JP2019034949A - Rhoキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
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XはNまたはC−R1から選択される;
YはNまたはC−R5から選択される;
ZはNまたはC−R3から選択される;
R1はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R2は式‐A‐R10を有する基である;
Aは共有結合、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される;
R10はH、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、及び−(M)x−(CH2)y−R11からなる群から選択される;
MはN−R20、CR21R22、及びC=Oからなる群から選択される;
xは0または1である;
R20はH及びC1−5アルキルから選択される;
R21及びR22はH、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され、または代わりに、R21及びR22が結合してC3−6シクロアルキルを形成する原子と共にあってよい;
yは0、1、2、3、4、5、または6である;
R11はH、C1−6アルキル、任意に置換されたC3−6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで任意の置換基は低級アルキル、C1−6シクロアルキル、オキソ、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
あるいは、R11は−NR13R14、−C(=O)NR13R14、−C(=O)R12、及び−CO2R12からなる群から選択される;
R12はC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アラルキル、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキルC3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、ヒドロキシ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C6シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
または、R13及びR14は最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を共に形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキルC2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、オキソ、ヒドロキシ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R3はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R5はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R6はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R7はH及び低級アルキルからなる群から選択され;かつ
R8は窒素含有複素環であり、ヘテロ原子がN、O及びSから選択される、0〜2個の追加の環から構成されてよく、かつ非置換であっても、またはハロ、CN、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、及び低級アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。
XはNまたはC−R1から選択される;
YはNまたはC−R5から選択される;
ZはNまたはC−R3から選択される;
R1はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R2は式−A−R10を有する基である;
Aは共有結合、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される;
R10はH、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ、低級アルキル、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、及び−(M)x−(CH2)y−R11からなる群から選択される;
MはN−R20、CR21R22、及びC=Oからなる群から選択される;
xは0または1である;
R20はH及びC1−5アルキルから選択される;
R21及びR22はH、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され、または代わりに、R21及びR22が結合してC3−6シクロアルキルを形成する原子と共にあってよい;
yは0、1、2、3、4、5、または6である;
R11はH、C1−6アルキル、任意に置換されたC3−6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで任意の置換基は低級アルキル、C1−6シクロアルキル、オキソ、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
あるいは、R11は−NR13R14、−C(=O)NR13R14、−C(=O)R12、及び−CO2R12からなる群から選択される;
R12はC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アラルキル、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキルC3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、ヒドロキシ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C6シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキルC2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R3はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R5はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R6はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
R7はH及び低級アルキルからなる群から選択され;かつ
R8は窒素含有複素環であり、ヘテロ原子がN、O及びSから選択される、0〜2個の追加の環から構成されてよく、かつ非置換であっても、またはハロ、CN、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、及び低級アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。
本発明の好ましい態様において、該複素環式芳香基は以下の基のいずれか1つから選択される:
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R2はH及びハロから選択される;
R3及びR4はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、−NR31−(CH2)aNR33R34、−NR31−(CH2)aOR33、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ、C1−C6アルキル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R33及びR34はH及びC1−C8アルキルからなる群から独立して選択される;
aは0〜6から選択される;
R5はH及びC1−C6アルキルから選択される;
R6はH、ハロ、及びC1−C6アルキルからなる群から選択される。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する、3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよい;
R3及びR4はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
aは0〜6から選択される;
bは0〜1から選択される。
らなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、R13は以下からなる群から選択される。
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
aは0〜6から選択される;
R15はH、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−C(=O)−O−C(R)3 31、CF3、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から選択される;
xは1〜3から選択される;
yは0〜3から選択される;
zは0〜3から選択される;
ここで、yまたはzは独立して選択され、いずれか1つが少なくとも1である。
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
YはS、CH2、及び−CR31R32−からなる群から選択され、
R2はH及びハロから選択される;
R3及びR4はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、−NR31−(CH2)aNR33R34、−NR31−(CH2)aOR33、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ、C1−C6アルキル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、ハロ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環のシクロアルキルまたは複素環を形成してよい;
R33及びR34はH及びC1−C8アルキルからなる群から独立して選択される;
aは0〜6から選択される。
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R4はH、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、‐NR31R32、CF3、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R5はH及びC1−C6アルキルから選択される;
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R4はH、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
aは0〜6から選択される。
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R3はHである;
R4はH、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
aは0〜6から選択される。
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
xは0〜1から選択される;
R2はシクロヘキシルピリジン、1H‐ピラゾール及びピリジンからなる群から選択される;
YはNまたはCR3から選択される;
ZはNまたはCR4から選択される;
ここで、X、Y、及びZの少なくとも1つはNである;
R4はH、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、CF3、−O−(CH2)aNR31R32、−NR31−(CH2)aNR33R34、−NR31−(CH2)aOR33、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ、C1−C6アルキル、及び−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)から独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
aは0〜6から選択される;
Qは基NR5及びOから選択される;
R5はH及びC1−C6アルキルから選択される;
xは0〜2から選択される;
R3及びR4はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、CF3、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C7シクロアルキル及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択される;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6から独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
aは1〜6から選択される。
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
xは0〜3から選択される;
R15はH、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びC3−C7シクロアルキルからなる群から選択される;
R3及びR4はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、CF3、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
aは1〜6から選択される。
R1は−O−(CH2)y−CO2R12、−O−(CH2)y−C(=O)NR13R14、−O−(CH2)y−ヘテロアリール、−O−(CH2)y−シクロアルキル、−O−C(=O)−(CH2)y−NR13R14、−O−(CH2)z−NR13R14、−NH−C(=O)−(CH2)y−NR13R14、−NH−C(=O)−X−R15、−NH−(CH2)y−NR13R14からなる群から選択される;
R12はC1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR16R17、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から選択される、これらのヘテロ原子はそれぞれ、1つ以上の炭素原子がハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルにより任意に置換されてよく;
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR16R17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
Xは共有結合、O、NH、及びC1−C6アルキルから選択される;
R15はヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環(これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、OH、NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい)からなる群から選択される;
またはR15は−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−CO2R18、−O−(CH2)x−CO2R18、及び−C(=O)NR16R17から選択してよい;
R16及びR17はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環(これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、OH、NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい)からなる群から独立して選択される;
またはR16及びR17は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;
R18はH、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
xは0〜6から選択される;
yは0〜6から選択される;
zは2〜6から選択される;
R2はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
R3はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
R4は−(CH2)a−NR43R44、−Y−R42、−O−(CH2)a−CO2R42、−O−(CH2)a−C(=O)NR43R44、−O−(CH2)a−ヘテロアリール、−O−(CH2)a−シクロアルキル、−O−C(=O)−(CH2)a−NR43R44、−O−(CH2)c−NR43R44、−NH−C(=O)−(CH2)a−NR43R44、−NH−C(=O)−Y−R45、−NH−C(=O)−(CH2)a−NR43R44から選択される;
R42C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR46R47、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR46R47、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から選択され、これらそれぞれは、1つ以上の炭素原子が、ハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
R43及びR44はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR46R47、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR46R47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR43及びR44は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
Yは共有結合、O、NH、及びC1−C6アルキルから選択される;
R45はH、アリール、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR46R47、−CO2R48、−O−(CH2)b−CO2R48、及び−C(=O)NR46R47からなる群から選択される;
