JP2019034949A - Rhoキナーゼ阻害剤 - Google Patents
Rhoキナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019034949A JP2019034949A JP2018191181A JP2018191181A JP2019034949A JP 2019034949 A JP2019034949 A JP 2019034949A JP 2018191181 A JP2018191181 A JP 2018191181A JP 2018191181 A JP2018191181 A JP 2018191181A JP 2019034949 A JP2019034949 A JP 2019034949A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- mmol
- halo
- independently selected
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 title description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 359
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 210
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 183
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 136
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 129
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 110
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 108
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 102
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 100
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 90
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 37
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 12
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 102100039314 Rho-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 abstract description 71
- 101000669921 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 abstract description 70
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 44
- 101000669917 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 abstract description 40
- 102100039313 Rho-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 abstract description 40
- LDSHUXNIBVCZNH-UHFFFAOYSA-N n-pyrimidin-4-yl-1h-indazol-5-amine Chemical class C=1C=C2NN=CC2=CC=1NC1=CC=NC=N1 LDSHUXNIBVCZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 283
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 72
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 49
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 42
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 42
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 41
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 40
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 36
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 34
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 34
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 29
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- GKHIVNAUVKXIIY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 GKHIVNAUVKXIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 27
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 26
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 26
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 26
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 26
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 25
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 24
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 22
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 22
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 22
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 21
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 20
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 19
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- QWPWKDRMUIWHNA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)-6-piperazin-1-ylpyrimidin-2-yl]phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(C=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)N2CCNCC2)=C1 QWPWKDRMUIWHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 15
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 15
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 15
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 12
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 12
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 11
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 11
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 11
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 11
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 10
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 9
- VEAUDLLZYJVHRI-UHFFFAOYSA-N Trichlormethine Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)CCCl VEAUDLLZYJVHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- LNLWVMRPBIDDQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(2-chloropyrimidin-4-yl)-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)N=CC2=CC=1N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=NC(Cl)=N1 LNLWVMRPBIDDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUKIFYQKIZOYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(O)=C1 MUKIFYQKIZOYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 102100030126 Interferon regulatory factor 4 Human genes 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 7
- DIYJBUVMRKUYSW-UHFFFAOYSA-N [1-[[2,2-bis(bromomethyl)-3-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methoxy]propoxy]methyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1COCC(CBr)(CBr)COCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 DIYJBUVMRKUYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 108010051920 interferon regulatory factor-4 Proteins 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091008778 RORγ2 Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 6
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 6
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 6
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NZYAEBRNTBBABC-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichloropyrimidin-4-yl)-1h-indazol-5-amine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=CC(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)=N1 NZYAEBRNTBBABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIWHDTCKVAMARO-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1h-indazol-5-amine Chemical compound ClC1=NC=CC(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)=N1 OIWHDTCKVAMARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 5
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- JZLIBBDYMVVELW-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)-1h-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=C(NN=C2)C2=C1 JZLIBBDYMVVELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=CC2=C1 XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPWIVSGEQGESFF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-cyclopropylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1CC1 ZPWIVSGEQGESFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 4
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100028762 Neuropilin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108090000772 Neuropilin-1 Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001393 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010068588 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Proteins 0.000 description 4
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 4
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- HVXKQKFEHMGHSL-QKDCVEJESA-N tesevatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC[C@@H]3C[C@@H]4CN(C)C[C@@H]4C3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F HVXKQKFEHMGHSL-QKDCVEJESA-N 0.000 description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- QDNSCGJICMXLIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC(Br)=C1 QDNSCGJICMXLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIWZTEXSDNNOII-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(Cl)C=C(Cl)N=2)=C1 NIWZTEXSDNNOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOFHFZMKGUTNQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=C1 VOFHFZMKGUTNQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VALAPLVTFQMOCJ-UHFFFAOYSA-N 3-aminoindazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NN(C(O)=O)C2=C1 VALAPLVTFQMOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 101100356682 Caenorhabditis elegans rho-1 gene Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 3
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 101150111584 RHOA gene Proteins 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000024949 interleukin-17 production Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- RHGYOLJSJSOEMH-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-yl-2-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]acetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 RHGYOLJSJSOEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229950003046 tesevatinib Drugs 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 2
- DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJMHBCZSPFFJDT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-4-fluorophenoxy)-n-cyclopropylacetamide Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC=C1OCC(=O)NC1CC1 VJMHBCZSPFFJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYMWBBYTJOAFJH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-5-fluorophenoxy)-n-cyclopropylacetamide Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(OCC(=O)NC2CC2)=C1 BYMWBBYTJOAFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXRMVUICUSAIHN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenoxy)-n-cyclopropylacetamide Chemical compound BrC1=CC=CC(OCC(=O)NC2CC2)=C1 AXRMVUICUSAIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVCVDLPSXWZTDE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)sulfanyl-n-cyclopropylacetamide Chemical compound BrC1=CC=CC(SCC(=O)NC2CC2)=C1 PVCVDLPSXWZTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJGBSMDWZHTGMR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenoxy)-n-cyclopropylacetamide Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1OCC(=O)NC1CC1 UJGBSMDWZHTGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWVRGGSYMUIJJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-methoxyethoxy)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound COCCOC1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 WWVRGGSYMUIJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUNYNRKUVFRMCF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-amino-6-chloropyrimidin-2-yl)phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(Cl)C=C(N)N=2)=C1 VUNYNRKUVFRMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEIBXQHLJTXHFT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(6-amino-2-chloropyrimidin-4-yl)phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(Cl)N=C(N)C=2)=C1 ZEIBXQHLJTXHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEOUZDKDZMVBTI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenoxy]acetaldehyde Chemical compound O=CCOC1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=C1 QEOUZDKDZMVBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJWEXDNUKMYPG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=C1 UMJWEXDNUKMYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGGIXHMDCDBVTF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-amino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-yl]phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(C=C(N)N=2)N2CCN(C)CC2)=C1 XGGIXHMDCDBVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OORNGESMSRETHK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-chloro-6-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=C(Cl)N=2)=C1 OORNGESMSRETHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEKCVNFCQTKGI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-chloro-6-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyrimidin-2-yl]phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(OCCN(C)C)C=C(Cl)N=2)=C1 UEEKCVNFCQTKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNRLXFDBFHSONL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-hydroxy-4-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C(O)=CN=2)=C1 BNRLXFDBFHSONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLDCRYWMEQJDGW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)CBr ZLDCRYWMEQJDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEDONUJOQLOHTQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(4-pyridin-4-ylpiperidin-1-yl)pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC(N2CCC(CC2)C=2C=CN=CC=2)=N1 IEDONUJOQLOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNWLGCVCXLDWHZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(1h-pyrazol-4-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=NC=CC(NC2=CNN=C2)=N1 BNWLGCVCXLDWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWCPUASIKAPYEW-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]methyl]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(OCC=2C=NC=CC=2)=C1 IWCPUASIKAPYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMVNHXZFDQSCRK-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-iodopyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(I)=N1 YMVNHXZFDQSCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZKFMBAOEVINLP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-bromophenoxy)ethyl]morpholine Chemical compound BrC1=CC=CC(OCCN2CCOCC2)=C1 YZKFMBAOEVINLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCVPIGRFCZZOSL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]ethyl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(OCCN2CCOCC2)=C1 UCVPIGRFCZZOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLVQJWBOPUWQPG-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]methyl]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(OCC=2C=CN=CC=2)=C1 JLVQJWBOPUWQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 4-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=NC=C1 RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIJRKOFEIWZCJR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropyrimidin-4-yl)oxy-1h-indazole Chemical compound ClC1=NC=CC(OC=2C=C3C=NNC3=CC=2)=N1 HIJRKOFEIWZCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 101800001318 Capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- CUDVHEFYRIWYQD-UHFFFAOYSA-N E-3810 free base Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=CC=1OC(C1=CC=2OC)=CC=NC1=CC=2OCC1(N)CC1 CUDVHEFYRIWYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 101000573526 Homo sapiens Membrane protein MLC1 Proteins 0.000 description 2
- 101001000061 Homo sapiens Protein phosphatase 1 regulatory subunit 12A Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102100026290 Membrane protein MLC1 Human genes 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108010067385 Myosin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- 102000016349 Myosin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010037801 Myosin-Light-Chain Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N N1'-[3-fluoro-4-[[6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-N1-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100036547 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 12A Human genes 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100027609 Rho-related GTP-binding protein RhoD Human genes 0.000 description 2
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate group Chemical group C(C=C)(=O)[O-] NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- DIDJZJDDXQPTLN-UHFFFAOYSA-N indazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)N=CC2=C1 DIDJZJDDXQPTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000005703 interleukin-21 production Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- QGCHWUOAMSNPTC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=C1 QGCHWUOAMSNPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- BPVZKIWXCZPYDY-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl)-1h-indazol-5-amine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=C(NN=C2)C2=C1 BPVZKIWXCZPYDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGZAJCCVZWAUMP-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-6-fluoro-1h-indazol-5-amine Chemical compound FC1=CC=2NN=CC=2C=C1NC1=CC=NC(Cl)=N1 YGZAJCCVZWAUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSODCZCCSGSYRT-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-6-methyl-1h-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC=2NN=CC=2C=C1NC1=CC=NC(Cl)=N1 HSODCZCCSGSYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXFRXTKUQKIKFB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-n-methyl-1h-indazol-5-amine Chemical compound C=1C=C2NN=CC2=CC=1N(C)C1=CC=NC(Cl)=N1 UXFRXTKUQKIKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIUZKZAJJARSHL-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-2-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)-1h-indazol-5-amine Chemical compound N=1C(Cl)=CC(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)=NC=1N1CCCC1 XIUZKZAJJARSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHRCSKDTLCKZSX-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1h-indazol-5-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)=NC(Cl)=N1 MHRCSKDTLCKZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010017843 platelet-derived growth factor A Proteins 0.000 description 2
- 108010000685 platelet-derived growth factor AB Proteins 0.000 description 2
