JP2019065049A - 脂質レベルを低下させるロイシンおよびニコチン酸 - Google Patents

Abstract

【課題】高脂血症状態を処置するために有用な組成物、方法およびキットを提供すること。【解決手段】このような組成物は、レスベラトロールありもしくはなしで、ロイシンおよび／もしくはロイシン代謝産物との併用において、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の、相乗効果を奏する量を含み得る。一局面において、本発明は、少なくとも約２５０ｍｇのロイシンおよび／もしくは約２５ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物；ならびに少なくとも約１ｍｇのニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物を含む組成物を提供する。【選択図】なし

Description

相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／８００，３６３
号の優先権を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

（発明の背景）
代謝障害（例えば、高脂血症および肥満症）、ならびに健康および死亡率に関する影響
は、公衆衛生に多大な負荷を与える。例えば、肥満症（臨床的には、３０ｋｇ／ｍ^２を超
えるボディーマスインデックスと定義される）は、米国の成人集団のうちの３５．７％が
罹患していると概算される。米国において、肥満症は、年間およそ１１０，０００〜３６
５，０００名の死亡を引き起こすと概算されている。肥満症は、血流中の脂質（コレステ
ロール、コレステロールエステル、リン脂質およびトリグリセリドが挙げられる）の過剰
によって特徴付けられる高脂血症を生じ得、糖尿病、血管病、癌、腎疾患、感染性疾患、
外因による自傷行為（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｃａｕｓｅｓ， ｉｎｔｅｎｔｉｏｎａｌ ｓ
ｅｌｆ−ｈａｒｍ）、神経系障害、および慢性肺疾患をさらに生じ得る（Ｎ Ｅｎｇｌ
Ｊ Ｍｅｄ ２０１１； ３６４：８２９−８４１）。メタボリックシンドローム（ここ
で被験体は、中枢性の肥満症および少なくとも２種の他の代謝障害（例えば、高コレステ
ロール、高血圧症、もしくは肥満症）を提示する）は、米国の人口のうちの２５％が罹患
していると概算される。

高脂血症は、肥満症および他の状態の症状のうちの１つであり、種々の医薬（ニコチン
酸が挙げられる）で処置され得る。ニコチン酸は、ビタミンＢ３（ナイアシン）の形態で
ある。高用量（１〜３ｇ／日）で摂取されると、ニコチン酸は、総脂質、ＬＤＬ、コレス
テロール、トリグリセリド、およびリポタンパク質を低下させ得るか、または血中のＨＤ
Ｌリポタンパク質を上昇させ得るので、高脂血症を処置し得る。それは、アテローム硬化
プラークの進行、ならびに冠動脈心疾患の罹患率および死亡率も低下させ得る。
しかし、ニコチン酸は、重大な副作用を有し得るので、一般には寛容性が不十分であり
得る。１つの重大な副作用は、重症の皮膚血管拡張および紅潮の応答であり得、結果とし
て、安全性および効力が十分に証明されているにも拘わらず、まれにしか処方されない（
Ｃａｒｌｓｏｎ ＬＡ． Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ： ｔｈｅ ｂｒｏａｄ−ｓｐ
ｅｃｔｒｕｍ ｌｉｐｉｄ ｄｒｕｇ． Ａ ５０ｔｈ ａｎｎｉｖｅｒｓａｒｙ ｒｅ
ｖｉｅｗ． Ｊ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ２００５； ２５８：９４−１１４）。副作用は、徐
放性（ＳＲ）および長期放出（ＥＲ）の調製物において幾分弱められるとはいえ、その副
作用は、十分に薬物使用を制限し続ける理由である。従って、ニコチン酸の治療効果を低
減することなく、その副作用を低下させる必要性が依然としてある。

Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１１； ３６４：８２９−８４１ Ｃａｒｌｓｏｎ ＬＡ． Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ： ｔｈｅ ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｌｉｐｉｄ ｄｒｕｇ． Ａ ５０ｔｈ ａｎｎｉｖｅｒｓａｒｙ ｒｅｖｉｅｗ． Ｊ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ２００５； ２５８：９４−１１４

（発明の要旨）
本願は、被験体において高脂血症を処置するための組成物、方法およびキットを提供す
る。上記組成物、方法、およびキットは、ロイシンおよび／もしくはロイシン代謝産物を
、ニコチン酸と組み合わせて含み得る。本発明は、高用量のニコチン酸で被験体を処置す
ることの負の副作用に対処する。

本発明の組成物は、経口的にもしくは他の経路（例えば、静脈内投与）を通じて投与さ
れ得る。経口投与のための組成物としては、丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられ得る。

一局面において、本発明は、少なくとも約２５０ｍｇのロイシンおよび／もしくは約２
５ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物；ならびに少なくとも約１ｍｇのニコチン酸および
／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物を含
む組成物を提供する。

本発明の別の局面において、少なくとも約２５０ｍｇのロイシンおよび／もしくは約２
５ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物；ならびにある量のニコチン酸および／もしくはニ
コチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物を含む組成物が提
供され、ここで上記組成物は、アラニン、グリシン、グルタミン酸、およびプロリンの各
々を実質的に含まない。

なお別の局面において、本発明はまた、少なくとも約２５０ｍｇのロイシンおよび／も
しくは約２５ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物；ならびにある量のニコチン酸および／
もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物を含む組成物を提
供し、ここでニコチン酸および／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、成分（ａ）の非存
在下で、脂質含有量を低下させるには不十分である。

本発明のさらになお別の局面において、ある量のロイシンおよび／もしくは１種以上の
ロイシン代謝産物；ならびにある量のニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシ
ドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物を含む組成物が提供され、ここで上記
組成物は、それを必要とする被験体に投与され、さらにここで上記組成物は、上記被験体
において脂質含有量を低下させることにおいて上記組成物と同じ有効性を有するニコチン
酸のみのある用量と比較して、投与される上記被験体において皮膚血管拡張の程度の低下
を引き起こす。

別の局面において、本発明は、ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物
；ならびに少なくとも約１ｍｇのニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドお
よび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物を含む組成物をさらに提供し、ここで上記
組成物中の成分（ｂ）に対する成分（ａ）のモル比は、約２０より大きい。

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物は、少なくとも約５００ｍ
ｇのロイシンおよび／もしくは少なくとも約２００ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物を
含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも約２５０ｍｇのロイシン
および／もしくは約２５ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物を含み得る。いくつかの実施
形態において、ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物の量は、約１ｇ未
満である。いくつかの実施形態において、ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン
代謝産物の量は、３ｇ未満である。

本明細書で開示されるとおりの組成物は、ニコチンアミドを実質的に含まない可能性が
ある。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ニコチン酸代謝産物を実質的に含ま
ない可能性がある。別の実施形態において、上記組成物は、ニコチニルＣｏＡ、ニコチン
尿酸、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド、およびニコチ
ンアミドアデニンジヌクレオチドの各々を実質的に含まない可能性がある。いくつかの実
施形態において、上記ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もし
くは１種以上のニコチン酸代謝産物は、ニコチン酸である。

本明細書で開示されるとおりの組成物は、ロイシン代謝産物を実質的に含まない可能性
がある。いくつかの実施形態において、上記ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシ
ン代謝産物は、ロイシンである。

いくつかの場合、本明細書で記載される組成物は、約１ｇ未満であり得るニコチン酸お
よび／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物
の量を含み得る。いくつかの場合、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシド
および／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約２５０ｍｇ未満であり得る。
いくつかの実施形態において、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよ
び／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１〜１００ｍｇの間であり得る。
さらにいくつかの実施形態において、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシ
ドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、少なくとも約１ｍｇであり得
る。

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物は、約１００ｎＭ未満であ
るニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコ
チン酸代謝産物の血清レベルを達成し得る、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミド
リボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量を含み得る。本発明の別の
局面において、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１
種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１０ｎＭであるニコチン酸および／もしくはニコ
チンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成
し得る。なお別の局面において、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドお
よび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１〜１００ｎＭの間である、ニ
コチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン
酸代謝産物の血清レベルを達成し得る。

いくつかの場合、本明細書で開示される組成物は、上記被験体においてトリグリセリド
レベル、総コレステロールもしくはＬＤＬのレベルを少なくとも約５％程度低下させるこ
とにおいて有効であり得る。いくつかの場合、上記組成物中の成分（ａ）および成分（ｂ
）の量は、上記被験体に投与される場合、上記被験体において脂質含有量を相乗的に低下
させ得る。いくつかの実施形態において、上記組成物中の成分（ａ）および成分（ｂ）は
、上記被験体の体重増加の低下、上記被験体の脂肪酸化の増大、もしくは上記被験体にお
けるＳｉｒｔ１の活性化の増大を相乗的に増強し得る。

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物中のニコチン酸および／も
しくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、ロイシンお
よび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物の非存在下で、脂質含有量を低下させるには
不十分であり得る。

いくつかの場合、本明細書で開示される組成物は、食料品中に含まれ得る。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、遊離形態にある、上記ロイシンおよ
び／もしくは１種以上のロイシン代謝産物の一部を含み得る。いくつかの実施形態におい
て、上記ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物の一部は、塩形態にあり
得る。

本発明のいくつかの局面において、上記組成物は、レスベラトロールをさらに含み得る
。

いくつかの場合、上記組成物は、経口投与のために製剤化され得る。いくつかの場合、
上記組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、エマルジョン、ゲル、カプセル中に被包さ
れる複数のビーズ、粉末、懸濁物、液体、半液体、半固体、シロップ、スラリーもしくは
チュアブル形態であり得る。

いくつかの場合、本明細書で記載されるとおりの組成物中に含まれる成分（ａ）および
成分（ｂ）は、別個にパッケージされ得る。いくつかの実施形態において、上記成分（ａ
）および成分（ｂ）は、混合され得る。

本明細書で記載されるとおりの組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アス
パラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、
メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリ
ン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される各アミノ酸を実質的に含まな
い可能性がある。いくつかの場合、上記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン
、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リ
ジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン
、バリン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される各遊離アミノ酸を実質
的に含まない可能性がある。いくつかの場合、上記組成物は、アラニン、アルギニン、ア
スパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒス
チジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリ
プトファン、バリン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される、約０．１
％未満の各遊離アミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約１
０％未満の非ロイシンアミノ酸を含み得る。

別の局面において、本明細書で記載されるとおりの組成物中に含まれ得る１種以上のロ
イシン代謝産物は、ケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）、α−ヒドロキシイソカプロン酸、お
よびＨＭＢからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態において、本明細書で開示
される組成物は、ニコチンアミドは含まない可能性がある。

なお別の局面において、本明細書で開示される組成物は、脂質蓄積を低下させ得る１種
以上の治療剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組
成物中に含まれ得る１種以上の治療剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡインヒビター、フィブラート、
胆汁酸封鎖剤、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、ＣＥＴＰアンタゴニスト、
オルリスタット、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物中の成分（ｂ）に対する成
分（ａ）のモル比は、約２０より大きい可能性がある。

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物は、単位投与形態で製剤化
され得る。

別の局面において、本発明はまた、本明細書で記載される組成物の単位投与量の複数日
供給物ならびに複数日の期間にわたる複数日供給物の投与を指示する説明書を含むキット
を提供する。

なお別の局面において、本発明は、総コレステロールレベルの低下を必要とする被験体
において総コレステロールレベルを低下させるための方法をさらに提供し、上記方法は、
上記被験体に、本明細書で開示される組成物を投与して、上記被験体において総コレステ
ロールレベルに変化をもたらす工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は
また、総脂質含有量の低下を必要とする被験体において総脂質含有量を低下させるための
方法を提供し、上記方法は、上記被験体に、本明細書で開示される組成物を投与して、上
記被験体において総脂質含有量に変化をもたらす工程を包含する。

一局面において、本発明はまた、総コレステロールレベルの低下を必要とする被験体に
おいて総コレステロールレベルを低下させるための方法を提供し、上記方法は、上記被験
体に、ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物ならびにある量のニコチン
酸および／もしくはニコチン酸代謝産物を含むある用量の組成物を投与して、上記被験体
において総コレステロールレベルに変化をもたらす工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本明細書で開示される方法において使用され得るニコチ
ン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量
は、約２５０ｍｇ未満であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される
方法において使用され得るニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／
もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約１００ｍｇ未満であり得る。いくつかの実施形態
において、本明細書で記載される方法において使用され得るニコチン酸および／もしくは
ニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約２５ｍｇ未満で
あり得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法において使用され得
るニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝
産物の量は、約１０ｍｇ未満であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書で開示
される方法において使用され得る組成物の用量は、単位用量であり得る。

本発明の別の局面において、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよ
び／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の副作用を低減するための方法が開示され、
ここで上記副作用は、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もし
くは１種以上のニコチン酸代謝産物を投与された被験体における皮膚血管拡張の増大によ
って特徴付けられ得、上記方法は、有効量のロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシ
ン代謝産物を含む組成物を、ニコチン酸および／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物
を投与され得る上記被験体に投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの方法は、上記組成物を経
口投与する工程を包含し得る。

いくつかの場合、本明細書で記載される方法において使用されるロイシンおよび／もし
くはロイシン代謝産物の有効量は、少なくとも約５００ｍｇのロイシンおよび／もしくは
少なくとも約２００ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物を含み得る。いくつかの実施形態
において、上記ロイシンおよび／もしくはロイシン代謝産物の有効量は、少なくとも約２
５０ｍｇのロイシンおよび／もしくは少なくとも約２５ｍｇの１種以上のロイシン代謝産
物を含み得る。

いくつかの実施形態において、本明細書で開示される方法は、単独で投与される場合、
治療的な量未満にあるニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もし
くは１種以上のニコチン酸代謝産物を要し得る。いくつかの実施形態において、本明細書
で記載される方法において使用され得るニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボ
シドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物は、約１ｇ未満の量にあり得る。い
くつかの実施形態において、本明細書で開示される方法において使用されるニコチン酸お
よび／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物
は、約２５０ｍｇ未満の量にあり得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載さ
れる方法において使用されるニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび
／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１〜１００ｍｇの間であり得る。

いくつかの場合、本明細書で記載される方法は、約１〜１００ｎＭの間であるニコチン
酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝
産物の血清レベルを達成し得る、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドお
よび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量を使用し得る。

本発明のなお別の局面において、アテローム硬化プラークサイズの縮小を必要とする被
験体においてアテローム硬化プラークサイズを縮小するための方法が提供される。上記方
法は、上記被験体に、ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物ならびにあ
る量のニコチン酸および／もしくはニコチン酸代謝産物を含むある用量の組成物を投与し
て、上記被験体において総アテローム硬化プラークサイズに変化をもたらす工程を包含す
る。

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法において使用され得るニコチ
ン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量
は、約２５０ｍｇ未満であり得る。いくつかの実施形態において、ニコチン酸および／も
しくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約１〜１０
０ｍｇの間であり得る。いくつかの実施形態において、ニコチン酸および／もしくはニコ
チンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約２５ｍｇ未満であり
得る。

