JP2019038849A - ヒト免疫不全ウイルス感染に対する防御免疫を誘導するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
号の35U.S.C.§119(e)に従う優先権の権利を主張するものである。この仮
出願の開示内容は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国立衛生研究所によって付与された助成金番号AI078526およびA
I096040での政府の補助を伴ってなされた。米国政府は、本発明において一定の権
利を有する。
本出願は配列表を含み、配列表はEFS−Web経由で、ファイル名「688097−
53WO Sequence Listing」、作成日は2015年9月15日で47
kBのサイズを有するASCII形式の配列表として電子形式により提出されている。E
FS−Web経由で提出した本配列表は本明細書の一部を構成し、引用によりその全体が
本明細書に組み込まれる。
〔技術分野〕
成物、ワクチンおよび方法に関する。特に、本発明は、1または2以上のHIVのクレー
ドによる感染に対する防御免疫を誘導するための、1または2以上のウイルス発現ベクタ
ーと単離された抗原性ポリペプチドとの異種ワクチン組合せ物に関する。
予防は、抗レトロウイルス処置が広く行き渡っている時代であっても依然として優先順位
が非常に高い。米国では、米疾病対策センター(Center for Disease Control)(CDC
)により、HIV陽性の米国在住者全体のうち、およそ5分の1は自身の状態に気づいて
おらず、この少数割合が、毎年の新たな感染の半数の伝染原因となっていると推計されて
いる[2]。世界的に、迅速な診断と処置における格差がさらに大きくなっている。20
10年の終わりでは、世界中で推定3400万人の人々がHIVを保有して生活し、20
01年から17%上昇した。新たなHIV感染の大部分はサハラ以南のアフリカで発生し
続けているが、CDCにより、米国での2008年〜2011年のHIV感染の年間発生
率は100,000人に15〜16人前後と安定状態が維持され、毎年、新たな感染は4
0,000例を超えると推計された。したがって、HIV感染を予防し得るか、またはそ
の診断前の初期の影響(例えば、腸内CD4プールの破壊[3]および高い伝染リスク[
4]の両方)を鈍化させ得る安全で強力なHIVワクチンを見出すことが国際保健におけ
る緊急の優先事項である。
リアントを中和し得る広域中和抗体の両方を誘起できることが期待される。
能と関連しているいくらかの防御能を有しているかもしれないことが示されている[9]
。広域中和抗体は、ウイルスエンベロープの高度に保存された領域に対して指向される。
最近まで、ほとんどの抗HIVワクチンには、精製されたHIV抗原性タンパク質、例え
ばgp160、gp41またはgp120(可溶性形態で提示される)が使用されていた
。ほとんどのエンベロープ(Env)タンパク質ベースの免疫原は、結合抗体を誘起する
が強力な中和抗体は誘起されない単量体型のエンベロープ分子である。これは、一部にお
いて、中和抗体が、ウイルスエンベロープタンパク質の天然の三量体型の構造の3次構造
的および4次構造的エピトープを認識するという事実のためである。また、ほとんどの単
量体型のEnvベースの免疫原では細胞媒介性応答が誘導されない。HIV−1 Env
の安定化三量体によりインビボでHIV−1に対する広域中和抗血清が誘導されることが
報告された。例えば、US2012/0045472参照。
のワクチン(SIV感染の予防用)は、ヒトおよび非ヒト霊長類(NHP)において特定
のウイルス性疾患に対する効果が非常に高いことが証明されている。残念ながら、生きた
弱毒化HIVに伴う安全性リスクのため、かかるストラテジーはHIVヒトワクチンには
適用可能ではない。
チンの代替法として、インビボでHIV抗原性タンパク質の遺伝子を発現させるための組
換えベクターが使用されている。複製不全組換えウイルスベクターの使用は、ワクチンお
よび他の型の遺伝子療法で探究されている。特に、複製不全組換えアデノウイルスベクタ
ー、特にアデノウイルス血清型2および5(Ad2およびAd5)は、遺伝子送達用途、
例えばワクチン接種のために広く研究されている。かかる複製不全Ad5ベクターベース
のワクチンは、さまざまな動物モデルにおいて防御免疫応答を誘起することが示されてい
るが、HIVおよび他の病原体に対する組換えAd5ベクターベースのワクチンの有用性
は、ヒト集団におけるAd5特異的中和抗体(NAb)の高い血清有病率により限定的で
あり得る[17]。例えば、世界中の4,381例の対象の血清疫学試験において、Ad
5 NAb力価はほぼ普遍的であり、サハラ以南のアフリカでは高力価であり、大部分の
個体がAd5 NAb力価>200を示すことが観察された[14]。
をベースにしたワクチンを用いて実施されている。このような試験としては、HVTN
502/STEP(Merck Ad5)、HVTN 503/Phambili(Me
rck Ad5)、およびHVTN 505(NIH VRC DNA/Ad5)のHI
V−1ワクチン効果の治験が挙げられる。しかしながら、これらの3つのHIV−1ワク
チン効果試験はすべて、非複製性のAd5およびDNA/Ad5ワクチンが使用され、H
IV−1感染に対する有効性は示されなかった。さらに、STEP試験でMerck A
d5ワクチンをワクチン接種した対象では、プラセボと比べてHIV−1感染が増大する
傾向が観察された。HIVワクチンに関する複製不全ベクター、例えばアデノウイルスサ
ブタイプ5でのこれまでの実績は期待外れであり、いくつかの有効性の治験において有益
性が示されていない[5〜8]。
的な血清型の生物学的に実質的に異なるAdベクターをウイルスワクチンベクターとして
利用するに至った[11〜13]。Ad5の代替的なアデノウイルス血清型の一例はアデ
ノウイルス血清型26(Ad26)である。Ad26は、ヒトにおいては比較的珍しいウ
イルスであり、任意の他の種での複製は知られていない。異なる集団でのアデノウイルス
に関するいくつかの調査により、これが分離されるのはごく稀であり、分離された場合で
あっても、めったに症状を伴わないことが示されている。実験的免疫処置でも、同様に、
重篤な感染の形跡はほとんど示されなかった。例えば、参考文献[14]および[27]
〜[43]を参照のこと。したがって、Ad26が健常成人において臨床症状を引き起こ
すという観察試験による証拠はなく、また、Ad26抗原刺激試験の実験データでも、A
d26腸管感染は症状をもたらさないことが示された[44]。複製欠陥アデノウイルス
ベクターrAd26は、このベクターを大規模に臨床等級で製造するのに適したAd5
E1−相補性細胞株において高力価まで増殖され得[11]、このベクターは、プライム
−ブーストワクチンストラテジーにおいて体液性および細胞媒介性の免疫応答を誘導する
ことが示されている[11,21]。別の代替例は、アデノウイルス血清型35に由来す
る複製欠陥アデノウイルスベクターrAd35である。rAd35ベクターは、臨床等級
のワクチンの生産に適した細胞株において高力価まで増殖され[61]、注射剤ならびに
安定な吸入用粉末剤に製剤化されている[62]。
,22]、したがって、高いレベルの抗原の送達および提示を媒介する能力を有する。
ル、適応免疫表現型、およびアカゲザルにおけるSIVに対する防御的有効性の点で、A
d26はAd5と生物学的に非常に異なることが証明されている[11,12,15,1
9〜22]。さらに、ヒトにおける非複製性Ad26ベクターの安全性および免疫原性が
実証されている(ClinicalTrials.Gov NCT01215149)。
さらに、Ad5とAd26間の好都合な生物学的な差の多く、例えば、ヒトにおける低血
清有病率および低い中和抗体力価がAd5とAd35間にも存在している。
ルスも、HIV抗原性タンパク質の組換え発現のためのウイルスベクターとして使用され
ている。例えば、US20110159036、US8197825などを参照のこと。
MVAは、ポックスウイルス科のオルトポックスウイルス属の構成員であるワクシニアウ
イルスと類縁関係である。ポックスウイルスは、その細胞質内発現のため、CD8 T細
胞応答の良好な誘導因子であることが知られている。しかしながら、このウイルスは一般
的に、CD4 MHCクラスII拘束T細胞の生成においては不充分であると考えられて
いる。例えば、[64]を参照のこと。
送達される標的遺伝子の発現が、該ベクターの投与後に減少し得ることである。宿主内で
複製または増殖できないため、ウイルスベクターは、遺伝子発現を増大させるために後続
で使用され得る新たなコピーを全く生成させることができず、したがって、ウイルスベク
ターの再投与が必要とされ得る。同じアデノウイルス血清型を宿主に再投与した場合、宿
主には、この特定のアデノウイルス血清型に対する中和抗体が生成され、血清型特異的抗
アデノウイルス応答が生じ得る。かかる血清型特異的抗アデノウイルス応答によってウイ
ルスベクターの有効な再投与が抑制され得、ワクチンまたは遺伝子送達媒体としての有効
性が低いものとなる。
得る改善されたワクチンの必要性が存在している。かかるワクチンは好ましくは、投与す
るのが簡単であり、長時間作用性であり、有する有害効果が最小限のものであり得る。さ
らに、これは好ましくは、多種多様な循環型のHIV伝染、例えば、世界中の複数の地域
で最も頻出するものに対して有効なものであり得る。
している発現ベクター、例えば複製不全ウイルスベクターとの組合せにより、1または2
以上のHIVのクレードに対する防御免疫の増大が誘導されるという知見に基づいている
。
疫応答を、それを必要とする対象において誘導するためのワクチン組合せ物であって:
(i)1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原的有効量の
1または2以上の発現ベクターおよび薬学的に許容され得る担体を含む第1組成物;
(ii)免疫原的有効量の単離された抗原性ポリペプチドおよび薬学的に許容され得る
担体を含む第2組成物;ならびに
(iii)1または2以上のさらなる抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原的有
効量の1または2以上のさらなる発現ベクター
を含むものであり、
ここで、第1および第2の組成物のうち一方はプライム免疫処置のためのものであり、
他方の組成物はブースト免疫処置のためのものであり、該免疫原的有効量の該さらなる発
現ベクターが第2組成物に、またはプライムもしくはブースト免疫処置のための該第2組
成物と一緒に投与される第3組成物に存在している
ワクチン組合せ物に関する。
Vエンベロープ糖タンパク質、好ましくは、HIV gp140の安定化三量体を含む。
本発明の特定の実施形態では、単離された抗原性ポリペプチドが、配列番号:5または配
列番号:6のアミノ酸配列を含むものである。
1または2以上の該さらなる発現ベクターが、アデノウイルスベクター、例えばrAd2
6、rAd35、rAd48、rAd5HVR48ベクターなど、またはMVAベクター
である。本発明の特定の一実施形態では、1または2以上の該さらなる発現ベクターがワ
クチン組合せ物の第3組成物に存在している。
は2以上の該さらなる発現ベクターにコードされた1または2以上の抗原性ポリペプチド
は、1または2以上のHIVモザイク抗原、より好ましくは、1または2以上のモザイク
HIV Gag−Pol−Env抗原を含むものであり、より好ましくは、配列番号:1
〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むものである。本発明の他の特定の実施
形態では、1または2以上の該発現ベクターが、配列番号:1〜4からなる群より選択さ
れるアミノ酸配列を含む1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているr
Ad26ベクターであり、1または2以上の該さらなる発現ベクターが、配列番号:1〜
4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1または2以上のHIV抗原性ポリペプ
チドをコードしているMVAベクターである。
番号:3および配列番号:4のアミノ酸配列を有する3種類のHIV抗原性ポリペプチド
をコードしている免疫原的有効量のrAd26ベクターと、薬学的に許容され得る担体と
を含む第1組成物;配列番号:5のアミノ酸配列を有するHIV gp140の安定化三
量体を含む免疫原的有効量の単離された抗原性ポリペプチドと、薬学的に許容され得る担
体とを含む第2組成物;ならびに配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3および配列
番号:4のアミノ酸配列を有する4種類のHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免
疫原的有効量のMVAベクターを含む第3組成物を含むものである。
応答の生成に使用するための本発明の一実施形態によるワクチン組合せ物であって、第1
組成物が免疫応答をプライムするために使用され、第2組成物および該免疫原的有効量の
1または2以上の該さらなる発現ベクターが免疫応答をブーストするために使用されるワ
クチン組合せ物に関する。
トに関する。
を、それを必要とする対象において誘導する方法であって:
(i)該対象に、1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原
的有効量の1または2以上の発現ベクターおよび薬学的に許容され得る担体を含む第1組
成物を投与すること;
(ii)該対象に、免疫原的有効量の単離された抗原性ポリペプチドおよび薬学的に許
容され得る担体を含む第2組成物を投与すること;ならびに
(iii)該対象に、1または2以上のさらなるHIV抗原性ポリペプチドをコードし
ている免疫原的有効量の1または2以上のさらなる発現ベクターを投与すること
を含むものであり、
ここで、工程(i)および(ii)はいずれかの順序で行われ、該工程のうち一方はプ
ライム免疫処置のため、他方はブースト免疫処置のためのものであり、該免疫原的有効量
の1または2以上の該さらなる発現ベクターは、第2組成物に、またはプライムもしくは
ブースト免疫処置のための該第2組成物と一緒に投与される第3組成物に存在する方法に
関する。
成物および該免疫原的有効量の1または2以上の該さらなる発現ベクターがブースト免疫
処置のためのものである。
存在している。
答を、それを必要とする対象において誘導する方法であって:
(i)該対象に、1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原
的有効量の1または2以上の発現ベクターおよび薬学的に許容され得る担体を含むプライ
マーワクチンを投与すること;ならびに
(ii)免疫原的有効量の単離された抗原性ポリペプチド、1または2以上のさらなる
HIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原的有効量の1または2以上のさらなる
発現ベクターおよび薬学的に許容され得る担体を含むブースターワクチンを該対象に投与
すること
を含むものであり;
ここで、該単離された抗原性ポリペプチドおよび1または2以上の該さらなる発現ベク
ターは同じ組成物または別々の組成物に存在しており;該ブースターワクチンは、該プラ
イマーワクチンが投与された後に投与される方法に関する。
たは両方が、免疫応答をさらに誘導するために1回または多数回、再投与され、ここで、
プライマーワクチンは、その初期投与後だがブースターワクチンが最初に投与される前に
再投与される。
糖タンパク質、より好ましくは安定化HIVエンベロープ糖タンパク質、例えば安定化H
IV gp140三量体タンパク質または安定化モザイクgp140三量体タンパク質で
あり、なおより好ましくは、配列番号:5または配列番号:6のアミノ酸配列を含むもの
である。
1または2以上の該さらなる発現ベクターが、1または2以上のHIVモザイク抗原、よ
り好ましくは1または2以上のモザイクHIV Gag−Pol−Env抗原をコードし
ているものであり、なおより好ましくは、配列番号:1〜4からなる群より選択されるア
ミノ酸配列を含む1または2以上のモザイクHIV Gag−Pol−Env抗原をコー
ドしているものである。
なる発現ベクターが、アデノウイルスベクター、例えばrAd26、rAd35、rAd
48、rAd5HVR48ベクターまたはMVAベクターである。より好ましくは、プラ
イム免疫処置に使用される1または2以上の該ベクターは、ブースト免疫処置に使用され
るものと異なる型のウイルスに由来するものである。例えば、アデノウイルスベクター、
例えばrAd26またはrAd35ベクターがプライム免疫処置に使用される場合、MV
Aベクターは、ブースト免疫処置のための単離されたHIV抗原性タンパク質と一緒に使
用される。
り、1または2以上の該さらなる発現ベクターがMVAベクターである。別の実施形態で
は、1または2以上の該発現ベクターがMVAベクターであり、1または2以上の該さら
なる発現ベクターがrAd26ベクターである。また別の実施形態では、1または2以上
の該発現ベクターがrAd26ベクターであり、1または2以上の該さらなる発現ベクタ
ーもまたrAd26ベクターである。
列番号:1、3および4のアミノ酸配列を含む1または2以上の抗原性タンパク質をコー
ドしているrAd26ベクターを含むものであり;ブースト免疫処置に使用される1また
は2以上の該組成物が、配列番号:5または配列番号:6のアミノ酸配列を含む単離され
たタンパク質と、それぞれ配列番号:1〜4のアミノ酸配列を有する1または2以上の抗
原性タンパク質をコードしているMVAベクターとを含むものである。最も好ましくは、
