体とを含む薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記負に荷電した粒子が、結合したペプチド又は抗原性部分を含まない、方法。
- 前記調節性T細胞がCD4+T細胞である、請求項154に記載の方法。
- 前記CD4+調節性T細胞が、CD25+及び/又はFoxP3+である、請求項155に記載の方法。
- 前記調節性T細胞が、CD4+CD25+FoxP3+である、請求項154に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、ポリスチレン粒子、ダイヤモンド粒子、PLURIONICS安定化ポリプロピレン硫化物粒子、又は乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)粒子である、請求項154に記載の方法。
- 前記粒子がポリスチレン粒子である、請求項158に記載の方法。
- 前記粒子がダイヤモンド粒子である、請求項158に記載の方法。
- 前記粒子がPLGA粒子である、請求項158に記載の方法。
- 前記粒子がカルボキシル化されている、請求項154に記載の方法。
- 前記粒子が、約−100mV未満のゼータ電位を有する、請求項154又は162に記載の方法。
- 前記粒子が、−75mV〜0mVのゼータ電位を有する、請求項163に記載の方法。
- 前記粒子が、−50mV〜0mVのゼータ電位を有する、請求項164に記載の方法。
- 前記粒子が、−50mV〜−40mVのゼータ電位を有する、請求項165に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.1μm〜約10μmである、請求項154又は162に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.3μm〜約5μmである、請求項167に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μm〜約3μmである、請求項168に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μm〜約1μmである、請求項169に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μmである、請求項170に記載の方法。
- 前記対象が自己免疫障害を有する、請求項154に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、多発性硬化症、強皮症、1型糖尿病、リウマチ性関節炎、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、レイノー症候群、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性心筋炎、炎症性腸疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、セリアック病、潰瘍性大腸炎、及びクローン病からなる群から選択される、請求項172に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項173に記載の方法。
- 前記対象が移植レシピエントである、請求項154に記載の方法。
- 前記対象が、虚血性再灌流損傷、アテローム性動脈硬化症を有するか、又は心筋梗塞を患ったことがある、請求項154に記載の方法。
- 前記対象が乾癬又は皮膚炎を有する、請求項154に記載の方法。
- 前記対象がアレルギー性障害を患う、請求項154に記載の方法。
- 前記アレルギー性障害が、湿疹、喘息、アレルギー性鼻炎、又は皮膚過敏症である、請求項178に記載の方法。
- 前記対象が細菌又はウイルス感染を有する、請求項154に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、ヘルペスウイルス感染、肝炎ウイルス感染、西ナイルウイルス感染、フラビウイルス、インフルエンザ感染、ライノウイルス感染、パピローマウイルス感染、又はパラインフルエンザウイルス感染である、請求項180に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、前記対象の中枢神経系に感染する、請求項181に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、ウイルス性脳炎又はウイルス性髄膜炎を引き起こす、請求項182に記載の方法。
- 前記細菌感染が、前記対象の中枢神経系に感染する、請求項180に記載の方法。
- 前記細菌感染が、敗血症細菌性脳炎又は細菌性髄膜炎を引き起こす、請求項184に記載の方法。
- 前記対象が、手術を受けたか、又はこれから受ける、請求項154に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、手術前に前記対象に投与される、請求項186に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、手術中に前記対象に投与される、請求項186に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、手術後に前記対象に投与される、請求項186に記載の方法。
- 前記対象が、身体的外傷又は損傷を経験した、請求項154に記載の方法。
- 前記組成物が、経口、経鼻、静脈内、筋肉内、経眼、経皮、又は皮下投与される、請求項154に記載の方法。
- 炎症性障害を持つ対象中の血清又は血漿から調節タンパク質を濃縮するための方法であって、負に荷電した粒子と、担体とを含む薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記粒子が、結合したペプチド又は抗原性部分を含まない、方法。
- 前記対象中で産生された前記調節タンパク質が、前記負に荷電した粒子に結合する、請求項38に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、ポリスチレン粒子、ダイヤモンド粒子、PLURIONICS安定化ポリプロピレン硫化物粒子、又は乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)粒子である、請求項202に記載の方法。
- 前記粒子がポリスチレン粒子である、請求項203に記載の方法。
- 前記粒子がダイヤモンド粒子である、請求項203に記載の方法。
- 前記粒子がPLGA粒子である、請求項203に記載の方法。
- 前記粒子がカルボキシル化される、請求項201に記載の方法。
- 前記粒子が、約−100mV未満のゼータ電位を有する、請求項201又は207に記載の方法。
- 前記粒子が、−75mV〜0mVのゼータ電位を有する、請求項208に記載の方法。
- 前記粒子が、−50mV〜0mVのゼータ電位を有する、請求項209に記載の方法。
- 前記粒子が、−50mV〜−40mVのゼータ電位を有する、請求項210に記載の方法。
- 前記組成物が、炎症性免疫応答を寛解させる、請求項201に記載の方法。
- 炎症性単球、単球由来抑制細胞、及び/又は抑制性好中球の炎症性病巣への浸潤が、減少させられる及び/又は阻害される、請求項201に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.201μm〜約10μmである、請求項201及び207に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.3μm〜約5μmである、請求項214に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μm〜約3μmである、請求項215に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μm〜約1μmである、請求項216に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μmである、請求項217に記載の方法。