いくつかの場合、本明細書で記載される方法は、上記被験体に少なくとも約１年間にわ
たって上記組成物を投与する工程を包含し得る。

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法において使用される組成物の
用量は、単位用量であり得る。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
組成物であって、
ａ．少なくとも約２５０ｍｇのロイシンおよび／もしくは少なくとも約２５ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物；ならびに
ｂ．少なくとも約１ｍｇのニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物
を含む、組成物。
（項目２）
前記組成物は、ニコチンアミドを実質的に含まない、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記組成物は、ニコチン酸代謝産物を実質的に含まない、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記組成物は、ニコチニルＣｏＡ、ニコチン尿酸、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドのうちの各々を実質的に含まない、項目１に記載の組成物。
（項目５）
前記組成物中の成分（ｂ）は、ニコチン酸である、項目１に記載の組成物。
（項目６）
前記組成物中の成分（ａ）は、ロイシンである、項目１に記載の組成物。
（項目７）
ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物の量は、約１ｇ未満である、項目１に記載の組成物。
（項目８）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１ｇ未満である、項目１に記載の組成物。
（項目９）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約２５０ｍｇ未満である。項目１に記載の組成物。
（項目１０）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１〜１００ｍｇの間である、項目１に記載の組成物。
（項目１１）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１００ｎＭ未満の、前記ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成することが可能である、項目１に記載の組成物。
（項目１２）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１０ｎＭである、前記ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成することが可能である、項目１に記載の組成物。
（項目１３）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１〜１００ｎＭの間である、前記ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成することが可能である、項目１に記載の組成物。
（項目１４）
前記組成物は、被験体においてトリグリセリドレベル、総コレステロールもしくはＬＤＬレベルを少なくとも約５％低下させることにおいて有効である、項目１に記載の組成物。（項目１５）
成分（ａ）および成分（ｂ）の量は、前記被験体に投与される場合に、該被験体における脂質含有量を相乗的に低減する、項目１に記載の組成物。
（項目１６）
成分（ａ）および成分（ｂ）は、前記被験体の体重増加の低下、前記被験体の脂肪酸化の増大、もしくは前記被験体におけるＳｉｒｔ１の活性化の増大を相乗的に増強する、項目１に記載の組成物。
（項目１７）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、前記ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物の非存在下で、脂質含有量を減少させるには不十分である、項目１に記載の組成物。
（項目１８）
前記組成物は、食料品中に含まれる、項目１に記載の組成物。
（項目１９）
前記ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物のうちの一部は、遊離形態である、項目１に記載の組成物。
（項目２０）
前記ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物のうちの一部は、塩形態である、項目１に記載の組成物。
（項目２１）
前記組成物は、レスベラトロールをさらに含む、項目１に記載の組成物。
（項目２２）
前記組成物は、経口投与のために製剤化される、項目１に記載の組成物。
（項目２３）
前記組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、エマルジョン、ゲル、カプセル中に被包される複数のビーズ、粉末、懸濁物、液体、半液体、半固体、シロップ、スラリーもしくはチュアブル形態である、項目１に記載の組成物。
（項目２４）
成分（ａ）および成分（ｂ）は、別個にパッケージされている、項目１に記載の組成物。（項目２５）
成分（ａ）および成分（ｂ）は、混合されている、項目１に記載の組成物。
（項目２６）
前記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される各アミノ酸を実質的に含まない、項目１に記載の組成物。（項目２７）
前記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される各遊離アミノ酸を実質的に含まない、項目１に記載の組成物。
（項目２８）
前記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される、約０．１％未満の各遊離アミノ酸を含む、項目１に記載の組成物。
（項目２９）
前記組成物は、約１０％未満の非ロイシンアミノ酸を含む、項目１に記載の組成物。
（項目３０）
前記１種以上のロイシン代謝産物は、ケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）、α−ヒドロキシイソカプロン酸、およびＨＭＢからなる群より選択される、項目１に記載の組成物。
（項目３１）
前記組成物は、ニコチンアミドを含まない、項目１に記載の組成物。
（項目３２）
脂質蓄積を低下させることが可能である１種以上の治療剤をさらに含む、項目１に記載の組成物。
（項目３３）
前記１種以上の治療剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡインヒビター、フィブラート、胆汁酸封鎖剤、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、ＣＥＴＰアンタゴニスト、オルリスタット、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目３２に記載の組成物。
（項目３４）
前記組成物中の成分（ｂ）に対する成分（ａ）のモル比は、約２０より高い、項目１に記載の組成物。
（項目３５）
前記組成物は、単位投与形態で製剤化される、項目１に記載の組成物。
（項目３６）
項目１〜３５のいずれかに記載の組成物の単位投与の複数日供給物および複数日の期間にわたる該複数日供給物の投与を指示する説明書を含む、キット。
（項目３７）
総コレステロールレベルの低下を必要とする被験体において総コレステロールレベルを低下させるための方法であって、該方法は、該被験体に、項目１に記載の組成物を投与して、該被験体における総コレステロールレベルに変化をもたらす工程、を包含する方法。
（項目３８）
総脂質含有量の低下を必要とする被験体において総脂質含有量を低下させるための方法であって、該方法は、該被験体に、項目１に記載の組成物を投与して、該被験体における総脂質含有量に変化をもたらす工程、を包含する方法。
（項目３９）
ａ．少なくとも約２５０ｍｇのロイシンおよび／もしくは少なくとも約２５ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物；ならびに
ｂ．ある量のニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物、
を含む組成物であって、ここで該組成物は、アラニン、グリシン、グルタミン酸、およびプロリンの各々を実質的に含まない、組成物。
（項目４０）
ａ．少なくとも約２５０ｍｇのロイシンおよび／もしくは約少なくとも２５ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物；ならびに
ｂ．ある量のニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物
を含む組成物であって、ここでニコチン酸および／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、成分（ａ）の非存在下で、脂質含有量を低減させるには不十分である、組成物。
（項目４１）
ａ．ある量のロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物；ならびに
ｂ．ある量のニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物、
を含む組成物であって、ここで該組成物は、それを必要とする被験体に投与され、さらにここで該組成物は、該被験体における脂質含有量を低下させることにおいて、該組成物と同じ有効性を有するニコチン酸のみの投薬と比較して、投与される該被験体において、皮膚血管拡張の程度の低減を引き起こす、組成物。
（項目４２）
ａ．ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物；ならびに
ｂ．少なくとも約１ｍｇのニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物、
を含む組成物であって、ここで該組成物中の成分（ｂ）に対する成分（ａ）のモル比は、約２０より大きい、組成物。
（項目４３）
前記組成物は、少なくとも約５００ｍｇのロイシンおよび／もしくは少なくとも約２００ｍｇの前記１種以上のロイシン代謝産物を含む、項目４１〜４２に記載の組成物。
（項目４４）
前記組成物は、少なくとも約２５０ｍｇのロイシンおよび／もしくは約２５ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物を含む、項目４１〜４２に記載の組成物。
（項目４５）
前記組成物は、ニコチンアミドを実質的に含まない、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目４６）
前記組成物は、ニコチン酸代謝産物を実質的に含まない、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目４７）
前記組成物は、ニコチニルＣｏＡ、ニコチン尿酸、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの各々を実質的に含まない、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目４８）
前記組成物中の成分（ｂ）は、ニコチン酸である、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目４９）
前記組成物中の成分（ａ）は、ロイシンである、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目５０）
ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物の量は、約１ｇ未満である、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目５１）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１ｇ未満である、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目５２）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約２５０ｍｇ未満である、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目５３）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１〜１００ｍｇの間である、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目５４）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、少なくとも約１ｍｇである、項目３９〜４１に記載の組成物。
（項目５５）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１００ｎＭ未満の、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成することが可能である、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目５６）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１０ｎＭである、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成することが可能である、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目５７）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１〜１００ｎＭの間である、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成することが可能である、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目５８）
前記組成物は、前記被験体において、トリグリセリドレベル、総コレステロールもしくはＬＤＬのレベルの少なくとも約５％の低下において有効である、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目５９）
成分（ａ）および成分（ｂ）の量は、前記被験体に投与される場合に、該被験体において脂質含有量を相乗的に低下させる、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目６０）
成分（ａ）および成分（ｂ）は、前記被験体の体重増加の低下、前記被験体の脂肪酸化の増大、もしくは前記被験体におけるＳｉｒｔ１の活性化の増大を相乗的に増強する、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目６１）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、前記ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物の非存在下で、脂質含有量を低下させるには不十分である、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目６２）
前記組成物は、食料品中に含まれる、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目６３）
前記ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物のうちの一部は、遊離形態である、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目６４）
前記ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物のうちの一部は、塩形態である、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目６５）
前記組成物は、レスベラトロールをさらに含む、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目６６）
前記組成物は、経口投与のために製剤化される、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目６７）
前記組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、エマルジョン、ゲル、カプセル中に被包される複数のビーズ、粉末、懸濁物、液体、半液体、半固体、シロップ、スラリーもしくはチュアブル形態である、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目６８）
成分（ａ）および成分（ｂ）は、別個にパッケージされている、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目６９）
成分（ａ）および成分（ｂ）は、混合されている、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目７０）
前記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される各アミノ酸を実質的に含まない、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目７１）
前記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される各遊離アミノ酸を実質的に含まない、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目７２）
前記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される、約０．１％未満の各遊離アミノ酸を含む、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目７３）
前記組成物は、約１０％未満の非ロイシンアミノ酸を含む、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目７４）
前記１種以上のロイシン代謝産物は、ケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）、α−ヒドロキシイソカプロン酸、およびＨＭＢからなる群より選択される、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目７５）
前記組成物は、ニコチンアミドを含まない、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目７６）
脂質蓄積を低下させることが可能である１種以上の治療剤をさらに含む、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目７７）
前記１種以上の治療剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡインヒビター、フィブラート、胆汁酸封鎖剤、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、ＣＥＴＰアンタゴニスト、オルリスタット、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目７６に記載の組成物。
（項目７８）
前記組成物中の成分（ｂ）に対する成分（ａ）のモル比は、約２０より大きい、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目７９）
前記組成物は、単位投与形態で製剤化される、項目３９〜４２に記載の組成物。
（項目８０）
項目３９〜７９のいずれかに記載の組成物の単位投与量の複数日供給物および複数日の期間にわたる該複数日供給物の投与を指示する説明書を含む、キット。
（項目８１）
総コレステロールレベルの低下を必要とする被験体において総コレステロールレベルを低下させるための方法であって、該方法は、該被験体に、項目３９〜４２に記載の組成物を投与して、該被験体における総コレステロールレベルに変化をもたらす工程を包含する、方法。
（項目８２）
総脂質含有量の低下を必要とする被験体において総脂質含有量を低下させるための方法であって、該方法は、該被験体に、項目３９〜４２に記載の組成物を投与して、該被験体における総脂質含有量に変化をもたらす工程を包含する、方法。
（項目８３）
総コレステロールレベルの低下を必要とする被験体において総コレステロールレベルを低下させるための方法であって、該方法は、該被験体に、ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物、ならびにある量のニコチン酸および／もしくはニコチン酸代謝産物を含むある用量の組成物を投与して、該被験体における総コレステロールレベルに変化をもたらす工程を包含する、方法。
（項目８４）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約２５０ｍｇ未満である、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約１００ｍｇ未満である、項目８３に記載の方法。
（項目８６）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約２５ｍｇ未満である、項目８３に記載の方法。
（項目８７）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約１０ｍｇ未満である、項目８３に記載の方法。
（項目８８）
前記用量は、単位用量である、項目８３に記載の方法。
（項目８９）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の副作用を低減するための方法であって、ここで該副作用は、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物を投与された被験体における皮膚血管拡張の増大によって特徴付けられ、該方法は、ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物の有効量を含む組成物を、ニコチン酸および／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物を投与される該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目９０）
前記組成物は、経口投与される、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記有効量は、少なくとも約５００ｍｇのロイシンおよび／もしくは少なくとも約２００ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物を含む、項目８９に記載の方法。
（項目９２）
前記有効量は、少なくとも約２５０ｍｇのロイシンおよび／もしくは少なくとも約２５ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物を含む、項目８９に記載の方法。
（項目９３）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物は、単独で投与される場合には、治療量未満である、項目８９に記載の方法。
（項目９４）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物は、約１ｇ未満の量である、項目８９に記載の方法。
（項目９５）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物は、約２５０ｍｇ未満の量である、項目８９に記載の方法。
（項目９６）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１〜１００ｍｇの間である、項目８９に記載の方法。
（項目９７）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約１〜１００ｎＭの間である、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成することが可能である、項目８９に記載の方法。
（項目９８）
アテローム硬化プラークサイズの縮小を必要とする被験体においてアテローム硬化プラークサイズを縮小するための方法であって、該方法は、該被験体に、ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物ならびにある量のニコチン酸および／もしくはニコチン酸代謝産物を含むある用量の組成物を投与して、該被験体において総アテローム硬化プラークサイズに変化をもたらす工程を包含する、方法。
（項目９９）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約２５０ｍｇ未満である、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約１〜１００ｍｇの間である、項目９８に記載の方法。
（項目１０１）
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約２５ｍｇ未満である、項目９８に記載の方法。
（項目１０２）
前記組成物は、前記被験体に少なくとも約１年間投与される、項目９８に記載の方法。
（項目１０３）
前記用量は、単位用量である、項目９８に記載の方法。

（援用の表示）
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個々の刊行物、特許
もしくは特許出願が参考として援用されるのを具体的にかつ個々に示されるのと同程度に
本明細書に参考として援用される。

本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲の中で特に示される。本発明の特徴およ
び利点のよりよい理解は、本発明の原理が利用される例証となる実施形態を示す以下の詳
細な説明を参照することによって得られる。その図面は、以下のとおりである：

図１は、ニコチン酸およびニコチンアミドリボシドの化学構造を示す。

図２は、Ｃ２Ｃ１２筋管におけるＳｉｒｔ１活性化に対するニコチン酸およびロイシン、ならびに／またはレスベラトロールの効果を図示する。ＮＡとは、ニコチン酸をいう；Ｌｅｕとは、ロイシンをいう；Ｒとは、レスベラトロールをいう。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＝０．０００１。データを、コントロール値からの％変化として表した。

図３は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞おけるＰ−ＡＭＰＫ／ＡＭＰＫ比に対するニコチン酸およびロイシン、ならびに／またはレスベラトロールの効果を図示する。ＮＡとは、ニコチン酸をいう；Ｌｅｕとは、ロイシンをいう；Ｒとは、レスベラトロールをいう。^＊ｐ＜０．０１。データを、コントロール値からの％変化として表した。

図４は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおける脂質レベルに対するロイシン（０．５ｍＭ）／ニコチン酸（１０ｎＭ）の効果を図示する（^＊ｐ＝０．０１２）。ＮＡとは、ニコチン酸をいう；Ｌｅｕとは、ロイシンをいう。

図５は、ＬＤＬレセプターノックアウトマウスの血漿総コレステロールに対する、ロイシン（Ｌｅｕ， ２４ｇ／ｋｇ 食餌）、Ｌｅｕ（２４ｇ／ｋｇ 食餌）＋ニコチン酸（ＮＡ， ５０ｍｇ／ｋｇ 食餌）、Ｌｅｕ（２４ｇ／ｋｇ 食餌）＋ＮＡ（２５０ｍｇ／ｋｇ 食餌）、および西洋式の食餌（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｄｉｅｔ）（ＷＤ）に添加したＮＡ（１，０００ｍｇ／ｋｇ 食餌）での４週間の処置の効果を図示する。

図６は、ＬＤＬレセプターノックアウトマウスの血漿コレステロールエステルに対する、ロイシン（Ｌｅｕ， ２４ｇ／ｋｇ 食餌）、Ｌｅｕ（２４ｇ／ｋｇ 食餌）＋ニコチン酸（ＮＡ， ５０ｍｇ／ｋｇ 食餌）、Ｌｅｕ（２４ｇ／ｋｇ 食餌）＋ＮＡ（２５０ｍｇ／ｋｇ 食餌）、および西洋式の食餌（ＷＤ）に添加したＮＡ（１，０００ｍｇ／ｋｇ 食餌）での４週間の処置の効果を図示する。

図７は、ＬＤＬレセプターノックアウトマウスの血漿トリグリセリドに対する、ロイシン（Ｌｅｕ， ２４ｇ／ｋｇ 食餌）、Ｌｅｕ（２４ｇ／ｋｇ 食餌）＋ニコチン酸（ＮＡ， ５０ｍｇ／ｋｇ 食餌）、Ｌｅｕ（２４ｇ／ｋｇ 食餌）＋ＮＡ（２５０ｍｇ／ｋｇ 食餌）、および西洋式の食餌（ＷＤ）に添加したＮＡ（１，０００ｍｇ／ｋｇ 食餌）での４週間の処置の効果を図示する。

図８は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの寿命に対する、ニコチン酸およびロイシンの効果を図示する。ＮＡとは、ニコチン酸をいう；Ｌｅｕとは、ロイシンをいう。^＊ｐ＜０．０００１。データを、時間を経る毎の％生存として表した。

（発明の詳細な説明）
本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態を記載する目的に過ぎず、本発明を限
定するとは意図しない。本明細書で使用される場合、単数形「ａ（１つの、ある）」、「
ａｎ（１つの、ある）」、および「ｔｈｅ（上記、この、その）」は、別段文脈が明示し
なければ、複数形も同様に含むことが意図される。さらに、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（
含む、包含する）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む、包含する）」、「ｈａｖｉｎｇ（有す
る）」、「ｈａｓ（有する）」、「ｗｉｔｈ（伴う、有する）」、またはその変形が詳細
な説明および／もしくは特許請求の範囲のいずれかにおいて使用される程度まで、このよ
うな用語は、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む、包含する）」に類似の様式で包括的で
あることが意図される。

用語「約」もしくは「およそ」は」、当業者によって決定される場合に、特定の値につ
いての受容可能な誤差範囲内を意味し、それは、その値がどのように測定もしくは決定さ
れるか、すなわち、測定系の制限に一部依存する。例えば、「約」は、当該分野での慣例
に拠れば、１標準偏差以内を意味し得る。あるいは、「約」とは、所定の値の最大２０％
まで、最大１０％まで、最大５％まで、もしくは最大１％までの範囲を意味し得る。ある
いは、特に生物学的系もしくはプロセスに関しては、この用語は、ある値の好ましくは、
５倍以内、およびより好ましくは、２倍以内の規模内を意味し得る。特定の値が本願およ
び特許請求の範囲の中で記載される場合、別段述べられなければ、その特定の値に関して
受容可能な誤差範囲内を意味する用語「約」は、想定されるべきである。

本明細書で使用される場合、用語「被験体」もしくは「個体」とは、哺乳動物を含む。
哺乳動物の非限定的例としては、ヒトおよびマウス（トランスジェニックおよび非トラン
スジェニックマウスが挙げられる）を含む。本明細書で記載される方法は、ヒト治療、前
臨床適用および獣医適用のどれにも有用であり得る。いくつかの実施形態において、上記
被験体は、哺乳動物であり、いくつかの実施形態において、上記被験体は、ヒトである。
他の哺乳動物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：無尾猿類（ａｐｅ
）、チンパンジー、オランウータン、サル（ｍｏｎｋｅｙ）；飼い慣らされた動物（ペッ
ト）（例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ハムスター、マウス、ラット、ウサギ、および
フェレット）；飼い慣らされた家畜（例えば、ウシ、スイギュウ、野牛、ウマ、ロバ、ブ
タ、ヒツジ、およびヤギ）；またはエキゾチックアニマル（代表的には、動物園で見出さ
れる（例えば、クマ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、カバ、サイ、キリン、レイヨウ、
ナマケモノ、ガゼル、シマウマ、ヌー、プレーリードッグ、コアラ、カンガルー、パンダ
、ジャイアントパンダ、ハイエナ、アザラシ、アシカ、およびゾウアザラシ））。

用語「ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ（投与する）」、「ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ（投与され
る、投与された）」、「ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｓ（投与する）」および「ａｄｍｉｎｉｓ
ｔｅｒｉｎｇ（投与する）」とは、当該分野で公知の経路（静脈内、動脈内、経口、非経
口、口内、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、経粘膜、もしくは腹腔内の投与経路
が挙げられるが、これらに限定されない）によって、被験体に組成物を提供することとし
て定義される。本願のある種の実施形態において、組成物の経口投与経路が好ましい。

本明細書で使用される場合、「薬剤」もしくは「生物学的に活性な薬剤」とは、生物学
的、薬学的、もしくは化学的な化合物もしくは他の部分をいう。非限定的例としては、単
純なもしくは複雑な、有機もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、ペプチド核酸（Ｐ
ＮＡ）、オリゴヌクレオチド（例えば、アプタマーおよびポリヌクレオチドを含む）、抗
体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、もしくは化学療
法化合物が挙げられる。種々の化合物が合成され得る（例えば、低分子およびオリゴマー
（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、および種々のコア構造に基づく
合成有機化合物）。さらに、種々の天然供給源が、スクリーニング用化合物を提供し得る
（例えば、植物もしくは動物抽出物など）。当業者は、本発明の薬剤の構造的性質に関し
て限定はないことを容易に認識し得る。

用語「有効量」もしくは「治療上有効な量」とは、意図された適用（以下に定義される
ように、疾患もしくは状態の処置が挙げられるが、これらに限定されない）に影響を及ぼ
すために十分な、本明細書で記載される化合物の量をいう。上記治療上有効な量は、意図
された適用（インビトロもしくはインビボ）、または処置されている被験体もしくは疾患
状態、例えば、上記被験体の体重および年齢、上記疾患状態の重症度、投与様式などに依
存して変動し得、その量は、当業者によって容易に決定され得る。上記用語はまた、標的
細胞における特定の応答（例えば、増殖の低下または標的タンパク質の活性のダウンレギ
ュレーション）を誘発する用量に当てはまる。その具体的用量は、選択される特定の化合
物、守られる投与レジメン、それが他の化合物と合わせて投与されるか否か、投与のタイ
ミング、それが投与される組織、およびそれが運ばれる物理的送達系に依存して変動する
。

用語「エネルギー代謝」とは、本明細書で使用される場合、身体における生化学的反応
（細胞代謝およびミトコンドリア新生が挙げられる）に付随するエネルギー変換をいう。
エネルギー代謝は、本明細書で記載される種々の測定値（例えば、体重減少、脂肪減少、
インスリン感受性、脂肪酸酸化、グルコース利用、トリグリセリド含有量、Ｓｉｒｔ １
発現レベル、ＡＭＰＫ発現レベル、酸化ストレス、およびミトコンドリアバイオマスが挙
げられるが、これらに限定されない）を使用して定量され得る。

用語「単離された」とは、本発明の成分（例えば、ＰＤＥ ５インヒビター（ニコチン
酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝
産物が挙げられるが、これらに限定されない）、ロイシンおよびロイシン代謝産物（例え
ば、ＨＭＢ）、ならびにレスベラトロール）に関して適用される場合、その物質もしくは
類似の物質が天然に存在するかまたは最初に得られる場所に同様に存在し得る他の成分の
うちの少なくともいくらかを欠いている物質の調製物に言及する。従って、例えば、単離
された物質は、精製技術を使用して、それを他の供給源混合物から富化することによって
調製され得る。富化は、絶対ベース（例えば、重量／溶液の容積）で測定され得るか、ま
たはそれは、上記供給源混合物中に存在する第２の潜在的に妨害する物質に関連して測定
され得る。本発明の実施形態の富化を増大させることは、ますますより好ましい。従って
、例えば、２倍富化は好ましく、１０倍富化はより好ましく、１００倍富化はより好まし
く、１０００倍富化はさらにより好ましい。物質はまた、人工アセンブリのプロセスによ
って、例えば、化学合成によって、単離された状態で提供され得る。

薬剤、アクチベーターもしくは治療の「治療未満の量」とは、意図された適用のための
その薬剤、アクチベーターもしくは治療の有効量より少ない量であるが、別の薬剤もしく
は治療の有効量もしくは治療未満の量と合わされた場合、例えば、その得られた効果的な
効果、および／もしくは低下した副作用における相乗効果に起因して、所望の結果を生じ
得る。

「相乗的な（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）」もしくは「相乗効果を奏する（ｓｙｎｅｒｇ
ｉｚｉｎｇ）」効果とは、組み合わせ組成物の１以上の効果が、各成分単独の上記１以上
の効果より大きいか、またはそれらが各成分単独の上記１以上の効果の合計より大きい可
能性があるようにされるものであり得る。上記相乗的効果は、上記成分のうちの１つ単独
での被験体に対する効果、または個々に投与される場合に上記成分の各々の相加的効果よ
り、約１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、１１０％、１２０％、１５
０％、２００％、２５０％、３５０％、もしくは５００％であるか、またはこれら以上で
あり得る。その効果は、本明細書で記載される測定可能な効果のうちのいずれかであり得
る。

用語「実質的に含まない」とは、本明細書で使用される場合、特定される成分の約１０
％未満、約５％未満、約１％未満、約０．５％未満、０．１％未満、もしくはさらにより
少ない％を有する組成物に言及する。例えば、非分枝鎖アミノ酸を実質的に含まない組成
物は、非分子鎖アミノ酸リジンの約１％未満を有し得る。パーセンテージは、組成物全体
の％として、または上記組成物の部分集合の％として決定され得る。例えば、非分子鎖ア
ミノ酸を実質的に含まない組成物は、組成物全体のパーセントとして、もしくは上記組成
物中のアミノ酸の％として、上記非分枝鎖アミノ酸の１％未満を有し得る。パーセンテー
ジは、質量、モル、もしくは容積のパーセンテージであり得る。

用語「臨床的有意性」もしくは「臨床的に有意な」とは、正規範囲外にあると考えられ
、毎日の機能の疲労および障害によって示される挙動および症状を示す。例えば、臨床的
に有意な皮膚血管拡張は、急性血管拡張に二次的な不快感（紅潮、痒みおよび／もしくは
刺痛が挙げられる）に関する患者の不定愁訴を誘発するために十分なレベルである。皮膚
血管拡張のレベルはまた、医療分野で公知の任意の方法（例えば、Ｓａｕｍｅｔ Ｊ．Ｌ
． ｅｔ ａｌ．， 「Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓ
ｋｉｎ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｌｅｔｈ
ｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ， ｌａｓｅｒ−Ｄｏｐｐｌｅｒ ｆｌｏｗｍｅｔｅｒ ａｎｄ
ｈｅａｔ ｔｈｅｒｍａｌ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｍｅｔｈｏｄ」 Ｉｎｔ． Ｊ． Ｍ
ｉｃｒｏｃｉｒｃ． Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． １９８６；５：７３−８３で開示されるレ
ーザードップラーフローメーターを含む方法）によって測定され得る。皮膚血管拡張の臨
床的に有意なレベルはまた、統計的に有意なレベルであり得る。皮膚血管拡張の臨床的に
有意なレベルはまた、統計的に有意でないレベルであり得る。

用語「脂質含有量」もしくは「脂質レベル」とは、被験体内部で測定される脂質もしく
はリポタンパク質分子の含有量もしくはレベルをいう。それは、循環血流中の脂質分子の
濃度、または体脂肪の総量であり得る。上記脂質もしくはリポタンパク質分子は、トリグ
リセリド、コレステロール、ＬＤＬ、もしくはＨＤＬを含み得る。