- 108010017992 platelet-derived growth factor C Proteins 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003518 stress fiber Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- PLZRSYUTLFVTRV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-bromophenoxy)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC1=CC=CC(Br)=C1 PLZRSYUTLFVTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZRWHDPQUOTBL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-bromophenoxy)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=CC(Br)=C1 FUZRWHDPQUOTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KADKKDDIDHTOCZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(3-bromophenoxy)methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC1COC1=CC=CC(Br)=C1 KADKKDDIDHTOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFMHYHKXBMYVPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-bromophenoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=CC(Br)=C1 OFMHYHKXBMYVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTWCHLAMFXUHOL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(3-bromophenoxy)methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1COC1=CC=CC(Br)=C1 LTWCHLAMFXUHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCQHBHKLMMJRGN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[2-(3-bromophenoxy)acetyl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC(=O)COC1=CC=CC(Br)=C1 UCQHBHKLMMJRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBGMNYBRRQZIIR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[2-[3-[2-oxo-2-(propan-2-ylamino)ethoxy]phenyl]pyrimidin-4-yl]amino]pyrazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(NC3=CN(N=C3)C(=O)OC(C)(C)C)C=CN=2)=C1 BBGMNYBRRQZIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTYPPUWXHBODBV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(2-chloropyrimidin-4-yl)oxyindazole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=NC(Cl)=N1 LTYPPUWXHBODBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFQZRDSLZVKOIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(2-chloropyrimidin-4-yl)-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-6-methylindazole-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC=2N(C(=O)OC(C)(C)C)N=CC=2C=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=NC(Cl)=N1 BFQZRDSLZVKOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJBGJFKGBBWOCR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(2-chloropyrimidin-4-yl)-methylamino]indazole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)N=CC2=CC=1N(C)C1=CC=NC(Cl)=N1 OJBGJFKGBBWOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQYKFROIVHQCSB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(2-chloropyrimidin-4-yl)amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)n1ncc2cc(Nc3ccnc(Cl)n3)ccc12 YQYKFROIVHQCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRKNIIWXMRBWSG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[[2-(3-acetylphenyl)pyrimidin-4-yl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NN(C4=CC=3)C(=O)OC(C)(C)C)C=CN=2)=C1 NRKNIIWXMRBWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEUCSKSGBSHZCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[[2-(4-acetylphenyl)pyrimidin-4-yl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=NC=CC(NC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 XEUCSKSGBSHZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLDJWQKGROBJJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[[2-[3-(1-aminoethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound CC(N)C1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NN(C4=CC=3)C(=O)OC(C)(C)C)C=CN=2)=C1 HLDJWQKGROBJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOVRJBCZLAXPTH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[[2-[3-[2-oxo-2-(propan-2-ylamino)ethoxy]phenyl]pyrimidin-4-yl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)NC(=O)COc1cccc(c1)-c1nccc(Nc2ccc3n(ncc3c2)C(=O)OC(C)(C)C)n1 WOVRJBCZLAXPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTEKQIZZDJHBCB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[[2-[4-(1-aminoethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(N)C)=CC=C1C1=NC=CC(NC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 YTEKQIZZDJHBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQGYDPFJUKGQFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[[6-[3-[2-(cyclopropylamino)-2-oxoethoxy]phenyl]-2-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)N=CC2=CC=1NC(N=1)=CC(C=2C=C(OCC(=O)NC3CC3)C=CC=2)=NC=1N1CCCC1 RQGYDPFJUKGQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJSQPUQOQPAOFR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[methyl-[2-[3-[2-oxo-2-(propan-2-ylamino)ethoxy]phenyl]pyrimidin-4-yl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(C=CN=2)N(C)C=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 XJSQPUQOQPAOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAAVLWVZAQUTNU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1h-indazol-5-yl)-n-[2-(3-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(C=CN=2)N(C(=O)OC(C)(C)C)C=2C=C3C=NNC3=CC=2)=C1 NAAVLWVZAQUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDONCPBZDGIBHL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1h-indazol-5-yl)-n-[2-[3-(pyridin-3-ylmethoxy)phenyl]pyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C=1C=C2NN=CC2=CC=1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(N=1)=CC=NC=1C(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CN=C1 CDONCPBZDGIBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N (2R)-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methyl-6-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinyl]oxy]-2-propanol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@H](O)C)=C1 WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ALTLCJHSJMGSLT-UHFFFAOYSA-N (3-methoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 ALTLCJHSJMGSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OBQRODBYVNIZJU-UHFFFAOYSA-N (4-acetylphenyl)boronic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 OBQRODBYVNIZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSHBZRURUNOSM-DEOSSOPVSA-N (4-chlorophenyl) (1s)-6-chloro-1-(4-methoxyphenyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1C(NC=2C3=CC(Cl)=CC=2)=C3CCN1C(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 SRSHBZRURUNOSM-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XOJFMGDJHFFTHY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenyl]urea Chemical compound CN(C)CCNC(=O)NC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 XOJFMGDJHFFTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLOEMCOOZSCQP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-quinolinylmethoxy)phenyl]-1-hexanol Chemical compound CCCCCC(O)C1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 JRLOEMCOOZSCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDXWEPRYNHNDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2NN=CC2=C1 ZHDXWEPRYNHNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXINVSXSGNSVLV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-4-amine Chemical compound NC=1C=NNC=1 AXINVSXSGNSVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- ZTHHRSBDBPCCMZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)N=C1Cl ZTHHRSBDBPCCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1Cl DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPVBKNZVOJNQKE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 UPVBKNZVOJNQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHDAYMISVWQDFX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,2-diethoxyethoxy)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CCOC(OCC)COC1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 HHDAYMISVWQDFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNYEMLJNBWFQU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-aminopyrimidin-2-yl)phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(N)C=CN=2)=C1 ILNYEMLJNBWFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFEDDHJRUKGUPG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-(pyridin-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(N=C(NC=3C=CN=CC=3)C=2)N2CCN(C)CC2)=C1 OFEDDHJRUKGUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAZONQLRTKPOSI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1,4-diazepan-1-yl)-6-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenoxy]-N-propan-2-ylacetamide Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC(=C1)N1CCNCCC1)C=1C=C(OCC(=O)NC(C)C)C=CC1 YAZONQLRTKPOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLCIPBYGVWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1H-indazol-5-ylamino)-5-methylpyrimidin-2-yl]phenoxy]-N-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C(C)=CN=C1C(C=1)=CC=CC=1OCC(=O)NC1CCNCC1 MPLCIPBYGVWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBFRTKAJWCEOPA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1H-indazol-5-ylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-yl]phenoxy]-N-propan-2-ylacetamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)NC(=O)COc1cccc(c1)-c1nc(Nc2ccc3[nH]ncc3c2)cc(n1)N1CCN(C)CC1 YBFRTKAJWCEOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWAMFQSUXSYHGB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenoxy]-1-piperazin-1-ylethanone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=CC=1OCC(=O)N1CCNCC1 OWAMFQSUXSYHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYDMACJKXUTEO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenoxy]-N-propan-2-ylacetamide hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=C1 HCYDMACJKXUTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXODPGPUDXZHIG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1H-indazol-5-yloxy)pyrimidin-2-yl]phenoxy]-N-propan-2-ylacetamide hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(OC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=C1 MXODPGPUDXZHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYKNDPVJUUXGGB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)-6-[2-methoxyethyl(methyl)amino]pyrimidin-2-yl]phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound N=1C(N(C)CCOC)=CC(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)=NC=1C1=CC=CC(OCC(=O)NC(C)C)=C1 XYKNDPVJUUXGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSKFJBDZVHMBKL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(C=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)N2CCOCC2)=C1 MSKFJBDZVHMBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNJFWRUKOVELMT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)-6-piperidin-1-ylpyrimidin-2-yl]phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(C=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)N2CCCCC2)=C1 UNJFWRUKOVELMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPJNQJBUMWQHSU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 XPJNQJBUMWQHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHAMJMLSXLNIBO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=CC=1OCC(=O)N1CCOCC1 KHAMJMLSXLNIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLHIWDZGVXGOLI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=CC=1OCC(=O)N1CCCCC1 HLHIWDZGVXGOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRAIYBWXGHOGHP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-n-(2,2,2-trifluoroethyl)acetamide Chemical compound FC(F)(F)CNC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 DRAIYBWXGHOGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBNSLYAHQGEHEX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-n-(2-methoxyethyl)acetamide Chemical compound COCCNC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 WBNSLYAHQGEHEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMFMKLSTFGJME-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-n-(2-methylpropyl)acetamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 DDMFMKLSTFGJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIFGFVGSQBZQJE-HXUWFJFHSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-n-[(3r)-oxolan-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=CC=1OCC(=O)N[C@@H]1CCOC1 GIFGFVGSQBZQJE-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JGWIJSLXUUPLIV-HXUWFJFHSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-n-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=CC=1OCC(=O)N[C@@H]1CCNC1 JGWIJSLXUUPLIV-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JGWIJSLXUUPLIV-FQEVSTJZSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=CC=1OCC(=O)N[C@H]1CCNC1 JGWIJSLXUUPLIV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HDDMDXLJFJALKN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 HDDMDXLJFJALKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIJMDJNPWMWIRN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-n-prop-2-ynylacetamide Chemical compound C#CCNC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 OIJMDJNPWMWIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWTKNUYGDKCAQH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-n-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=CC=1OCC(=O)NC1=CC=CN=C1 TWTKNUYGDKCAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VASQYDUASFZICS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-(pyridin-4-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(C=C(NC=3C=CN=CC=3)N=2)N2CCN(C)CC2)=C1 VASQYDUASFZICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGQZAXENPHPKL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(dimethylamino)-6-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenoxy]-N-propan-2-ylacetamide Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC(=C1)N(C)C)C=1C=C(OCC(=O)NC(C)C)C=CC1 SIGQZAXENPHPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKTQJGIJKPQVDM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[(6-fluoro-1h-indazol-5-yl)amino]pyrimidin-2-yl]phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C(=CC=4NN=CC=4C=3)F)C=CN=2)=C1 NKTQJGIJKPQVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMYHJENHPNQRHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-6-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenoxy]-N-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COc1cccc(c1)-c1nc(Nc2ccc3[nH]ncc3c2)cc(OCCN(C)C)n1 AMYHJENHPNQRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWWQGGBHHLWKS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(N=C(N)C=2)N2CCN(C)CC2)=C1 NLWWQGGBHHLWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=N1 LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTHUTALXJNNRS-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylpyridine Chemical compound C1CCCCC1C1=CC=CC=N1 HUTHUTALXJNNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxyethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQOBTQMLMZFOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylhex-2-enamide Chemical compound CCCC=C(C)C(N)=O ZXQOBTQMLMZFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLPSQGIZIHMKI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-cyclopropylpropanamide Chemical compound BrC1=CC=CC(CCC(=O)NC2CC2)=C1 QBLPSQGIZIHMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKWMFSWLCIMKI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC(Br)=C1 DWKWMFSWLCIMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMXIIVIQLHYKOT-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(N)=C1 YMXIIVIQLHYKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWMLHEDQHMDLRY-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propanamide Chemical compound CC1(C)OB(CCC(N)=O)OC1(C)C GWMLHEDQHMDLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- NOJGCQJRKNOXPV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenyl]-1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 NOJGCQJRKNOXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWTULQLVGNZMLF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(Br)=C1 QWTULQLVGNZMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCPJGUPQZDEZQH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JCPJGUPQZDEZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNGQQUDFJDROPY-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Br)=C1 HNGQQUDFJDROPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- SSDNZLOTHGIRQO-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroindazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=NN2C(=O)O)F SSDNZLOTHGIRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enamide Chemical compound CC(C)=CC(N)=O WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCRTRIAKIEIKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-chloropyrimidin-4-yl)-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pyrazole-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C1=NC(=NC=C1)Cl)C2=CN(N=C2)C(=O)O UCCRTRIAKIEIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NQNQKLBWDARKDG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-piperidinecarboxylic acid Chemical compound NC1CCN(C(O)=O)CC1 NQNQKLBWDARKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDADSGBUZWZQQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=CC=NC=N1 XDADSGBUZWZQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RGBWBVGQZFJTEO-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylpyridine Chemical group C1CNCCC1C1=CC=NC=C1 RGBWBVGQZFJTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- YPTHSYKJDRMAJY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(Br)=CC=C1F YPTHSYKJDRMAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHGGTJQXCUOBGU-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-indazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C(C)=CC2=C1C=NN2 PHGGTJQXCUOBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- HVXKQKFEHMGHSL-GOOCMWNKSA-N 7-[[(3as,6ar)-2-methyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]methoxy]-n-(3,4-dichloro-2-fluorophenyl)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3C[C@@H]4CN(C)C[C@@H]4C3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F HVXKQKFEHMGHSL-GOOCMWNKSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023818 ADP-ribosylation factor 3 Human genes 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- APKCJODCHHVKDA-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(=C1)C2(C=CNC(=N2)N3CCN(CC3)C)N Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(=C1)C2(C=CNC(=N2)N3CCN(CC3)C)N APKCJODCHHVKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFKDOHIOEOAGMM-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(=C1)C2(C=CNC=N2)N Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(=C1)C2(C=CNC=N2)N YFKDOHIOEOAGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001282 CT-322 Proteins 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033620 Calponin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710092112 Calponin-1 Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECDTJQVDMLCQI-UHFFFAOYSA-N Cl.N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC=C1OCCN(C)C)C=1C=C(OCC(=O)NC(C)C)C=CC1 Chemical compound Cl.N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC=C1OCCN(C)C)C=1C=C(OCC(=O)NC(C)C)C=CC1 PECDTJQVDMLCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031983 Ephrin type-B receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- QCRIZCIYLWLMTJ-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.N1N=CC2=CC(=CC=C12)N(C1=NC(=NC=C1)C=1C=C(OCC(=O)NC(C)C)C=CC1)C Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.N1N=CC2=CC(=CC=C12)N(C1=NC(=NC=C1)C=1C=C(OCC(=O)NC(C)C)C=CC1)C QCRIZCIYLWLMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150009958 FLT4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000684275 Homo sapiens ADP-ribosylation factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 1
- 101001130437 Homo sapiens Ras-related protein Rap-2b Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229940126049 IMC-1 Drugs 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108700036276 KH902 fusion Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 108010089704 Lim Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000008020 Lim Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026255 MP0112 Proteins 0.000 description 1
- 206010025654 Malignant melanoma of sites other than skin Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045128 Myosin Type II Proteins 0.000 description 1
- 102000005640 Myosin Type II Human genes 0.000 description 1
- 102100026925 Myosin regulatory light chain 2, ventricular/cardiac muscle isoform Human genes 0.000 description 1