R46及びR47はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR46及びR47は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;
R48はH、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR46R47、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
aは0〜6から選択される;
bは0〜6から選択される;
cは2〜6から選択される;
R5はH、C1−C6アルキル、−(CH2)d−C(=O)−NR53R54、−C(=O)−(CH2)d−NR53R54、−C(=O)−X−R55、及び−C(=O)−(CH2)d−NR53R54からなる群から選択される;
R53及びR54はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR56R57、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR56R57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR53及びR54は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R55はH、アリール、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR56R57、−CO2R58、−O−(CH2)e−CO2R58、及び−C(=O)NR56R57からなる群から選択される;
R56及びR57はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR56及びR57は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R58はH、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR56R57、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
dは0〜6から選択される;
eは0〜6から選択される;
R6はH、C1−C6アルキル、−(CH2)r−C(=O)−NR63R64、−C(=O)−(CH2)r−NR63R64、−C(=O)−X−R65、及び−C(=O)−(CH2)r−NR63R64からなる群から選択される;
R63及びR64はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR66R67、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR66R67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR63及びR64は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R65はH、アリール、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR66R67、−CO2R68、−O−(CH2)s−CO2R68、及び−C(=O)NR66R67からなる群から選択される;
R66及びR67はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR66びR67は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R68はH、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR66R67、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
rは0〜6から選択される;
sは0〜6から選択される;
nは0〜4から選択される;
mは0〜3から選択される;かつ
pは0及び1から選択される。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR16R17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;またはR13及びR14は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;Xは共有結合、O、NH、及びC1−C6アルキルから選択される;
R16及びR17はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR16及びR17は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R2はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
R3はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
nは0〜4から選択される;かつ
mは0〜3から選択される。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR16R17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;またはR13及びR14は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;
R16及びR17はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘドロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR16及びR17は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい。
R12はC1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR16R17、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、1つ以上の炭素原子がハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
R2はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
R3はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
nは0〜4から選択される;かつ
mは0〜3から選択される。
R12はC1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、1つ以上の炭素原子がハロ、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルにより任意に置換されてよい。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR16R17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;またはR13及びR14は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;R16及びR17はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR16及びR17は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
R2はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
R3はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
nは0〜4から選択される;かつ
mは0〜3から選択される。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−NR16R17、−(C1−C6アルキル)−C(=O)NR16R17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR13及びR14は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;R16及びR17はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR16及びR17は共に、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい。
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(2‐メトキシエチル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(ピリジン‐3‐イル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐1‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)エタノン、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐1‐モルホリノエタノン、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐メチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐((R)‐ピロリジン‐3‐イル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐((S)‐ピロリジン‐3‐イル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐((R)‐テトラヒドロフラン‐3‐イル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐1‐(ピペリジン‐1‐イル)エタノン、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐tert‐ブチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐エチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(シアノメチル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐シクロブチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソブチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐シクロヘキシルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐ネオペンチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(プロプ‐2‐イニル)アセトアミド、
N‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)‐4‐メチルピペラジン‐1‐カルボキサミド、
3‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)‐1,1‐ジメチル尿素、
N‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)‐2‐メトキシアセトアミド、
メチル2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニルアミノ)‐2‐オキソアセテート、
1‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)‐3‐(2‐(ジメチルアミノ)エチル)尿素、
N‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)‐2‐モルホリノアセトアミド、
N‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル]フェニル)‐3‐(4‐イソプロピルピペラジン‐1‐イル)プロパンアミド、
N‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)ピペリジン‐4‐カルボキサミド、
及びN‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)‐6‐(2‐メトキシエトキシ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)ブチルアミド。
好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
複素環は多環でもある。複素環基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノン等のラクタム、スルタム、スルトン等が挙げられる。前記複素環は1つ以上の位置において、上述の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル・芳香族または複素環式芳香族部位、−CF3、−CN等で置換することができる。
ここでR、R’及びR’’はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、及び複素環基を表し、Hまたは低級アルキルが最も好ましい。
みなす。更なる不斉炭素原子がアルキル基等の置換基中に存在してよい。かかる全ての異性体に加え、その混合物は本発明に含まれる。
本発明の化合物での微生物の活動を防ぐことは、種々の抗菌及び抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含有することにより達成し得る。組成物中に糖類、塩化ナトリウム等の等張剤が含まれることも望ましい。加えて、注射可能な薬剤処方の吸収を長引かせることは、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の、吸収遅延剤を含有することによりもたらされる。
1969年、または”Livestock Feeds and Feeding”O and B books,Corvallis,Ore.,U.S.A.,1977年等
)。
い脂肪酸の組成は、カプリン酸4〜10、カプリン酸3〜9、ラウリン酸40〜50、ミリスチン酸14〜24、パルミチン酸4〜14、及びステアリン酸5〜15%を含有する。両親媒性担体の他の有益な部類としては、飽和もしくはモノ不飽和脂肪酸(SPAN系)、または対応するエトキシ化類似体(TWEEN系)で部分的にエステル化されたソルビタン及び/またはソルビトールが挙げられる。
特に好ましい実施形態において、ポリマーは約100〜約5,000ダルトンの分子量を、より好ましくは、約300〜約5,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好ましい実施形態において、ポリマーは750ダルトンのポリエチレングリコール(PEG(750))である。本発明で使用するポリマーは、標準的なPEG化技術で使用される5000ダルトン以上の大きな分子量と比較して、著しく低い分子量(約100ダルトン)を有する。ポリマー中のモノマーの数で、ポリマーを定義してもよい。本発明の好ましい実施形態では、3つのモノマーからなるPEGポリマー(約150ダルトン)等の、少なくとも3つのモノマーからなるポリマーを利用する。
からなる群から選択される、生体適合性ポリマーからなる。
Rhoキナーゼ阻害剤を第二剤と共に投与する場合、Rhoキナーゼ阻害剤及び第二剤は順次または同時に投与することができる。順次とは、作用物質を投与してしばらくした後に第二剤を投与することを意味し、第一剤の投与が後に続く場合もある。作用物質を順次投与した場合、第二剤を投与する際に作用物質のレベルが治療に効果的なレベルで維持されない場合があり、逆もまた同様である。同時とは、たとえ該剤が同時に投与されない場合であっても、第一及び第二剤を両剤を実質的に、治療に効果的なレベルにて維持するスケジュールに従って投与することを意味する。各剤は単回または複数回投与にて投与することができ、該投与は1日2回、毎日、毎週、隔週、及び毎月を含む任意のスケジュールで投与することができるが、これらに限定されない。
6‐(メチルオキシ)キナゾリン‐4‐アミン(XL647、EXEL‐7647及びKD‐019としても知られている) は、EGFR、EphB4、KDR (VEGFR
)、Flt4 (VEGFR3)及びErbB2を含む幾つかの受容体チロシンキナーゼ(RTK)の生体外阻害剤であり、またSRCキナーゼの阻害剤でもあり、特定のTKIに対して腫瘍が非反応性となる経路に関係する。本発明の一実施形態において、必要な被験体の治療には、式Iの化合物のRhoキナーゼ阻害剤の投与、及びKD‐019の投与が含まれる。
SRC及びBcr−Ablの他の2つの経口チロシンキナーゼ阻害物質は、ボスチニブ(SKI−606)及びサラカチニブ(AZD0530)である。
の定常領域(Fc)に縮合したヒト血管内皮細胞成長因子受容体であるVEGFR1及びVEGFR2の細胞外領域部分からなる)が、これらに限定されない。コンバセプト(Conbercept)(KH902)はヒトIgG1のFc部に縮合したVEGFR−1(Flt−1)の細胞外領域2、及びVEGFR−2(KDR)の細胞外領域3、4を含む融合タンパク質である。各種組み合わせでKDR及びFLT−1 Igに似た領域を含む幾つかのVEGFトラップは、US8216575にて開示されている。DARPin(設計アンキリン反復タンパク質の略語)は通常、特異性及び親和性の高い標的タンパク質結合を示す、遺伝子組み換えした抗体模倣タンパク質である。DARPin(登録商標)MP0112は血管内皮成長因子(VEGF)阻害剤であり、湿気型黄斑変性症及び糖尿病性黄斑浮腫の治療用の臨床試験を受けている。
訳を防止する。ペガプタニブ(マクジェン)はVEGF‐165に対するRNAアプタマーである。
相互作用する。PDGF結合剤の非限定例としては、抗PDGF抗体及びPDGFトラップが挙げられる。PDGFを標的とする作用物質としては、PDGF‐Bを標的とするPEG化アプタマーである、フォビスタTM(E10030、オプソテック)、及びPDGF‐Bを結合するDNAオリゴヌクレオチドアプタマーである、AX102(Senninoら、Cancer Res.75(15):7359−67)が挙げられる。