組成物
本発明の組成物は、（ｉ）ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝産物、な
らびに（ｉｉ）ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは１
種以上のニコチン酸代謝産物の組み合わせを含む。上記組成物は、高脂血症を処置するた
めに使用され得る。上記組成物は、レスベラトロールもしくは脂質レベルを低下させ得る
１種以上の治療剤をさらに含み得る。これら成分の組み合わせは、脂質含有量を低下させ
るか、総コレステロールレベルを低下させるか、ＬＤＬレベルを低下させるか、トリグリ
セリドレベルを低下させるか、またはＨＤＬレベルを上昇させるために有用であり得る。
いくつかの実施形態において、上記成分は、相乗的効果（脂肪含有量のさらなる低下もし
くは上記被験体に対する低下した副作用をもたらす投与量の低下が挙げられるが、これら
に限定されない）を提供するように製剤化される。上記組み合わせは、脂質含有量を低下
させると同時に、脂質含有量を低下させることにおいて上記組成物と同じ有効性を有する
ニコチン酸のみの用量と比較して、被験体において皮膚血管拡張の程度の低下を引き起こ
すことにおいて特に有用であり得る。上記組成物中のニコチン酸および／もしくはニコチ
ンアミドリボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、上記ロイシン
および／もしくは１種以上のロイシン代謝産物の非存在下で、治療未満の量であり得る。

一実施形態において、本発明の組成物は、ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシ
ン代謝産物；ならびにニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もし
くはニコチン酸代謝産物を含み、ここで上記組成物は、少なくとも約２５０ｍｇのロイシ
ンおよび／もしくは少なくとも約２５ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物を含み、さらに
ここで上記組成物は、少なくとも約１ｍｇのニコチン酸および／もしくはニコチンアミド
リボシドおよび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物を含む。

別の実施形態において、本発明の組成物は、ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイ
シン代謝産物；ならびにニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／も
しくはニコチン酸代謝産物を含み、ここで上記組成物は、少なくとも約２５０ｍｇのロイ
シンおよび／もしくは少なくとも約１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ
、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、もしくは６０ｍｇの１種以上のロイシン代
謝産物を含み、さらにここで上記組成物は、アラニン、グリシン、グルタミン酸およびプ
ロリンが挙げられるが、これらに限定されないアミノ酸の各々を実質的に含まない。

なお別の実施形態において、本発明の組成物は、ロイシンおよび／もしくは１種以上の
ロイシン代謝産物；ならびにある量のニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシ
ドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物を含み、ここで上記組成物は、少なくとも約２５
０ｍｇのロイシンおよび／もしくは少なくとも約２５ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物
を含み、さらにここでニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もし
くはニコチン酸代謝産物の量は、上記ロイシンおよび／もしくは１種以上のロイシン代謝
産物の非存在下で、脂質含有量を低下させるような治療効果を示すには不十分である。い
くつかの実施形態において、上記ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドお
よび／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物の量は、ロイシンおよび／もしくは１種以
上のロイシン代謝産物なしで投与される場合には治療未満である。

さらになお別の実施形態において、本発明の組成物は、ロイシンおよび／もしくは１種
以上のロイシン代謝産物；ならびにニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシド
および／もしくはニコチン酸代謝産物を含み、ここで上記組成物は、脂質含有量の低下を
必要とする被験体において脂質含有量を低下させることにおいて有効であると同時に、脂
質含有量を低下させることにおいて上記組成物と同じ有効性を有するニコチン酸のみの投
薬と比較して、上記被験体において皮膚血管拡張の程度の低下を引き起こす。いくつかの
実施形態において、上記組成物は、顕著に有意な皮膚血管拡張を引き起こすことなく、脂
質含有量の低下を必要とする被験体において脂質含有量を低下させることにおいて有用で
ある。

別の実施形態において、本発明の組成物は、（ａ）ロイシンおよび／もしくは１種以上
のロイシン代謝産物；ならびに（ｂ）ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシ
ドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物を含み、ここで（ｂ）に対する（ａ）の質量比は
、少なくとも約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、
６５、７０、７５、もしくは１００であり、ここで上記組成物は、少なくとも約１ｍｇの
上記ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代
謝産物を含む。本明細書で記載されるように、少なくとも約１ｍｇのニコチン酸および／
もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物という用量は、ロ
イシンもしくはロイシン代謝産物の十分な質量比と組み合わされる場合に有効であり得る
治療未満の投与を提供し得る。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、（ａ）ロイシンおよび／もしくは１
種以上のロイシン；ならびに（ｂ）ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシド
および／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物を含み、ここで成分（ａ）および成分（
ｂ）は、相乗的効果を有する。上記相乗的効果は、上記被験体の体重増加の低下、脂質含
有量の低下、ＬＤＬレベルの低下、ＨＤＬレベルの上昇、コレステロールレベルの低下、
トリグリセリドレベルの低下、上記被験体の脂肪酸化の増大、もしくは上記被験体におけ
るＳｉｒｔ１の活性化の増大を相乗的に増強し得る。

本発明の一局面において、本発明の組成物は、（ａ）ロイシンおよび／もしくは１種以
上のロイシン；ならびに（ｂ）ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよ
び／もしくは１種以上のニコチン酸代謝産物を含む。上記組成物は、少なくとも約０．０
１μｇ、０．０５μｇ、０．１μｇ、０．５μｇ、もしくは１μｇのレスベラトロールを
さらに含み得る。

なお別の実施形態において、本発明の組成物は、（ａ）ロイシンおよび／もしくは１種
以上のロイシン代謝産物；ならびに（ｂ）ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリ
ボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物を含み、ここで（ｂ）は、被験体においてニ
コチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物
の約１〜１００ｎＭという循環レベルを達成するために有効な量で存在する。いくつかの
実施形態において、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしく
はニコチン酸代謝産物の循環レベルは、１０ｎＭである。これら目標とされる循環レベル
は、被験体において、高脂血症状態に対して有益な効果を提供することが示された本明細
書で記載される処置濃度（実施例を参照のこと）に相当する。

ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよびニコチン酸代謝産物
本発明は、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコ
チン酸代謝産物を含む組成物を提供する。上記ニコチン酸および／もしくはニコチンアミ
ドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物は、遊離形態で使用され得る。用語「遊
離の」とは、成分を参照して本明細書で使用される場合、上記成分がより大きな分子複合
体へと組み込まれていないことを示す。いくつかの実施形態において、上記ニコチン酸は
、ナイアシンの中に含まれ得る。上記ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシ
ドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物は、塩形態にあり得る。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、ニコチンアミドおよび／もしくはニコチ
ンアミド代謝産物を実質的に含まない可能性がある。上記ニコチンアミドおよび／もしく
はニコチンアミド代謝産物は、ニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシドの効果を打ち
消し得る。ニコチンアミドは、高用量では肝臓に有害であり得る（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ
．ｌｉｖｅｓｔｒｏｎｇ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／４４８９０６−ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃ−ｌｅｖｅｌｓ−ｏｆ−ｎｉａｃｉｎ−ｔｏ−ｌｏｗｅｒ−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ
−ｌｅｖｅｌｓ／＃ｉｘｚｚ２ＮＯ３ＫｈＤＺｕで開示されるとおり）。ニコチンアミド
および／もしくはニコチンアミド代謝産物の質量もしくはモル量は、組成物全体のうちの
約０．０１％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、もしくは１０％未満であり得る
。ニコチンアミドおよび／もしくはニコチンアミド代謝産物の質量もしくはモル量は、組
成物全体のうちの約０．０１％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、もしくは１０
％未満であり得る。

理論に制限されないが、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／
もしくはニコチン酸代謝産物の摂取は、脂質含有量を低下させ得るか、トリグリセリドレ
ベルを低下させ得るか、ＬＤＬレベルを低下させ得るか、総コレステロールレベルを低下
させ得るか、もしくはＨＤＬレベルを増大させ得る。ニコチン酸および／もしくはニコチ
ンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の摂取はまた、脂肪酸化を増大さ
せ得るか、またはサーチュインシグナル伝達を刺激し得る（Ｓｉｒｔ１およびＳｉｒｔ３
の活性化の増大が挙げられる）。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組
成物のうちのいずれも、ニコチン酸の塩、誘導体、代謝産物、異化生成物、同化生成物、
前駆体、およびアナログを含み得る。例えば、上記代謝産物は、ニコチニルＣｏＡ、ニコ
チン尿酸、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド、もしくは
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態において、上記
組成物は、ニコチンアミドを含むことはできない。いくつかの実施形態において、上記組
成物は、ニコチンアミドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ニコチン
酸代謝産物を実質的に含まない可能性がある。

ロイシンおよびロイシン代謝産物
本発明は、ロイシンおよび／もしくはロイシン代謝産物を含む組成物を提供する。上記
ロイシンおよび／もしくはロイシン代謝産物は、遊離形態で使用され得る。用語「遊離の
」とは、成分を参照して本明細書で使用される場合、上記成分がより大きな分子複合体へ
と組み込まれないことを示す。例えば、組成物は、タンパク質もしくは遊離ヒドロキシメ
チルブチレートに組み込まれない遊離ロイシンを含み得る。上記ロイシンは、Ｌ−ロイシ
ンであり得る。上記ロイシンおよび／もしくはロイシン代謝産物は、塩形態にあり得る。

理論に制限されないが、分枝鎖アミノ酸（例えば、ロイシン）の摂取は、サーチュイン
シグナル伝達（Ｓｉｒｔ１およびＳｉｒｔ３を含む）、ならびにＡＭＰＫシグナル伝達を
刺激し得、そのうちの１以上が、炎症性サイトカインパターンを都合良く調節し得る。い
くつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物のうちのいずれかは、ロイシン
の塩、誘導体、代謝産物、異化生成物、同化生成物、前駆体、およびアナログを含み得る
。例えば、上記代謝産物は、ヒドロキシメチルブチレート（ＨＭＢ）、ケトイソカプロン
酸（ＫＩＣ）、およびケトイソカプロエートを含み得る。上記ＨＭＢは、種々の形態（３
−ヒドロキシ−３−メチル酪酸カルシウムが挙げられる）にあり得る。

本発明のある種の実施形態において、本明細書で開示される組成物のうちのいずれかは
、それらがリジン、グルタミン酸塩、プロリン、アルギニン、バリン、イソロイシン、ア
スパラギン酸、アスパラギン、グリシン、スレオニン、セリン、フェニルアラニン、チロ
シン、ヒスチジン、アラニン、トリプトファン、メチオニン、グルタミン、タウリン、カ
ルニチン、シスチンおよびシステインからなる群より選択される１種以上のアミノ酸を含
まない（もしくは排除する）ように、製剤化され得る。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、１種以上のもしくは全ての非ロイシンア
ミノ酸を実質的に含まない可能性がある。例えば、上記組成物は、アラニン、アルギニン
、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、
ヒスチジン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン
、スレオニン、トリプトファン、チロシン、および／もしくはバリンを含まない可能性が
ある。

上記組成物は、遊離の非ロイシンアミノ酸（例えば、アラニン、アルギニン、アスパラ
ギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン
、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニ
ン、トリプトファン、チロシン、および／もしくはバリン）を実質的に含まない可能性が
ある。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、非分枝鎖もしくは非ロイシンアミノ酸の
うちの１種以上もしくは全てを実質的に含まない可能性がある（例えば、上記組成物は、
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グ
ルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、
セリン、スレオニン、トリプトファン、および／もしくはチロシンを含まない可能性があ
る）。いくつかの実施形態において、上記組成物は、イソロイシンおよび／もしくはバリ
ンを実質的に含まない可能性がある。本発明の組成物は、アラニン、グリシン、グルタミ
ン酸、およびプロリン個々のアミノ酸を実質的に含まない可能性がある。本発明の組成物
は、アラニン、グリシン、グルタミン酸、およびプロリンの個々のアミノ酸のうちの１種
以上を実質的に含まない可能性がある。本発明の組成物は、アラニンを実質的に含まない
可能性がある。本発明の組成物は、グリシンを実質的に含まない可能性がある。本発明の
組成物は、バリンを実質的に含まない可能性がある。上記組成物は、いかなる非分枝鎖ア
ミノ酸をも実質的に含まない可能性がある。非分枝鎖アミノ酸の質量もしくはモル量は、
上記組成物全体のうちのもしくは上記組成物中の全アミノ酸のうちの約０．０１％、０．
１％、０．５％、１％、２％、５％、もしくは１０％未満であり得る。非ロイシンアミノ
酸の質量もしくはモル量は、上記組成物全体のうちのもしくは上記組成物中の全アミノ酸
のうちの約０．０１％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、もしくは１０％未満で
あり得る。

明確さのために、本明細書で記載されるアミノ酸は、遊離形態、もしくはその塩形態で
存在する無傷のアミノ酸であり得る。例えば、本発明の組成物は、遊離アミノ酸（例えば
、アラニン、グリシン、グルタミン酸、およびプロリンを実質的に含まない可能性がある
。非分枝鎖アミノ酸、任意のアミノ酸、もしくは任意の非ロイシンアミノ酸の質量もしく
はモル量は、上記組成物全体のうちの、もしくは上記組成物中の全アミノ酸のうちの、も
しくは上記組成物中の全遊離アミノ酸のうちの、約０．０１％、０．１％、０．５％、１
％、２％、５％、もしくは１０％未満であり得る。

治療剤
本発明の組成物は、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もし
くはニコチン酸代謝産物以外の１種以上の薬学的に活性な薬剤もしくは治療剤をさらに含
み得る。上記治療剤もしくは薬学的に活性な薬剤は、当該分野で公知の任意の薬剤であり
得る。例えば、上記組み合わせ組成物は、薬学的に活性な抗高脂血症薬剤、または脂質含
有量に対しても影響を有する栄養補助食品をさらに含み得る。上記抗高脂血症薬剤は、経
口の薬剤もしくは注射用の薬剤であり得る。上記抗高脂血症薬剤は、総脂質含有量もしく
はトリグリセリドのレベル、またはＬＤＬもしくはコレステロールレベルを低下するにあ
たって、またはＨＤＬレベルを上昇させるにあたって、治療未満の量にあり得る。当該分
野で公知の抗高脂血症薬剤のタイプとしては、以下が挙げられ得るが、これらに限定され
ない：ＨＭＧ−ＣｏＡインヒビター（もしくはスタチン）、フィブラート、ニコチン酸、
胆汁酸封鎖剤（レジン）、コレステロール吸収インヒビター（エゼチミブ）、ロミタピド
、フィトステロール、オルリスタットなど。スタチンタイプの抗高脂血症薬剤としては、
以下が挙げられ得るが、これらに限定されない：アトルバスタチン、フルバスタチン、プ
ラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、ロス
バスタチン、もしくはロバスタチン／ナイアシンＥＲ。コレステロール吸収インヒビター
としては、エゼチミブ、およびエゼチミブとシンバスタチンとの組み合わせが挙げられ得
るが、これらに限定されない。フィブラートタイプの抗高脂血症薬剤としては、ゲムフィ
ブロジル、フェノフィブラート、フェノフィブリン酸、クロフィブラート、もしくは微粉
化フェノフィブラートが挙げられ得るが、これらに限定されない。胆汁酸封鎖剤としては
、コレスチポール、コレスチラミン、もしくはコレセベラムが挙げられ得るが、これらに
限定されない。他のタイプの抗高脂血症薬剤としては、デキストロチロキシンナトリウム
もしくはイコサペント酸（ｉｃｏｓａｐｅｎｔ）が挙げられ得る。これら例は、考察目的
で提供されるに過ぎず、本発明の適用可能性の広い範囲を広く種々の薬物に示すことが意
図される。それは、本発明の範囲を限定することは決して意味しない。

本発明の組成物は、薬用植物および／もしくは栄養補助食品である１種以上の治療剤を
さらに含み得る。上記薬用植物および／もしくは栄養補助食品は、科学的に明らかにされ
ていない治療効果を有し得る。上記薬用植物および／もしくは栄養補助食品の例は、以下
であり得るが、これらに限定されない：アサイー、アルファルファ、アロエ、アロエベラ
、アリストロキア酸、オタネニンジン、ゲンゲ属（Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ）、Ｂａｃｉｌ
ｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ、ベラドンナ、β−カロテン、ビフィズス菌、ビルベリー、
ビルベリー、ビオチン、ビターオレンジ、ブラックコホシュ、ブラックコホシュ、ブラッ
クサイリウム、紅茶、ヒバマタ類の海草、オオアザミ、ブロンドサイリウム、ブルーベリ
ー、藍藻類、ホウ素、ブロメライン、フキ（Ｂｕｔｔｅｒｂｕｒ）、カルシウム、カレン
デュラ、Ｃａｎｃｅｌｌ／Ｃａｎｔｒｏｎ／Ｐｒｏｔｏｃｅｌ、軟骨（ウシおよびサメ）
、肉桂、キャッツクロー、カモミール、セイヨウニンジンボク、コンドロイチン硫酸、ク
ロム、シナモン、クローブ、コエンザイムＱ−１０、コロイド銀製品、クランベリー、ク
レアチン、タンポポ、タンポポ、デビルズクロー、ＤＨＥＡ、当帰、エキナセア、麻黄、
Ｅｓｓｉａｃ／Ｆｌｏｒ−Ｅｓｓｅｎｃｅ、ユーカリ、セイヨウニワトコ（エルダーベリ
ー）、セイヨウヤドリギ、マツヨイグサオイル、フェヌグリーク、フィーバーフュー、魚
油、亜麻仁、亜麻仁油、フォレート、葉酸、大蒜、生姜、イチョウ、ニンジン、グルコサ
ミンヒドロクロリド、グルコサミンスルフェート、ヒドラスチス、ブドウ種子抽出物、緑
茶、サンザシ、フーディア、セイヨウトチノキ、スギナ、硫酸ヒドラジン、ヨウ素、鉄、
カヴァ、硫酸桿菌、レアトリル／アミグダリン、Ｌ−アルギニン、ラベンダー、リコリス
、枸杞、リコペン、マグネシウム、マンガン、メラトニン、マリアアザミ、ヤドリギ抽出
物、ノニ、オーラルプロバイオティクス、パントテン酸（ビタミンＢ５）、パッションフ
ラワー、ＰＣ−ＳＰＥＳ、ペニーロイヤルミント、ペパーミント、リン酸塩、ザクロ、プ
ロポリス、ピクノジェノール、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、レッドクローバー、紅麹
（Ｒｅｄ ｙｅａｓｔ）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ローマンカモミール、Ｓａｃ
ｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ
ｅ）、セージ、ノコギリヤシ、Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｖｅｇｅｔａｂｌｅｓ／Ｓｕｎ’ｓ
Ｓｏｕｐ、セレン、センナ、ダイズ、セントジョンズワート、スイートオレンジエッセン
ス、ティーツリーオイル、チアミン（ビタミンＢ１）、雷公藤、ターメリック、セイヨウ
カノコソウ、ビタミンＡ、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタ
ミンＫ、ワイルドヤム、ヨヒンベ、亜鉛もしくは５−ＨＴＰ。

本明細書で記載される組み合わせ組成物において使用される薬学的薬剤、もしくは任意
の他の成分の量は、治療未満の量で使用され得る。いくつかの実施形態において、薬剤も
しくは成分の治療未満の量を使用すると、上記薬剤の副作用が低減され得る。治療未満の
量の使用は、特に、他の薬剤もしくは成分との相乗効果で使用される場合に、なお有効で
あり得る。

上記薬剤もしくは成分の治療未満の量は、治療的と考えられるものを下回る量であるよ
うにされているものであり得る。例えば、ＦＤＡガイドラインは、特定の状態を処置する
ために特定された投与レベルを示唆し得、治療未満の量は、ＦＤＡが示唆した投与レベル
を下回る任意のレベルである。上記治療未満の量は、治療的な量であると考えられる量よ
り約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、５０％、７５％、
９０％、もしくは９５％少ない可能性がある。上記治療的な量は、個々の被験体に関して
、もしくは被験体の群に関して評価され得る。上記被験体の群は、全て潜在的な患者であ
り得るか、または年齢、体重、人種、性別、もしくは物理的活動レベルのような特定の特
徴を有する被験体であり得る。

脂質含有量を低下させるためにニコチン酸が単独で投与される場合、医師が提案する出
発用量は、毎日１０００〜３０００ｍｇであり、ロイシンおよび／もしくはロイシン代謝
産物とともに投与される場合、本発明の具体的投与は、毎日１ｍｇ〜最大１０００ｍｇの
範囲を有する。被験体に関する特定の投与は、上記用量を滴定し、治療応答を測定するこ
とによって、医師によって決定され得る。上記治療的投与レベルは、臨床的に有意な皮膚
血管拡張を引き起こすことなく絶食時血漿コレステロールおよびＬＤＬレベルを測定する
ことによって決定され得る。治療未満の量は、ニコチン酸の推奨される投与を下回る任意
のレベルであり得る。例えば、被験体の治療的投与レベルが毎日７００ｍｇであると決定
される場合、用量６００ｍｇは、治療未満の量である。あるいは、治療未満の量は、個々
の被験体ではなく被験体の群に対して決定され得る。例えば、３００ポンドを超える体重
を有する被験体のニコチン酸、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸代謝産物の平
均治療的量が２０００ｍｇである場合、治療未満の量は、２０００ｍｇを下回る任意の量
であり得る。いくつかの実施形態において、上記投与は、ヘルスケア提供者（患者の医師
、看護師、栄養学者、薬剤師、もしくは他のヘルスケア専門家が挙げられるが、これらに
限定されない）によって推奨され得る。ヘルスケア専門家は、ヘルスケアシステムと関連
する個人もしくは実体を含み得る。ヘルスケア専門家の例としては、外科医、歯科医、聴
覚科学者、言語聴覚士（ｓｐｅｅｃｈ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ）、医師（総合診療医
および専門医を含む）、医師助手（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ａｓｓｉｓｔａｎｔ）、看護師
、助産師、調剤助手（ｐｈａｒｍａｃｏｎｏｍｉｓｔ）／薬剤師、栄養士、療法士、心理
学者、理学療法士、瀉血専門家（ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｉｓｔ）、作業療法士、検眼士、カ
イロプラクター、クリニカルオフィサー、救急救命士、医療補助者、臨床検査技師（ｍｅ
ｄｉｃａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｃｈｎｉｃｉａｎ）、放射線技師、義肢装具士
（ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ ｔｅｃｈｎｉｃｉａｎ）、ソーシャルワーカ
ー、およびあるタイプのヘルスケアサービスを提供するように訓練された、広く種々の他
の人的資源が挙げられ得る。

ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、もしくはニコチン酸代謝産物の場合、上記ニコ
チン酸、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸代謝産物の治療上有効なレベルは、約１〜
１００ｎＭの間の循環レベルであり得る。上記ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、も
しくはニコチン酸代謝産物の治療未満のレベルは、それ自体もしくは組み合わせにおいて
、少なくとも約１ｎＭ、２．５ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、１５ｎＭ、２０ｎＭ、２５ｎＭ
、３０ｎＭ、３５ｎＭ、４０ｎＭ、４５ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ
、９０ｎＭもしくは１００ｎＭの、これらより低いか、またはこれらより高い任意の循環
レベルであり得る。上記ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／も
しくはニコチン酸代謝産物の治療未満のレベルは、投与のために製剤化された本発明の組
成物において、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ
、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、
２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍ
ｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、もしくは１０００
ｍｇより低い上記ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくは
ニコチン酸代謝産物であり得る。

ロイシン、ＨＭＢ、ＫＩＣ、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、およびレスベラト
ロールを含め、本明細書で記載される成分のいずれも、遊離形態、単離された形態、天然
供給源から精製された状態で、および／または合成供給源から精製もしくは調製された状
態で、本発明の組成物中で使用され得る。上記天然の供給源は、動物供給源もしくは植物
供給源であり得る。上記成分は、少なくとも約９５％、９７％、９９％、９９．５％、９
９．９％、９９．９９％、もしくは９９．９９９％まで純粋であり得る。
投与量

本発明は、１種以上の供給源から単離された、ロイシン、ロイシンの代謝産物（例えば
、ＨＭＢ）、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、および／もしくはレスベラトロール
のような単離された成分の組み合わせである組成物を提供する。本発明は、ロイシン、ロ
イシンの代謝産物（例えば、ＨＭＢ）、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボ
シド、および／もしくはレスベラトロールが富化された組成物を提供する。上記成分は、
天然供給源から単離され得るか、または合成供給源から作り出され得、次いで、上記成分
の純度を増大させるように富化され得る。さらに、ロイシンは、天然供給源から単離され
得、次いで、１回以上の分離によって富化され得る。上記単離されかつ富化された成分（
例えば、ロイシン）は、次いで、被験体への投与のために合わされて、製剤化され得る。

いくつかの実施形態において、組成物は、ある量のニコチン酸および／もしくはニコチ
ンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物を含む。ニコチン酸および／もし
くはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の上記量は、治療未満
の量、および／あるいは上記組成物中の１種以上の他の化合物、または上記組成物と同時
にもしくは時間的に近くに投与される化合物のうちの１種以上と相乗効果を示す量であり
得る。いくつかの実施形態において、上記ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリ
ボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物は、低用量、中程度の用量、もしくは高用量
で投与され、これらは、２用量間の関係を説明し、一般に、いかなる特定の用量範囲も定
義しない。上記組成物は、被験体が上記組成物の選択された総１日用量を投与されるよう
に、上記被験体に投与され得る。上記総１日用量は、２４時間の期間にわたって投与され
る用量の合計によって決定され得る。

用量（これは単位用量であり得る）は、約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、５０
０ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ
、１１００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ以上のロイシンを含み得るか、これらより
多くのロイシンを含み得るか、またはこれら未満のロイシンを含み得る。上記ロイシンは
、遊離ロイシンであり得る。いくつかの実施形態において、単位用量は、少なくとも約１
０００ｍｇの遊離ロイシンを含み得る。上記組成物は、約１０〜１２５０ｍｇの間、２０
０〜１２５０ｍｇの間、もしくは５００〜１２５０ｍｇの間のロイシンを含み得る。用量
（これは単位用量であり得る）は、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍ
ｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、
４００ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍ
ｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ以上のロイシン代謝産物（例えば、ＨＭ
ＢもしくはＫＩＣ）を含み得るか、これらより多くのロイシン代謝産物を含み得るか、ま
たはこれらより少ないロイシン代謝産物を含み得る。上記ロイシン代謝産物は、遊離ロイ
シン代謝産物であり得る。上記組成物は、約１０〜９００ｍｇの間、５０〜７５０ｍｇの
間、もしくは４００〜６５０ｍｇの間の上記ロイシン代謝産物（例えば、ＨＭＢもしくは
ＫＩＣ）を含み得る。いくつかの実施形態において、単位用量は、少なくとも約４００ｍ
ｇの遊離ＨＭＢを含み得る。本明細書で記載されるとおりのロイシンおよびロイシン代謝
産物の量は、毎日もしくは同時に投与され得る。本明細書で記載されるとおりの量は、１
用量で、もしくは複数の用量で毎日別個に投与され得る。

いくつかの実施形態において、ロイシンの１日用量は、約０．２５〜３ｇ／日もしくは
０．５〜３．０ｇ／日（例えば、０．５ｇ／日、０．７５ｇ／日、１ｇ／日、１．２５ｇ
／日、１．５ｇ／日、１．７５ｇ／日、２ｇ／日、２．５ｇ／日、３ｇ／日、もしくはよ
り多くのｇ／日）であり得るか、これらより少ないか、もしくはこれらより多い可能性が
ある。ＨＭＢの１日用量は、約０．２０〜３．０ｇ／日（例えば、０．２ｇ／日、０．４
ｇ／日、０．５ｇ／日、０．７５ｇ／日、１ｇ／日、１．５ｇ／日、２ｇ／日、２．５ｇ
／日、３ｇ／日、もしくはより多くのｇ／日）であり得るか、これらより少ないか、もし
くはこれらより多い可能性がある。ＫＩＣの１日用量は、約０．２〜３．０ｇ／日（例え
ば、０．２ｇ／日、０．４ｇ／日、０．５ｇ／日、０．７５ｇ／日、１ｇ／日、１．２５
ｇ／日、１．５ｇ／日、１．７５ｇ／日、２ｇ／日、２．５ｇ／日、３ｇ／日、もしくは
より多くのｇ／日）であり得るか、これらより少ないか、もしくはこれらより多い可能性
がある。

ロイシンもしくはその代謝産物の用量は、治療的用量であり得る。ロイシンもしくはそ
の代謝産物の用量は、治療未満の用量であり得る。ロイシンの治療未満の用量は、約０．
２５〜３．０ｇ（例えば、０．２５ｇ、０．５ｇ、０．７５ｇ、１ｇ、１．２５ｇ、１．
５ｇ、１．７５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、もしくはより多くのｇ）であり得るか、これ
らより少ないか、もしくはこれらより多い可能性がある。ロイシンの治療未満の用量は、
約０．２５〜３．０ｇ／日（例えば、０．２５ｇ／日、０．５ｇ／日、０．７５ｇ／日、
１ｇ／日、１．２５ｇ／日、１．５ｇ／日、１．７５ｇ／日、２ｇ／日、２．５ｇ／日、
３ｇ／日、もしくはより多くのｇ／日）であり得るか、これらより少ないか、もしくはこ
れらより多い可能性がある。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３．０ｇ未満
の１日投与量のロイシンを含む。ＨＭＢの治療未満の用量は、約０．０５〜３．０ｇ（例
えば、０．０５ｇ、０．１ｇ、０．２ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．７５ｇ、１ｇ、１．
５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、もしくはより多くのｇ）であり得るか、これらより少ない
か、もしくはこれらより多い可能性がある。ＨＭＢの治療未満の用量は、約０．０５〜３
．０ｇ／日（例えば、０．０５ｇ／日、０．１ｇ／日、０．２ｇ／日、０．４ｇ／日、０
．５ｇ／日、０．７５ｇ／日、１ｇ／日、１．５ｇ／日、２ｇ／日、２．５ｇ／日、３ｇ
／日、もしくはより多くのｇ／日）であり得るか、これらより少ないか、もしくはこれら
より多い可能性がある。ＫＩＣの治療未満の用量は、約０．１〜３．０ｇ（例えば、０．
１ｇ、０．２ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．７５ｇ、１ｇ、１．２５ｇ、１．５ｇ、１．
７５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、もしくはより多くのｇ）であり得るか、これらより少な
いか、もしくはこれらより多い可能性がある。ＫＩＣの治療未満の用量は、約０．１〜３
．０ｇ／日（例えば、０．１ｇ／日、０．２ｇ／日、０．４ｇ／日、０．５ｇ／日、０．
７５ｇ／日、１ｇ／日、１．２５ｇ／日、１．５ｇ／日、１．７５ｇ／日、２ｇ／日、２
．５ｇ／日、３ｇ／日、もしくはより多くのｇ／日）であり得るか、これらより少ないか
、もしくはこれらより多い可能性がある。

用量（これは単位用量であり得る）は、約０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、
０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０
ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、８００ｍｇ、１
０００ｍｇ、もしくは１５００ｍｇのニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、もしくはニ
コチン酸代謝産物であり得るか、これらより多いか、もしくはこれらより少ない可能性が
ある。上記ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸代謝産物を含み得る
。上記組成物は、約１〜１００ｍｇの間、５〜５０ｍｇの間、もしくは１０〜２０ｍｇの
間の上記ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン
酸代謝産物を含み得る。いくつかの実施形態において、単位用量は、少なくとも約１ｍｇ
のニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝
産物を含み得る。いくつかの実施形態において、単位用量は、２５０ｍｇ未満のニコチン
酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物を含み
得る。上記投与量は、意図された投与される被験体に対して調節され得る。例えば、イヌ
に適した用量は、ヒトに適した用量未満であり得る。本明細書で記載されるとおりのニコ
チン酸、ニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、毎日にも
しくは同時に投与され得る。本明細書で記載されるとおりの量は、１用量で、もしくは複
数用量で毎日別個に投与され得る。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、ニコチン酸およびニコチンアミドリボシ
ドの両方を含み、ニコチン酸およびニコチンアミドリボシドの総量は、約０．０１ｍｇ、
０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ
、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、
５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、もしくは１５００ｍ
ｇであり得るか、これらより多いか、もしくはこれらより少ない可能性がある。

他の実施形態において、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／
もしくはニコチン酸代謝産物の１日用量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ（ニコチン酸およ
び／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物のｍｇ／上記
用量を受ける被験体のｋｇ）、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ
／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ
／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０
ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、もしくはより多くであり得るか、これ
らより多いか、もしくはこれらより少ない可能性がある。

用量（これは単位用量であり得る）は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３５
ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍ
ｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、もしくはより多く
のｍｇのレスベラトロール、これらより多く、もしくはこれらより少ないレスベラトロー
ルを含み得る。上記組成物は、約５〜５００ｍｇの間、３０〜２５０の間、もしくは３５
〜１００ｍｇの間のレスベラトロールを含み得る。いくつかの実施形態において、単位用
量は、少なくとも約３５ｍｇのレスベラトロールを含み得る。本明細書で記載されるとお
りのレスベラトロールの量は、毎日もしくは同時に投与され得る。本明細書で記載される
とおりの量は、１用量で、もしくは複数用量で毎日別個に投与され得る。

レスベラトロールの１日の低用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ（レスベラトロールのｍｇ／
上記用量を受ける被験体のｋｇ）、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７
．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋ
ｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇもしくはより多くを含み得るか、これらより少なく
、またはこれらより多くを含み得る；レスベラトロールの１日の中程度の用量は、約２０
ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１
２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ
／ｋｇもしくはより多くを含み得るか、これらより少なく、またはこれらより多くを含み
得る；そしてレスベラトロールの１日の高用量は、約１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋ
ｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５
０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇもしくはより多くを含み得るか、これらより少なく、ま
たはこれらより多くを含み得る。低、中程度もしくは高と定義されるとおりの投与範囲は
、上記用量を受ける被験体に依存し得、被験体間で変化し得る。

いくつかの実施形態において、組成物（これは単位用量として製剤化され得る）は、（
ａ）少なくとも約２５０ｍｇのロイシンおよび／もしくは少なくとも約２５ｍｇの１種以
上のロイシン代謝産物を含み得る。上記組成物は、少なくとも約３５ｍｇのレスベラトロ
ールをさらに含み得る。

本発明のいくつかの実施形態において、上記組み合わせ組成物は、ニコチン酸および／
もしくはニコチンアミド代謝産物および／もしくはニコチン酸代謝産物に対するロイシン
および／もしくはその代謝産物の特定の比を有し得る。上記特定の比は、高脂血症状態の
有効および／もしくは相乗的な処置を提供し得、これは、例えば、総脂質含有量の低下、
コレステロールレベルの低下、トリグリセリドレベルの低下、ＬＤＬレベルの低下、体重
の減少、および／もしくはＨＤＬレベルの上昇として測定され得る。ニコチン酸および／
もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物に対するロイシン
アミノ酸および／もしくはその代謝産物の比は、質量比、モル比、もしくは容積比であり
得る。

いくつかの実施形態において、組成物は、（ａ）ロイシンおよび／もしくはその代謝産
物（ＨＭＢを含む）ならびに（ｂ）ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシド
および／もしくはニコチン酸代謝産物を含み得、ここで（ｂ）に対する（ａ）の質量比は
、約０．１、０．５、１、２、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２０
０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５
０、もしくは８００であり得るか、これらより小さいか、またはこれらより大きい可能性
がある。いくつかの実施形態において、（ｂ）に対する（ａ）の質量比は、少なくとも約
２５である。いくつかの実施形態において、（ｂ）に対する（ａ）の質量比は、少なくと
も約５０である。上記組成物はまた、最小量のニコチン酸および／もしくはニコチンアミ
ドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物（例えば、５ｍｇ、１０ｍｇもしくは５
０ｍｇの上記ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコ
チン酸代謝産物）または５〜２５０ｍｇのニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリ
ボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物のような、ニコチン酸および／もしくはニコ
チンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量の範囲を含み得る。

他の実施形態において、組成物は、（ａ）ニコチン酸および／もしくはニコチンアミド
リボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物、ならびに（ｂ）レスベラトロールを含み
得、ここで（ｂ）に対する（ａ）の質量比は、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、
１、２、５、１０、２０、５０、１００、２００、３００、３５０、４００、４５０、５
００、５５０、６００、もしくは６５０であり得るか、これらより小さいか、またはこれ
らより大きい可能性がある。

いくつかの実施形態において、ロイシン、任意のロイシンの代謝産物、ニコチン酸、ニ
コチンアミドリボシド、任意のニコチン酸代謝産物、およびレスベラトロールの投与は、
ロイシン、ロイシンの代謝産物、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸の代
謝産物および／もしくはレスベラトロールの特定の生理学的濃度もしくは循環レベルを達
成するように設計され得る。上記生理学的濃度は、被験体の血清もしくは血流において測
定されるとおりの循環レベルであり得る。上記被験体は、ヒトもしくは動物であり得る。
選択された投与は、上記被験体の特徴（例えば、体重、エネルギー代謝の速度、遺伝的性
質、民族性、身長、もしくは任意の他の特徴）に基づいて変化させられ得る。

いくつかの実施形態において、組成物の選択される用量は、上記被験体が上記組成物の
所望の循環レベルを達成するように、被験体に投与され得る。ある成分の所望の循環レベ
ルは、治療上有効なレベルもしくは治療未満のレベルのいずれかであり得る。

単位用量中のロイシンの量は、被験体におけるロイシンの循環レベルが、約０．２５ｍ
Ｍ、０．５ｍＭ、０．７５ｍＭ、もしくは１ｍＭであるかまたはこれらより大きくなるよ
うにされ得る。約１，１２５ｍｇ ロイシン（例えば、遊離ロイシン）の投与は、約０．
５ｍＭである、被験体におけるロイシンの循環レベルを達成し得る。約３００ｍｇ ロイ
シン（例えば、遊離ロイシン）の投与は、約０．２５ｍＭである、被験体におけるロイシ
ンの循環レベルを達成し得る。

上記組成物の所望の循環レベルは、少なくとも約０．２５ｍＭ、０．５ｍＭ、０．７５
ｍＭ、１ｍＭ以上のロイシンであり得る。上記組成物の所望の循環レベルは、少なくとも
約０．１μＭ、０．２５μＭ、０．５μＭ、０．７５μＭ、１μＭ、１０μＭ、２０μＭ
、４０μＭ、６０μＭ以上のロイシン代謝産物（例えば、ＨＭＢ）であり得るか、これら
より少ないか、またはこれらより大きい可能性がある。上記組成物の所望の循環レベルは
、少なくとも約０．２５ｍＭ、０．５ｍＭ、０．７５ｍＭ、１ｍＭ以上のＫＩＣであり得
る。

上記組成物の所望の循環レベルは、少なくとも約０．１ｎＭ、０．２５ｎＭ、０．５ｎ
Ｍ、０．７５ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、４０ｎＭ、６０ｎＭ、８０ｎＭ、１０
０ｎＭ、１２０ｎＭ、２００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１０００ｎＭ、１５００ｎ
Ｍ、２０００ｎＭ、２５００ｎＭ、もしくは３０００ｎＭ以上の上記ニコチン酸および／
もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物であり得るか、こ
れらより少ないか、またはこれらより大きい可能性がある。ニコチン酸および／もしくは
ニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の治療上有効なレベルは、
４４〜１１１μＭの間であり得、これは、約１０〜２０μｇ／ｍＬに相当する。

上記組成物の所望の循環レベルは、約４０ｎＭ、６０ｎＭ、８０ｎＭ、１００ｎＭ、１
２０ｎＭ、１５０ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、８００ｎＭ、１６００ｎ
Ｍ、３０００ｎＭ、もしくは５０００ｎＭ以上のレスベラトロールであり得るか、これら
より少ないか、またはこれらより大きい可能性がある。上記選択された用量は、上記被験
体の特徴（例えば、体重、身長、民族性もしくは遺伝的性質）に基づいて選択され得る。

いくつかの実施形態において、組成物は、被験体において約０．３〜１ｍＭ ロイシン
および約１〜１００ｎＭ ニコチン酸の循環レベルを達成するために有効な量で、ロイシ
ンおよびニコチン酸を含む。

約１，１２５ｍｇ ロイシンの経口投与は、約０．５ｍＭ ロイシンである、被験体に
おけるロイシンの循環レベルを達成し得る。約３００ｍｇ ロイシンの経口投与は、約０
．２５ｍＭである、被験体におけるロイシンの循環レベルを達成し得る。

約５００ｍｇのＨＭＢの経口投与は、約５μＭ ＨＭＢである、被験体におけるＨＭＢ
の循環レベルを達成し得る。約１００ｍｇのＨＭＢの経口投与は、約０．８μＭ ＨＭＢ
である、被験体におけるＨＭＢの循環レベルを達成し得る。

約３，０００ｍｇ ニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシドの経口投与は、約１０
μＭ ニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシドである、被験体におけるニコチン酸も
しくはニコチンアミドリボシドの循環レベルを達成し得る。約５０ｍｇ ニコチン酸もし
くはニコチンアミドリボシドの経口投与は、約１０〜１００ｎＭ ニコチン酸もしくはニ
コチンアミドリボシドである、被験体におけるニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシ
ドの循環レベルを達成し得る。

約１１００ｍｇのレスベラトロールの経口投与は、約０．５ｍＭ レスベラトロールで
ある、被験体におけるレスベラトロールの循環レベルを達成し得る。約５０ｍｇのレスベ
ラトロールの経口投与は、約２００ｎＭ レスベラトロールである、被験体におけるレス
ベラトロールの循環レベルを達成し得る。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、１種以上の組成物を被験体に投与した後
に達成される所望の循環モル比もしくは質量比を達成するように製剤化され得る。上記組
成物は、本明細書で記載される組み合わせ組成物であり得る。上記モル比は、組み合わせ
組成物のうちの１種以上の成分のバイオアベイラビリティー、取り込み、および代謝プロ
セスを考慮するために調節され得る。例えば、成分のバイオアベイラビリティーが低い場
合、その成分のモル量は、上記組み合わせ組成物中の他の成分と比較して増大させられ得
る。いくつかの実施形態において、上記循環モル比もしくは質量比は、投与後、約０．１
時間以内、０．５時間以内、０．７５時間以内、１時間以内、３時間以内、５時間以内、
もしくは１０時間以内、１２時間以内、２４時間以内、もしくは４８時間以内に達成され
る。上記循環モル比もしくは質量比は、約０．１時間、１時間、２時間、５時間、１０時
間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、もしくは９６時間
、またはこれらより長い期間にわたって維持され得る。

いくつかの実施形態において、ニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシドに対するロ
イシンの循環モル比は、約１、５、１０、２０、５０、１００、５００、１０００、５０
００、もしくは１００００であるか、これらより小さいか、またはこれらより大きい。い
くつかの実施形態において、ニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシドに対するＨＭＢ
の循環モル比は、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、２０、５０、
もしくは１００であるか、これらより大きいか、またはこれらより小さい。いくつかの実
施形態において、レスベラトロールに対するニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシド
の循環モル比は、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、２０、５０、
もしくは１００であるか、これらより小さいか、またはこれらより大きい。