- 102000011131 Myosin-Light-Chain Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- SSLAYTMOQAWCQT-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenyl]morpholine-4-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=CC=1NC(=O)N1CCOCC1 SSLAYTMOQAWCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMYMNMNIUBQBES-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropyl-2-[2-fluoro-5-[4-(1H-indazol-5-ylamino)-5-methylpyrimidin-2-yl]phenoxy]acetamide Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC=C1C)C=1C=CC(=C(OCC(=O)NC2CC2)C1)F ZMYMNMNIUBQBES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVHVCTMFUQMKRA-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropyl-2-[3-[6-(1H-indazol-5-ylamino)-2-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl]phenoxy]acetamide Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=CC(=NC(=N1)N1CCCC1)C=1C=C(OCC(=O)NC2CC2)C=CC1 OVHVCTMFUQMKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUZSPSSRLOXEJD-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropyl-2-[4-fluoro-3-[4-(1H-indazol-5-ylamino)-5-methylpyrimidin-2-yl]phenoxy]acetamide Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC=C1C)C=1C=C(OCC(=O)NC2CC2)C=CC1F HUZSPSSRLOXEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLSIWGWELUBTLZ-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC=C1OC)C=1C=C(OCC(=O)NC2CC2)C=C(C1)F Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC=C1OC)C=1C=C(OCC(=O)NC2CC2)C=C(C1)F MLSIWGWELUBTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGJFLSNDSOCBLK-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)NC(=O)COc1cccc(c1)-c1nccc(Nc2cn[nH]c2)n1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)NC(=O)COc1cccc(c1)-c1nccc(Nc2cn[nH]c2)n1 DGJFLSNDSOCBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108091008103 RNA aptamers Proteins 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 101710088493 Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037764 Serine/threonine-protein phosphatase PP1-beta catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229940122924 Src inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700009890 VEGF Trap R1R2 Proteins 0.000 description 1
- 229940091171 VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLORTLDOCADLFQ-UHFFFAOYSA-N [3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl] morpholine-4-carboxylate Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(OC(=O)N2CCOCC2)=C1 XLORTLDOCADLFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPYIMNPENXOLAD-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenyl] morpholine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=CC=1OC(=O)N1CCOCC1 YPYIMNPENXOLAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTBCTMXNUOZDLM-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenyl] n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=C1 HTBCTMXNUOZDLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- LPIURYDEKDUCPE-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC=O.OC(=O)C(F)(F)F LPIURYDEKDUCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000001326 acute closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024340 acute graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 1
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- LTEJRLHKIYCEOX-OCCSQVGLSA-N brivanib alaninate Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@@H](C)OC(=O)[C@H](C)N)=C1 LTEJRLHKIYCEOX-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 1
- 229950005993 brivanib alaninate Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229950005748 conbercept Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N crenolanib Chemical compound C=1C=C2N(C=3N=C4C(N5CCC(N)CC5)=CC=CC4=CC=3)C=NC2=CC=1OCC1(C)COC1 DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 229940051306 eylea Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 210000001650 focal adhesion Anatomy 0.000 description 1
- 229950008692 foretinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000011587 gastric lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007916 intrasternal administration Methods 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FBIGUXNIHCMKNB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]anilino]-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 FBIGUXNIHCMKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 108010065781 myosin light chain 2 Proteins 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTXWOTDWPWTGFL-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethylpropyl)-2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]acetamide Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 DTXWOTDWPWTGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMWZWDTPABWTE-UHFFFAOYSA-N n-(cyanomethyl)-2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]acetamide Chemical compound N#CCNC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 GAMWZWDTPABWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGANKRHRGOEALY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-methoxyphenyl)-6-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl]-1h-indazol-5-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(C=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)N2CCNCC2)=C1 FGANKRHRGOEALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVEIMQXIUIPSEQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]-1h-indazol-5-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=C1 AVEIMQXIUIPSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVSQTCDVXLFPZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-piperidin-4-yloxyphenyl)pyrimidin-4-yl]-1h-indazol-5-amine Chemical compound C1CNCCC1OC1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=C1 OAVSQTCDVXLFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEUOWGLHRZRRHQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-pyrrolidin-3-yloxyphenyl)pyrimidin-4-yl]-1h-indazol-5-amine Chemical compound C1NCCC1OC1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=C1 DEUOWGLHRZRRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVWHDVUOYHBFY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(1-aminoethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl]-1h-indazol-5-amine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=C1 WYVWHDVUOYHBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKIAXHHSJCQUTP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyrimidin-4-yl]-1h-indazol-5-amine Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=C1 ZKIAXHHSJCQUTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKUKXVFULWAIIT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]pyrimidin-4-yl]-1h-indazol-5-amine Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=CC=1OCCN1CCOCC1 XKUKXVFULWAIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGZQSAWPVYLSD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(piperidin-3-ylmethoxy)phenyl]pyrimidin-4-yl]-1h-indazol-5-amine Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=CC=1OCC1CCCNC1 ZNGZQSAWPVYLSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIUVWHLWDMTPQC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(piperidin-4-ylmethoxy)phenyl]pyrimidin-4-yl]-1h-indazol-5-amine Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=CC=1OCC1CCNCC1 DIUVWHLWDMTPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNOCPGHIAZQOI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]pyrimidin-4-yl]-1h-indazol-5-amine Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=CC=1OCC1=CC=NC=C1 KYNOCPGHIAZQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBUNAFRZRCOJEX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[2-(propan-2-ylamino)ethoxy]phenyl]pyrimidin-4-yl]-1h-indazol-5-amine Chemical compound CC(C)NCCOC1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=C1 CBUNAFRZRCOJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWUIXINUMSSEAL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(1-aminoethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl]-1h-indazol-5-amine Chemical compound C1=CC(C(N)C)=CC=C1C1=NC=CC(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)=N1 CWUIXINUMSSEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCWHKCJVKGJVLC-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-6-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyrimidin-4-yl]-1h-indazol-5-amine Chemical compound ClC1=NC(OCCN(C)C)=CC(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)=N1 GCWHKCJVKGJVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYWJPRRIYJGSC-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(NC(=O)N2CCOCC2)=C1 DHYWJPRRIYJGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAXOAIWDRNEKDR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenyl]-2-methoxyacetamide Chemical compound COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 HAXOAIWDRNEKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDIKNSCDPZFMMA-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenyl]-2-morpholin-4-ylacetamide Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=CC=1NC(=O)CN1CCOCC1 LDIKNSCDPZFMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJLFPIPGQZWAJR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenyl]-3-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1CCC(=O)NC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 WJLFPIPGQZWAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKGASPODRFALEE-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenyl]-4-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 FKGASPODRFALEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEKUVGYHAACMPX-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=CC=1NC(=O)C1CCNCC1 LEKUVGYHAACMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KALDIQCXKRJULN-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-(3-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]-1h-indazol-5-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(OCCN(C)C)C=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 KALDIQCXKRJULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDLFYTCCWCUIQC-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]acetamide Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=CC=1OCC(=O)NC1CCC1 XDLFYTCCWCUIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABJHFCHTPNPDM-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]acetamide Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=CC=1OCC(=O)NC1CCCCC1 KABJHFCHTPNPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAFNOVKMVRTILU-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]acetamide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(F)C(OCC(=O)NC2CC2)=C1 BAFNOVKMVRTILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHADGOBNKPILR-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-[2-fluoro-5-[4-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenoxy]acetamide Chemical compound FC1=CC=C(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)C=C1OCC(=O)NC1CC1 DOHADGOBNKPILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDFRUVZHGLRNDD-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]acetamide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(OCC(=O)NC2CC2)=C1 YDFRUVZHGLRNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBXOXLPHWYMSAB-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfanylacetamide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(SCC(=O)NC2CC2)=C1 LBXOXLPHWYMSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYTWVBVYWJSMKO-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)-5-methylpyrimidin-2-yl]phenoxy]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C(C)=CN=C1C(C=1)=CC=CC=1OCC(=O)NC1CC1 XYTWVBVYWJSMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZJNLZLQTWKNTI-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenyl]sulfanylacetamide Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=CC=1SCC(=O)NC1CC1 UZJNLZLQTWKNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVDLRVWBIGPSA-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-[3-fluoro-5-[4-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenoxy]acetamide Chemical compound C=1C(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=CC(F)=CC=1OCC(=O)NC1CC1 MOVDLRVWBIGPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLAKAZRSXOQZJE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-[4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]acetamide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(OCC(=O)NC2CC2)=CC=C1F FLAKAZRSXOQZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGEITGSNGHYZFZ-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-[4-fluoro-3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenoxy]acetamide Chemical compound C1=C(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)C(F)=CC=C1OCC(=O)NC1CC1 GGEITGSNGHYZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUDORBFAYLULY-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propanamide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(CCC(=O)NC2CC2)=C1 ZTUDORBFAYLULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJUJQTNDHPLAGX-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenyl]propanamide Chemical compound C=1C=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=CC=1CCC(=O)NC1CC1 GJUJQTNDHPLAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCQHNDAIHGGNJC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]acetamide Chemical compound CCNC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 XCQHNDAIHGGNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLSLJYJGTPETJD-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1h-indazol-5-amine Chemical compound CNC1=CC=C2NN=CC2=C1 FLSLJYJGTPETJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBXMNVRUKETGS-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-yl-2-[3-[4-(4-pyridin-4-ylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-yl]phenoxy]acetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(C=CN=2)N2CCC(CC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 LRBXMNVRUKETGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGAFLMZUQBXAZ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]acetamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 MJGAFLMZUQBXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000006902 nitrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- MYOHNZJKOAODMX-UHFFFAOYSA-N phenyl n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=CC=C1 MYOHNZJKOAODMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001306 poly(lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940117828 polylactic acid-polyglycolic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000003361 porogen Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- WGWKNMLSVLOQJB-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanium;bromide Chemical compound Br.CC(C)N WGWKNMLSVLOQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 230000035440 response to pH Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical group O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008053 sultones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- IWXGMFZBYJTAFM-NRFANRHFSA-N tert-butyl (3s)-3-[[2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=C1 IWXGMFZBYJTAFM-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- GEHBIWVQKQLYNB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1N GEHBIWVQKQLYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCLHERKFHHUTB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(CO)C1 OJCLHERKFHHUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHUBPFFKEVYIBS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 SHUBPFFKEVYIBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZOERCUVYEVQU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC1COC1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 ROZOERCUVYEVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)C1 APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)CC1 CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXUXUXURXELNS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(2-chloropyrimidin-4-yl)-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pyrazole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=NC(Cl)=NC=1N(C(=O)OC(C)(C)C)C=1C=NN(C(=O)OC(C)(C)C)C=1 XKXUXUXURXELNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAADIZRAKISVFC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-chloro-6-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)=NC(Cl)=N1 KAADIZRAKISVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPMZJNWAOXERIF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 FPMZJNWAOXERIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOEUCYCOVZAUIG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1COC1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 BOEUCYCOVZAUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUHDNKUNHMZAID-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]benzoyl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)C=CN=2)=C1 FUHDNKUNHMZAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTFUUBHZJMTSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(2-chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl)-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound COC1=CN=C(Cl)N=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(N(N=C2)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 YKTFUUBHZJMTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROJOYPWGUGSDEX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(2-chloropyrimidin-4-yl)-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-6-fluoroindazole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=2C=NN(C(=O)OC(C)(C)C)C=2C=C(F)C=1N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=NC(Cl)=N1 ROJOYPWGUGSDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLTHGOBUUNISSZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-[2-[3-(morpholine-4-carbonylamino)phenyl]pyrimidin-4-yl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)N=CC2=CC=1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(N=1)=CC=NC=1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)N1CCOCC1 GLTHGOBUUNISSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZBUUCDLLPXDG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-[2-[3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]phenyl]pyrimidin-4-yl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COc1cccc(c1)-c1nccc(n1)N(C(=O)OC(C)(C)C)c1ccc2n(ncc2c1)C(=O)OC(C)(C)C LPZBUUCDLLPXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCNDSPILDVXBAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-[2-[3-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-3-yl]methoxy]phenyl]pyrimidin-4-yl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)N=CC2=CC=1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(N=1)=CC=NC=1C(C=1)=CC=CC=1OCC1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 DCNDSPILDVXBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCRAGQHSHHWPOZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[2-[3-[2-oxo-2-(propan-2-ylamino)ethoxy]phenyl]pyrimidin-4-yl]oxyindazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(OC=3C=C4C=NN(C4=CC=3)C(=O)OC(C)(C)C)C=CN=2)=C1 NCRAGQHSHHWPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYOACMJPRVKMQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[[2-(3-methoxyphenyl)-6-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(C=C(N=2)N(C(=O)OC(C)(C)C)C=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 VAYOACMJPRVKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDZUXARJHFJSQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[[2-[3-[2-(cyclopropylamino)-2-oxoethoxy]phenyl]-5-methylpyrimidin-4-yl]-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound Cc1cnc(nc1N(C(=O)OC(C)(C)C)c1ccc2n(ncc2c1)C(=O)OC(C)(C)C)-c1cccc(OCC(=O)NC2CC2)c1 SKDZUXARJHFJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWCNWYKPJAJREI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[[2-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(N(C(=O)OC(C)(C)C)C=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=NC(Cl)=N1 HWCNWYKPJAJREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEAARAFBJILANS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[[5-methoxy-2-[3-[2-oxo-2-(propan-2-ylamino)ethoxy]phenyl]pyrimidin-4-yl]-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound N1=C(N(C(=O)OC(C)(C)C)C=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C(OC)=CN=C1C1=CC=CC(OCC(=O)NC(C)C)=C1 JEAARAFBJILANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSDPIIWOZRHNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-aminoindazole-1-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)N=CC2=C1 LRSDPIIWOZRHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZJTVAYKNPCTJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-fluoro-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-[2-[3-[2-oxo-2-(propan-2-ylamino)ethoxy]phenyl]pyrimidin-4-yl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(C=CN=2)N(C(=O)OC(C)(C)C)C=2C(=CC=3N(C(=O)OC(C)(C)C)N=CC=3C=2)F)=C1 IZJTVAYKNPCTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPQQLZPXZIMBC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-methyl-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-[2-[3-[2-oxo-2-(propan-2-ylamino)ethoxy]phenyl]pyrimidin-4-yl]amino]indazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C(C=CN=2)N(C(=O)OC(C)(C)C)C=2C(=CC=3N(C(=O)OC(C)(C)C)N=CC=3C=2)C)=C1 ZRPQQLZPXZIMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOATYZVWXYGQID-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1h-indazol-5-yl)-n-[2-[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]pyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C=1C=C2NN=CC2=CC=1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(N=1)=CC=NC=1C(C=1)=CC=CC=1OCCN1CCOCC1 AOATYZVWXYGQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- RPIXOLUIHUFDOY-UHFFFAOYSA-N thian-4-amine Chemical compound NC1CCSCC1 RPIXOLUIHUFDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N thianthrene Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC=CC=C3SC2=C1 GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229940069559 votrient Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 1