0)はVEGFR2及びMETを阻害する。CP−547632はVEGFR‐2及び塩基性線維芽細胞増殖因子(FGF)キナーゼの強力阻害剤である。E−3810(6‐(7‐((1‐アミノシクロプロピル)メトキシ)‐6‐メトキシキノリン‐4‐イルオキシ)‐N‐メチル‐ナフトアミド)は、ナノモル範囲にてVEGFR‐1、‐2、及び‐
3、ならびにFGFR‐1ならびに−2キナーゼを阻害する。ブリバニブ(BMS−582664)は、FGF受容体シグナリングも阻害するVEGFR‐2阻害剤である。CT−322(アドネクチン)はヒトフィブロネクチン領域に基づく低分子タンパク質であり、VEGFR2と結合し、VEGFR2の活性を阻害する。バンデタニブ(キャプレーサ;ザクティマ;ZD6474)はVEGFR2、EGFR、及びRETチロシンキナーゼの阻害剤である。X‐82(エクスカバリー)は成長因子受容体であるVEGFR及びPDGFRによるシグナル伝達の低分子インドリノン阻害剤である。
Ac2O 無水酢酸
AcOH 酢酸
Bn ベンジル
セライト(登録商標) ケイソウ土
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4‐ジメチルアミノピリジン
DME 1,2‐ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エチルアルコールまたはエタノール
Et2O エチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
g グラム
HOBt 1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
h 時間
MeCN アセトニトリル
min 分
MeOH メチルアルコールまたはメタノール
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
iPrOH イソプロパノール
PyBOP(登録商標) ベンゾトリアゾール‐1‐イル‐オキシトリピロリジノホスホニウム
rt 室温
s 一重項状態
t 三重項状態
THF テトラヒドロフラン
実施例1
2‐ブロモ‐N‐イソプロピルアセトアミド
実施例2
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
プロピルアセトアミド(0.61g、3.41mmol)、及びK2CO3(0.47g、3.41mmol)の混合物を室温にて撹拌し、続いて氷水を添加した。沈殿を濾過して水で洗浄し、乾燥させて表題化合物(0.32g、44%)を得た。
実施例3
tert−ブチル5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
DIEA(3mL)、及びDMF(13mL)の混合物を65℃で7時間撹拌し、減圧下で濃縮してEt2Oで粉砕した。沈殿を濾過してIPAで洗浄し、乾燥させて表題化合物(1.83g、40%)を得た。
実施例4
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキ
シレート
29mmol)、N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(130mg、0.4
1mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(20mg、0.02mmol)、及びK2CO3(80mg、0.58mmol)の混合物を30分間マイクロ波で加熱した。反応を徐々に進め、クロマトグラフィーで精製して表題化合物(176mg、35%)を得た。
実施例5
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
レートをジオキサン中の4M塩酸に取り、室温にて2時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、塩酸塩として表題化合物を得た。
実施例6
tert−ブチル2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセテート
‐ブロモアセテート(5.7g、27.3mmol)、及びK2CO3(3.44g、27.3mmol)を70℃で一晩攪拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて除去し、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物(4g、67%)を白色固体として得た。
実施例7
N‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
し、濾過した。濾過ケークを収集して乾燥させ、化合物5(15g、60%)を固体として得た。
実施例8
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
mol)の混合物にDMAP(3.6g、30mmol)を、0℃にて5分間添加した。
0.5時間後、反応が完了した。前記反応混合物を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて除去して残留物を得、残留物をゲルカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物(6g、67%)を白色固体として得た。
実施例9
tert‐ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(tert‐ブトキシ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)(tert‐ブトキシカルボニル)アミノ)‐1
H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
1‐カルボキシレート(4g、8.9mmol)、tert‐ブチル2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセ
テート(3.3g、10mmol)、KOAc(35g、360mmol)、Pd(dppf)2Cl2(400mg)及びBoc2O(3.9g、18mmol)の混合物を100℃にて3日間撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、除去して残留物を得、残留物をゲルカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物(3g、54%)を固体として得た。
実施例10
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)酢酸
ルボニル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(2g)化合物及びCF3COOH(20mL)の混合物を25℃にて2時間撹拌した。溶媒を除去して表題化
合物(1.5g)を黄色固体として得た。
実施例11
(S)‐tert‐ブチル3‐(2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド)ピロリジン‐1‐カルボキ
シレート
ノ‐ピロリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(300mg、1.62mmol)、HATU(760mg、2mmol)及びEt3N(250mg、2mmol)
の混合物を25℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、HPLCで精製し表題化合物(300mg、50%)を固体として得た。
実施例12
(R)‐2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン2‐イル)フェノキシ)‐N‐(ピロリジン‐3‐イル)アセトアミド塩酸塩
(R)‐2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン2‐イル)フェノキシ)‐N‐(ピロリジン‐3‐イル)アセトアミド塩酸塩
H4Cl(125mg、2mmol)、HATU(720mg、1.89mmol)及びEt3N(200mg、2mmol)の混合物を25℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、HPLCで精製し表題化合物(60.1mg、12%)を固体として得た。
実施例14
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐1‐(1,1‐ジオキシドチオモルホリノ)エタノントリフルオロ酢酸塩
オモルホリン1,1‐ジオキシド(375mg、2.2mmol)、HATU(720mg、1.89mmol)及びEt3N(200mg、2mmol)の混合物を25℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、分取HPLCにより精製し、表題化合物(54.6mg、10%)を固体として得た。
実施例15
N‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)モルホリン‐4‐カルボキサミド
を10分間40℃にて滴下した。0.5時間後、反応混合物にモルホリン(435mg、5mmol)を添加した。15分後、前記反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて濃縮し残留物を得、残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(530mg、50%)を白色固体として得た。
実施例16
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(モルホリン‐4‐カルボキサミド)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール
‐1‐カルボキシレート
‐カルボキシレート(300mg、0.7mmol)、N‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル) モルホリン‐4‐
カルボキサミド(250mg、0.8mmol)、CsF(510mg、3mmol)、Pd(PPh3)4(120mg)及びBoc2O(432mg、2mmol)の混合物をマイクロ波の元、130℃にて20分間撹拌した。3つのポットを合わせた。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、カラムクロマトグラフにより精製して表題化合物(360mg)を得た。
実施例17
N‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェニル)モルホリン‐4‐カルボキサミド塩酸塩
4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(360mg、粗製物)の混合物を25℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を濃縮して、表題化合物(68m
g)を塩酸塩として得た。
実施例18
メチル3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)ベンゾエート
ェニルボロン酸(3.3g、18mmol)、K2CO3(4.14g、30mmol)及びPd(dppf)2Cl2(700mg)の混合物を100℃にて16時間撹拌した。前記反応混合物を濃縮して表題化合物(7g、粗製物)を得、更に精製することなく次工程の反応に直接用いた。
実施例19
3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)安息香酸
120mL)を添加した。前記反応混合物を1.5時間還流させた後に室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で抽出した。水相を分離し、HCl(6M)で酸性化した。前記混合物を濾過し、濾過ケークを収集し、乾燥させて表題化合物(1.3g、粗製物)を得、次行程の反応に直接用いた。
実施例20
3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)‐N‐(1,1ジオキシドテトラヒドロ‐2H‐チオピラン‐4‐イル)ベンズアミドトリフル
オロ酢酸塩
‐2H‐チオピラン1,1‐ジオキシド(300mg、1.4mmol)、HATU(720mg、1.89mmol)及びEt3N(200mg、2mmol)の混合物を25
℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、HPLCで精製し表題化合物(81mg、20%)を固体として得た。
実施例21
tert‐ブチル4‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)ベンズアミド)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(300mg、1.5mmol)、HATU(720mg、1.89mmol)及びEt3N(200mg、2mmol)の混合物を
25℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、HPLCで精製し表題化合物(200mg、30%)を固体として得た。
実施例22
3‐(4‐((1Hインダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イル)ベンズアミド塩酸塩
ルボキシレート(200mg)混合物を25℃にて3時間撹拌した。溶媒を除去して表題化合物(150mg)を黄色固体として得た。
実施例23
N‐(2‐クロロ‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
混合物に、Na2CO3(16g、154mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ減圧下で濃縮した後、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより(DCM:MeOH=50:1で溶出)表題化合物(7g、収率87%)を茶色固体として得た。
実施例24
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロ‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダソール‐1‐カルボキシレート
g、57.9mmol)、TEA(5.85g、57.9mmol)及びDMAP(1.17g、9.56mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、続いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製を行い(PE:EA=10:1で溶出)、表題化合物(5g、収率56%)を白色固体として得た。
実施例25
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(シクロプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル
)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(1.9g、4.14mmol)、化合物N‐シクロプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジ
オキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(1.57g、4.97mmol)及びCsF(1.89g、12.42mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(2
39mg、0.21mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=5:1で溶出)、表題化合物(1.6g、収率62%)を黄色固体として得た。
実施例26
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐5‐メチルピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐‐シクロプロピルアセトアミド塩酸塩
ルピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(500mg、0.81mmol)化合物溶液にHCl/EtOAc(10mL)を添加し、室
温で一晩撹拌した。形成した沈降物を濾過し、EtOAcで洗浄して減圧下乾燥させ、表題化合物(300mg、収率89%)を黄色固体として得た。
実施例27
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐((1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イル)アミノ)‐2‐オキソエトキ
シ)フェニル)‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(1.4g、3.05 mmol)、tert‐ブチル4‐(2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボ
ロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(1.68g、3.66mmol)及びCsF(1.39g、9.15mmol)の混合物に
、Pd(PPh3)4(176mg、0.15mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(PE:EA=1:1で溶出)、表題化合物(1.1g、収率47%)を黄色固体として得た。
実施例28
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐5‐メチルピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(ピペリジン‐4‐イル)アセトアミド塩酸塩
ノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(700mg、0.92mmol)溶液にHCl
/EtOAc(10mL)を添加し、室温で一晩撹拌した。形成した沈降物を濾過し、EtOAcで洗浄して減圧下乾燥させ、表題化合物(230mg、収率54%)を黄色固体として得た。
実施例29
tert‐ブチル2‐(3‐ブロモフェノキシ)アセテート
、43.3mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下にて80℃で一晩加熱した。
室温まで冷却した後、前記混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濾過濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=50:1)、表題化合物(7g、収率84%)を液体油として得た。