投与形態
本明細書で記載される組成物は、種々の異なる投与形態へと調合され得る。それは、錠
剤、カプセル、丸剤、顆粒、エマルジョン、ゲル、カプセル中に被包される複数のビーズ
、粉末、懸濁物、液体、半液体、半固体、シロップ、スラリー、チュアブル形態、カプレ
ット、軟質ゼラチンカプセル、ロゼンジもしくは溶液として経口的に使用され得る。ある
いは、上記組成物は、吸入もしくは静脈内送達のために製剤化され得る。上記組成物はま
た、液剤形態にある場合に、鼻スプレーもしくは注射用として製剤化され得る。いくつか
の実施形態において、上記組成物は、経口摂取に適した液体組成物であり得る。

吸入用に製剤化された組成物は、当該分野で公知の技術を使用して吸入器中にパッケー
ジされ得る。吸入器は、吸入１回あたり０．２５単位用量、０．５単位用量、もしくは１
単位用量を分与するように設計され得る。吸入器は、吸入用に製剤化された本発明の組成
物を保持するキャニスター、上記製剤の計量された量が各作動とともに分与されるように
する計量バルブ、および上記デバイスを作動させ、本発明の組成物を被験体の肺へと指向
するようにするアクチュエーターもしくはマウスピースを有し得る。上記製剤化された組
成物は、液化ガスプロペラント、およびおそらく安定化賦形剤を含み得る。上記アクチュ
エーターは、上記キャニスターおよびダストカップに接続して、上記アクチュエーターの
汚染を防止する嵌合吐き出しノズルを有し得る。作動の際に、本発明の組成物は、揮発さ
せられ得、本発明の組成物の液滴の形成を生じる。上記液滴は、迅速に蒸発し得、マイク
ロメーターサイズの粒子を生じ、次いで、これは、上記被験体によって吸入され得る。吸
入器および吸入用の組成物を製剤化するための方法は、米国特許第５，０６９，２０４号
、同第７，８７０，８５６号および米国特許出願番号２０１０／０３２４００２（これら
は、その全体において本明細書に参考として援用される）に記載される。

経口投与に適した本発明の組成物は、不連続の投与形態（例えば、カプセル、カシェ、
もしくは錠剤）、または液体もしくはエアロゾルスプレー（各々、粉末として、あるいは
顆粒、溶液、もしくは水性もしくは非水性の液体、水中油型エマルジョン、または油中水
型液体エマルジョン中の懸濁物の活性成分の所定の量を含む）として提示され得、これら
としては、液体投与形態（例えば、懸濁物もしくはスラリー）、および経口固体投与形態
（例えば、錠剤もしくはバルク粉末）が挙げられる。経口投与形態は、錠剤、丸剤、糖衣
錠、カプセル、エマルジョン、親油性および親水性の懸濁物、液体、ゲル、シロップ、ス
ラリー、懸濁物などとして、処置される予定の固体もしくは患者による経口摂取のために
製剤化され得る。このような投与形態は、製剤化の方法のうちのいずれかによって調製さ
れ得る。例えば、上記活性成分は、１種以上の必要な成分を構成するキャリアと会合した
状態にされ得る。経口投与に適したカプセルとしては、ゼラチンから作られるプッシュフ
ィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールもしくはソルビ
トール）から作られる軟質の密閉カプセルが挙げられる。上記プッシュフィットカプセル
は、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／もしくは滑沢
剤（例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム）、ならびに必要に応じて、安定
化剤と混合した状態で上記活性成分を含み得る。必要に応じて、経口使用のための本発明
の組成物は、組成物を、固体賦形剤と混合し（必要に応じて、得られた混合物をすり潰し
）、顆粒の混合物を、適切な補助物質を添加して、望ましい場合には、錠剤もしくは糖衣
錠コアを得た後に加工処理することによって、得られ得る。適切な賦形剤は、特に、充填
剤（例えば、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールが挙げ
られる））；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメ
デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／も
しくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））である。一般に、上記組成物は、上記活性成分
と液体キャリアもしくは微細に分割した固体キャリアもしくはその両方とを均一にかつ完
全に混合し、次いで、必要であれば、上記生成物を所望の体裁へと形作ることによって調
製される。例えば、錠剤は、必要に応じて、１種以上の補助成分と圧縮もしくは成形する
ことによって調製され得る。圧縮された錠剤は、適切な機械中で自由に流動する形態（例
えば、粉末もしくは顆粒）にある上記活性成分を、必要に応じて賦形剤（例えば、結合剤
、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤もしくは分散剤が挙げられるが、こ
れらに限定されない）と混合して圧縮することによって、調製され得る。成形された錠剤
は、適切な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた上記粉末化化合物の混合物を成形する
ことによって作製され得る。

上記液体形態（ここで本明細書で開示される製剤は、経口的にもしくは注射によって投
与するために組みこまれ得る）としては、水性溶液（適切には、風味付けされたシロップ
）、水性もしくは油性の懸濁物、ならびに食用油（例えば、綿実油、胡麻油、ココナッツ
油、もしくはラッカセイ油）、同様にエリキシルおよび類似の薬学的ビヒクルで風味付け
されたエマルジョンが挙げられる。水性懸濁物に適した分散剤もしくは懸濁剤としては、
合成の天然ガム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくは
ゼラチンが挙げられる。

被験体は、注射用組成物および経口摂取される組成物の併用によって処置され得る。

経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁物の形態をとり
得るか、またはそれらは、使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成するための乾
燥生成物として調製され得る。このような液体調製物は、薬学的に受容可能な添加剤（例
えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースもしくは水素化食用脂
）；乳化剤（例えば、レシチンもしくはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモン
ド油、油性エステルもしくはエチルアルコール）；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）；および人工着色料もしくは天然着色
料ならびに／または甘味剤）とともに従来手段によって調製され得る。

本発明の薬学的組成物（経口および吸入製剤が挙げられる）の調製は、薬学的調製物の
準備のために一般に受容された手順に従って行われ得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （
１９９０）， Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏ．， ＰＡを参照のこと。意図された使用および投与様式に依存して、薬学的組成
物の調製においてさらにマグネシウム対イオン化合物を加工処理することは望ましいこと
であり得る。適切な加工処理は、適切な非毒性および非妨害成分と混合する工程、滅菌す
る工程、投与単位に分割する工程、ならびに送達デバイス中に収容する工程を包含し得る
。

本発明は、活性成分を含む無水組成物および投与形態をさらに包含する。なぜなら水は
、いくらかの化合物の分解を促進し得るからである。例えば、水は、貯蔵寿命もしくは経
時的な製剤の安定性のような特徴を決定するために、当該分野では長期保存を摸倣する手
段として、添加され得る（例えば、５％）。本発明の無水組成物および投与形態は、無水
もしくは低水分量含有成分、および停水分量もしくは低湿条件を使用して調製され得る。
ラクトースを含む本発明の組成物および投与形態は、製造、パッケージングおよびもしく
は貯蔵の間に水分および／もしくは湿気との実質的接触が予測される場合に無水にされ得
る。無水組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵され得る。よって
、無水組成物は、それらが適切な処方キット中に含まれ得るように、水への曝露を妨げる
ことが公知の材料を使用してパッケージされ得る。適切なパッケージングの例としては、
密閉ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパ
ックが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で記載される成分は、従来の調剤技術に従って薬学的キャリアと完全に混合し
た状態で合わせられ得る。上記キャリアは、投与に望ましい調製物の携帯に依存して、広
く種々の形態をとり得る。経口投与形態のための組成物を調製するにあたって、通常の薬
学的媒体のうちのいずれかが、経口液体調製物（例えば、懸濁物、溶液、およびエリキシ
ル）もしくはエアロゾルの場合に、水、グリセロール、油、アルコール、矯味矯臭剤、保
存剤、着色剤などのようなキャリアとして使用され得る；またはデンプン、糖、微結晶性
セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤のようなキャリアは、経口
固体調製物の場合に、いくつかの実施形態では、ラクトースを使用せずに、使用され得る
。例えば、適切なキャリアは、固体経口調製物では、粉末、カプセルおよび錠剤を含む。
望ましい場合、錠剤は、標準的な水性もしくは非水性の技術によって被覆され得る。

薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る材料のうちのいくつかの例としては、以下
が挙げられる：（１）糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；（２）
デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；（３）セルロースおよ
びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよ
び酢酸セルロース）；（４）粉末化トラガカント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７
）タルク；（８）賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤用ワックス）；（９）油（例えば
、ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油
）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例え
ば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２
）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）アガー；（
１４）緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）ア
ルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲ
ル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）製剤におい
て使用される他の非毒性の適合性物質。

投与形態における使用に適した結合剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定さ
れない：コーンスターチ、ジャガイモデンプン、もしくは他のデンプン、ゼラチン、天然
および合成のガム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギ
ネート、粉末化トラガカント、グアールガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エ
チルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプ
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ならびにこれらの混合
物。

本発明の組成物および投与形態を形成するために使用され得る滑沢剤としては、以下が
挙げられるが、これらに限定されない：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、ミネラルオイル、軽ミネラルオイル、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、
ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タ
ルク、水素化植物性油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、ひまわり油、胡麻油、オリーブ
油、コーン油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エ
チル（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、アガー、またはこれらの混合物。さらなる滑沢剤と
しては、例えば、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル、合成シリカの凝集エアロゾル（ｃｏａｇｕｌ
ａｔｅｄ ａｅｒｏｓｏｌ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｓｉｌｉｃａ）、またはこれら
の混合物が挙げられる。滑沢剤は、上記組成物のうちの約１重量％未満の量で、必要に応
じて添加され得る。

滑沢剤はまた、ポリサッカリド、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよ
びヒアルロン酸が挙げられるが、これらに限定されない組織バリアとともに使用され得る
。

崩壊剤は、水性環境に曝される場合に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物
において使用され得る。崩壊剤が多すぎると、ボトル中で崩壊し得る錠剤が生じ得る。少
なすぎると、崩壊が起こって、投与形態から活性成分を放出する速度および程度を変化さ
せ得るには不十分であり得る。従って、上記活性成分の放出を有害に変化させるために少
なすぎもせず多すぎもしない十分量の崩壊剤が、本明細書で開示される化合物の投与形態
を形成するために使用され得る。使用され得る崩壊剤の量は、製剤のタイプおよび投与様
式に基づいて変動し得、当業者に容易に識別可能であり得る。約０．５〜約１５重量％の
崩壊剤、または約１〜約５重量％の崩壊剤が、薬学的組成物において使用され得る。本発
明の組成物および投与形態を形成するために使用され得る崩壊剤としては、以下が挙げら
れるが、これらに限定されない：アガー−アガー、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶
性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム
、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、他
のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガ
ムまたはこれらの混合物。

本明細書で開示される組成物および投与形態での使用に適した充填剤の例としては、タ
ルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒もしくは粉末）、微結晶性セルロース、粉末化セル
ロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、
α化デンプン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

水性懸濁物および／もしくはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、その中の活性成
分は、種々の甘味剤もしくは矯味矯臭剤、着色物質もしくは色素と、非常に望ましい場合
には、乳化剤および／もしくは懸濁剤と一緒に、水、エタノール、プロピレングリコール
、グリセリンおよびこれらの種々の組み合わせのような希釈剤と合わせられ得る。

上記錠剤は、被覆されない可能性があるか、または消化管での崩壊および吸収を遅らせ
、それによって、より長期間にわたる持続作用を提供するために公知の技術によって被覆
される可能性がある。例えば、時間遅延物質（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ
）（例えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレート）が使用さ
れ得る。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カル
シウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン）と混合されている硬質ゼラチンカプセルと
して、または活性成分が水もしくは油性媒体（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンも
しくはオリーブ油）と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして、提示され得る。

一実施形態において、上記組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化および／もしくは
溶解を確実にし、本発明の化合物の沈殿を最小限にするために、安定化剤を含み得る。こ
れは、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物にとっては特に重要であり得る
。可溶化剤はまた、親水性薬物および／もしくは他の成分（例えば、界面活性剤）の溶解
性を増大させるために、または上記組成物を安定なもしくは均質な溶液もしくは懸濁物と
して維持するために、添加され得る。

上記組成物は、１種以上の薬学的に受容可能な添加剤および賦形剤をさらに含み得る。
このような添加剤および賦形剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
粘着性低下剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝化剤、ポリマー、抗酸化剤、保
存剤、キレート化剤、粘性調節剤、等張剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、矯味矯臭剤、着色
剤、着臭剤、乳白剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤
、およびこれらの混合物。賦形剤の例の非網羅的なリストとしては、モノグリセリド、ス
テアリン酸マグネシウム、食品用加工デンプン（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｆｏｏｄ ｓｔａｒ
ｃｈ）、ゼラチン、微結晶性セルロース、グリセリン、ステアリン酸、シリカ、蜜蝋、レ
シチン、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびクロス
ポビドンが挙げられる。

本明細書で記載される組成物はまた、１種以上の成分が経時的に放出されるように、長
期放出の、徐放性の、もしくは時間放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）のものとして製剤
化され得る。放出遅延は、上記１種以上の成分を種々の物質のマトリクス中で製剤化する
ことによって、または微小被包化によって達成され得る。上記組成物は、１種以上の成分
を、１時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３６
時間、もしくは４８時間の期間にわたって放出するように製剤化され得る。１種以上の成
分の放出は、一定速度もしくは変化する速度であり得る。

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される本発明の組成物は、本発明の組成
物の粒子が水に不溶性のプラスチックのマトリクス中に埋め込まれ、ラクトースの埋没粒
子を含む水に不溶性のプラスチックの膜によって閉じ込められるマトリクスペレット中に
製剤化され得、本発明の組成物の血漿レベルを生じ、目標とした治療範囲内に維持する。
他の実施形態において、本発明の組成物は、主に本発明の組成物から構成されるコア粒子
を、疎水性物質およびプラスチック賦形剤から構成され必要に応じて腸溶性ポリマー物質
を含む被覆フィルムの層で被覆して、被覆された粒子を形成することによって、および次
いで、上記被覆された粒子を崩壊性の賦形剤と一緒に圧縮することによって得られる徐放
性錠剤として製剤化され得る。徐放性製剤は、米国特許第４，８０３，０８０号および同
第６，４２６，０９１号（これらは、その全体において本明細書に参考として援用される
）に記載される。

本明細書で提供される放出制御投与形態を使用すると、１種以上のコファクターは、そ
の投与形態において、同じ量の成分の即時放出製剤について観察されるより遅い速度で放
出され得る。いくつかの実施形態において、放出制御製剤に関して投与から最大濃度まで
、規定された期間にわたって濃度変化として測定される生物学的サンプル中での変化の速
度は、上記即時放出製剤に関する速度の約８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３
０％、２０％、もしくは１０％より低い。さらに、いくつかの実施形態において、継時的
な濃度変化の速度は、上記即時放出製剤に関する速度の約８０％、７０％、６０％、５０
％、４０％、３０％、２０％、もしくは１０％より低い。

いくつかの実施形態において、経時的な濃度変化の速度は、時間が増大するごとに比較
的比例した様式で最大濃度へと減少する。例えば、最大濃度までの時間が２倍増大すると
、濃度変化の速度が約２程度に低下し得る。結果として、１種以上のコファクターは、即
時放出投与形態より有意に減少される速度で、その最大濃度に達するように提供され得る
。本発明の組成物は、２４時間、１６時間、８時間、４時間、２時間、もしくは少なくと
も１時間程度の最大濃度のずれを提供するように製剤化され得る。濃度変化の速度におけ
る関連する減少は、約０．０５、０．１０、０．２５、０．５もしくは少なくとも０．８
程度の係数であり得る。ある種の実施形態において、これは、上記１種以上のコファクタ
ーのうちの約３０％、５０％、７５％、９０％、もしくは９５％未満を、このような投与
の１時間以内に循環の中に放出することによって達成される。

必要に応じて、上記放出制御製剤は、同じコファクターの同じ投与量の即時放出製剤に
関するものの７５％、５０％、４０％、３０％、２０％もしくは１０％未満の初期の（例
えば、投与後２時間から投与後４時間まで）傾きを有する血漿濃度曲線を示す。

いくつかの実施形態において、溶解研究において測定される場合のコファクターの放出
速度は、最初の１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、もしくは１２時間
にわたって、同じコファクターの即時放出製剤に関する速度の約８０％、７０％、６０％
、５０％、４０％、３０％、２０％、もしくは１０％未満である。

本明細書で提供される放出制御製剤は、種々の形式を採用し得る。いくつかの実施形態
において、上記製剤は、経口投与形態（液体投与形態（例えば、懸濁物もしくはスラリー
）、および経口固体投与形態（例えば、錠剤もしくはバルク粉末）が挙げられる）、例え
ば、本明細書で記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない形態にあり得る。

本明細書で開示される製剤の放出制御錠剤は、マトリクス、レザバもしくは浸透圧シス
テムのものであり得る。上記３つのシステムのうちのいずれも適切であるが、後者２つの
システムは、個体の遺伝的構成に依存して、比較的大きな塊を被包するために（例えば、
多量の単一のコファクターを含めるために、もしくは複数のコファクターを含めるために
）より最適な能力を有し得る。いくつかの実施形態において、ゆっくりと放出する錠剤は
、レザバシステムに基づき、ここで１種以上のコファクターを含むコアは、水和の際に、
上記１種以上のコファクターが全体に拡散することを可能にする、多孔性膜被覆によって
被包される。上記有効成分の合わされた質量は、一般にグラム単位の量であるので、効率
的な送達系は、最適な結果を提供し得る。

従って、錠剤もしくは丸剤はまた、長時間作用の利点を提供する投与形態を提供するよ
うに被覆され得るかまたは別の方法で調剤され得る。例えば、上記錠剤もしくは丸剤は、
内部調剤成分、外部調剤成分を含み得、後者は、前者の上を覆う形態にある。上記２つの
成分は、胃の中での崩壊に耐えるように働き、その内部成分を無傷のまま十二指腸へと通
過させるかまたは放出を遅らせる腸溶性の層によって分離され得る。種々の物質が、この
ような腸溶性の層もしくは被覆のために使用され得る。このような物質としては、多くの
ポリマー酸、およびポリマー酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロース
のような物質との混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、複数のコファクタ
ーを含む製剤は、種々の速度でもしくは種々の時間で放出される種々のコファクターを有
し得る。例えば、腸溶性の層が散在するコファクターのさらなる層が存在し得る。

徐放性錠剤を作製するための方法は、当該分野で公知である。例えば、米国特許公報２
００６／０５１４１６および同２００７／００６５５１２、または本明細書で開示される
他の参考文献を参照のこと。米国特許第４，６０６，９０９号、同第４，７６９，０２７
号、同第４，８９７，２６８号、および同第５，３９５，６２６号に記載されるような方
法は、個体の遺伝的構成によって決定される１種以上のコファクターの徐放性製剤を調製
するために使用され得る。いくつかの実施形態において、上記製剤は、ｉｓ ｐｒｅｐａ
ｒｅｄ ｕｓｉｎｇ ＯＲＯＳ（登録商標）技術（例えば、米国特許第６，９１９，３７
３号、同第６，９２３，８００号、同第６，９２９，８０３号、および同第６，９３９，
５５６号に記載されるもの）を使用して調製される。他の方法（例えば、米国特許第６，
７９７，２８３号、同第６，７６４，６９７号、および同第６，６３５，２６８号に記載
されるもの）もまた、本明細書で開示される製剤を調製するために使用され得る。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、食品組成物中に製剤化され得る。例えば
、上記組成物は、食用キャリアもしくはなしでの、飲料もしくは他の液体、固体食品、半
固体食品であり得る。例えば、上記組成物は、本明細書で記載される組成物のうちのいず
れかを補充した紅茶を含み得る。上記組成物は、本明細書で記載される組成物のうちのい
ずれかを補充した乳製品であり得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、食品
組成物中に製剤化され得る。例えば、上記組成物は、飲料、固体食品、半固体食品、もし
くは食用キャリアを含み得る。

いくつかの実施形態において、液体食品キャリア（例えば、栄養補助（ｓｕｐｐｌｅｍ
ｅｎｔｅｄ）ジュース、コーヒー、茶、ソーダ、フレーバードウォーターなどのような飲
料の形態にある）が使用され得る。例えば、上記飲料は、上記製剤および液体成分（例え
ば、従来の飲料に存在する種々の脱臭剤もしくは天然の炭水化物）を含み得る。天然の炭
水化物の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：モノサッカリド（例
えば、グルコースおよびフルクトース）；ジサッカリド（例えば、マルトースおよびスク
ロース）；従来の糖（例えば、デキストリンおよびシクロデキストリン）；および糖アル
コール（例えば、キシリトールおよびエリスリトール）。天然の脱臭剤（例えば、タウマ
チン、ステビア抽出物、レバウジオシド（ｌｅｖａｕｄｉｏｓｉｄｅ）Ａ、グリチルリチ
ン）、および合成脱臭剤（例えば、サッカリンおよびアスパルテーム）もまた、使用され
得る。矯味矯臭剤、着色剤などのような薬剤もまた、使用され得る。例えば、ペクチン酸
およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性のコロイド接着剤（ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ ｃｏｌｌｏｉｄａｌ ａｄｈｅｓｉｖｅ）、ｐＨ制御剤、安定化剤、保存剤
、グリセリン、アルコール、もしくは炭化薬剤（ｃａｒｂｏｎｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）
もまた、使用され得る。果実および野菜もまた、本明細書で開示される製剤を含む食品も
しくは飲料を調製するにあたって使用され得る。