- 229940036061 zaltrap Drugs 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
Description
関連出願の相互参照
XはNまたはC−R1から選択される;
YはNまたはC−R5から選択される;
ZはNまたはC−R3から選択される;
R1はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R2は式‐A‐R10を有する基である;
Aは共有結合、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される;
R10はH、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、及び−(M)x−(CH2)y−R11からなる群から選択される;
MはN−R20、CR21R22、及びC=Oからなる群から選択される;
xは0または1である;
R20はH及びC1−5アルキルから選択される;
R21及びR22はH、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され、または代わりに、R21及びR22が結合してC3−6シクロアルキルを形成する原子と共にあってよい;
yは0、1、2、3、4、5、または6である;
R11はH、C1−6アルキル、任意に置換されたC3−6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで任意の置換基は低級アルキル、C1−6シクロアルキル、オキソ、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
あるいは、R11は−NR13R14、−C(=O)NR13R14、−C(=O)R12、及び−CO2R12からなる群から選択される;
R12はC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アラルキル、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキルC3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、ヒドロキシ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C6シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
または、R13及びR14は最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を共に形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキルC2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、オキソ、ヒドロキシ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R3はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R5はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R6はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R7はH及び低級アルキルからなる群から選択され;かつ
R8は窒素含有複素環であり、ヘテロ原子がN、O及びSから選択される、0〜2個の追加の環から構成されてよく、かつ非置換であっても、またはハロ、CN、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、及び低級アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。
XはNまたはC−R1から選択される;
YはNまたはC−R5から選択される;
ZはNまたはC−R3から選択される;
R1はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R2は式−A−R10を有する基である;
Aは共有結合、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される;
R10はH、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ、低級アルキル、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、及び−(M)x−(CH2)y−R11からなる群から選択される;
MはN−R20、CR21R22、及びC=Oからなる群から選択される;
xは0または1である;
R20はH及びC1−5アルキルから選択される;
R21及びR22はH、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され、または代わりに、R21及びR22が結合してC3−6シクロアルキルを形成する原子と共にあってよい;
yは0、1、2、3、4、5、または6である;
R11はH、C1−6アルキル、任意に置換されたC3−6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで任意の置換基は低級アルキル、C1−6シクロアルキル、オキソ、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
あるいは、R11は−NR13R14、−C(=O)NR13R14、−C(=O)R12、及び−CO2R12からなる群から選択される;
R12はC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アラルキル、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキルC3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、ヒドロキシ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C6シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキルC2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R3はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R5はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R6はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R7はH及び低級アルキルからなる群から選択され;かつ
R8は窒素含有複素環であり、ヘテロ原子がN、O及びSから選択される、0〜2個の追加の環から構成されてよく、かつ非置換であっても、またはハロ、CN、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、及び低級アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。
本発明の好ましい態様において、該複素環式芳香基は以下の基のいずれか1つから選択される:
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R2はH及びハロから選択される;
R3及びR4はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、−NR31−(CH2)aNR33R34、−NR31−(CH2)aOR33、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ、C1−C6アルキル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R33及びR34はH及びC1−C8アルキルからなる群から独立して選択される;
aは0〜6から選択される;
R5はH及びC1−C6アルキルから選択される;
R6はH、ハロ、及びC1−C6アルキルからなる群から選択される。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する、3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよい;
R3及びR4はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
aは0〜6から選択される;
bは0〜1から選択される。
らなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、R13は以下からなる群から選択される。
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
aは0〜6から選択される;
R15はH、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−C(=O)−O−C(R)3 31、CF3、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から選択される;
xは1〜3から選択される;
yは0〜3から選択される;
zは0〜3から選択される;
ここで、yまたはzは独立して選択され、いずれか1つが少なくとも1である。
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
YはS、CH2、及び−CR31R32−からなる群から選択され、
R2はH及びハロから選択される;
R3及びR4はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、−NR31−(CH2)aNR33R34、−NR31−(CH2)aOR33、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ、C1−C6アルキル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、ハロ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環のシクロアルキルまたは複素環を形成してよい;
R33及びR34はH及びC1−C8アルキルからなる群から独立して選択される;
aは0〜6から選択される。
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R4はH、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、‐NR31R32、CF3、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R5はH及びC1−C6アルキルから選択される;
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R4はH、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
aは0〜6から選択される。
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R3はHである;
R4はH、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
aは0〜6から選択される。
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
xは0〜1から選択される;
R2はシクロヘキシルピリジン、1H‐ピラゾール及びピリジンからなる群から選択される;
YはNまたはCR3から選択される;
ZはNまたはCR4から選択される;
ここで、X、Y、及びZの少なくとも1つはNである;
R4はH、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、CF3、−O−(CH2)aNR31R32、−NR31−(CH2)aNR33R34、−NR31−(CH2)aOR33、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ、C1−C6アルキル、及び−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)から独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
aは0〜6から選択される;
Qは基NR5及びOから選択される;
R5はH及びC1−C6アルキルから選択される;
xは0〜2から選択される;
R3及びR4はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、CF3、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C7シクロアルキル及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択される;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6から独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
aは1〜6から選択される。
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
xは0〜3から選択される;
R15はH、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びC3−C7シクロアルキルからなる群から選択される;
R3及びR4はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、CF3、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
aは1〜6から選択される。
R1は−O−(CH2)y−CO2R12、−O−(CH2)y−C(=O)NR13R14、−O−(CH2)y−ヘテロアリール、−O−(CH2)y−シクロアルキル、−O−C(=O)−(CH2)y−NR13R14、−O−(CH2)z−NR13R14、−NH−C(=O)−(CH2)y−NR13R14、−NH−C(=O)−X−R15、−NH−(CH2)y−NR13R14からなる群から選択される;
R12はC1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR16R17、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から選択される、これらのヘテロ原子はそれぞれ、1つ以上の炭素原子がハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルにより任意に置換されてよく;
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR16R17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
Xは共有結合、O、NH、及びC1−C6アルキルから選択される;
R15はヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環(これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、OH、NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい)からなる群から選択される;
またはR15は−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−CO2R18、−O−(CH2)x−CO2R18、及び−C(=O)NR16R17から選択してよい;
R16及びR17はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環(これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、OH、NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい)からなる群から独立して選択される;
またはR16及びR17は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;
R18はH、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
xは0〜6から選択される;
yは0〜6から選択される;
zは2〜6から選択される;
R2はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
R3はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
R4は−(CH2)a−NR43R44、−Y−R42、−O−(CH2)a−CO2R42、−O−(CH2)a−C(=O)NR43R44、−O−(CH2)a−ヘテロアリール、−O−(CH2)a−シクロアルキル、−O−C(=O)−(CH2)a−NR43R44、−O−(CH2)c−NR43R44、−NH−C(=O)−(CH2)a−NR43R44、−NH−C(=O)−Y−R45、−NH−C(=O)−(CH2)a−NR43R44から選択される;
R42C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR46R47、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR46R47、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から選択され、これらそれぞれは、1つ以上の炭素原子が、ハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R43及びR44はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR46R47、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR46R47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR43及びR44は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
Yは共有結合、O、NH、及びC1−C6アルキルから選択される;
R45はH、アリール、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR46R47、−CO2R48、−O−(CH2)b−CO2R48、及び−C(=O)NR46R47からなる群から選択される;
R46及びR47はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR46及びR47は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;
R48はH、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR46R47、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
aは0〜6から選択される;
bは0〜6から選択される;
cは2〜6から選択される;
R5はH、C1−C6アルキル、−(CH2)d−C(=O)−NR53R54、−C(=O)−(CH2)d−NR53R54、−C(=O)−X−R55、及び−C(=O)−(CH2)d−NR53R54からなる群から選択される;
R53及びR54はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR56R57、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR56R57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR53及びR54は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R55はH、アリール、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR56R57、−CO2R58、−O−(CH2)e−CO2R58、及び−C(=O)NR56R57からなる群から選択される;
R56及びR57はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR56及びR57は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R58はH、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR56R57、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
dは0〜6から選択される;
eは0〜6から選択される;
R6はH、C1−C6アルキル、−(CH2)r−C(=O)−NR63R64、−C(=O)−(CH2)r−NR63R64、−C(=O)−X−R65、及び−C(=O)−(CH2)r−NR63R64からなる群から選択される;
R63及びR64はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR66R67、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR66R67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR63及びR64は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R65はH、アリール、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR66R67、−CO2R68、−O−(CH2)s−CO2R68、及び−C(=O)NR66R67からなる群から選択される;
R66及びR67はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR66びR67は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R68はH、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR66R67、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
rは0〜6から選択される;
sは0〜6から選択される;
nは0〜4から選択される;
mは0〜3から選択される;かつ
pは0及び1から選択される。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR16R17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;またはR13及びR14は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;Xは共有結合、O、NH、及びC1−C6アルキルから選択される;
R16及びR17はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR16及びR17は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R2はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
R3はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
nは0〜4から選択される;かつ
mは0〜3から選択される。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR16R17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;またはR13及びR14は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;
R16及びR17はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘドロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR16及びR17は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい。
R12はC1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR16R17、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、1つ以上の炭素原子がハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
R2はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
R3はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
nは0〜4から選択される;かつ
mは0〜3から選択される。
R12はC1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、1つ以上の炭素原子がハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルにより任意に置換されてよい。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR16R17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;またはR13及びR14は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;R16及びR17はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR16及びR17は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R2はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
R3はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
nは0〜4から選択される;かつ
mは0〜3から選択される。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR16R17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR13及びR14は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;R16及びR17はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR16及びR17は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい。
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(2‐メトキシエチル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(ピリジン‐3‐イル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐1‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)エタノン、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐1‐モルホリノエタノン、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐メチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐((R)‐ピロリジン‐3‐イル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐((S)‐ピロリジン‐3‐イル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐((R)‐テトラヒドロフラン‐3‐イル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐1‐(ピペリジン‐1‐イル)エタノン、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐tert‐ブチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐エチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(シアノメチル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐シクロブチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソブチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐シクロヘキシルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐ネオペンチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(プロプ‐2‐イニル)アセトアミド、
N‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)‐4‐メチルピペラジン‐1‐カルボキサミド、
3‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)‐1,1‐ジメチル尿素、
N‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)‐2‐メトキシアセトアミド、
メチル2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニルアミノ)‐2‐オキソアセテート、
1‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)‐3‐(2‐(ジメチルアミノ)エチル)尿素、
N‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)‐2‐モルホリノアセトアミド、
N‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル]フェニル)‐3‐(4‐イソプロピルピペラジン‐1‐イル)プロパンアミド、
N‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)ピペリジン‐4‐カルボキサミド、
及びN‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)‐6‐(2‐メトキシエトキシ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)ブチルアミド。
好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
複素環は多環でもある。複素環基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノン等のラクタム、スルタム、スルトン等が挙げられる。前記複素環は1つ以上の位置において、上述の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル・芳香族または複素環式芳香族部位、−CF3、−CN等で置換することができる。
ここでR、R’及びR’’はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、及び複素環基を表し、Hまたは低級アルキルが最も好ましい。
みなす。更なる不斉炭素原子がアルキル基等の置換基中に存在してよい。かかる全ての異性体に加え、その混合物は本発明に含まれる。
本発明の化合物での微生物の活動を防ぐことは、種々の抗菌及び抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含有することにより達成し得る。組成物中に糖類、塩化ナトリウム等の等張剤が含まれることも望ましい。加えて、注射可能な薬剤処方の吸収を長引かせることは、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の、吸収遅延剤を含有することによりもたらされる。
1969年、または”Livestock Feeds and Feeding”O and B books,Corvallis,Ore.,U.S.A.,1977年等
)。
い脂肪酸の組成は、カプリン酸4〜10、カプリン酸3〜9、ラウリン酸40〜50、ミリスチン酸14〜24、パルミチン酸4〜14、及びステアリン酸5〜15%を含有する。両親媒性担体の他の有益な部類としては、飽和もしくはモノ不飽和脂肪酸(SPAN系)、または対応するエトキシ化類似体(TWEEN系)で部分的にエステル化されたソルビタン及び/またはソルビトールが挙げられる。
特に好ましい実施形態において、ポリマーは約100〜約5,000ダルトンの分子量を、より好ましくは、約300〜約5,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好ましい実施形態において、ポリマーは750ダルトンのポリエチレングリコール(PEG(750))である。本発明で使用するポリマーは、標準的なPEG化技術で使用される5000ダルトン以上の大きな分子量と比較して、著しく低い分子量(約100ダルトン)を有する。ポリマー中のモノマーの数で、ポリマーを定義してもよい。本発明の好ましい実施形態では、3つのモノマーからなるPEGポリマー(約150ダルトン)等の、少なくとも3つのモノマーからなるポリマーを利用する。
からなる群から選択される、生体適合性ポリマーからなる。
Rhoキナーゼ阻害剤を第二剤と共に投与する場合、Rhoキナーゼ阻害剤及び第二剤は順次または同時に投与することができる。順次とは、作用物質を投与してしばらくした後に第二剤を投与することを意味し、第一剤の投与が後に続く場合もある。作用物質を順次投与した場合、第二剤を投与する際に作用物質のレベルが治療に効果的なレベルで維持されない場合があり、逆もまた同様である。同時とは、たとえ該剤が同時に投与されない場合であっても、第一及び第二剤を両剤を実質的に、治療に効果的なレベルにて維持するスケジュールに従って投与することを意味する。各剤は単回または複数回投与にて投与することができ、該投与は1日2回、毎日、毎週、隔週、及び毎月を含む任意のスケジュールで投与することができるが、これらに限定されない。
6‐(メチルオキシ)キナゾリン‐4‐アミン(XL647、EXEL‐7647及びKD‐019としても知られている) は、EGFR、EphB4、KDR (VEGFR
)、Flt4 (VEGFR3)及びErbB2を含む幾つかの受容体チロシンキナーゼ(RTK)の生体外阻害剤であり、またSRCキナーゼの阻害剤でもあり、特定のTKIに対して腫瘍が非反応性となる経路に関係する。本発明の一実施形態において、必要な被験体の治療には、式Iの化合物のRhoキナーゼ阻害剤の投与、及びKD‐019の投与が含まれる。
SRC及びBcr−Ablの他の2つの経口チロシンキナーゼ阻害物質は、ボスチニブ(SKI−606)及びサラカチニブ(AZD0530)である。
の定常領域(Fc)に縮合したヒト血管内皮細胞成長因子受容体であるVEGFR1及びVEGFR2の細胞外領域部分からなる)が、これらに限定されない。コンバセプト(Conbercept)(KH902)はヒトIgG1のFc部に縮合したVEGFR−1(Flt−1)の細胞外領域2、及びVEGFR−2(KDR)の細胞外領域3、4を含む融合タンパク質である。各種組み合わせでKDR及びFLT−1 Igに似た領域を含む幾つかのVEGFトラップは、US8216575にて開示されている。DARPin(設計アンキリン反復タンパク質の略語)は通常、特異性及び親和性の高い標的タンパク質結合を示す、遺伝子組み換えした抗体模倣タンパク質である。DARPin(登録商標)MP0112は血管内皮成長因子(VEGF)阻害剤であり、湿気型黄斑変性症及び糖尿病性黄斑浮腫の治療用の臨床試験を受けている。
訳を防止する。ペガプタニブ(マクジェン)はVEGF‐165に対するRNAアプタマーである。
相互作用する。PDGF結合剤の非限定例としては、抗PDGF抗体及びPDGFトラップが挙げられる。PDGFを標的とする作用物質としては、PDGF‐Bを標的とするPEG化アプタマーである、フォビスタTM(E10030、オプソテック)、及びPDGF‐Bを結合するDNAオリゴヌクレオチドアプタマーである、AX102(Senninoら、Cancer Res.75(15):7359−67)が挙げられる。
0)はVEGFR2及びMETを阻害する。CP−547632はVEGFR‐2及び塩基性線維芽細胞増殖因子(FGF)キナーゼの強力阻害剤である。E−3810(6‐(7‐((1‐アミノシクロプロピル)メトキシ)‐6‐メトキシキノリン‐4‐イルオキシ)‐N‐メチル‐ナフトアミド)は、ナノモル範囲にてVEGFR‐1、‐2、及び‐
3、ならびにFGFR‐1ならびに−2キナーゼを阻害する。ブリバニブ(BMS−582664)は、FGF受容体シグナリングも阻害するVEGFR‐2阻害剤である。CT−322(アドネクチン)はヒトフィブロネクチン領域に基づく低分子タンパク質であり、VEGFR2と結合し、VEGFR2の活性を阻害する。バンデタニブ(キャプレーサ;ザクティマ;ZD6474)はVEGFR2、EGFR、及びRETチロシンキナーゼの阻害剤である。X‐82(エクスカバリー)は成長因子受容体であるVEGFR及びPDGFRによるシグナル伝達の低分子インドリノン阻害剤である。