実施例30
2‐(3‐ブロモフェノキシ)アセチルクロリド
晩攪拌した。TLCで反応が完了した後、混合物を減圧下にて濃縮し、粗酸を得た。前記酸を無水DCM(50mL)中に溶解させ、塩化オキサリル(2.44g、19.2mmol)及びDMF(0.2mL)を溶液中に添加した。前記混合物を室温で4時間撹拌した。前記混合物を減圧下にて濃縮して白色固体を得、これを更に精製することなく次工程の反応に使用した。
実施例31
2‐(3‐ブロモフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
ロプロピルアミン(632mg、11.1mmol)を0℃で添加した。次に、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。前記反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE:EA=5:1で溶出)、表題化合物(1.95g、収率78%)を白色固体として得た。
実施例32
N‐シクロプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
0.87mmol)及びKOAc(2.13g、21.7mmol)の混合物にPd(dppf)Cl2‐DCM(265mg、0.36mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=10:1で溶出)、表題化合物(1.4g、収率60%)を白色固体として得た。
実施例33
tert‐ブチル4‐(2‐(3‐ブロモフェノキシ)アセトアミド)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
アミノ‐1‐Boc‐ピペリジン(2.02g、10.1mmol)を0℃で添加した。
次に、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。前記反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE:EA=5:1で溶出)、表題化合物(2.8g、収率80%)を白色固体として得た。
実施例34
tert‐ブチル4‐(2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド)ピペリジン‐1‐カルボキシレー
ト
ナコラト)ジボロン(2.59g、10.2mmol)、及びKOAc(1.99g、20.4mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2‐DCM(249mg、0.34mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトクラフィーにより精製し(PE:EA=5:1で溶出)、表題化合物(1.7g、収率54%)を白色固体として得た。
実施例35
N‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐6‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
を80℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=3:1で溶出)、表題化合物(750mg、収率58%)を茶色固体として得た。
実施例36
tert‐ブチル‐5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐6‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
.86g、8.55mmol)、TEA(864mg、8.55mmol)及びDMAP(173mg、1.42mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(PE:EA=20:1で溶出)、表題化合物(800g、収率60%)を白色固体として得た。
実施例37
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐6
‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(920mg、1.98mmol)混合物に、N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオ
キサボロラン−2−イル)フェノキシ)アセトアミド(760mg、2.38mmol)、Pd(PPh3)4(115mg、0.1mmol)及びCsF(906mg、5.96mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(PE:EA=3:1で溶出)、表題化合物(600mg、収率48%)を黄色固体として得た。
実施例38
2‐(3‐(4‐((6‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
‐4‐イル)アミノ)‐6‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(520mg、0.84mmol)混合物にHCl/EtOAc(10mL)を添加し、室温
で一晩攪拌した。形成した沈降物を濾過し、EtOAcで洗浄して減圧下乾燥させ、表題化合物(200mg、収率56%)を黄色固体として得た。
実施例39
N‐(2‐クロロ‐5‐メトキシピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
し、次にDIEA(7.8g、0.06mol)を添加した。得られた混合物を45℃で一晩攪拌した。前記反応混合物を室温まで冷却し濾過した。ケークをMTBEで水洗して収集し、表題化合物(4.4g、収率81%)を茶色固体として得た。
実施例40
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロ‐5‐メトキシピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
、45.9mmol)、(Boc)2O(8.32g、38.2mmol)、及びDMAP(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌して濃縮し、続いてカラムクロマトグラフにより精製して表題化合物(5.5g、収率76%)を淡黄色固体として得た。
実施例41
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)‐5‐メトキシピリミジン‐4‐イル
)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(1.5g、3.16mmol)溶液にN‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン
‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(1.2g、3.79mmol)、(Boc)2O(1.38g、6.32mmol)、CsF(1.4g、9.48mmol)、次いで
Pd(PPh3)4(0.11g、0.095mmol)をN2下にて添加した。得られた混合物を90℃で24時間撹拌した。前記混合物をカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物(0.98g、収率49%)を白色固体として得た。
実施例42
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐5‐ヒドロキシピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(1.2g、2mmol)及びピリジン塩酸塩(7.8g)の混合物を140℃で1時間攪拌した。前記反応物を室温ま
で冷却した。水(20mL)、続いてNH3・H2Oを添加してpHを6〜7に調節した。前記混合物を濾過した。ケークを収集して乾燥させ、表題化合物(0.46g、収率55%)を灰色固体として得た。
実施例43
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐5‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミ
ド塩酸塩
(450mg、1.07mmol)混合物に2‐(ジメチルアミノ)エタノール(115mg、1.29mmol)、次にPPh3(563mg、2.15mmol)を添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。次にDEAD(374mg、2.15mmol)を添加した。得られた混合物を一晩、還流させながら加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、続いてEtOAc(10mL)及び水(10mL)を添加した。TFAを添加してpHを4〜5に調節した。水溶液を濃縮して分取HPLCにより精製し、表題化合物(0.1g、収率10%)を黄色固体として得た。
実施例44
N‐(2,6‐ジクロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
eOH中で再結晶させて表題化合物(4.2g、収率50%)を固体として得た。
実施例45
N‐(2‐クロロ‐6‐(4メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
0mmol)及びTEA(3.03g、30mmol)を一晩還流させた。脱溶媒処理後、残留物をDCM中で再結晶し、表題化合物(3g、収率58%)を固体として得た。
実施例46
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロ‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1
‐カルボキシレート
液にTEA(0.93g、9.2mmol)、(Boc)2O(3g、13.9mmol)及びDMAP(1.1g、9.2mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル:エチルアセテート=50:1〜10:1で溶出)、表題化合物(1.2g、収率50%)を固体で得た。
実施例47
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐
イル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(0.600g、1.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg)、CsF(0.501g、3.3mmo
l)及びN‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(0.640g、2mmol)
溶液を100℃で一晩撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をHPLCにより精製して表題化合物(250mg、収率32%)を得た。
実施例48
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミ
ドトリフルオロ酢酸塩
フェニル)‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(250mg、0.36mmol)溶液を
室温で3時間撹拌した。該混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(150mg、収率70%)を固体として得た。
実施例49
N‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐6‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
して粗表題化合物(1.7g)を得、これを精製せずに次工程の反応で使用した。
実施例50
tert‐ブチル‐5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐6‐メチル‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
l)、(Boc)2O(3g、13.9mmol)及びDMAP(1.1g、9.2mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル:エチルアセテート=50:1〜10:1で溶出)、表題化合物(0.45g、2段階で収率21.1%)を固体として得た。
実施例51
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐6
‐メチル‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ゾール‐1‐カルボキシレート(0.45g、1.67mmol)、Pd(dppf)Cl2、(50 mg)、Na2CO3(0.35g、3.34mmol)及びN‐イソプ
ロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(0.64g、2mmol)を100℃で一晩撹拌
した。。脱溶媒処理後、残留物をHPLCにより精製して表題化合物(180mg、収率17%)を得た。
実施例52
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4‐((6‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
‐イル)アミノ)‐6‐メチル‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(180mg、0.29mmol)溶液にTFA(1.5mL)を添加した。前記混合物を室温で一
晩撹拌して減圧下で濃縮し、表題化合物(170mg、収率96%)を得た。MS(ES+)m/e417(M+H)+。
実施例53
N‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐N‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
溶媒を除去して粗表題化合物(2.5g)を得、これを精製せずに次行程の反応に使用した。
実施例54
tert‐ブチル5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)(メチル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
)、(Boc)2O(4.2g、19.2mmol)及びDMAP(1.0g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物(0.95g、2段階で収率38.8%)を固体として得た。
実施例55
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)(メチル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐
カルボキシレート
0.6g、1.67mmol)溶液にN‐イソプロピル‐2‐[3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル)‐フェノキシ]アセトアミ
ド(0.6g、1.88mmol)、(Boc)2O(1.09g、5mmol)、K3PO4(1.06g、5mmol)、t‐Bu3P(0.4g、2mmol)及びPd2(dba)3(0.1g)をN2下で添加した。得られた混合物を100℃で24時間撹拌して減圧下で濃縮し粗製材料を得、これを精製せずに次工程の反応に使用した。
実施例56
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)(メチル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
‐1‐カルボキシレートにHCl/MeOH(4M、5mL)を添加し、混合物を2.0時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をHPLCにより精製して表題化合物(1
20mg)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例57
2‐クロロ‐N‐(1H‐ピラゾール‐4‐イル)ピリミジン‐4‐アミン
EA(730mg、7.23mmol)混合物を50℃で一晩攪拌した。冷却後、前記反応混合物を濃縮した。粗生成物を精製せずに直接、次工程に使用した。
実施例58
tert‐ブチル4‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐ピラゾール‐1‐カルボキシレート
23mmol)及びDMAP(607mg、4.82mmol)の混合物にBoc2O(1040mg、4.82mmol)をゆっくりと添加した。前記反応混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(200mg、0.5mmol、21%収率)を白色固体として得た。
実施例59
tert−ブチル4‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐ピラゾール‐1‐カルボキシレ
ート
t‐ブチルエステル(118.5mg、0.3mmol)、N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノ
キシ)アセトアミド(134mg、0.42mmol)、Na2CO3(64mg、0.6mmol)、及びBoc2O(130mg、0.6mmol)の混合物にPd(dppf)2Cl2(21mg、0.03mmol)を添加した。前記混合物をN2保護下にて130℃で、30分間マイクロ波の元撹拌した。冷却後、前記混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフにより精製し、次に分取HPLCにより精製して表題化合物(30mg、0.066mmol、22%収率)を白色固体として得た。
実施例60
2‐(3‐(4‐((1H‐ピラゾール‐4‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
ル‐1‐カルボキシレート(167mg、0.369mmol)溶液にTFA(2mL)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、濃縮して表題化合物(170mg、0.36
4mmol、98%収率)を黄色固体として得た。
実施例61
5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)オキシ)‐1H‐インダゾール
合物を濃縮した。粗生成物を精製せずに直接、次工程に使用した。
実施例62