あるいは、上記組成物は、本明細書で記載される組成物のうちのいずれかを補充したス
ナックバーであり得る。例えば、上記スナックバーは、チョコレートバー、グラノーラバ
ー、もしくはトレイルミックスバーであり得る。なお別の実施形態において、本発明の栄
養補助食品もしくは食品組成物は、摂取するのに適切かつ所望の味、質感、および粘性を
有するように処方される。任意の適切な食用キャリアが、本発明の食品組成物中で使用さ
れ得る。本発明の食用キャリアは、実際には任意の食料品を含む。このような食用キャリ
アの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：食品バー（グラノーラバ
ー、プロテインバー、キャンディーバーなど）、シリアル製品（オートミール、朝食用シ
リアル、グラノーラなど）、ベーカリー製品（パン、ドーナッツ、クラッカー、ベーグル
、ペストリー、ケーキなど）、飲料（ミルクベースの飲料、スポーツドリンク、フルーツ
ジュース、アルコール飲料、瓶入りの水）、麺類、穀物（コメ、トウモロコシ、オーツ麦
、ライ麦、小麦、小麦粉など）、卵製品、スナック（キャンディー、チップス、ガム、チ
ョコレートなど）、食肉、フルーツ、および野菜。ある実施形態において、本明細書で使
用される食用キャリアは、望ましくない味（苦味）をマスクし得る。望ましい場合、本明
細書で提示される食品組成物は、本明細書で記載される成分のうちのいずれかのものより
望ましい質感および香りを示す。例えば、液体の食用キャリアは、飲料（例えば、栄養補
助ジュース、コーヒー、茶など）の形態にある本発明の食品組成物を得るために、本発明
に従って使用され得る。他の実施形態において、固体の食用キャリアは、代替食（ｍｅａ
ｌ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）（例えば、栄養補助スナックバー、麺類、パンなど）の形
態にある本発明の食品組成物を得るために、本発明に従って使用され得る。なお他の実施
形態において、半固体の食用キャリアは、ガム、かみ応えのあるキャンディーもしくはス
ナックなどの形態にある本発明の食品組成物を得るために、本発明に従って使用され得る
。

組み合わせ組成物の投与は、１日に約１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８
回、９回、１０回以上か、これより少ないかもしくはこれより多く投与され得る。被験体
は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２
日、１３日、１４日以上の日数、週数もしくは月数の期間にわたって、これらより少なく
、またはこれらより多く投与を受け得る。単位用量は、１日用量の分割したもの（例えば
、１日用量を１日あたりに投与される予定の単位用量の数で分割したもの）であり得る。
単位用量は、１日用量の分割したもの、すなわち、１日用量を１日あたりに投与される予
定の単位用量の数で割り、さらに１回の投与あたりの単位用量の数で割ったもの（例えば
、錠剤）であり得る。１回の投与あたりの単位用量の数は、約１、２、３、４、５、６、
７、８、９、１０以上であり得るか、これらより少ないか、またはこれらより多い可能性
がある。１日あたりの用量の数は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上で
あり得るか、これらより少ないか、またはこれらより多い可能性がある。１日あたりの単
位用量の数は、１日用量を単位用量で割ることによって決定され得、１日あたり約１、２
、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、６、１７、１８
、１９、２０以上の単位用量であり得るか、これらより少ないか、またはこれらより多い
可能性がある。例えば、単位用量は、約１／２、１／３、１／４、１／５、１／６、１／
７、１／８、１／９、１／１０であり得る。単位用量は、１日の量の約１／３であり得、
上記被験体に１日に３回投与され得る。単位用量は、１日の量の約１／２であり得、上記
被験体に１日に２回投与され得る。単位用量は、１日の量の約１／４であり得、２単位用
量が上記被験体に１日に２回投与され得る。いくつかの実施形態において、単位用量は、
約５０ｍｇ レスベラトロールを含むか、これより少なく、またはこれより多くを含む。
いくつかの実施形態において、単位用量は、約５５０ｍｇ ロイシンを含むか、これより
少なく、またはこれより多くを含む。いくつかの実施形態において、単位用量は、約２０
０ｍｇの１種以上のロイシン代謝産物を含むか、これより少なく、またはこれより多くを
含む。

いくつかの実施形態において、単位用量（例えば、１種以上のロイシン代謝産物（例え
ば、ＨＭＢ）を含む単位用量）は、１単位用量として１日に２回投与される。単位用量は
、１個より多くのカプセル、錠剤、バイアル、もしくは実体を含み得る。

本明細書で開示される組成物は、香味剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）をさらに含み得、固体
、液体、ゲルもしくはエマルジョンであり得る。

投与される本発明の組成物が１種以上の治療剤をさらに含み、上記治療剤がロイシンお
よび／もしくはロイシン代謝産物、またはニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリ
ボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物より短い半減期を有する場合、上記治療剤お
よび上記ロイシンおよび／もしくはロイシン代謝産物、またはニコチン酸および／もしく
はニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の単位用量形態は、応じ
て調節され得る。

方法
本発明の組成物は、高脂血症状態を改善するために特に有用である。一実施形態におい
て、本発明は、総脂質含有量を減少させるか、または総コレステロール、ＬＤＬ、もしく
はトリグリセリドのレベルを低下させるか、ＨＤＬレベルを上昇させるか、あるいはアテ
ローム硬化プラークサイズを縮小させるための方法を提供し、上記方法は、それを必要と
する被験体に、本発明の組成物のうちのいずれかを投与する工程を包含する。本明細書で
記載されるレベルもしくは含有量は、血清もしくは血流中の循環濃度、または上記被験体
の身体中の総量であり得る。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、被験体の
体重減少の増大、およびｓｉｒｔ１活性化もしくは上記被験体の脂肪酸化の増大において
有用である。本発明の種々の実施形態において、組成物は、上記被験体の高脂血症状態を
改善するために十分な、ロイシンおよび／もしくはその代謝産物、ニコチン酸および／も
しくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物、ならびに／または
レスベラトロールの相乗効果を奏する量を送達する量において、上記被験体に投与される
。いくつかの実施形態において、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン
酸代謝産物は、ロイシンもしくはロイシン代謝産物なしで、その治療用量で被験体に投与
される場合、副作用（例えば、皮膚血管拡張）を誘発し得る。本明細書で記載される方法
はまた、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸代謝産物の治療有効性
を失うことなく、副作用を改善するために有用であり得る。種々の局面、特徴、実施形態
、および例の説明は、本明細書で提供される。

ロイシンおよび／もしくはロイシン代謝産物と、ニコチン酸および／もしくはニコチン
アミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物との使用を含む本発明の方法は、高
脂血症に罹患しつつあるか、高脂血症に罹患するリスクがあるか、そして／または高脂血
症と関連する状態（例えば、心血管状態）に罹患しつつある被験体に投与するために適用
可能であり得る。いくつかの場合、医療分野で公知である、さらなる治療剤もしくは薬学
的に活性な薬剤（例えば、抗高脂血症薬剤）の有効量は、本発明の組成物のうちのいずれ
かとともに、被験体に投与され得る。

高脂血症は、被験体における総脂質含有量もしくはレベルが高レベルであることによっ
て特徴付けられ得る。高脂血症はまた、被験体の体重もしくはＢＭＩが高レベルであるこ
とによって特徴付けられ得る。脂質のタイプとしては、コレステロール、コレステロール
エステル、リン脂質およびトリグリセリドが挙げられ得る。上記脂質の含有量もしくはレ
ベルは、上記被験体の血流、血漿もしくは血清中で測定される循環レベルであり得る。上
記脂質の含有量はまた、上記被験体の体重に相関させられ得る。これら脂質は、大きなリ
ポタンパク質（それらの密度に基づいて、カイロミクロン、超低密度リポタンパク質（Ｖ
ＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および
高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を含む）として血中に輸送され得る。大部分のトリグリ
セリドは、カイロミクロンもしくはＶＬＤＬの中で輸送され得、大部分のコレステロール
は、ＬＤＬおよびＨＤＬの中で運ばれ得る。循環中の脂質が高レベルであると、動脈壁上
に脂質蓄積を引き起こし得、アテローム硬化プラーク形成をさらに生じ、従って、動脈を
狭窄する。高脂血症に罹患しつつある被験体は、心血管状態がもたらされるという高リス
クがあり得る。高脂血症はまた、いくつかのリポタンパク質の高レベルもしくはＨＤＬの
低レベルによって特徴付けられ得る。上記被験体罹患しつつあるかもしくは罹患するリス
クがある状態は、上記被験体においてリポタンパク質もしくは脂質の異常なレベルと関連
する状態であり得る。本発明の組成物は、上記被験体において１種以上の脂質もしくはリ
ポタンパク質のレベルを変化させるために使用され得る。いくつかの実施形態において、
本発明の組成物および方法によってそのレベルが影響を及ぼされ得る脂質もしくはリポタ
ンパク質のタイプは、総コレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬ、ＩＤＬ、ＶＬＤＬも
しくはＬＤＬが挙げられるが、これらに限定されない１種以上のリポタンパク質および／
または脂質であり得る。

多くの方法は、被験体におけるリポタンパク質および／もしくは脂質のレベルを評価す
るために使用され得る。これら方法は、サンプルのタイプおよび使用される分析技術にお
いて互いに異なり得る。このようなレベルを測定するために使用され得るサンプルのタイ
プとしては、血清、血漿、全血、赤血球もしくは組織サンプルが挙げられるが、これらに
限定されない。望ましい場合、リポタンパク質および／もしくは脂質のレベルは、絶食条
件下で、例えば、少なくとも約８時間、１０時間、１２時間、１５時間、２４時間、もし
くはさらにより長い時間にわたって食品を摂取せずに、測定され得る。

アテローム硬化プラークもしくは病変のサイズは、当該分野で公知の任意の方法によっ
て測定され得る。例えば、Ｐｈａｎ ＢＡ ｅｔ ａｌ．， 「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ
ｎｉａｃｉｎ ｏｎ ｇｌｕｃｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ， ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｔｅｎｏ
ｓｉｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ， ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ
ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｒｍａｌ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ｌｅ
ｖｅｌｓ （１００ｍｇ／ｄｌ）： ａ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ
ｔｈｅ Ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓ
ｔｕｄｙ （ＦＡＴＳ）， ＨＤＬ−Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ Ｓｔｕｄｙ （ＨＡＴＳ）， Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ
Ｓｔｕｄｙ （ＡＦＲＥＧＳ）， ａｎｄ Ｃａｒｏｔｉｄ Ｐｌａｑｕｅ Ｃｏｍｐ
ｏｓｉｔｉｏｎ ｂｙ ＭＲＩ ｄｕｒｉｎｇ ｌｉｐｉｄ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ （ＣＰ
Ｃ） ｓｔｕｄｙ」， Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ． ２０１３ Ｆｅｂ １；１１１（
３）：３５２−５、およびＬｅｈｍａｎ ＳＪ ｅｔ ａｌ．， 「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎ
ｔ ｏｆ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｐｌａｑｕｅ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｃｏｒｏ
ｎａｒｙ ＣＴ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｓｅｍｉ−Ｑｕａｎｔｉｔ
ａｔｉｖｅ Ｓｃｏｒｅ」， ＪＡＣＣ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｍａｇｉｎｇ． ２
００９ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ； ２（１１）： １２６２−１２７０に記載される方法。ア
テローム硬化プラークもしくは病変のサイズを測定するための方法の非限定的例は、定量
的冠動脈造影であり得る。

いくつかの実施形態において、上記組成物中のニコチン酸、ニコチンアミドリボシドお
よび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、被験体に単独でかつロイシン、ロイシン代謝
産物もしくはレスベラトロールなしで投与される場合、上記被験体において治療効果を引
き起こさない可能性がある。さらに、ロイシン、ロイシン代謝産物、もしくはレスベラト
ロールの量は、上記被験体にニコチン酸、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸代
謝産物なしで投与される場合、上記被験体に治療効果がない可能性があり得る。しかし、
上記ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物が、ロイ
シン、ロイシン代謝産物、もしくはレスベラトロールのいずれかとともに投与される場合
、治療効果が観察され得る。本明細書で記載される「治療効果」は、投与される被験体に
おける減少した総脂質含有量、低下した総コレステロールレベル、低下したトリグリセリ
ドレベル、上昇したＨＤＬレベル、低下したＬＤＬレベル、または低減したアテローム硬
化プラークである。よって、本発明は、（ａ）ロイシンおよび／もしくはその１種以上の
代謝産物、ならびに（ｂ）治療未満の量で存在するニコチン酸および／もしくはニコチン
アミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物を含む組成物を投与するための方法
を提供し、ここで上記組成物は、成分（ｂ）が単独で使用される場合の成分（ｂ）と比較
して、高脂血症状態の処置を増大させるにあたって有効である。上記組成物中のロイシン
の量はまた、治療未満の量であり得る。

上記治療効果の定量は、（ａ）ロイシンもしくはロイシン代謝産物、ならびに（ｂ）治
療未満の量のニコチン酸、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸代謝産物を含む組
成物の効果が、（ａ）もしくは（ｂ）のみの投与の推定効果より大きく、従って、（ａ）
および（ｂ）の単純な相加的効果を想定すれば、その効果は相乗的であることを示し得る
。上記相乗的効果は、上記組成物の成分の推定される単純な相加的効果を上回る、実測効
果として定量され得る。例えば、成分（ａ）のみの投与が、コントロールに対して１０％
の効果を生じる場合、成分（ｂ）のみの投与は、コントロールに対して１５％の効果を生
じ、（ａ）および（ｂ）両方を含む組成物の投与は、コントロールに対して６０％の効果
を生じ、相乗的効果は、６０％−（１５％＋１０％）、すなわち３５％である。

いくつかの実施形態において、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび／もしくは
ニコチン酸代謝産物の治療的量は、皮膚血管拡張の増大によって特徴付けられ得る副作用
を引き起こし得る。皮膚血管拡張の増大は、臨床的に有意であり得る。治療未満の量のニ
コチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物は、治療的量の
ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物と比較した場
合に、投与される被験体において、臨床的に有意な皮膚血管拡張を引き起こすことができ
ないか、または皮膚血管拡張の程度を低減し得る。本明細書で記載される本発明の組成物
および方法は、ロイシンおよび／もしくはロイシン代謝産物とともに使用されて、ロイシ
ンおよび／もしくはロイシン代謝産物なしで使用される場合に、治療的な量のニコチン酸
、ニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物によって通常引き起こさ
れ得る副作用の程度を引き起こさずに、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび／も
しくはニコチン酸代謝産物の治療未満の量の効果の治療的程度を生じる、治療未満の量の
ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物を含む。皮膚
血管拡張のレベルは、医療分野で公知の任意の方法（例えば、レーザードップラーフロー
メーターを含む方法）によって測定され得る。治療効果（例えば、コレステロールレベル
を少なくとも５％程度低下させる）の同じレベルにも関わらず、ロイシンおよび／もしく
はロイシン代謝産物なしでのニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコ
チン酸代謝産物と比較して、本発明の組成物によって引き起こされる皮膚血管拡張のレベ
ルは、低い可能性がある。例えば、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび／もしく
はニコチン酸代謝産物の治療的量によって引き起こされるレベルの約１％、５％、１０％
、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％
、８０％もしくは９０％未満である。

ロイシンおよび／もしくはロイシン代謝産物の量は、少なくとも約２５ｍｇ、５０ｍｇ
、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍ
ｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇであり得る。ニコチン酸、ニコチンアミドリボ
シド、および／もしくはニコチン酸代謝産物の治療未満の量は、１ｇ、５００ｍｇ、２５
０ｍｇ、１００ｍｇ、５０ｍｇもしくは１０ｍｇ未満であり得る。ニコチン酸、ニコチン
アミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約１〜１００ｍｇの間であ
り得る。ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の量
は、約１〜１００ｎＭであるか、約１００ｎＭより高いか、または少なくとも約１０ｎＭ
であるニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物の循環
レベルを達成し得る。

よって、本明細書で記載される他成分組成物（例えば、ニコチン酸／ロイシン、ニコチ
ン酸／ロイシン／レスベラトロール、ニコチンアミドリボシド／ロイシン、およびニコチ
ンアミドリボシド／ロイシン／レスベラトロール）は、総脂質含有量を減少させる、総コ
レステロールレベルを低下させる、トリグリセリドレベルを低下させる、ＨＤＬレベルを
上昇させる、および／もしくはＬＤＬレベルを低下させることに対する有益なもしくは相
乗的効果を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物および
方法は、被験体にそれを投与する前のリポタンパク質および／もしくは脂質の初期レベル
と比較して、上記被験体においてリポタンパク質および／もしくは脂質のレベルを、少な
くとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１
２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２
２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３
２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４
２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５
２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、もしくは６０％以上
変化させるために有効であり得る。上記レベルは、約１９％〜２４％、１４％〜２９％、
１２％〜３５％、１０〜４０％、８％〜４５％、５％〜５０％、２％〜６０％、もしくは
１％〜７０％程度低下させられ得る。上記レベルは、循環レベルであり得る。

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物および方法は、被験体にそ
れを投与する前のアテローム硬化プラークの初期サイズと比較して、被験体においてアテ
ローム硬化プラークサイズを、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％
、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１
８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２
８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３
８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４
８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５
８％、５９％、もしくは６０％以上の程度縮小させるために有効であり得る。上記レベル
は、約１９％〜２４％、１４％〜２９％、１２％〜３５％、１０〜４０％、８％〜４５％
、５％〜５０％、２％〜６０％、もしくは１％〜７０％程度縮小させられ得る。

ＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ３の活性を上昇させる本明細書で開示される組成物の投与は
、肝細胞、脂肪細胞、あるいは彼らの筋肉、例えば、骨格筋、平滑筋もしくは心筋または
それらの筋細胞のうちの１以上の代謝活性化が必要な任意の被験体において有用であり得
る。被験体は、悪液質もしくは筋消耗を有する被験体であり得る。ＳＩＲＴ３活性の増大
はまた、体温を、例えば、低体温の被験体において上昇もしくは維持するために使用され
得、ＳＩＲＴ１活性の増大は、高脂血症、糖尿病（２型糖尿病）および耐糖能異常を処置
し、被験体における炎症応答を低減するために有益である。肝細胞、脂肪細胞またはそれ
らの筋肉のうちの１以上の代謝的活性化の増大は、上記被験体の脂質含有量を減少させる
ことおよび体重減少を増大させることにおいて有用であり得る。上記脂質およびリポタン
パク質の含有量もしくはレベルは、低下させられ得る。

ＳＩＲＴ３活性の増大はまた、高脂血症、心血管疾患を処置もしくは予防する、血管拡
張によって血圧を下げる、心血管の健康状態を増大させる、および血管組織例えば、血管
および動脈の収縮機能を（例えば、平滑筋に影響を及ぼすことによって）増大させるため
に使用され得る。一般に、ＳＩＲＴ３の活性化は、肝細胞、脂肪細胞または筋肉の任意の
タイプ（例えば、消化管もしくは消化系、または尿路の筋肉）の代謝を刺激するために使
用され得、それによって、消化管運動性、例えば、便秘、および失禁を制御するために使
用され得る。ＳＩＲＴ３活性化はまた、勃起不全において有用であり得る。それは、精子
運動性を刺激するためにも使用され得、例えば、不妊治療薬（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｄｒ
ｕｇ）として使用され得る。それがＳＩＲＴ３を増大させるために有用である他の実施形
態としては、筋肉の修復（例えば、手術もしくは事故の後）、筋肉量の増大；および運動
能力の増大が挙げられる。

従って、本発明は、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もし
くはそれらの任意の代謝産物とともに、ＳＩＲＴ１もしくはＳＩＲＴ３のタンパク質もし
くは活性レベルを増大させるロイシンおよび／もしくはロイシン代謝産物の摂取によって
有益な効果が生じる方法を提供する。ＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ３の活性は、上記被験体
における筋細胞および／もしくは肝細胞で増大させられ得る。これら方法は、以下のうち
の１つ以上を有効に促進、増大もしくは刺激する：肝細胞もしくは筋細胞におけるカロリ
ー制限もしくは運動の利益を摸倣する、ミトコンドリアの生物発生もしくは代謝を増大さ
せる、肝細胞もしくは筋細胞におけるミトコンドリア活性および／もしくは耐久性を増大
させる、筋細胞をインスリンに敏感にする、筋細胞において脂肪酸酸化を増大させる、筋
細胞において反応性酸素種（ＲＯＳ）を減少させる、肝細胞もしくは筋細胞においてＰＧ
Ｃ−１αおよび／もしくはＵＣＰ３および／もしくはＧＬＵＴ４の発現を増大させる、な
らびに肝細胞もしくは筋細胞においてＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）を活
性化する。筋細胞の種々のタイプが、本発明に従って接触させられ得る。いくつかの実施
形態において、上記筋細胞は、骨格筋細胞である。ある種の実施形態において、上記筋細
胞は、遅筋の細胞（例えば、ひらめ筋細胞）である。

上記組成物は、経口的にもしくは任意の他の方法によって、被験体に投与され得る。経
口投与の方法は、栄養補助食品もしくは食料品の形態で摂取され得る液体、固体、もしく
は半固体として上記組成物を投与する工程を包含する。