Ac2O 無水酢酸
AcOH 酢酸
Bn ベンジル
セライト(登録商標) ケイソウ土
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4‐ジメチルアミノピリジン
DME 1,2‐ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エチルアルコールまたはエタノール
Et2O エチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
g グラム
HOBt 1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
h 時間
MeCN アセトニトリル
min 分
MeOH メチルアルコールまたはメタノール
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
iPrOH イソプロパノール
PyBOP(登録商標) ベンゾトリアゾール‐1‐イル‐オキシトリピロリジノホスホニウム
rt 室温
s 一重項状態
t 三重項状態
THF テトラヒドロフラン
実施例1
2‐ブロモ‐N‐イソプロピルアセトアミド
実施例2
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
プロピルアセトアミド(0.61g、3.41mmol)、及びK2CO3(0.47g、3.41mmol)の混合物を室温にて撹拌し、続いて氷水を添加した。沈殿を濾過して水で洗浄し、乾燥させて表題化合物(0.32g、44%)を得た。
実施例3
tert−ブチル5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
DIEA(3mL)、及びDMF(13mL)の混合物を65℃で7時間撹拌し、減圧下で濃縮してEt2Oで粉砕した。沈殿を濾過してIPAで洗浄し、乾燥させて表題化合物(1.83g、40%)を得た。
実施例4
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキ
シレート
29mmol)、N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(130mg、0.4
1mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(20mg、0.02mmol)、及びK2CO3(80mg、0.58mmol)の混合物を30分間マイクロ波で加熱した。反応を徐々に進め、クロマトグラフィーで精製して表題化合物(176mg、35%)を得た。
実施例5
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
レートをジオキサン中の4M塩酸に取り、室温にて2時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、塩酸塩として表題化合物を得た。
実施例6
tert−ブチル2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセテート
‐ブロモアセテート(5.7g、27.3mmol)、及びK2CO3(3.44g、27.3mmol)を70℃で一晩攪拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて除去し、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物(4g、67%)を白色固体として得た。
実施例7
N‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
し、濾過した。濾過ケークを収集して乾燥させ、化合物5(15g、60%)を固体として得た。
実施例8
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
mol)の混合物にDMAP(3.6g、30mmol)を、0℃にて5分間添加した。
0.5時間後、反応が完了した。前記反応混合物を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて除去して残留物を得、残留物をゲルカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物(6g、67%)を白色固体として得た。
実施例9
tert‐ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(tert‐ブトキシ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)(tert‐ブトキシカルボニル)アミノ)‐1
H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
1‐カルボキシレート(4g、8.9mmol)、tert‐ブチル2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセ
テート(3.3g、10mmol)、KOAc(35g、360mmol)、Pd(dppf)2Cl2(400mg)及びBoc2O(3.9g、18mmol)の混合物を100℃にて3日間撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、除去して残留物を得、残留物をゲルカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物(3g、54%)を固体として得た。
実施例10
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)酢酸
ルボニル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(2g)化合物及びCF3COOH(20mL)の混合物を25℃にて2時間撹拌した。溶媒を除去して表題化
合物(1.5g)を黄色固体として得た。
実施例11
(S)‐tert‐ブチル3‐(2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド)ピロリジン‐1‐カルボキ
シレート
ノ‐ピロリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(300mg、1.62mmol)、HATU(760mg、2mmol)及びEt3N(250mg、2mmol)
の混合物を25℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、HPLCで精製し表題化合物(300mg、50%)を固体として得た。
実施例12
(R)‐2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン2‐イル)フェノキシ)‐N‐(ピロリジン‐3‐イル)アセトアミド塩酸塩
(R)‐2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン2‐イル)フェノキシ)‐N‐(ピロリジン‐3‐イル)アセトアミド塩酸塩
H4Cl(125mg、2mmol)、HATU(720mg、1.89mmol)及びEt3N(200mg、2mmol)の混合物を25℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、HPLCで精製し表題化合物(60.1mg、12%)を固体として得た。
実施例14
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐1‐(1,1‐ジオキシドチオモルホリノ)エタノントリフルオロ酢酸塩
オモルホリン1,1‐ジオキシド(375mg、2.2mmol)、HATU(720mg、1.89mmol)及びEt3N(200mg、2mmol)の混合物を25℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、分取HPLCにより精製し、表題化合物(54.6mg、10%)を固体として得た。
実施例15
N‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)モルホリン‐4‐カルボキサミド
を10分間40℃にて滴下した。0.5時間後、反応混合物にモルホリン(435mg、5mmol)を添加した。15分後、前記反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて濃縮し残留物を得、残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(530mg、50%)を白色固体として得た。
実施例16
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(モルホリン‐4‐カルボキサミド)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール
‐1‐カルボキシレート
‐カルボキシレート(300mg、0.7mmol)、N‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル) モルホリン‐4‐
カルボキサミド(250mg、0.8mmol)、CsF(510mg、3mmol)、Pd(PPh3)4(120mg)及びBoc2O(432mg、2mmol)の混合物をマイクロ波の元、130℃にて20分間撹拌した。3つのポットを合わせた。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、カラムクロマトグラフにより精製して表題化合物(360mg)を得た。
実施例17
N‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェニル)モルホリン‐4‐カルボキサミド塩酸塩
4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(360mg、粗製物)の混合物を25℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を濃縮して、表題化合物(68m
g)を塩酸塩として得た。
実施例18
メチル3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)ベンゾエート
ェニルボロン酸(3.3g、18mmol)、K2CO3(4.14g、30mmol)及びPd(dppf)2Cl2(700mg)の混合物を100℃にて16時間撹拌した。前記反応混合物を濃縮して表題化合物(7g、粗製物)を得、更に精製することなく次工程の反応に直接用いた。
実施例19
3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)安息香酸
120mL)を添加した。前記反応混合物を1.5時間還流させた後に室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で抽出した。水相を分離し、HCl(6M)で酸性化した。前記混合物を濾過し、濾過ケークを収集し、乾燥させて表題化合物(1.3g、粗製物)を得、次行程の反応に直接用いた。
実施例20
3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)‐N‐(1,1ジオキシドテトラヒドロ‐2H‐チオピラン‐4‐イル)ベンズアミドトリフル
オロ酢酸塩
‐2H‐チオピラン1,1‐ジオキシド(300mg、1.4mmol)、HATU(720mg、1.89mmol)及びEt3N(200mg、2mmol)の混合物を25
℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、HPLCで精製し表題化合物(81mg、20%)を固体として得た。
実施例21
tert‐ブチル4‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)ベンズアミド)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(300mg、1.5mmol)、HATU(720mg、1.89mmol)及びEt3N(200mg、2mmol)の混合物を
25℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、HPLCで精製し表題化合物(200mg、30%)を固体として得た。
実施例22
3‐(4‐((1Hインダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イル)ベンズアミド塩酸塩
ルボキシレート(200mg)混合物を25℃にて3時間撹拌した。溶媒を除去して表題化合物(150mg)を黄色固体として得た。
実施例23
N‐(2‐クロロ‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
混合物に、Na2CO3(16g、154mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ減圧下で濃縮した後、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより(DCM:MeOH=50:1で溶出)表題化合物(7g、収率87%)を茶色固体として得た。
実施例24
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロ‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダソール‐1‐カルボキシレート
g、57.9mmol)、TEA(5.85g、57.9mmol)及びDMAP(1.17g、9.56mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、続いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製を行い(PE:EA=10:1で溶出)、表題化合物(5g、収率56%)を白色固体として得た。
実施例25
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(シクロプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル
)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(1.9g、4.14mmol)、化合物N‐シクロプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジ
オキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(1.57g、4.97mmol)及びCsF(1.89g、12.42mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(2
39mg、0.21mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=5:1で溶出)、表題化合物(1.6g、収率62%)を黄色固体として得た。
実施例26
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐5‐メチルピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐‐シクロプロピルアセトアミド塩酸塩
ルピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(500mg、0.81mmol)化合物溶液にHCl/EtOAc(10mL)を添加し、室
温で一晩撹拌した。形成した沈降物を濾過し、EtOAcで洗浄して減圧下乾燥させ、表題化合物(300mg、収率89%)を黄色固体として得た。
実施例27
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐((1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イル)アミノ)‐2‐オキソエトキ
シ)フェニル)‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(1.4g、3.05 mmol)、tert‐ブチル4‐(2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボ
ロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(1.68g、3.66mmol)及びCsF(1.39g、9.15mmol)の混合物に
、Pd(PPh3)4(176mg、0.15mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(PE:EA=1:1で溶出)、表題化合物(1.1g、収率47%)を黄色固体として得た。
実施例28
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐5‐メチルピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(ピペリジン‐4‐イル)アセトアミド塩酸塩
ノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(700mg、0.92mmol)溶液にHCl
/EtOAc(10mL)を添加し、室温で一晩撹拌した。形成した沈降物を濾過し、EtOAcで洗浄して減圧下乾燥させ、表題化合物(230mg、収率54%)を黄色固体として得た。
実施例29
tert‐ブチル2‐(3‐ブロモフェノキシ)アセテート
、43.3mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下にて80℃で一晩加熱した。
室温まで冷却した後、前記混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濾過濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=50:1)、表題化合物(7g、収率84%)を液体油として得た。
実施例30
2‐(3‐ブロモフェノキシ)アセチルクロリド
晩攪拌した。TLCで反応が完了した後、混合物を減圧下にて濃縮し、粗酸を得た。前記酸を無水DCM(50mL)中に溶解させ、塩化オキサリル(2.44g、19.2mmol)及びDMF(0.2mL)を溶液中に添加した。前記混合物を室温で4時間撹拌した。前記混合物を減圧下にて濃縮して白色固体を得、これを更に精製することなく次工程の反応に使用した。
実施例31
2‐(3‐ブロモフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
ロプロピルアミン(632mg、11.1mmol)を0℃で添加した。次に、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。前記反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE:EA=5:1で溶出)、表題化合物(1.95g、収率78%)を白色固体として得た。
実施例32
N‐シクロプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
0.87mmol)及びKOAc(2.13g、21.7mmol)の混合物にPd(dppf)Cl2‐DCM(265mg、0.36mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=10:1で溶出)、表題化合物(1.4g、収率60%)を白色固体として得た。
実施例33
tert‐ブチル4‐(2‐(3‐ブロモフェノキシ)アセトアミド)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
アミノ‐1‐Boc‐ピペリジン(2.02g、10.1mmol)を0℃で添加した。
次に、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。前記反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE:EA=5:1で溶出)、表題化合物(2.8g、収率80%)を白色固体として得た。
実施例34
tert‐ブチル4‐(2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド)ピペリジン‐1‐カルボキシレー
ト
ナコラト)ジボロン(2.59g、10.2mmol)、及びKOAc(1.99g、20.4mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2‐DCM(249mg、0.34mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトクラフィーにより精製し(PE:EA=5:1で溶出)、表題化合物(1.7g、収率54%)を白色固体として得た。
実施例35
N‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐6‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
を80℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=3:1で溶出)、表題化合物(750mg、収率58%)を茶色固体として得た。
実施例36
tert‐ブチル‐5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐6‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
.86g、8.55mmol)、TEA(864mg、8.55mmol)及びDMAP(173mg、1.42mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(PE:EA=20:1で溶出)、表題化合物(800g、収率60%)を白色固体として得た。
実施例37
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐6
‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(920mg、1.98mmol)混合物に、N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオ
キサボロラン−2−イル)フェノキシ)アセトアミド(760mg、2.38mmol)、Pd(PPh3)4(115mg、0.1mmol)及びCsF(906mg、5.96mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(PE:EA=3:1で溶出)、表題化合物(600mg、収率48%)を黄色固体として得た。
実施例38
2‐(3‐(4‐((6‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
‐4‐イル)アミノ)‐6‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(520mg、0.84mmol)混合物にHCl/EtOAc(10mL)を添加し、室温
で一晩攪拌した。形成した沈降物を濾過し、EtOAcで洗浄して減圧下乾燥させ、表題化合物(200mg、収率56%)を黄色固体として得た。
実施例39
N‐(2‐クロロ‐5‐メトキシピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
し、次にDIEA(7.8g、0.06mol)を添加した。得られた混合物を45℃で一晩攪拌した。前記反応混合物を室温まで冷却し濾過した。ケークをMTBEで水洗して収集し、表題化合物(4.4g、収率81%)を茶色固体として得た。
実施例40
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロ‐5‐メトキシピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
、45.9mmol)、(Boc)2O(8.32g、38.2mmol)、及びDMAP(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌して濃縮し、続いてカラムクロマトグラフにより精製して表題化合物(5.5g、収率76%)を淡黄色固体として得た。
実施例41
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)‐5‐メトキシピリミジン‐4‐イル
)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(1.5g、3.16mmol)溶液にN‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン
‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(1.2g、3.79mmol)、(Boc)2O(1.38g、6.32mmol)、CsF(1.4g、9.48mmol)、次いで
Pd(PPh3)4(0.11g、0.095mmol)をN2下にて添加した。得られた混合物を90℃で24時間撹拌した。前記混合物をカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物(0.98g、収率49%)を白色固体として得た。
実施例42
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐5‐ヒドロキシピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(1.2g、2mmol)及びピリジン塩酸塩(7.8g)の混合物を140℃で1時間攪拌した。前記反応物を室温ま
で冷却した。水(20mL)、続いてNH3・H2Oを添加してpHを6〜7に調節した。前記混合物を濾過した。ケークを収集して乾燥させ、表題化合物(0.46g、収率55%)を灰色固体として得た。
実施例43
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐5‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミ
ド塩酸塩
(450mg、1.07mmol)混合物に2‐(ジメチルアミノ)エタノール(115mg、1.29mmol)、次にPPh3(563mg、2.15mmol)を添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。次にDEAD(374mg、2.15mmol)を添加した。得られた混合物を一晩、還流させながら加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、続いてEtOAc(10mL)及び水(10mL)を添加した。TFAを添加してpHを4〜5に調節した。水溶液を濃縮して分取HPLCにより精製し、表題化合物(0.1g、収率10%)を黄色固体として得た。
実施例44
N‐(2,6‐ジクロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
eOH中で再結晶させて表題化合物(4.2g、収率50%)を固体として得た。
実施例45
N‐(2‐クロロ‐6‐(4メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
0mmol)及びTEA(3.03g、30mmol)を一晩還流させた。脱溶媒処理後、残留物をDCM中で再結晶し、表題化合物(3g、収率58%)を固体として得た。
実施例46
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロ‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1
‐カルボキシレート
液にTEA(0.93g、9.2mmol)、(Boc)2O(3g、13.9mmol)及びDMAP(1.1g、9.2mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル:エチルアセテート=50:1〜10:1で溶出)、表題化合物(1.2g、収率50%)を固体で得た。
実施例47
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐
イル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(0.600g、1.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg)、CsF(0.501g、3.3mmo
l)及びN‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(0.640g、2mmol)
溶液を100℃で一晩撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をHPLCにより精製して表題化合物(250mg、収率32%)を得た。
実施例48
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミ
ドトリフルオロ酢酸塩
フェニル)‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(250mg、0.36mmol)溶液を
室温で3時間撹拌した。該混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(150mg、収率70%)を固体として得た。
実施例49
N‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐6‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
して粗表題化合物(1.7g)を得、これを精製せずに次工程の反応で使用した。
実施例50
tert‐ブチル‐5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐6‐メチル‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
l)、(Boc)2O(3g、13.9mmol)及びDMAP(1.1g、9.2mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル:エチルアセテート=50:1〜10:1で溶出)、表題化合物(0.45g、2段階で収率21.1%)を固体として得た。
実施例51
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐6
‐メチル‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ゾール‐1‐カルボキシレート(0.45g、1.67mmol)、Pd(dppf)Cl2、(50 mg)、Na2CO3(0.35g、3.34mmol)及びN‐イソプ
ロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(0.64g、2mmol)を100℃で一晩撹拌
した。。脱溶媒処理後、残留物をHPLCにより精製して表題化合物(180mg、収率17%)を得た。
実施例52
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4‐((6‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
‐イル)アミノ)‐6‐メチル‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(180mg、0.29mmol)溶液にTFA(1.5mL)を添加した。前記混合物を室温で一
晩撹拌して減圧下で濃縮し、表題化合物(170mg、収率96%)を得た。MS(ES+)m/e417(M+H)+。
実施例53
N‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐N‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
溶媒を除去して粗表題化合物(2.5g)を得、これを精製せずに次行程の反応に使用した。
実施例54
tert‐ブチル5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)(メチル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
)、(Boc)2O(4.2g、19.2mmol)及びDMAP(1.0g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物(0.95g、2段階で収率38.8%)を固体として得た。
実施例55
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)(メチル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐
カルボキシレート
0.6g、1.67mmol)溶液にN‐イソプロピル‐2‐[3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル)‐フェノキシ]アセトアミ
ド(0.6g、1.88mmol)、(Boc)2O(1.09g、5mmol)、K3PO4(1.06g、5mmol)、t‐Bu3P(0.4g、2mmol)及びPd2(dba)3(0.1g)をN2下で添加した。得られた混合物を100℃で24時間撹拌して減圧下で濃縮し粗製材料を得、これを精製せずに次工程の反応に使用した。
実施例56
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)(メチル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
‐1‐カルボキシレートにHCl/MeOH(4M、5mL)を添加し、混合物を2.0時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をHPLCにより精製して表題化合物(1
20mg)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例57
2‐クロロ‐N‐(1H‐ピラゾール‐4‐イル)ピリミジン‐4‐アミン
EA(730mg、7.23mmol)混合物を50℃で一晩攪拌した。冷却後、前記反応混合物を濃縮した。粗生成物を精製せずに直接、次工程に使用した。
実施例58
tert‐ブチル4‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐ピラゾール‐1‐カルボキシレート
23mmol)及びDMAP(607mg、4.82mmol)の混合物にBoc2O(1040mg、4.82mmol)をゆっくりと添加した。前記反応混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(200mg、0.5mmol、21%収率)を白色固体として得た。
実施例59
tert−ブチル4‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐ピラゾール‐1‐カルボキシレ
ート
t‐ブチルエステル(118.5mg、0.3mmol)、N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノ
キシ)アセトアミド(134mg、0.42mmol)、Na2CO3(64mg、0.6mmol)、及びBoc2O(130mg、0.6mmol)の混合物にPd(dppf)2Cl2(21mg、0.03mmol)を添加した。前記混合物をN2保護下にて130℃で、30分間マイクロ波の元撹拌した。冷却後、前記混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフにより精製し、次に分取HPLCにより精製して表題化合物(30mg、0.066mmol、22%収率)を白色固体として得た。
実施例60
2‐(3‐(4‐((1H‐ピラゾール‐4‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
ル‐1‐カルボキシレート(167mg、0.369mmol)溶液にTFA(2mL)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、濃縮して表題化合物(170mg、0.36
4mmol、98%収率)を黄色固体として得た。
実施例61
5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)オキシ)‐1H‐インダゾール
合物を濃縮した。粗生成物を精製せずに直接、次工程に使用した。
実施例62
tert‐ブチル5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)オキシ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ol)及びDMAP(28mg、0.224mmol)の攪拌混合物に、Boc2O(484mg、2.24mmol)をゆっくりと添加した。前記反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(200mg、0.57mmol、50%収率)を白色固体として得た。
実施例63
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)オキシ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシ
レート
04mg、0.3mmol)、N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(134
mg、0.42mmol)、t−Bu3P(61mg、0.3mmol)、K3PO4・H2O(160mg、0.6mmol)、及びBoc2O(130mg、0.6mmol)の混合物にPd2(dba)3(27mg、0.03mmol)を添加した。前記混合物をN2保護下にて80℃で一晩撹拌した。冷却後、前記混合物を濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して表題化合物(58mg、0.115mmol、38%収率)を白色固体として得た。
実施例64
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)オキシ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
)‐1Hインダゾール‐1‐カルボキシレート(340mg、0.675mmol)溶液を室温で3時間撹拌し、次に濃縮して表題化合物(272mg、0.621mmol、9
2%収率)を白色固体として得た。
実施例65
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐1‐(ピペラジン‐1‐イル)エタノン塩酸塩
実施例66
2‐(3‐(4‐アミノ‐6‐クロロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
2‐(3‐(6‐アミノ‐2‐クロロピリミジン‐4‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(2.032g、6.37mmol)及びCsF(2.858g、
18.803mmol)の混合物にPd(PPh3)4(0.362g、0.313mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N2下にて一晩撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EtOAc=2:1で溶出)、化合物2‐(3‐(4‐アミノ‐6‐クロロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ‐N‐イソプロピルアセトアミド(67
0mg、収率33%)を白色粉末として、また2‐(3‐(6‐アミノ‐2‐クロロピリミジン‐4‐イル)フェノキシ‐N‐イソプロピルアセトアミド(460mg、収率22
%)を白色粉末として得た。
実施例68
2‐(3‐(4‐アミノ‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
)の溶液に1‐メチルピペラジン(1.5g、15mmol)を添加し、120℃で一晩N2下にて撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下にて濃縮し残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc:MeOH=20:1で溶出)て表題化合物(460mg、収率39%)を淡黄色粉末として得た。
実施例69
2‐(3‐(4アミノ‐2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
l)の溶液に1‐メチルピペラジン(0.682g、6.815mmol)を添加し、120℃で一晩N2下にて撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下にて濃縮し残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc:MeOH=20:1で溶出)て表題化合物(0.273g、収率52%)を淡黄色粉末として得た。
実施例70
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)‐6‐(ピリジン‐4‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
セトアミド(460mg、1.199mmol)、4‐ヨードピリジン(319.5mg、1.559mmol)、Pd2(dba)3(109.8mg、0.12mmol)及びX−Phos(57mg、0.12mmol)の混合物に、Cs2CO3(1.17g、3.3mmol)を添加した。得られた混合物を120℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を1,4−ジオキサンで希釈してセライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮し、残留物をEtOAcで洗浄して減圧下にて乾燥させ、表題化合物(173mg、収率31.3%)を白色固体として得た。