MVAベクターが第3組成物に存在している。
く理解されよう。本発明は、図面に示した厳密な実施形態に限定されないことは理解され
よう。
いる;これらの参考文献の各々は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明
細書に含めた文献、法令、物質、デバイス、論文などの論考は、本発明での状況を示す目
的のためのものである。かかる論考は、これらのもののいずれかまたはすべてが、開示し
た、または請求項に記載の任意の発明に関する先行技術の一部を構成しているという是認
ではない。
術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。そうでなければ、本
明細書で用いる一部の特定の用語は、本明細書に示した意味を有する。本明細書において
引用した特許、公開特許出願および刊行物はすべて、引用により、あたかも本明細書に完
全に示されているかのように組み込まれる。
および「the」は本文中にそうでないことを明示していない限り、複数の言及を包含して
いることに注意されたい。
のどれもを示していると理解されたい。当業者には、常套的な範囲内の実験手法を用いて
、本明細書に記載の発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物が認識されるか、また
は確認できよう。かかる均等物は、本発明に包含されることを意図する。
れない限り、文言「comprise(〜を含む)」ならびに変化形、例えば「comprises」およ
び「comprising」は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むが、任
意の他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を排除しないことを含意している
ことは理解されよう。本明細書で用いる場合、用語「comprising」は、用語「containing
(〜を含む/含有する)」もしくは「including(〜を含む)」または場合によっては、
本明細書で用いる場合は用語「having(〜を有する)」と置き換えられ得る。
れていない任意の要素、工程または成分を排除する。本明細書で用いる場合、「consisti
ng essentially of(本質的に〜からなる)」は、請求項の基本的で新規な特性に実質的
に影響しない物質または工程は排除しない。前述の用語「comprising」、「containing」
、「including」および「having」はいずれも、本発明の態様または実施形態の状況にお
いて本明細書で用いる場合はいつでも、本開示の範囲を多様化するために用語「consisti
ng of」または「consisting essentially of」で置き換えられ得る。
選択肢と組み合わせた選択肢の両方を包含していると理解されたい。例えば、2つの要素
が「および/または」で結合されている場合、第1選択肢は、第2要素なしでの第1要素
の適用性をいう。第2選択肢は、第1要素なしでの第2要素の適用性をいう。第3選択肢
は、第1要素と第2要素の一緒の適用性をいう。これらの選択肢の任意の1つがこの意味
の範囲に含まれ、したがって、本明細書で用いる場合の用語「および/または」の要件を
満たすと理解されたい。また、これらの選択肢の1つより多くの同時適用性もこの意味の
範囲に含まれ、したがって、用語「および/または」の要件を満たすと理解されたい。
るか、または処置された任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味す
る。用語「哺乳動物」は、本明細書で用いる場合、任意の哺乳動物を包含している。哺乳
動物の例としては、限定されないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、
ラット、ウサギ、モルモット、非ヒト霊長類(NHP)、例えばサルまたは類人猿、ヒト
など、より好ましくはヒトが挙げられる。
れた対象が、このワクチン接種を行った対象の病原性因子による感染を防除できることを
意味する。通常、「防御免疫応答」が発現されている対象は、軽度から中等度の臨床症状
を発現するにすぎないか、または症状を全く発現しない。通常、ある特定の因子に対する
「防御免疫応答」または「防御免疫」を有する対象は、前記因子による感染の結果として
死亡することはない。
または指向性の決定に関与しているアデノウイルス(例えば、Ad26、Ad35、rA
d48、rAd5HVR48ベクター)のカプシドのタンパク質をいう。アデノウイルス
のカプシドタンパク質としては典型的には、突起(fiber)、ペントンおよび/またはヘ
キソンタンパク質が挙げられる。本明細書で用いる場合、具体的なアデノウイルスの「カ
プシドタンパク質」、例えば「Ad26カプシドタンパク質」または「Ad35カプシド
タンパク質」は、例えばAd26またはAd35カプシドタンパク質の少なくとも一部分
を含むキメラカプシドタンパク質であり得る。一部の特定の実施形態では、カプシドタン
パク質はAd26またはAd35のカプシドタンパク質全体である。一部の特定の実施形
態では、ヘキソン、ペントンおよび突起がAd26またはAd35のものである。
分、例えばウイルス発現ベクターと単離された抗原性ポリペプチドの同時投与をいう。「
同時投与」は、2つの成分の少なくとも同日内の投与であり得る。2つの成分が「〜と一
緒に投与される」場合、これらは、別々の組成物で短期間、例えば24、20、16、1
2、8もしくは4時間内あるいは1時間以内に逐次投与され得るか、または単一の組成物
で同時に投与され得る。
、免疫機構の刺激を引き起こす1または2以上の物質と定義する。これに関連して、アジ
ュバントは、本発明の発現ベクターおよび抗原性ポリペプチド、例えば本発明のアデノウ
イルスベクター、MVAベクター、および/または抗原性HIV抗原性ポリペプチドに対
する免疫応答を向上させるために使用される。
患原因因子は、宿主に侵入し、該宿主内で複製または増殖し得る場合、「感染性」である
とみなされる。感染性因子の例としては、ウイルス、例えばヒト免疫不全ウイルス(HI
V)および特定のアデノウイルス種、プリオン、細菌、真菌、原虫などが挙げられる。
の構成員である。2つの種のHIV:HIV−1およびHIV−2がヒトに感染する。H
IV−1は、最も一般的なHIVウイルス株であり、HIV−2よりも病原性であること
が知られている。本明細書で用いる場合、用語「ヒト免疫不全ウイルス」および「HIV
」は、限定されないがHIV−1およびHIV−2をいう。一部の特定の例示的な実施形
態では、本明細書に記載のエンベロープタンパク質は、認知されているレンチウイルスの
5つの血清群:霊長類(例えば、HIV−1、HIV−2、サル免疫不全ウイルス(SI
V));ヒツジおよびヤギ(例えば、ビスナウイルス、山羊関節炎脳脊髄炎ウイルス);
ウマ(ウマ伝染性貧血ウイルス);ネコ(例えば、ネコ免疫不全ウイルス(FIV));
およびウシ(例えば、ウシ免疫不全ウイルス(BIV))のいずれかに存在するものをい
う(International Committee on Taxonomy of
Virusesの説明を参照のこと)。
る場合、用語「HIVクレード」または「HIVサブタイプ」は、遺伝的類似性の度合に
従って分類された関連するヒト免疫不全ウイルスをいう。現在、3つのグループのHIV
−1分離菌:M、NおよびOが存在している。グループM(主系統)は、少なくとも10
個のクレードA〜Jからなる。グループO(分類外系統)は、同様の数のクレードからな
るものであり得る。グループNは、グループMまたはOのいずれにも分類されていない新
型のHIV−1分離菌である。一部の特定の例示的な実施形態では、本明細書に記載の広
域中和抗体は、2、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11以上のクレードおよ
び/または2もしくは3以上のグループのHIVを認識して、それらに対する免疫応答を
起こすものである。
原性タンパク質をコードしている発現ベクター、例えばrAd26でプライムし、続いて
、単離されたHIV抗原性タンパク質、例えばHIVエンベロープ糖タンパク質でブース
トし、好ましくは、1または2以上のHIV抗原性タンパク質をコードしているrAd2
6またはMVAでさらにブーストすると、1または2以上のサブタイプのHIVに対する
防御免疫応答の生成に驚くほど有効であることが見出された。
プチド」、「HIV抗原性タンパク質」、「HIV免疫原性ポリペプチド」または「HI
V免疫原」は、HIVに対する免疫応答、例えば体液性および/または細胞性の媒介性応
答を、それを必要とする対象において誘導し得るポリペプチドをいう。抗原性ポリペプチ
ドは、HIVに対して、免疫応答を、それを必要とする対象において誘導し得るか、また
は免疫、例えば防御免疫を、それを必要とする対象において生じ得るHIVのタンパク質
、その断片もしくはエピトープ、または複数種のHIVタンパク質もしくはその一部分の
組合せであり得る。
ルス感染から防御する防御免疫応答を起こし得る、例えばウイルス性疾患もしくはウイル
ス感染に対する免疫応答を誘導し得る、および/または対象においてウイルス性疾患もし
くはウイルス感染に対する免疫を生じさせ得る(すなわち、ワクチン接種される)もので
ある。例えば、抗原性ポリペプチドには、サル免疫不全ウイルス(SIV)またはHIV
のタンパク質またはその断片、例えばHIVまたはSIVのエンベロープgp160タン
パク質、HIVまたはSIVのマトリックス/カプシドタンパク質、ならびにHIVまた
はSIVのgag、polおよびenv遺伝子産物が包含され得る。
またはその断片であり得る。HIV抗原の例としては、限定されないが、gag、pol
、およびenv遺伝子産物(これらは、構造タンパク質および必須酵素をコードしている
)が挙げられる。gag、pol、およびenv遺伝子産物はポリタンパク質として合成
され、これはさらに、複数種の他のタンパク質産物にプロセッシングされる。gag遺伝
子の一次タンパク質産物はウイルスの構造タンパク質gagポリタンパク質であり、これ
はさらに、MA、CA、SP1、NC、SP2およびP6タンパク質産物にプロセッシン
グされる。pol遺伝子は、ウイルスの酵素(Pol,ポリメラーゼ)をコードしており
、一次タンパク質産物はさらに、RT、RNase H、INおよびPRタンパク質産物
にプロセッシングされる。env遺伝子は、構造タンパク質、具体的にはビリオンエンベ
ロープの糖タンパク質をコードしている。env遺伝子の一次タンパク質産物はgp16
0であり、これはさらにgp120およびgp41にプロセッシングされる。HIV抗原
の他の例としては、遺伝子調節タンパク質TatおよびRev;アクセサリータンパク質
Nef、Vpr、VifおよびVpu;カプシドタンパク質、ヌクレオカプシドタンパク
質、ならびにp24ウイルスタンパク質が挙げられる。本発明による異種核酸配列は、任
意のHIV抗原をコードしているものであり得、好ましくは、gag、envおよび/ま
たはpol遺伝子産物あるいはその一部分をコードしているものである。
はPol抗原またはその任意の一部分もしくは組合せ、より好ましくは、HIV−1のG
ag、EnvもしくはPol抗原またはその任意の一部分もしくは組合せを含むものであ
る。
ードされたペプチドはモザイクHIV抗原である。本明細書で用いる場合、「モザイク抗
原」は、天然配列の断片からアセンブルされる組換えタンパク質をいう。「モザイク抗原
」を、遺伝的アルゴリズムを用いてコンピューテーションによって生成および最適化して
もよい。モザイク抗原は、天然抗原と類似しているが、天然配列にみられる潜在的T細胞
エピトープの適用範囲が最大限となり、それにより免疫応答の幅および適用範囲が改善さ
れるように最適化されている。
、より好ましくはモザイクHIV−1 Gag−Pol−Env抗原である。本明細書で
用いる場合、「モザイクHIV Gag−Pol−Env抗原」は具体的には、HIVの
Gag、PolおよびEnvポリタンパク質配列のうちの1または2以上に由来する複数
種のエピトープを含むモザイク抗原をいう。本発明によるモザイクHIV Gag−Po
l−Env抗原のエピトープ配列は、天然HIV抗原の配列と類似しているが、流行型の
HIV配列にみられるエピトープの適用範囲が改善されるようにT細胞エピトープの考え
られ得る広範なアレイが提示されるように最適化されている。
olおよびEnv抗原は、1または2以上のHIVクレードの至適適用範囲が得られるよ
うに設計される。実際のタンパク質と類似し、ワクチン候補とグローバルデータベース間
の9量体配列のマッチ数が最大限になる9個の連続するアミノ酸(9量体)の断片のイン
シリコ組換え配列の配列データベースが選択される。モザイクGag、PolおよびEn
v抗原は、天然抗原と同様のドメイン構造を有し、完全に天然配列からなり、人工的な接
合部がないものである。Pol抗原は、触媒活性を消失させる変異型を含むものであって
もよい。単量体型Env gp140モザイク抗原は、切断および融合活性を消失させる
点変異を含むものであってもよい。
g遺伝子産物の配列に由来するエピトープを有するモザイクHIV Gag抗原;pol
遺伝子産物の配列に由来するエピトープを有するモザイクHIV Pol抗原;またはe
nv遺伝子産物の配列に由来するエピトープを有するモザイクHIV Env抗原である
。
ag、pol、および/またはenv遺伝子産物の配列に由来するエピトープの組合せを
含むものである。実例としての非限定的な例としては、envおよびpolの遺伝子産物
の配列に由来するエピトープを有するモザイクEnv−Pol抗原;envおよびgag
の遺伝子産物の配列に由来するエピトープを有するモザイクEnv−Gag抗原;gag
およびpolの遺伝子産物の配列に由来するエピトープを有するモザイクGag−Pol
抗原;ならびにgagおよびenvの遺伝子産物の配列に由来するエピトープを有するモ
ザイクGag−Env抗原が挙げられる。
、1または2以上のクレードのgag、pol、およびenvの遺伝子産物の配列に由来
するエピトープの組合せを含むものである。
76812、Barouch et al.,Nat Med 2010,16:319-323[54];Barouch et al.,Cell
155:1-9,2013[65](これらはすべて、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる
)に記載のものが挙げられる。
、配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む抗原が挙げられる。
。例えば、US20120076812、Fischer et al,Nat Med,2007.13(1):p.100-6[
53];Barouch et al.,Nat Med 2010,16:319-323[54](これらはすべて、引用によ
りその全体が本明細書に組み込まれる)を参照のこと。
および「Env」の各々は、限定されないが、HIVビリオンのエンベロープの表面上お
よびHIV感染細胞の原形質膜の表面上に発現される糖タンパク質、またはHIVに対す
る免疫応答を、それを必要とする対象において誘導し得るか、もしくは免疫を、それを必
要とする対象において生じさせ得るその断片をいう。
質分解的に切断される。より具体的には、gp160は(gp160)3に三量体化し、
次いで、2つの非共有結合的会合断片gp120およびgp41への切断を受ける。続い
て、ウイルスの侵入が、gp120/gp41ヘテロ二量体の三量体によって媒介される
。gp120は受容体結合断片であり、標的細胞上のCD4受容体に結合する(標的細胞
は、かかる受容体を有するもの、例えばT−ヘルパー細胞などである)。gp41は、g
p120に非共有結合しており、融合断片であり、HIVが細胞に侵入する第2工程を提
供する。gp41は、最初はウイルスエンベロープ内に埋もれているが、gp120がC
D4受容体に結合すると、gp120のコンホメーションが変化してgp41が露出状態
になることが引き起こされ、このとき、宿主細胞との融合が補助され得る。gp140は
、天然状態の切断型ウイルススパイクのサロゲートとして使用されている三量体型gp1
60、すなわち(gp160)3の未切断型エクトドメインである。
、gp120またはgp41)、好ましくは、安定化された三量体型gp140タンパク
質が、発現ベクター単独によって誘導される免疫を向上させるためのプライムまたはブー
スト免疫処置のために投与され得る。
gp140の安定化三量体」の各々は、gp140ポリペプチドの三量体であって、該三
量体型の構造の安定性を増大させるポリペプチド配列を含んでいるものをいう。gp14
0ポリペプチドは、gp140の三量体を安定化させる三量体化ドメインを有するもので
あり得るか、または該三量体化ドメインを含むように修飾されたものであり得る。三量体
化ドメインの例としては、限定されないが、T4−フィブリチン「フォルドン」三量体化
ドメイン;GCN4に由来するコイルドコイル三量体化ドメイン[66];および三量体
タグとしての大腸菌アスパラギン酸カルバモイルトランスフェラーゼの触媒性サブユニッ
ト[67]が挙げられる。
のアミノ酸配列を含むものである。
処置として、またはブースト免疫処置の一成分としてウイルス発現ベクターと一緒に投与
され得る。好ましくは、安定化三量体型gp140タンパク質は、クレードCまたはクレ
ードAのgp140タンパク質、より好ましくはクレードCのgp140タンパク質であ
る。クレードCの三量体型gp140タンパク質は、モルモットにおいて異なる中和感受
性を有する異なるクレードの一組のHIV−1バリアントに対して強力な中和抗体応答を
誘導し得るものである[68,60]。