上記組成物は、周期的に投与され得る。例えば、上記組成物は、１日に１回、２回、３
回、４回、またはさらにより頻繁に投与され得る。上記被験体は、１日、２日、３日、４
日、５日、６日もしくは７日ごとに投与され得る。いくつかの実施形態において、上記組
成物は、１日に３回投与される。上記投与は、被験体の食餌時間と同時であり得る。食餌
もしくは栄養補助の期間は、約１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日
間、８日間、もしくは９日間、２週間、１〜１１か月、または１年間、２年間、３年間、
４年間、５年間、もしくはさらにより長期間にわたり得る。本発明のいくつかの実施形態
において、被験体に投与される投与量は、処置の期間にわたって変化し得るかまたは一定
に保持され得る。例えば、上記１日の投与量は、投与期間にわたって増大もしくは減少し
得る。

投与期間の長さおよび／もしくは投与量は、内科医もしくは任意の他のタイプの臨床医
によって決定され得る。上記内科医もしくは臨床医は、投与される組成物への上記被験体
の応答を観察して上記被験体の能力に基づいて投与を調節し得る。例えば、エネルギー調
節において低下した効果を示す被験体の投与は、所望の結果を達成するために増大させら
れ得る。

いくつかの実施形態において、上記組成物中の成分は、同じ経路で同時に一緒に投与さ
れ得るか、または別個に投与され得る。上記組成物中の成分はまた、逐次的に投与され得
る。いくつかの実施形態において、上記組成物中のロイシンおよび／もしくはロイシン代
謝産物は、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物と
ともに被験体に投与され得る。いくつかの実施形態において、上記組成物中の成分は、同
じ投与経路もしくは異なる投与経路で投与され得る。例えば、ロイシンおよび／もしくは
ロイシン代謝産物は、経口投与され得る一方で、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドお
よび／もしくはニコチン酸代謝産物は、静脈内注射によって投与され得る。上記代謝産物
の各々は、同じ投与経路もしくは異なる投与経路によって投与され得る。

いくつかの実施形態において、被験体に投与される上記組成物は、所定の被験体に対し
て最適化され得る。例えば、組み合わせ組成物において、ニコチン酸、ニコチンアミドリ
ボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物または特定の成分に対するロイシンおよび／
もしくはロイシン代謝産物の比は、調節され得る。上記比および／もしくは特定の成分は
、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝産物に対するロ
イシンおよび／もしくはロイシン代謝産物の比を変動させるか、または組み合わせ組成物
成分を変動させて、１種以上の組成物を投与した後に、上記被験体の評価後に選択され得
る。

本発明の別の局面は、特定の期間にわたる本明細書で記載される組み合わせ組成物の投
与後に、１以上の被験体において所望の効果の達成を提供する。例えば、本明細書で記載
される組成物の有益な効果は、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、１０
週間、１２週間、２４週間、もしくは５２週間にわたる、上記被験体への上記組成物の投
与後に観察され得る。

本発明は、被験体を処置するための方法を提供し、上記方法は、処置に反応しやすい被
験体のプールを同定する工程を包含する。上記同定する工程は、１以上のスクリーニング
試験もしくはアッセイを含み得る。例えば、高脂血症と同定されているか、または平均を
上回るかもしくは平均より有意に高いボディーマスインデックス（ＢＭＩ）および／もし
くは体重を有する被験体は、処置のために選択され得る。上記被験体は、過体重もしくは
肥満であり得る。これらは、上記被験体の理想体重を上回るか、または２５、３０、４０
、もしくは５０より高いＢＭＩによって示され得る。上記被験体は、約５０ポンド、７５
ポンド、１００ポンド、１２５ポンド、１５０ポンド、１６０ポンド、１７０ポンド、１
８０ポンド、１９０ポンド、２００ポンド、２１０ポンド、２２０ポンド、２３０ポンド
、２４０ポンド、２５０ポンド、２６０ポンド、２７０ポンド、２８０ポンド、２９０ポ
ンド、３００ポンド、３１０ポンド、３２０ポンド、３３０ポンド、３４０ポンド、３５
０ポンド、３６０ポンド、３７０ポンド、３８０ポンド、３９０ポンド、もしくは４００
ポンドより重い可能性がある。高脂肪食を好んできた上記被験体は、同様に処置のために
選択され得る。上記同定された被験体は、次いで、本明細書で記載される１以上の組成物
で処置され得る。例えば、彼らは、ニコチン酸および分枝鎖アミノ酸を含む組み合わせ組
成物で処置され得る。

本発明はまた、本明細書で記載される組成物を製造するための方法を提供する。いくつ
かの実施形態において、本明細書で記載される組成物の製造は、２種以上の成分を混合も
しくは合わせる工程を包含する。これら成分は、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドお
よび／もしくはニコチン酸代謝産物、ならびにロイシンもしくはその代謝産物（例えば、
ＨＭＢ、もしくはＫＩＣ）を含み得る。成分の量もしくは比は、本明細書で記載されると
おりのものであり得る。例えば、レスベラトロールと比較されるロイシンの質量比は、約
８０より高い可能性がある。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、薬学的に活性剤もしくは治療剤、キャリ
ア、および／もしくは賦形剤と合わせられ得るか、もしくは混合され得る。このような成
分の例は、本明細書で記載される。上記合わされた成分は、錠剤、カプセル、ゲルカプセ
ル、徐放性錠剤などとして単位投与量へと形成され得る。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、上記１種以上の成分の実質的に均一な混
合物を含む固体組成物が達成され、上記１種以上の成分が上記組成物の全体に一様に分散
され、その結果、上記組成物が、等しく有効な単位投与形態（例えば、錠剤、丸剤および
カプセル）へと容易に再分割され得るように、調製される。

キット
本発明はまた、キットを提供する。上記キットは、本明細書で記載される１種以上の組
成物を適切なパッケージの中に含み、使用説明書、臨床研究の考察、副作用の列挙などを
含み得る書面による資料をさらに含み得る。このようなキットはまた、科学文献参照、パ
ッケージ挿入資料、臨床試験結果、および／もしくはこれらのまとめなどのような情報を
含み得、これらは、上記組成物の活性および／もしくは利点を示すかもしくは確立し、そ
して／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、もしくはヘルスケア提供者に有用な他
の情報を記載する。このような情報は、種々の研究、例えば、インビボモデルを含む実験
動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づき得る。キットは、本
明細書で記載される１以上の単位用量を含み得る。いくつかの実施形態において、キット
は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１
６、１７、１８、１９、２０、３０、３１、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１
０以上、これらより少ない、またはこれらより多くの単位用量を含む。使用説明書は、投
薬説明書（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上の単位用量を、１日
あたり１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回以上摂取するた
めの説明書）を含み得る。例えば、錠剤として供給される単位用量を含み得、各錠剤は、
別個にパッケージされるか、複数の錠剤が投与１回あたりの単位用量の数に従って別個に
パッケージされる（例えば、錠剤の対）か、または全ての錠剤が一緒にパッケージされる
（例えば、ボトル中に）。さらなる例として、キットは、瓶詰め飲料として供給される単
位用量を含み得、上記キットは、１本、２本、３本、４本、５本、６本、７本、８本、９
本、１０本、１１本、１２本、１３本、１４本、２４本、２８本、３６本、４８本、７２
本以上の瓶を含む。

上記キットは、別の薬剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、本発明の化
合物および上記薬剤は、上記キット内の別個の容器中に別個の組成物として提供もしくは
パッケージされる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および上記薬剤は、キ
ット中の容器の中に単一組成物として提供もしくはパッケージされる。適切なパッケージ
ングおよびさらなる使用物品（例えば、液体調製物のための測定用カップ、空気への曝露
を最小限にするためのホイルラッピングなど）は、当該分野で公知であり、上記キット中
に含まれ得る。本明細書で記載されるキットは、ヘルスケア提供者（医師、看護師、薬剤
師、処方職員（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｏｆｆｉｃｉａｌ）など）に提供、販売および／も
しくは販売促進され得る。キットはまた、いくつかの実施形態において、消費者に直接販
売され得る。

いくつかの実施形態において、キットは、単位投与量の複数日供給物を含み得る。上記
単位投与量は、本明細書で記載されるいずれかの単位投与量であり得る。上記キットは、
複数美の期間にわたって単位投与量の複数日供給物の投与を指示する説明書を含み得る。
上記複数日供給物は、１ヶ月供給物、３０日間供給物、もしくは複数週供給物であり得る
。上記複数日供給物は、９０日間、１８０日間、３ヶ月間もしくは６ヶ月間の供給物であ
り得る。上記キットは、パッケージされた１日の単位投与量（例えば、１個、２個、３個
、４個、もしくは５個の単位投与量のパッケージ）を含み得る。上記キットは、他の栄養
補助食品、ビタミン、および代替食のバー、ミックス、および飲料とともにパッケージさ
れ得る。

実施例１：インビトロでの筋細胞におけるＳｉｒｔ１レベルに対するニコチン酸／ロイシ
ンおよびニコチン酸／ロイシン／レスベラトロールの効果
本明細書で記載されるとおりのニコチン酸およびロイシンを含む組成物の使用を調査した
。ここで上記組成物は、遊離ロイシンおよび治療未満の量のニコチン酸を含む。上記組成
物は、筋細胞においてＳｉｒｔ１を活性化したので、高脂血症状態を改善するために使用
され得る。レスベラトロールをさらに含む組成物もまた、調査した。

Ｃ２Ｃ１２マウス筋芽細胞（アメリカンタイプカルチャーコレクション）を、８０００
細胞／ｃｍ^２（１０ｃｍ^２ディッシュ）の密度でプレートし、１０％ ウシ胎仔血清（Ｆ
ＢＳ）、および抗生物質を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（増殖培地）の
中で、５％ ＣＯ_２中３７℃において増殖させた。Ｃ２Ｃ１２細胞の分化のために、細胞
を、１００％ コンフルエントになるまで増殖させ、分化培地（２％ ウマ血清および１
％ ペニシリン−ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ）に移し、筋芽細胞が完全に形成さ
れるまで（３日間）、新鮮な分化培地を毎日供給した。

研究した変数に対して何ら効果を発揮しない治療未満の量のニコチン酸を見出すために
、種々の濃度のニコチン酸を細胞に投与することによって、用量応答研究を行った。ニコ
チン酸の濃度＜１００ｎＭのみは、何ら効果を発揮しないことがわかったので、実験濃度
を、このレベルより下に１０ｎＭで設定した。次いで、この治療未満のレベルのニコチン
酸を、ロイシンおよびＨＭＢと組み合わせて試験した。上記ロイシンおよびＨＭＢは、食
餌もしくは栄養補助食品中に達成可能であると同時に、各々単独で投与された場合にこれ
ら変数に対して治療効果を何ら有しないことが以前に示された濃度であった（ロイシンに
関しては０．５ｍＭおよびＨＭＢに関しては５μＭ）。

Ｃ２Ｃ１２細胞筋管に、１０ｎＭ ニコチン酸（ＮＡ）、１０ｎＭ ニコチン酸と０．
５ｍＭ ロイシン（ＮＡ／Ｌｅｕ）、１０ｎＭ ニコチン酸と０．５ｍＭ ロイシンおよ
び２００ｎＭ レスベラトロール（ＮＡ／Ｒ／Ｌｅｕ）、２００ｎＭ レスベラトロール
および０．５ｍＭ ロイシン（Ｒ／Ｌｅｕ）、ならびに１０μＭ ニコチン酸を、２４時
間にわたって投与した。

ウェスタンブロッティングを、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（Ｄａｎｖｅｒｓ， Ｍ
Ａ）から得たＳＩＲＴ１抗体で行った。タンパク質を、ＢＣＡキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓ
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって測定した。細胞溶解物由来の全３５μｇのタンパク質を、
１０％ Ｔｒｉｓ／ＨＣＬポリアクリルアミドゲル（Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ ｐｒｅｃａｓ
ｔ ｇｅｌ， Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｈｅｒｃｕｌｅｓ， Ｃ
Ａ）上で分離し、ＰＶＤＦ膜に転写し、ブロッキング緩衝液（ＴＢＳ中３％ ＢＳＡ）中
でインキュベートし、一次抗体とともにインキュベートし、洗浄し、西洋ワサビペルオキ
シダーゼ結合体化二次抗体とともにインキュベートした。可視化およびケミルミネッセン
ト検出を、ＢｉｏＲａｄ ＣｈｅｍｉＤｏｃ機器およびソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｒａｄ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｈｅｒｃｕｌｅｓ， ＣＡ）を使用して行った。バンド強
度を、バックグラウンドおよび負荷コントロールについて較正して、Ｉｍａｇｅ Ｌａｂ
４．０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｈｅｒｃｕｌｅｓ， ＣＡ）
を使用して評価した。Ｓｉｒｔ１を、１０４〜１１５ｋＤＡで検出した。データを一元配
置分散分析によって分析し、最小有意差検定を使用して、有意に異なる群平均を分離した
。

ニコチン酸−ロイシンは、Ｃ２Ｃ１２筋管におけるＳｉｒｔ１を相乗的に刺激し、効果
は、レスベラトロール−ロイシンと匹敵することが見出された（図２，ｐ＜０．０５）。
ニコチン酸のみは、Ｓｉｒｔ１レベルに対して有意な効果を有しなかった。ロイシン（１
０ｎＭ）／レスベラトロール（２００ｎＭ）およびニコチン酸（１０ｎＭ）の３成分組み
合わせは、顕著により大きな効果を発揮し、Ｓｉｒｔ１レベルが２００％増大した（ｐ＝
０．０００１）。

実施例２：インビトロでの脂肪細胞におけるＰ−ＡＭＰＫ／ＡＭＰＫレベルに対するニコ
チン酸／ロイシンおよびニコチン酸／ロイシン／レスベラトロールの効果
本明細書で記載されるとおりのニコチン酸およびロイシンを含む組成物の使用を調査し
た。ここで上記組成物は、遊離ロイシンおよび治療未満の量のニコチン酸を含む。上記組
成物は、脂肪細胞におけるＡＭＰＫ（サーチュイン経路におけるシグナル伝達分子）を含
むサーチュイン経路出力およびｐ−ＡＭＰＫ／ＡＭＰＫレベルを増大させたので、高脂血
症状態を改善するために使用され得る。レスベラトロールをさらに含む組成物もまた、調
査した。

３Ｔ３−Ｌ１前駆脂肪細胞（アメリカンタイプカルチャーコレクション）を、８０００
細胞／ｃｍ^２（１０ｃｍ^２ディッシュ）の密度でプレートし、１０％ ウシ胎仔血清（Ｆ
ＢＳ）および抗生物質を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（増殖培地）中で
、５％ ＣＯ_２中３７℃において増殖させた。コンフルエントな３Ｔ３−Ｌ１前駆脂肪細
胞を、標準的な分化培地（１０％ ＦＢＳ、２５０ｎＭ デキサメタゾン、０．５ｍＭ
３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）および１％ ペニシリン−ストレプ
トマイシンを補充したＤＭＥＭ培地からなる）で脂肪細胞へと分化するように誘発した。
前駆脂肪細胞をこの分化培地中で３日間維持し、その後、増殖培地中で培養した。培養物
に、２〜３日ごとに培地を再供給して、化学処理を行う前に、＞９０％細胞が完全分化に
達するようにした。

研究した変数に対して何ら効果を発揮しない治療未満の量のニコチン酸を見出すために
、種々の濃度のニコチン酸を細胞に投与することによって、用量応答研究を行った。ニコ
チン酸の濃度＜１００ｎＭのみは、何ら効果を発揮しないことがわかったので、実験濃度
を、このレベルより下に１０ｎＭで設定した。次いで、この治療未満のレベルのニコチン
酸を、ロイシンおよびＨＭＢと組み合わせて試験した。上記ロイシンおよびＨＭＢは、食
餌もしくは栄養補助食品中に達成可能であると同時に、各々単独で投与された場合にこれ
ら変数に対して治療効果を何ら有しないことが以前に示された濃度であった（ロイシンに
関しては０．５ｍＭおよびＨＭＢに関しては５μＭ）。

分化した３Ｔ３−Ｌ１細胞に、１０ｎＭ ニコチン酸（ＮＡ）、１０ｎＭ ニコチン酸
と０．５ｍＭ ロイシン（ＮＡ／Ｌｅｕ）、１０ｎＭ ニコチン酸と０．５ｍＭ ロイシ
ンおよび２００ｎＭ レスベラトロール（ＮＡ／Ｒ／Ｌｅｕ）、２００ｎＭ レスベラト
ロールおよび０．５ｍＭ ロイシン（Ｒ／Ｌｅｕ）、ならびに１０μＭ ニコチン酸を、
２４時間にわたって投与した。

ウェスタンブロッティングを、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（Ｄａｎｖｅｒｓ， Ｍ
Ａ）から得たＡＭＰＫおよびホスホ−ＡＭＰＫα（Ｔｈｒ１７２）に対する抗体で行った
。タンパク質を、ＢＣＡキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって測定し
た。細胞溶解物由来の全３０μｇのタンパク質を、１０％ Ｔｒｉｓ／ＨＣＬポリアクリ
ルアミドゲル（Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ ｐｒｅｃａｓｔ ｇｅｌ， Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｈｅｒｃｕｌｅｓ， ＣＡ）で分離し、ＰＶＤＦ膜に転写し、
ブロッキング緩衝液（ＴＢＳ中３％ ＢＳＡ）中でインキュベートし、一次抗体（Ｐ−Ａ
ＭＰＫ）とともにインキュベートし、洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体化二次
抗体とともにインキュベートした。可視化およびケミルミネッセント検出を、ＢｉｏＲａ
ｄ ＣｈｅｍｉＤｏｃ機器およびソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ， Ｈｅｒｃｕｌｅｓ， ＣＡ）を使用して行った。バンド強度を、バックグラウン
ドおよび負荷コントロールについて較正して、Ｉｍａｇｅ Ｌａｂ ４．０（Ｂｉｏ−Ｒ
ａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｈｅｒｃｕｌｅｓ， ＣＡ）を使用して行った。Ａ
ＭＰＫは６２ｋＤＡで検出され、Ｐ−ＡＭＰＫは６４〜６６ｋＤＡで検出された。データ
を一元配置分散分析によって分析し、最小有意差検定を使用して、有意に異なる群平均を
分離した。

１０ｎＭ ニコチン酸は、単独で投与された場合、ＡＭＰＫ活性化に何ら有意な効果を
有しないことがわかった（図３）。ニコチン酸−ロイシンの組み合わせは、Ｐ−ＡＭＰＫ
／ＡＭＰＫにおける増大によって示されるように、ロイシン−レスベラトロールと匹敵す
る程度にＡＭＰＫ活性化を有意に刺激した（ｐ＜０．０１）。その一方で、ニコチン酸−
ロイシン−レスベラトロールの３成分組み合わせは、２成分のロイシン組み合わせのうち
のいずれからも有意差がなかった（図２）。

実施例３：Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおけるインビボでの脂肪含有量に対するニコチン酸／ロ
イシンおよびニコチン酸／ロイシン／レスベラトロールの効果
本明細書で記載されるとおりの（ａ）ニコチン酸および（ｂ）ロイシンを含む組成物の
使用を調査した。ここで上記組成物は、遊離ロイシンおよび治療未満の量のニコチン酸を
含む。上記組成物は、上記組成物を被験体に投与した後、被験体における脂質含有量を減
少させた。

Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）蠕虫（Ｎ２
Ｂｒｉｓｔｏｌ野生型）を、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＭｉｎｎｅｓｏｔａのＣａｅ
ｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｅｎｔｅｒ（ＣＧＣ）から得、標準的な
ＮＧＭプレートで、２０℃において食糧としてＥ．Ｃｏｌｉ（ＯＰ５０）とともに増殖さ
せた。処理のために、卵を、飢餓処理したプレート上で一晩で孵した。次いで、同期化し
たＬ１幼虫を、約３５時間にわたる示された処置を含め、Ｅ．ｃｏｌｉ供給ＮＧＭプレー
トに移して、Ｌ４／若年成体ステージに到達させた。全ての処理を、アガーに添加した。
処置は、１０ｎＭのニコチン酸および０．５ｍＭのロイシンを含んだ。

Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ蠕虫の脂肪含有量、タンパク質含有量、脂肪酸酸化を、本明細書で
記載される方法を使用して測定した。