tert‐ブチル5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)オキシ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ol)及びDMAP(28mg、0.224mmol)の攪拌混合物に、Boc2O(484mg、2.24mmol)をゆっくりと添加した。前記反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(200mg、0.57mmol、50%収率)を白色固体として得た。
実施例63
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)オキシ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシ
レート
04mg、0.3mmol)、N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(134
mg、0.42mmol)、t−Bu3P(61mg、0.3mmol)、K3PO4・H2O(160mg、0.6mmol)、及びBoc2O(130mg、0.6mmol)の混合物にPd2(dba)3(27mg、0.03mmol)を添加した。前記混合物をN2保護下にて80℃で一晩撹拌した。冷却後、前記混合物を濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して表題化合物(58mg、0.115mmol、38%収率)を白色固体として得た。
実施例64
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)オキシ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
)‐1Hインダゾール‐1‐カルボキシレート(340mg、0.675mmol)溶液を室温で3時間撹拌し、次に濃縮して表題化合物(272mg、0.621mmol、9
2%収率)を白色固体として得た。
実施例65
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐1‐(ピペラジン‐1‐イル)エタノン塩酸塩
実施例66
2‐(3‐(4‐アミノ‐6‐クロロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
2‐(3‐(6‐アミノ‐2‐クロロピリミジン‐4‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(2.032g、6.37mmol)及びCsF(2.858g、
18.803mmol)の混合物にPd(PPh3)4(0.362g、0.313mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N2下にて一晩撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EtOAc=2:1で溶出)、化合物2‐(3‐(4‐アミノ‐6‐クロロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ‐N‐イソプロピルアセトアミド(67
0mg、収率33%)を白色粉末として、また2‐(3‐(6‐アミノ‐2‐クロロピリミジン‐4‐イル)フェノキシ‐N‐イソプロピルアセトアミド(460mg、収率22
%)を白色粉末として得た。
実施例68
2‐(3‐(4‐アミノ‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
)の溶液に1‐メチルピペラジン(1.5g、15mmol)を添加し、120℃で一晩N2下にて撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下にて濃縮し残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc:MeOH=20:1で溶出)て表題化合物(460mg、収率39%)を淡黄色粉末として得た。
実施例69
2‐(3‐(4アミノ‐2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
l)の溶液に1‐メチルピペラジン(0.682g、6.815mmol)を添加し、120℃で一晩N2下にて撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下にて濃縮し残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc:MeOH=20:1で溶出)て表題化合物(0.273g、収率52%)を淡黄色粉末として得た。
実施例70
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)‐6‐(ピリジン‐4‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
セトアミド(460mg、1.199mmol)、4‐ヨードピリジン(319.5mg、1.559mmol)、Pd2(dba)3(109.8mg、0.12mmol)及びX−Phos(57mg、0.12mmol)の混合物に、Cs2CO3(1.17g、3.3mmol)を添加した。得られた混合物を120℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を1,4−ジオキサンで希釈してセライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮し、残留物をEtOAcで洗浄して減圧下にて乾燥させ、表題化合物(173mg、収率31.3%)を白色固体として得た。
実施例71
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)‐6‐(ピリジン‐4‐イルアミノ)ピリミジン‐4‐イル)フェノキシ)アセトアミド
セトアミド(493mg、1.286mmol)、4‐ヨードピリジン(290mg、1.415mmol)、Pd2(dba)3(117.8mg、0.129mmol)及びX−Phos(61.4mg、0.129mmol)の混合物にCs2CO3(1258mg、3.858mmol)を添加した。得られた混合物を120℃で、N2下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を1,4−ジオキサンで希釈してセライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮し、残留物をEtOAcで洗浄して減圧下にて乾燥させ、表題化合物(184mg、収率31.0%)を白色固体として得た。
実施例72
tert‐ブチル4‐((3‐ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
7.0mmol)及びPPh3(2.7g、10.5mmol)の溶液を0℃で窒素雰囲気下にて、撹拌した。本混合物にDEAD(1.8g、10.5mmol)を5分にわたり滴加して、TLCにより反応を監視した。出発物質の消失が完了した後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EA、9/1)表題化合物(2.4g、粗製物)を得、これを更に精製することなく直接使用した。m/e372(M+H)+。
実施例73
tert‐ブチル4‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
g、9.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(250mg)及び酢酸カリウム(1.9g、19.4mmol)の溶液を脱気させ、N2でフラッシュし、80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(300L)で希釈し、濾過して濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して(EA:PE、1:10)表題化合物(600 mg、22%)を黄色固体として得た。
実施例74
tert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐((1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐
イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ボキシレート(642mg、1.44mmol)、tert‐ブチル4‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メ
チル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(600mg、1.44mmol)、KOAc(564mg、5.76mmol)、Boc2O(604mg、2.88mmol)及び
Pd(dppf)Cl2(70mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。 前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCMで希釈して濾過し、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、5/1)、表題化合物(300mg、粗製物)を黄色油として得た。m/e701(M+H)+。
実施例75
N‐(2‐(3‐(ピペリジン‐4‐イルメトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(250mg、0.36mmol)をHCl/Et2O(30mL)(飽和)中に溶解させた。室温で一晩撹拌した
。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを水で希釈しEAで抽出した。飽和NaHCO3溶液を使用して水相を11に調節した。これを濃縮し、残留物を更に分取TLCにより精製して表題化合物を黄色固体として得た(50mg、35%)。
実施例76
tert‐ブチル4‐(3‐ブロモフェノキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
7g、10.4mmol)の溶液を乾燥THF(35mL)中で、窒素雰囲気下にて0℃で撹拌した。本混合物にDEAD(1.8g、10.4mmol)を5分にわたり滴加して、TLCにより反応を監視した。出発物質の消失の完了後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、9/1)、表題化合物(1.3g、52%)を得た。m/e357(M+H)+。
実施例77
tert‐ブチル‐4‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
mmol)、Pd(dppf)Cl2(135mg)及び酢酸カリウム(1.0g、10.6mmol)溶液を脱気し、N2フラッシュし、80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(200mL)で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(EA:PE、1:10)、表題化合物(500mg、36%)を黄色固体として得た。
実施例78
tert‐ブチル‐5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル
)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ボキシレート(221mg、0.5mmol)、tert‐ブチル4‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)ピペリ
ジン‐1‐カルボキシレート(200mg、0.5mmol)、KOAc(196mg、2.0mmol)、Boc2O(210mg、1.0mmol)及びPd(dppf)C
l2(40mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。
前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCMで希釈して濾過し、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、5/1)、表題化合物(180mg、粗製物)を黄色油として得た。m/e687(M+H)+。
実施例79
N‐(2‐(3‐(ピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(170mg、0.25mmol)をHCl/Et2O(30mL)(飽和)中に溶解させた。これを室温で一晩撹拌させ
た。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを水で希釈しEAで抽出した。飽和NaHCO3溶液を使用して水相を11に調節した。これを濃縮して残留物を更に分取TLCにより精製し、表題化合物(20mg、21%)を黄色固体として得た。
実施例80
2‐(3‐ブロモ‐4‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
)及びK2CO3(2.7g、19.6mmol)の溶液を60℃で16時間加熱した。
前記混合物を濾過濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EA、3/1)表題化合物(2.5g、66%)を黄色固体として得た。m/e289(M+H)+。
実施例81
N‐シクロプロピル‐2‐(4‐フルオロ‐3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
mmol)、Pd(dppf)Cl2(330mg)及び酢酸カリウム(2.6g、26.0mmol)溶液を脱気してN2フラッシュし、80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(200mL)で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(EA:PE、1:5)、表題化合物(600mg、21%)を黄色固体として得た。m/e336(M+H)+。
実施例82
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)‐4‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
‐2‐(4‐フルオロ‐3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(205mg、0.61mmol)、KO
Ac(240mg、2.45mmol)及びPd(dppf)Cl2(60mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCMで希釈し濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、20/1)た後、分取TLCにより更に精製して表題化合物(35mg、14%)を黄色固体として得た。
実施例83
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)‐5‐メチルピリミジン‐2‐イル)‐4‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
クロプロピル‐2‐(4‐フルオロ‐3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(270mg、0.80mm
ol)、KOAc(316mg、3.22mmol)及びPd(dppf)Cl2(60mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCMで希釈し濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、20/1)た後、分取TLCにより更に精製して表題化合物(35mg、10%)を黄色固体として得た。
実施例84
2‐(3‐ブロモ‐5‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
)及びK2CO3(4.3g、31.4mmol)の溶液を60℃で16時間加熱した。
前記混合物を濾過濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EA、3/1)表題化合物(4.3g、71%)を黄色固体として得た。m/e288(M+H)+。
実施例85
N‐シクロプロピル‐2‐(3‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
4mmol)、Pd(dppf)Cl2(600mg)及び酢酸カリウム(4.4g、44.8mmol)溶液を脱気してN2フラッシュし、80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(200mL)で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(EA:PE、1:5)、表題化合物(3.2g、64%)を黄色固体として得た。m/e336(M+H)+。
実施例86
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)‐5‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
2‐(3‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(650mg、1.9mmol)、CsF(
835mg、5.5mmol)及びPd(dppf)Cl2(200mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCMで希釈して濾過、濃縮しクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、20/1)て、表題化合物(80mg、14%)を黄色固体として得た。
実施例87
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)‐5‐メトキシピリミジン‐2‐イル)‐5‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
ロプロピル‐2‐(3‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(650mg、1.9mmol
)、CsF(835mg、5.5mmol)及びPd(dppf)Cl2(200mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCmで希釈して濾過、濃縮しクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、20/1)て、表題化合物(60mg、10%)を黄色固体として得た。
実施例88
tert‐ブチル3‐((3‐ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
g、4.35mmol)及びPPh3(1.71mg、6.53mmol)溶液を、窒素雰囲気下にて0℃で撹拌した。本混合物にDEAD(1.14g、6.53mmol)を5分にわたって滴加し、反応をTLCにより監視した。出発物質の消失の完了後、混合物をEA(50mL)に注ぎ、塩水(3×20mL)で洗浄してNa2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、10/1)て表題化合物(0.8g、粗製物)を得た。m/e370(M+H)+。
実施例89
tert‐ブチル3‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
72g、2.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(154mg)及び酢酸カリウム(556mg、5.67mmol)溶液を脱気し、N2フラッシュして80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)で希釈し、塩水(3×30mL)で洗浄してNa2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製して(EA:PE、1:5)表題化合物(0.9g、粗製物)を得た。m/e418(M+H)+。
実施例90
tert‐ブチル‐5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐((1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐3‐イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン‐4
‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ボキシレート(240mg、0.54mmol)、tert‐ブチル3‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メ
チル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(270mg、0.65mmol)、CsF(788mg、5.4mmol)、Boc2O(353mg、1.62mmol)及びPd
(dppf)Cl2(88mg)を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)で希釈して塩水(30mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH、50:1)、表題化合物(0.1g)を黄色油として得た。m/e701(M+H)+。
実施例91
N‐(2‐(3‐(ピペリジン‐3‐イルメトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(100mg、0.14mmol)をHFIP(3mL)中に溶解させ、溶液をマイクロ波により150℃にて1時
間撹拌した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを分取TLCにより精製し(DCM:MeOH、4:1)て表題化合物(40mg、70%)を黄色固体として得た。
実施例92
tert‐ブチル3‐(3‐ブロモフェノキシ)ピロリジン‐1‐カルボキシレート
ol)及びPPh3(2.28g、8.7mmol)の溶液を窒素雰囲気下にて0℃で撹拌した。本混合物にDEAD(1.51g、8.7mmol)を5分にわたり滴加して、TLCにより反応を監視した。出発物質の消失完了後、前記混合物をEA(50mL)に注ぎ、塩水(20mL×3)で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、10/1)て表題化合物(0.8g、粗製物)を得た。m/e342(M+H)+。
実施例93
tert‐ブチル3‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)ピロリジン‐1‐カルボキシレート
5mmol)、Pd(dppf)Cl2(408mg)及び酢酸カリウム(1.47g、15mmol)溶液を脱気し、N2フラッシュして80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)で希釈し、塩水(3×30mL)で洗浄してNa2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(EA:PE、1:5)、表題化合物(450mg、粗製物)を黄色油として得た。m/e390(M+H)+。
実施例94
tert‐ブチル‐5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピロリジン‐3‐イルオキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル
)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ルボキシレート(466mg、1.05mmol)、tert‐ブチル‐3‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサカルボロラン‐2‐イル)フェノキ
シ)ピロリジン‐1‐カルボキシレート(488mg、1.25mmol)、CsF(1.53g、10.5mmol)、Boc2O(687mg、3.15mmol)及びPd
(dppf)Cl2(172mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)で希釈し、塩水(3×30mL)で洗浄してNa2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、5/1)、表題化合物を黄色固体として得た(200mg、28.5%)。m/e673(M+H)+。
実施例95
N‐(2‐(3‐(ピロリジン‐3‐イルオキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
ル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(135mg、0.25mmol)を濃塩酸2mLに溶解させた。これを室温で5分間攪拌した。水10mLを添加して
、1NのNaOHによりpHを9〜10に調節した。EA(30mL×3)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油を分取TLCにより精製し(DCM/MeOH、5/1)て表題化合物(45mg、62.5%)を黄色固体として得た。
実施例96
2‐(5‐ブロモ‐2‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
及びK2CO3(1.55g、11.25mmol)溶液を60℃で16時間加熱した。
前記混合物を濾過し、濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、2/1)て表題化合物(1.2g、55.3%)を黄色固体として得た。m/e288(M+H)+。
実施例97
N‐シクロプロピル‐2‐(2‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
、4.33mmol)、Pd(dppf)Cl2(120mg)及び酢酸カリウム(0.85g、8.64mmol)溶液を脱気してN2フラッシュし、80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)で希釈し、塩水(3×30mL)で洗浄してNa2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、2/1)て表題化合物(600mg、21%)を油として得た。m/e336(M+H)+。
実施例98
2‐(5‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)‐2‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
2‐(2‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(300mg、0.89mmol)、KOA
c(235mg、2.4mmol)及びPd(dppf)Cl2(70mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCM(30mL)で希釈して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、10/1)、表題化合物を黄色固体として得た(35mg、14%)。
実施例99
2‐(5‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)‐5‐メチルピリミジン‐2‐イル)‐2‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
クロプロピル‐2‐(2‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(130mg、0.38mm
ol)、KOAc(151mg、1.55mmol)及びPd(dppf)Cl2(50mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCM(30mL)で希釈して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、10/1)、表題化合物を黄色固体として得た(10mg、2.9%)。
実施例100
N‐(6‐クロロ‐2‐(ピロリジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
17mmol)及びDIPEA(818mg、6.34mmol)の混合物を120℃で12時間撹拌した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(0.8g、80%)。m/e315(M+H)+。
実施例101
tert‐ブチル‐5‐(6‐(3‐(2‐(シクロプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)‐2‐(ピロリジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イルアミノ)‐1H
‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
mmol)、N‐シクロプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(452mg、1.43
mmol)、CsF(1.38g、1.55mmol)及びPd(dppf)Cl2(150mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCM(50mL)で希釈して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、10/1)、表題化合物を黄色固体として得た(90mg、16%)。m/e570(M+H)+。
実施例102
2‐(3‐(6‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)‐2‐(ピロリジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)フェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
インダゾール‐1‐カルボキシレート(90mg、0.16mmol)をHFIP(2mL)中に溶解させ、溶液をマイクロ波により150℃にて1時間撹拌した。前記混合物を
濃縮して残留物を得、これを分取TLCにより精製し(DCM:MeOH、4:1)て表題化合物(35mg、46.7%)を黄色固体として得た。1
実施例103
3‐(3‐ブロモフェニル)‐N‐シクロプロピルプロパンアミド
残留物をCH2Cl2(20mL)中に溶解させ、これをシクロプロパンアミン(1.17g、19.6mmol)及びトリエチルアミン(4.0g、39.3mmol)の混合物に0℃で滴加して、反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。前記反応混合物を1NのHClでクエンチし、有機層を塩水で洗浄して乾燥させ、濃縮して残留物を得た。残留物をクロマトグラフィー により精製し(PE/EA:1/1〜1/2)て表題化合物を得た白色固体として得た(2.8g、79%)。
実施例104
N‐シクロプロピル‐3‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)プロパンアミド
(1,3,2‐ジオキサボロラン)(3.9g、15.5mmol)及びKOAc(2.5g、25.7mmol)の混合物に添加した。前記混合物を窒素下にて、100℃で一晩攪拌した。前記反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA:5/1〜1/1)、表題化合物をオフホワイト固体として得た(3.0g、92%
実施例105
tert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(3‐(シクロプロピルアミノ)‐3‐オキソプロピル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H
‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
パンアミド(380mg、1.2mmol)、Boc2O(650mg、3.0mmol)、CsF 600mg、4.0mmol)及びtert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1
‐カルボキシレート(446mg、1.0mmol)の混合物に、N2フロー下でPdCl2(dppf)(165mg、0.21mmol)を添加した。前記混合物を窒素化にて100℃で24時間撹拌した。前記反応混合物をEA(60mL)で抽出して塩水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA:5/1〜1/5)て表題化合物(240mg)を黄色油として得た。m/e599(M+H)+。
実施例106
3‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェニル)‐N‐シクロプロピルプロパンアミド
H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(220mg、0.367mmol)を、エチルエーテル(30mL)中の飽和HCl混合物に添加した。前記混合物を周囲温度にて3
時間撹拌した。次に前記混合物を濾過して黄色固体をHCl(5mL)に添加し、その後10分間撹拌してH2O(50mL)で希釈して濾過した。塩酸塩として得られたオフホワイト結晶を飽和NaHCO3(10mL)に添加し、2時間撹拌した。前記混合物を濾過して固体をH2O(10mL)で洗浄し、乾燥させて表題化合物(50mg、34%)をオフホワイト固体として得た。
実施例107
2‐(3‐ブロモフェニルチオ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
3(4.8g、35mmol)溶液を70℃で一晩加熱した。前記混合物を濾過濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EA、1/1)表題化合物(2.4g、96%)を白色固体として得た。
実施例108
N‐シクロプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルチオ)アセトアミド
d(dppf)Cl2(730mg)及び酢酸カリウム(2.67g、27.3mmol)溶液を脱気してN2フラッシュし、95℃で12時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(200mL)で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(EA:PE、1:1)、表題化合物(2.4g、82%)を黄色油として得た。m/e286(M+H)+。
実施例109
tert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(2‐(シピリミジンクロプロピルアミノ)‐2‐オキソエチルチオ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)ア
ミノ)‐1H‐インダゾール‐カルボキシレート
アミド(380mg、1.1mmol)、N‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(246mg、1.0mmol)、CsF(730mg、
5.0mmol)、Boc2O(650mg、3.0mmol)、及びPd(dppf)Cl2(1700mg)の混合物を脱気してN2フラッシュし、100℃で24時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、該残留物をDCMで希釈して濾過、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH、20/1)、粗表題化合物(200mg)を黄色固体として得た。m/e617(M+H)+。
実施例110
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェニルチオ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレートの混合物を10分間撹拌し、続いて氷を添加した。前記反応混合物をNaHCO3溶液によりpH10に調節し、C
H2Cl2/MeOH(1/1、20mL)で抽出した。濾過して濾液を濃縮して残留物を得、該残留物をクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、20/1)、続いて分取TLCにより更に精製して表題化合物(25mg、18%)を黄色固体として得た。
実施例111
2‐(3‐(4‐アミノピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
5‐テトラフェニル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(1.46g、4.6mmol)、CsF(1.75g、11.4mmol)、及び
Pd(PPh3)4(0.2、0.2mmol)の混合物をN2下にて100℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下にて濃縮して残留物を得、該残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EtOAc=1:1で溶出)、表題化合物(400mg、収率36%)を無色油として得た。
実施例112
リミジン(258mg、1.3mmol)、Cs2CO3(1026mg、3.3mmol)、Pd2(dba)3(96mg、0.1mmol)、及びX−Phos(51mg、0.1mmol)の混合物をN2下にて120℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を濾過して濾液を濃縮し、残留物をEtOAcで洗浄した後濾過し、表題化合物(200mg、収率52%)を白色固体として得た。
実施例113
2‐クロロ‐4‐(4‐(ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐1‐イル)ピリミジン
理後、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(石油エーテル:エチルアセテート=5:1〜1:1で溶出)、表題化合物(500mg、収率36.4%)を白色固体として得た。
実施例114
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4‐(4‐(ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
pf)2Cl2(50mg)、Na2CO3(579mg、5.46mmol)及びN‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(871mg、2.73mmol)の混合物
を100℃で一晩撹拌した。脱溶媒処理後、残留物を分取HPLCにより精製して表題化合物(300mg、収率35.2%)を固体として得た。
実施例115
4,6‐ジクロロ‐2‐ヨードピリミジン
ONO(129.3g、1.25mol)を添加して該混合物を一晩加熱還流した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(30g、表題46%)を黄色固体として得た。
実施例116
2‐(3‐(4,6‐ジクロロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(18g、56.39mmol)、Na2CO3(13.88g、130.96
mmol)の混合物にPd(PPh3)4(5.04g、4.36mmol)を添加し、該混合物をN2下で一晩加熱還流した。次に、前記反応混合物を水中(100mL)に注ぎ、EtOAc(150mLx2)で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(9.05g、収率52%)を白色固体として得た。
実施例117
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐クロロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
溶液に、DIPEA(6.5g、48.82mmol)及び1H‐インダゾール‐アミン(2.23g、17.25mmol)を添加して、反応混合物を一晩加熱還流した。前記
反応混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.22g、収率44%)を得た。
実施例118
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
(300mg、0.687mmol)の撹拌溶液に、Et3N(3mL)、及びピペラジン(592mg、6.87mmol)を室温で添加した。前記混合物を110℃にて一晩攪拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して表題化合物(114mg、収率34%)を得た。
実施例119
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐モルホリノピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(112mg、収率34%)を合成した。
実施例120
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(4‐メチル‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピル
アセトアミド
118)(100mg、収率65%)と同じ手順を用いて、表題化合物を合成した。
実施例121
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(110mg、収率32%)を合成した。
実施例122
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ジメチルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(101mg、収率33%)を合成した。
実施例123
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ピペリジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(110mg、収率33%)を合成した。
実施例124
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐((2‐メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルア
セトアミド
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(110mg、収率33%)を合成した。
実施例125
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐((2‐(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソ
プロピルアセトアミド
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(100mg、収率29%)を合成した。
実施例126
2‐(3‐(4‐クロロ‐6‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
H(232mg、5.8mmol)及び2‐(ジメチルアミノ)エタノール(261mg、2.9mmol)を添加した。得られた混合物を110℃にて3時間撹拌した。次に、前記反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製して(DCM:MeOH=100:1で溶出)残留物を得、表題化合物(550mg、収率48%)を固体として得た。
実施例127
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミ
ド
0mg、0.25mmol)の溶液に1H‐インダゾール‐5‐アミン(101.5mg、0.76mmol)及びTFA(0.25mL)を添加した。得られた混合物を80℃
まで一晩加熱した。前記混合物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、再び分取TLCにより精製して表題化合物(100mg、収率16%)を淡黄色固体として得た。
実施例128
3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルモルホリン‐4‐カルボキシレート
3mg)及びEt3N(450.46mg、4.54mmol)の混合物を、DCM(10mL)中のモルホリン‐4‐カルボニルクロリド(339.5mg、2.27mmol)溶液に0℃で滴加した。水を前記混合物に加え、DCM(40mLx2)で抽出した。
有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮し表題化合物(600mg、収率79%)を得て、次工程で直接使用した。
実施例129
3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェニルモルホリン‐4‐カルボキシレート
ル‐1‐カルボキシレート(100mg、0.2243mmol)攪拌溶液に、Na2CO3(47.54mg、0.4485mmol)、(Boc)2O(93.29mg、0
.4485mmol)及び3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルモルホリン‐4‐カルボキシレート(149.44mg、
0.4485mmol)を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、Pd(PPh3)2Cl2溶液(15.07mg、0.02243mmol)を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて20分間、110℃で加熱した。前記混合物を乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(DCM:MeOH=50:1)、表題化合物(50mg、収率53%)を得た。
実施例130
3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルジメチルカルバメート
4mg)及びEt3N(450.46mg、4.46、mmol)の混合物に、DCM(15mL)のジメチルカルバミン酸クロリド(238.6mg、2.23mmol)溶液を0℃で添加し、、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を前記混合物に加え、DCM(40mLx2)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮し表題化合物(500mg、収率76%)を得て、次工程で直接使用した。
実施例131
3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル]フェニルジメチルカルバメート
‐1‐カルボキシレート(100mg、0.2243mmol)攪拌溶液に、Na2CO3(47.54mg、0.4485mmol)、(Boc)2O(93.29mg、0.
4485mmol)及び3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルジメチルカルバメート(130.58mg、0.4485m
mol)を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、Pd(PPh3)2Cl2溶液(15.07mg、0.02243mmol)を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて20分間、110℃で加熱した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(DCM:MeOH=50:1)、表題化合物(30mg、収率37%)を得た。
実施例132
3‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ピリジン
82 g、20.4mmol)を0℃にて撹拌しながら一部ずつ添加する。30分後、化合物3‐(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(1.4g、8.9mmol)を0℃で一部ずつ添加し、得られた混合物を20℃まで温めて16時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=10:1〜2:1で溶出)、表題化合物(1g、収率50%)を白色固体として得た。
実施例133
tert‐ブチル1H‐インダゾール‐5‐イル(2‐(3‐(ピリジン‐3‐イルメトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)カルバメート
リジン(1g、3.2mmol)、化合物tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐
カルボキシレート(670mg、1.5mmol)、K2CO3(414mg、3mmol)及びPd(dppf)2Cl2(109mg、0.15mmol)の混合物をN2雰囲気下にて90℃で16時間加熱した。次に、該混合物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH=100:1〜20:1で溶出)、表題化合物(370mg、収率50%)を明るい赤色の油として得た。
実施例134
tert‐ブチル1H‐インダゾール‐5‐イル(2‐(3‐(ピリジン‐3‐イルメトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)カルバメート
実施例135
4‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ピリジン
82g、20.4mmol)を0℃にて撹拌しながら一部ずつ添加した。30分後、化合物4‐(クロロメチル)ピリジン(1.4g、8.9mmol)を0℃で一部ずつ添加し、得られた混合物を20℃まで温めて16時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=10:1〜2:1で溶出)、表題化合物(1g、収率50%)を白色固体として得た。
実施例136
N‐(2‐(3‐(ピリジン‐4‐イルメトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
リジン(139mg、0.44mmol)(6バッチ)、化合物tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H
‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(100mg、0.22mmol)、Na,CO3(47mg、0.44mmol)、Boc2O(96mg、0.44mmol)及びP
d(PPh3)2Cl2(15.4mg、0.022mmol)の混合物をマイクロ波反応器内で、110℃で20分間N2雰囲気下にて加熱した。前記混合物を冷却後、水で希釈してDCMで抽出し、抽出物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH=100:1〜20:1で溶出)、MeOHから再結晶して表題化合物(100mg、収率23%)を淡黄色固体として得た。
実施例137
2‐(3‐(2‐メトキシエトキシ)フェニル)‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン
.2g、7.273mmol)、K2CO3(1.307g、10.091mmol)及び1‐ブロモ‐2‐メトキシエタン(1.01g、7.273mmol)を室温で添加した。前記混合物を80℃にて一晩攪拌した。前記混合物をDCM(30mL×2)で抽出
し、有機層をNa2SO4で乾燥させて減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(550mg、収率50%)を得た。
実施例138
N‐(2‐(3‐(2‐メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
‐1‐カルボキシレート(100mg、0.2243mmol)攪拌溶液に、Na2CO3(47.54mg、0.4485mmol)、(Boc)2O(93.29mg、0.
4485mmol)及び2‐(3‐(2‐メトキシエトキシ)フェニル)‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン(124.76mg、0.4485m
mol)を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、次にPd(PPh3)2Cl2溶液(15.07mg、0.02243mmol)を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて20分間、110℃で加熱した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(DCM:MeOH=50:1)、表題化合物(40mg、収率49%)を得た。1
実施例139
tert‐ブチル1H‐インダゾール‐5‐イル(2‐(3‐メトキシフェニル)ピリミジン‐4‐イル)カルバメート
ル‐1‐カルボキシレート(100mg、0.2243mmol)攪拌溶液に、Na2CO2(47.54mg、0.4485mmol)、(Boc)2O(93.29mg、0
.4485mmol)及び(3‐メトキシフェニル)ボロン酸(68.17mg、0.4485mmol)を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、次にPd(PPh3)2Cl2溶液(15.07mg、0.02243mmol)を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて20分間、110℃で加熱した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製、表題化合物(80mg、収率85%)を得た。
実施例140
N‐(2‐(3‐メトキシフェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
拌溶液に、室温でTFA(10mL)を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。次に、前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して表題化合物(200mg、収率26%)を白色固体として得た。
実施例141
4‐(2‐(3‐ブロモフェノキシ)エチル)モルホリン
14mg、3mmol)及びKI(7.5mg、45.2mmol)を添加し、得られた混合物を20℃で加熱して16時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、EtOAc(200mL×3)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH=100:1〜20:1で溶出)、表題化合物(1g、収率54%%)を赤色液体として得た。
実施例142
4‐(2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)エチル)モルホリン
Ac(0.83mg、8.5mmol)及びPd(dppf)2Cl2(0.28mg、0.38mmol)の混合物をN2雰囲気下にて90℃で16時間加熱した。次に、該混合物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCm:MeOH=100:1〜20:1で溶出)、表題化合物(1g、収率78%)を明るい赤色の油として得た。
実施例143
tert‐ブチル1H‐インダゾール‐5‐イル(2‐(3‐(2‐モルホリノエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)カルバメート
)モルホリン(1g、3.2mmol)、化合物tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール
‐1‐カルボキシレート(670mg、1.5mmol)、K2CO3(414mg、3mmol)及びPd(dppf)2Cl2(109mg、0.15mmolで溶出)の混
合物をN2雰囲気下にて90℃で16時間加熱した。次に、該混合物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCm:MeOH=100:1〜20:1)、表題化合物(380mg、収率50%)を明るい赤色の油として得た。
実施例144
N‐(2‐(3‐(2‐モルホリノエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
g、0.75mmol)溶液にTFA(5mL)を添加し、得られた溶液を20℃で3時間撹拌した。前記溶液を濃縮して残留物をDCM/MeOH(10:1、100mL)中に溶解させ、K2CO3水及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して得た残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH=80:1〜15:1で溶出)、EtOAc及びPEから再結晶して表題化合物(120mg、収率39%)を淡黄色固体として得た。
実施例145
tert−ブチル5‐((2‐(3‐アセチルフェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
‐1‐カルボキシレート(100mg、0.22mmol)、3‐アセチルフェニル)ボロン酸(73.7mg、0.44mmol)、Na2CO3(47.6mg、0.44m
mol)、(Boc)2O(98mg、0.44mmol)、Pd(PPh3)Cl2(16mg、0.022mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて20分間110℃で加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、EA及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮してシリカゲル上で精製して表題化合物(64mg、収率67%)を得た。
実施例146
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(1‐アミノエチル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
1.2mmol)、AcONH4(924mg、12mmol)撹拌溶液にNaBH3CN(91mg、1.44mmol)溶液を添加し、該混合物を還流状態で6時間撹拌した。反応後、前記混合物を蒸発させ水で希釈し、濾過して表題化合物を白色固体(300mg、粗製物)として得た。
実施例147
N‐(2‐(3‐(1‐アミノエチル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
レート(300mg、粗製物)溶液を40℃で6時間撹拌した。反応後、前記溶液を蒸発させて水を添加し、飽和Na2CO3でpHを9に調節し、濾過して粗生成物を得、該粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(100mg)を白色固体として得た。
実施例148
tert−ブチル5‐((2‐(4‐アセチルフェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ル‐1‐カルボキシレート(1.5g、粗製物)、(4‐アセチルフェニル)ボロン酸(1.12g、6.8mmol)、Na2CO3(721mg、6.8mmol)、(Bo
c)2O(1.48g、6.8mmol)、Pd(PPh3)Cl2(239mg、0.34mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて20分間110℃で加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、EA及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して表題化合物(2.6g、粗製物)を得た。
実施例149
tert−ブチル5‐((2‐(4‐(1‐アミノエチル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
.1mmol)、AcONH4(4.7g、61mmol)撹拌溶液にNaBH3CN(461mg、7.32mmol)溶液を添加し、該混合物を還流状態で10時間撹拌した。反応後、溶媒を蒸発させて水を添加し、濾過して表題化合物(2.1g、粗製物)を得た。
実施例150
N‐(2‐(4‐(1‐アミノエチル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
レート(2.1g、粗製物)溶液を40℃で6時間撹拌した。反応後、前記溶媒を蒸発させて水を添加し、飽和Na2CO3でpHを9に調節し、濾過して粗生成物を得、該粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(113.5mg)を白色固体として得た。1
実施例151
2‐(3‐(2,2‐ジエトキシエトキシ)フェニル)‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン
,1‐ジエトキシエタン(985mg、5mmol)、Cs2CO3(2.43g、7.5mmol)の混合物にKI(106mg、1mmol)を添加し、次に該混合物を110℃で一晩撹拌した。反応後、水を添加し、次いでEAで抽出し、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、表題化合物(360mg、粗製物)を淡黄色油として得た。
実施例152
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(2,2‐アジエトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
0mg、粗製物)、tert−ブチル5‐((tert−ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(7
0mg、0.15mmol)、Na2CO3(65mg、0.6mmol)、(Boc)2O(130mg、0.6mmol)、Pd(PPh3)Cl2(20mg、0.03mmol)の混合物をマイクロ波照射下にて110℃で20分間加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、EA及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して分取TLCにより精製して表題化合物(30mg)を得た。
実施例153
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアルデヒド
ート(510mg、0.98mmol)溶液に3MのHCl(10mL)を滴加し、次に該混合物を還流状態で7時間撹拌した。反応後、前記混合物を蒸発させ、水を添加して飽和Na2CO3でpHを9に調節し、濾過して表題化合物(420mg、粗製物)を得た。
実施例154
N‐(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)エトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
ロピルアミン(245mg、4.16mmol)撹拌溶液にNaBH3CN(131mg、2.08mmol)を添加し、該混合物を還流状態で7時間撹拌した。反応後、前記混合物を蒸発させて分取HPLCにより精製し、表題化合物(90mg)を白色固体として得た。
実施例155
N‐(2,6‐ジクロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
媒処理後、残留物をMeOH中で再結晶して表題化合物を固体として得た(3.4g、収率40%)。
実施例156
tert−ブチル4‐(6‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐2‐クロロミリミジン‐4‐イル)ピペラジン‐1‐カルボキシレート
)、及び化合物tert−ブチルピペラジン‐1‐カルボキシレート(0.67g、3.5mmol)を室温で添加した。前記混合物を一晩還流した。反応後水を添加し、有機層
及び飽和塩水を分離させ、Na2SO4上で乾燥させて減圧下にて濃縮し、表題化合物(1.2g)を得た。該化合物を更に生成することなく、次工程の反応に直接使用した。
実施例157
tert−ブチル5‐((tert−ブトキシカルボニル)(6‐(4‐(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン‐1‐イル)‐2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ
)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
2g、粗製物)撹拌溶液に(Boc)2O(3g、14mmol)、TEA(1.4g、14mmol)及びDMAP(0.5g、3.5mmol)を室温で添加した。前記混合物を室温で30分間攪拌した。反応後、水を添加して有機層を分離し、クエン酸一水和物及び飽和塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し表題化合物を得た(0.6g)。
実施例158
tert−ブチル5‐((tert−ブトキシカルボニル)(6‐(4‐(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン‐1‐イル)‐2‐(3‐メトキシフェニル)ピリミジン
‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
イル)‐2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(600mg、0.95mmol)、(3‐メトキシフェニル)ボロン酸(1
60mg、1.05mmol)、Na2CO3(201mg、1.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(70mg、0.095mmol)の混合物をマイクロ波照射下にて140℃で20分間加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、EA及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮してシリカゲル上で精製して表題化合物(250mg、収率37.5)を得た。
実施例159
N‐(2‐(3‐メトキシフェニル)‐6‐(ピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
ェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(250mg)溶液にTFA(1mL)を添加した。前記混合物を室温で30分間撹拌し
て蒸発させ、次に水を添加して飽和Na2CO3でpHを9に調節し、濾過して表題化合物(115mg、収率80%)を白色固体として得た。
実施例160
N‐(2‐クロロ‐6‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
及び2‐(ジメチルアミノ)エタノール(0.64g、7mmol)を室温で添加した。
前記混合物を一晩還流した。反応後、水を添加して有機層及び飽和塩水を分離し、Na2SO4上で乾燥させて減圧下にて濃縮し表題化合物(1.5g)を得た。残留物を次工程に使用した。
実施例161
N‐(6‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)‐2‐(3‐メトキシフェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
g、4.5mmol)、(3‐メトキシフェニル)ボロン酸(661mg、5mmol)、Na2CO3(954mg、9mmol)、Pd(dppf)Cl2(300mg、0.45mmol)の混合物をマイクロ波照射下にて140℃で30分間加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、EA及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(125mg)。
実施例162
ROCK1及びROCK2化合物の選択性
実施例182
ROCK1及びROCK2化合物の選択性
ROCK2の選択的阻害剤であるKD025による、生体外におけるヒトCD4+T細胞中のIL−17/IL−21の分泌及び増殖阻害
同一条件下において、IFN−γの分泌阻害は比較的弱く、阻害剤の高用量(10μM)時のみ著しかった(図7A)。同様に、任意のIL−2分泌阻害はKD025が最大濃度(10μM)の場合のみ観察された。サイトカイン分泌の阻害影響に一致して、KD025によるT細胞の治療は、生体外でのTCR刺激に対応する細胞増殖能力を下方制御した(図7B)。
実施例184
ROCK1 siRNAではなくROCK2 siRNAによる、IL−17及びIL−21の分泌阻害
実施例185
KD025のSTAT3リン酸化反応阻害
実施例186
関節リウマチ患者のCD4+T細胞における、KD025によるIL−17、IL−21及びIFN−γの下方制御、ならびにIFN−γ及びIL−17発現細胞の増加した頻度の低下
RAの進展に関する病原性イベントは完全に理解されていないが、RA発症の誘導維持におけるTNF‐α、IL‐1β、IFN‐β、IL‐6及び更に最近のIL‐17等の炎症性サイトカインの極めて重要な役割は、十分に実証されている。更に、関節リウマチ患
者の末梢血中のTh17細胞の頻度は健常群と比較して著しく増加し、疾患活動性スコア(DAS)と関連している。
実施例187
KD025のSTAT5リン酸化反応の上方制御
実施例188
KD025による、CD4+T細胞中でのFoxp3+細胞の割合の増加
実施例189
KD025による、CD4+CD25−T細胞中におけるIL−17のTreg分泌阻害の上方制御
実施例190
KD025による、SMAD2/3に依存した方法におけるTGF‐β誘発性STAT3及びMLCリン酸化反応の阻害
パク質が、癌細胞におけるSmadから独立したTGF‐βシグナリングに関係することが示された。
実施例191
KD025を用いた患者の治療による、分離したPBMC内でのIL−17及びIL−21の生体外刺激の阻害。
実施例192
抗VEGFR2抗体
Claims (5)
- 式XIXの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよく;
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
YはS、CH2、及び−CR31R32−からなる群から選択され、
R2はH及びハロから選択され;
R3及びR4はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、−NR31−(CH2)aNR33R34、−NR31−(CH2)aOR33、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ、C1−C6アルキル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され;
R31及びR32はそれぞれ、H、ハロ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環のシクロアルキルまたは複素環を形成してよく;
R33及びR34はH及びC1−C8アルキルからなる群から独立して選択され;
aは0〜6から選択される。) - 式XXIの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよく;
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
R4はH、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から選択され;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;
aは0〜6から選択される。) - 式XXVの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
R13及びR14はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよく;
またはR13R14は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、オキソ、−OH、−NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
xは0〜3から選択され;
R15はH、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びC3−C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R3及びR4はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−(CH2)aNR31R32、アリール、C3−C7シクロアルキル、ならびにハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され;
R31及びR32はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;
aは1〜6から選択される。) - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
- ヒト対象の自己免疫疾患の治療用の医薬組成物であって、当該自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、または移植片対宿主病(GVHD)であり、治療有効量の以下の式の化合物を含有する、医薬組成物。
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