- 前記対象が自己免疫障害を有する、請求項201に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、多発性硬化症、強皮症、1型糖尿病、リウマチ性関節炎、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、レイノー症候群、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性心筋炎、炎症性腸疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、セリアック病、潰瘍性大腸炎、及びクローン病からなる群から選択される、請求項219に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項220に記載の方法。
- 前記対象が移植レシピエントである、請求項201に記載の方法。
- 前記対象が、虚血性再灌流損傷、アテローム性動脈硬化症を有するか、又は心筋梗塞を患ったことがある、請求項201に記載の方法。
- 前記対象が乾癬又は皮膚炎を有する、請求項201に記載の方法。
- 前記対象がアレルギー性障害を患う、請求項201に記載の方法。
- 前記アレルギー性障害が、湿疹、喘息、アレルギー性鼻炎、又は皮膚過敏症である、請求項225に記載の方法。
- 前記対象が細菌又はウイルス感染を有する、請求項201に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、ヘルペスウイルス感染、肝炎ウイルス感染、西ナイルウイルス感染、フラビウイルス、インフルエンザ感染、ライノウイルス感染、パピローマウイルス感染、又はパラインフルエンザウイルス感染である、請求項227に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、前記対象の中枢神経系に感染する、請求項228に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、ウイルス性脳炎又はウイルス性髄膜炎を引き起こす、請求項229に記載の方法。
- 前記細菌感染が、前記対象の中枢神経系に感染する、請求項227に記載の方法。
- 前記細菌感染が、敗血症細菌性脳炎又は細菌性髄膜炎を引き起こす、請求項68に記載の方法。
- 前記対象が、手術を受けたか、又はこれから受ける、請求項201に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、手術前に前記対象に投与される、請求項233に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、手術中に前記対象に投与される、請求項233に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、手術後に前記対象に投与される、請求項233に記載の方法。
- 前記対象が、身体的外傷又は損傷を経験した、請求項201に記載の方法。
- 前記組成物が、経口、経鼻、静脈内、筋肉内、経眼、経皮、又は皮下投与される、請求項201に記載の方法。
- 対象における炎症状態を診断するための方法であって、
(a)前記対象から血液を取り出すことと、
(b)前記血液を分離させて、血清及び/又は血漿を単離することと、
(c)前記血清及び/又は血漿を、負に荷電した粒子と共に一定期間インキュベートすることと、
(d)前記負に荷電した粒子に結合したタンパク質を単離又は精製することと、
(e)(d)において前記負に荷電した粒子から精製した前記タンパク質が、表6に列挙するタンパク質のうちの1つ又は2つ以上を含むときに、対象が炎症状態を経ていると決定することと、を含む、方法。 - 対象における炎症状態を診断するための方法であって、
(a)前記対象に、負に荷電した粒子を含む組成物を静脈内投与することであって、前記負に荷電した粒子が、結合したペプチド又は抗原性部分を含まない、投与することと、
(b)工程(a)において投与した前記負に荷電した粒子を、前記対象の前記血液から取り出すことと、
(c)前記負に荷電した粒子に結合したタンパク質を単離又は精製することと、
(d)(c)において前記負に荷電した粒子から精製した前記タンパク質が、表6に列挙するタンパク質のうちの1つ又は2つ以上を含むときに、対象が炎症状態を経ていると決定することと、を含む、方法。 - (c)において前記負に荷電した粒子から精製した前記タンパク質が、表6に列挙するタンパク質のうちの2個以上を含む、請求項239又は240に記載の方法。
- (c)において前記負に荷電した粒子から精製した前記タンパク質が、表6に列挙するタンパク質のうちの3個以上を含む、請求項239又は240に記載の方法。
- (c)において前記負に荷電した粒子から精製した前記タンパク質が、表6に列挙するタンパク質のうちの4個以上を含む、請求項239又は240に記載の方法。
- (c)において前記負に荷電した粒子から精製した前記タンパク質が、表6に列挙するタンパク質のうちの5個以上を含む、請求項239又は240に記載の方法。
- (c)において前記負に荷電した粒子から精製した前記タンパク質が、表6に列挙するタンパク質のうちの10個以上を含む、請求項239又は240に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子が、ポリスチレン粒子、ダイヤモンド粒子、PLURIONICS安定化ポリプロピレン硫化物粒子、又は乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)粒子である、請求項239又は240に記載の方法。
- 前記粒子がポリスチレン粒子である、請求項246に記載の方法。
- 前記粒子がダイヤモンド粒子である、請求項246に記載の方法。
- 前記粒子がPLGA粒子である、請求項246に記載の方法。
- 前記粒子がカルボキシル化されている、請求項239又は240に記載の方法。
- 前記粒子が、約−100mV未満のゼータ電位を有する、請求項250に記載の方法。
- 前記粒子が、−75mV〜0mVのゼータ電位を有する、請求項251に記載の方法。
- 前記粒子が、−50mV〜0mVのゼータ電位を有する、請求項252に記載の方法。
- 前記粒子が、−50mV〜−40mVのゼータ電位を有する、請求項253に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.1μm〜約10μmである、請求項239又は240に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.3μm〜約5μmである、請求項255に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μm〜約3μmである、請求項256に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μm〜約1μmである、請求項257に記載の方法。
- 前記負に荷電した粒子の粒径が、約0.5μmである、請求項258に記載の方法。
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