実施例71
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)‐6‐(ピリジン‐4‐イルアミノ)ピリミジン‐4‐イル)フェノキシ)アセトアミド
セトアミド(493mg、1.286mmol)、4‐ヨードピリジン(290mg、1.415mmol)、Pd2(dba)3(117.8mg、0.129mmol)及びX−Phos(61.4mg、0.129mmol)の混合物にCs2CO3(1258mg、3.858mmol)を添加した。得られた混合物を120℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を1,4−ジオキサンで希釈してセライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮し、残留物をEtOAcで洗浄して減圧下にて乾燥させ、表題化合物(184mg、収率31.0%)を白色固体として得た。
実施例72
tert‐ブチル4‐((3‐ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
7.0mmol)及びPPh3(2.7g、10.5mmol)の溶液を0℃で窒素雰囲気下にて、撹拌した。本混合物にDEAD(1.8g、10.5mmol)を5分にわたり滴加して、TLCにより反応を監視した。出発物質の消失が完了した後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EA、9/1)表題化合物(2.4g、粗製物)を得、これを更に精製することなく直接使用した。m/e372(M+H)+。
実施例73
tert‐ブチル4‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
g、9.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(250mg)及び酢酸カリウム(1.9g、19.4mmol)の溶液を脱気させ、N2でフラッシュし、80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(300L)で希釈し、濾過して濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して(EA:PE、1:10)表題化合物(600 mg、22%)を黄色固体として得た。
実施例74
tert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐((1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐
イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ボキシレート(642mg、1.44mmol)、tert‐ブチル4‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メ
チル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(600mg、1.44mmol)、KOAc(564mg、5.76mmol)、Boc2O(604mg、2.88mmol)及び
Pd(dppf)Cl2(70mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。 前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCMで希釈して濾過し、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、5/1)、表題化合物(300mg、粗製物)を黄色油として得た。m/e701(M+H)+。
実施例75
N‐(2‐(3‐(ピペリジン‐4‐イルメトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(250mg、0.36mmol)をHCl/Et2O(30mL)(飽和)中に溶解させた。室温で一晩撹拌した
。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを水で希釈しEAで抽出した。飽和NaHCO3溶液を使用して水相を11に調節した。これを濃縮し、残留物を更に分取TLCにより精製して表題化合物を黄色固体として得た(50mg、35%)。
実施例76
tert‐ブチル4‐(3‐ブロモフェノキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
7g、10.4mmol)の溶液を乾燥THF(35mL)中で、窒素雰囲気下にて0℃で撹拌した。本混合物にDEAD(1.8g、10.4mmol)を5分にわたり滴加して、TLCにより反応を監視した。出発物質の消失の完了後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、9/1)、表題化合物(1.3g、52%)を得た。m/e357(M+H)+。
実施例77
tert‐ブチル‐4‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
mmol)、Pd(dppf)Cl2(135mg)及び酢酸カリウム(1.0g、10.6mmol)溶液を脱気し、N2フラッシュし、80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(200mL)で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(EA:PE、1:10)、表題化合物(500mg、36%)を黄色固体として得た。
実施例78
tert‐ブチル‐5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル
)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ボキシレート(221mg、0.5mmol)、tert‐ブチル4‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)ピペリ
ジン‐1‐カルボキシレート(200mg、0.5mmol)、KOAc(196mg、2.0mmol)、Boc2O(210mg、1.0mmol)及びPd(dppf)C
l2(40mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。
前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCMで希釈して濾過し、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、5/1)、表題化合物(180mg、粗製物)を黄色油として得た。m/e687(M+H)+。
実施例79
N‐(2‐(3‐(ピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(170mg、0.25mmol)をHCl/Et2O(30mL)(飽和)中に溶解させた。これを室温で一晩撹拌させ
た。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを水で希釈しEAで抽出した。飽和NaHCO3溶液を使用して水相を11に調節した。これを濃縮して残留物を更に分取TLCにより精製し、表題化合物(20mg、21%)を黄色固体として得た。
実施例80
2‐(3‐ブロモ‐4‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
)及びK2CO3(2.7g、19.6mmol)の溶液を60℃で16時間加熱した。
前記混合物を濾過濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EA、3/1)表題化合物(2.5g、66%)を黄色固体として得た。m/e289(M+H)+。
実施例81
N‐シクロプロピル‐2‐(4‐フルオロ‐3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
mmol)、Pd(dppf)Cl2(330mg)及び酢酸カリウム(2.6g、26.0mmol)溶液を脱気してN2フラッシュし、80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(200mL)で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(EA:PE、1:5)、表題化合物(600mg、21%)を黄色固体として得た。m/e336(M+H)+。
実施例82
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)‐4‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
‐2‐(4‐フルオロ‐3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(205mg、0.61mmol)、KO
Ac(240mg、2.45mmol)及びPd(dppf)Cl2(60mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCMで希釈し濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、20/1)た後、分取TLCにより更に精製して表題化合物(35mg、14%)を黄色固体として得た。
実施例83
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)‐5‐メチルピリミジン‐2‐イル)‐4‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
クロプロピル‐2‐(4‐フルオロ‐3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(270mg、0.80mm
ol)、KOAc(316mg、3.22mmol)及びPd(dppf)Cl2(60mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCMで希釈し濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、20/1)た後、分取TLCにより更に精製して表題化合物(35mg、10%)を黄色固体として得た。
実施例84
2‐(3‐ブロモ‐5‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
)及びK2CO3(4.3g、31.4mmol)の溶液を60℃で16時間加熱した。
前記混合物を濾過濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EA、3/1)表題化合物(4.3g、71%)を黄色固体として得た。m/e288(M+H)+。
実施例85
N‐シクロプロピル‐2‐(3‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
4mmol)、Pd(dppf)Cl2(600mg)及び酢酸カリウム(4.4g、44.8mmol)溶液を脱気してN2フラッシュし、80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(200mL)で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(EA:PE、1:5)、表題化合物(3.2g、64%)を黄色固体として得た。m/e336(M+H)+。
実施例86
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)‐5‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
2‐(3‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(650mg、1.9mmol)、CsF(
835mg、5.5mmol)及びPd(dppf)Cl2(200mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCMで希釈して濾過、濃縮しクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、20/1)て、表題化合物(80mg、14%)を黄色固体として得た。
実施例87
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)‐5‐メトキシピリミジン‐2‐イル)‐5‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
ロプロピル‐2‐(3‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(650mg、1.9mmol
)、CsF(835mg、5.5mmol)及びPd(dppf)Cl2(200mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCmで希釈して濾過、濃縮しクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、20/1)て、表題化合物(60mg、10%)を黄色固体として得た。
実施例88
tert‐ブチル3‐((3‐ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
g、4.35mmol)及びPPh3(1.71mg、6.53mmol)溶液を、窒素雰囲気下にて0℃で撹拌した。本混合物にDEAD(1.14g、6.53mmol)を5分にわたって滴加し、反応をTLCにより監視した。出発物質の消失の完了後、混合物をEA(50mL)に注ぎ、塩水(3×20mL)で洗浄してNa2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、10/1)て表題化合物(0.8g、粗製物)を得た。m/e370(M+H)+。
実施例89
tert‐ブチル3‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
72g、2.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(154mg)及び酢酸カリウム(556mg、5.67mmol)溶液を脱気し、N2フラッシュして80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)で希釈し、塩水(3×30mL)で洗浄してNa2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製して(EA:PE、1:5)表題化合物(0.9g、粗製物)を得た。m/e418(M+H)+。
実施例90
tert‐ブチル‐5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐((1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐3‐イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン‐4
‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ボキシレート(240mg、0.54mmol)、tert‐ブチル3‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メ
チル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(270mg、0.65mmol)、CsF(788mg、5.4mmol)、Boc2O(353mg、1.62mmol)及びPd
(dppf)Cl2(88mg)を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)で希釈して塩水(30mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH、50:1)、表題化合物(0.1g)を黄色油として得た。m/e701(M+H)+。
実施例91
N‐(2‐(3‐(ピペリジン‐3‐イルメトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(100mg、0.14mmol)をHFIP(3mL)中に溶解させ、溶液をマイクロ波により150℃にて1時
間撹拌した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを分取TLCにより精製し(DCM:MeOH、4:1)て表題化合物(40mg、70%)を黄色固体として得た。
実施例92
tert‐ブチル3‐(3‐ブロモフェノキシ)ピロリジン‐1‐カルボキシレート
ol)及びPPh3(2.28g、8.7mmol)の溶液を窒素雰囲気下にて0℃で撹拌した。本混合物にDEAD(1.51g、8.7mmol)を5分にわたり滴加して、TLCにより反応を監視した。出発物質の消失完了後、前記混合物をEA(50mL)に注ぎ、塩水(20mL×3)で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、10/1)て表題化合物(0.8g、粗製物)を得た。m/e342(M+H)+。
実施例93
tert‐ブチル3‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)ピロリジン‐1‐カルボキシレート
5mmol)、Pd(dppf)Cl2(408mg)及び酢酸カリウム(1.47g、15mmol)溶液を脱気し、N2フラッシュして80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)で希釈し、塩水(3×30mL)で洗浄してNa2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(EA:PE、1:5)、表題化合物(450mg、粗製物)を黄色油として得た。m/e390(M+H)+。
実施例94
tert‐ブチル‐5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピロリジン‐3‐イルオキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル
)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ルボキシレート(466mg、1.05mmol)、tert‐ブチル‐3‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサカルボロラン‐2‐イル)フェノキ
シ)ピロリジン‐1‐カルボキシレート(488mg、1.25mmol)、CsF(1.53g、10.5mmol)、Boc2O(687mg、3.15mmol)及びPd
(dppf)Cl2(172mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)で希釈し、塩水(3×30mL)で洗浄してNa2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、5/1)、表題化合物を黄色固体として得た(200mg、28.5%)。m/e673(M+H)+。
実施例95
N‐(2‐(3‐(ピロリジン‐3‐イルオキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
ル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(135mg、0.25mmol)を濃塩酸2mLに溶解させた。これを室温で5分間攪拌した。水10mLを添加して
、1NのNaOHによりpHを9〜10に調節した。EA(30mL×3)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油を分取TLCにより精製し(DCM/MeOH、5/1)て表題化合物(45mg、62.5%)を黄色固体として得た。
実施例96
2‐(5‐ブロモ‐2‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
及びK2CO3(1.55g、11.25mmol)溶液を60℃で16時間加熱した。
前記混合物を濾過し、濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、2/1)て表題化合物(1.2g、55.3%)を黄色固体として得た。m/e288(M+H)+。
実施例97
N‐シクロプロピル‐2‐(2‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
、4.33mmol)、Pd(dppf)Cl2(120mg)及び酢酸カリウム(0.85g、8.64mmol)溶液を脱気してN2フラッシュし、80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)で希釈し、塩水(3×30mL)で洗浄してNa2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、2/1)て表題化合物(600mg、21%)を油として得た。m/e336(M+H)+。
実施例98
2‐(5‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)‐2‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
2‐(2‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(300mg、0.89mmol)、KOA
c(235mg、2.4mmol)及びPd(dppf)Cl2(70mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCM(30mL)で希釈して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、10/1)、表題化合物を黄色固体として得た(35mg、14%)。
実施例99
2‐(5‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)‐5‐メチルピリミジン‐2‐イル)‐2‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
クロプロピル‐2‐(2‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(130mg、0.38mm
ol)、KOAc(151mg、1.55mmol)及びPd(dppf)Cl2(50mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCM(30mL)で希釈して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、10/1)、表題化合物を黄色固体として得た(10mg、2.9%)。
実施例100
N‐(6‐クロロ‐2‐(ピロリジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
17mmol)及びDIPEA(818mg、6.34mmol)の混合物を120℃で12時間撹拌した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(0.8g、80%)。m/e315(M+H)+。
実施例101
tert‐ブチル‐5‐(6‐(3‐(2‐(シクロプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)‐2‐(ピロリジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イルアミノ)‐1H
‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
mmol)、N‐シクロプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(452mg、1.43
mmol)、CsF(1.38g、1.55mmol)及びPd(dppf)Cl2(150mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCM(50mL)で希釈して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、10/1)、表題化合物を黄色固体として得た(90mg、16%)。m/e570(M+H)+。
実施例102
2‐(3‐(6‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)‐2‐(ピロリジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)フェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
インダゾール‐1‐カルボキシレート(90mg、0.16mmol)をHFIP(2mL)中に溶解させ、溶液をマイクロ波により150℃にて1時間撹拌した。前記混合物を
濃縮して残留物を得、これを分取TLCにより精製し(DCM:MeOH、4:1)て表題化合物(35mg、46.7%)を黄色固体として得た。1
実施例103
3‐(3‐ブロモフェニル)‐N‐シクロプロピルプロパンアミド
残留物をCH2Cl2(20mL)中に溶解させ、これをシクロプロパンアミン(1.17g、19.6mmol)及びトリエチルアミン(4.0g、39.3mmol)の混合物に0℃で滴加して、反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。前記反応混合物を1NのHClでクエンチし、有機層を塩水で洗浄して乾燥させ、濃縮して残留物を得た。残留物をクロマトグラフィー により精製し(PE/EA:1/1〜1/2)て表題化合物を得た白色固体として得た(2.8g、79%)。
実施例104
N‐シクロプロピル‐3‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)プロパンアミド
(1,3,2‐ジオキサボロラン)(3.9g、15.5mmol)及びKOAc(2.5g、25.7mmol)の混合物に添加した。前記混合物を窒素下にて、100℃で一晩攪拌した。前記反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA:5/1〜1/1)、表題化合物をオフホワイト固体として得た(3.0g、92%
実施例105
tert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(3‐(シクロプロピルアミノ)‐3‐オキソプロピル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H
‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
パンアミド(380mg、1.2mmol)、Boc2O(650mg、3.0mmol)、CsF 600mg、4.0mmol)及びtert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1
‐カルボキシレート(446mg、1.0mmol)の混合物に、N2フロー下でPdCl2(dppf)(165mg、0.21mmol)を添加した。前記混合物を窒素化にて100℃で24時間撹拌した。前記反応混合物をEA(60mL)で抽出して塩水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA:5/1〜1/5)て表題化合物(240mg)を黄色油として得た。m/e599(M+H)+。
実施例106
3‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェニル)‐N‐シクロプロピルプロパンアミド
H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(220mg、0.367mmol)を、エチルエーテル(30mL)中の飽和HCl混合物に添加した。前記混合物を周囲温度にて3
時間撹拌した。次に前記混合物を濾過して黄色固体をHCl(5mL)に添加し、その後10分間撹拌してH2O(50mL)で希釈して濾過した。塩酸塩として得られたオフホワイト結晶を飽和NaHCO3(10mL)に添加し、2時間撹拌した。前記混合物を濾過して固体をH2O(10mL)で洗浄し、乾燥させて表題化合物(50mg、34%)をオフホワイト固体として得た。
実施例107
2‐(3‐ブロモフェニルチオ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
3(4.8g、35mmol)溶液を70℃で一晩加熱した。前記混合物を濾過濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EA、1/1)表題化合物(2.4g、96%)を白色固体として得た。
実施例108
N‐シクロプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルチオ)アセトアミド
d(dppf)Cl2(730mg)及び酢酸カリウム(2.67g、27.3mmol)溶液を脱気してN2フラッシュし、95℃で12時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(200mL)で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(EA:PE、1:1)、表題化合物(2.4g、82%)を黄色油として得た。m/e286(M+H)+。
実施例109
tert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(2‐(シピリミジンクロプロピルアミノ)‐2‐オキソエチルチオ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)ア
ミノ)‐1H‐インダゾール‐カルボキシレート
アミド(380mg、1.1mmol)、N‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(246mg、1.0mmol)、CsF(730mg、
5.0mmol)、Boc2O(650mg、3.0mmol)、及びPd(dppf)Cl2(1700mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で24時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、該残留物をDCMで希釈して濾過、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH、20/1)、粗表題化合物(200mg)を黄色固体として得た。m/e617(M+H)+。
実施例110
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェニルチオ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレートの混合物を10分間撹拌し、続いて氷を添加した。前記反応混合物をNaHCO3溶液によりpH10に調節し、C
H2Cl2/MeOH(1/1、20mL)で抽出した。濾過して濾液を濃縮して残留物を得、該残留物をクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、20/1)、続いて分取TLCにより更に精製して表題化合物(25mg、18%)を黄色固体として得た。
実施例111
2‐(3‐(4‐アミノピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
5‐テトラフェニル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(1.46g、4.6mmol)、CsF(1.75g、11.4mmol)、及び
Pd(PPh3)4(0.2、0.2mmol)の混合物をN2下にて100℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下にて濃縮して残留物を得、該残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EtOAc=1:1で溶出)、表題化合物(400mg、収率36%)を無色油として得た。
実施例112
リミジン(258mg、1.3mmol)、Cs2CO3(1026mg、3.3mmol)、Pd2(dba)3(96mg、0.1mmol)、及びX−Phos(51mg、0.1mmol)の混合物をN2下にて120℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を濾過して濾液を濃縮し、残留物をEtOAcで洗浄した後濾過し、表題化合物(200mg、収率52%)を白色固体として得た。
実施例113
2‐クロロ‐4‐(4‐(ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐1‐イル)ピリミジン
理後、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(石油エーテル:エチルアセテート=5:1〜1:1で溶出)、表題化合物(500mg、収率36.4%)を白色固体として得た。
実施例114
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4‐(4‐(ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
pf)2Cl2(50mg)、Na2CO3(579mg、5.46mmol)及びN‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(871mg、2.73mmol)の混合物
を100℃で一晩撹拌した。脱溶媒処理後、残留物を分取HPLCにより精製して表題化合物(300mg、収率35.2%)を固体として得た。
実施例115
4,6‐ジクロロ‐2‐ヨードピリミジン
ONO(129.3g、1.25mol)を添加して該混合物を一晩加熱還流した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(30g、表題46%)を黄色固体として得た。
実施例116
2‐(3‐(4,6‐ジクロロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(18g、56.39mmol)、Na2CO3(13.88g、130.96
mmol)の混合物にPd(PPh3)4(5.04g、4.36mmol)を添加し、該混合物をN2下で一晩加熱還流した。次に、前記反応混合物を水中(100mL)に注ぎ、EtOAc(150mLx2)で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(9.05g、収率52%)を白色固体として得た。
実施例117
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐クロロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
溶液に、DIPEA(6.5g、48.82mmol)及び1H‐インダゾール‐アミン(2.23g、17.25mmol)を添加して、反応混合物を一晩加熱還流した。前記
反応混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.22g、収率44%)を得た。
実施例118
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
(300mg、0.687mmol)の撹拌溶液に、Et3N(3mL)、及びピペラジン(592mg、6.87mmol)を室温で添加した。前記混合物を110℃にて一晩攪拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して表題化合物(114mg、収率34%)を得た。
実施例119
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐モルホリノピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(112mg、収率34%)を合成した。
実施例120
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(4‐メチル‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピル
アセトアミド
118)(100mg、収率65%)と同じ手順を用いて、表題化合物を合成した。
実施例121
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(110mg、収率32%)を合成した。
実施例122
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ジメチルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(101mg、収率33%)を合成した。
実施例123
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ピペリジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(110mg、収率33%)を合成した。
実施例124
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐((2‐メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルア
セトアミド
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(110mg、収率33%)を合成した。
実施例125
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐((2‐(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソ
プロピルアセトアミド
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(100mg、収率29%)を合成した。
実施例126
2‐(3‐(4‐クロロ‐6‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
H(232mg、5.8mmol)及び2‐(ジメチルアミノ)エタノール(261mg、2.9mmol)を添加した。得られた混合物を110℃にて3時間撹拌した。次に、前記反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製して(DCM:MeOH=100:1で溶出)残留物を得、表題化合物(550mg、収率48%)を固体として得た。
実施例127
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミ
ド
0mg、0.25mmol)の溶液に1H‐インダゾール‐5‐アミン(101.5mg、0.76mmol)及びTFA(0.25mL)を添加した。得られた混合物を80℃
まで一晩加熱した。前記混合物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、再び分取TLCにより精製して表題化合物(100mg、収率16%)を淡黄色固体として得た。
実施例128
3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルモルホリン‐4‐カルボキシレート
3mg)及びEt3N(450.46mg、4.54mmol)の混合物を、DCM(10mL)中のモルホリン‐4‐カルボニルクロリド(339.5mg、2.27mmol)溶液に0℃で滴加した。水を前記混合物に加え、DCM(40mLx2)で抽出した。
有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮し表題化合物(600mg、収率79%)を得て、次工程で直接使用した。
実施例129
3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェニルモルホリン‐4‐カルボキシレート
ル‐1‐カルボキシレート(100mg、0.2243mmol)攪拌溶液に、Na2CO3(47.54mg、0.4485mmol)、(Boc)2O(93.29mg、0
.4485mmol)及び3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルモルホリン‐4‐カルボキシレート(149.44mg、
0.4485mmol)を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、Pd(PPh3)2Cl2溶液(15.07mg、0.02243mmol)を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて20分間、110℃で加熱した。前記混合物を乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(DCM:MeOH=50:1)、表題化合物(50mg、収率53%)を得た。
実施例130
3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルジメチルカルバメート
4mg)及びEt3N(450.46mg、4.46、mmol)の混合物に、DCM(15mL)のジメチルカルバミン酸クロリド(238.6mg、2.23mmol)溶液を0℃で添加し、、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を前記混合物に加え、DCM(40mLx2)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮し表題化合物(500mg、収率76%)を得て、次工程で直接使用した。
実施例131
3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル]フェニルジメチルカルバメート
‐1‐カルボキシレート(100mg、0.2243mmol)攪拌溶液に、Na2CO3(47.54mg、0.4485mmol)、(Boc)2O(93.29mg、0.