HIVクレードの1または2以上のEnvポリタンパク質配列に由来する複数種のエピト
ープを含むモザイクエンベロープタンパク質である。例えば、本明細書で用いる場合、「
gp140タンパク質」は、1または2以上のHIVクレードの1または2以上のgp1
40タンパク質配列に由来する複数種のエピトープを含む「モザイクgp140タンパク
質」であり得る。
ミノ酸配列を含むモザイクgp140の安定化三量体である。
クターと共送達され得る。好ましい一実施形態によれば、gp140タンパク質とAd2
6またはMVAは、2つの相違する製剤として別々に投与されるか、または単一の製剤で
一緒に投与される。同時投与または共送達は1時間以内または同日内に同時に行われ得る
。さらに、gp140タンパク質をアジュバント含有製剤で投与してもよい。好適なアジ
ュバントは、例えばリン酸アルミニウムまたはサポニンベースのアジュバントであり得る
。
単離され得る。例えば、抗原性ポリペプチドを宿主細胞により、好ましくは、該抗原性ポ
リペプチドの産生のために最適化された組換え宿主細胞により発現させてもよい。本発明
の一実施形態によれば、切断および融合活性を消失させる変異を含むgp140タンパク
質、好ましくは、対象(例えば、ヒト)に免疫処置すると(例えば、本発明の組成物、例
えば本発明のワクチンに組み込んだ場合に)生成する抗ウイルス免疫応答(例えば、細胞
性または体液性免疫応答)の幅、強度、深さまたは持続期間の増大を有する最適化された
gp140タンパク質を発現させるための組換え遺伝子が使用される。また、最適化され
たgp140タンパク質は、切断部位変異(1つもしくは複数)、第Xa因子部位および
/またはフォルドン三量体化ドメインを含むものであり得る。最大限のタンパク質発現の
ために、リーダー/シグナル配列を、最適化されたgp140タンパク質のN末端に作動
可能に連結させてもよい。リーダー/シグナル配列は通常、小胞体ルーメン内への輸送中
に、生成中のポリペプチドから切断される。対象とする宿主細胞に適した任意のリーダー
/シグナル配列が使用され得る。例示的なリーダー/シグナル配列は配列番号:7のアミ
ノ酸配列を含むものである。
2010,J.Virology 84(7):3270-3279[68];Kovacs et al,PNAS 2012,109(30):12111-6
[60]、WO2010/042942およびWO2014/107744(これらはす
べて、引用によりその全体が組み込まれる)に記載のもののような安定化三量体型gp1
40である。
デノウイルス属に属するものである。これはヒトアデノウイルスであり得るが、また、他
の種に感染するアデノウイルス、例えば限定されないが、ウシアデノウイルス(例えば、
ウシアデノウイルス3,BAdV3)、イヌアデノウイルス(例えば、CAdV2)、ブ
タアデノウイルス(例えば、PAdV3もしくは5)またはサル(simian)アデノウイル
ス(これには、サル(monkey)アデノウイルスおよび類人猿アデノウイルス、例えばチン
パンジーアデノウイルスもしくはゴリラアデノウイルスが包含される)であってもよい。
好ましくは、アデノウイルスは、ヒトアデノウイルス(HAdVもしくはAdHu)また
はサル(simian)アデノウイルス、例えばチンパンジーもしくはゴリラアデノウイルス(
ChAd、AdChもしくはSAdV)である。本発明において、種の表示なしでAdと
称する場合はヒトアデノウイルスを意図しており、例えば短い表記「Ad5」は、ヒトア
デノウイルス血清型5であるHAdV5と同じものを意味する。また、本明細書で用いる
場合、表記「rAd」は組換えアデノウイルスを意味し、例えば「rAd26」は組換え
ヒトアデノウイルス26をいう。
の態様によればヒトアデノウイルスが好ましい。一部の特定の好ましい実施形態では、本
発明による組換えアデノウイルスはヒトアデノウイルスをベースにしたものである。好ま
しい実施形態では、組換えアデノウイルスは、ヒトアデノウイルス血清型5、11、26
、34、35、48、49、50、52などをベースにしたものである。本発明の特に好
ましい一実施形態によれば、アデノウイルスは、血清型26または35のうちの一方のヒ
トアデノウイルスである。これらの血清型の利点の1つは、ヒト集団における低い血清有
病率および/または低い先在中和抗体力価である。rAd26ベクターの調製は、例えば
WO2007/104792およびAbbink et al.,(2007)Virol 81(9):4654-63[
11](これらはともに、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されて
いる。Ad26の例示的なゲノム配列は、GenBank Accession EF
153474およびWO2007/104792の配列番号:1を見るとよい。rAd3
5ベクターの調製は、例えば米国特許第7,270,811号、WO00/70071お
よびVogels et al.,(2003)J Virol 77(15):8263-71[12](これらはすべて、引
用によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている。Ad35の例示的なゲ
ノム配列は、GenBank Accession AC_000019およびWO00
/70071の図6を見るとよい。
たは低い先在中和抗体力価を有し、チンパンジーアデノウイルスベクターを用いた相当な
量の研究が報告されている(例えば、US6083716;WO2005/071093
;WO2010/086189;WO2010085984;Farina et al,2001,J Vi
rol 75:11603-13[13];Cohen et al,2002,J Gen Virol 83:151-55[69];Kobinge
r et al,2006,Virology 346:394-401[70];Tatsis et al.,2007,Molecular Ther
apy 15:608-17[71];また、Bangari and Mittal,2006,Vaccine 24:849-62[72]に
よる概説;およびLasaro and Ertl,2009,Mol Ther 17:1333-39[73]による概説も参
照のこと)。したがって、他の好ましい実施形態では、本発明による組換えアデノウイル
スは、サルアデノウイルス、例えばチンパンジーアデノウイルスをベースにしたものであ
る。一部の特定の実施形態では、組換えアデノウイルスは、サルアデノウイルス型1、7
、8、21、22、23、24、25、26、27.1、28.1、29、30、31.
1、32、33、34、35.1、36、37.2、39、40.1、41.1、42.
1、43、44、45、46、48、49、50またはSA7Pをベースにしたものであ
る。
Ad26、rAd35、rAd48、rAd5HVR48などである。
:Ad26およびAd35由来のカプシドタンパク質を含むものである。典型的な実施形
態では、該ベクターはrAd26またはrAd35ウイルスである。
5カプシドタンパク質(例えば、突起、ペントンまたはヘキソンタンパク質)を含むもの
である。当業者には、Ad26またはAd35カプシドタンパク質全体を本発明のベクタ
ーに使用することは必要でないことが認識されよう。したがって、Ad26またはAd3
5カプシドタンパク質の少なくとも一部分を含むキメラカプシドタンパク質を本発明のベ
クターに使用してもよい。また、本発明の実施形態によるベクターは、突起、ペントンお
よびヘキソンタンパク質が各々、異なる血清型に由来するカプシドタンパク質を含むもの
であってもよい(少なくとも1種類のカプシドタンパク質がAd26またはAd35に由
来するものである限り)。好ましい実施形態では、突起、ペントンおよびヘキソンタンパ
ク質が各々、Ad26に由来するものであるか、または各々がAd35に由来するもので
ある。
ターにしてもよいことが認識されよう。したがって、異なる血清型の望ましい特性を兼ね
備えたキメラアデノウイルスが調製され得る。したがって、一部の実施形態では、本発明
のキメラアデノウイルスは、Ad26およびAd35の血清型の先在免疫の非存在と、例
えば温度安定性、アセンブリ、アンカリング、調製歩留り、再指令または改善された感染
、標的細胞内でのDNAの安全性などの特性とを兼ね備えたものであり得る。
たは完全にAd35またはAd26に由来するものである(すなわち、該ベクターはrA
d35またはrAd26である)。一部の実施形態では、アデノウイルスは、例えばゲノ
ムのE1領域内に欠失を含有しているため複製欠損である。本発明のアデノウイルスでは
、Ad26またはAd35に由来するものであるため、アデノウイルスのE4−orf6
コード配列を、Ad5などのヒト下位群CのアデノウイルスのE4−orf6と置換する
ことが典型的である。これにより、かかるアデノウイルスの増殖が、Ad5のE1遺伝子
を発現する周知の相補性細胞株、例えば293細胞、PER.C6細胞などにおいて可能
になる(例えば、Havenga,et al.,2006,J Gen Virol 87:2135-43[61];WO0
3/104467を参照のこと)。しかしながら、かかるアデノウイルスは、Ad5のE
1遺伝子を発現しない非相補性細胞では複製され得ない。
プチドをコードしている核酸がクローニングされているE1領域内に欠失を有し、Ad5
のE4−orf6領域を有する血清型35のヒトアデノウイルスである。一部の特定の実
施形態では、アデノウイルスは、1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードし
ている核酸がクローニングされているE1領域内に欠失を有し、Ad5のE4 orf6
領域を有する血清型26のヒトアデノウイルスである。Ad35アデノウイルスでは、該
アデノウイルス内のE1B 55Kオープンリーディングフレームの3’末端、例えば、
pIXオープンリーディングフレームのすぐ上流の166bpまたはこれを含む断片、例
えば、pIX開始コドンのすぐ上流の243bp断片(5’末端においてBsu36I制
限部位によってマーキングされる)を保持することが典型的であり、それは、これにより
、pIX遺伝子のプロモーターがこの領域内に部分的に存在しているため該アデノウイル
スの安定性が増大するためである(例えば、[61](上掲);WO2004/0010
32を参照のこと)。
製は、例えば、WO2007/104792およびAbbink et al.,(2007)Virol 81(9
):4654-63[11]に記載されている。Ad26の例示的なゲノム配列は、GenBa
nk Accession EF 153474およびWO2007/104792の配
列番号:1を見るとよい。rAd35ベクターの調製は、例えば、米国特許第7,270
,811号およびVogels et al.,(2003)J Virol 77(15):8263-71[12]に記載さ
れている。Ad35の例示的なゲノム配列はGenBank Accession AC
_000019において知得される。
18(その開示内容は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載のものが
挙げられる。
(例えば、プラスミド、コスミド、またはバキュロウイルスベクター)を用いて調製され
る。したがって、本発明により、本発明のアデノウイルスベクターをコードしている単離
された核酸分子もまた提供する。本発明の核酸分子はRNAの形態、またはクローニング
によって得られるか、もしくは合成により調製されるDNAの形態であり得る。DNAは
二本鎖であっても一本鎖であってもよい。
形態では、ウイルスは、該ウイルスの複製に極めて重要な領域、例えばE1領域の欠失ま
たは不活性化によって複製欠損にする。該領域は、例えば、目的の遺伝子、例えば、抗原
性ポリペプチド(通常、プロモーターに連結させる)をコードしている遺伝子を該領域内
に挿入することによって実質的に欠失または不活性化され得る。一部の実施形態では、本
発明のベクターは、他の領域、例えばE2、E3もしくはE4領域内に欠失、またはこれ
らの領域内の1もしくは2以上に、プロモーターに連結させた異種遺伝子の挿入を含むも
のであり得る。E2−および/またはE4−変異型アデノウイルスでは、一般的には、E
2−および/またはE4−相補性細胞株が組換えアデノウイルスを調製するために使用さ
れる。アデノウイルスのE3領域内の変異では、E3が複製に必要とされないため細胞株
によって相補的にする必要はない。
ング細胞株が典型的に使用される。パッケージング細胞は、複製欠損ベクター内に欠失ま
たは不活性化されているこれらの遺伝子を含んでいる細胞であり、したがって、該細胞内
では該ウイルスは複製される。好適なパッケージング細胞株としては、例えばPER.C
6、911、293およびE1 A549が挙げられる。
得る。必要であれば、HIV抗原性ポリペプチドをコードしている異種遺伝子をコドン最
適化して、処置する宿主(例えば、ヒト)における適正な発現が確実となるようにしても
よい。コドン最適化は、当分野で広く応用されている技術である。典型的には、該異種遺
伝子は、アデノウイルスゲノムのE1および/またはE3領域内にクローニングされる。
ー)の制御下にあって(すなわち、作動可能に連結していて)もよく、異種プロモーター
の制御下にあってもよい。好適な異種プロモーターの例としては、サイトメガロウイルス
(CMV)プロモーターおよびラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモーターが挙げられる
。好ましくは、該プロモーターは、発現カセット内において目的の異種遺伝子の上流に位
置する。
HIV抗原性ポリペプチド、例えば限定されないが、本明細書において論考した抗原性ポ
リペプチドをコードすることができる。
rol,2007.81(9):p.4654-63[11](これは引用により本明細書に組み込まれる)
に記載されているrAd26ベクターである。
とを特徴とする改変ワクシニアアンカラウイルスに由来する弱毒化ウイルスを利用したも
のである。MVAベクターは、当業者に公知の任意のHIV抗原性ポリペプチド、例えば
限定されないが、本明細書において論考した抗原性ポリペプチドを発現するものであり得
る。
te(アンカラ,トルコ)に長年維持され、ヒトのワクチン接種のベースとして使用され
た皮膚ワクシニア株アンカラ[漿尿膜ワクシニアウイルスアンカラウイルス,CVA;概
説については、Mayr et al.(1975),Infection 3,6-14[74]参照]の570回よ
り多くの連続継代によって調製されている。しかしながら、ワクシニアウイルスに随伴す
るしばしば重度のワクチン接種後の合併症のため、より弱毒化されたより安全な天然痘ワ
クチンを調製するためのいくつかの試みがなされていた。
回を超える連続継代によってCVAの弱毒化に成功した[74]。さまざまな動物モデル
において、得られたMVAが無発病性であることが示された[75]。プレ天然痘(pre-
smallpox)ワクチンとしてのMVAの初期段階の開発の一部として、ワクシニアによる有
害反応のリスクがある対象においてMVA−517をLister Elstreeと組
み合わせて使用した臨床試験があった[77,78]。1976年、MVA−571原種
菌(571回目の継代物に相当)に由来するMVAがドイツで、2段階非経口天然痘ワク
チン接種プログラムにおけるプライマーワクチンとして登録された。その後、MVA−5
72は、およそ120,000名の白人個体に使用され、その大部分は1〜3歳の子供で
あり、対象の多くは該集団の中でもワクシニアに伴う合併症の高いリスクを有していたに
もかかわらず、重度の副作用は報告されなかった[76]。MVA−572は、Euro
pean Collection of Animal Cell Culturesに
ECACC V94012707として寄託された。
に応じて、いくつかの異なる菌株または分離菌が存在する。例えば、MVA−572は少
用量でプレワクチンとして、ドイツで天然痘撲滅プログラムにおいて使用され、MVA−
575は、獣医用ワクチンとして広く使用された。MVAならびにMVA−BNは、祖先
CVAウイルスと比べるとゲノムのおよそ15%(6つの領域の31kb)がない。この
欠失は、いくつかのビルレンス遺伝子および宿主域遺伝子ならびにA型の封入体の遺伝子
に影響を及ぼす。MVA−575は2000年12月7日に、European Col
lection of Animal Cell Cultures(ECACC)に受
託番号V00120707で寄託された。弱毒化CVA−ウイルスMVA(改変ワクシニ
アウイルスアンカラ)は、一次ニワトリ胚線維芽細胞でのCVAの連続増殖(570回よ
り多くの継代)によって得られた。
ヒトおよび哺乳動物において無発病性であることが実証されたものの、一部の研究者らに
より、MVAは、哺乳動物細胞株およびヒト細胞株では、これらの細胞において残留複製
が起こり得る可能性があるため、完全に弱毒型ではないことが報告されている[79,8
0;米国特許第5,185,146号;81]。使用されたウイルスは、その特性、特に
、種々の細胞株における増殖挙動が本質的に異なるため、これらの刊行物に報告されてい
る結果は、種々の公知の菌株のMVAで得られたと仮定される。かかる残留複製は種々の
理由で、例えば、ヒトでの使用に関する安全性の懸念のため望ましくない。
ィールを有するMVA株が、例えばBavarian Nordicによって開発されて
いる。MVAは、Bavarian Nordicによってさらに継代され、MVA−B
NAと命名されている。MVA−BNの代表的な試料は2000年8月30日に、Eur
opean Collection of Cell Cultures(ECACC)
に受託番号V00083008で寄託された。MVA−BNは、WO02/42480(
US2003/0206926)およびWO03/048184(US2006/015
9699)(これらはともに、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる)にさらに
記載されている。
複製特性を示すがゲノムの1または2以上の部分において違いを示すウイルスをいう。例
えば、MVA−BNならびにMVA−BNの誘導体またはバリアントは、ヒトおよびマウ
スにおいて、重度に免疫抑制されたマウスにおいてでも、インビボで再生的に複製できな
い。より具体的には、MVA−BNまたはMVA−BNの誘導体もしくはバリアントは好
ましくは、ニワトリ胚線維芽細胞(CEF)においても再生的複製能を有するが、ヒトケ
ラチノサイト細胞株HaCat[82]、ヒト骨肉腫細胞株143B(ECACC寄託番
号91112502)、ヒト胚腎臓細胞株293(ECACC寄託番号85120602
)、およびヒト子宮頸部腺癌細胞株HeLa(ATCC寄託番号CCL−2)においては
再生的複製能を有しない。さらに、MVA−BNの誘導体またはバリアントは、Hela
細胞およびHaCaT細胞株において少なくとも2倍少ない、より好ましくは3倍少ない
MVA−575ウイルス増幅倍率(amplification ratio)を有する。MVAバリアント
のこのような特性に関する試験およびアッセイは、WO02/42480(US2003
/0206926)およびWO03/048184(US2006/0159699)に
記載されている。
480に記載されており、これにも、上記の所望の特性を有するMVAをどのようにして
得るかが教示されている。この用語は、WO02/42480または米国特許第6,76
1,893号(これらはともに、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載
のアッセイの使用で、感染後4日目に有するウイルス増幅倍率が1未満であるウイルスに
適用される。
率が1未満であることをいう。WO02/42480または米国特許第6,761,89
3号に記載のアッセイが、ウイルス増幅倍率の測定に適用可能である。
量(インプット)に対する感染細胞から生成されたウイルス(アウトプット)の比として
表示され、「増幅倍率」と称される。増幅倍率「1」は、感染細胞から生成されたウイル
スの量が細胞を感染させるために最初に使用された量と同じである増幅状態と定義し、感
染細胞がウイルスの感染および再生に対して許容性であることを意味する。対照的に、1
未満の増幅倍率、すなわちインプットレベルと比べてアウトプットの減少は、再生的複製
の欠如、したがってウイルスの弱毒化を示す。
チン生産に対する利用可能性が挙げられる。さらに、その有効性に加えて、工業規模での
製造の実現可能性が有益であり得る。さらに、MVAベースのワクチンにより複数種の異
種抗原を送達することができ、体液性免疫と細胞性免疫の同時誘導が可能になり得る。
2480、WO/2002/24224、US20110159036、US81978
25など(これらの該当する開示内容は引用により本明細書に組み込まれる)に記載のも
のを用いて調製され得る。
75株または任意の他の同様に弱毒化されたMVA株もまた本発明に用いるのに好適であ
り得る。また、変異型MVA、例えば欠失型漿尿膜ワクシニアウイルスアンカラ(dCV
A)も好適であり得る。dCVAは、MVAゲノムのdel I、del II、del
III、del IV、del V、およびdel VI欠失部位を含むものである。
該部位は、複数の異種配列の挿入に特に有用である。dCVAは、ヒト細胞株(例えば、
ヒト293、143BおよびMRC−5細胞株)において、再生的に複製することができ
(10より大きい増幅倍率で)、そのため、これにより、ウイルスベースのワクチン接種
ストラテジーに有用なさらなる変異による最適化が可能である(WO2011/0920
29参照)。
は2以上の抗原性HIVタンパク質、例えばHIVモザイク抗原をコードしている核酸を
含むものである。他の好ましい実施形態では、MVAベクターは、配列番号:1〜4から
なる群より選択されるアミノ酸配列を含む1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドを
コードしており、より好ましくは、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3および配
列番号:4のアミノ酸配列を有する4種類のHIV抗原性ポリペプチドをコードしている
。
子間領域(IGR)内に挿入され得る。一部の特定の実施形態では、IGRは、IGR0
7/08、IGR 44/45、IGR 64/65、IGR 88/89、IGR 1
36/137およびIGR 148/149から選択される。一部の特定の実施形態では
、組換えMVAの5、4、3または2つ未満のIGRが、HIV、例えばモザイク抗原お
よび/またはさらなるHIV抗原性ポリペプチドの抗原性決定基をコードしている異種ヌ
クレオチド配列を含むものである。異種ヌクレオチド配列を、付加的または択一的に、1
または2以上の天然に存在している欠失部位内に、特に、MVAゲノムの主要欠失部位I
、II、III、IV、VまたはVI内に挿入してもよい。一部の特定の実施形態では、
組換えMVAの5、4、3または2つ未満の天然に存在している欠失部位が、HIVエン
ベロープ糖タンパク質および/またはさらなるHIVタンパク質の抗原性決定基をコード
している異種ヌクレオチド配列を含むものである。
の挿入部位の数は1、2、3、4、5、6、7または8以上であり得る。一部の特定の実
施形態では、異種ヌクレオチド配列は4つ、3つ、2つまたはそれより少ない挿入部位に
挿入される。好ましくは、2つの挿入部位が使用される。一部の特定の実施形態では、3
つの挿入部位が使用される。好ましくは、組換えMVAは、2つまたは3つの挿入部位内
に挿入された少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたは7つの遺伝子を含むもので
ある。
って調製され得る。組換えポックスウイルスを得るための方法、または外来コード配列を
ポックスウイルスゲノム内に挿入するための方法は当業者に周知である。例えば、標準的
な分子生物学手法、例えば、DNAのクローニング、DNAおよびRNAの単離、ウエス
タンブロット解析、RT−PCRおよびPCR増幅手法のための方法はMolecular Clonin
g,A laboratory Manual(第2版)[83]に記載されており、ウイルスの取り扱いおよ
び操作のための手法はVirology Methods Manual[B.W.J.Mahy et al.(編),Academ
ic Press(1996)]に記載されている。同様に、MVAの取り扱い、操作および遺伝子工
学のための手法およびノウハウはMolecular Virology:A Practical Approach[A.J.Da
vison & R.M.Elliott(編),The Practical Approach Series,IRL Press at Oxford
University Press,Oxford,UK(1993)(例えば、第9章:Expression of genes by Vacc
inia virus vectorsを参照のこと)]およびCurrent Protocols in Molecular Biology[
John Wiley & Son,Inc.(1998)(例えば、第16章,第IVセクション:Expression of pr
oteins in mammalian cells using vaccinia viral vectorを参照のこと)]に記載され
ている。
ウイルスに挿入するDNA配列を、MVAのDNAセクションに相同なDNAが挿入され
ている大腸菌プラスミド構築物内に配置してもよい。別途に、挿入するDNA配列をプロ
モーターにライゲーションしてもよい。このプロモーター−遺伝子連結体はプラスミド構
築物内に、該プロモーター−遺伝子連結体の両端が、非必須遺伝子座を含むMVA DN
A領域にフランキングしているDNA配列に相同なDNAによってフランキングされるよ
うに配置され得る。得られたプラスミド構築物は大腸菌細菌内での増殖によって増幅され
、単離され得る。挿入するDNA遺伝子配列を含有している単離されたプラスミドによっ
て細胞培養物、例えばニワトリ胚線維芽細胞(CEF)のものがトランスフェクトされ得
ると同時に該培養物はMVAに感染する。プラスミド内およびウイルスゲノム内のそれぞ
れの相同MVA DNA間の組換えにより、外来DNA配列の存在によって修飾されたM
VAが調製され得る。
クスウイルスに感染させ得る。感染細胞は、続いて、外来遺伝子または異種遺伝子(1つ
または複数)を含む第1のプラスミドベクターで、好ましくはポックスウイルス発現制御
エレメントの転写制御下でトランスフェクトされ得る。上記に説明したように、プラスミ
ドベクターはまた、外来配列の挿入をポックスウイルスゲノムの選択された部分に指令し
得る配列を含むものである。任意選択で、プラスミドベクターはまた、ポックスウイルス
のプロモーターに作動可能に連結されたマーカーおよび/または選択遺伝子を含むカセッ
トを含有しているものである。好適なマーカーまたは選択遺伝子は、例えば、緑色蛍光タ
ンパク質β−ガラクトシダーゼ、ネオマイシン−ホスホリボシルトランスフェラーゼまた
は他のマーカーをコードしている遺伝子である。選択カセットまたはマーカーカセットの
使用により、調製された組換えポックスウイルスの同定および単離が簡素化される。しか
しながら、組換えポックスウイルスをPCR技術によって同定することもできる。続いて
、さらなる細胞を、上記のようにして得られた組換えポックスウイルスに感染させ、第2
の外来遺伝子または異種遺伝子(1つまたは複数)を含む第2のベクターでトランスフェ
クトしてもよい。万一に備えて、この遺伝子は、ポックスウイルスゲノムの異なる挿入部
位に導入すべきであり、また、第2のベクターも、ポックスウイルスのゲノム内への第2
の外来遺伝子(1つまたは複数)の組込みを指令するポックスウイルス相同配列が異なっ
ている。相同組換えが起こった後、2または3以上の外来遺伝子または異種遺伝子を含む
組換えウイルスが単離され得る。さらなる外来遺伝子を組換えウイルスに導入するため、
先の工程で単離した組換えウイルスを感染に使用することにより、およびさらなる外来遺
伝子(1つまたは複数)を含むさらなるベクターをトランスフェクションに使用すること
により、感染とトランスフェクションの工程を繰り返してもよい。
適当な細胞を、最初に、外来遺伝子を含むプラスミドベクターによってトランスフェクト
し、次いでポックスウイルスに感染させてもよい。さらなる択一例として、各外来遺伝子
を異なるウイルスに導入し、細胞を、得られたすべての組換えウイルスに共感染させ、す
べての外来遺伝子を含む組換え体をスクリーニングすることも可能である。第3の択一例
は、DNAゲノムと外来配列のインビトロでのライゲーションおよびヘルパーウイルスを
用いた組換えワクシニアウイルスDNAゲノムの再構築である。第4の択一例は、大腸菌
または別の細菌種での細菌人工染色体(BAC)としてクローニングされたワクシニアウ
イルスゲノムと、ワクシニアウイルスゲノム内の所望の組込み部位にフランキングしてい
る配列に相同なDNA配列にフランキングされた線状外来配列間での相同組換えである。
いる核酸を、1または2以上のポックスウイルスプロモーターの制御下に存在(すなわち
、作動可能に連結)させてもよい。一部の特定の実施形態では、ポックスウイルスプロモ
ーターはPr7.5プロモーター、ハイブリッド初期/後期プロモーター、またはPrS
プロモーター、PrS5Eプロモーター、合成もしくは天然の初期もしくは後期プロモー
ター、または牛痘ウイルスATIプロモーターである。
/Pol抗原、例えばBarouch et al.,Nat Med 2010,16:319-323[54];Barouch et
al.,Cell 155:1-9,2013[65](これらはすべて、引用によりその全体が本明細書
に組み込まれる)に記載のものを発現するものである。本発明の実施形態によれば、MV
Aベクターは、本明細書に記載の任意の抗原性ポリペプチド、例えば限定されないが、H
IVモザイク抗原、例えばHIVモザイクGag−Pol−Env抗原を発現するもので
あり得る。
効果または免疫応答が、それを必要とする対象において誘導されるのに充分な組成物の量
を意味する。一実施形態では、免疫原的有効量は、免疫応答が、それを必要とする対象に
おいて誘導されるのに充分な量を意味する。別の実施形態では、免疫原的有効量は、免疫
が、それを必要とする対象において生じる、例えばウイルス感染などの疾患に対する防御
効果がもたらされるのに充分な量を意味する。免疫原的有効量は、さまざまな要素、例え
ば対象の体調、年齢、体重、健康状態など;免疫応答を誘導するのか防御免疫をもたらす
のかの具体的な用途;投与される具体的な組換えベクター;投与される組換えベクターに
コードされた免疫原;投与される具体的な抗原性ポリペプチド;および免疫が所望される
具体的な疾患(例えば、ウイルス感染)に応じて異なり得る。免疫原的有効量は、本開示
に鑑みて当業者によって容易に決定され得る。
約108ウイルス粒子〜約1012ウイルス粒子の範囲、例えば108、109、101
0、1011または1012ウイルス粒子であり得る。免疫原的有効量は単一の組成物で
投与してもよく、複数の組成物、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9または10
種類の組成物(例えば、錠剤、カプセル剤または注射剤)で投与してもよく、この場合、
複数のカプセル剤または注射剤の投与が全体で対象に免疫原的有効量をもたらす。一般に
、ポリペプチド、例えば単離された抗原性ポリペプチドに関して用いる場合、免疫原的有
効量は、例えば約0.3〜約3000マイクログラム(μg)、例えば1〜1000μg
、例えば10〜500μgの範囲、例えば約50、100、150、200、250、3
00、350、400、450または500μgであり得る。また、免疫原的有効量を対
象に投与し、続いて別の用量の免疫原的有効量を同じ対象に、いわゆるプライム−ブース
トレジメンで投与することも可能である。プライム−ブーストレジメンのこの一般的概念
はワクチン分野の当業者には周知である。必要に応じて、さらなるブースター投与を任意
選択的にレジメンに加えてもよい。
のアデノウイルスベクターまたはMVAベクターを含む組成物である。前記組成物は、当
分野で周知の方法に従ってワクチン(「免疫原性組成物」とも称する)として製剤化され
得る。かかる組成物に、免疫応答を向上させるためにアジュバントを含めてもよい。製剤
中における各成分の最適な比率は、本開示に鑑みて当業者に周知の手法によって決定され
得る。
的には液状担体、例えば、水、石油、動物油もしくは植物油、鉱物油または合成油が含め
られる。また、生理食塩水溶液、デキストロースもしくは他の糖類液またはグリコール、
例えばエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールを含
めてもよい。
はブースト免疫処置に他の抗原を含めてもよい。本発明のアデノウイルスベクターと組み
合わせて使用される該他の抗原は、本発明にとって重要ではなく、例えばHIV−1抗原
および該抗原を発現する核酸であり得る。
投与に適したアジュバントは、潜在的に安全であり、耐容性が良好であり、大衆に有効で
あるものであるのがよく、QS−21、Detox−PC、MPL−SE、MoGM−C
SF、TiterMax−G、CRL−1005、GERBU、TERamide、PS
C97B、Adjumer、PG−026、GSK−I、GcMAF、B−alethi
ne、MPC−026、Adjuvax、CpG ODN、Betafectin、アル
ミニウム塩(例えば、AdjuPhos)、Adjuplex、およびMF59が挙げら
れる。
ンホカイン、例えばα−インターフェロン、γインターフェロン、血小板由来増殖因子(
PDGF)、顆粒球コロニー刺激因子(gCSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激
因子(gMCSF)、腫瘍壊死因子(TNF)、上皮成長因子(EGF)、IL−1、I
L−2、IL−4、IL−6、IL−8、IL−1OおよびIL−12またはこれらのコ
ード核酸が挙げられる。
者に周知の他の物質を含めてもよい。かかる物質は無毒性であるのがよく、活性成分の有
効性に干渉しないものであるのがよい。担体または他の物質の厳密な性質は、投与経路(
例えば筋肉内、皮下、経口、静脈内、経皮、粘膜内(例えば、腸)、鼻腔内または腹腔内
経路)に依存し得る。
力は、インビトロまたはインビボのいずれかで、当分野において標準的なさまざまなアッ
セイを用いて評価され得る。免疫応答の開始および活性化を評価するために利用可能な手
法の一般的な説明については、例えば、Coligan et al.(1992年版お
よび1994年版のCurrent Protocols in Immunology;編集J Wiley & Sons Inc,Natio
nal Institute of Health)を参照のこと。細胞性免疫の測定は、活性型エフェクター細
胞(例えばCD4+およびCD8+ T細胞に由来するもの)によって分泌されたサイト
カインプロフィールの測定(例えば、ELISPOTによるIL−10またはIFNγ−
産生細胞の定量)、エフェクター免疫細胞の活性化状態の測定(例えば、古典的な[3H
]チミジン取込みによるT細胞増殖アッセイ)、感作対象において抗原特異的Tリンパ球
をアッセイすること(例えば、細胞傷害性アッセイにおけるペプチド特異的溶解など)に
よって行われ得る。
ける競合によって測定され得る(例えば、Harlow,1989,Antibodies,Cold Spring Harb
or Press参照)。例えば、免疫原をもたらす組成物の投与に応答して産生される抗体の力
価は酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)によって測定され得る。また、免
疫応答は中和抗体アッセイによっても測定され得、この場合、ウイルスの中和は、特異的
抗体との反応/特異的抗体による阻害/中和によるウイルスの感染力の喪失と定義される
。さらに、免疫応答は、抗体依存性細胞貪食(Antibody-Dependent Cellular Phagocytos
is(ADCP))アッセイによっても測定され得る。
ウイルスベクターまたは組換えMVAベクターは免疫原性ポリペプチドを発現する。本明
細書に記載の任意の抗原性ポリペプチドが、本発明の方法において発現ベクターにコード
され、対象に投与され得る。発現された免疫原性ポリペプチドは対象の免疫機構に提示さ
れ、それにより、免疫を生じさせるための必要とされる応答が誘導されるか、または疾患
もしくは感染を処置もしくは予防するための免疫応答が誘導される。例えば、応答は、免
疫原性ポリペプチドに特異的な抗体の産生であり得る。
Env抗原を発現する。本発明によるモザイクHIV Gag−Pol−Env抗原が対
象の免疫機構に提示されると、発現されたモザイクHIV抗原の配列組成に応じた、HI
V gag、polおよび/またはenv遺伝子産物に特異的な抗体の産生が誘導され得
る。
を必要とする対象において誘導するためのワクチン組合せ物であって:
(i)1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原的有効量の1
または2以上の発現ベクターおよび薬学的に許容され得る担体を含む第1組成物;
(ii)免疫原的有効量の単離された抗原性ポリペプチドおよび薬学的に許容され得る
担体を含む第2組成物;ならびに
(iii)1または2以上のさらなる抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原的有
効量の1または2以上のさらなる発現ベクター
を含むものであり、
ここで、第1および第2の組成物のうち一方はプライム免疫処置のためのものであり、
他方の組成物はブースト免疫処置のためのものであり、該免疫原的有効量の該さらなる発
現ベクターが第2組成物に、またはプライムもしくはブースト免疫処置のための該第2組
成物と一緒に投与される第3組成物に存在している
ワクチン組合せ物に関する。
パク質を含む。該エンベロープ糖タンパク質の例としては、上記の任意のHIVエンベロ
ープ糖タンパク質、例えば限定されないが、任意のクレードのHIV由来のgp160、
gp140、gp120またはgp41が挙げられる。好ましくは、単離された抗原性ポ
リペプチドは、HIVエンベロープタンパク質の安定化三量体、例えばHIV gp14
0の安定化三量体、特にクレードCのHIV gp140の安定化三量体、例えば配列番
号:5のアミノ酸配列を含むものを含む。本発明の別の実施形態では、HIVエンベロー
プ糖タンパク質はモザイクHIVエンベロープ糖タンパク質、例えばモザイクHIV g
p140タンパク質、例えば配列番号:6のアミノ酸配列を含むものである。
ルスベクターまたはMVAベクターである。好ましくは、プライム免疫処置とブースト免
疫処置には異なる起源のベクターが使用される。例えば、アデノウイルスベクターがプラ
イム免疫処置のために使用される場合、MVAベクターはブースト免疫処置のために使用
される。同様に、MVAベクターがプライム免疫処置のために使用される場合、アデノウ
イルスベクターはブースト免疫処置のために使用される。本発明の好ましい一実施形態で
は、1または2以上のアデノウイルスベクター、より好ましくはrAd26ベクターがプ
ライム免疫処置に使用され、1または2以上のMVAベクターが、単離されたHIV抗原
性ポリペプチド、例えばHIVエンベロープタンパク質と一緒にブースト免疫処置に使用
される。
Ad26ベクターがプライム免疫処置に使用され、1または2以上のアデノウイルスベク
ター、好ましくはrAd26ベクターが、単離されたHIV抗原性ポリペプチド、例えば
HIVエンベロープタンパク質、好ましくは安定化三量体型gp140タンパク質と一緒
にブースト免疫処置に使用される。ブースト免疫処置に使用されるアデノウイルスベクタ
ーは、プライム免疫処置に使用されるアデノウイルスベクターにコードされたものと同じ
抗原性タンパク質をコードしているものであってもよい。
上のアデノウイルスベクター、好ましくはrAd26ベクターがプライム免疫処置に使用
され、単離されたHIV抗原性ポリペプチドと1または2以上のアデノウイルスベクター
、好ましくはrAd26ベクターがブースト免疫処置に使用される。
ベクター(1種類または複数種)および該さらなる発現ベクター(1種類または複数種)
にコードされ得る。好ましい一実施形態では、抗原性ポリペプチドはHIVモザイク抗原
、より好ましくはモザイクHIV Gag−Pol−Env抗原である。モザイクHIV
Gag−Pol−Env抗原の例としては、限定されないが、配列番号:1〜4のアミ
ノ酸配列を含むモザイク抗原が挙げられる。
ペプチド、例えばモザイクHIV Gag−Pol−Env抗原をコードしているrAd
26ベクターを含むものであり;第2組成物が、単離されたHIVエンベロープタンパク
質、例えばHIV gp140の安定化三量体またはモザイクHIVエンベロープタンパ
ク質を含むものであり;該さらなる発現ベクターが、1または2以上のモザイクHIV抗
原性ポリペプチド、例えばモザイクHIV Gag−Pol−Env抗原をコードしてい
るMVAベクターである。
有する1または2以上のタンパク質をコードしているrAd26ベクターを含むものであ
り;第2組成物が、配列番号:5または配列番号:6のアミノ酸配列を有する単離された
抗原性ポリペプチドを含むものであり;該さらなる発現ベクターが、配列番号:1〜4の
アミノ酸配列を有する1または2以上のタンパク質をコードしているMVAベクターであ
る。
号:3および配列番号:4のアミノ酸配列を有する3種類のモザイクHIVタンパク質を
コードしているrAd26ベクターを含むものであり;第2組成物が、配列番号:5のア
ミノ酸配列を有する単離されたHIV gp140の安定化三量体を含むものであり;M
VAベクターは第3組成物に存在しており、配列番号:1〜4のアミノ酸配列を有する4
種類のモザイクHIV抗原性タンパク質をコードしている。
くの発現ベクターを含むものであり得る。一実施形態では、第1組成物が、1種類の発現
ベクター、例えばアデノウイルスベクター、より好ましくはrAd26ベクターを含むも
のである。別の実施形態では、第1組成物が、1種類より多くの発現ベクター、例えば1
、2、3または4種類などの発現ベクターを含むものであり、該発現ベクターは好ましく
はアデノウイルスベクター、例えばrAd26ベクターである。1または2以上の該発現
ベクターは、同じまたは異なるHIV抗原性ポリペプチドを発現するものであり得る。発
現ベクターの各々は、1つのHIV抗原性ポリペプチド配列または1つより多くのHIV
抗原性ポリペプチド配列を発現するものであり得る。実例としての非限定的な一例として
、第1組成物は、各々が、好ましくは配列番号:1〜4、より好ましくは配列番号:1、
3および4からなる群より選択される異なるHIV抗原性ポリペプチドを発現する3種類
のrAd26ベクターを含むものであり得る。
ベクター、またはより多くの発現ベクター、例えば2、3、4種類もしくはそれより多く
の発現ベクターであり得る。1または2以上の該さらなる発現ベクターは、同じまたは異
なる抗原性ポリペプチドを発現するものであり得る。さらに1または2以上のさらなる発
現ベクターの各々は、1つの抗原性ポリペプチド配列または複数の抗原性ポリペプチド配
列を発現するものであり得る。実例としての非限定的な一例として、2種類のさらなる発
現ベクター、好ましくはMVAベクターが使用され、各MVAベクターは、異なるモザイ
クHIV抗原配列、例えば、配列番号:1〜4からなる群より選択されるモザイクHIV
Gag−Pol−Env抗原配列をコードしている。好ましくは、本発明のかかる実施
形態では、一方のMVAベクターが、配列番号:1と3を含むHIV抗原性ポリペプチド
をコードしており、他方のMVAベクターが、配列番号:2と4を含むHIV抗原性ポリ
ペプチドをコードしている。
する免疫応答を誘導するのに有効である。
る対象において、1または2以上の発現ベクターを単離された抗原性ポリペプチドと組み
合わせて用いてプライムおよびブーストする方法を提供する。
を、それを必要とする対象において誘導する方法は:
(i)該対象に、1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原
的有効量の1または2以上の発現ベクターおよび薬学的に許容され得る担体を含む第1組
成物を投与すること;
(ii)該対象に、免疫原的有効量の単離された抗原性ポリペプチドおよび薬学的に許
容され得る担体を含む第2組成物を投与すること;
(iii)該対象に、1または2以上のさらなるHIV抗原性ポリペプチドをコードし
ている免疫原的有効量の1または2以上のさらなる発現ベクターを投与すること
を含むものであり、
ここで、工程(a)および(b)はいずれかの順序で行われ、該工程のうち一方はプラ
イム免疫処置のため、他方はブースト免疫処置のためのものであり、該免疫原的有効量の
1または2以上の該さらなる発現ベクターは、第2組成物に、またはプライムもしくはブ
ースト免疫処置のための該第2組成物と一緒に投与される第3組成物に存在する。
して用いる場合、感染、例えばHIV感染に対して、予防目的で対象に防御免疫をもたら
すこと、および/またはワクチン接種すること、ならびに感染、例えばHIV感染に対し
て、治療目的で所望の免疫応答または有効性を、それを必要とする対象において引き起こ
すことを包含している。好ましくは、本発明の方法は予防目的のため、例えば防御免疫を
もたらすためのものである。
らなる発現ベクター、該発現ベクターにコードされた抗原性ポリペプチドなどの実施形態
は、上記および実例としての以下の実施例で詳細に論考している。
している1または2以上のアデノウイルスベクターが、免疫応答をプライムするために使
用される。1または2以上の単離されたHIV抗原性ポリペプチドが、プライム免疫処置
のための1または2以上のアデノウイルスベクターと一緒に使用され得る。プライム免疫
処置は複数回で、例えば、時間0で初期プライム投与、その後、初期プライム投与の約1
0〜14週間後にさらなるプライム投与で投与され得る。1または2以上の単離されたH
IV抗原性ポリペプチドは、1または2以上のさらなるHIV抗原性ポリペプチドをコー
ドしている1または2以上のさらなるアデノウイルスベクターまたはMVAベクターと一
緒に免疫応答をブーストするために使用される。また、ブースト免疫処置も複数回で、例
えば、初期プライム投与後、約22〜26週目に最初に、その後、初期プライム投与後、
約46〜50週目にさらなるブースト投与で投与してもよい。免疫処置によって誘導され
る免疫応答はモニタリングされる。
2〜26週間後に投与されることを意味する短期プライム−ブーストレジメンも想定され
る。プライム免疫処置は0週目に投与され得る。ブースト免疫処置は複数回で、例えば、
初期プライム投与後、約7〜9週目または11〜13週目に最初に、その後、初期プライ
ム投与後、約22〜26週目にさらなるブースト投与で投与され得る。一部の特定の実施
形態では、1または2以上の単離されたHIV抗原性ポリペプチドが、プライム免疫処置
のための1または2以上のアデノウイルスベクターと一緒に投与される。
基づいて調整され得ることは当業者によって容易に認識されよう。例えば、ブースト組成
物は一般的には、プライム組成物の投与の数週間または数ヶ月後、例えば、プライム組成
物の投与の約2〜3週間もしくは4週間、または8週間、または16週間、または20週
間、または24週間、または28週間、または30週間もしくは32週間または1〜2年
後に投与される。
ルスベクターとしてはrAd26ベクターが挙げられる。例示的な一実施形態では、rA
d26ベクターが免疫応答をプライムするために使用され、MVAベクターが、単離され
た抗原性ポリペプチドと一緒に免疫応答をブーストするために使用され、または逆も同様
である。
ムするために使用され、複数の単離された抗原性タンパク質が、任意選択で複数のMVA
ベクターと一緒に免疫応答をブーストするために使用され、または逆も同様である。
ライム免疫処置に使用された後、複数のMVAベクターおよび単離された抗原性ポリペプ
チドでのブースト免疫処置が行われる。好ましくは、ブースト免疫処置は、最後のプライ
ムの10〜36週間後、より好ましくはプライムの12〜24週間後に投与される。
物が使用される)中の抗原は同一である必要はないが、抗原性決定基を共有しているか、
または互いに実質的に類似しているのがよい。
的には筋肉内または皮下である。しかしながら、他の投与様式、例えば静脈内、経皮、皮
内または経鼻も同様に想定され得る。免疫原性組成物の筋肉内投与は、発現ベクター、例
えばアデノウイルスベクターおよび/またはMVAベクター、および/または抗原性ポリ
ペプチドの懸濁剤を注射するためのニードルを使用することにより行われ得る。択一法は
、該組成物を投与するための無針注射デバイス(例えばBiojector(商標)の使
用)またはワクチンを含有している凍結乾燥粉末剤の使用である。
イロジェンフリーであり適当なpH、等張性および安定性を有する非経口に許容され得る
水性液剤の形態である。同様に、単離された抗原性ポリペプチドは、適当なpH、等張性
および安定性を有する非経口に許容され得る液剤の形態である。当業者は、適当な液剤を
例えば等張性ビヒクルを用いて、例えば塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、乳酸加
リンゲル注射剤を用いて調製することが充分にできよう。必要に応じて、保存料、安定剤
、バッファー、酸化防止剤および/または他の添加剤を含めてもよい。また、低速放出製
剤を使用してもよい。
前にHIV抗原に対する免疫応答を生成させるための予防目的を有するものである。本発
明に従って処置または予防され得る疾患および障害としては、免疫応答が防御的または治
療的役割を果たし得るものが挙げられる。他の実施形態では、発現ベクター、例えばアデ
ノウイルスベクターおよび/またはMVAベクター、および/または抗原性ポリペプチド
は、曝露後の予防のために投与され得る。
抗原性ポリペプチドを含有している免疫原性組成物を対象に投与すると、抗HIV免疫応
答が該対象において生じる。検出可能な免疫応答が誘導されるのに充分な組成物の量を「
免疫原的有効用量」と定義する。以下の実施例に示すように、本発明の免疫原性組成物に
より体液性ならびに細胞媒介性免疫応答が誘導される。本発明の典型的な一実施形態では
、免疫応答は防御免疫応答である。
び重症度に依存する。処置の処方、例えば投薬量の決定などは、一般開業医および他の医
師または獣医の状況では獣医の責任の範囲内であり、典型的には、処置される障害、個々
の患者の体調、送達部位、投与方法および実行者に公知の他の要素が考慮される。上記の
手法およびプロトコルの例は、Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,Osol,A
.編,1980において知得され得る。
任意選択の製剤化後、該ベクターは、個体、特にヒトまたは他の霊長類に投与され得る。
投与は、ヒトまたは別の哺乳動物、例えばマウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウ
サギ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、ウシ、ロバ、サル、イヌまたはネコに対するものであ
り得る。非ヒト哺乳動物への送達は治療目的である必要はなく、実験の状況、例えば、g
p140タンパク質またはアデノウイルスベクターもしくはMVAベクターによって発現
された抗原に対する免疫応答の機構の究明に使用するためであってもよい。
04〜1012ウイルス粒子/mlの濃度を含有する約100μl〜約10mlの範囲の
生理食塩水溶液で投与される(例えば、筋肉内)。典型的には、アデノウイルスベクター
またはMVAベクターは、ヒト対象に1回の投与で約109〜約1012ウイルス粒子(
vp)、より典型的には約1010〜約1012vpの量で投与される。初期ワクチン接
種の後に上記のようにブーストが行われる。単離されたHIV抗原性ポリペプチドは、例
えば、約0.001〜30mg/kg体重の範囲で投与され得る。当業者には、特定の要
素、例えば限定されないが、疾患もしくは障害の重症度、処置歴、対象の一般健康状態お
よび/または年齢ならびに存在する他の疾患が、対象を有効に処置するために必要とされ
る投薬量に影響を及ぼす場合があり得ることが認識されよう。
のであり得るキット、パックまたはディスペンサーで提示され得る。キットは、例えば、
金属またはプラスチックのホイルを含むもの、例えばブリスターパックであり得る。キッ
ト、パックまたはディスペンサーに投与のための使用説明書を付随させてもよい。
響を及ぼし得る他の要素に応じて同時もしくは逐次のいずれかで投与され得る。
実施形態1は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対する免疫応答を、それを必要とす
る対象において誘導するためのワクチン組合せ物であって:
(i)1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原的有効量の
1または2以上の発現ベクターおよび薬学的に許容され得る担体を含む第1組成物;
(ii)免疫原的有効量の単離された抗原性ポリペプチドおよび薬学的に許容され得る
担体を含む第2組成物;ならびに
(iii)1または2以上のさらなる抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原的有
効量の1または2以上のさらなる発現ベクター
を含むものであり、
ここで、第1および第2の組成物のうち一方はプライム免疫処置のためのものであり、
他方の組成物はブースト免疫処置のためのものであり、該免疫原的有効量の該さらなる発
現ベクターが第2組成物に、またはプライムもしくはブースト免疫処置のための該第2組
成物と一緒に投与される第3組成物に存在しているワクチン組合せ物である。
む実施形態1に記載のワクチン組合せ物である。
含む実施形態2に記載のワクチン組合せ物である。
現ベクターがアデノウイルスベクターまたはMVAベクターである実施形態1〜3のいず
れか一つに記載のワクチン組合せ物である。
は2以上の該さらなる発現ベクターがMVAベクターであるか;1または2以上の該発現
ベクターがMVAベクターであり、1または2以上の該さらなる発現ベクターがrAd2
6ベクターであるか;または1または2以上の該発現ベクターがrAd26ベクターであ
り、1または2以上の該さらなる発現ベクターもまたrAd26ベクターである実施形態
4に記載のワクチン組合せ物である。
現ベクターが、配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1または
2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているものである実施形態1〜5のいずれ
か一つに記載のワクチン組合せ物である。
選択されるアミノ酸配列を含む1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードして
いるrAd26ベクターであり;単離された抗原性ポリペプチドが、配列番号:5または
配列番号:6のアミノ酸配列を含むものであり;1または2以上の該さらなる発現ベクタ
ーが、配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1または2以上の
HIV抗原性ポリペプチドをコードしているMVAベクターである実施形態6に記載のワ
クチン組合せ物である。
該免疫原的有効量の1または2以上の該さらなる発現ベクターがブースト免疫処置のため
のものである実施形態7に記載のワクチン組合せ物である。
成物に存在している実施形態8に記載のワクチン組合せ物である。
:4のアミノ酸配列を有する3種類のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているrAd
26ベクターを含むものであり;単離された抗原性ポリペプチドが、配列番号:5のアミ
ノ酸配列を有するHIV gp140の安定化三量体を含むものであり;第3組成物が、
配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3および配列番号:4のアミノ酸配列を有する
4種類のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているMVAベクターを含むものである実
施形態9に記載のワクチン組合せ物である。
される実施形態1〜10のいずれかに記載のワクチン組合せ物である。
よび該免疫原的有効量の1または2以上の該さらなる発現ベクターが免疫応答をブースト
するために使用される、HIV感染に対する防御免疫応答の生成に使用するための実施形
態1〜11のいずれか一つに記載のワクチン組合せ物である。
。
する対象において誘導する方法であって:
(i)該対象に、1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原
的有効量の1または2以上の発現ベクターおよび薬学的に許容され得る担体を含む第1組
成物を投与すること;
(ii)該対象に、免疫原的有効量の単離された抗原性ポリペプチドおよび薬学的に許
容され得る担体を含む第2組成物を投与すること;ならびに
(iii)該対象に、1または2以上のさらなるHIV抗原性ポリペプチドをコードし
ている免疫原的有効量の1または2以上のさらなる発現ベクターを投与すること
を含むものであり、
ここで、工程(i)および(ii)はいずれかの順序で行われ、該工程のうち一方はプ
ライム免疫処置のため、他方はブースト免疫処置のためのものであり、該免疫原的有効量
の1または2以上の該さらなる発現ベクターは、第2組成物に、またはプライムもしくは
ブースト免疫処置のための該第2組成物と一緒に投与される第3組成物に存在する
方法である。
含む実施形態14に記載の方法である。
を含む実施形態15に記載の方法である。
発現ベクターがアデノウイルスベクターまたはMVAベクターである実施形態14〜16
のいずれか一つに記載の方法である。
たは2以上の該さらなる発現ベクターがMVAベクターであるか;1または2以上の該発
現ベクターがMVAベクターであり、1または2以上の該さらなる発現ベクターがrAd
26ベクターであるか;または1または2以上の該発現ベクターがrAd26ベクターで
あり、1または2以上の該さらなる発現ベクターもまたrAd26ベクターである実施形
態17に記載の方法である。
発現ベクターが、配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1また
は2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているものである実施形態14〜18の
いずれか一つに記載の方法である。
り選択されるアミノ酸配列を含む1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードし
ているrAd26ベクターであり;単離された抗原性ポリペプチドが、配列番号:5また
は配列番号:6のアミノ酸配列を含むものであり;1または2以上の該さらなる発現ベク
ターが、配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1または2以上
のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているMVAベクターである実施形態19に記載
の方法である。
び該免疫原的有効量の1または2以上の該さらなる発現ベクターがブースト免疫処置のた
めのものである実施形態20に記載の方法である。
組成物に存在している実施形態21に記載の方法である。
:4のアミノ酸配列を有する3種類のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているrAd
26ベクターを含むものであり;単離された抗原性ポリペプチドが、配列番号:5のアミ
ノ酸配列を有するHIV gp140の安定化三量体を含むものであり;第3組成物が、
配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3および配列番号:4のアミノ酸配列を有する
4種類のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているMVAベクターを含むものである実
施形態22に記載の方法である。
される実施形態14〜23のいずれか一つに記載の方法である。
する対象において誘導する方法であって:
(i)該対象に、1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原
的有効量の1または2以上の発現ベクターおよび薬学的に許容され得る担体を含むプライ
マーワクチンを投与すること;ならびに
(ii)免疫原的有効量の単離されたHIV抗原性ポリペプチド、1または2以上のさ
らなるHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原的有効量の1または2以上のさ
らなる発現ベクターおよび薬学的に許容され得る担体を含むブースターワクチンを該対象
に投与すること
を含むものであり、
ここで、単離された抗原性ポリペプチドおよび1または2以上の該さらなる発現ベクタ
ーは同じ組成物または別々の組成物に存在しており;
該ブースターワクチンは、該プライマーワクチンが投与された後に投与される
方法である。
22〜26週目に最初に投与される実施形態25に記載の方法である。
された後だがブースターワクチンが最初に投与される前に再投与することを含む実施形態
25または26に記載の方法である。
10〜14週目に再投与される実施形態27に記載の方法である。
5〜28のいずれかに記載の方法である。
〜26週目に再投与される実施形態29に記載の方法である。
たは2以上の該さらなる発現ベクターがMVAベクターであるか;1または2以上の該発
現ベクターがMVAベクターであり、1または2以上の該さらなる発現ベクターがrAd
26ベクターであるか;または1または2以上の該発現ベクターがrAd26ベクターで
あり、1または2以上の該さらなる発現ベクターもまたrAd26ベクターである実施形
態25〜30のいずれか一つに記載の方法である。
り選択されるアミノ酸配列を含む1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードし
ているrAd26ベクターであり;単離された抗原性ポリペプチドが、配列番号:5また
は配列番号:6のアミノ酸配列を含むものであり;1または2以上の該さらなる発現ベク
ターが、配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1または2以上
のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているrAd26ベクターまたはMVAベクター
である実施形態25〜30のいずれか一つに記載の方法である。
る実施形態32に記載の方法である。
施形態32に記載の方法である。
8〜12週間後に最初に投与され、プライマーワクチンが初期投与された後、約24週目
に再投与される実施形態25に記載の方法である。
抗原性ポリペプチドを含むものであり、該単離されたHIV抗原性ポリペプチドが同じ組
成物または別々の組成物に存在する実施形態35に記載の方法である。
ポリペプチド配列(好ましくは、配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配
列を含むもの)をコードしているrAd26ベクターであり;該単離された抗原性ポリペ
プチドがHIVエンベロープ糖タンパク質(好ましくは、配列番号:5または配列番号:
6のアミノ酸配列を含むもの)であり;1または2以上の該さらなる発現ベクターが、1
または2以上のHIV抗原性ポリペプチド配列(好ましくは、配列番号:1〜4からなる
群より選択されるアミノ酸配列を含むもの)をコードしているrAd26またはMVAベ
クターである実施形態34〜35のいずれか一つに記載の方法である。
IV抗原性ポリペプチド配列をコードしているrAd26ベクターであり;1または2以
上の該さらなる発現ベクターが、配列番号:1、3および4のHIV抗原性ポリペプチド
配列をコードしているrAd26ベクターである実施形態37に記載の方法である。
する対象において誘導する方法であって:
(i)該対象に、配列番号:1、3および4のHIV抗原性ポリペプチドをコードして
いる免疫原的有効量の1または2以上のrAd26発現ベクターと薬学的に許容され得る
担体とを含むプライマーワクチンを投与すること;ならびに
(ii)該対象に、配列番号:5または配列番号:6のアミノ酸配列を含む免疫原的有
効量の単離されたHIVエンベロープ糖タンパク質と薬学的に許容され得る担体とを含む
ブースターワクチンを投与すること
を含むものであり;
ここで、該ブースターワクチンは、該プライマーワクチンが投与された後に投与される
方法である。
より好ましくはリン酸アルミニウムを含むものである実施形態39に記載の方法である。
が配列番号:5のアミノ酸配列を含むものである実施形態39または40に記載の方法で
ある。
いる免疫原的有効量の1または2以上のrAd26発現ベクターと薬学的に許容され得る
担体とを含むものである第2のプライマーワクチンが、該対象に、工程(i)の後であっ
て工程(ii)の前に投与される実施形態39〜41のいずれか一つに記載の方法である
。
号:5を含む免疫原的有効量の単離されたHIVエンベロープ糖タンパク質と薬学的に許
容され得る担体とを含むものであるさらなるブースターワクチンが、該対象に、工程(i
i)の後に投与される実施形態39〜42のいずれか一つに記載の方法である。
ベロープ糖タンパク質の免疫原的有効量が250μgである実施形態39〜43のいずれ
か一つに記載の方法である。
いる免疫原的有効量の1または2以上のrAd26発現ベクターが3種類のrAd26ベ
クターからなるものであり、該ベクターのうち第1ベクターは、配列番号:1のHIV抗
原性ポリペプチドをコードしており、第2ベクターは、配列番号:3のHIV抗原性ポリ
ペプチドをコードしており、第3ベクターは、配列番号:4のHIV抗原性ポリペプチド
をコードしており、該3種類のrAd26発現ベクターは5×1010vpの総用量で投
与される実施形態39〜44のいずれか一つに記載の方法である。
施例は本発明を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって決
定されることは理解されよう。
を実施した。この試験では、2回のプライム免疫処置(0週目と12週目)および1回目
のブースト免疫処置(24週目)を使用する長期ワクチン接種スケジュールを試験した。
2回目のブースト免疫処置は52週目に投与した。特に、この試験では、アデノウイルス
ベクターまたはMVAベクターとエンベロープ糖タンパク質との組合せを異種ワクチン組
合せ物において使用する影響を試験した。体液性および細胞性の免疫学的応答を、ワクチ
ン接種した非ヒト霊長類(「NHP」とも称する)で試験した。
の対照群(グループIおよびVI)に加えて、1群あたり12匹の動物(グループII〜
V)で4種類の異なるワクチンプラットフォームを用いて、ワクチン接種した。第1対照
群(グループI)には、HIV−1モザイクEnv1(配列番号:1)、モザイクGag
Pol1(配列番号:(SEQ ID:NO)3)およびモザイクGagPol2(配列番号:4
)遺伝子を発現するAd26ベクターのプライマーワクチンおよびブースターワクチンを
、単離されたHIV抗原性タンパク質を全くなしで投与した。Ad26ベクターは、それ
ぞれ、“Ad26.mos1Env、Ad26.mos1Gag−PolおよびAd26
.mos2Gag−Polと称するものであり、集合的に「Ad26mos」と称する。
第2対照群(グループVI)には、プラセボ(「偽(sham)」)のプライマーワクチンお
よびブースターワクチンのみを投与した。
0週目と12週目に、その後、1回目のブースターワクチンを24週目に投与した。後続
のブースターワクチンは52週目に投与した。
ュバントのリン酸アルミニウムを加えた250μgのクレードC Env gp140三
量体タンパク質(配列番号:5)による2回のブースターワクチン(以下、本明細書にお
いて「gp140薬物製剤品」または「gp140 DP」と称する)を投与した。グル
ープIIIには、Ad26mosの2回のプライマーワクチン、その後、共送達したAd
26mosとgp140 DPによる2回のブースターワクチンを投与した。グループI
Vには、Ad26mosの2回のプライマーワクチン、その後、2種類の異なるMVAベ
クターを含む組成物による2回のブースターワクチンを投与し、一方のMVAベクターは
、モザイクEnv1遺伝子(配列番号:1)とモザイクGagPol1遺伝子(配列番号
:3)を発現するものであり、他方のMVAベクターは、モザイクEnv2遺伝子(配列
番号:2)とモザイクGagPol2遺伝子(配列番号:4)を発現するものであり、該
遺伝子はベクター上の別の位置に存在させた。MVAベクターは「MVA.mos1En
v/Gag−Pol」および「MVA.mos2Env/Gag−Pol」と称するもの
であり、集合的に「MVAmos」と称する。グループVには、Ad26mosの2回の
プライマーワクチン、その後、共送達したMVAmosとgp140 DPによる2回の
ブースターワクチンを投与した。NHPで試験したワクチンレジメンを以下の表1Aにま
とめる。
貪食(ADCP)アッセイおよびELISPOTアッセイを、表1Aに記載のレジメンに
従って処置したNHPからプライマーワクチンの初期投与後、28週目および/または5
4/56週目に採取した試料で行った。サル/ヒト免疫不全ウイルス(SHIV)抗原刺
激実験は72週目に行う。
ントアッセイ(ELISA)によって測定した。96ウェル平底プレート(Nunc)の
1つの列のウェルを、10μgのクレードC(C97ZA.012)gp140コーティ
ングタンパク質(配列番号:5)、または10μgのモザイク1タンパク質(配列番号:
6)(10mLの1×ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)(Gibco/Li
fe Technologies)中で希釈)により100μL/ウェルでコートし、4
℃で一晩インキュベートした。以前の試験からの陽性の公知血清試料を陽性対照として使
用し、ワクチン接種前の血清試料を陰性対照として使用した。
×)と0.5mLのTween 20(Sigma))で1回洗浄した。ウェルを250
μLのブロッキング溶液(ブロッキング剤カゼイン含有PBS(Pierce))でブロ
ックし、室温で3〜4時間インキュベートした。インキュベーション後、ブロッキング溶
液を廃棄した。次いで、150μLのブロッキング溶液と6μLの血清試料を各プレート
の第1列に、および100μLのブロッキング溶液を他のすべてのウェルに添加した。次
いで、50μLを100μLのブロッキング溶液に加える連続希釈をプレート全体におい
て行い、50μLを最後の列から廃棄し、各ウェルが100μLの試料を有するようにし
た。プレートを室温で1時間インキュベートした。ウェルの内容物を廃棄し、次いで、ウ
ェルを200μLのELISA Washで3回洗浄した。
ure Goat抗ヒトIgG(Jackson ImmunoResearch La
bs)(ブロッキング溶液中)を各ウェルに添加した。プレートを室温で1時間、再度イ
ンキュベートし、ELISA Washで3回洗浄した。ウェルを、100μLのSer
uBlue TMB Microwell Solution(KPL Laborat
ories)で発色させ、0.5分後、100μLのTMB Stop Solutio
n(KPL Research Products)で発色を停止させた。
で行った(Molecular Devices−VersamaxおよびSoftma
x Pro 4.7.1ソフトウェア)。ELISA EC90力価を以下の式(I)を
用いて計算し、ここで、変数は、SoftMaxProによって作成した4パラメータ曲
線フィッティングにより誘導した:
ためのDunn法を用いて行い、それぞれ、最も高い幾何平均力価を有する群を対照と規
定した。
イ実験の結果を図1A(28週目)および図1B(56週目)にまとめる。Clade
C gp140 Envおよびモザイク1 Env抗原は、バイアスなしの良好な相関を
示した(データ未記載)。
疫グロブリンG(IgG)抗体を用いて測定した。IgGは、Melon Gelカラム
(Thermo Scientific)を用いて精製し、Nanodrop分光光度計
(Thermo Scientific)を用いて定量した。ADCPアッセイは、Acke
rman et al.(2011)(臨床抗体試料の貪食活性を測定するためのロバストなハイスルー
プットアッセイ.J.Immunol.Methods 366,8-19)(これは引用によりその全体が本明
細書に組み込まれる)に記載のとおりに行った。
os 1)(配列番号:6)Envのビオチン化抗原を1μmの黄緑色蛍光ニュートラア
ビジンビーズ(Invitrogen)とともに一晩インキュベートした。次いで、ビー
ズを洗浄し、1:100の最終希釈度でリン酸緩衝生理食塩水−ウシ血清アルブミン(P
BS−BSA)中に再懸濁させた。血清試料から精製した抗体と9×105個の抗原標識
ビーズを丸底96ウェルプレート内で混合し、プレートを2時間インキュベートした。次
いで、急性骨髄性白血病に由来するヒト単核球細胞(THP−1細胞;2×104細胞)
を各ウェルに200μLの最終容量で添加し、プレートを一晩インキュベートした。
た後、プレートを、HTSプレートリーダーを備えたBD LSR II Flow C
ytometerで解析した。解析のため、試料を生細胞においてゲーティングし、TH
P−1細胞が貪食したビーズの割合を測定した。貪食スコアを以下のとおりに計算した:
(陽性ビーズのパーセント)に(陽性ビーズの平均蛍光(fluorescense)強度)を乗算。
貪食応答スコアを示す。データの統計解析を、ノンパラメトリック比較によりすべてのペ
アについて、ジョイントランキングのためのDunn法を用いて行った。
好な相関を示した。これは、上記のELISAアッセイおよび後述する中和抗体(nAb
)アッセイの結果と整合している。
、ルシフェラーゼベースのウイルス中和アッセイを用いてTZM.bl細胞において測定
した。具体的には、ティア1パネルのウイルスには、MW965.26(クレードC)、
SF162.LS(クレードB)、MN−3(クレードA)、DJ263.8(クレード
A)およびBaL.26(クレードB)を含めた。
トし、100μLの10%ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で血清試料の3倍希
釈物を調製した。次いで、200 TCID50のウイルス(組織培養感染値量、または
接種した培養細胞の50%に病理学的変化をもたらす病原性因子の量)を各ウェルに50
μLの容量で添加した。プレートを37℃で1時間インキュベートした。次いで、TZM
.bl細胞を1×104細胞/ウェルで、100μLの容量の10%DMEM含有DEA
E−デキストラン(Sigma)中に11μg/mLの終濃度で添加した。
し引いた後に未希釈ウイルス対照と比べたときの相対発光単位の50%減少をもたらす血
清希釈度として計算した。
62.LS(クレードB)、MN−3(クレードA)、DJ263.8(クレードA)お
よびBaL.26(クレードB)に対するHIV−1ティア1 TZM−bl中和アッセ
イの結果を図3に示す。記号は個々の試験動物のlog10に変換したID50力価を表
し、群の幾何平均力価を横線で示している。nAbアッセイの結果はELISAアッセイ
の結果と整合している。
引用によりその全体が本明細書に組み込まれる)に既報のIFN−γ ELISPOTア
ッセイによって評価した。ELISPOTアッセイでは、包括的潜在的ヒトT細胞エピト
ープを包含するHIV−1潜在的T細胞エピトープ(PTE)ペプチドプールを使用した
。以前の試験では、細胞性免疫の幅の解析に、各抗原を包含する10〜16ペプチドのサ
ブプールを使用し、その後、個々のペプチドを用いて、本質的には本発明者らがBarouch
et al.,2010,Nat.Med.16:319-323[54](これは引用によりその全体が本明細書
に組み込まれる)において既報のとおりにエピトープマッピングした。エピトープ特異的
CD8+およびCD4+ Tリンパ球応答を、細胞枯渇試験によって測定した。
ELISPOTアッセイによりPTEペプチドプールを用いて評価した。末梢血単核球(
PBMC)をPTEペプチドプールで刺激し、インキュベーション後、細胞を洗浄し、標
識し、発色させてスポット形成細胞を可視化した。ELISPOTアッセイの結果(10
6 PBMCあたりの平均スポット形成単位(SFU)として表示)を図4に示す。
、rAdベクターおよび/またはMVAベクターと単離された抗原性ポリペプチドとをプ
ライム−ブースト併用において組み合わせることは、霊長類において広範なHIV特異的
体液性および細胞性免疫応答を生じさせるのに有用である。具体的には、霊長類において
広範なHIV特異的体液性および細胞性免疫応答を生じさせる際において、gp140タ
ンパク質を1または2以上のブースト免疫処置に組み込むことの有用性が実証された。さ
らに、試験したすべてのワクチンレジメンは、すべての免疫処置動物(グループII〜V
)において免疫原性であることが示された。
ーを投与した(0週目と12週目)後、24週間と52週間に、rAd26ベクターまた
はMVAベクターと単離されたクレードC gp140タンパク質でブースト免疫処置す
ると、ELISAアッセイおよびADCPアッセイの結果によって示されるように、HI
V−1に対する体液性応答の有効なブーストがもたらされた(図1A、1Bおよび2、具
体的には、グループIII(「Ad26/Ad26+Env」と表示)およびグループV
(「Ad26/MVA+Env」と表示)参照)。さらに、1または2以上のrAd26
ベクターの投与、その後、24週間と52週間にクレードC gp140タンパク質あり
またはなしでのMVAベクターでのブースト免疫処置では、ELISPOTアッセイによ
る測定時、細胞性免疫応答を有意に増大させることができた(図4、具体的には、グルー
プIV(「Ad26/MVA」と表示)およびグループV(「Ad26/MVA+Env
」と表示)参照)。
行群間比較二重盲検臨床試験:Phase 1/2a Study to Evaluate the Safety/Tolerability
and Immunogenicity of Homologous Ad26 Mosaic Vector Vaccine Regimens or Ad26 Mo
saic and MVA Mosaic Heterologous Vector Vaccine Regimens,with High-Dose,Low-Do
se or no Clade C gp140 Protein Plus Adjuvant for HIV Prevention(HIV予防に対
する高用量,低用量または無クレードC gp140タンパク質+アジュバントでの同種
Ad26モザイクベクターワクチンレジメンまたはAd26モザイクとMVAモザイクの
異種ベクターワクチンレジメンの安全性/耐容性および免疫原性を評価するためのフェー
ズ1/2a試験)を実施する。この試験は進行中である。
を評価するために行う。対象には4回の試験用量ワクチンを投与する:Ad26mosま
たはプラセボを0週目と12週目に投与し;Ad26mosまたはMVAmosを、とも
に糖タンパク質140薬物製剤品(低用量もしくは高用量)ありもしくはなしで、または
プラセボのみを24週目と48週目に投与する。
40 DPである(また、実施例1も参照のこと):
(i)Ad26mosは、同じバイアルにて提供される以下の3種類のワクチン製剤品
:それぞれ、HIV−1モザイクEnv1(配列番号:1)、モザイクGagPol1(
配列番号:3)およびモザイクGagPol2(配列番号:4)遺伝子を発現するAd2
6.Mos1Env、Ad26.Mos1Gag−PolおよびAd26.Mos2Ga
g−Polで構成されており、2:1:1の比で投与され;
(ii)MVAmosは、別々のバイアルにて提供される以下の2種類のワクチン製剤
品:MVA−Mosaic1(配列番号:1と3を有するMosaic1 HIV−1
Gag、PolおよびEnvタンパク質を発現するMVAウイルス)とMVA−Mosa
ic2(配列番号:2と4を有するMosaic2 HIV−1 Gag、Polおよび
Envタンパク質を発現するMVAウイルス)で構成されており、1:1の比で投与され
;
(iii)gp140薬物製剤品は、gp140を産生するように構築された形質転換
PER.C6(登録商標)細胞株によって産生させたHIV−1クレードC糖タンパク質
140(配列番号:5を有する組換え三量体型gp140)を含むものである。この試験
では、gp140薬物製剤品に、リン酸アルミニウムをアジュバントとして加え、この添
加されたgp140薬物製剤品を単に「gp140 DP」と称する。
DP成分を含む種々のプライム−ブーストレジメンの安全性/耐容性を評価すること;
ならびに(2)異なるワクチンレジメン間のHIV Env結合抗体応答を比較すること
を含む。
価ならびに細胞応答の評価することを含む。
疫応答をサブセットの対象の粘膜分泌物において調べること;(2)異なるワクチンレジ
メン間の遺伝子発現パターンを調べること;および(3)Ad26ベクターに対する中和
抗体を調べることを含む。
週目)、12週目および24週目、ブースターを48週目にワクチン接種する)と、96
週目の最終来院までの48週間の追跡期間を含む。ワクチン接種は表1Bに示したとおり
に投与し、血液試料を指定の治験来院時に採取し、免疫応答を評価する。
て今後の試験のために後に選択された対象(レジメンに無作為化する)について継続する
。28週目のデータが完結的でない場合は、52週目のデータをレジメン選択に考慮する
。明白な決定ができない場合は、免疫応答の持続性を評価する目的で、この長期追跡期間
に1つより多くの群の対象を含めてもよい。試験の終了は最後の対象の最終来院である。
週目および24週目と、ブースターを48週目に三角筋への筋肉内注射による投与によっ
て投与する。1回だけの注射の来院(すなわち、0週目と12週目)では、いずれかの三
角筋が注射に使用され得る。2種類の試験ワクチン注射を1回の来院時に投与する場合は
(すなわち、24週目と48週目)、異なる三角筋が各注射で使用される(医学的指示が
ある場合は例外を認める)。試験ワクチンおよび投与される用量は以下のとおりである:
(i)Ad26mos(Ad26.Mos1Env+Ad26.Mos1Gag−Po
l+Ad26.Mos2Gag−Pol):
総用量は0.5mLの注射につき5×1010ウイルス粒子(vp)である
(ii)MVAmos(MVA−Mosaic1+MVA−Mosaic2):
総用量は0.5mLの注射につき108プラーク形成単位(pfu)である
(iii)gp140 DP:
低用量:0.5mLの注射につき50μgの総タンパク質を有し、薬局でリン酸アルミニ
ウムアジュバント(0.425mgのアルミニウム)と混合されたgp140 DP
高用量:0.5mLの注射につき250μgの総タンパク質を有し、薬局でリン酸アルミ
ニウムアジュバント(0.425mgのアルミニウム)と混合されたgp140 DP
(iv)プラセボ:
0.9%生理食塩水,0.5mLの注射
結合抗体アッセイ、nAbアッセイ、および抗体依存性細胞貪食(ADCP)アッセイ、
ならびにエピトープマッピングを行う(表2参照)。
細胞内サイトカイン染色、およびマルチパラメータフローサイトメトリーを行う(表3参
照)。
単離されたクレードC gp140三量体タンパク質での異なるワクチンスケジュールの
安全性/耐容性および免疫原性を評価するため、ヒトにおいてさらなる臨床試験を行う。
特に、実施例2に記載の試験と比べて短期のレジメンおよび低用量投薬のレジメンを試験
する。ワクチンスケジュールの最適化により、完全スケジュールのコンプライアンスが向
上し得る、および/または使用がより簡単になり、投与がより容易になり得る。
ボ対照並行群間比較二重盲検フェーズ1臨床試験を実施する。目標とする36例のヒト対
象がこの試験に参加している。対象を3つの群(グループ1〜3)に分け、12例の対象
を各群に無作為化する。各群の対象をさらに、2つの下位群:サブグループA(10例の
対象)とサブグループB(2例の対象)に無作為化している。サブグループAの対象には
試験ワクチンを投与し、サブグループBの対象にはプラセボを投与する。対象は、ベース
ラインAd26の血清反応陽性に関係なく試験に登録されている。
跡期間を含む。対象には、試験ワクチンまたはプラセボを、以下の表4のスケジュールに
従って投与する。試験に使用するワクチン組成物の説明については実施例2を参照のこと
。
2での試験へのブリッジングが可能になる。グループ1の対象には、4回のワクチン接種
が0、12、24および48週目に投与され、これは、実施例2での試験のグループ1の
対象と同じ投薬スケジュールである(実施例2の表1B参照)。グループ2と3には、3
回のワクチン接種を24週間にわたって投与する(グループ2:0、12および24週目
;グループ3:0、8および24週目)。血液試料を指定の治験来院時に採取し、免疫応
答を評価する。
ブーストのためにクリニックに戻す必要性を省くことにより、より短期でより簡便なレジ
メンで調べる。
ムするが、24週目の後、2回目のワクチン接種での付加的用量のgp140 DPによ
って「基本ケース」レジメンよりも優れた免疫原性レベルを達成する能力を調べる。
あったら行う。主要解析(非盲検)は、すべての対象が52週目の来院を終えるか、また
は早期の中止があったら行う。最終解析は、すべての対象が72週目の最後の治験来院を
終えたら行う。
体タンパク質での異なるワクチンスケジュールの安全性/耐容性および免疫原性も評価す
るため、ヒトでのさらなる臨床試験を行い、この場合、実施例2での試験と比べて短期の
投薬レジメンおよび低用量を有するレジメンを試験する。対象には、試験ワクチンまたは
プラセボを、以下の表5のスケジュールに従って投与する。試験に使用するワクチン組成
物は実施例2に記載のとおりである。試験参加者は、実施例3での試験で上記のとおりに
無作為化する。
の試験のデータの実施例2での試験へのブリッジングが可能になる。対象には、4回のワ
クチン接種が0、12、24および48週目に投与され、これは、実施例2での試験のグ
ループ4の対象と同じ投薬スケジュールである(実施例2の表1B参照)。その他の群(
グループ2と3)には、短期レジメンを投与し、0、8または12および24週目にワク
チン接種する。この試験でのプライムはAd26ベクターによるものであり、ブーストは
MVAベクターによるものである。このようなレジメンの考えられ得る利点としては、グ
ループ1でのレジメン(全48週間)と比べて短期間(全24週間)により簡便性が大き
いことが挙げられる。血液試料を指定の治験来院時に採取し、免疫応答を評価する。
よび上記の実施形態に対してその広い発明思想から逸脱することなく変更がなされ得るこ
とは理解されよう。したがって、本発明は、開示した特定の実施形態に限定されるのでは
なく、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の趣旨および範囲内の変形例を包
含していることが意図されていることが理解されよう。
本発明は以下を提供する。
[1]
(i)1または2以上のヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗原性ポリペプチドをコード
している免疫原的有効量の1または2以上の発現ベクターおよび薬学的に許容され得る担
体を含む第1組成物;
(ii)免疫原的有効量の単離されたHIV抗原性ポリペプチドおよび薬学的に許容さ
れ得る担体を含む第2組成物;ならびに
(iii)1または2以上のさらなるHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫
原的有効量の1または2以上のさらなる発現ベクター
を含むものであり、
ここで、前記第1組成物および前記第2組成物のうち一方はプライム免疫処置のための
ものであり、他方の組成物はブースト免疫処置のためのものであり、前記免疫原的有効量
の前記さらなる発現ベクターは前記第2組成物に、またはプライムもしくはブースト免疫
処置のための前記第2組成物と一緒に投与される第3組成物に存在している、
HIVに対する免疫応答を対象において誘導するためのワクチン組合せ物。
[2]
前記単離されたHIV抗原性ポリペプチドが、HIVエンベロープ糖タンパク質、好ま
しくはHIV gp140の安定化三量体を含み、前記1または2以上の発現ベクターお
よび前記1または2以上のさらなる発現ベクターがアデノウイルスベクターまたはMVA
ベクターである、[1]に記載のワクチン組合せ物。
[3]
前記1または2以上の発現ベクターがrAd26ベクターであり、前記1または2以上
のさらなる発現ベクターがMVAベクターであるか、または前記1または2以上の発現ベ
クターがMVAベクターであり、前記1または2以上のさらなる発現ベクターがrAd2
6ベクターであり、好ましくは、前記1または2以上の発現ベクターおよび前記1または
2以上のさらなる発現ベクターが、配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸
配列を含む1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているものであり、好
ましくは、前記1または2以上の発現ベクターが、配列番号:1〜4からなる群より選択
されるアミノ酸配列を含む1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしている
rAd26ベクターであり;前記単離されたHIV抗原性ポリペプチドが配列番号:5ま
たは配列番号:6のアミノ酸配列を含むものであり;前記1または2以上のさらなる発現
ベクターが、配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1または2
以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているMVAベクターである、[2]に記載
のワクチン組合せ物。
[4]
前記第1組成物が前記プライム免疫処置のためのものであり、前記第2組成物および前
記免疫原的有効量の前記1または2以上のさらなる発現ベクターが前記ブースト免疫処置
のためのものである、[3]に記載のワクチン組合せ物。
[5]
前記免疫原的有効量の前記1または2以上のさらなる発現ベクターが前記第3組成物に
存在している、[4]に記載のワクチン組合せ物。
[6]
前記第1組成物が、配列番号:1、配列番号:3および配列番号:4のアミノ酸配列を
有する3種類のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているrAd26ベクターを含むも
のであり;前記単離されたHIV抗原性ポリペプチドが、配列番号:5のアミノ酸配列を
有するHIV gp140の安定化三量体を含み;前記第3組成物が、配列番号:1、配
列番号:2、配列番号:3および配列番号:4のアミノ酸配列を有する4種類のHIV抗
原性ポリペプチドをコードしているMVAベクターを含むものである、[1]から[5]
のいずれか一項に記載のワクチン組合せ物。
[7]
前記第1組成物が前記免疫応答をプライムするために使用され、前記第2組成物および
前記免疫原的有効量の前記1または2以上のさらなる発現ベクターが前記免疫応答をブー
ストするために使用される、HIV感染に対する防御免疫応答の生成に使用するための[
1]から[6]のいずれか一項に記載のワクチン組合せ物。
[8]
[1]から[7]のいずれか一項に記載のワクチン組合せ物を含むキット。
[9]
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対する免疫応答を、それを必要とする対象において
誘導する方法であって:
(i)前記対象に、1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫
原的有効量の1または2以上の発現ベクターおよび薬学的に許容され得る担体を含む第1
組成物を投与すること;
(ii)前記対象に、免疫原的有効量の単離されたHIV抗原性ポリペプチドおよび薬
学的に許容され得る担体を含む第2組成物を投与すること;ならびに
(iii)前記対象に、1または2以上のさらなるHIV抗原性ポリペプチドをコード
している免疫原的有効量の1または2以上のさらなる発現ベクターを投与すること
を含むものであり、
ここで、工程(i)および(ii)はいずれかの順序で行われ、前記工程のうち一方は
プライム免疫処置のため、他方はブースト免疫処置のためのものであり、前記免疫原的有
効量の前記1または2以上のさらなる発現ベクターは前記第2組成物に、または前記プラ
イムもしくは前記ブースト免疫処置のための前記第2組成物と一緒に投与される第3組成
物に存在する、方法。
[10]
前記単離されたHIV抗原性ポリペプチドが、HIVエンベロープ糖タンパク質、好ま
しくはHIV gp140の安定化三量体を含み、前記1または2以上の発現ベクターお
よび前記1または2以上のさらなる発現ベクターがアデノウイルスベクターまたはMVA
ベクターである、[9]に記載の方法。
[11]
前記1または2以上の発現ベクターがrAd26ベクターであり、前記1または2以上
のさらなる発現ベクターがMVAベクターであるか、または前記1または2以上の発現ベ
クターがMVAベクターであり、前記1または2以上のさらなる発現ベクターがrAd2
6ベクターであり、好ましくは、前記1または2以上の発現ベクターおよび前記1または
2以上のさらなる発現ベクターが、配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸
配列を含む1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているものであり、好
ましくは、前記1または2以上の発現ベクターが、配列番号:1〜4からなる群より選択
されるアミノ酸配列を含む1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしている
rAd26ベクターであり;前記単離されたHIV抗原性ポリペプチドが配列番号:5ま
たは配列番号:6のアミノ酸配列を含むものであり;前記1または2以上のさらなる発現
ベクターが、配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1または2
以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているMVAベクターである、[10]に記
載の方法。
[12]
前記第1組成物が前記プライム免疫処置のためのものであり、前記第2組成物および前
記免疫原的有効量の前記1または2以上のさらなる発現ベクターが前記ブースト免疫処置
のためのものである、[11]に記載の方法。
[13]
前記免疫原的有効量の前記1または2以上のさらなる発現ベクターが前記第3組成物に
存在している、[12]に記載の方法。
[14]
前記第1組成物が、配列番号:1、配列番号:3および配列番号:4のアミノ酸配列を
有する3種類のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているrAd26ベクターを含むも
のであり;前記単離されたHIV抗原性ポリペプチドが、配列番号:5のアミノ酸配列を
有するHIV gp140の安定化三量体を含み;前記第3組成物が、配列番号:1、配
列番号:2、配列番号:3および配列番号:4のアミノ酸配列を有する4種類のHIV抗
原性ポリペプチドをコードしているMVAベクターを含むものである、[9]から[13
]のいずれか一項に記載の方法。
[15]
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対する免疫応答を、それを必要とする対象において
誘導する方法であって:
(i)前記対象に、1または2以上のHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫
原的有効量の1または2以上の発現ベクターおよび薬学的に許容され得る担体を含むプラ
イマーワクチンを投与すること;ならびに
(ii)前記対象に、免疫原的有効量の単離されたHIV抗原性ポリペプチド、1また
は2以上のさらなるHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原的有効量の1また
は2以上のさらなる発現ベクターおよび薬学的に許容され得る担体を含むブースターワク
チンを投与すること
を含むものであり;
ここで、前記単離されたHIV抗原性ポリペプチドおよび前記1または2以上のさらな
る発現ベクターは同じ組成物または別々の組成物に存在しており;前記ブースターワクチ
ンは、前記プライマーワクチンが投与された後に投与される、方法。
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Claims (19)
- (i)配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1または2以上
のヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原的有効量
の1または2以上のアデノウイルス26(rAd26)ベクターおよび薬学的に許容され
得る担体を含む第1組成物;
(ii)免疫原的有効量の単離されたHIVエンベロープポリペプチドおよび薬学的に
許容され得る担体を含む第2組成物、ここで、前記単離されたHIVエンベロープポリペ
プチドは、配列番号:5のアミノ酸配列を含むHIV gp140の安定化三量体および
配列番号:6のアミノ酸配列を含むHIV gp140の安定化三量体の少なくとも一つ
を含む;ならびに
(iii)配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1または2
以上のさらなるHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原的有効量の1または2
以上のさらなるアデノウイルス26(rAd26)ベクター
を含むものであり、
ここで、前記第1組成物はプライム免疫処置のためのものであり、前記第2組成物はブ
ースト免疫処置のためのものであり、前記免疫原的有効量の前記1または2以上のさらな
るrAd26ベクターは前記第2組成物に、またはブースト免疫処置のための前記第2組
成物と一緒に投与される第3組成物に存在している、
ワクチン組合せ物。 - 前記免疫原的有効量の前記1または2以上のさらなるrAd26ベクターが前記第3組
成物に存在している、請求項1に記載のワクチン組合せ物。 - 前記第1組成物が、配列番号:1、配列番号:3および配列番号:4のアミノ酸配列を
有する3種類のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているrAd26ベクターを含むも
のであり;前記単離されたHIVエンベロープポリペプチドが、配列番号:5のアミノ酸
配列を有するHIV gp140の安定化三量体を含み;前記第3組成物が、配列番号:
1、配列番号:3および配列番号:4のアミノ酸配列を有する3種類のHIV抗原性ポリ
ペプチドをコードしているrAd26ベクターを含むものである、請求項1または2に記
載のワクチン組合せ物。 - HIV感染に対する防御免疫応答の生成に使用するための請求項1から3のいずれか一
項に記載のワクチン組合せ物。 - 請求項1から4のいずれか一項に記載のワクチン組合せ物を含むキット。
- ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対する免疫応答を、それを必要とする対象において
誘導するためのワクチン組合せ物であって、前記ワクチン組合せ物が:
(i)配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1または2以上の
HIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原的有効量の1または2以上のアデノウ
イルス26(rAd26)ベクターおよび薬学的に許容され得る担体を含む第1組成物;
(ii)免疫原的有効量の単離されたHIVエンベロープポリペプチドおよび薬学的に
許容され得る担体を含む第2組成物、ここで、前記単離されたHIVエンベロープポリペ
プチドは、配列番号:5のアミノ酸配列を含むHIV gp140の安定化三量体および
配列番号:6のアミノ酸配列を含むHIV gp140の安定化三量体の少なくとも一つ
を含む;ならびに
(iii)配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1または2
以上のさらなるHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原的有効量の1または2
以上のさらなるアデノウイルス26(rAd26)ベクター
を含むものであり、
ここで、前記第1組成物はプライム免疫処置のためのものであり、前記第2組成物はブ
ースト免疫処置のためのものであり、前記免疫原的有効量の前記1または2以上のさらな
るrAd26ベクターは前記第2組成物に、またはブースト免疫処置のための前記第2組
成物と一緒に投与される第3組成物に存在している、ワクチン組合せ物。 - 前記免疫原的有効量の前記1または2以上のさらなるrAd26ベクターが前記第3組
成物に存在している、請求項6に記載のワクチン組合せ物。 - 前記第1組成物が、配列番号:1、配列番号:3および配列番号:4のアミノ酸配列を
有する3種類のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているrAd26ベクターを含むも
のであり;前記単離されたHIVエンベロープポリペプチドが、配列番号:5のアミノ酸
配列を有するHIV gp140の安定化三量体を含み;前記第3組成物が、配列番号:
1、配列番号:3および配列番号:4のアミノ酸配列を有する3種類のHIV抗原性ポリ
ペプチドをコードしているrAd26ベクターを含むものである、請求項6または7に記
載のワクチン組合せ物。 - ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対する免疫応答を、それを必要とする対象において
誘導するためのワクチン組合せ物であって、前記ワクチン組合せ物が:
(i)配列番号:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1または2以上
のHIV抗原性ポリペプチドをコードしている免疫原的有効量の1または2以上のrAd
26ベクターおよび薬学的に許容され得る担体を含むプライマーワクチン;ならびに
(ii)免疫原的有効量の配列番号:5のアミノ酸配列を有するHIV gp140の
安定化三量体を含む単離されたHIV gp140ポリペプチド、配列番号:1〜4から
なる群より選択されるアミノ酸配列を含む1または2以上のさらなるHIV抗原性ポリペ
プチドをコードしている免疫原的有効量の1または2以上のさらなるrAd26ベクター
および薬学的に許容され得る担体を含むブースターワクチン
を含むものであり;
ここで、前記単離されたHIV gp140ポリペプチドおよび前記1または2以上の
さらなるrAd26ベクターは別々の組成物に存在しており;前記ブースターワクチンは
、前記プライマーワクチンが投与された後に投与される、ワクチン組合せ物。 - 前記免疫原的有効量の単離されたHIV gp140ポリペプチドが配列番号:6のア
ミノ酸配列を有するHIV gp140の安定化三量体をさらに含む、請求項9に記載の
ワクチン組合せ物。 - 前記プライマーワクチンが、配列番号:1、配列番号:3および配列番号:4のアミノ
酸配列を有する3種類のHIV抗原性ポリペプチドをコードしているrAd26ベクター
を含むものであり;前記単離されたHIV gp140ポリペプチドが、配列番号:5の
アミノ酸配列を有するHIV gp140の安定化三量体を含み;前記ブースターワクチ
ンが、配列番号:1、配列番号:3および配列番号:4のアミノ酸配列を有する3種類の
HIV抗原性ポリペプチドをコードしているrAd26ベクターを含むものである、請求
項9または10に記載のワクチン組合せ物。 - プライマーワクチンが、プライマーワクチンが初期投与されてから約10〜14週間後
に再投与され、ブースターワクチンが、プライマーワクチンが初期投与されてから約22
〜26週間後に最初に投与され、ブースターワクチンが対象に再投与されるものである、
請求項9〜11のいずれか一項に記載のワクチン組合せ物。 - 第1組成物と第3組成物とが同一である、請求項1、2、6または7に記載のワクチン
組合せ物。 - ブースターワクチン中の単離されたHIV gp140ポリペプチドが、ブースターワ
クチン中の1または2以上のさらなるrAd26ベクターとは別の組成物に存在する、請
求項9〜12のいずれか一項に記載のワクチン組合せ物。 - プライマーワクチンと、1または2以上のさらなるrAd26ベクターを含む別個の組
成物とが同一である、請求項14に記載のワクチン組合せ物。 - 第2組成物がアジュバントをさらに含む、請求項1〜4、6〜8および13のいずれか
一項に記載のワクチン組合せ物または請求項5に記載のキット。 - ブースターワクチン中の免疫原的有効量の単離されたHIV gp140ポリペプチド
を含む組成物がアジュバントをさらに含む、請求項9〜12、14〜15のいずれか一項
に記載のワクチン組合せ物。 - 各組成物またはワクチンが筋肉内注射により投与される、請求項6〜17のいずれか一
項に記載のワクチン組合せ物。 - 各rAd26ベクターが複製欠損である、請求項1〜4、6〜18のいずれか一項に記
載のワクチン組合せ物または請求項5または16に記載のキット。
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