脂肪含有量を定量するオイルレッド染色のために、処理したＬ４／若年成体蠕虫を、プ
レートからＰＢＳで３回洗い流し、１５ｍｌコニカルチューブ中に集め、続いて、１００
０ｇで３０秒間遠心分離にかけた。その上清を廃棄し、そのペレットを１０ｍｌ ＰＢＳ
で洗浄した。遠心分離後、その上清を、４００μｌを除いて廃棄し、その４００μｌを、
新しい１．５ｍｌエッペンドルフチューブに移した。次いで、５００μｌの２×ＭＲＷＢ
（１６０ｍＭ ＫＣｌ、４０ｍＭ ＮａＣｌ、１４ｍＭ Ｎａ_２ＥＧＴＡ、１ｍＭ スペ
ルミジンＨＣｌ、０．４ｍＭ スペルミン、３０ｍＭ ＮａＰＩＰＥＳ ｐＨ７．４、０
．２％ β−メルカプトエタノール）および１００μｌの２０％ パラホルムアルデヒド
を添加し、上記サンプルを、室温で６０分間穏やかに振盪した。次いで、チューブを、１
５００ｇで３０秒間遠心分離にかけ、次いで、吸引し、ＰＢＳで１回洗浄し、再び遠心分
離にかけて、３００μｌになるまで吸引した。７００μｌのイソプロパノールを添加し、
チューブを逆さにして混合し、室温で１５分間にわたって穏やかに振盪しながらインキュ
ベートした。上記チューブを遠心分離にかけてイソプロパノールを除去した後、１ｍｌの
６０％ 濾過オイルレッドＯ色素溶液（１００ｍｌ 無水イソプロパノール中の０．５ｇ
オイルレッドＯを、室温で撹拌することによって２日間平衡化し、次いで、４容積ｄｄ
Ｈ２Ｏを６容積の色素溶液と混合し、１５分間室温で平衡化し、次いで、０．２Ｍ孔サイ
ズで濾過した）を、蠕虫に添加し、振盪機で一晩回転差させた。蠕虫を１２００ｇで３０
秒間遠心分離にかけ、続いて、ｄｄＨ２Ｏ洗浄を４回行って、いかなる結合していない染
色液をも除去した。定量のために、上記オイルレッドＯを、１００％ イソプロパノール
の添加によって細胞から溶離し、２００μｌアリコート（三連／サンプル）の光学密度を
、Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏ
Ｔｅｋ， Ｗｉｎｏｏｓｋｉ， ＶＴ， ＵＳＡ）を使用して、波長５４０ｎｍで決定し
た。Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡタンパク質アッセイキットを使用して、タンパク質含有量に対
してデータを正規化した。

ウェスタンブロットによってタンパク質含有量を決定するために、処理したＬ４／若年
成体蠕虫をプレートからＭ９緩衝液で洗い流し、微量遠心チューブの中に集めた。遠心分
離（５００ｇで５分間）後、約１００μｌになるまで上清を除去した。次いで、２５０μ
ｌ ＲＩＰＡ緩衝液＋プロテアーゼおよびホスファターゼインヒビターミックスを添加し
た。サンプルをホモジナイズし、次いで、１６，０００ｇで１０分間、４０℃において遠
心分離にかけた。清澄な上清をさらなる実験に使用した。タンパク質含有量を、Ｐｉｅｒ
ｃｅ ＢＣＡタンパク質アッセイキットを使用して決定した。

脂肪酸酸化を、ＸＦ ２４分析器（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｂｉ
ｌｌｅｒｉｃａ， ＭＡ， ＵＳＡ）で、僅かに改変して以前に（Ｂｒｕｃｋｂａｕｅｒ
Ａ， Ｚｅｍｅｌ ＭＢ． Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｅｔ
ｆｏｒｍｉｎ， ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ， ａｎｄ ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｕ
ｔｙｒａｔｅ ｏｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ，
Ｍｅｔ Ｓｙｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ２０１３； ６：９３−１０２）記載されたよう
に、パルミテート刺激酸素消費速度を測定することによって測定した。処理したＬ４／若
年成体蠕虫を、Ｍ９緩衝液でプレートから洗い流し、１５ｍｌ コニカルチューブの中に
集めた。遠心分離（１０００ｇで１分間）の後、上清を除去し、蠕虫のペレットを、４０
匹蠕虫／μｌの濃度へと希釈した。蠕虫を、プレートする間に氷水の中に維持して動きを
制限し、その蠕虫溶液の５μｌを、２４ウェルＳｅａｈｏｒｓｅ ｉｓｌｅｔプレートの
各ウェルに添加した（約２００匹蠕虫／ウェル）。スクリーンを挿入し、５９５μｌのＭ
９緩衝液と示された処理を各ウェルに添加した。各プレートを、測定を開始する前に１０
分間冷却した。実験の間は、機器の温度設定を２９℃に維持した。

データを、一元配置分散分析によって分析し、最小有意差検定を使用して、有意に異な
る群平均を分離した。

本発明者らは、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ中の脂質含有量を図４に示されるように測定した。
Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓをロイシン（０．５ｍＭ）−ニコチン酸（１０ｎＭ）組み合わせに２
４時間曝すと、非処理コントロール群と比較して、総脂質含有量の３３％減少が生じるこ
とが見出された。

実施例４：インビボでのトリグリセリド、ＬＤＬ、ＨＤＬおよびコレステロールレベル、
ならびにアテローム硬化プラークサイズに対するニコチン酸／ロイシンおよびニコチン酸
／ロイシン／レスベラトロールの効果
本発明の化合物の効力を評価するために、マウスに、本明細書で記載されるとおりの（
ａ）ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代
謝産物、ならびに（ｂ）ロイシンおよび／もしくはロイシン代謝産物を含む本発明の化合
物を投与する。ここで上記組成物は、遊離ロイシンおよび治療未満の量のニコチン酸を含
む。上記組成物は、マウスに上記組成物を投与した後に、上記マウスにおいて、トリグリ
セリド、ＬＤＬおよびコレステロールレベルを低下させ、ならびにアテローム硬化プラー
クのサイズを縮小させるために使用され得る。レスベラトロールをさらに含む組成物もま
た、調査される。

ＬＤＬレセプターノックアウト（ＬＤＬＲＫＯ）マウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， ＭＥ）から得、湿度制御した環境において
規則正しい明暗サイクルで、室温下で群れで収容する。上記マウスを、処置前の８週間に
わたって、０．２％ コレステロール（重量で）および飽和脂肪（パーム油）由来の１０
％ カロリーを含むアテローム発生性食餌と水に自由にアクセスできるようにする。処理
のために、上記マウスに、（ａ）２５０ｍｇ ニコチン酸／ｋｇ 食餌のみ、（ｂ）２５
０ｍｇのニコチン酸／ｋｇ 食餌および２４ｇのロイシン／ｋｇ 食餌、（ｃ）５０ｍｇ
ニコチン酸／ｋｇ 食餌、２４ｇ ロイシン／ｋｇ 食餌、および１２．５ｍｇ レス
ベラトロール／ｋｇ 食餌、（ｄ）２４ｇ ロイシン／ｋｇ 食餌および１２．５ｍｇ
レスベラトロール／ｋｇ 食餌、（ｅ）１０ｇ ニコチン酸／ｋｇ 食餌のみを与える。
上記処置を、６０日間連続して投与する。２つのコントロール群を比較のために含める：
陰性コントロール群には、処置なしのアテローム発生性食餌を与え、二重陰性コントロー
ル群には、処置なしで通常の食餌を与える。全ての化学物質は、Ｓｉｇｍａから購入する
。

全ての群のマウスの血液サンプルを、投与後の７日目、３０日目および６０日目に、上
記マウスの尾部から得る。トリグリセリド、コレステロール、ＬＤＬおよびＨＤＬの血清
／血漿レベルを測定する。皮膚血管拡張を、レーザードップラーフローメーターによって
測定する。６０日目に、大動脈プラークを定量するためにマウスを屠殺する。簡潔には、
切開および付着した脂肪組織の除去の後に、大動脈を、上記の緩衝液中に一晩浸漬する。
外膜を除去した後に、大動脈を長軸方向に開き、切開用ワックス(ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ
ｗａｘ）の上に平らになるようにピンで留め、顕微鏡画像分析のためにオイルレッドＯ
で染色する。全大動脈領域および染色された大動脈病変を、盲検様式で手動で輪郭を描き
、Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ＣＳ３を使用して分析し、全大動脈領域のパーセン
テージとしてその病変サイズを決定する。

結果
処置なしでアテローム発生性食餌のみを受けるマウスは、通常の食餌を受ける二重陰性
コントロール群と比較して、血流中のトリグリセリド、ＬＤＬおよびコレステロールの有
意により高いレベルを示し得る。上記処置群に関して、群（ａ）は、アテローム発生性食
餌のみを受ける陰性コントロール群と類似ではあるが、統計的有意性はない、トリグリセ
リド、ＬＤＬ、コレステロールおよびＨＤＬのレベルを示し得る。群（ｂ）、（ｃ）およ
び（ｅ）は、アテローム発生性食餌のみを受ける陰性コントロール群と比較して、血流に
おいて、有意に低いトリグリセリド、ＬＤＬおよびコレステロールレベル、ならびに有意
により高いＨＤＬレベルを示し得、上記レベルは、経時的に低下し得る（ＨＤＬに関して
は増大し得る）。群（ｄ）は、トリグリセリド、ＬＤＬおよびコレステロールレベルにお
いて最小限の減少を示し得る。

アテローム硬化プラークに関しては、群（ｂ）、（ｃ）および（ｅ）は、大動脈の全て
の領域において有意に縮小したアテローム硬化病変サイズを示し得る。アテローム硬化病
変サイズにおける有意な縮小は、群（ａ）および（ｂ）では予測されない。

また、１０ｇのニコチン酸／ｋｇ 食餌のみを受けるマウスだけが、コントロール群を
含む全ての他の群と比較して、有意により高い皮膚血管拡張を示すと予測される。上記皮
膚血管拡張は、群（ｅ）と比較して、群（ａ）〜（ｄ）において低いことが見出され得る
。

全体的に、２４ｇ ロイシン／ｋｇ 食餌とともに投与される２５０ｍｇ／ｋｇ 食餌
である用量を有するニコチン酸は、皮膚血管拡張を有意に増大させることなく、１０ｇ
ニコチン酸／ｋｇ 食餌のみと比較して、マウスにおいてトリグリセリド、ＬＤＬ、およ
びコレステロールレベルを低下させること、ならびにＨＤＬレベルを増大させることに対
して類似の効果を示し得る。ロイシンおよびレスベラトロールとともに投与されるニコチ
ン酸の低用量は、類似の効果を示すと予測される。

実施例５：ヒトにおけるトリグリセリド、ＬＤＬ、ＨＤＬおよびコレステロールレベルに
対するニコチン酸／ロイシンおよびニコチン酸／ロイシン／レスベラトロールの効果
本発明の化合物の効力を評価するために、ヒトに、本明細書で記載されるとおりの（ａ
）ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドリボシドおよび／もしくはニコチン酸代謝
産物、ならびに（ｂ）ロイシンおよび／もしくはロイシン代謝産物を含む本発明の化合物
を投与する。ここで上記組成物は、遊離ロイシンおよび治療未満の量のニコチン酸を含む
。上記組成物は、上記組成物をヒトに投与した後に、上記ヒトにおけるトリグリセリド、
ＬＤＬおよびコレステロールレベルを低下させるために使用され得る。レスベラトロール
をさらに含む組成物もまた、調査される。

高脂血症を有すると以前に診断されている患者を、無作為化二重盲検研究に入れる。各
患者に、（ａ）５０ｍｇ ニコチン酸のみ、（ｂ）５０ｍｇのニコチン酸および１１３５
ｍｇのロイシン、（ｃ）５０ｍｇ ニコチン酸、１１３５ｍｇ ロイシン、および５０ｍ
ｇ レスベラトロール、（ｄ）１１３５ｍｇ ロイシンおよび５０ｍｇ レスベラトロー
ル、（ｅ）３０００ｍｇ ニコチン酸のみ、および（ｆ）プラセボを経口投与する。上記
処置を、１日に２回、６０日間連続して、経口投与する。

全ての群において上記患者の血液サンプルを、上記投与後の０日目、３０日目および６
０日目に得る。トリグリセリド、コレステロール、ＬＤＬおよびＨＤＬの血清／血漿レベ
ルを、測定する。皮膚血管拡張を、レーザードップラーフローメーターおよび上記患者に
よって説明される不快レベルによって測定する。

結果
上記処置群に関して、群（ａ）および（ｆ）は、０日目の値と比較して、類似ではある
が、統計的に有意さはない、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロールおよびＨＤＬのレ
ベルを示し得る。群（ｂ）、（ｃ）および（ｅ）は、それぞれの０日目の値と比較して、
血流において、有意により低いトリグリセリド、ＬＤＬおよびコレステロールレベル、お
よび有意により高いＨＤＬレベルを示し得る。群（ｄ）は、トリグリセリド、ＬＤＬおよ
びコレステロールレベルにおいて最小限の低下を示し得る。

また、３０００ｍｇのニコチン酸のみを受ける患者だけが、プラセボを含む全ての他の
群と比較して、上記患者から有意により高い皮膚血管拡張およびより多くの不定愁訴を示
すと予測される。上記皮膚血管拡張は、群（ｅ）と比較して、群（ａ）〜（ｄ）において
より低い可能性がある。

全体的に、１１３５ｍｇ ロイシンとともに投与される５０ｍｇである用量を有するニ
コチン酸は、３ｇ ニコチン酸のみと比較して、皮膚血管拡張を有意に増大させることな
く、患者においてトリグリセリド、ＬＤＬ、およびコレステロールレベルを低下させる、
ならびにＨＤＬレベルを増大させることに対して類似の効果を示し得る。５０ｍｇ レス
ベラトロールとともに投与される５０ｍｇのニコチン酸＋１１３５ｍｇ ロイシンは、類
似の効果を示し得る。

実施例６：ヒトにおけるアテローム硬化プラークサイズに対するニコチン酸／ロイシンお
よびニコチン酸／ロイシン／レスベラトロールの効果
本発明の化合物の効力を評価するために、ヒトに、本明細書で記載されるとおりの本発
明の化合物を投与し、ここで上記組成物は、遊離ロイシンおよび治療未満の量のニコチン
酸を含む。上記組成物は、上記組成物をヒトに投与した後に、上記ヒトにおいてアテロー
ム硬化プラークのサイズを縮小させるために使用され得る。レスベラトロールをさらに含
む組成物もまた、調査される。

急性胸痛を経験し、高脂血症を有すると以前に診断されている患者に、無作為化二重盲
検研究に入れる。各患者に、（ａ）５０ｍｇ ニコチン酸のみ、（ｂ）５０ｍｇのニコチ
ン酸および１１３５ｍｇのロイシン、（ｃ）５０ｍｇ ニコチン酸、１１３５ｍｇ ロイ
シン、および５０ｍｇ レスベラトロール、（ｄ）１１３５ｍｇ ロイシンおよび５０ｍ
ｇ レスベラトロール、ならびに（ｅ）プラセボを経口投与する。上記処置を、１日に２
回、３年間連続して経口投与する。アテローム硬化プラークのサイズを、定量的冠動脈造
影法によって、０日目、６ヶ月目、１２ヶ月目、１８ヶ月目、２４ヶ月目、３０ヶ月目お
ようび３６ヶ月目に測定する。

結果
処置群に関して、群（ａ）および（ｅ）は、０日目の値と比較して、類似ではあるが、
統計的に有意差のない、アテローム硬化病変のサイズを示し得る。群（ｂ）および（ｃ）
は、それぞれの０日目の値と比較して、有意に縮小したアテローム硬化プラークサイズを
示し得る。群（ｄ）は、アテローム硬化プラークサイズにおいて最小限の縮小を示し得る
。

実施例７：インビボでのトリグリセリド、ＬＤＬ、ＨＤＬおよびコレステロールレベルに
対するニコチン酸／ロイシンの効果
本発明の化合物の効力を評価するために、マウスに、本明細書で記載されるとおりの（
ａ）ニコチン酸および（ｂ）ロイシンを含む本発明の化合物を、投与した。ここで上記組
成物は、遊離ロイシンおよび治療未満の量のニコチン酸を含む。上記組成物は、上記組成
物をマウスに投与した後に、上記マウスにおいてトリグリセリド、ＬＤＬおよびコレステ
ロールレベルを低下させた。

ＬＤＬレセプターノックアウト（ＬＤＬＲＫＯ）マウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， ＭＥ）から得、湿度制御した環境において
規則正しい明暗サイクルで、室温下で群れで収容した。上記マウスに、処置前の４週間に
わたって、０．２１％ コレステロール（重量で）および脂肪由来の４０％ カロリーを
含むアテローム発生性の西洋式の食餌（ＷＤ）と水に自由にアクセスできるようにした。
処置に関しては、上記マウスに、（ａ）上記ＷＤ食餌のみ、（ｂ）ＷＤおよび２４ｇのロ
イシン／ｋｇ 食餌、（ｃ）ＷＤおよび２４ｇのロイシン／ｋｇ 食餌および５０ｍｇ
ニコチン酸／ｋｇ 食餌、（ｄ）ＷＤおよび２４ｇのロイシン／ｋｇ 食餌および２５０
ｍｇ ニコチン酸／ｋｇ 食餌、または（ｅ）ＷＤおよび１０００ｍｇ ニコチン酸／ｋ
ｇ 食餌、を与えた；これは、高コレステロール血症のヒトにおけるニコチン酸の低治療
用量にほぼ等しい（約１，５００ｍｇ／日）。上記処置を、２８日間連続して投与した。

全ての群の上記マウスの血液サンプルを、投与後２８日目に上記マウスの尾部から得た
。トリグリセリド、総コレステロールおよびコレステロールエステルの血清／血漿レベル
を測定した。

結果
上記アテローム形成性の西洋式食餌は、血漿コレステロール（図５）、コレステロール
エステル（図６）、およびトリグリセリド（図７）において顕著な上昇を生じた。治療用
量のニコチン酸（１，０００ｍｇ／ｋｇ 食餌）を添加すると、総コレステロールにおい
て２０％低下を生じた（ｐ＜０．０１， 図５）。ロイシンは、総コレステロールに対し
て独立した効果を発揮しなかったが、ロイシンを治療未満の用量のニコチン酸（５０ｍｇ
／ｋｇ 食餌もしくは２５０ｍｇ／ｋｇ 食餌）に添加すると、上記治療用量で見出され
たものに匹敵する総コレステロールの減少が生じた（ｐ＜０．０１， 図５）。同様に、
治療用量のニコチン酸（１，０００ｍｇ／ｋｇ 食餌）を添加すると、コレステロールエ
ステルにおいて２８％減少が生じ（ｐ＜０．００２， 図６）、統計的に匹敵する減少は
、ロイシンを治療未満の用量のニコチン酸（５０ｍｇ／ｋｇ 食餌もしくは２５０ｍｇ／
ｋｇ 食餌）に添加した場合に見出された（ｐ＜０．００２， 図６）。ロイシンは、コ
レステロールエステルに対して独立した効果を発揮しなかった。血漿トリグリセリドは、
同様に影響を受けた。治療用量のニコチン酸（１，０００ｍｇ／ｋｇ 食餌）の添加は、
血漿トリグリセリドにおいて３２％減少を生じ（ｐ＜０．０１， 図７）、トリグリセリ
ドにおける統計的に匹敵する現象は、ロイシンを治療未満の用量のニコチン酸（５０ｍｇ
／ｋｇ 食餌もしくは２５０ｍｇ／ｋｇ 食餌）に添加した場合に見出された（ｐ＜０．
０１， 図７）。

実施例８：Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおける寿命に対するロイシン−ニコチン酸の効果
本明細書で記載されるとおりの（ａ）ニコチン酸および（ｂ）ロイシンを含む組成物の
使用を、調査した。ここで上記組成物は、遊離ロイシンおよび治療未満の量のニコチン酸
を含む。上記組成物は、上記組成物を被験体に投与した後に、上記被験体における寿命を
相乗的に延ばした。

蠕虫（Ｎ２ Ｂｒｉｓｔｏｌ野生型）を、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｎｎｅｓ
ｏｔａのＣａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｅｎｔｅｒ（ＣＧＣ）か
ら得、飢餓処理したＮＧＭプレートで食糧源としてＥ．ｃｏｌｉ（ＯＰ５０）とともに２
０℃で増殖させた。卵を、飢餓処理したプレートで一晩で孵した。次いで、同期化したＬ
１幼虫を、示された処理を含むＥ．ｃｏｌｉ供給ＮＧＭプレートに約３５時間にわたって
移して、Ｌ４／若年成体ステージに到達させた。寿命を研究するために、５０匹の若年成
体蠕虫を、Ｅ．ｃｏｌｉ株ＯＰ−５０を播種したＮＧＭアガープレートに配置した（＝研
究の１日目）。全ての処理を、示された濃度で上記アガープレートに添加した。処理は、
１０ｎＭのニコチン酸および０．５ｍＭのロイシンを含んだ。

上記蠕虫を、研究の継続期間全体にわたって２１℃で維持した。蠕虫を毎日新しいプレ
ートに移して、子孫を排除した。蠕虫を、それらが白金ピックでの反復接触に応答しなか
った場合、死滅としてスコア付けした。上記研究を、最後の動物が死滅するまで継続した
。データを、Ｐｒｉｓｍ ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用してＫａｐ
ｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線によって分析し、統計的有意性を、ログランク（Ｍａｎｔｅ
ｌ−Ｃｏｘ）検定によって決定した。

ロイシン（０．５ｍＭ）およびニコチン酸（１０ｎＭ）は各々、寿命に対して独立した
効果を発揮しないが、組み合わされた場合に、基本条件下で最大寿命を延ばし、パラコー
ト（０．２ｍＭ）の投与によって誘発される酸化ストレスの条件下でメジアン寿命を２８
％程度延ばす（図８）ことが見出された。

本発明の好ましい実施形態は、本明細書で示され、記載されてきたが、このような実施
形態は、例示によって提供されるに過ぎないことは、当業者に明らかである。多くのバリ
エーション、変化、および置換は、本発明から逸脱することなく、当業者にいまや想起さ
れる。本明細書で記載される本発明の実施形態の種々の代替が本発明を実施するにあたっ
て使用され得ることは、理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲
を定義し、これら特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物は、特許請
求の範囲によって網羅されることが意図される。

Claims (1)

1. 本明細書に記載の発明。

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