4485mmol)及び3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルジメチルカルバメート(130.58mg、0.4485m
mol)を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、Pd(PPh3)2Cl2溶液(15.07mg、0.02243mmol)を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて20分間、110℃で加熱した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(DCM:MeOH=50:1)、表題化合物(30mg、収率37%)を得た。
実施例132
3‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ピリジン
82 g、20.4mmol)を0℃にて撹拌しながら一部ずつ添加する。30分後、化合物3‐(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(1.4g、8.9mmol)を0℃で一部ずつ添加し、得られた混合物を20℃まで温めて16時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=10:1〜2:1で溶出)、表題化合物(1g、収率50%)を白色固体として得た。
実施例133
tert‐ブチル1H‐インダゾール‐5‐イル(2‐(3‐(ピリジン‐3‐イルメトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)カルバメート
リジン(1g、3.2mmol)、化合物tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐
カルボキシレート(670mg、1.5mmol)、K2CO3(414mg、3mmol)及びPd(dppf)2Cl2(109mg、0.15mmol)の混合物をN2雰囲気下にて90℃で16時間加熱した。次に、該混合物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH=100:1〜20:1で溶出)、表題化合物(370mg、収率50%)を明るい赤色の油として得た。
実施例134
tert‐ブチル1H‐インダゾール‐5‐イル(2‐(3‐(ピリジン‐3‐イルメトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)カルバメート
実施例135
4‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ピリジン
82g、20.4mmol)を0℃にて撹拌しながら一部ずつ添加した。30分後、化合物4‐(クロロメチル)ピリジン(1.4g、8.9mmol)を0℃で一部ずつ添加し、得られた混合物を20℃まで温めて16時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=10:1〜2:1で溶出)、表題化合物(1g、収率50%)を白色固体として得た。
実施例136
N‐(2‐(3‐(ピリジン‐4‐イルメトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
リジン(139mg、0.44mmol)(6バッチ)、化合物tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H
‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(100mg、0.22mmol)、Na,CO3(47mg、0.44mmol)、Boc2O(96mg、0.44mmol)及びP
d(PPh3)2Cl2(15.4mg、0.022mmol)の混合物をマイクロ波反応器内で、110℃で20分間N2雰囲気下にて加熱した。前記混合物を冷却後、水で希釈してDCMで抽出し、抽出物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH=100:1〜20:1で溶出)、MeOHから再結晶して表題化合物(100mg、収率23%)を淡黄色固体として得た。
実施例137
2‐(3‐(2‐メトキシエトキシ)フェニル)‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン
.2g、7.273mmol)、K2CO3(1.307g、10.091mmol)及び1‐ブロモ‐2‐メトキシエタン(1.01g、7.273mmol)を室温で添加した。前記混合物を80℃にて一晩攪拌した。前記混合物をDCM(30mL×2)で抽出
し、有機層をNa2SO4で乾燥させて減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(550mg、収率50%)を得た。
実施例138
N‐(2‐(3‐(2‐メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
‐1‐カルボキシレート(100mg、0.2243mmol)攪拌溶液に、Na2CO3(47.54mg、0.4485mmol)、(Boc)2O(93.29mg、0.
4485mmol)及び2‐(3‐(2‐メトキシエトキシ)フェニル)‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン(124.76mg、0.4485m
mol)を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、次にPd(PPh3)2Cl2溶液(15.07mg、0.02243mmol)を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて20分間、110℃で加熱した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(DCM:MeOH=50:1)、表題化合物(40mg、収率49%)を得た。1
実施例139
tert‐ブチル1H‐インダゾール‐5‐イル(2‐(3‐メトキシフェニル)ピリミジン‐4‐イル)カルバメート
ル‐1‐カルボキシレート(100mg、0.2243mmol)攪拌溶液に、Na2CO2(47.54mg、0.4485mmol)、(Boc)2O(93.29mg、0
.4485mmol)及び(3‐メトキシフェニル)ボロン酸(68.17mg、0.4485mmol)を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、次にPd(PPh3)2Cl2溶液(15.07mg、0.02243mmol)を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて20分間、110℃で加熱した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製、表題化合物(80mg、収率85%)を得た。
実施例140
N‐(2‐(3‐メトキシフェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
拌溶液に、室温でTFA(10mL)を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。次に、前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して表題化合物(200mg、収率26%)を白色固体として得た。
実施例141
4‐(2‐(3‐ブロモフェノキシ)エチル)モルホリン
14mg、3mmol)及びKI(7.5mg、45.2mmol)を添加し、得られた混合物を20℃で加熱して16時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、EtOAc(200mL×3)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH=100:1〜20:1で溶出)、表題化合物(1g、収率54%%)を赤色液体として得た。
実施例142
4‐(2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)エチル)モルホリン
Ac(0.83mg、8.5mmol)及びPd(dppf)2Cl2(0.28mg、0.38mmol)の混合物をN2雰囲気下にて90℃で16時間加熱した。次に、該混合物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCm:MeOH=100:1〜20:1で溶出)、表題化合物(1g、収率78%)を明るい赤色の油として得た。
実施例143
tert‐ブチル1H‐インダゾール‐5‐イル(2‐(3‐(2‐モルホリノエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)カルバメート
)モルホリン(1g、3.2mmol)、化合物tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール
‐1‐カルボキシレート(670mg、1.5mmol)、K2CO3(414mg、3mmol)及びPd(dppf)2Cl2(109mg、0.15mmolで溶出)の混
合物をN2雰囲気下にて90℃で16時間加熱した。次に、該混合物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCm:MeOH=100:1〜20:1)、表題化合物(380mg、収率50%)を明るい赤色の油として得た。
実施例144
N‐(2‐(3‐(2‐モルホリノエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
g、0.75mmol)溶液にTFA(5mL)を添加し、得られた溶液を20℃で3時間撹拌した。前記溶液を濃縮して残留物をDCM/MeOH(10:1、100mL)中に溶解させ、K2CO3水及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して得た残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH=80:1〜15:1で溶出)、EtOAc及びPEから再結晶して表題化合物(120mg、収率39%)を淡黄色固体として得た。
実施例145
tert−ブチル5‐((2‐(3‐アセチルフェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
‐1‐カルボキシレート(100mg、0.22mmol)、3‐アセチルフェニル)ボロン酸(73.7mg、0.44mmol)、Na2CO3(47.6mg、0.44m
mol)、(Boc)2O(98mg、0.44mmol)、Pd(PPh3)Cl2(16mg、0.022mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて20分間110℃で加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、EA及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮してシリカゲル上で精製して表題化合物(64mg、収率67%)を得た。
実施例146
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(1‐アミノエチル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
1.2mmol)、AcONH4(924mg、12mmol)撹拌溶液にNaBH3CN(91mg、1.44mmol)溶液を添加し、該混合物を還流状態で6時間撹拌した。反応後、前記混合物を蒸発させ水で希釈し、濾過して表題化合物を白色固体(300mg、粗製物)として得た。
実施例147
N‐(2‐(3‐(1‐アミノエチル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
レート(300mg、粗製物)溶液を40℃で6時間撹拌した。反応後、前記溶液を蒸発させて水を添加し、飽和Na2CO3でpHを9に調節し、濾過して粗生成物を得、該粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(100mg)を白色固体として得た。
実施例148
tert−ブチル5‐((2‐(4‐アセチルフェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ル‐1‐カルボキシレート(1.5g、粗製物)、(4‐アセチルフェニル)ボロン酸(1.12g、6.8mmol)、Na2CO3(721mg、6.8mmol)、(Bo
c)2O(1.48g、6.8mmol)、Pd(PPh3)Cl2(239mg、0.34mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて20分間110℃で加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、EA及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して表題化合物(2.6g、粗製物)を得た。
実施例149
tert−ブチル5‐((2‐(4‐(1‐アミノエチル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
.1mmol)、AcONH4(4.7g、61mmol)撹拌溶液にNaBH3CN(461mg、7.32mmol)溶液を添加し、該混合物を還流状態で10時間撹拌した。反応後、溶媒を蒸発させて水を添加し、濾過して表題化合物(2.1g、粗製物)を得た。
実施例150
N‐(2‐(4‐(1‐アミノエチル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
レート(2.1g、粗製物)溶液を40℃で6時間撹拌した。反応後、前記溶媒を蒸発させて水を添加し、飽和Na2CO3でpHを9に調節し、濾過して粗生成物を得、該粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(113.5mg)を白色固体として得た。1
実施例151
2‐(3‐(2,2‐ジエトキシエトキシ)フェニル)‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン
,1‐ジエトキシエタン(985mg、5mmol)、Cs2CO3(2.43g、7.5mmol)の混合物にKI(106mg、1mmol)を添加し、次に該混合物を110℃で一晩撹拌した。反応後、水を添加し、次いでEAで抽出し、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、表題化合物(360mg、粗製物)を淡黄色油として得た。
実施例152
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(2,2‐アジエトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
0mg、粗製物)、tert−ブチル5‐((tert−ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(7
0mg、0.15mmol)、Na2CO3(65mg、0.6mmol)、(Boc)2O(130mg、0.6mmol)、Pd(PPh3)Cl2(20mg、0.03mmol)の混合物をマイクロ波照射下にて110℃で20分間加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、EA及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して分取TLCにより精製して表題化合物(30mg)を得た。
実施例153
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアルデヒド
ート(510mg、0.98mmol)溶液に3MのHCl(10mL)を滴加し、次に該混合物を還流状態で7時間撹拌した。反応後、前記混合物を蒸発させ、水を添加して飽和Na2CO3でpHを9に調節し、濾過して表題化合物(420mg、粗製物)を得た。
実施例154
N‐(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)エトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
ロピルアミン(245mg、4.16mmol)撹拌溶液にNaBH3CN(131mg、2.08mmol)を添加し、該混合物を還流状態で7時間撹拌した。反応後、前記混合物を蒸発させて分取HPLCにより精製し、表題化合物(90mg)を白色固体として得た。
実施例155
N‐(2,6‐ジクロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
媒処理後、残留物をMeOH中で再結晶して表題化合物を固体として得た(3.4g、収率40%)。
実施例156
tert−ブチル4‐(6‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐2‐クロロミリミジン‐4‐イル)ピペラジン‐1‐カルボキシレート
)、及び化合物tert−ブチルピペラジン‐1‐カルボキシレート(0.67g、3.5mmol)を室温で添加した。前記混合物を一晩還流した。反応後水を添加し、有機層
及び飽和塩水を分離させ、Na2SO4上で乾燥させて減圧下にて濃縮し、表題化合物(1.2g)を得た。該化合物を更に生成することなく、次工程の反応に直接使用した。
実施例157
tert−ブチル5‐((tert−ブトキシカルボニル)(6‐(4‐(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン‐1‐イル)‐2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ
)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
2g、粗製物)撹拌溶液に(Boc)2O(3g、14mmol)、TEA(1.4g、14mmol)及びDMAP(0.5g、3.5mmol)を室温で添加した。前記混合物を室温で30分間攪拌した。反応後、水を添加して有機層を分離し、クエン酸一水和物及び飽和塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し表題化合物を得た(0.6g)。
実施例158
tert−ブチル5‐((tert−ブトキシカルボニル)(6‐(4‐(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン‐1‐イル)‐2‐(3‐メトキシフェニル)ピリミジン
‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
イル)‐2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(600mg、0.95mmol)、(3‐メトキシフェニル)ボロン酸(1
60mg、1.05mmol)、Na2CO3(201mg、1.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(70mg、0.095mmol)の混合物をマイクロ波照射下にて140℃で20分間加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、EA及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮してシリカゲル上で精製して表題化合物(250mg、収率37.5)を得た。
実施例159
N‐(2‐(3‐メトキシフェニル)‐6‐(ピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
ェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(250mg)溶液にTFA(1mL)を添加した。前記混合物を室温で30分間撹拌し
て蒸発させ、次に水を添加して飽和Na2CO3でpHを9に調節し、濾過して表題化合物(115mg、収率80%)を白色固体として得た。
実施例160
N‐(2‐クロロ‐6‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
及び2‐(ジメチルアミノ)エタノール(0.64g、7mmol)を室温で添加した。
前記混合物を一晩還流した。反応後、水を添加して有機層及び飽和塩水を分離し、Na2SO4上で乾燥させて減圧下にて濃縮し表題化合物(1.5g)を得た。残留物を次工程に使用した。
実施例161
N‐(6‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)‐2‐(3‐メトキシフェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
g、4.5mmol)、(3‐メトキシフェニル)ボロン酸(661mg、5mmol)、Na2CO3(954mg、9mmol)、Pd(dppf)Cl2(300mg、0.45mmol)の混合物をマイクロ波照射下にて140℃で30分間加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、EA及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(125mg)。
実施例162
ROCK1及びROCK2化合物の選択性
実施例182
ROCK1及びROCK2化合物の選択性
ROCK2の選択的阻害剤であるKD025による、生体外におけるヒトCD4+T細胞中のIL−17/IL−21の分泌及び増殖阻害
同一条件下において、IFN−γの分泌阻害は比較的弱く、阻害剤の高用量(10μM)時のみ著しかった(図7A)。同様に、任意のIL−2分泌阻害はKD025が最大濃度(10μM)の場合のみ観察された。サイトカイン分泌の阻害影響に一致して、KD025によるT細胞の治療は、生体外でのTCR刺激に対応する細胞増殖能力を下方制御した(図7B)。
実施例184
ROCK1 siRNAではなくROCK2 siRNAによる、IL−17及びIL−21の分泌阻害
実施例185
KD025のSTAT3リン酸化反応阻害
実施例186
関節リウマチ患者のCD4+T細胞における、KD025によるIL−17、IL−21及びIFN−γの下方制御、ならびにIFN−γ及びIL−17発現細胞の増加した頻度の低下
RAの進展に関する病原性イベントは完全に理解されていないが、RA発症の誘導維持におけるTNF‐α、IL‐1β、IFN‐β、IL‐6及び更に最近のIL‐17等の炎症性サイトカインの極めて重要な役割は、十分に実証されている。更に、関節リウマチ患
者の末梢血中のTh17細胞の頻度は健常群と比較して著しく増加し、疾患活動性スコア(DAS)と関連している。
実施例187
KD025のSTAT5リン酸化反応の上方制御
実施例188
KD025による、CD4+T細胞中でのFoxp3+細胞の割合の増加
実施例189
KD025による、CD4+CD25−T細胞中におけるIL−17のTreg分泌阻害の上方制御
実施例190
KD025による、SMAD2/3に依存した方法におけるTGF‐β誘発性STAT3及びMLCリン酸化反応の阻害
パク質が、癌細胞におけるSmadから独立したTGF‐βシグナリングに関係することが示された。
実施例191
KD025を用いた患者の治療による、分離したPBMC内でのIL−17及びIL−21の生体外刺激の阻害。
実施例192
抗VEGFR2抗体
Claims (5)
- 式XIXの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよく;
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
YはS、CH2、及び−CR31R32−からなる群から選択され、
R2はH及びハロから選択され;
R3及びR4はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、−NR31−(CH2)aNR33R34、−NR31−(CH2)aOR33、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ、C1−C6アルキル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され;
R31及びR32はそれぞれ、H、ハロ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環のシクロアルキルまたは複素環を形成してよく;
R33及びR34はH及びC1−C8アルキルからなる群から独立して選択され;
aは0〜6から選択される。) - 式XXIの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよく;
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
R4はH、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から選択され;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;
aは0〜6から選択される。) - 式XXVの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよく;
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
xは0〜3から選択され;
R15はH、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びC3−C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R3及びR4はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;
aは1〜6から選択される。) - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
- ヒト対象の自己免疫疾患の治療用の医薬組成物であって、当該自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、または移植片対宿主病(GVHD)であり、治療有効量の以下の式の化合物を含有する、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261710373P | 2012-10-05 | 2012-10-05 | |
US61/710,373 | 2012-10-05 | ||
US201361840288P | 2013-06-27 | 2013-06-27 | |
US61/840,288 | 2013-06-27 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015535880A Division JP6419076B2 (ja) | 2012-10-05 | 2013-10-07 | Rhoキナーゼ阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019034949A true JP2019034949A (ja) | 2019-03-07 |
JP6703075B2 JP6703075B2 (ja) | 2020-06-03 |
Family
ID=50435589
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015535880A Active JP6419076B2 (ja) | 2012-10-05 | 2013-10-07 | Rhoキナーゼ阻害剤 |
JP2018191181A Active JP6703075B2 (ja) | 2012-10-05 | 2018-10-09 | Rhoキナーゼ阻害剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015535880A Active JP6419076B2 (ja) | 2012-10-05 | 2013-10-07 | Rhoキナーゼ阻害剤 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9815820B2 (ja) |
EP (2) | EP2903618B1 (ja) |
JP (2) | JP6419076B2 (ja) |
CN (5) | CN105120869A (ja) |
CA (2) | CA2926478C (ja) |
DK (1) | DK2903618T3 (ja) |
EA (1) | EA201500362A1 (ja) |
ES (1) | ES2924915T3 (ja) |
HR (1) | HRP20220913T1 (ja) |
HU (1) | HUE059305T2 (ja) |
LT (1) | LT2903618T (ja) |
PL (1) | PL2903618T3 (ja) |
PT (1) | PT2903618T (ja) |
RS (1) | RS63503B1 (ja) |
SI (1) | SI2903618T1 (ja) |
WO (1) | WO2014055996A2 (ja) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11008359B2 (en) | 2002-08-23 | 2021-05-18 | Illumina Cambridge Limited | Labelled nucleotides |
EP2903618B1 (en) | 2012-10-05 | 2022-06-01 | Kadmon Corporation, LLC | Rho kinase inhibitors |
WO2015157556A1 (en) * | 2014-04-09 | 2015-10-15 | Kadmon Corporation, Llc | Treatment of gvhd |
CN107108581B (zh) | 2014-08-21 | 2020-06-23 | 百时美施贵宝公司 | 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物 |
EP3204423A4 (en) | 2014-10-07 | 2018-03-28 | Kadmon Corporation, LLC | Human anti-vegfr-2/kdr antibodies |
EP3262041A4 (en) | 2015-02-27 | 2018-08-01 | Lycera Corporation | Indazolyl thiadiazolamines and related compounds for inhibition of rho-associated protein kinase and the treatment of disease |
US11021468B2 (en) * | 2015-04-01 | 2021-06-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | TGF-ß inhibitors |
CA2987071A1 (en) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | Hackensack University Medical Center | Use of telmisartan to prevent and treat graft versus host disease and other alloimmune and autoimmune diseases |
EP3313825A4 (en) * | 2015-06-26 | 2019-03-13 | Kadmon Corporation, LLC | GLUCOSE ABSORPTION INHIBITORS |
WO2017136562A2 (en) * | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Kadmon Corporation, Llc | Bispecific binding proteins for pd-l1 and kdr |
CN109689090B (zh) | 2016-08-05 | 2023-12-26 | 免疫医疗有限责任公司 | 抗o2抗体及其用途 |
WO2018039539A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Lycera Corporation | Indazolyl-l,2,4-thiadiazolamines and related compounds for inhibition of rho-associated protein kinase and the treatment of disease |
KR20190064636A (ko) | 2016-10-19 | 2019-06-10 | 메디뮨 엘엘씨 | 항-o1 항체 및 이의 용도 |
CN106916145B (zh) * | 2017-03-06 | 2019-06-04 | 上海应用技术大学 | SLx-2119的合成方法 |
IT201700047189A1 (it) * | 2017-05-02 | 2018-11-02 | Fondazione St Italiano Tecnologia | Composti e composizioni per il trattamento di cancro, disordini della retina e cardiomiopatie |
ES2969536T3 (es) | 2017-06-30 | 2024-05-21 | Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd | Inhibidor de la proteína cinasa asociada a rho, composición farmacéutica que lo comprende, y su método de preparación y uso |
WO2019000682A1 (zh) * | 2017-06-30 | 2019-01-03 | 北京泰德制药股份有限公司 | Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 |
KR102469161B1 (ko) | 2017-06-30 | 2022-11-23 | 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 | Rho-관련 단백질 키나아제 억제제, Rho-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 제조 방법 및 약학 조성물의 용도 |
EA202090572A1 (ru) * | 2017-09-01 | 2020-07-06 | Кадмон Корпорейшн, Ллк | ИНГИБИТОРЫ Rho-АССОЦИИРОВАННОЙ, СОДЕРЖАЩЕЙ СУПЕРСПИРАЛЬ ПРОТЕИНКИНАЗЫ |
WO2019046795A1 (en) | 2017-09-03 | 2019-03-07 | Angion Biomedica Corp. | VINYL HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF RHO (ROCK) ASSOCIATED BISPIRALIZED KINASE |
CN112020496B (zh) | 2018-04-18 | 2023-04-28 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物 |
CN113227054A (zh) | 2018-11-06 | 2021-08-06 | 切尔韦洛治疗有限责任公司 | Rock激酶抑制剂 |
US11248004B2 (en) | 2018-11-06 | 2022-02-15 | Cervello Therapeutics, Llc. | Substituted isoquinolines as rock kinase inhibitors |
US20220202827A1 (en) * | 2019-04-08 | 2022-06-30 | The General Hospital Corporation | Enhancement of Melanocyte Migration Using ROCK Inhibitors |
CN114555561B (zh) | 2019-10-18 | 2023-08-11 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物的盐型、晶型及其制备方法 |
WO2021129589A1 (zh) * | 2019-12-27 | 2021-07-01 | 广东东阳光药业有限公司 | Kd-025的新晶型及其制备方法 |
US12014835B2 (en) | 2020-02-19 | 2024-06-18 | Vanderbilt University | Methods for evaluating therapeutic benefit of combination therapies |
JP2023535447A (ja) | 2020-07-22 | 2023-08-17 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー | ベルモスジル及びベルモスジル塩の固体形態 |
KR20230043891A (ko) * | 2020-07-22 | 2023-03-31 | 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 | 조혈 줄기 세포 이식으로 인한 이식편대숙주병의 치료 방법 |
CN114105976B (zh) * | 2020-08-28 | 2024-04-26 | 杭州邦顺制药有限公司 | 选择性rock2激酶抑制剂 |
TW202237083A (zh) | 2021-01-11 | 2022-10-01 | 美商英塞特公司 | 包含jak路徑抑制劑及rock抑制劑之組合療法 |
WO2022170864A1 (zh) * | 2021-02-09 | 2022-08-18 | 苏州科睿思制药有限公司 | Belumosudil甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 |
WO2022229351A1 (en) | 2021-04-28 | 2022-11-03 | Graviton Bioscience Bv | Selective inhibitors of rock2 for the treatment of muscular dystrophy |
WO2023285706A1 (en) | 2021-07-16 | 2023-01-19 | Sandoz Ag | Solid-state forms of 2-(3-(4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl )phenoxy)-n- isopropylacetamide methane sulfonic acid salt |
CA3238227A1 (en) | 2021-11-11 | 2023-05-19 | The Doshisha | Cryopreservation preparation for corneal endothelial cells and method for producing said cryopreservation preparation |
WO2023205153A1 (en) | 2022-04-19 | 2023-10-26 | Kadmon Corporation, Llc | Belumosudil for treating chronic lung allograft dysfunction |
WO2024015067A1 (en) | 2022-07-14 | 2024-01-18 | Kadmon Corporation, Llc | Methods of administering belumosudil for treatment of chronic graft versus host disease |
CA3178085A1 (en) | 2022-07-14 | 2024-01-14 | Kadmon Corporation, Llc | Belumosudil metabolites and uses thereof in the treatment of chronic graft-versus-host disease |
WO2024015065A1 (en) | 2022-07-14 | 2024-01-18 | Kadmon Corporation, Llc | Methods of administering belumosudil for treatment of chronic graft versus host disease in patient subpopulations |
CA3178077A1 (en) | 2022-07-14 | 2024-01-14 | Kadmon Corporation, Llc | Methods of administering belumosudil in combination with cyp3a inducers and/or proton pump inhibitors |
WO2024023276A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Graviton Bioscience Bv | Rock2 inhibitors for the treatment of viral infections |
WO2024063770A1 (en) * | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Kadmon Corporation, Llc | Liquid formulation of belumosudil |
WO2024078628A1 (zh) * | 2022-10-13 | 2024-04-18 | 山东大学 | 治疗骨质疏松的方法和药物组合物 |
WO2024110851A1 (en) * | 2022-11-21 | 2024-05-30 | Graviton Bioscience Bv | Inhibitors of rock2 |
WO2024118556A1 (en) | 2022-11-29 | 2024-06-06 | Kadmon Corporation, Llc | Solid dispersion comprising amorphous 2-[3-[4-(lh-indazol-5- ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-n-propan-2-yl-acetamide |
WO2024124084A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-13 | Kadmon Corporation, Llc | Methods of administering belumosudil for treatment of multiple myeloma |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0119076B2 (ja) * | 1982-12-22 | 1989-04-10 | Hitachi Ltd | |
JP2008534518A (ja) * | 2005-03-25 | 2008-08-28 | サーフェイス ロジックス,インコーポレイティド | 薬物動態的改良型化合物 |
JP2011522894A (ja) * | 2008-06-10 | 2011-08-04 | プレキシコン,インコーポレーテッド | キナーゼを調節する5h−ピロロ[2,3−b]ピラジン誘導体、およびその適応症 |
WO2012040499A2 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Surface Logix, Inc. | Metabolic inhibitors |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4469179B2 (ja) * | 2002-01-23 | 2010-05-26 | バイエル ファーマセチカル コーポレーション | Rhoキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 |
WO2005120509A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-22 | Amphora Discovery Corporation | Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
US8216575B2 (en) | 2006-03-31 | 2012-07-10 | Chengdu Kanghong Biotechnologies Co., Ltd. | Inhibition of neovascularization with a soluble chimeric protein comprising VEGF FLT-1 and KDR domains |
CA2700988A1 (en) * | 2006-09-27 | 2008-05-08 | Surface Logix, Inc. | Rho kinase inhibitors |
US8648069B2 (en) | 2007-06-08 | 2014-02-11 | Abbvie Inc. | 5-substituted indazoles as kinase inhibitors |
AU2010322287B2 (en) | 2009-11-17 | 2014-04-03 | The Regents Of The University Of Michigan | 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties |
PT2542528E (pt) * | 2010-03-02 | 2013-09-09 | Amakem Nv | Aminas heterociclicas como inibidores rock |
US9079880B2 (en) * | 2010-07-07 | 2015-07-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Rho kinase inhibitors |
TW201238950A (en) | 2010-11-15 | 2012-10-01 | Abbott Lab | NAMPT and rock inhibitors |
GB201107223D0 (en) | 2011-04-29 | 2011-06-15 | Amakem Nv | Novel rock inhibitors |
GB201114854D0 (en) | 2011-08-29 | 2011-10-12 | Amakem Nv | Novel rock inhibitors |
WO2013030365A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Amakem Nv | Novel rock kinase inhibitors |
US20150238601A1 (en) * | 2012-10-05 | 2015-08-27 | Kadmon Corporation, Llc | Treatment of ocular disorders |
EP2903618B1 (en) * | 2012-10-05 | 2022-06-01 | Kadmon Corporation, LLC | Rho kinase inhibitors |
WO2015157556A1 (en) * | 2014-04-09 | 2015-10-15 | Kadmon Corporation, Llc | Treatment of gvhd |
-
2013
- 2013-10-07 EP EP13843426.1A patent/EP2903618B1/en active Active
- 2013-10-07 WO PCT/US2013/063752 patent/WO2014055996A2/en active Application Filing
- 2013-10-07 CA CA2926478A patent/CA2926478C/en active Active
- 2013-10-07 CA CA3151343A patent/CA3151343A1/en active Pending
- 2013-10-07 DK DK13843426.1T patent/DK2903618T3/da active
- 2013-10-07 US US14/431,936 patent/US9815820B2/en active Active
- 2013-10-07 CN CN201380063599.7A patent/CN105120869A/zh active Pending
- 2013-10-07 RS RS20220776A patent/RS63503B1/sr unknown
- 2013-10-07 SI SI201332003T patent/SI2903618T1/sl unknown
- 2013-10-07 EP EP22175888.1A patent/EP4116293A3/en active Pending
- 2013-10-07 JP JP2015535880A patent/JP6419076B2/ja active Active
- 2013-10-07 CN CN202110707587.XA patent/CN113637008A/zh active Pending
- 2013-10-07 PT PT138434261T patent/PT2903618T/pt unknown
- 2013-10-07 CN CN202110707631.7A patent/CN113773308A/zh active Pending
- 2013-10-07 CN CN202110707706.1A patent/CN113620933A/zh active Pending
- 2013-10-07 CN CN202110707555.XA patent/CN113637007A/zh active Pending
- 2013-10-07 EA EA201500362A patent/EA201500362A1/ru unknown
- 2013-10-07 PL PL13843426.1T patent/PL2903618T3/pl unknown
- 2013-10-07 ES ES13843426T patent/ES2924915T3/es active Active
- 2013-10-07 HU HUE13843426A patent/HUE059305T2/hu unknown
- 2013-10-07 HR HRP20220913TT patent/HRP20220913T1/hr unknown
- 2013-10-07 LT LTEPPCT/US2013/063752T patent/LT2903618T/lt unknown
-
2017
- 2017-11-10 US US15/809,460 patent/US10183931B2/en active Active
-
2018
- 2018-10-09 JP JP2018191181A patent/JP6703075B2/ja active Active
-
2019
- 2019-01-18 US US16/251,952 patent/US10696660B2/en active Active
-
2020
- 2020-06-26 US US16/913,267 patent/US20210147391A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0119076B2 (ja) * | 1982-12-22 | 1989-04-10 | Hitachi Ltd | |
JP2008534518A (ja) * | 2005-03-25 | 2008-08-28 | サーフェイス ロジックス,インコーポレイティド | 薬物動態的改良型化合物 |
JP2011522894A (ja) * | 2008-06-10 | 2011-08-04 | プレキシコン,インコーポレーテッド | キナーゼを調節する5h−ピロロ[2,3−b]ピラジン誘導体、およびその適応症 |
WO2012040499A2 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Surface Logix, Inc. | Metabolic inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6703075B2 (ja) | Rhoキナーゼ阻害剤 | |
US20220395501A1 (en) | Treatment of gvhd | |
JP6507157B2 (ja) | Rhoキナーゼ阻害剤 | |
JP6203439B2 (ja) | テトラヒドロピラニルメチル基を有するピリドン誘導体 | |
EP2903645A2 (en) | Treatment of ocular disorders | |
US20060281763A1 (en) | Carboxamide inhibitors of TGFbeta | |
KR20140114404A (ko) | 피라진카르복사미드 화합물 | |
KR102325899B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
WO2020142745A1 (en) | Methods of treating graft versus host disease and neoplastic disease with amide compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181108 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181108 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190731 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190820 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191119 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200220 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200407 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200507 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6703075 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |