JP2019034949A - Rhoキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】ROCK1及び/又はROCK2阻害剤、及び該化合物を含有する医薬組成物。【解決手段】特定の4−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピリミジン誘導体。関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、又は移植片対宿主病(GVHD)などに有効。【選択図】なし

Description

本発明はROCK1及び/またはROCK2阻害剤に関する。疾病治療に有用である、ROCK1及び/またはROCK2の阻害方法もまた提供する。
関連出願の相互参照
本出願は、US61710373(2012年10月5日出願)及びUS61840288(2013年6月27日出願)に対する優先権を主張し、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。
Rhoキナーゼ(ROCK)は、細胞骨格動態及び細胞運動性の主要細胞内調節因子である。Rhoキナーゼは、例えば、ミオシン軽鎖、ミオシン軽鎖ホスファターゼ結合サブユニット、及びLIMキナーゼ2を含むリン酸化反応により、多くのRhoAの下流標的を調節する。これの基剤はアクチンフィラメントの構築及び収縮性を調節する。平滑筋細胞内において、Rhoキナーゼはカルシウム感受性及び平滑筋収縮を調節する。Rhoキナーゼ阻害は、5‐HT及びフェニレフリン作動薬誘導性の筋収縮をブロックする。非平滑筋細胞内に導入した際、Rhoキナーゼはストレスファイバー形成を引き起こし、かつRhoAが仲立ちする細胞形質転換に必要である。Rhoキナーゼは、種々の細胞プロセスに関与する。これらには細胞接着、細胞運動性及び細胞移動、増殖制御、細胞収縮、及び細胞質分裂が挙げられるが、これらに限定されない。Rhoキナーゼはまた、Na/H交換輸送体活性化、ストレスファイバー形成、アデュシン活性化、ならびに血管収縮、気管支平滑筋収縮、血管平滑筋及び内皮細胞増殖、血小板凝集等の生理学的プロセスに関係する。
動物モデルにおけるRhoキナーゼ活性制御は、ヒト疾患の治療に対するRhoキナーゼ阻害の多くのメリットを実証している。これらには、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心臓肥大症、高眼圧症、脳虚血、脳血管痙攣、陰茎勃起不全、神経変性及び脊髄損傷等の中枢神経系障害、ならびに腫瘍形成等の心血管疾患モデルが含まれている。Rhoキナーゼ活性制御は、腫瘍細胞の増殖及び転移、血管新生、血小板凝集及び白血球凝集等の動脈血栓疾患、ぜんそく、眼圧調整、及び骨吸収を抑制することが示されている。患者にRhoキナーゼ活性制御を行うことは、脳血管痙攣及び虚血に続くくも膜下出血の制御、眼圧低下、線維柱帯組織の弛緩による眼球からの房水流出の増加、視神経への血流の改善、ならびに健全な神経節細胞の保護のメリットを有する。
哺乳類において、RhoキナーゼはROCK1(ROCKβ;p160−ROCK)及びROCK2(ROCKα)の、2つのアイソフォームからなる。ROCK1及びROCK2は異なった形で発現し、特定の組織内で調節される。例えば、ROCK1は比較的高レベルで遍在的に発現するのに対して、ROCK2は優先的に、心臓及び脳ならびに骨格筋に発現する。前記アイソフォームはまた幾つかの組織内で、成長段階特有の方法で発現する。ROCK1はアポトーシス中のカスパーゼ‐3による開裂用基剤であるのに対して、ROCK2はそうではない。平滑筋特有の塩基性カルポニンは、ROCK2によってのみリン酸化される。
関係する細胞プロセス及び疾病の程度を考慮すると、1つのRhoキナーゼを選択的に阻害する、またはROCK1及びROCK2を阻害する化合物が所望される。
本発明は、以下で説明する式I〜XXVを有する化合物に関する。ある種の実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供する:
ここで
XはNまたはC−Rから選択される;
YはNまたはC−Rから選択される;
ZはNまたはC−Rから選択される;
はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
は式‐A‐R10を有する基である;
Aは共有結合、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される;
10はH、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、C−C10アルキル、C−C10アルケニル、及び−(M)−(CH−R11からなる群から選択される;
MはN−R20、CR2122、及びC=Oからなる群から選択される;
xは0または1である;
20はH及びC1−5アルキルから選択される;
21及びR22はH、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され、または代わりに、R21及びR22が結合してC3−6シクロアルキルを形成する原子と共にあってよい;
yは0、1、2、3、4、5、または6である;
11はH、C1−6アルキル、任意に置換されたC3−6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで任意の置換基は低級アルキル、C1−6シクロアルキル、オキソ、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
あるいは、R11は−NR1314、−C(=O)NR1314、−C(=O)R12、及び−CO12からなる群から選択される;
12はC−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アラルキル、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C−CアルキルC−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、ヒドロキシ、シアノ、及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
または、R13及びR14は最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を共に形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−CアルキルC−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、オキソ、ヒドロキシ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
はH及び低級アルキルからなる群から選択され;かつ
は窒素含有複素環であり、ヘテロ原子がN、O及びSから選択される、0〜2個の追加の環から構成されてよく、かつ非置換であっても、またはハロ、CN、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、及び低級アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。
本発明には、本発明の化合物からなる医薬組成物及び製薬上許容できる担体及び/または希釈剤が含まれる。
本発明には、実質的に純粋な本発明の化合物及び製薬上許容できる塩、立体異性体、またはその水和物からなる化合物、ならびに製薬上許容できる賦形剤及び/または希釈剤が含まれる。
本発明は、哺乳類におけるRhoキナーゼの阻害方法を提供する。本発明は、治療が必要な患者に治療上有効な量の式I〜XXVの化合物を投与することを含む、疾病を患う患者へのかかる治療方法を提供する。ある種のかかる実施形態において、式I〜XXVの化合物はROCK2を阻害する。ある種のかかる実施形態において式I〜XXVの化合物は選択的にROCK2を阻害する。本発明に従って治療される非限定的疾病及び症状としては、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心臓肥大症、高眼圧症、脳虚血、脳血管痙攣、陰茎勃起不全等の心血管疾患、神経変性及び脊髄損傷等の中枢神経系障害、血小板凝集及び白血球凝集等の動脈血栓疾患、ぜんそく、眼圧調整、ならびに骨吸収が挙げられる。腫瘍形成において、Rhoキナーゼの阻害は細胞増殖及び転移、ならびに血管新生を阻害する。
本発明は、治療上有効な量の式I〜XXVの化合物を被験体に投与することからなる被験体の自己免疫疾患の治療方法を提供する。自己免疫疾患としては、関節リウマチ(多発性硬化症)、全身性エリテマトーデス(SLE:狼瘡)、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、または移植片対宿主病(GVHD)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、治療上有効な量の式I〜XXVの化合物を被験体に投与することからなる被験体の心臓血管疾患の治療方法を提供する。心臓血管疾患としては、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心臓肥大症、高眼圧症、脳虚血、脳血管痙攣、または勃起不全が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、治療上有効な量の式I−XXVの化合物を被験体に投与することからなる、被験体の炎症の治療方法を提供する。炎症としては、ぜんそく、心血管炎症、腎臓炎または動脈硬化が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、治療上有効な量の式I〜XXVの化合物を被験体に投与することからなる、被験体の中枢神経系疾患の治療方法を提供する。中枢神経系疾患としては、神経変性または脊髄損傷、加えてハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、または多発性硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、治療上有効な量の式I〜XXVの化合物を被験体に投与することからなる被験体の動脈血栓症の治療方法を提供する。動脈血栓症の非限定例としては、血小板凝集、または白血球凝集がある。
本発明は、治療上有効な量の式I〜XXVの化合物を被験体に投与することからなる被験体の線維性疾患の治療方法を提供する。線維性疾患の非限定例としては、肝線維症、肺線維症、または腎線維症がある。
本発明は、治療上有効な量の式I〜XXVの化合物を被験体に投与することからなる、上皮安定性の維持方法を提供する。
本発明は、治療上有効な量の式I〜XXVの化合物を被験体に投与することからなる、被験体の緑内障治療方法または眼内圧制御方法を提供する。緑内障の非限定例としては、原発開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、または続発性緑内障が挙げられる。
本発明は、治療上有効な量の式I〜XXVの化合物を被験体に投与することからなる被験体の腫瘍性疾患の治療方法を提供する。腫瘍性疾患としては扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、星状膠細胞腫、軟部組織の肉腫、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌、膵癌、グリア芽腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、子宮体もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、脳腫瘍、子宮体癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫、または頭頸部癌等のリンパ腫、癌腫、白血病、肉腫、または芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明はまた、治療上有効な量の式I〜XXVの化合物を被験体に投与することからなる、被験体のメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、2型糖尿病、または耐糖能異常の治療方法を提供する。
更に本発明は、治療上有効な量の式I〜XXVの化合物を被験体に投与することからなる、被験体の骨粗鬆症の治療または骨形成促進方法を提供する。
本発明はまた、治療上有効な量の式I〜XXVの化合物を被験体に投与することからなる、被験体のメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、2型糖尿病、または耐糖能異常の治療方法を提供する。
RhoキナーゼはTH17及び制御性T細胞の機能に加えて、免疫系細胞中のIL−17及びIL−21の産生を制御することが見出されている。したがって、本発明は式I〜XXVの化合物に加えて式XXX〜XXXVIの化合物を含むRhoキナーゼ阻害剤を使用した免疫応答の制御方法を提供するが、Rhoキナーゼはこれらに限定されない。
本発明の化合物を示す。 本発明の化合物を示す。 本発明の化合物を示す。 本発明の化合物を示す。 ROCK1とROCK2の阻害の用量反応曲線を示す。本明細書における実施例に対応する化合物は、以下のとおりである:K100−5、実施例12;KD−25、SLx−2119;3272、実施例28;K100−04、実施例14;K100−16、実施例43;K100−21、実施例38;K100−23、実施例52;K100−24、実施例111;K100−25、実施例56;K100−26、実施例13;3266、実施例26。 ROCK1とROCK2の阻害の用量反応曲線を示す。本明細書における実施例に対応する化合物は、以下のとおりである:K100−5、実施例12;KD−25、SLx−2119;3272、実施例28;K100−04、実施例14;K100−16、実施例43;K100−21、実施例38;K100−23、実施例52;K100−24、実施例111;K100−25、実施例56;K100−26、実施例13;3266、実施例26。 実施例43、48、及び118の化合物におけるROCK1及びROCK2の阻害を比較している。 ROCK2の選択的阻害剤であるKD025(SLx 2119)が、生体外においてヒトCD4+T細胞でIL−17/IL−21の分泌を阻害(A)及び増殖を阻害(B)することを示す。 ROCK1 siRNAではなくROCK2 siRNAがIL−17及びIL 21の分泌を阻害することを示す。パネルA、左:抗ROCK1 siRNAがROCK1の発現を約75%低下させた。抗ROCK2 siRNAがROCK2の発現を約85%低下させた。パネルA、右:ROCK1 siRNAではなくROCK2 siRNAがIL−17及びIL−21の発現を阻害した。IFN−γの阻害は観察されなかった。パネルB:ROCK1 siRNAではなくROCK2 siRNAがSTAT3、IRF4、及びRORγtのリン酸化反応を阻害した。パネルC:ROCK1 siRNAではなくROCK2 siRNAがMLCのリン酸化反応を阻害した。 KD025(SLx 2119)がSTAT3リン酸化反応を阻害することを示す。(A)KD025によるT細胞の前処理に続き、抗CD3/CD28抗体による刺激。(B)Th17を除いた条件における5日間の細胞培養の後、KD025による3時間の処理。(C)0μM、2.5μM、5μM、または10μMのKD025と抗CD3/CD28、TGF‐β、及びIL‐1βにより、48時間CD4T細胞を活性化した。 ROCK2の選択的阻害剤であるKD025が、関節リウマチ患者からの、CD3/CD28により刺激を受けたCD4T細胞において、生体外でIL−17、IL−21及びIFN−γの産生を阻害することを示す。パネルA:関節リウマチ患者において、KD025はIL−17及びIL−21、加えてIFN−γのTCR刺激を阻害する。パネルB:IFN−γ産生の阻害は疾患活動性スコア(DAS)と相関する。 ROCK2の選択的阻害剤であるKD025が、関節リウマチ患者からの、CD3/CD28により刺激を受けたCD4T細胞において、生体外でIL−17、IL−21及びIFN−γの産生を阻害することを示す。パネルC:IL−17及びIFN−γ産生T細胞の頻度を細胞内染色により示した。 KD025のSTAT5リン酸化反応活性を示す。新鮮な精製CD4+T細胞を2日間、CD3/CD28(5μg/ml)、TGF‐β(5ng/ml)、IL‐1β(50ng/ml)に対する刺激性抗体、及び指示用量の選択的ROCK2阻害剤KD025により培養した。 指示用量の選択的ROCK2阻害剤KD025で処理したヒトCD4T細胞内でのFoxp3の発現を示す。 CD4CD25T細胞によるIL−17分泌における、制御性T細胞でのKD025が仲立ちするROCK2阻害効果を示す。 制御性T細胞内のSTAT3、MLC、及びSMAD2/3のTGF‐β誘導性リン酸化反応における、KD025が仲立ちするROCK2阻害効果を示す。 分離したPBMC中の(A)IL−17、(B)IL−21、及び(C)IFN−γ産生刺激における、KD025が仲立ちするROCK2阻害効果を示す。患者6人を、1日目、8日目〜14日目にKD025を120mg/日で治療し、患者2人をプラシーボ治療した。PBMCは1日目及び15日目に分離し、抗CD3/CD28抗体による刺激に対応するIL−17及びIL−21産生を調査した。患者2及び7はプラシーボを受けた。*=患者2及び7にプラシーボを適用した。 分離したPBMC中の(D)IFN−γ、(E)IL−21、及び(F)IFN−γ産生刺激における、KD025の用量増加の効果を示す。 A〜Cは、それぞれ、ファージディスプレイにより同定した抗VEGFR2抗体のヒトH鎖、λL鎖、及びκL鎖可変領域配列を示す。 A〜Cは、それぞれ、ファージディスプレイにより同定した抗VEGFR2抗体のヒトH鎖、λL鎖、及びκL鎖可変領域配列を示す。 A〜Cは、それぞれ、ファージディスプレイにより同定した抗VEGFR2抗体のヒトH鎖、λL鎖、及びκL鎖可変領域配列を示す。 A〜Cは、それぞれ、ファージディスプレイにより同定した抗VEGFR2抗体のヒトH鎖、λL鎖、及びκL鎖可変領域配列を示す。 A〜Cは、それぞれ、ファージディスプレイにより同定した抗VEGFR2抗体のヒトH鎖、λL鎖、及びκL鎖可変領域配列を示す。 A〜Cは、それぞれ、ファージディスプレイにより同定した抗VEGFR2抗体のヒトH鎖、λL鎖、及びκL鎖可変領域配列を示す。 A〜Cは、それぞれ、ファージディスプレイにより同定した抗VEGFR2抗体のヒトH鎖、λL鎖、及びκL鎖可変領域配列を示す。
本発明は式Iを有する化合物に関する。
ここで
XはNまたはC−Rから選択される;
YはNまたはC−Rから選択される;
ZはNまたはC−Rから選択される;
はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
は式−A−R10を有する基である;
Aは共有結合、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される;
10はH、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ、低級アルキル、C−C10アルキル、C−C10アルケニル、及び−(M)−(CH−R11からなる群から選択される;
MはN−R20、CR2122、及びC=Oからなる群から選択される;
xは0または1である;
20はH及びC1−5アルキルから選択される;
21及びR22はH、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され、または代わりに、R21及びR22が結合してC3−6シクロアルキルを形成する原子と共にあってよい;
yは0、1、2、3、4、5、または6である;
11はH、C1−6アルキル、任意に置換されたC3−6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで任意の置換基は低級アルキル、C1−6シクロアルキル、オキソ、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
あるいは、R11は−NR1314、−C(=O)NR1314、−C(=O)R12、及び−CO12からなる群から選択される;
12はC−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アラルキル、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C−CアルキルC−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、ヒドロキシ、シアノ、及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
またはR1314は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−CアルキルC−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
はH、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び(低級アルキル)−O−(低級アルキル)からなる群から選択される;
はH及び低級アルキルからなる群から選択され;かつ
は窒素含有複素環であり、ヘテロ原子がN、O及びSから選択される、0〜2個の追加の環から構成されてよく、かつ非置換であっても、またはハロ、CN、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、及び低級アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。
本発明のある種の実施形態において、Rの環系は飽和であるか、1つ以上の二重結合を含むか、または芳香族である。Rを含む環系は、単環式または4〜10個の環原子を有する二環式系であることが好ましい。ある種の本発明の態様において、Rは以下から選択される:
ここで、RはH、ハロゲン及び低級アルキルから選択される。
ある種の実施形態において、Rは置換アリール基であり、置換フェニル基であることが好ましい。
ある種の本発明の態様において、本発明による有用な化合物としては式II、IIIまたはIVを有するものが挙げられ:
ここでR、R、R、X及びZは、式Iについて上述した通りである。
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式VまたはVIを有するものが挙げられ:
ここで、R、R、X、Z及びR10は、式Iについて上述した通りである。
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式VIIを有するものが挙げられ:
ここで、R、R、X、Z及びR10は、式Iについて上述した通りである。
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式IXを有するものが挙げられ:
ここで、R、R、X及びZは式Iについて上述した通りであり、かつTは−(CH−R11であり、ここでy及びR11は、式Iについて上述した通りである。
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式Xを有するものが挙げられ:
ここで、R、R、X及びZは式Iで上述した通りであり、かつR’は、式Iで上述したR13である。
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式XIを有するものが挙げられ:
ここで、R、R、X及びZは式Iで上述した通りであり、かつTは式Iで上述したR12である。
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式XIIを有するものが挙げられ:
ここで、R、R、X及びZは式Iで上述した通りであり、かつTは式Iで上述したR12である。
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式XIIIを有するものが挙げられ:
ここで、R、R、X及びZは式Iで上述した通りであり、Aは式Iで上述したMであり、かつWは式Iで上述したR12である。
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式XIVを有するものが挙げられ:
ここでX、Z及びR13は式Iについて上述した通りである。
ある種の本発明の態様において、上述の各化合物について、部位
は、YがNであるような複素環式芳香族基から選択してよい。本発明の別の態様において、Y及びXは共にNであり、更に他の態様では、X、Y、及びZがそれぞれ、Nである。
本発明の好ましい態様において、該複素環式芳香基は以下の基のいずれか1つから選択される:
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式XVを有するものが挙げられ:
ここで、R、R、及びR10は、式Iについて上述した通りである。
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式XVIを有するものが挙げられ:
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで R13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する、3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよい;
またはR1314は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、−OH、−NH、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
はH及びハロから選択される;
及びRはそれぞれ、H、C−Cアルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−NR3132、C−Cペルフルオロアルキル、−O−(CHNR3132、−NR31−(CHNR3334、−NR31−(CHOR33、アリール、C−Cシクロアルキル、ならびにハロ、C−Cアルキル、及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
31及びR32はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
33及びR34はH及びC−Cアルキルからなる群から独立して選択される;
aは0〜6から選択される;
はH及びC−Cアルキルから選択される;
はH、ハロ、及びC−Cアルキルからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、R13はC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル及び3〜12員環の複素環からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、R13はイソプロピル、シクロアルキル、N−モルホリノ及び3−ピリジンからなる群から選択される。本発明の一実施形態において、R14はHである。本発明の一実施形態において、RはHである。本発明の別の実施形態において、RはFである。本発明の一実施形態において、RはH、C−Cアルキル及びC−Cペルフルオロアルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、RはH、CH及びCFからなる群から選択される。本発明の一実施形態において、RはH、C−Cアルキル、C−Cペルフルオロアルキル及び3〜12員環の複素環からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、RはH、CH、CF、ピペラジニル及びN−モルホリノからなる群から選択される。
本発明の態様において、本発明による有用な化合物としては、式XVII:
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここでXは−NH−C(=O)−CHR1314、−NH−C(=O)−(CH−NR1314、−C(=O)−NR1314からなる群から選択される;
13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アリール、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する、3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよい;
及びRはそれぞれ、H、C−Cアルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−NR3132、C−Cペルフルオロアルキル、−O−(CHNR3132、アリール、C−Cシクロアルキル、ならびにハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
31及びR32はそれぞれ、H、C1−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から独立して選択され;
aは0〜6から選択される;
bは0〜1から選択される。
本発明の一実施形態において、R13は3〜12員環の複素環である。本発明の別の実施形態において、R13はイソプロピル、シクロアルキル、N‐モルホリノ、3‐ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、及びテトラヒドロチオピラニルジオキシドか
らなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、R13は以下からなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、R14はHである。本発明の一実施形態において、R及びRはそれぞれHである。
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式XVIII:
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここでR及びRはそれぞれ、H、C−Cアルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−NR3132、CF、−O−(CHNR3132、アリール、C−Cシクロアルキル、ならびにハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
31及びR32はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から独立して選択され;
aは0〜6から選択される;
15はH、C−Cアルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−C(=O)−O−C(R) 31、CF、C−Cシクロアルキル、ならびにハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から選択される;
xは1〜3から選択される;
yは0〜3から選択される;
zは0〜3から選択される;
ここで、yまたはzは独立して選択され、いずれか1つが少なくとも1である。
本発明の態様において、本発明による有用な化合物としては、式XIX:
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで R13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する、3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよい;
またはR1314は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、−OH、−NH、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
YはS、CH、及び−CR3132−からなる群から選択され、
はH及びハロから選択される;
及びRはそれぞれ、H、C−Cアルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−NR3132、C−Cペルフルオロアルキル、−O−(CHNR3132、−NR31−(CHNR3334、−NR31−(CHOR33、アリール、C−Cシクロアルキル、ならびにハロ、C−Cアルキル、及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
31及びR32はそれぞれ、H、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環のシクロアルキルまたは複素環を形成してよい;
33及びR34はH及びC−Cアルキルからなる群から独立して選択される;
aは0〜6から選択される。
本発明の一実施形態において、Yは3員環のシクロアルカンを形成する。本発明の別の実施形態において、Yはフルオロである。
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式XX:
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで R13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する、3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよい;
またはR1314は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、−OH、−NH、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
はH、C−Cアルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、‐NR3132、CF、−O−(CHNR3132、アリール、C−Cシクロアルキル、ならびにハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
31及びR32はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
はH及びC−Cアルキルから選択される;
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式XXI:
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで R13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する、3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよい;
またはR1314は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、−OH、−NH、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
はH、C−Cアルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−NR3132、C−Cペルフルオロアルキル、−O−(CHNR3132、アリール、C−Cシクロアルキル、ならびにハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から選択される;
31及びR32はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
aは0〜6から選択される。
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式XXII:
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで R13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する、3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよい;
またはR1314は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、−OH、−NH、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
はHである;
はH、C−Cアルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−NR3132、C−Cペルフルオロアルキル、−O−(CHNR3132、アリール、C−Cシクロアルキル、ならびにハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から選択される;
31及びR32はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
aは0〜6から選択される。
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式XXIII:
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで R13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する、3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよい;
またはR1314は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、−OH、−NH、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
xは0〜1から選択される;
はシクロヘキシルピリジン、1H‐ピラゾール及びピリジンからなる群から選択される;
XはNまたはCRから選択される;
YはNまたはCRから選択される;
ZはNまたはCRから選択される;
ここで、X、Y、及びZの少なくとも1つはNである;
はH、C−Cアルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−NR3132、CF、−O−(CHNR3132、−NR31−(CH)aNR3334、−NR31−(CHOR33、アリール、C−Cシクロアルキル、ならびにハロ、C−Cアルキル、及び−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)から独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から選択される;
31及びR32はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
aは0〜6から選択される;
Qは基NR及びOから選択される;
はH及びC−Cアルキルから選択される;
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式XXIV:
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで R12はH、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アミノ、NR3132、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する、3〜12員環の複素環または芳香環(これらはそれぞれ、ハロ、オキソ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい)からなる群から選択される;
xは0〜2から選択される;
及びRはそれぞれ、H、C−Cアルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−NR3132、CF、−O−(CHNR3132、アリール、C−Cシクロアルキル、ならびにハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
31及びR32はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から独立して選択される;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC−Cから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
aは1〜6から選択される。
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式XXV:
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで R13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する、3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよい;
またはR1314は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、−OH、−NH、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
xは0〜3から選択される;
15はH、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びC−Cシクロアルキルからなる群から選択される;
及びRはそれぞれ、H、C−Cアルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−NR3132、CF、−O−(CHNR3132、アリール、C−Cシクロアルキル、ならびにハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される;
31及びR32はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から独立して選択され;
またはR31及びR32は共に、ハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
aは1〜6から選択される。
本発明の別の態様において、前記ROCK2阻害化合物はPCT/US2006/011271(2006年3月27日出願)に開示されているROCK2化合物から選択してよく、本出願は、本明細書中にその全体が援用される。したがって、前記ROCK2阻害化合物は式XXXI
または薬剤として許容される塩を有し得る。ここで、
は−O−(CH−CO12、−O−(CH−C(=O)NR1314、−O−(CH−ヘテロアリール、−O−(CH−シクロアルキル、−O−C(=O)−(CH−NR1314、−O−(CH−NR1314、−NH−C(=O)−(CH−NR1314、−NH−C(=O)−X−R15、−NH−(CH−NR1314からなる群から選択される;
12はC−Cアルキル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR1617、−(C−Cアルキル)−C(=O)NR1617、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から選択される、これらのヘテロ原子はそれぞれ、1つ以上の炭素原子がハロ、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC−Cペルフルオロアルキルにより任意に置換されてよく;
13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR1617、−(C−Cアルキル)−C(=O)NR1617、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR1314は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、−OH、−NH、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
Xは共有結合、O、NH、及びC−Cアルキルから選択される;
15はヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環(これらはそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、OH、NH、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい)からなる群から選択される;
またはR15は−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR1617、−CO18、−O−(CH−CO18、及び−C(=O)NR1617から選択してよい;
16及びR17はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環(これらはそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、OH、NH、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい)からなる群から独立して選択される;
またはR16及びR17は共に、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;
18はH、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cアルキル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR1617、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
xは0〜6から選択される;
yは0〜6から選択される;
zは2〜6から選択される;
はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
は−(CH−NR4344、−Y−R42、−O−(CH−CO42、−O−(CH−C(=O)NR4344、−O−(CH−ヘテロアリール、−O−(CH−シクロアルキル、−O−C(=O)−(CH−NR4344、−O−(CH−NR4344、−NH−C(=O)−(CH−NR4344、−NH−C(=O)−Y−R45、−NH−C(=O)−(CH−NR4344から選択される;
42−Cアルキル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR4647、−(C−Cアルキル)−C(=O)NR4647、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から選択され、これらそれぞれは、1つ以上の炭素原子が、ハロ、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
43及びR44はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR4647、−(C−Cアルキル)−C(=O)NR4647、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR43及びR44は共に、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
Yは共有結合、O、NH、及びC−Cアルキルから選択される;
45はH、アリール、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR4647、−CO48、−O−(CH−CO48、及び−C(=O)NR4647からなる群から選択される;
46及びR47はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR46及びR47は共に、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;
48はH、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cアルキル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR4647、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
aは0〜6から選択される;
bは0〜6から選択される;
cは2〜6から選択される;
はH、C−Cアルキル、−(CH−C(=O)−NR5354、−C(=O)−(CH−NR5354、−C(=O)−X−R55、及び−C(=O)−(CH−NR5354からなる群から選択される;
53及びR54はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR5657、−(C−Cアルキル)−C(=O)NR5657、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR53及びR54は共に、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
55はH、アリール、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR5657、−CO58、−O−(CH−CO58、及び−C(=O)NR5657からなる群から選択される;
56及びR57はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR56及びR57は共に、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
58はH、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cアルキル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR5657、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
dは0〜6から選択される;
eは0〜6から選択される;
はH、C−Cアルキル、−(CH−C(=O)−NR6364、−C(=O)−(CH−NR6364、−C(=O)−X−R65、及び−C(=O)−(CH−NR6364からなる群から選択される;
63及びR64はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR6667、−(C−Cアルキル)−C(=O)NR6667、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR63及びR64は共に、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
65はH、アリール、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR6667、−CO68、−O−(CH−CO68、及び−C(=O)NR6667からなる群から選択される;
66及びR67はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR66びR67は共に、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
68はH、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cアルキル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR6667、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよい;
rは0〜6から選択される;
sは0〜6から選択される;
nは0〜4から選択される;
mは0〜3から選択される;かつ
pは0及び1から選択される。
式XXXIの一実施形態において、R及びRはH及びC−Cアルキルから独立して選択される。別の実施形態において、R及びRはHである。
本発明の一実施形態において、式XXXIの化合物は式XXXIIを有し、
または薬剤として許容されるその塩であり、ここでR、R、R、n及びmは、式Iの化合物の通りである。
本発明の一実施形態において、式XXXIの化合物は式XXXIIIを有し、
または薬剤として許容されるその塩であり、ここでR、R、R、n及びmは、式Iの化合物の通りである。
本発明の一実施形態において、式XXXIの化合物は式XXXIVを有し、
または、薬剤として許容されるその塩であり:
13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR1617、−(C−Cアルキル)−C(=O)NR1617、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;またはR13及びR14は共に、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;Xは共有結合、O、NH、及びC−Cアルキルから選択される;
16及びR17はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR16及びR17は共に、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
nは0〜4から選択される;かつ
mは0〜3から選択される。
本発明の一実施形態において、式XXXIの化合物は式XXXIVを有し、
または、薬剤として許容されるその塩であり:
13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C‐Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR1617、−(C−Cアルキル)−C(=O)NR1617、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;またはR13及びR14は共に、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;
16及びR17はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘドロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR16及びR17は共に、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい。
本発明の一実施形態において、式XXXIの化合物は式XXXVを有し、
または、薬剤として許容されるその塩であり:
12はC−Cアルキル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR1617、−(C−Cアルキル)−C(=O)NR1617、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、1つ以上の炭素原子がハロ、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
nは0〜4から選択される;かつ
mは0〜3から選択される。
本発明の一実施形態において、式XXXIの化合物は式XXXVを有し、
または、薬剤として許容されるその塩であり:
12はC−Cアルキル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR1617、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、1つ以上の炭素原子がハロ、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC−Cペルフルオロアルキルにより任意に置換されてよい。
本発明の別の実施形態において、Rhoキナーゼ阻害剤は式XXXVIを有し、
または、薬剤として許容されるその塩であり:
13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR1617、−(C−Cアルキル)−C(=O)NR1617、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;またはR13及びR14は共に、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;R16及びR17はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR16及びR17は共に、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;
はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
はそれぞれ、低級アルキル、CN、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される;
nは0〜4から選択される;かつ
mは0〜3から選択される。
本発明の一実施形態において、式XXXVIの化合物は式XXXVIを有し、
または、薬剤として許容されるその塩であり:
13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキル)−NR1617、−(C−Cアルキル)−C(=O)NR1617、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択される、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR13及びR14は共に、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい;R16及びR17はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、3個までのヘテロ原子を含む3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
またはR16及びR17は共に、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよい。
更なる本発明の態様において、式XXXIの化合物はSLx−2119である:
更なる本発明の態様において、Rhoキナーゼ阻害剤は以下からなる群から選択される:2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ}‐N‐イソプロピルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(2‐メトキシエチル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(ピリジン‐3‐イル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐1‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)エタノン、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐1‐モルホリノエタノン、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐メチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐((R)‐ピロリジン‐3‐イル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐((S)‐ピロリジン‐3‐イル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐((R)‐テトラヒドロフラン‐3‐イル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐1‐(ピペリジン‐1‐イル)エタノン、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐tert‐ブチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐エチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(シアノメチル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐シクロブチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソブチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)アセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐シクロヘキシルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐ネオペンチルアセトアミド、
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(プロプ‐2‐イニル)アセトアミド、
N‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)‐4‐メチルピペラジン‐1‐カルボキサミド、
3‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)‐1,1‐ジメチル尿素、
N‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)‐2‐メトキシアセトアミド、
メチル2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニルアミノ)‐2‐オキソアセテート、
1‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)‐3‐(2‐(ジメチルアミノ)エチル)尿素、
N‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)‐2‐モルホリノアセトアミド、
N‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル]フェニル)‐3‐(4‐イソプロピルピペラジン‐1‐イル)プロパンアミド、
N‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)ピペリジン‐4‐カルボキサミド、
及びN‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)‐6‐(2‐メトキシエトキシ)キナゾリン‐2‐イル)フェニル)ブチルアミド。
本発明の更なる態様において、Rhoキナーゼ阻害剤は
である。
本発明で使用する場合、用語「ヘテロ原子」とは、炭素または水素以外の原子または任意の元素を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄である。
用語「アルキル」とは、飽和脂肪族基のラジカルを意味し、直鎖アルキル基及び分岐鎖アルキル基を含む。好ましい実施態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、主鎖に10以下の炭素原子を有する(例:直鎖に炭素数1〜10、分枝鎖に炭素数3〜10)。同様に、好ましいシクロアルキルは環状構造に3〜10個の炭素原子を有し、かつ更に好ましくは、環状構造に3〜6個の炭素を有する。
炭素数が別に明記されない限り、本発明で使用する場合、「低級アルキル」は上記の通り、1〜6個の炭素原子、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖長(炭素数2〜6)を有する。好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい実施態様において、本明細書にアルキルとして記載されている置換基は低級アルキルである。
用語「シクロアルキル」は、環内に3〜7個の炭素を有する飽和炭素環式基を意味する。
好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
本発明で使用する場合、用語「アラルキル」はアリール基で置換されたアルキル基(例:芳香族基または複素環式芳香族基)を意味する。
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は上記アルキルの類似の長さかつ可能な代替物である不飽和脂肪族基を意味し、少なくとも1つの二重または三重結合をそれぞれ含む。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」には0〜4個のヘテロ原子を含み得る、5または6員環の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等が含まれる。環状構造にヘテロ原子を有するこれらアリール基はまた、「アリール複素環」、「複素環式芳香族化合物」または「ヘテロアリール」と呼ばれてもよい。前記芳香環は、1つ以上の環状位置において、上述のかかる置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素環式芳香族化合物、−CF、−CN等と置換することができる。用語「アリール」はまた、2つ以上の炭素が隣接する2つの環(環とは「縮合環」である)に共通している、2つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、ここで、少なくとも環の1つは芳香族であり、例えば他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、及び/または複素環基であり得る。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環基」とは、3〜10員環の環状構造、より好ましくは5または6員環の環を意味し、その環状構造には1〜4個のヘテロ原子が含まれる。
複素環は多環でもある。複素環基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノン等のラクタム、スルタム、スルトン等が挙げられる。前記複素環は1つ以上の位置において、上述の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル・芳香族または複素環式芳香族部位、−CF、−CN等で置換することができる。
用語「多環」または「多環基」とは、2つ以上の炭素が隣接する2つの環に共通している、2つ以上の環(例;シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及び/または複素環)を意味し、例えば、前記環は「縮合環」である。隣接しない原子を介して接合する環は「橋架け」環と称される。前記多環基の各環は、上述の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル・芳香族または複素環式芳香族部位、−CF、−CN等で置換することができる。
本発明で使用する場合、用語「ニトロ」は−NOを意味する。用語「ハロゲン」または「ハロ」は−F、−Cl、−BrまたはIを指す。用語「ヒドロキシル」は−OHを意味する。
用語「アミン」または「アミノ」は、非置換及び置換アミンの両方、例えば次の一般式
によって表すことが可能な部位を意味し、
ここでR、R’及びR’’はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、及び複素環基を表し、Hまたは低級アルキルが最も好ましい。
本発明で使用する場合、用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は上述の通り、酸素ラジカルが結合したアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基にはメトキシ、エトキシ、プロピロキシ、tert‐ブトキシ等が挙げられる。用語「低級アルコキシ」は1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
本発明で使用する場合、用語「オキソ」は別の原子、特に炭素及び硫黄に対して二重結合を有する酸素原子を意味する。
本明細書で使用する場合、各表現、例えばアルキル、m、n、R等は、任意の構造において2回以上出現する場合、同じ構造の他の場所での定義とは無関係であることを意味する。
「置換された」、「置換」または「で置換された」には、このような置換は置換された原子及び置換基の許容原子価に従うこと、ならびに該置換により、安定した化合物になる、例えば転位、環化、脱離等の変形を自然に受けないことという、暗黙の条件が含まれると理解されるであろう。
本発明で使用する場合、用語「置換」には、有機化合物の全ての許容される置換基が含まれるとされる。広範囲の態様において、許容される置換基には非環式及び環式、分枝状及び非分岐状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の有機化合物の置換基が含まれる。具体的な置換基としては、例えば本明細書において上述のものが挙げられる。
本発明のある種の化合物は特に、幾何学的形態または立体異性体で存在し得る。本発明は、シス及びトランス異性体、R‐及びS‐エナンチオマー、ジアステレオマー、そのラセミ混合物、ならびにその他の混合物を含む全てのかかる化合物を考慮し、本発明の範囲と
みなす。更なる不斉炭素原子がアルキル基等の置換基中に存在してよい。かかる全ての異性体に加え、その混合物は本発明に含まれる。
本化合物の特定の実施形態にはアミノまたはアルキルアミノ等の塩基性官能基を含んでよく、したがって、製薬上許容できる酸により製薬上許容できる塩を形成可能である。本文脈中、用語「製薬上許容できる塩」とは比較的無害の、本発明の化合物に無機及び有機酸を添加した塩を指す。代表的な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、及びメシル酸塩等が挙げられる(例えば、Bergeら”Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.(1977) 66:1−19を参照のこと)。
他の場合において、本発明の化合物は1つ以上の酸性官能基を含有してよく、したがって製薬上許容できる塩基により製薬上許容できる塩を形成可能である。代表的な塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩等のアルカリまたはアルカリ土類塩が挙げられる。塩基添加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる(例えば、Bergeら、supraを参照のこと)。
一態様では、本発明は、Rhoキナーゼの阻害剤である式Iの化合物を提供する。セリン/スレオニンキナーゼであるRhoキナーゼ(ROCK)は、低分子量GTP結合蛋白Rhoの標的タンパク質として機能し、接着斑、運動性、平滑筋収縮、及び細胞質分裂を含む多数の細胞機能の重要な伝達物質である。平滑筋において、ROCKはCa2+増感及び血管緊張の制御に重要な役割を果たす。ROCKは、主にミオシンホスファターゼの抑制によりミオシンIIの軽鎖のリン酸化レベルを調節し、平滑筋収縮におけるアゴニスト誘導性のCa2+増感の一因となる。
Rhoキナーゼには、ROCK1(ROCKβ;p160−ROCK)及びROCK2(ROCKα)の2つの形態が見つかっている。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は選択的にROCK1を阻害する。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は選択的にROCK2を阻害する。いくつかの実施形態では、式Iの化合物はROCK1及びROCK2の阻害に関して、非選択的である。
キナーゼ阻害の決定方法は、当該技術分野において周知である。例えば、酵素のキナーゼ活性及び試験化合物の阻害能力は、酵素特有の基質のリン酸化反応を測定することによって決定することができる。市販のアッセイキットを用いることができる。例えば、キナーゼ阻害はIMAP(登録商標)アッセイ(モレキュラーデバイス)を使用して決定することができる。本アッセイ方法では、蛍光標識したペプチド基質を使用する。キナーゼによる蛍光標識した対象のペプチドのリン酸化反応は、リン酸基と三価金属との特異的な高親和性相互作用により、三価の金属ナノ粒子へのペプチドの結合を促進する。ナノ粒子への近接性により、蛍光偏光が増加する。キナーゼ阻害剤によるキナーゼの阻害は基質のリン酸化を防止し、それによってナノ粒子への蛍光標識した基質の結合を制限する。このようなアッセイはマイクロウェルアッセイフォーマットに対応し、複数の化合物のIC50の同時測定を可能にする。
本発明の別の態様では、かかる治療が必要な患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、疾病を患う患者の治療方法を提供を提供する。本発明で使用する場合、用語「治療上有効な量の」は、少なくとも動物の細胞亜集団において、いかなる治療にも適用可能な妥当なベネフィット・リスク比(例えば、いかなる治療にも適用可能な妥当な副作用)で幾つかの所望の治療効果を生み出すことに効果的な化合物、材料、または本発明の化合物からなる組成物の量を意味する。
Rhoキナーゼ及び/またはRhoキナーゼが仲立ちするリン酸化反応を阻害する本発明の化合物は、高血圧、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、冠状動脈性心疾患、心臓肥大症、高眼圧症、網膜症、虚血性疾患、脳虚血、脳血管痙攣、陰茎勃起不全、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患、緑内障(例:眼圧調整)、肺線維症、肝線維症、腎線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群、神経変性及び脊髄損傷等の中枢神経系障害等の、Rhoキナーゼの機能が関係する心血管及び非心血管疾患を患う患者の治療に有用である。更に、本発明のRhoキナーゼ阻害剤は血小板凝集及び白血球凝集等の動脈血栓疾患、及び骨吸収の治療に使用することができる。
ある種の実施形態において、本発明のRhoキナーゼ阻害剤を、ぜんそく、心血管炎症、腎臓炎、及び動脈硬化を含む炎症の治療に使用するが、これらに限定されない。
本発明のRhoキナーゼ阻害剤は細胞増殖及び転移、ならびに血管新生を阻害し、また腫瘍性疾患の治療に有用である。腫瘍性疾患としては、異常または制御不能の細胞分裂が原因の任意の悪性腫瘍または腫瘍が挙げられ、またリンパ系または血流を通して体の他の部位に広がり得る。腫瘍性疾患としては、リンパ腫(通常悪性のリンパ組織の腫瘍)、癌(上皮組織に由来する任意の悪性腫瘍)、白血病(造血組織の悪性腫瘍;白血球の異常増殖を特徴とする)、肉腫(結合組織(骨または筋肉など)より生じる、通常悪性腫瘍)、及び芽腫(前駆細胞における悪性)が挙げられるがこれらに限定されない。非限定例としては扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、星状膠細胞腫、軟部組織の肉腫、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌、膵癌、グリア芽腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、子宮体もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、脳腫瘍、子宮体癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫、様々な種類の頭頸部癌が挙げられる。
本発明に従うと、ROCK阻害剤は体重減少をもたらす、及び/または体重増加を制限するために使用される。好ましい実施形態では、ROCK阻害剤はROCK2選択的である。ROCK2阻害剤は健常者の体重減少を促進し、肥満傾向にある被験者の体重増加を制限する。
本発明の一実施形態において、ROCK阻害剤はインスリン抵抗性を低下もしくは予防するため、またはインスリン感受性を回復するために使用される。従って一実施形態では、本発明の化合物はインスリン依存性のグルコース取り込みを促進または回復するために使用される。本発明の別の実施形態において、本発明のROCK阻害剤は耐糖能を促進または回復するために使用される。本発明の別の実施形態において、本発明のROCK阻害剤はメタボリックシンドロームを治療するために使用される。別の実施形態において本発明のROCK阻害剤は高インスリン血症を低下または予防するために使用される。本発明の一実施形態において、ROCK阻害剤は糖尿病(特に2型糖尿病)を治療するために使用される。本発明のROCK阻害剤は、インスリンが仲立ちする血管平滑筋細胞(VSMC)を促進または回復するために使用してよい。好ましい実施形態では、ROCK阻害剤はROCK2選択的である。
ある種の実施形態において、本発明の化合物は中枢神経系疾患の治療に使用される。かかる疾患としては、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、または多発性硬化症を含む神経変性または神経組織への物理的損傷が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態において、本発明の化合物は中枢神経系組織に有益な組織分布、及び血液脳関門を通過する能力等、かかる疾患の治療に特に有用な特性を有する。
本発明は、汎ROCK阻害剤(すなわち、ROCK1及びROCK2を阻害する化合物)に加え、アイソフォーム選択的なROCK阻害剤を提供する。上述のように、本発明のある種の実施形態において、ROCK2選択的阻害剤が好ましい。例えばある調査では、ROCK1の発現は変化しない一方、ROCK2は、腫瘍のない肝臓と比較して肝細胞中に頻繁に、過剰に発現することが明らかとなった。ROCK2選択的阻害剤による治療で効果のあり得る他の癌としては結腸及び膀胱癌が挙げられるが、これらに限定されない。対照的に、乳癌においてはROCK1の発現レベルが高いことが観察されている。任意の癌を検査し、ROCK1及び/またはROCK2の過剰発現の有無、ならびに適切に治療が行われるかどうかを測定してよい。ある特定の状況において、ROCK1及びROCK2のアイソフォームは、特定の下流標的の制御において類似性を示す。
別の態様では、本発明は、1つ以上の製薬上許容できる担体(添加物)及び/または希釈剤と共に配合した、治療上有効な量の1種以上の式Iの化合物からなる、製薬上許容できる組成物を提供する。以下に詳細に記述する通り、本発明の医薬組成物は特に、以下の適した投与を含む固体または液体状態での投与のために配合してよい:(1)経口投与、例えば飲薬(水溶液もしくは非水溶液、または懸濁液)、錠剤(例えば口腔、舌下、及び体内吸収)、丸薬、粉末、顆粒、舌投与用のペースト;(2)非経口的投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射(例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤);(3)例えばクリーム、軟膏、または皮膚への徐放性貼付剤もしくはスプレー塗布としての局所投与;(4)例えばペッサリー、クリーム、または泡沫剤としての膣内または直腸内投与;(5)舌下投与;(6)眼内投与;(7)経皮投与;または(8)鼻粘膜投与。
本明細書において、用語「製薬上許容できる」とは、医学的良識の範囲内で妥当なベネフィット・リスク比に見合った毒性、炎症、アレルギー反応、もしくは他の問題または合併症を有するヒト及び動物組織と合わせて使用するのに適切な化合物、材料、組成物、及び/または投薬形態を意味して用いられる。
本発明で使用する場合、語句「製薬上許容できる担体」とは、本発明の化合物をある器官、または体の一部から別の器官、または別の体の一部に運搬または輸送することに関わる、液体または固体フィラー、希釈剤、賦形剤、製造補助剤(例えば潤滑剤、タルクマグネシウム、カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸)、または溶媒封入剤(solvent encapsulating material)等の製薬上許容できる材料、組成物、または溶媒を意味する。各担体は、他の配合物の成分と相溶性があるという意味で「適格」でなければならず、患者に有害であってはならない。製薬上許容できる担体として機能する材料のいくつかの例としては、以下が挙げられる:(1)ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖類;(2)コーンスターチ及びバレイショデンプン等のデンプン;(3)セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のセルロースの誘導体;(4)トラガント末;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)カカオバター及び坐剤蝋等の賦形剤;(9)ピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油等の油類;(10)プロピレングリコール等のグリコール類;(11)グリセリン、ソルビトール、マニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール類;(12)オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル類;(13)寒天、(14)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)発熱性物質除去水;(17)等張食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)pH緩衝溶液;ポリエステル類、ポリカーボネート類及び/またはポリ無水物類;ならびに(22)製剤処方に用いられる、他の無害で相溶性のある物質。
上述の通り、 本化合物の特定の実施形態にはアミノまたはアルキルアミノ等の塩基性官能基を含んでよく、したがって、製薬上許容できる酸により製薬上許容できる塩を形成可能である。この点において、用語「製薬上許容できる塩」とは比較的無害の、本発明の化合物に無機及び有機酸を添加した塩を指す。これらの塩は、投与溶媒中もしくは剤形製造工程において、または本発明の精製化合物を、遊離塩基形態にて好適な有機または無機酸と別に反応させ、後の精製中に形成した塩を分離させることにより、その場で調製することが可能である。代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリル硫酸塩等が挙げられる(例えばBergeら(1977)Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.66:1‐19)を参照)。
本発明の化合物の製薬上許容できる塩としては、化合物の従来の非毒性塩、または、例えば非毒性有機もしくは無機酸からの四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩類、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2‐アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等の有機酸から調製される塩類が挙げられる。
他の場合において、本発明の化合物は1つ以上の酸性官能基を含有してよく、したがって製薬上許容できる塩基により製薬上許容できる塩を形成可能である。これらの例において、用語「製薬上許容できる塩」とは比較的無害の、本発明の化合物の無機及び有機塩基添加塩を意味する。これらの塩も同様に、投与溶媒中もしくは剤形製造工程において、または本発明の精製化合物を遊離塩基形態にて、製薬上許容できる金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩等の好適な塩基と別に反応させることにより、その場で調製することが可能である。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩等が挙げられる。塩基添加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる(例えば、Bergeら、supraを参照のこと)。
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤に加えて着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味・香味及び芳香剤、防腐剤ならびに酸化防止剤もまた、組成物中に存在することができる。
製薬上許容できる酸化防止剤の例としては、以下が挙げられる:(1)アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤;(2)パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α‐トコフェロール等の油溶性酸化防止剤;及び(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤。
本発明の配合物としては、経口、経鼻、局所(口腔及び舌下を含む)、直腸、膣内、及び/または非経口的投与に好適な配合物が挙げられる。これらの配合物は単位剤形にて便利に提示されてよく、また薬学の当該技術分野において周知な任意の方法によって調製してよい。単一用量剤形を作製するために担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は治療される宿主、特定の投与方法に応じて変化する。単一用量剤形を作製するために担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は通常、治療効果を生じる化合物の量である。一般に100%の中で、この量は有効成分の約0.1%〜約99%、好ましくは約5%〜約70%、最も好ましくは約10%〜約30%の範囲で変動する。
ある種の実施形態において、本発明の配合物はシクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤(例えば胆汁酸)、ならびにポリマー担体(例えばポリエステル及びポリ無水物)からなる群から選択される賦形剤;ならびに本発明の化合物からなる。ある種の実施形態において、上述の配合物は本発明の化合物を経口投与可能にする。
これらの配合物または組成物の作製方法には、本発明の化合物を担体、及び任意に1種以上の副成分と混合する工程が含まれる。一般に、配合物は本発明の化合物を液状担体もしくは超微粒子状固体担体、またはその両方と均一かつ密接に混合し、次いで必要であれば生成物を成形することにより調製される。
経口投与に適した本発明の配合物は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ(味を付けた基剤、通常スクロース及びアカシアまたはトラガントを使用)、粉末、顆粒、または水性液体もしくは非水液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型エマルションとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはトローチ(ゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアカシア等の不活性基剤を使用)として、ならびに/またはうがい薬等としての形態であってよく、それぞれ所定量の本発明の化合物を有効成分として含有する。本発明の化合物は更に、丸薬、舐剤またはペーストとして投与されてよい。
経口投与用の本発明の固体用量剤形(カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ等)において、有効成分をクエン酸ナトリウムもしくはリン酸ニカルシウム等、及び/または以下の、1つ以上の製薬上許容できる担体と混合する:(1)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マニトール、及び/またはケイ酸等のフィラー及び増量剤;(2)例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニル、ピロリドン、スクロース及び/またはアカシア等の結合剤;(3)グリセロール等の湿潤剤;(4)寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩類、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤;(5)パラフィン等の溶解遅延剤;(6)ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウム等の四級アンモニウム化合物ならびに界面活性剤といった、吸収促進剤;(7)例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート、及び非イオン界面活性剤等の湿潤剤;(8)カオリン及びベントナイト粘土等の吸収剤;(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びこれらの混合物等の潤滑剤;(10)着色剤;ならびに(11)クロスポビドンまたはエチルセルロース等の徐放剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は更に緩衝剤を含んでもよい。かかる賦形剤をラクトースまたは乳糖として使用し、加えて高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、同様の種類の固体組成物をソフト及びハードゼラチンカプセル内のフィラーとして用いてもよい。
錠剤は、任意に1つ以上の副成分と共に圧縮または成形することで作製してよい。圧縮錠剤は結合剤(例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性または分散剤を使用して作製してもよい。好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって、湿製錠を作製してよい。
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒等の本発明の医薬組成物の他の固体用量剤形は、腸溶性コーティング及び製剤技術において既知の、他のコーティング等のコーティング及びシェルで任意にミシン目を入れる、または作製してよい。これらの剤形は例えば、所望の放出プロファイルを提供するために、様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、また他のポリマーマトリックス、リポソーム及び微粒子またはそのいずれかを使用して、剤形中の有効成分の徐放または制御放出を行うために配合してよい。素早い放出、例えばフリーズドライのために、これらの成分を配合してよい。これらを、例えば細菌保留フィルターによる濾過、または滅菌水、もしくは他の幾つかの滅菌注射用媒体中に使用前に直ちに溶解可能な、滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を混合することにより滅菌してよい。これらの組成物はまた、乳白剤も所望により含有してよく、かつ有効成分のみを、優先的に胃腸管の特定の部分にて所望により遅れて放出する組成物であってよい。使用可能な埋め込み組成物の例としては、高分子物質及び蝋が挙げられる。有効成分は適切な場合、1つ以上の上述した賦形剤のマイクロカプセル形態とすることができる。
本発明の化合物類を経口投与するための液体用量剤形としては、製薬上許容できるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。前記有効成分に加えて、液体用量剤形は、例えば水または他の溶媒等の当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3‐ブチレングリコール、油類(特に綿実、落花生、トウモロコシ、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物等の可溶化剤ならびに乳化剤を含んでよい。
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び沈殿防止剤、甘味、香味、着色、芳香及び防腐剤等の補助剤を含むことができる。
懸濁液は、活性化合物に加えてエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル類、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガント、ならびにこれらの混合物等の沈殿防止剤を含有してよい。
直腸または膣内投与用の本発明の医療組成物の配合物は座薬として提示されてよく、該配合物は、本発明の1つ以上の化合物を、例えば、室温にて固体であるが体温では液体であるために、直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩からなる1つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製してよい。
膣内投与に好適な本発明の配合物には更に、適切であることが当技術分野において既知である、かかる担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫剤またはスプレー配合物も含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の用量剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼付剤及び吸入薬が挙げられる。活性化合物は滅菌状態下にて、製薬上許容できる担体と、及び必要な任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合してよい。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油類、蝋、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物等の賦形剤を含有してよい。
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含有することができる。スプレーは更に、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタン及びプロパン等の揮発性非置換炭化水素等の、従来の噴射剤を含有することができる。
経皮貼付剤は、本発明の化合物を制御して体に送達する更なる利点を有する。かかる用量剤形は、化合物を適切な溶媒中に溶解または分散させることにより作製することができる。化合物の皮膚での液体化を高めるために、吸収促進剤を使用することもできる。かかる液体化の速度は、速度制御膜の用意すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中で化合物を分散させることのいずれかにより制御することができる。
眼科製剤、眼軟膏、粉末、溶液等もまた、本発明の範囲とみなされる。
非経口的投与に適した本発明の医薬組成物としては、滅菌注射用溶液中または分散液中で使用直前に液体状に戻る、1つ以上の製薬上許容できる滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または滅菌粉末と組み合わせた1つ以上の本発明の化合物が含まれ、これらは糖類、アルコール類、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、溶質を含有し得る。
本発明の医薬組成物に用いられ得る好適な水性または非水担体の例としては、水、エタノール、ポリオール類(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)、及びこれらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステル類が挙げられる。好適な流動性は、例えばレシチン等のコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持される。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等の補助剤を含有してよい。
本発明の化合物での微生物の活動を防ぐことは、種々の抗菌及び抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含有することにより達成し得る。組成物中に糖類、塩化ナトリウム等の等張剤が含まれることも望ましい。加えて、注射可能な薬剤処方の吸収を長引かせることは、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の、吸収遅延剤を含有することによりもたらされる。
場合によっては、薬の効果を長引かせるために、皮下または筋肉注射から薬の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶性が不十分な結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。つぎに、薬物の吸収速度は薬の溶解速度に依存し、これはすなわち、結晶サイズ及び結晶の形に依存する。あるいは、非経口投与の薬物形態の吸収遅延は、薬物を油溶媒中に溶解または懸濁することにより達成される。
注射可能なデポー製剤は、本発明の化合物のマイクロカプセル基質を、ポリラクチド‐ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中で形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の割合、及び使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。生分解性ポリマーの他の例としては、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射配合物はまた、薬物を体内組織と相溶性のリポソームまたはマイクロエマルション中に封入することにより調製してよい。
本発明の化合物を薬剤としてヒト及び動物に投与する場合、該化合物はそれ自体で、または例えば0.1〜99%(より好ましくは、10〜30%)の有効成分を、製薬上許容される担体と合わせて含有する医薬組成物として、投与することができる。
本発明の製剤を、経口、非経口、局所または直腸投与してよい。これらの製剤はもちろん、各投与経路に好適な形態で投与される。例えば、これらの製剤を錠剤またはカプセルの形態にて投与する;注射、点滴、目薬、軟膏、座薬等により投与する;注射、点滴または吸入により投与する;ローションまたは軟膏により局所投与する;及び座薬により、直腸投与する。経口投与が好ましい。
本発明で使用する場合、語句「非経口的投与」及び「非経口で投与される」とは腸内及び局所投与以外の投与方法を意味し、通常注射による投与ならびに静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内ならびに胸骨内投与および点滴が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で使用する場合、語句「全身投与」、「全身に投与される」「末梢投与」及び「末梢に投与される」とは、患者の系に入り代謝及び他の同様のプロセス(例えば皮下投与)を受けるように、中枢神経系に直接送達される以外の、化合物、薬物または他の材料の投与を意味する。
これらの化合物を治療のため、経口、経鼻(例えばスプレーにより)、直腸、膣内、非経口、嚢内、ならびに粉末、軟膏またはドロップによる(口腔及び舌下投与を含む)局所投与を含む、任意の好適な投与経路でヒト及び他の動物に投与してよい。
選択された投与経路に関係なく、好適な水和形態で使用され得る本発明の化合物、及び/または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法により、製薬上許容できる用量剤形に配合される。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成、及び投与方法に対して、患者に有毒でなく、所望の治療反応を達成するのに効果的な有効成分の量を得るために変化し得る。
選択した用量レベルは、使用した本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時期、使用した特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収速度及び程度、治療期間、使用した特定の化合物と組み合わせて使用した他の薬物、化合物及び/または材料、年齢、性別、体重、状況、総体的な健康ならびに治療を受ける患者の以前の病歴、ならびに医療当業者に既知の同様の要因等を含む、種々の要因に依存するであろう。
当業者の医師または獣医は速やかに、必要な医薬組成物の必要量を決定し、処方することができる。例えば、 医師または獣医は医薬組成物にて用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を得るために必要量より低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に増加することができる。
一般に、本発明の化合物の、好適な1日の用量は、治療効果を生み出すのに効果的な最低用量である化合物の量である。かかる有効量は、上述の要因に通常依存する。一般に、表示された鎮痛効果のために使用した場合、本発明の化合物の、患者への経口、静脈内、脳室内及び皮下投与量は1日あたり、体重1kgあたり約0.0001〜約100mgの範囲で変動する。
ある種の実施形態において、投与量の化合物または組成物を毎日、1日おき、数日おき、3日に1回、週に1回、週に2回、週に3回、または2週に1回、被験体に投与する。必要に応じて、活性化合物の効果的な1日の用量を、1日で適切な間隔で2回、3回、4回、5回、6回またはそれ以上に分けて投与する下位投与にて、また任意に、単位用量剤形で投与してよい。いくつかの実施形態では、投与量の化合物または組成物を2日、3日、5日、7日、14日、または21日間投与する。ある種の実施形態において、投与量の化合物または組成物を1ヶ月、1.5ヶ月、2ヶ月、2.5ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月間またはそれ以上投与する。
上述の投与スケジュールは例示の目的のためだけに提供するものであり、これらに限定されるべきではない。当業者は速やかに、あらゆる投与が本発明の範囲内にあることを理解するであろう。
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、化合物を製剤処方(組成物)として投与することが好ましい。
本治療を受ける患者は、霊長類、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタ及びヒツジ等の他の哺乳類;ならびに一般的な家禽及びペットを含む、必要な任意の動物である。
本発明の化合物はこのように、または製薬上許容できる担体との混合物の状態で投与することができ、かつ、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びグリコペプチド等の抗菌剤とともに投与することもできる。したがって併用療法としては、最初に投与した製剤の治療効果が、後続の製剤を投与した際に完全に消失しない方法で、活性化合物を連続して同時に、及び別々に投与することが挙げられる。
本発明の活性化合物を動物のエサに添加することは、効果的な量で活性化合物を含む適切な飼料プレミックスを作製し、該プレミックスを完成した飼料と混ぜ合わせることにより好ましく達成される。
あるいは、有効成分を含有する中間体濃縮物または飼料サプリメントを、飼料にブレンドすることができる。かかる飼料プレミックス及び完成飼料を製造して投与する方法は参照図書に記載されている(”Applied Animal Nutrition”,W.H.Freedman and CO.,San Francisco,U.S.A.,
1969年、または”Livestock Feeds and Feeding”O and B books,Corvallis,Ore.,U.S.A.,1977年等
)。
親油性(水不溶性の)医薬品の生物学的利用能性を向上させるために、マイクロエマルジョン技術を使用してよい。例としては、Trimetrine(Dordunoo,S.K.,ら、Drug Development and Industrial Pharmacy,17(12),1685−1713,1991年)及びREV 5901(Sheen,P.C.,ら、J Pharm Sci 80(7),712−714,1991年)が挙げられる。とりわけマイクロエマルジョンは、循環系の代わりにリンパ系に吸収するよう優先的に指令することによって生物学的利用能性が高まり、これによって肝臓をバイパスし、肝胆循環における化合物の破壊を防止する。
本発明の一態様において、配合物は本発明の化合物、及び少なくとも1種の両親媒性担体から形成されるミセルを含有し、該ミセルは約100nm未満の平均直径を有する。より好ましい実施態様は、約50nm未満の平均直径を有するミセルを提供し、更により好ましい実施態様は、約30nm未満、あるいは約20nm未満の平均直径を有するミセルを提供する。
あらゆる好適な両親媒性担体が考えられるが、現在好ましい担体は一般に、一般に安全と認められる(GRAS)状態であり、かつ、溶液が錯体水相(ヒトの胃腸管内に見られるもの等)と接触する後の段階で、本発明の化合物を可溶化及びマイクロエマルジョン化の両方を行うことができる担体である。通常、これらの必要条件を満たす両親媒性成分のHLB(親水性‐親油性バランス)値は2〜20であり、これらの構造には、C−6〜C−20の範囲での直鎖脂肪族ラジカルが含まれる。例としては、ポリエチレングリコール化した脂肪グリセリド及びポリエチレングリコールがある。
特に好ましい両親媒性担体は、完全または部分的に水素添加した種々の植物油から得られるグリセリド等の、飽和及びモノ不飽和のポリエチレングリコール化脂肪酸グリセリドである。このような油類はトリ‐、ジ‐、及びモノ脂肪酸グリセリド、ならびに対応する脂肪酸のジ‐及びモノポリエチレングリコールエステルを有利に含有してよく、特に好まし
い脂肪酸の組成は、カプリン酸4〜10、カプリン酸3〜9、ラウリン酸40〜50、ミリスチン酸14〜24、パルミチン酸4〜14、及びステアリン酸5〜15%を含有する。両親媒性担体の他の有益な部類としては、飽和もしくはモノ不飽和脂肪酸(SPAN系)、または対応するエトキシ化類似体(TWEEN系)で部分的にエステル化されたソルビタン及び/またはソルビトールが挙げられる。
Gelucireシリーズ、Labrafil、Labrasol、またはLauroglycol(全てGattefosse社:フランス、サン=プリーストにより製造及び流通)、ポリエチレングリコールモノオレエート、ポリエチレングリコールジオレエート、ポリエチレングリコールモノラウレート及びジラウレート、レシチン、ポリソルベート80等(多数の米国内及び全世界の企業により製造及び流通)を含む、市販の両親媒性担体が特に考えられる。
本発明の使用に好適な親水性ポリマーは、速やかに水溶するもの、小胞形成脂質に共有結合可能なもの、及び毒性作用がなく生体内で耐容性を示す(すなわち生体適合性の)ものである。好適なポリマーとしては、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ乳酸(ポリラクチドとも称される)、ポリグリコール酸(ポリグリコリドとも称される)、ポリ乳酸‐ポリグリコール酸共重合体、及びポリビニルアルコールが挙げられる。好ましいポリマーは、約100または120ダルトン〜約5,000または10,000ダルトンまで、より好ましくは約300ダルトン〜約5,000ダルトンの分子量を有するものである。
特に好ましい実施形態において、ポリマーは約100〜約5,000ダルトンの分子量を、より好ましくは、約300〜約5,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好ましい実施形態において、ポリマーは750ダルトンのポリエチレングリコール(PEG(750))である。本発明で使用するポリマーは、標準的なPEG化技術で使用される5000ダルトン以上の大きな分子量と比較して、著しく低い分子量(約100ダルトン)を有する。ポリマー中のモノマーの数で、ポリマーを定義してもよい。本発明の好ましい実施形態では、3つのモノマーからなるPEGポリマー(約150ダルトン)等の、少なくとも3つのモノマーからなるポリマーを利用する。
本発明の使用に好適であり得る他の親水性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン(polymethoxazoline)、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、及びヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース等の誘導体化されたセルロースが挙げられる。
特定の実施形態において、本発明の配合物はポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリル酸及びメタクリル酸エステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコール酸、ポリシロキサン、ポリウレタン及びその共重合体、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸及びグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ(オルト)エステル、ポリ(ブチック酸)(poly(butic acid))、ポリ(吉草酸)、ポリ(ラクチド‐co‐カプロラクトン)、多糖類、蛋白質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、ならびにこれらのブレンド、混合物、またはコポリマー
からなる群から選択される、生体適合性ポリマーからなる。
本発明の配合物の放出特性は、封入材料、封入した薬物の濃度、及び放出調整剤の存在に依存する。例えば、胃の中では低pHのみの場合、または腸内ではより高いpHの場合のみ放出するpH感受性コーティングを使用して、放出をpHに応じて操作することができる。胃を通過した後まで放出が生じることを防ぐため、腸溶コーティングを使用することができる。胃の中で最初の放出を行い、続いて腸内で後の放出を行うために、異なった材料の中に封入されたシアナミドの多層コーティングまたは混合物を使用することができる。塩または細孔形成剤を用いることによってもまた放出を操作することができ、これらは水の摂取またはカプセルからの薬物の拡散による放出を増加させることができる。薬物の溶解度を変更する賦形剤もまた、放出速度を制御するために使用することができる。マトリックスの劣化またはマトリックスからの放出を高める作用物質もまた、組み合わせることができる。これらの作用物質は化合物に応じて、薬物に添加することも、分離相として(すなわち、微粒子として)添加することも、またはポリマー相と共溶解させることもできる。全ての場合について、量は0.1〜30%(w/wポリマー)でなければならない。劣化促進剤の種類としては、硫酸アンモニウム及び塩化アンモニウム等の無機塩、クエン酸、安息香酸、及びアスコルビン酸等の有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、及び水酸化亜鉛等の無機塩基、ならびに硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミン等の有機塩基、ならびにTween(登録商標)及びPプルロニック(登録商標)等の界面活性剤が挙げられる。マトリックスに微細構造を加える細孔形成剤(すなわち、無機塩及び糖類等の水溶性化合物)を微粒子で添加する。範囲は1〜30%(w/wポリマー)の間でなければならない。
消化管内での粒子の滞留時間を変更することで、取り込みも操作することができる。この変更は、例えば粘膜接着性ポリマーで粒子をコーティングする、または該ポリマーを封入材料として選択することにより達成することができる。例としてはキトサン、セルロース、及び特にポリアクリレート等の遊離カルボキシル基を持つ、大部分のポリマーが挙げられる(本発明で使用する場合、ポリアクリレートとは、アクリレート基、ならびにシアノアクリレート及びメタクリレート等の変性アクリレート基を含むポリマーを意味する)。
上述の投与スケジュールは例示の目的のためだけに提供するものであり、これらに限定されるべきではない。当業者は速やかに、あらゆる投与が本発明の範囲内にあることを理解するであろう。
本発明の化合物は、それを必要とする患者に第二剤と共に有利に投与することができる。
Rhoキナーゼ阻害剤を第二剤と共に投与する場合、Rhoキナーゼ阻害剤及び第二剤は順次または同時に投与することができる。順次とは、作用物質を投与してしばらくした後に第二剤を投与することを意味し、第一剤の投与が後に続く場合もある。作用物質を順次投与した場合、第二剤を投与する際に作用物質のレベルが治療に効果的なレベルで維持されない場合があり、逆もまた同様である。同時とは、たとえ該剤が同時に投与されない場合であっても、第一及び第二剤を両剤を実質的に、治療に効果的なレベルにて維持するスケジュールに従って投与することを意味する。各剤は単回または複数回投与にて投与することができ、該投与は1日2回、毎日、毎週、隔週、及び毎月を含む任意のスケジュールで投与することができるが、これらに限定されない。
本発明は、付加的投与を更に含む。付加的投与とは、疾病または疾病の徴候を治療するために既に投与された第一剤に加えて、第二剤を投与することを意味する。いくつかの実施形態では、付加的投与には、第一剤の投与により、疾病または疾病の徴候を十分に治療できなかった患者に第二剤を投与することを含む。他の実施形態では、付加的投与には第一剤の投与により疾病が効果的に治療した患者に対して、補助療法が治療結果を向上するという期待と共に、第二剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、第一剤及び第二剤の投与効果は相乗的である。いくつかの実施形態では、第一剤及び第二剤の投与は、いずれかの剤のみの投与と比較して、再発を防止または再発までの時間を延長する。いくつかの実施形態では、第一剤及び第二剤の投与により、第一剤及び第二剤の投与量及びその投与頻度の低下、またはそのいずれかが可能となる。
本発明の一実施形態において、本発明のRhoキナーゼ阻害剤を投与し、必要な被験体に抗新生物薬を投与する。別の実施形態において、本発明のRhoキナーゼ阻害剤及び血管新生阻害剤を、必要な被験体に投与する。別の実施形態において、本発明のRhoキナーゼ阻害剤及び抗炎症剤を、必要な被験体に投与する。更に他の実施例では、本発明のRhoキナーゼ阻害剤及び免疫抑制剤を投与する。第二剤は低分子、抗体もしくはその抗原結合断片、または放射線であってよいが、これらに限定されない。
抗悪性腫瘍薬としては、細胞傷害性化学療法剤、標的低分子ならびに生体分子、及び放射線が挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍治療のために投与することができる化合物及び作用物質としては、本発明のRhoキナーゼ阻害剤に加えて、以下が挙げられる:イリノテカン、エトポシド、カンプトテシン、5‐フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、タモキシフェン、パクリタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ブレオマイシン、ダプトマイシン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、及び放射線治療。放射線治療は、外部(例えば、外照射療法(EBRT))、または内部(例えば近接照射療法(BT))療法とすることができる。
標的低分子及び生体分子としてはチロシンキナーゼ調節物質及び受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに腫瘍特異性抗原に結合する作用物質等の、シグナル伝達経路の成分阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びセツキシマブを含む上皮成長因子受容体(EGFR)、HER2阻害剤(例えばトラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン(トラスツズマブ‐DM1;T−DM1)及びペルツズマブ)、抗VEGF抗体及び断片(例えばベバシズマブ)、CD20阻害抗体(例えばリツキシマブ、イブリツモマブ)、抗VEGFR抗体(例えばラムシルマブ(IMC−1121B)、IMC−1C11、及びCDP791)、抗PDGFR抗体、ならびにイマチニブが挙げられる。低分子キナーゼ阻害剤は特定のチロシンキナーゼに特異的であることができる、または2つ以上のキナーゼの阻害剤であることができる。例えば、化合物N‐(3,4‐ジクロロ‐2‐フルオロフェニル)‐7‐({[(3aR、6aS)‐2‐メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐5‐イル]メチル}オキシ)‐
6‐(メチルオキシ)キナゾリン‐4‐アミン(XL647、EXEL‐7647及びKD‐019としても知られている) は、EGFR、EphB4、KDR (VEGFR
)、Flt4 (VEGFR3)及びErbB2を含む幾つかの受容体チロシンキナーゼ(RTK)の生体外阻害剤であり、またSRCキナーゼの阻害剤でもあり、特定のTKIに対して腫瘍が非反応性となる経路に関係する。本発明の一実施形態において、必要な被験体の治療には、式Iの化合物のRhoキナーゼ阻害剤の投与、及びKD‐019の投与が含まれる。
ダサチニブ(BMS−354825;ブリストル・マイヤーズスクイブ、ニューヨーク)は別の、経口投与可能なATP部位競合SRC阻害剤である。ダサチニブはまた、Bcr−Abl(慢性骨髄性白血病(CML)またはフィラデルフィア染色体陽性(Ph+)急性リンパ性白血病(ALL)の患者への使用のためにFDAが認可)に加えてc‐キット、PDGFR、c‐FMS、EphA2、及びSRCファミリーキナーゼを標的とする。
SRC及びBcr−Ablの他の2つの経口チロシンキナーゼ阻害物質は、ボスチニブ(SKI−606)及びサラカチニブ(AZD0530)である。
本発明に従うと、血管新生阻害剤を本発明の化合物とともに被験体に投与することができる。血管新生阻害剤としては、新生血管の成長を阻害する任意の物質が挙げられる。例えば、血管新生阻害剤としては、VEGF、PlGF、及びVEGF受容体の拮抗剤が挙げられ、本明細書にて開示された抗体が含まれる。阻害剤とは、生物学的プロセスの阻害剤または標的の阻害剤を意味する。これに関連し、血管新生阻害剤は血管新生を減少させる作用物質である。Rhoキナーゼ阻害剤は、ATPの結合拮抗阻害剤等の作用物質であり、Rhoキナーゼの固有活性を阻害、またはその相互作用をブロックする。拮抗剤とは、標的に関係する細胞の活性または機能を低下または阻害する物質を意味する。例えば、VEGF拮抗剤はVEGFに関係する細胞の機能を低下させるまたはブロックする。VEGF拮抗剤は、VEGFに結合してVEGFが受容体と結合することをブロックすることで、VEGFに作用し、及びVEGFが仲立ちするシグナル伝達に関係する他の細胞成分に作用する、またはそのいずれかである。同様に、VEGFR2拮抗剤は、VEGFR2に結合し、リガンドのVEGFR2基質への結合またはVEGFR2基質との相互作用をブロックすることにより、VEGFR2が媒介するシグナル伝達を低下させるもしくはブロックする作用物質、またはVEGFR2が媒介するシグナル伝達を低下させるもしくはブロックする他の細胞成分として機能する作用物質である。したがって血管新生阻害剤としては、本明細書(図11)で説明する抗VEGFR2抗体、ならびにVEGF、VEGFR1、VEGFR2、PDGF、PDGFR‐β、ニューロピリン‐1(NRP1)及び補体の拮抗剤が挙げられるが、拮抗剤はこれらに限定されない。
VEGF結合剤の非限定例としては、VEGF抗体及びVEGFトラップ(即ち、VEGF受容体のリガンド結合領域)が挙げられる。一般に、VEGFトラップは1つ以上のVEGF受容タンパク質のVEGF結合領域からなるタンパク質である。VEGFトラップとしては可溶性VEGFR‐1、可溶性ニューロピリン1(NRP1)、可溶性VEGFR‐3(VEGF‐C及びVEGF‐Dを結合する)、アフリベルセプト(Zaltrap;Eylea;VEGF‐Trap R1R2)が挙げられる(これらはヒトIgG1
の定常領域(Fc)に縮合したヒト血管内皮細胞成長因子受容体であるVEGFR1及びVEGFR2の細胞外領域部分からなる)が、これらに限定されない。コンバセプト(Conbercept)(KH902)はヒトIgG1のFc部に縮合したVEGFR−1(Flt−1)の細胞外領域2、及びVEGFR−2(KDR)の細胞外領域3、4を含む融合タンパク質である。各種組み合わせでKDR及びFLT−1 Igに似た領域を含む幾つかのVEGFトラップは、US8216575にて開示されている。DARPin(設計アンキリン反復タンパク質の略語)は通常、特異性及び親和性の高い標的タンパク質結合を示す、遺伝子組み換えした抗体模倣タンパク質である。DARPin(登録商標)MP0112は血管内皮成長因子(VEGF)阻害剤であり、湿気型黄斑変性症及び糖尿病性黄斑浮腫の治療用の臨床試験を受けている。
本発明に従うと、VEGFの発現を標的とすることができる。例えば、VEGF阻害剤PTC299は、VEGFメッセンジャーRNA(mRNA)の5’及び3’非翻訳領域を選択的に結合させることにより遺伝転写後にVEGFを標的とすることで、VEGFの翻
訳を防止する。ペガプタニブ(マクジェン)はVEGF‐165に対するRNAアプタマーである。
胎盤増殖因子(PlGF)は、病的血管新生に関係している。PlGFは構造上VEGFに関連し、またVEGFR‐1に対するリガンドである。したがって、VEGFR1の細胞外領域(上記参照)を含むVEGFトラップは、PlGFのターゲッティングに有用である。
PDGFは、ホモダイマーPDGF‐AA、BB、CC、及びDD、ならびにヘテロダイマーPDGF‐ABを形成する4つのポリペプチド鎖で構成される。PDGF受容体(PDGFR)‐α及びβは、PDGFの機能を仲介する。特に、PDGFRαはPDGF‐AA、BB、AB,及びCCと結合するのに対して、PDGFRβは‐BB及び‐DDと
相互作用する。PDGF結合剤の非限定例としては、抗PDGF抗体及びPDGFトラップが挙げられる。PDGFを標的とする作用物質としては、PDGF‐Bを標的とするPEG化アプタマーである、フォビスタTM(E10030、オプソテック)、及びPDGF‐Bを結合するDNAオリゴヌクレオチドアプタマーである、AX102(Senninoら、Cancer Res.75(15):7359−67)が挙げられる。
PDGF受容体を標的とする作用物質としては、抗PDGFRα抗体のラムシルマブ(IMC−3G3、ヒトIgG1)、PDGFRα(IC50=0.9nM)及びPDGFRβ(IC50=1.8nM)の選択的阻害剤であるクレノラニブ(CP−868596)、ならびにPDGFRα及びPDGFRβならびに 他のチロシンキナーゼ阻害剤である、ニロチニブ(タシグナ(登録商標))が挙げられる。
血管新生阻害剤としては、例えばVEGF、PDGF、VEGFもしくはPDGF受容体のリガンド、または補体により仲介されるシグナル伝達をブロックする細胞内作用物質が挙げられる。血管新生阻害剤を阻害する細胞内作用物質としては以下が挙げられるが、これらに限定されない。スニチニブ(スーテント;SU11248)は、VEGFR1〜VEGFR3、PDGFRα及びPDGFRβ、幹細胞因子受容体(cKIT)、Flt‐3、ならびにコロニー刺激因子−1受容体(CSF−1R)の汎特異的低分子阻害剤である。アキシチニブ(AG013736;インライタ)は、VEGFR1〜VEGFR3、PDGFR、及びcKITを阻害する別の低分子チロシンキナーゼ阻害剤である。セディラニブ(AZD2171)はVEGFR1〜VEGFR3、PDGFRβ、及びcKITの阻害剤である。ソラフェニブ(ネクサバール)は別の、VEGFR、PDGFR、及びRafキナーゼを含む幾つかのチロシンタンパク質キナーゼの低分子阻害剤である。パゾパニブ(ヴォトリエント;GW786034)はVEGFR‐1、‐2、及び‐3、cKIT、ならびにPDGFRを阻害する。フォレチニブ(GSK1363089;XL88
0)はVEGFR2及びMETを阻害する。CP−547632はVEGFR‐2及び塩基性線維芽細胞増殖因子(FGF)キナーゼの強力阻害剤である。E−3810(6‐(7‐((1‐アミノシクロプロピル)メトキシ)‐6‐メトキシキノリン‐4‐イルオキシ)‐N‐メチル‐ナフトアミド)は、ナノモル範囲にてVEGFR‐1、‐2、及び‐
3、ならびにFGFR‐1ならびに−2キナーゼを阻害する。ブリバニブ(BMS−582664)は、FGF受容体シグナリングも阻害するVEGFR‐2阻害剤である。CT−322(アドネクチン)はヒトフィブロネクチン領域に基づく低分子タンパク質であり、VEGFR2と結合し、VEGFR2の活性を阻害する。バンデタニブ(キャプレーサ;ザクティマ;ZD6474)はVEGFR2、EGFR、及びRETチロシンキナーゼの阻害剤である。X‐82(エクスカバリー)は成長因子受容体であるVEGFR及びPDGFRによるシグナル伝達の低分子インドリノン阻害剤である。
抗炎症剤及び免疫抑制剤としては、糖質コルチコイド(例えばデキサメタゾン)、FK506(タクロリムス)、シクロスポリン、フィンゴリモド等のステロイド薬、IFNβまたはIFNγ等のインターフェロン、インフリキシマブ(レミケード)、エタネルセプト(エンブレル)、またはアダリムマブ(ヒュミラ)等の腫瘍壊死因子α(TNF‐α)結合タンパク質、及びマイコフェノール酸が挙げられる。
ある種の実施形態において、本発明のROCK阻害剤は代謝障害を治療するために使用する作用物質と併用する。肥満治療のために、ROCK阻害剤をフェンテルミン、脂肪吸収抑制剤(例えばゼニカル)、食欲抑制剤等の体重減少薬と混ぜ合わせて良いが、体重減少薬はこれらに限定されない。体重減少を補助する手順としては、例えば胃バンド、胃バイパスまたはステープリングが挙げられる。インスリン抵抗性またはメタボリックシンドロームもしくは高インスリン血症には、本発明のROCK阻害剤をコレステロール値を下げる化合物、例えばスタチン、フィブラート、またはニコチン酸等の1つ以上の医薬品と併用することができる。かかる疾病に関係する高血圧には、本発明のROCK阻害剤を、例えば、利尿剤またはアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤等の1つ以上の抗高血圧薬と併用することができる。本発明のROCK阻害剤を、運動の増加、食事の改善、及び/または禁煙等のライフスタイルの変化を含む治療プログラムで投与することが可能である。ある種の実施形態において、ROCK阻害剤はROCK2選択的である。
Th17細胞は、IL−17、IL−21及びIL−22を分泌するヘルパーCD4T細胞の新規サブセットである。Th17細胞の前炎症性活性は感染のホストには有効であり得るが、制御できないTh17の機能と繋がりがあり、幾つかの自己免疫性病態、及び急性移植片対宿主病(GVHD)(幹細胞中に存在する成熟T細胞及び骨髄移植により仲介される器官を標的とする、選択的な上皮損傷を特徴とする疾病)の発達に活発に関与している。実際、高レベルのIL−17が関節リウマチ(RA)及び全身性エリテマトーデス(SLE)患者の血清中及び生検時に検出され、滑膜組織の破壊及び疾患活動性と関連している。関節炎の関節におけるIL−17の病理学的役割は、症性サイトカイン産生の刺激、ならびにT細胞及び先天性免疫細胞の動員増加と関係している。さらに、生体外での抗CD3/CD28抗体による刺激の後、Th17細胞の数は関節リウマチ患者の末梢血中で著しく増加し、加えて患者のPBMCの上澄において、IL−17の濃度上昇が見られた。加えて、多発性硬化症(MS)患者において、ミエリン反応性Th17細胞もまた濃縮され、多量のIL−22及びIFN−γを産生する。更に、クローン病(CD)の同一被験体の健康な部位と比較して、疾病の影響を受けた消化管部位において、著しく多い数のIL−17細胞が検出された。
Th17細胞の増殖及び機能は特定の細胞内シグナル伝達経路活性に依存する。ステロイド受容体型核内受容体のRORγtがTh17細胞内で選択的に発現し、IL−17産生に必要である。RORγtの誘導は、STAT3依存性メカニズムを通して、IL−6、IL−21及びIL−23により仲介されることが観察されている。STAT3はまた、IL−17及びIL−21プロモーターに直接結合する。IRF4欠損マウスがTh17応答のマウントに失敗し、自動免疫応答が発達しにくいため、RORγt及びSTAT3に加えて、インターフェロン制御因子4(IRF4)がTh17細胞の分化に必要である。最近の調査では、Rhoキナーゼ2(ROCK2)によるIRF4のリン酸化が、マウスでのIL−17及びIL−21の産生及び自己免疫発達を制御することが示されている。
本発明に従うと、キナーゼ阻害によりTh17(IL−17分泌)細胞を標的とすることで、Th17細胞が仲立ちする疾病の治療方法が提供される。かかる疾病には関節リウマチ(RA)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、及びヒトGVHD等の自己免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態において、Rhoキナーゼ阻害剤は式Iの化合物である。いくつかの実施形態では、Rhoキナーゼ阻害剤はROCK1及びROCK2を阻害する。いくつかの実施形態では、Rhoキナーゼ阻害剤は選択的にROCK2を阻害する。ROCK2の選択的阻害により、Th17細胞が仲立ちする疾病が治療され、かつROCK活性の完全阻害に関係する毒性が低下する、または防止される。
制御性T細胞(Treg)は、自己抗原に対する免疫寛容の維持及び自動免疫応答阻害に重要な役割を果たすが、同時に腫瘍細胞に対して効果のある免疫応答を防いでしまう。実際、関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)等の自己免疫疾患の患者の末梢血から分離したTreg は、エフェクタ−T細胞機能を抑制する能力に欠陥を示す一方、Tregの蓄積増加は、多くの癌における予後不良と関連している。したがってTreg機能のレベルは、効果的な免疫及び病理学的自動反応性の回避のバランスに影響を与える。
Tregの増殖及び機能は、特定のシグナル伝達経路の活性に依存する。TGF‐β及びIL−2は、Treg抑制機能の制御に共に重要な役割を果たすFoxp3及びSTAT5転写因子の発現を活性化する。他方では、炎症誘発性サイトカインはSTAT3リン酸化反応の上方制御によりFoxp3の発現を阻害する。本発明に従うと、ROCK1ではなく、ROCK2の薬理的阻害(例えば、KD025等の選択的ROCK2阻害剤、ROCK2特異的なsiRNAが仲立ちするROCK2阻害による)は、ヒトT細胞内のSTAT3リン酸化反応、インターフェロン制御因子4(IRF4)、及びステロイド受容体型核内受容体RORγtのタンパク質レベルの下方制御を引き起こす。したがって、ROCK2シグナル伝達経路はTreg機能の制御に関係し得る。
本明細書において開示された発明原理の変形が当業者により行われ得ることが理解及び想定されるべきであり、また、このような変形は本発明の範囲に含まれるべきであることが意図される。
本出願の至るところで、種々の出版物が参照されている。これらの出版物は、本発明が関係する現況技術をより完全に説明するために、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。以下の実施例において本発明を更に説明するが、決して本発明の適用範囲を限定するものと解釈してはならない。
次の実施例及び製剤にて使用される略称としては、以下が挙げられる:
AcO 無水酢酸
AcOH 酢酸
Bn ベンジル
セライト(登録商標) ケイソウ土
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4‐ジメチルアミノピリジン
DME 1,2‐ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エチルアルコールまたはエタノール
EtO エチルエーテル
EtN トリエチルアミン
g グラム
HOBt 1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
h 時間
MeCN アセトニトリル
min 分
MeOH メチルアルコールまたはメタノール
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
iPrOH イソプロパノール
PyBOP(登録商標) ベンゾトリアゾール‐1‐イル‐オキシトリピロリジノホスホニウム
rt 室温
s 一重項状態
t 三重項状態
THF テトラヒドロフラン
質量分析は94568、カリフォルニア、Ct.ダブリンのシンペップ社において実施し、シングル四重極型質量検出器WatersZQ2000を用いて、LC/MS:Waters2695分離モジュールに記録した。記述がない限り、全ての質量分析はESIモードで行った。H NMRスペクトルは、Mercuryソフトウェアを使用してバリアンの400MHz機器に記録した。本発明の化合物の以下の実施例の合成がかかる実施例にて明確に説明されない限り、本明細書に記載される合成は一般名であり、かつ実施例の化合物の合成のために、適切な出発物質を容易に選択することができる。
実施例1
2‐ブロモ‐N‐イソプロピルアセトアミド
DCM63mLのイソプロピルアミン溶液(5.0g、7.20mL、84.6mmol)を−10℃まで冷却した。これに、DCM10.5mLのブロモアセチルブロミド溶液(8.53g、3.68mL、42.3mmol)を添加した。前記反応混合物を10分間撹拌した。イソプロピルアンモニウムヒドロブロミドを前記混合物から濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物を得た(5.30g、70%)。
実施例2
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
DMF(3mL)中の3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノール(0.50g、2.27mmol)、2‐ブロモ‐N‐イソ
プロピルアセトアミド(0.61g、3.41mmol)、及びKCO(0.47g、3.41mmol)の混合物を室温にて撹拌し、続いて氷水を添加した。沈殿を濾過して水で洗浄し、乾燥させて表題化合物(0.32g、44%)を得た。
実施例3
tert−ブチル5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
2,4‐ジクロロピリミジン(1.99g、13.4mmol)、tert−ブチル5‐アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(3.4g、14.7mmol)、
DIEA(3mL)、及びDMF(13mL)の混合物を65℃で7時間撹拌し、減圧下で濃縮してEtOで粉砕した。沈殿を濾過してIPAで洗浄し、乾燥させて表題化合物(1.83g、40%)を得た。
実施例4
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキ
シレート
ジオキサン/水(10及び2mL)中のtert−ブチル5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(100mg、0.
29mmol)、N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(130mg、0.4
1mmol)、Pd(dppf)Cl・CHCl(20mg、0.02mmol)、及びKCO(80mg、0.58mmol)の混合物を30分間マイクロ波で加熱した。反応を徐々に進め、クロマトグラフィーで精製して表題化合物(176mg、35%)を得た。
実施例5
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシ
レートをジオキサン中の4M塩酸に取り、室温にて2時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、塩酸塩として表題化合物を得た。
実施例6
tert−ブチル2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセテート
3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノール、tert−ブチル2‐ブロモアセテート
CHCN(100mL)中の3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノール(4g、18.2mmol)、tert−ブチル2
‐ブロモアセテート(5.7g、27.3mmol)、及びKCO(3.44g、27.3mmol)を70℃で一晩攪拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥させて除去し、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物(4g、67%)を白色固体として得た。
実施例7
N‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
EtOH(200mL)中の2,4‐ジクロロピリミジン(14.8g、0.1mol)、1H‐インダゾール‐5‐アミン(14.6g、110mmol)及びEtN(15g、150mmol)化合物の混合物を80℃で3時間撹拌した。前記反応混合物を冷却
し、濾過した。濾過ケークを収集して乾燥させ、化合物5(15g、60%)を固体として得た。
実施例8
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
CHCl(150mL)中のN‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(7.35g、30mmol)、BocO(18.9g、90m
mol)の混合物にDMAP(3.6g、30mmol)を、0℃にて5分間添加した。
0.5時間後、反応が完了した。前記反応混合物を水で洗浄し、NaSO上で乾燥させて除去して残留物を得、残留物をゲルカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物(6g、67%)を白色固体として得た。
実施例9
tert‐ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(tert‐ブトキシ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)(tert‐ブトキシカルボニル)アミノ)‐1
H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ジオキサン/水(10/1、100mL)中のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐
1‐カルボキシレート(4g、8.9mmol)、tert‐ブチル2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセ
テート(3.3g、10mmol)、KOAc(35g、360mmol)、Pd(dppf)Cl(400mg)及びBocO(3.9g、18mmol)の混合物を100℃にて3日間撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥させ、除去して残留物を得、残留物をゲルカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物(3g、54%)を固体として得た。
実施例10
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)酢酸
DCM(20mL)中のtert‐ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(tert‐ブトキシ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)(tert‐ブトキシカ
ルボニル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(2g)化合物及びCFCOOH(20mL)の混合物を25℃にて2時間撹拌した。溶媒を除去して表題化
合物(1.5g)を黄色固体として得た。
実施例11
(S)‐tert‐ブチル3‐(2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド)ピロリジン‐1‐カルボキ
シレート
DMF(18mL)中の2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)酢酸(600mg、1.66mmol)、3‐アミ
ノ‐ピロリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(300mg、1.62mmol)、HATU(760mg、2mmol)及びEtN(250mg、2mmol)
の混合物を25℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、HPLCで精製し表題化合物(300mg、50%)を固体として得た。
実施例12
(R)‐2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン2‐イル)フェノキシ)‐N‐(ピロリジン‐3‐イル)アセトアミド塩酸塩
実施例13
(R)‐2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン2‐イル)フェノキシ)‐N‐(ピロリジン‐3‐イル)アセトアミド塩酸塩
DMF(15mL)中で2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)酢酸化合物(500mg、1.39mmol)、N
Cl(125mg、2mmol)、HATU(720mg、1.89mmol)及びEtN(200mg、2mmol)の混合物を25℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、HPLCで精製し表題化合物(60.1mg、12%)を固体として得た。
実施例14
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐1‐(1,1‐ジオキシドチオモルホリノ)エタノントリフルオロ酢酸塩
DMF(15mL)中で2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)酢酸化合物(500mg、1.39mmol)、チ
オモルホリン1,1‐ジオキシド(375mg、2.2mmol)、HATU(720mg、1.89mmol)及びEtN(200mg、2mmol)の混合物を25℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、分取HPLCにより精製し、表題化合物(54.6mg、10%)を固体として得た。
実施例15
N‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)モルホリン‐4‐カルボキサミド
THF(10mL)のトリホスゲン(600mg、2mmol)混合物に、THF(10mL)の3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)アニリン(836mg、4mmol)及びEtN(1.2g、12mmol)溶液
を10分間40℃にて滴下した。0.5時間後、反応混合物にモルホリン(435mg、5mmol)を添加した。15分後、前記反応混合物を飽和NHClでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥させて濃縮し残留物を得、残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(530mg、50%)を白色固体として得た。
実施例16
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(モルホリン‐4‐カルボキサミド)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール
‐1‐カルボキシレート
ジオキサン/水(10/1、10mL)中のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1
‐カルボキシレート(300mg、0.7mmol)、N‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル) モルホリン‐4‐
カルボキサミド(250mg、0.8mmol)、CsF(510mg、3mmol)、Pd(PPh(120mg)及びBocO(432mg、2mmol)の混合物をマイクロ波の元、130℃にて20分間撹拌した。3つのポットを合わせた。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、カラムクロマトグラフにより精製して表題化合物(360mg)を得た。
実施例17
N‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェニル)モルホリン‐4‐カルボキサミド塩酸塩
MeOH/HCl(4M、20mL)中でtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(モルホリン‐4‐カルボキサミド)フェニル)ピリミジン‐
4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(360mg、粗製物)の混合物を25℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を濃縮して、表題化合物(68m
g)を塩酸塩として得た。
実施例18
メチル3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)ベンゾエート
ジオキサン/水(4/1、75mL)中でN‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(3.7g、15mmol)、3‐メトキシカルボニルフ
ェニルボロン酸(3.3g、18mmol)、KCO(4.14g、30mmol)及びPd(dppf)Cl(700mg)の混合物を100℃にて16時間撹拌した。前記反応混合物を濃縮して表題化合物(7g、粗製物)を得、更に精製することなく次工程の反応に直接用いた。
実施例19
3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)安息香酸
ジオキサン(120mL)のメチル3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル) ベンゾエート(7g、粗製物)混合物にNaOH(2M、
120mL)を添加した。前記反応混合物を1.5時間還流させた後に室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で抽出した。水相を分離し、HCl(6M)で酸性化した。前記混合物を濾過し、濾過ケークを収集し、乾燥させて表題化合物(1.3g、粗製物)を得、次行程の反応に直接用いた。
実施例20
3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)‐N‐(1,1ジオキシドテトラヒドロ‐2H‐チオピラン‐4‐イル)ベンズアミドトリフル
オロ酢酸塩
DMF(15mL)中で3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐ピリミジン‐2‐イル)安息香酸(400mg、1.2mmol)、4‐アミノテトラヒドロ
‐2H‐チオピラン1,1‐ジオキシド(300mg、1.4mmol)、HATU(720mg、1.89mmol)及びEtN(200mg、2mmol)の混合物を25
℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、HPLCで精製し表題化合物(81mg、20%)を固体として得た。
実施例21
tert‐ブチル4‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)ベンズアミド)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
DMF(15mL)中で3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐ピリミジン‐2‐イル)安息香酸(400mg、1.2mmol)、4‐アミノ‐ピペリジン
‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(300mg、1.5mmol)、HATU(720mg、1.89mmol)及びEtN(200mg、2mmol)の混合物を
25℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、HPLCで精製し表題化合物(200mg、30%)を固体として得た。
実施例22
3‐(4‐((1Hインダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イル)ベンズアミド塩酸塩
MeOH(5mL)中で、HClのtert‐ブチル4‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)ベンズアミド)ピペリジン‐1‐カ
ルボキシレート(200mg)混合物を25℃にて3時間撹拌した。溶媒を除去して表題化合物(150mg)を黄色固体として得た。
実施例23
N‐(2‐クロロ‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
無水エタノール(100mL)中の化合物2,4‐ジクロロ‐5‐メチルピリミジン(5g、30.8mmol)及び5‐アミノインダソール(4.1g、30.8mmol)の
混合物に、NaCO(16g、154mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で、N下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を無水NaSO上で乾燥させ減圧下で濃縮した後、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより(DCM:MeOH=50:1で溶出)表題化合物(7g、収率87%)を茶色固体として得た。
実施例24
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロ‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダソール‐1‐カルボキシレート
無水DCM(100mL)のN‐(2‐クロロ‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(5g、19.3mmol)溶液にBocO(12.6
g、57.9mmol)、TEA(5.85g、57.9mmol)及びDMAP(1.17g、9.56mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を無水NaSO上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、続いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製を行い(PE:EA=10:1で溶出)、表題化合物(5g、収率56%)を白色固体として得た。
実施例25
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(シクロプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル
)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
1,4‐ジオキサン(20mL)及び水(5mL)中の化合物tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロ‐5‐メチルミリミジン‐4‐イル)アミ
ノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(1.9g、4.14mmol)、化合物N‐シクロプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジ
オキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(1.57g、4.97mmol)及びCsF(1.89g、12.42mmol)の混合物に、Pd(PPh(2
39mg、0.21mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を無水NaSO上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=5:1で溶出)、表題化合物(1.6g、収率62%)を黄色固体として得た。
実施例26
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐5‐メチルピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐‐シクロプロピルアセトアミド塩酸塩
EtOAc(2mL)のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(シクロプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)‐5‐メチ
ルピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(500mg、0.81mmol)化合物溶液にHCl/EtOAc(10mL)を添加し、室
温で一晩撹拌した。形成した沈降物を濾過し、EtOAcで洗浄して減圧下乾燥させ、表題化合物(300mg、収率89%)を黄色固体として得た。
実施例27
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐((1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イル)アミノ)‐2‐オキソエトキ
シ)フェニル)‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
1,4‐ジオキサン(20mL)及び水(5mL)中のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロ‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐
1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(1.4g、3.05 mmol)、tert‐ブチル4‐(2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボ
ロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(1.68g、3.66mmol)及びCsF(1.39g、9.15mmol)の混合物に
、Pd(PPh(176mg、0.15mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を無水NaSO上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(PE:EA=1:1で溶出)、表題化合物(1.1g、収率47%)を黄色固体として得た。
実施例28
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐5‐メチルピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(ピペリジン‐4‐イル)アセトアミド塩酸塩
EtOAc(2mL)のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐((1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イル)アミ
ノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(700mg、0.92mmol)溶液にHCl
/EtOAc(10mL)を添加し、室温で一晩撹拌した。形成した沈降物を濾過し、EtOAcで洗浄して減圧下乾燥させ、表題化合物(230mg、収率54%)を黄色固体として得た。
実施例29
tert‐ブチル2‐(3‐ブロモフェノキシ)アセテート
MeCN(100mL)の3‐ブロモフェノール(5g、28.9mmol)溶液にt‐ブロモアセテートブチル(6.76g、34.7mmol)及びKCO(5.98g
、43.3mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下にて80℃で一晩加熱した。
室温まで冷却した後、前記混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄してNaSO上で乾燥させ、濾過濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=50:1)、表題化合物(7g、収率84%)を液体油として得た。
実施例30
2‐(3‐ブロモフェノキシ)アセチルクロリド
無水DCM(50mL)のtert‐ブチル2‐(3‐ブロモフェノキシ)アセテート(4.6g、16mmol)溶液にTFA(18g、0.16mol)を添加し、室温で一
晩攪拌した。TLCで反応が完了した後、混合物を減圧下にて濃縮し、粗酸を得た。前記酸を無水DCM(50mL)中に溶解させ、塩化オキサリル(2.44g、19.2mmol)及びDMF(0.2mL)を溶液中に添加した。前記混合物を室温で4時間撹拌した。前記混合物を減圧下にて濃縮して白色固体を得、これを更に精製することなく次工程の反応に使用した。
実施例31
2‐(3‐ブロモフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
無水DCM(30mL)の2‐(3‐ブロモフェノキシ)アセチルクロリド(2.3g、9.24mmol)溶液に、トリエチルアミン(2.8g、27.7mmol)及びシク
ロプロピルアミン(632mg、11.1mmol)を0℃で添加した。次に、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。前記反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を無水NaSO上で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE:EA=5:1で溶出)、表題化合物(1.95g、収率78%)を白色固体として得た。
実施例32
N‐シクロプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
DMSO(20mL)中の2‐(3‐ブロモフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド(1.95g、7.25mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.76g、1
0.87mmol)及びKOAc(2.13g、21.7mmol)の混合物にPd(dppf)Cl‐DCM(265mg、0.36mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機層を無水NaSO上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=10:1で溶出)、表題化合物(1.4g、収率60%)を白色固体として得た。
実施例33
tert‐ブチル4‐(2‐(3‐ブロモフェノキシ)アセトアミド)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
無水DCM(30mL)の2‐(3‐ブロモフェノキシ)アセチルクロリド(2.1g、8.43mmol)溶液にトリエチルアミン(2.56g、25.3mmol)及び4‐
アミノ‐1‐Boc‐ピペリジン(2.02g、10.1mmol)を0℃で添加した。
次に、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。前記反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE:EA=5:1で溶出)、表題化合物(2.8g、収率80%)を白色固体として得た。
実施例34
tert‐ブチル4‐(2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド)ピペリジン‐1‐カルボキシレー

DMSO(30mL)中のtert‐ブチル4‐(2‐(3‐ブロモフェノキシ)アセトアミド)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(2.8g、6.79mmol)、ビス(ピ
ナコラト)ジボロン(2.59g、10.2mmol)、及びKOAc(1.99g、20.4mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl‐DCM(249mg、0.34mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を無水NaSO上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトクラフィーにより精製し(PE:EA=5:1で溶出)、表題化合物(1.7g、収率54%)を白色固体として得た。
実施例35
N‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐6‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
無水エタノール(15mL)中の2,4‐ジクロロピリミジン(730mg、4.89mmol)及び6‐フルオロ‐5‐アミノインダゾール(740mg、4.89mmol)の混合物にNaCO(1.56g、14.7mmol)を添加した。得られた混合物
を80℃で、N下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を無水NaSO上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=3:1で溶出)、表題化合物(750mg、収率58%)を茶色固体として得た。
実施例36
tert‐ブチル‐5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐6‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
無水DCM(10mL)のN‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐6‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(750mg、2.85mmol)溶液にBoc20(1
.86g、8.55mmol)、TEA(864mg、8.55mmol)及びDMAP(173mg、1.42mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を無水NaSO上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(PE:EA=20:1で溶出)、表題化合物(800g、収率60%)を白色固体として得た。
実施例37
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐6
‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
1,4‐ジオキサン(16mL)及び水(4mL)中のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐6‐フルオロ
‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(920mg、1.98mmol)混合物に、N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオ
キサボロラン−2−イル)フェノキシ)アセトアミド(760mg、2.38mmol)、Pd(PPh(115mg、0.1mmol)及びCsF(906mg、5.96mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を無水NaSO上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(PE:EA=3:1で溶出)、表題化合物(600mg、収率48%)を黄色固体として得た。
実施例38
2‐(3‐(4‐((6‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
EtOAc(2mL)中のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン
‐4‐イル)アミノ)‐6‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(520mg、0.84mmol)混合物にHCl/EtOAc(10mL)を添加し、室温
で一晩攪拌した。形成した沈降物を濾過し、EtOAcで洗浄して減圧下乾燥させ、表題化合物(200mg、収率56%)を黄色固体として得た。
実施例39
N‐(2‐クロロ‐5‐メトキシピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
EtOH(80mL)中の2,4‐ジクロロ‐メトキシピリミジン(3.56g、0.02mol)混合物に1H‐インダゾール‐アミン(2.66g、0.02mol)を添加
し、次にDIEA(7.8g、0.06mol)を添加した。得られた混合物を45℃で一晩攪拌した。前記反応混合物を室温まで冷却し濾過した。ケークをMTBEで水洗して収集し、表題化合物(4.4g、収率81%)を茶色固体として得た。
実施例40
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロ‐5‐メトキシピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
DCM(50mL)中のN‐(2‐クロロ‐5‐メトキシピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(4.2g、15.3mmol)混合物にTEA(4.6g
、45.9mmol)、(Boc)O(8.32g、38.2mmol)、及びDMAP(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌して濃縮し、続いてカラムクロマトグラフにより精製して表題化合物(5.5g、収率76%)を淡黄色固体として得た。
実施例41
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)‐5‐メトキシピリミジン‐4‐イル
)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
溶媒(ジオキサン:水=10:1、33mL)のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロ‐5‐メトキシピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H
‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(1.5g、3.16mmol)溶液にN‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン
‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(1.2g、3.79mmol)、(Boc)O(1.38g、6.32mmol)、CsF(1.4g、9.48mmol)、次いで
Pd(PPh(0.11g、0.095mmol)をN下にて添加した。得られた混合物を90℃で24時間撹拌した。前記混合物をカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物(0.98g、収率49%)を白色固体として得た。
実施例42
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐5‐ヒドロキシピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)‐5‐メトキシピリミジン‐4‐イル
)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(1.2g、2mmol)及びピリジン塩酸塩(7.8g)の混合物を140℃で1時間攪拌した。前記反応物を室温ま
で冷却した。水(20mL)、続いてNH・HOを添加してpHを6〜7に調節した。前記混合物を濾過した。ケークを収集して乾燥させ、表題化合物(0.46g、収率55%)を灰色固体として得た。
実施例43
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐5‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミ
ド塩酸塩
THF(45ml)中の2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐5‐ヒドロキシピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
(450mg、1.07mmol)混合物に2‐(ジメチルアミノ)エタノール(115mg、1.29mmol)、次にPPh(563mg、2.15mmol)を添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。次にDEAD(374mg、2.15mmol)を添加した。得られた混合物を一晩、還流させながら加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、続いてEtOAc(10mL)及び水(10mL)を添加した。TFAを添加してpHを4〜5に調節した。水溶液を濃縮して分取HPLCにより精製し、表題化合物(0.1g、収率10%)を黄色固体として得た。
実施例44
N‐(2,6‐ジクロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
EtOH(75mL)の2,4,6‐トリクロロピリミジン(3.67g、20mmol)、1H‐インダゾール‐5‐アミン(2.66 g、20mmol)及びTEA(3.03g、30mmol)溶液を一晩、還流しながら加熱した。脱溶媒処理後、残留物をM
eOH中で再結晶させて表題化合物(4.2g、収率50%)を固体として得た。
実施例45
N‐(2‐クロロ‐6‐(4メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
MeOH(75mL)のN‐(2,6‐ジクロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(4.2g、15mmol)、1‐メチルピペラジン(2.0g、2
0mmol)及びTEA(3.03g、30mmol)を一晩還流させた。脱溶媒処理後、残留物をDCM中で再結晶し、表題化合物(3g、収率58%)を固体として得た。
実施例46
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロ‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1
‐カルボキシレート
DCM(20mL)のN‐(2‐クロロ‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(1.5g、4.4mmol)溶
液にTEA(0.93g、9.2mmol)、(Boc)O(3g、13.9mmol)及びDMAP(1.1g、9.2mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル:エチルアセテート=50:1〜10:1で溶出)、表題化合物(1.2g、収率50%)を固体で得た。
実施例47
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐
イル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ジオキサン/水(10:1、10mL)のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロ‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐
イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(0.600g、1.1mmol)、Pd(dppf)Cl(50mg)、CsF(0.501g、3.3mmo
l)及びN‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(0.640g、2mmol)
溶液を100℃で一晩撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をHPLCにより精製して表題化合物(250mg、収率32%)を得た。
実施例48
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミ
ドトリフルオロ酢酸塩
DCM(10mL)及びTFA(3.0mL)のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)
フェニル)‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(250mg、0.36mmol)溶液を
室温で3時間撹拌した。該混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(150mg、収率70%)を固体として得た。
実施例49
N‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐6‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
EtOH(16mL)の2,4‐ジクロロピリミジン(0.69g、4.6mmol)、6‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐イルアミン塩酸塩(0.85 g、4.6mmol)及びTEA(1.4g、13.8mmol)溶液を一晩還流加熱した。揮発物を除去
して粗表題化合物(1.7g)を得、これを精製せずに次工程の反応で使用した。
実施例50
tert‐ブチル‐5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐6‐メチル‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
DCM(20mL)のN‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐6‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(1.7g、粗製物)溶液にTEA(0.93g、9.2mmo
l)、(Boc)O(3g、13.9mmol)及びDMAP(1.1g、9.2mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル:エチルアセテート=50:1〜10:1で溶出)、表題化合物(0.45g、2段階で収率21.1%)を固体として得た。
実施例51
tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐6
‐メチル‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ジオキサン/水(10:1、10mL)のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐6‐メチル‐1H‐インダ
ゾール‐1‐カルボキシレート(0.45g、1.67mmol)、Pd(dppf)Cl、(50 mg)、NaCO(0.35g、3.34mmol)及びN‐イソプ
ロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(0.64g、2mmol)を100℃で一晩撹拌
した。。脱溶媒処理後、残留物をHPLCにより精製して表題化合物(180mg、収率17%)を得た。
実施例52
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4‐((6‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
DCM(10mL)のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4
‐イル)アミノ)‐6‐メチル‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(180mg、0.29mmol)溶液にTFA(1.5mL)を添加した。前記混合物を室温で一
晩撹拌して減圧下で濃縮し、表題化合物(170mg、収率96%)を得た。MS(ES+)m/e417(M+H)
実施例53
N‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐N‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
EtOH(20mL)の2,4‐ジクロロピリミジン(1.0g、6.7mmol)溶液に(1H‐インダゾール‐5‐イル)‐メチル‐アミン(1.0g、6.8mmol)及びTFA(2.02g、20mmol)を添加した。得られた混合物を一晩還流させた。
溶媒を除去して粗表題化合物(2.5g)を得、これを精製せずに次行程の反応に使用した。
実施例54
tert‐ブチル5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)(メチル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
DCM(50mL)のN‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐N‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(2.5g、粗製物)の溶液にTEA(2.0g、20mmol
)、(Boc)O(4.2g、19.2mmol)及びDMAP(1.0g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物(0.95g、2段階で収率38.8%)を固体として得た。
実施例55
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)(メチル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐
カルボキシレート
溶媒(ジオキサン:水=4:1、20mL)のtert−ブチル5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)(メチル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(
0.6g、1.67mmol)溶液にN‐イソプロピル‐2‐[3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル)‐フェノキシ]アセトアミ
ド(0.6g、1.88mmol)、(Boc)O(1.09g、5mmol)、KPO(1.06g、5mmol)、t‐BuP(0.4g、2mmol)及びPd(dba)(0.1g)をN下で添加した。得られた混合物を100℃で24時間撹拌して減圧下で濃縮し粗製材料を得、これを精製せずに次工程の反応に使用した。
実施例56
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)(メチル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
上記のtert‐ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)(メチル)アミノ)‐1H‐インダゾール
‐1‐カルボキシレートにHCl/MeOH(4M、5mL)を添加し、混合物を2.0時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をHPLCにより精製して表題化合物(1
20mg)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例57
2‐クロロ‐N‐(1H‐ピラゾール‐4‐イル)ピリミジン‐4‐アミン
i−PrOH(8mL)中の2,4‐ジクロロ‐ピリミジン(200mg、2.41mmol)、1H‐ピラゾール‐4‐イルアミン(431mg、2.89mmol)、及びT
EA(730mg、7.23mmol)混合物を50℃で一晩攪拌した。冷却後、前記反応混合物を濃縮した。粗生成物を精製せずに直接、次工程に使用した。
実施例58
tert‐ブチル4‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐ピラゾール‐1‐カルボキシレート
無水DCM(15mL)中の(2‐クロロ‐ピリミジン‐4‐イル)‐(1H‐ピラゾール‐4‐イル)‐アミン(470mg、2.41mmol)、TEA(730mg、7.
23mmol)及びDMAP(607mg、4.82mmol)の混合物にBocO(1040mg、4.82mmol)をゆっくりと添加した。前記反応混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(200mg、0.5mmol、21%収率)を白色固体として得た。
実施例59
tert−ブチル4‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐ピラゾール‐1‐カルボキシレ
ート
EtOH(3mL)及びHO(0.3mL)中の4‐[tert‐ブトキシカルボニル‐(2‐クロロ‐ピリミジン‐4‐イル)アミノ]‐ピラゾール‐1‐カルボン酸ter
t‐ブチルエステル(118.5mg、0.3mmol)、N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノ
キシ)アセトアミド(134mg、0.42mmol)、NaCO(64mg、0.6mmol)、及びBocO(130mg、0.6mmol)の混合物にPd(dppf)Cl(21mg、0.03mmol)を添加した。前記混合物をN保護下にて130℃で、30分間マイクロ波の元撹拌した。冷却後、前記混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフにより精製し、次に分取HPLCにより精製して表題化合物(30mg、0.066mmol、22%収率)を白色固体として得た。
実施例60
2‐(3‐(4‐((1H‐ピラゾール‐4‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
DCM(20mL)のtert−ブチル4‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐ピラゾー
ル‐1‐カルボキシレート(167mg、0.369mmol)溶液にTFA(2mL)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、濃縮して表題化合物(170mg、0.36
4mmol、98%収率)を黄色固体として得た。
実施例61
5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)オキシ)‐1H‐インダゾール
EtOH(5mL)中の2,4‐ジクロロピリミジン(184mg、1.232mmol)、1H‐インダゾール‐5‐オール(150mg、1.12mmol)、及びTEA(340mg、3.36mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌した。冷却後、前記反応混
合物を濃縮した。粗生成物を精製せずに直接、次工程に使用した。
実施例62
tert‐ブチル5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)オキシ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
無水DMAP(5mL)中の5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)オキシ)‐1H‐インダゾール(275mg、1.12mmol)、TEA(340mg、3.36mm
ol)及びDMAP(28mg、0.224mmol)の攪拌混合物に、BocO(484mg、2.24mmol)をゆっくりと添加した。前記反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(200mg、0.57mmol、50%収率)を白色固体として得た。
実施例63
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)オキシ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシ
レート
ジオキサン(3mL)及びHO(0.4mL)中のtert−ブチル‐5‐((2‐クロロピリミジン‐4‐イル)オキシ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(1
04mg、0.3mmol)、N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(134
mg、0.42mmol)、t−BuP(61mg、0.3mmol)、KPO・HO(160mg、0.6mmol)、及びBocO(130mg、0.6mmol)の混合物にPd(dba)(27mg、0.03mmol)を添加した。前記混合物をN保護下にて80℃で一晩撹拌した。冷却後、前記混合物を濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して表題化合物(58mg、0.115mmol、38%収率)を白色固体として得た。
実施例64
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)オキシ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
HCL(g)/EtOAc(40mL)のtert−ブチル5‐((2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)オキシ
)‐1Hインダゾール‐1‐カルボキシレート(340mg、0.675mmol)溶液を室温で3時間撹拌し、次に濃縮して表題化合物(272mg、0.621mmol、9
2%収率)を白色固体として得た。
実施例65
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐1‐(ピペラジン‐1‐イル)エタノン塩酸塩
実施例12で説明したのと実質的に同じ手順で表題化合物を調製した。
実施例66
2‐(3‐(4‐アミノ‐6‐クロロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
実施例67
2‐(3‐(6‐アミノ‐2‐クロロピリミジン‐4‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
1,4‐ジオキサン(31.2mL)及びHO(6.3mL)中の4‐アミノ‐2,6‐ジクロロピリミジン(1.016g、6.72mmol)、N‐イソプロピル‐2‐(
3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(2.032g、6.37mmol)及びCsF(2.858g、
18.803mmol)の混合物にPd(PPh(0.362g、0.313mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で、N下にて一晩撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EtOAc=2:1で溶出)、化合物2‐(3‐(4‐アミノ‐6‐クロロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ‐N‐イソプロピルアセトアミド(67
0mg、収率33%)を白色粉末として、また2‐(3‐(6‐アミノ‐2‐クロロピリミジン‐4‐イル)フェノキシ‐N‐イソプロピルアセトアミド(460mg、収率22
%)を白色粉末として得た。
実施例68
2‐(3‐(4‐アミノ‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
n−BuOH(15mL)の化合物2‐(3‐(4‐アミノ‐6‐クロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド(0.97g、3.031mmol
)の溶液に1‐メチルピペラジン(1.5g、15mmol)を添加し、120℃で一晩N下にて撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下にて濃縮し残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc:MeOH=20:1で溶出)て表題化合物(460mg、収率39%)を淡黄色粉末として得た。
実施例69
2‐(3‐(4アミノ‐2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
n−BuOH(10mL)の化合物2‐(3‐(6‐アミノ‐2‐クロピリミジン‐4‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド(0.436g、1.363mmo
l)の溶液に1‐メチルピペラジン(0.682g、6.815mmol)を添加し、120℃で一晩N下にて撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下にて濃縮し残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc:MeOH=20:1で溶出)て表題化合物(0.273g、収率52%)を淡黄色粉末として得た。
実施例70
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)‐6‐(ピリジン‐4‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
無水1,4‐ジオキサン(15mL)中の化合物2‐(3‐(4‐アミノ‐6‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルア
セトアミド(460mg、1.199mmol)、4‐ヨードピリジン(319.5mg、1.559mmol)、Pd(dba)(109.8mg、0.12mmol)及びX−Phos(57mg、0.12mmol)の混合物に、CsCO(1.17g、3.3mmol)を添加した。得られた混合物を120℃で、N下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を1,4−ジオキサンで希釈してセライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮し、残留物をEtOAcで洗浄して減圧下にて乾燥させ、表題化合物(173mg、収率31.3%)を白色固体として得た。
実施例71
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)‐6‐(ピリジン‐4‐イルアミノ)ピリミジン‐4‐イル)フェノキシ)アセトアミド
無水1,4‐ジオキサン(15mL)中の化合物2‐(3‐(6‐アミノ‐2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルア
セトアミド(493mg、1.286mmol)、4‐ヨードピリジン(290mg、1.415mmol)、Pd(dba)(117.8mg、0.129mmol)及びX−Phos(61.4mg、0.129mmol)の混合物にCsCO(1258mg、3.858mmol)を添加した。得られた混合物を120℃で、N下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を1,4−ジオキサンで希釈してセライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮し、残留物をEtOAcで洗浄して減圧下にて乾燥させ、表題化合物(184mg、収率31.0%)を白色固体として得た。
実施例72
tert‐ブチル4‐((3‐ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
乾燥THF(30mL)中のtert‐ブチル4‐(ヒドロキシメチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(1.5g、7.0mmol)、3‐ブロモフェノール(1.5g、
7.0mmol)及びPPh(2.7g、10.5mmol)の溶液を0℃で窒素雰囲気下にて、撹拌した。本混合物にDEAD(1.8g、10.5mmol)を5分にわたり滴加して、TLCにより反応を監視した。出発物質の消失が完了した後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EA、9/1)表題化合物(2.4g、粗製物)を得、これを更に精製することなく直接使用した。m/e372(M+H)
実施例73
tert‐ブチル4‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
ジオキサン(50mL)のtert‐ブチル4‐((3‐ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(2.4g、6.5mmol)、Pin(2.5
g、9.7mmol)、Pd(dppf)Cl(250mg)及び酢酸カリウム(1.9g、19.4mmol)の溶液を脱気させ、Nでフラッシュし、80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(300L)で希釈し、濾過して濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して(EA:PE、1:10)表題化合物(600 mg、22%)を黄色固体として得た。
実施例74
tert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐((1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐
イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ジオキサン/水(30mL/3mL)中のtert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カル
ボキシレート(642mg、1.44mmol)、tert‐ブチル4‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メ
チル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(600mg、1.44mmol)、KOAc(564mg、5.76mmol)、BocO(604mg、2.88mmol)及び
Pd(dppf)Cl(70mg)の混合物を脱気してNフラッシュし、100℃で16時間加熱した。 前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCMで希釈して濾過し、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、5/1)、表題化合物(300mg、粗製物)を黄色油として得た。m/e701(M+H)
実施例75
N‐(2‐(3‐(ピペリジン‐4‐イルメトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
tert‐ブチル‐5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐((1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン‐4
‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(250mg、0.36mmol)をHCl/EtO(30mL)(飽和)中に溶解させた。室温で一晩撹拌した
。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを水で希釈しEAで抽出した。飽和NaHCO溶液を使用して水相を11に調節した。これを濃縮し、残留物を更に分取TLCにより精製して表題化合物を黄色固体として得た(50mg、35%)。
実施例76
tert‐ブチル4‐(3‐ブロモフェノキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
tert‐ブチル4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐カルボキシレート(1.4g、7.0mmol)、3‐ブロモフェノール(1.2 g、7.0mmol)及びPPh(2.
7g、10.4mmol)の溶液を乾燥THF(35mL)中で、窒素雰囲気下にて0℃で撹拌した。本混合物にDEAD(1.8g、10.4mmol)を5分にわたり滴加して、TLCにより反応を監視した。出発物質の消失の完了後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、9/1)、表題化合物(1.3g、52%)を得た。m/e357(M+H)
実施例77
tert‐ブチル‐4‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
ジオキサン(20mL)のtert‐ブチル4‐(3‐ブロモフェノキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(1.3g、3.5mmol)、Pin(1.4g、5.3
mmol)、Pd(dppf)Cl(135mg)及び酢酸カリウム(1.0g、10.6mmol)溶液を脱気し、Nフラッシュし、80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(200mL)で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(EA:PE、1:10)、表題化合物(500mg、36%)を黄色固体として得た。
実施例78
tert‐ブチル‐5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル
)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ジオキサン/水(30mL/3mL)中のtert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カル
ボキシレート(221mg、0.5mmol)、tert‐ブチル4‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)ピペリ
ジン‐1‐カルボキシレート(200mg、0.5mmol)、KOAc(196mg、2.0mmol)、BocO(210mg、1.0mmol)及びPd(dppf)C
(40mg)の混合物を脱気してNフラッシュし、100℃で16時間加熱した。
前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCMで希釈して濾過し、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、5/1)、表題化合物(180mg、粗製物)を黄色油として得た。m/e687(M+H)
実施例79
N‐(2‐(3‐(ピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
tert‐ブチル‐5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル
)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(170mg、0.25mmol)をHCl/EtO(30mL)(飽和)中に溶解させた。これを室温で一晩撹拌させ
た。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを水で希釈しEAで抽出した。飽和NaHCO溶液を使用して水相を11に調節した。これを濃縮して残留物を更に分取TLCにより精製し、表題化合物(20mg、21%)を黄色固体として得た。
実施例80
2‐(3‐ブロモ‐4‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
アセトン(20mL)の2‐クロロ‐N‐シクロプロピルアセトアミド(1.7g、13.1mmol)、3‐ブロモ‐4‐フルオロフェノオール(2.5g、13.1mmol
)及びKCO(2.7g、19.6mmol)の溶液を60℃で16時間加熱した。
前記混合物を濾過濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EA、3/1)表題化合物(2.5g、66%)を黄色固体として得た。m/e289(M+H)
実施例81
N‐シクロプロピル‐2‐(4‐フルオロ‐3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
ジオキサン(35mL)の2‐(3‐ブロモ‐4‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド(2.5g、8.7mmol)、Pin(3.3g、13.0
mmol)、Pd(dppf)Cl(330mg)及び酢酸カリウム(2.6g、26.0mmol)溶液を脱気してNフラッシュし、80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(200mL)で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(EA:PE、1:5)、表題化合物(600mg、21%)を黄色固体として得た。m/e336(M+H)
実施例82
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)‐4‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
ジオキサン/水(20mL/3mL)中のN‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(150mg、0.61mmol)、N‐シクロプロピル
‐2‐(4‐フルオロ‐3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(205mg、0.61mmol)、KO
Ac(240mg、2.45mmol)及びPd(dppf)Cl(60mg)の混合物を脱気してNフラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCMで希釈し濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、20/1)た後、分取TLCにより更に精製して表題化合物(35mg、14%)を黄色固体として得た。
実施例83
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)‐5‐メチルピリミジン‐2‐イル)‐4‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
ジオキサン/水(20mL/3mL)中のN‐(2‐クロロ‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(209mg、0.80mmol)、N‐シ
クロプロピル‐2‐(4‐フルオロ‐3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(270mg、0.80mm
ol)、KOAc(316mg、3.22mmol)及びPd(dppf)Cl(60mg)の混合物を脱気してNフラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCMで希釈し濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、20/1)た後、分取TLCにより更に精製して表題化合物(35mg、10%)を黄色固体として得た。
実施例84
2‐(3‐ブロモ‐5‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
アセトン(40mL)の2‐クロロ‐N‐シクロプロピルアセトアミド(2.8g、20.9mmol)、3‐ブロモ‐5‐フルオロフェノオール(4.0g、20.9mmol
)及びKCO(4.3g、31.4mmol)の溶液を60℃で16時間加熱した。
前記混合物を濾過濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EA、3/1)表題化合物(4.3g、71%)を黄色固体として得た。m/e288(M+H)
実施例85
N‐シクロプロピル‐2‐(3‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
ジオキサン(50mL)の2‐(3‐ブロモ‐5‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド(4.3g、14.9mmol)、Pin(5.7g、22.
4mmol)、Pd(dppf)Cl(600mg)及び酢酸カリウム(4.4g、44.8mmol)溶液を脱気してNフラッシュし、80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(200mL)で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(EA:PE、1:5)、表題化合物(3.2g、64%)を黄色固体として得た。m/e336(M+H)
実施例86
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)‐5‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
ジオキサン/水(20mL/3mL)中のN‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(340mg、1.4mmol)、N‐シクロプロピル‐
2‐(3‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(650mg、1.9mmol)、CsF(
835mg、5.5mmol)及びPd(dppf)Cl(200mg)の混合物を脱気してNフラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCMで希釈して濾過、濃縮しクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、20/1)て、表題化合物(80mg、14%)を黄色固体として得た。
実施例87
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)‐5‐メトキシピリミジン‐2‐イル)‐5‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
ジオキサン/水(20mL/3mL)中のN‐(2‐クロロ‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(360mg、1.4mmol)、N‐シク
ロプロピル‐2‐(3‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(650mg、1.9mmol
)、CsF(835mg、5.5mmol)及びPd(dppf)Cl(200mg)の混合物を脱気してNフラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCmで希釈して濾過、濃縮しクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、20/1)て、表題化合物(60mg、10%)を黄色固体として得た。
実施例88
tert‐ブチル3‐((3‐ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
乾燥THF(30mL)のtert‐ブチル3‐(ヒドロキシメチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(935mg、4.35mmol)、3‐ブロモフェノール(753m
g、4.35mmol)及びPPh(1.71mg、6.53mmol)溶液を、窒素雰囲気下にて0℃で撹拌した。本混合物にDEAD(1.14g、6.53mmol)を5分にわたって滴加し、反応をTLCにより監視した。出発物質の消失の完了後、混合物をEA(50mL)に注ぎ、塩水(3×20mL)で洗浄してNaSO上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、10/1)て表題化合物(0.8g、粗製物)を得た。m/e370(M+H)
実施例89
tert‐ブチル3‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
ジオキサン(50mL)のtert‐ブチル3‐((3‐ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(0.7 g、1.9mmol)、Pin(0.
72g、2.8mmol)、Pd(dppf)Cl(154mg)及び酢酸カリウム(556mg、5.67mmol)溶液を脱気し、Nフラッシュして80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)で希釈し、塩水(3×30mL)で洗浄してNaSO上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製して(EA:PE、1:5)表題化合物(0.9g、粗製物)を得た。m/e418(M+H)
実施例90
tert‐ブチル‐5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐((1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐3‐イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン‐4
‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ジオキサン/水(20mL/2mL)中のtert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インタゾール‐1‐カル
ボキシレート(240mg、0.54mmol)、tert‐ブチル3‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メ
チル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(270mg、0.65mmol)、CsF(788mg、5.4mmol)、BocO(353mg、1.62mmol)及びPd
(dppf)Cl(88mg)を脱気してNフラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)で希釈して塩水(30mL×3)で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH、50:1)、表題化合物(0.1g)を黄色油として得た。m/e701(M+H)
実施例91
N‐(2‐(3‐(ピペリジン‐3‐イルメトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
tert‐ブチル‐5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐((1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐3‐イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン‐4
‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(100mg、0.14mmol)をHFIP(3mL)中に溶解させ、溶液をマイクロ波により150℃にて1時
間撹拌した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを分取TLCにより精製し(DCM:MeOH、4:1)て表題化合物(40mg、70%)を黄色固体として得た。
実施例92
tert‐ブチル3‐(3‐ブロモフェノキシ)ピロリジン‐1‐カルボキシレート
乾燥THF(35mL)のtert‐ブチル3‐ヒドロキシピロリジン‐1‐カルボキシレート(1.0g、5.8mmol)、3‐ブロモフェノール(1.08g、5.8mm
ol)及びPPh(2.28g、8.7mmol)の溶液を窒素雰囲気下にて0℃で撹拌した。本混合物にDEAD(1.51g、8.7mmol)を5分にわたり滴加して、TLCにより反応を監視した。出発物質の消失完了後、前記混合物をEA(50mL)に注ぎ、塩水(20mL×3)で洗浄してNaSO上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、10/1)て表題化合物(0.8g、粗製物)を得た。m/e342(M+H)
実施例93
tert‐ブチル3‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)ピロリジン‐1‐カルボキシレート
ジオキサン(50mL)のtert‐ブチル3‐(3‐ブロモフェノキシ)ピロリジン‐1‐カルボキシレート(0.8g、2.3mmol)、Pin(1.91g、7.
5mmol)、Pd(dppf)Cl(408mg)及び酢酸カリウム(1.47g、15mmol)溶液を脱気し、Nフラッシュして80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)で希釈し、塩水(3×30mL)で洗浄してNaSO上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(EA:PE、1:5)、表題化合物(450mg、粗製物)を黄色油として得た。m/e390(M+H)
実施例94
tert‐ブチル‐5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピロリジン‐3‐イルオキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル
)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ジオキサン/水(30mL/3mL)中のtert‐ブチル‐5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カ
ルボキシレート(466mg、1.05mmol)、tert‐ブチル‐3‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサカルボロラン‐2‐イル)フェノキ
シ)ピロリジン‐1‐カルボキシレート(488mg、1.25mmol)、CsF(1.53g、10.5mmol)、BocO(687mg、3.15mmol)及びPd
(dppf)Cl(172mg)の混合物を脱気してNフラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)で希釈し、塩水(3×30mL)で洗浄してNaSO上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、5/1)、表題化合物を黄色固体として得た(200mg、28.5%)。m/e673(M+H)
実施例95
N‐(2‐(3‐(ピロリジン‐3‐イルオキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
tert‐ブチル‐5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(1‐(tert‐ブトキシカルボニル))ピロリジン‐3‐イルオキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イ
ル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(135mg、0.25mmol)を濃塩酸2mLに溶解させた。これを室温で5分間攪拌した。水10mLを添加して
、1NのNaOHによりpHを9〜10に調節した。EA(30mL×3)で抽出し、NaSO上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油を分取TLCにより精製し(DCM/MeOH、5/1)て表題化合物(45mg、62.5%)を黄色固体として得た。
実施例96
2‐(5‐ブロモ‐2‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
アセトン(30mL)の2‐クロロ‐N‐シクロプロピルアセトアミド(1.0g、7.5mmol)、5‐ブロモ‐2‐フルオロフェノオール(1.44g、7.5mmol)
及びKCO(1.55g、11.25mmol)溶液を60℃で16時間加熱した。
前記混合物を濾過し、濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、2/1)て表題化合物(1.2g、55.3%)を黄色固体として得た。m/e288(M+H)
実施例97
N‐シクロプロピル‐2‐(2‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
ジオキサン(35mL)の2‐(5‐ブロモ‐2‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド(0.83 g, 2.8 8mmol)、Pin(1.1g
、4.33mmol)、Pd(dppf)Cl(120mg)及び酢酸カリウム(0.85g、8.64mmol)溶液を脱気してNフラッシュし、80℃で14時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)で希釈し、塩水(3×30mL)で洗浄してNaSO上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA、2/1)て表題化合物(600mg、21%)を油として得た。m/e336(M+H)
実施例98
2‐(5‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)‐2‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
ジオキサン/水(20mL/3mL)中のN‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(147mg、0.6mmol)、N‐シクロプロピル‐
2‐(2‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(300mg、0.89mmol)、KOA
c(235mg、2.4mmol)及びPd(dppf)Cl(70mg)の混合物を脱気してNフラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCM(30mL)で希釈して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、10/1)、表題化合物を黄色固体として得た(35mg、14%)。
実施例99
2‐(5‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)‐5‐メチルピリミジン‐2‐イル)‐2‐フルオロフェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
ジオキサン/水(20mL/3mL)中のN‐(2‐クロロ‐5‐メチルピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(100mg、0.38mmol)、N‐シ
クロプロピル‐2‐(2‐フルオロ‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(130mg、0.38mm
ol)、KOAc(151mg、1.55mmol)及びPd(dppf)Cl(50mg)の混合物を脱気してNフラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCM(30mL)で希釈して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、10/1)、表題化合物を黄色固体として得た(10mg、2.9%)。
実施例100
N‐(6‐クロロ‐2‐(ピロリジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
BuOH(30mL)中のN‐(2,6‐ジクロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(0.88g、3.17mol)、ピロリジン(225mg、3.
17mmol)及びDIPEA(818mg、6.34mmol)の混合物を120℃で12時間撹拌した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(0.8g、80%)。m/e315(M+H)
実施例101
tert‐ブチル‐5‐(6‐(3‐(2‐(シクロプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)‐2‐(ピロリジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イルアミノ)‐1H
‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ジオキサン/水(30mL/3mL)中のN‐(6‐クロロ‐2‐(ピロリジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(300mg、0.95
mmol)、N‐シクロプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(452mg、1.43
mmol)、CsF(1.38g、1.55mmol)及びPd(dppf)Cl(150mg)の混合物を脱気してNフラッシュし、100℃で16時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをDCM(50mL)で希釈して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、10/1)、表題化合物を黄色固体として得た(90mg、16%)。m/e570(M+H)
実施例102
2‐(3‐(6‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)‐2‐(ピロリジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)フェノキシ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
tert‐ブチル5‐(6‐(3‐(2‐(シクロプロピルアミノ)‐2‐オキソエトキシ)フェニル)‐2‐(ピロリジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イルアミノ)‐1H‐
インダゾール‐1‐カルボキシレート(90mg、0.16mmol)をHFIP(2mL)中に溶解させ、溶液をマイクロ波により150℃にて1時間撹拌した。前記混合物を
濃縮して残留物を得、これを分取TLCにより精製し(DCM:MeOH、4:1)て表題化合物(35mg、46.7%)を黄色固体として得た。
実施例103
3‐(3‐ブロモフェニル)‐N‐シクロプロピルプロパンアミド
SOCl(10ml)溶液に3‐(3‐ブロモフェニル)プロパン酸(3.0g、13.1mmol)を添加し、70℃で2時間撹拌した。前記混合物を減圧下にて濃縮した。
残留物をCHCl(20mL)中に溶解させ、これをシクロプロパンアミン(1.17g、19.6mmol)及びトリエチルアミン(4.0g、39.3mmol)の混合物に0℃で滴加して、反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。前記反応混合物を1NのHClでクエンチし、有機層を塩水で洗浄して乾燥させ、濃縮して残留物を得た。残留物をクロマトグラフィー により精製し(PE/EA:1/1〜1/2)て表題化合物を得た白色固体として得た(2.8g、79%)。
実施例104
N‐シクロプロピル‐3‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)プロパンアミド
PdCl(dppf)(420mg、0.5mmol)を、ジオキサン(80mL)中の3‐(3‐ブロモフェニル)‐N‐シクロプロピルプリパンアミド(2.8g、10.3mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’‐オクタメチル‐2,2’‐ビ
(1,3,2‐ジオキサボロラン)(3.9g、15.5mmol)及びKOAc(2.5g、25.7mmol)の混合物に添加した。前記混合物を窒素下にて、100℃で一晩攪拌した。前記反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA:5/1〜1/1)、表題化合物をオフホワイト固体として得た(3.0g、92%
実施例105
tert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(3‐(シクロプロピルアミノ)‐3‐オキソプロピル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H
‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ジオキサン/HO(30mL、10/1)中のN‐シクロプロピル‐3‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)プロ
パンアミド(380mg、1.2mmol)、BocO(650mg、3.0mmol)、CsF 600mg、4.0mmol)及びtert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1
‐カルボキシレート(446mg、1.0mmol)の混合物に、Nフロー下でPdCl(dppf)(165mg、0.21mmol)を添加した。前記混合物を窒素化にて100℃で24時間撹拌した。前記反応混合物をEA(60mL)で抽出して塩水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し(PE/EA:5/1〜1/5)て表題化合物(240mg)を黄色油として得た。m/e599(M+H)
実施例106
3‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェニル)‐N‐シクロプロピルプロパンアミド
tert‐ブチル‐5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(3‐(シクロプロピルアミノ)‐3‐オキソプロピル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1
H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(220mg、0.367mmol)を、エチルエーテル(30mL)中の飽和HCl混合物に添加した。前記混合物を周囲温度にて3
時間撹拌した。次に前記混合物を濾過して黄色固体をHCl(5mL)に添加し、その後10分間撹拌してHO(50mL)で希釈して濾過した。塩酸塩として得られたオフホワイト結晶を飽和NaHCO(10mL)に添加し、2時間撹拌した。前記混合物を濾過して固体をHO(10mL)で洗浄し、乾燥させて表題化合物(50mg、34%)をオフホワイト固体として得た。
実施例107
2‐(3‐ブロモフェニルチオ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
アセトン(30mL)の2‐クロロ‐N‐シクロプロピルアセトアミド(1.33g、10mmol)、3‐ブロモベンゼンチオール(1.6g、8.5mmol)及びKCO
(4.8g、35mmol)溶液を70℃で一晩加熱した。前記混合物を濾過濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EA、1/1)表題化合物(2.4g、96%)を白色固体として得た。
実施例108
N‐シクロプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルチオ)アセトアミド
ジオキサン30mLの2‐(3‐ブロモフェニルチオ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド(2.43g、9.1mmol)、Pin(3.5g、13.7mmol)、P
d(dppf)Cl(730mg)及び酢酸カリウム(2.67g、27.3mmol)溶液を脱気してNフラッシュし、95℃で12時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをEtOAc(200mL)で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し(EA:PE、1:1)、表題化合物(2.4g、82%)を黄色油として得た。m/e286(M+H)
実施例109
tert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(2‐(シピリミジンクロプロピルアミノ)‐2‐オキソエチルチオ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)ア
ミノ)‐1H‐インダゾール‐カルボキシレート
ジオキサン/水(27mL/3mL)中のN‐シクロプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルチオ)アセト
アミド(380mg、1.1mmol)、N‐(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(246mg、1.0mmol)、CsF(730mg、
5.0mmol)、BocO(650mg、3.0mmol)、及びPd(dppf)Cl(1700mg)の混合物を脱気してNフラッシュし、100℃で24時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、該残留物をDCMで希釈して濾過、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH、20/1)、粗表題化合物(200mg)を黄色固体として得た。m/e617(M+H)
実施例110
2‐(3‐(4‐(1H‐インダゾール‐5‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェニルチオ)‐N‐シクロプロピルアセトアミド
濃塩酸(3mL)中のtert‐ブチル5‐(tert‐ブトキシカルボニル(2‐(3‐(2‐(シクロプロピルアミノ)‐2‐オキソエチルチオ)フェニル)ピリミジン‐4
‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレートの混合物を10分間撹拌し、続いて氷を添加した。前記反応混合物をNaHCO溶液によりpH10に調節し、C
Cl/MeOH(1/1、20mL)で抽出した。濾過して濾液を濃縮して残留物を得、該残留物をクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH、20/1)、続いて分取TLCにより更に精製して表題化合物(25mg、18%)を黄色固体として得た。
実施例111
2‐(3‐(4‐アミノピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
ジオキサン(8mL)とHO(2mL)との混合物中の、2‐クロロピリミジン‐4‐アミン(0.50g、3.8mmol)、N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,
5‐テトラフェニル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(1.46g、4.6mmol)、CsF(1.75g、11.4mmol)、及び
Pd(PPh(0.2、0.2mmol)の混合物をN下にて100℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下にて濃縮して残留物を得、該残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EtOAc=1:1で溶出)、表題化合物(400mg、収率36%)を無色油として得た。
実施例112
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4‐(ピリジン‐4‐イルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
無水ジオキサン(30mL)中の2‐(3‐(4‐アミノピリミジン‐4‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド(300mg、1.1mmol)、4‐ブロモピ
リミジン(258mg、1.3mmol)、CsCO(1026mg、3.3mmol)、Pd(dba)(96mg、0.1mmol)、及びX−Phos(51mg、0.1mmol)の混合物をN下にて120℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を濾過して濾液を濃縮し、残留物をEtOAcで洗浄した後濾過し、表題化合物(200mg、収率52%)を白色固体として得た。
実施例113
2‐クロロ‐4‐(4‐(ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐1‐イル)ピリミジン
EtOH(15mL)中の2,4‐ジクロロピリミド(745mg、5mmol)、1,2,3,4,5,6‐ヘキサヒドロ[4、4’]ビピリジニル(811mg、5mmol)、及びTEA(758mg、7.5mmol)を還流状態にて一晩撹拌した。脱溶媒処
理後、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(石油エーテル:エチルアセテート=5:1〜1:1で溶出)、表題化合物(500mg、収率36.4%)を白色固体として得た。
実施例114
N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4‐(4‐(ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド
ジオキサン/水(10:1、10mL)中の2‐クロロ‐4‐(4‐(ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐1‐イル)ピリミジン(500mg、1.82mmol)、Pd(dp
pf)Cl(50mg)、NaCO(579mg、5.46mmol)及びN‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(871mg、2.73mmol)の混合物
を100℃で一晩撹拌した。脱溶媒処理後、残留物を分取HPLCにより精製して表題化合物(300mg、収率35.2%)を固体として得た。
実施例115
4,6‐ジクロロ‐2‐ヨードピリミジン
CHCN(300mL)中の化合物4,6‐ジクロロピリミジン‐2‐アミン(39g、237.82mmol)の溶液にCH(1000mL)を添加し、次にt‐Bu
ONO(129.3g、1.25mol)を添加して該混合物を一晩加熱還流した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(30g、表題46%)を黄色固体として得た。
実施例116
2‐(3‐(4,6‐ジクロロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
DME(150mL)及び水(50mL)中の化合物4,6‐ジクロロ‐2‐ヨードピリミジン(13.92g、50.64mmol)、N‐イソプロピル‐2‐(3‐(4,4
,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアミド(18g、56.39mmol)、NaCO(13.88g、130.96
mmol)の混合物にPd(PPh(5.04g、4.36mmol)を添加し、該混合物をN下で一晩加熱還流した。次に、前記反応混合物を水中(100mL)に注ぎ、EtOAc(150mLx2)で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させて減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(9.05g、収率52%)を白色固体として得た。
実施例117
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐クロロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
iPrOH(110mL)中の化合物2‐(3‐(4,6‐ジクロロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド(5.7g、16.75mmol)の
溶液に、DIPEA(6.5g、48.82mmol)及び1H‐インダゾール‐アミン(2.23g、17.25mmol)を添加して、反応混合物を一晩加熱還流した。前記
反応混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.22g、収率44%)を得た。
実施例118
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
iprOH(20mL)中の2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐クロロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
(300mg、0.687mmol)の撹拌溶液に、EtN(3mL)、及びピペラジン(592mg、6.87mmol)を室温で添加した。前記混合物を110℃にて一晩攪拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して表題化合物(114mg、収率34%)を得た。
実施例119
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐モルホリノピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド(実施例
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(112mg、収率34%)を合成した。
実施例120
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(4‐メチル‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピル
アセトアミド
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド(実施例
118)(100mg、収率65%)と同じ手順を用いて、表題化合物を合成した。
実施例121
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド(実施例
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(110mg、収率32%)を合成した。
実施例122
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ジメチルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド(実施例
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(101mg、収率33%)を合成した。
実施例123
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ピペリジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド(実施例
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(110mg、収率33%)を合成した。
実施例124
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐((2‐メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルア
セトアミド
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド(実施例
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(110mg、収率33%)を合成した。
実施例125
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐((2‐(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソ
プロピルアセトアミド
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(ピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド(実施例
118)と同じ手順を用いて、表題化合物(100mg、収率29%)を合成した。
実施例126
2‐(3‐(4‐クロロ‐6‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド
トルエン(24mL)中の化合物2‐(3‐(4,6‐ジクロロピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド(1g、2.9mmol)の溶液にNaO
H(232mg、5.8mmol)及び2‐(ジメチルアミノ)エタノール(261mg、2.9mmol)を添加した。得られた混合物を110℃にて3時間撹拌した。次に、前記反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製して(DCM:MeOH=100:1で溶出)残留物を得、表題化合物(550mg、収率48%)を固体として得た。
実施例127
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐6‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミ

EtOH(1mL)中の化合物2‐(3‐(4‐クロロ‐6‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐イソプロピルアセトアミド(10
0mg、0.25mmol)の溶液に1H‐インダゾール‐5‐アミン(101.5mg、0.76mmol)及びTFA(0.25mL)を添加した。得られた混合物を80℃
まで一晩加熱した。前記混合物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、再び分取TLCにより精製して表題化合物(100mg、収率16%)を淡黄色固体として得た。
実施例128
3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルモルホリン‐4‐カルボキシレート
DCM(10mL)中の3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノール(500mg、2.27mmol)、DMAP(277.
3mg)及びEtN(450.46mg、4.54mmol)の混合物を、DCM(10mL)中のモルホリン‐4‐カルボニルクロリド(339.5mg、2.27mmol)溶液に0℃で滴加した。水を前記混合物に加え、DCM(40mLx2)で抽出した。
有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下にて濃縮し表題化合物(600mg、収率79%)を得て、次工程で直接使用した。
実施例129
3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェニルモルホリン‐4‐カルボキシレート
EtOH(3mL)及びHO(0.3mL)中のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾー
ル‐1‐カルボキシレート(100mg、0.2243mmol)攪拌溶液に、NaCO(47.54mg、0.4485mmol)、(Boc)O(93.29mg、0
.4485mmol)及び3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルモルホリン‐4‐カルボキシレート(149.44mg、
0.4485mmol)を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、Pd(PPhCl溶液(15.07mg、0.02243mmol)を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて20分間、110℃で加熱した。前記混合物を乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(DCM:MeOH=50:1)、表題化合物(50mg、収率53%)を得た。
実施例130
3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルジメチルカルバメート
DCM(15mL)中の3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノール(500mg、2.23mmol)、DMAP(277.
4mg)及びEtN(450.46mg、4.46、mmol)の混合物に、DCM(15mL)のジメチルカルバミン酸クロリド(238.6mg、2.23mmol)溶液を0℃で添加し、、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を前記混合物に加え、DCM(40mLx2)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下にて濃縮し表題化合物(500mg、収率76%)を得て、次工程で直接使用した。
実施例131
3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル]フェニルジメチルカルバメート
EtOH(3mL)及びHO(0.3mL)のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール
‐1‐カルボキシレート(100mg、0.2243mmol)攪拌溶液に、NaCO(47.54mg、0.4485mmol)、(Boc)O(93.29mg、0.
4485mmol)及び3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルジメチルカルバメート(130.58mg、0.4485m
mol)を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、Pd(PPhCl溶液(15.07mg、0.02243mmol)を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて20分間、110℃で加熱した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(DCM:MeOH=50:1)、表題化合物(30mg、収率37%)を得た。
実施例132
3‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ピリジン
DMF(20mL)の化合物3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノール(1.5g、6.8mmol)溶液に、NaH(0.
82 g、20.4mmol)を0℃にて撹拌しながら一部ずつ添加する。30分後、化合物3‐(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(1.4g、8.9mmol)を0℃で一部ずつ添加し、得られた混合物を20℃まで温めて16時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=10:1〜2:1で溶出)、表題化合物(1g、収率50%)を白色固体として得た。
実施例133
tert‐ブチル1H‐インダゾール‐5‐イル(2‐(3‐(ピリジン‐3‐イルメトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)カルバメート
ジオキサン(20mL)及びHO(5mL)中の、化合物3‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ピ
リジン(1g、3.2mmol)、化合物tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐
カルボキシレート(670mg、1.5mmol)、KCO(414mg、3mmol)及びPd(dppf)Cl(109mg、0.15mmol)の混合物をN雰囲気下にて90℃で16時間加熱した。次に、該混合物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH=100:1〜20:1で溶出)、表題化合物(370mg、収率50%)を明るい赤色の油として得た。
実施例134
tert‐ブチル1H‐インダゾール‐5‐イル(2‐(3‐(ピリジン‐3‐イルメトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)カルバメート
DCM(5mL)中の(370mg、0.75mmol)にTFA(5mL)を添加して、得られた溶液を20℃で3時間撹拌した。前記溶液を濃縮して残留物をDCM/MeOH(10:1、100mL)中に溶解させ、KCO水及び塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮して得た残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH=100:1〜20:1で溶出)、MeOHから再結晶して表題化合物(110mg、収率37%)を淡黄色固体として得た。
実施例135
4‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ピリジン
DMF(20mL)の化合物3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノール(1.5g、6.8mmol)溶液に、NaH(0.
82g、20.4mmol)を0℃にて撹拌しながら一部ずつ添加した。30分後、化合物4‐(クロロメチル)ピリジン(1.4g、8.9mmol)を0℃で一部ずつ添加し、得られた混合物を20℃まで温めて16時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=10:1〜2:1で溶出)、表題化合物(1g、収率50%)を白色固体として得た。
実施例136
N‐(2‐(3‐(ピリジン‐4‐イルメトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
EtOH(2mL)及びHO(0.2mL)中の、化合物4‐((3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ピ
リジン(139mg、0.44mmol)(6バッチ)、化合物tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H
‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(100mg、0.22mmol)、Na,CO(47mg、0.44mmol)、BocO(96mg、0.44mmol)及びP
d(PPhCl(15.4mg、0.022mmol)の混合物をマイクロ波反応器内で、110℃で20分間N雰囲気下にて加熱した。前記混合物を冷却後、水で希釈してDCMで抽出し、抽出物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH=100:1〜20:1で溶出)、MeOHから再結晶して表題化合物(100mg、収率23%)を淡黄色固体として得た。
実施例137
2‐(3‐(2‐メトキシエトキシ)フェニル)‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン
DCM(20mL)中の3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノール(800mg、3.636mmol)の混合物にKI(1
.2g、7.273mmol)、KCO(1.307g、10.091mmol)及び1‐ブロモ‐2‐メトキシエタン(1.01g、7.273mmol)を室温で添加した。前記混合物を80℃にて一晩攪拌した。前記混合物をDCM(30mL×2)で抽出
し、有機層をNaSOで乾燥させて減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(550mg、収率50%)を得た。
実施例138
N‐(2‐(3‐(2‐メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
EtOH(3mL)及びHO(0.3mL)のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール
‐1‐カルボキシレート(100mg、0.2243mmol)攪拌溶液に、NaCO(47.54mg、0.4485mmol)、(Boc)O(93.29mg、0.
4485mmol)及び2‐(3‐(2‐メトキシエトキシ)フェニル)‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン(124.76mg、0.4485m
mol)を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、次にPd(PPhCl溶液(15.07mg、0.02243mmol)を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて20分間、110℃で加熱した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し(DCM:MeOH=50:1)、表題化合物(40mg、収率49%)を得た。
実施例139
tert‐ブチル1H‐インダゾール‐5‐イル(2‐(3‐メトキシフェニル)ピリミジン‐4‐イル)カルバメート
EtOH(3mL)及びHO(0.3mL)のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル))(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾー
ル‐1‐カルボキシレート(100mg、0.2243mmol)攪拌溶液に、NaCO(47.54mg、0.4485mmol)、(Boc)O(93.29mg、0
.4485mmol)及び(3‐メトキシフェニル)ボロン酸(68.17mg、0.4485mmol)を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、次にPd(PPhCl溶液(15.07mg、0.02243mmol)を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて20分間、110℃で加熱した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製、表題化合物(80mg、収率85%)を得た。
実施例140
N‐(2‐(3‐メトキシフェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
DCM(20mL)中のtert‐ブチル1H‐インダゾール‐5‐イル(2‐(3‐メトキシフェニル)ピリミジン‐4‐イル)カルバメート(1g、2.39mmol)の撹
拌溶液に、室温でTFA(10mL)を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。次に、前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して表題化合物(200mg、収率26%)を白色固体として得た。
実施例141
4‐(2‐(3‐ブロモフェノキシ)エチル)モルホリン
DMF(120mL)の3‐ブロモフェノール(7.8g、45.2mmol)溶液に4‐(2‐クロロエチル)モルホリン(8.54g、45.2mmol)、KCO(4
14mg、3mmol)及びKI(7.5mg、45.2mmol)を添加し、得られた混合物を20℃で加熱して16時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、EtOAc(200mL×3)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH=100:1〜20:1で溶出)、表題化合物(1g、収率54%%)を赤色液体として得た。
実施例142
4‐(2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)エチル)モルホリン
ジオキサン(15mL)中の化合物4‐(2‐(3‐ブロモフェノキシ)エチル)モルホリン(1.1g、3.8mmol)、BIPN(1.47mg、5.8mmol)、KO
Ac(0.83mg、8.5mmol)及びPd(dppf)Cl(0.28mg、0.38mmol)の混合物をN雰囲気下にて90℃で16時間加熱した。次に、該混合物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCm:MeOH=100:1〜20:1で溶出)、表題化合物(1g、収率78%)を明るい赤色の油として得た。
実施例143
tert‐ブチル1H‐インダゾール‐5‐イル(2‐(3‐(2‐モルホリノエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)カルバメート
ジオキサン(20mL)及びHO(5mL)中の、化合物4‐(2‐(3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノキシ)エチル
)モルホリン(1g、3.2mmol)、化合物tert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール
‐1‐カルボキシレート(670mg、1.5mmol)、KCO(414mg、3mmol)及びPd(dppf)Cl(109mg、0.15mmolで溶出)の混
合物をN雰囲気下にて90℃で16時間加熱した。次に、該混合物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCm:MeOH=100:1〜20:1)、表題化合物(380mg、収率50%)を明るい赤色の油として得た。
実施例144
N‐(2‐(3‐(2‐モルホリノエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
DCM(5mL)の化合物tert‐ブチル1H‐インダゾール‐5‐イル(2‐(3‐(2‐モルホリノエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)カルバメート(380m
g、0.75mmol)溶液にTFA(5mL)を添加し、得られた溶液を20℃で3時間撹拌した。前記溶液を濃縮して残留物をDCM/MeOH(10:1、100mL)中に溶解させ、KCO水及び塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮して得た残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH=80:1〜15:1で溶出)、EtOAc及びPEから再結晶して表題化合物(120mg、収率39%)を淡黄色固体として得た。
実施例145
tert−ブチル5‐((2‐(3‐アセチルフェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
EtOH:HO(3.3mL、10:1)中のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール
‐1‐カルボキシレート(100mg、0.22mmol)、3‐アセチルフェニル)ボロン酸(73.7mg、0.44mmol)、NaCO(47.6mg、0.44m
mol)、(Boc)O(98mg、0.44mmol)、Pd(PPh)Cl(16mg、0.022mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて20分間110℃で加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、EA及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮してシリカゲル上で精製して表題化合物(64mg、収率67%)を得た。
実施例146
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(1‐アミノエチル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
MeOH(10mL)のtert−ブチル5‐((2‐(3‐アセチルフェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(500mg、
1.2mmol)、AcONH(924mg、12mmol)撹拌溶液にNaBHCN(91mg、1.44mmol)溶液を添加し、該混合物を還流状態で6時間撹拌した。反応後、前記混合物を蒸発させ水で希釈し、濾過して表題化合物を白色固体(300mg、粗製物)として得た。
実施例147
N‐(2‐(3‐(1‐アミノエチル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
HCl/MeOH(20mL)のtert−ブチル5‐((2‐(3‐(1‐アミノエチル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシ
レート(300mg、粗製物)溶液を40℃で6時間撹拌した。反応後、前記溶液を蒸発させて水を添加し、飽和NaCOでpHを9に調節し、濾過して粗生成物を得、該粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(100mg)を白色固体として得た。
実施例148
tert−ブチル5‐((2‐(4‐アセチルフェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
EtOH:HO(16.5mL、10:1)中のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾー
ル‐1‐カルボキシレート(1.5g、粗製物)、(4‐アセチルフェニル)ボロン酸(1.12g、6.8mmol)、NaCO(721mg、6.8mmol)、(Bo
c)O(1.48g、6.8mmol)、Pd(PPh)Cl(239mg、0.34mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて20分間110℃で加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、EA及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮して表題化合物(2.6g、粗製物)を得た。
実施例149
tert−ブチル5‐((2‐(4‐(1‐アミノエチル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
MeOH(60mL)のtert−ブチル5‐((2‐(4‐アセチルフェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(2.6g、6
.1mmol)、AcONH(4.7g、61mmol)撹拌溶液にNaBHCN(461mg、7.32mmol)溶液を添加し、該混合物を還流状態で10時間撹拌した。反応後、溶媒を蒸発させて水を添加し、濾過して表題化合物(2.1g、粗製物)を得た。
実施例150
N‐(2‐(4‐(1‐アミノエチル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
HCl/MeOH(60mL)のtert−ブチル5‐((2‐(4‐(1‐アミノエチル)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシ
レート(2.1g、粗製物)溶液を40℃で6時間撹拌した。反応後、前記溶媒を蒸発させて水を添加し、飽和NaCOでpHを9に調節し、濾過して粗生成物を得、該粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(113.5mg)を白色固体として得た。
実施例151
2‐(3‐(2,2‐ジエトキシエトキシ)フェニル)‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン
DMF(25mL)中の化合物3‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェノール(550mg、2.5mmol)、2‐ブロモ‐1
,1‐ジエトキシエタン(985mg、5mmol)、CsCO(2.43g、7.5mmol)の混合物にKI(106mg、1mmol)を添加し、次に該混合物を110℃で一晩撹拌した。反応後、水を添加し、次いでEAで抽出し、飽和塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濃縮し、表題化合物(360mg、粗製物)を淡黄色油として得た。
実施例152
tert−ブチル5‐((2‐(3‐(2,2‐アジエトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
EtOH:HO(4.4mL、10:1)中の2‐(3‐(2,2‐ジエトキシエトキシ)フェニル)‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン(10
0mg、粗製物)、tert−ブチル5‐((tert−ブトキシカルボニル)(2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(7
0mg、0.15mmol)、NaCO(65mg、0.6mmol)、(Boc)O(130mg、0.6mmol)、Pd(PPh)Cl(20mg、0.03mmol)の混合物をマイクロ波照射下にて110℃で20分間加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、EA及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮して分取TLCにより精製して表題化合物(30mg)を得た。
実施例153
2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアルデヒド
THF(20mL)のtert−ブチル5‐((2‐(3‐(2,2‐ジエトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレ
ート(510mg、0.98mmol)溶液に3MのHCl(10mL)を滴加し、次に該混合物を還流状態で7時間撹拌した。反応後、前記混合物を蒸発させ、水を添加して飽和NaCOでpHを9に調節し、濾過して表題化合物(420mg、粗製物)を得た。
実施例154
N‐(2‐(3‐(2‐(イソプロピルアミノ)エトキシ)フェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
MeOH(15mL)の2‐(3‐(4‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)フェノキシ)アセトアルデヒド(420mg、粗製物)、イソプ
ロピルアミン(245mg、4.16mmol)撹拌溶液にNaBHCN(131mg、2.08mmol)を添加し、該混合物を還流状態で7時間撹拌した。反応後、前記混合物を蒸発させて分取HPLCにより精製し、表題化合物(90mg)を白色固体として得た。
実施例155
N‐(2,6‐ジクロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
EtOH(100mL)の2,4,6‐トリクロロピリミジン(5.5g、30mmol)撹拌溶液にTEA(1.5g、45mmol)及び化合物1H‐インダゾール‐5‐アミン(3.99g、30mmol)を室温で添加した。前記混合物を一晩還流した。脱溶
媒処理後、残留物をMeOH中で再結晶して表題化合物を固体として得た(3.4g、収率40%)。
実施例156
tert−ブチル4‐(6‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐2‐クロロミリミジン‐4‐イル)ピペラジン‐1‐カルボキシレート
EtOH(10mL)のN‐(2,6‐ジクロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(1g、3.5mmol)撹拌溶液にTEA(1.4g、7mmol
)、及び化合物tert−ブチルピペラジン‐1‐カルボキシレート(0.67g、3.5mmol)を室温で添加した。前記混合物を一晩還流した。反応後水を添加し、有機層
及び飽和塩水を分離させ、NaSO上で乾燥させて減圧下にて濃縮し、表題化合物(1.2g)を得た。該化合物を更に生成することなく、次工程の反応に直接使用した。
実施例157
tert−ブチル5‐((tert−ブトキシカルボニル)(6‐(4‐(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン‐1‐イル)‐2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ
)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
DCM(10mL)のtert‐ブチル4‐(6‐((1H‐インダゾール‐5‐イル)アミノ)‐2‐クロロピリミジン‐4‐イル)ピペラジン‐1‐カルボキシレート(1.
2g、粗製物)撹拌溶液に(Boc)O(3g、14mmol)、TEA(1.4g、14mmol)及びDMAP(0.5g、3.5mmol)を室温で添加した。前記混合物を室温で30分間攪拌した。反応後、水を添加して有機層を分離し、クエン酸一水和物及び飽和塩水で洗浄して、NaSO上で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し表題化合物を得た(0.6g)。
実施例158
tert−ブチル5‐((tert−ブトキシカルボニル)(6‐(4‐(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン‐1‐イル)‐2‐(3‐メトキシフェニル)ピリミジン
‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート
ジオキサン:HO(6.6mL、10:1)中のtert‐ブチル5‐((tert‐ブトキシカルボニル)(6‐(4‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペラジン‐1‐
イル)‐2‐クロロピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(600mg、0.95mmol)、(3‐メトキシフェニル)ボロン酸(1
60mg、1.05mmol)、NaCO(201mg、1.9mmol)、Pd(dppf)Cl(70mg、0.095mmol)の混合物をマイクロ波照射下にて140℃で20分間加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、EA及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮してシリカゲル上で精製して表題化合物(250mg、収率37.5)を得た。
実施例159
N‐(2‐(3‐メトキシフェニル)‐6‐(ピペラジン‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
DCM(5mL)のtert−ブチル5‐((tert−ブトキシカルボニル)(6‐(4‐(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン‐1‐イル)‐2‐(3‐メトキシフ
ェニル)ピリミジン‐4‐イル)アミノ)‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート(250mg)溶液にTFA(1mL)を添加した。前記混合物を室温で30分間撹拌し
て蒸発させ、次に水を添加して飽和NaCOでpHを9に調節し、濾過して表題化合物(115mg、収率80%)を白色固体として得た。
実施例160
N‐(2‐クロロ‐6‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
EtOH(20mL)のN‐(2,6‐ジクロロピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(2g、7mmol)撹拌溶液にTEA(2.8g、7mmol)、
及び2‐(ジメチルアミノ)エタノール(0.64g、7mmol)を室温で添加した。
前記混合物を一晩還流した。反応後、水を添加して有機層及び飽和塩水を分離し、NaSO上で乾燥させて減圧下にて濃縮し表題化合物(1.5g)を得た。残留物を次工程に使用した。
実施例161
N‐(6‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシ)‐2‐(3‐メトキシフェニル)ピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン
ジオキサン:HO(22mL、10:1)中のN‐(2‐クロロ‐6‐(2‐(ジメチルアミノ)エトキシピリミジン‐4‐イル)‐1H‐インダゾール‐5‐アミン(1.5
g、4.5mmol)、(3‐メトキシフェニル)ボロン酸(661mg、5mmol)、NaCO(954mg、9mmol)、Pd(dppf)Cl(300mg、0.45mmol)の混合物をマイクロ波照射下にて140℃で30分間加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、EA及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮して分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(125mg)。
実施例162
上述の手順を用いて、以下の化合物を合成した。
実施例181
ROCK1及びROCK2化合物の選択性
キナーゼ阻害の用量反応曲線はミリポア免疫96ウェルプレートアッセイ(ミリポアカタログ番号CSA001)から誘導した。精製した活性ROCK1及びROCK2はインビトロジェンから入手した(カタログ番号:ROCK1、PV3691及びROCK2、PV3759)。キットの部品にはアッセイプレートが含まれ、これは組換型MYPT1でプレコートされ、具体的にはリン酸化可能なThr696を含む。化合物の阻害活性は、メーカーのプロトコールに従って測定する。手短に言えば、50uMから0.003uMに濃度を低下させた試験化合物または周知のROCK阻害剤Y‐27963をアッセイ希釈バッファー中で、5mMのMgCl及び10mUnitのROCK1またはROCK2を含む反応バッファーに添加した。本混合物を96ウェルプレートに入れ、ATP2.5uMを添加して反応を開始する。120rpmで穏やかに振盪しながら、本アッセイを30℃で30分間行う。トリス緩衝生理食塩水及びTween洗浄バッファーにより、プレートを3回洗浄してアッセイを終了する。抗リン酸化MYPT1(Thr696)抗体を各ウェルに添加してリン酸化基質を検出し、室温で1時間インキュベートする。その後HRP標識抗ウサギIgG二次抗体を室温で1時間添加した。洗浄後、基質試薬を使用して本アッセイを展開し、テカン・インフィニットM1000にて吸光度は、関係する残存ROCKリン酸化反応活性を反映して450nmであった。
ROCK1及びROCK2阻害、ならびにROCK2阻害用の特定の化合物の選択性を示すデータは表1に示される。
ROCK1とROCK2との阻害の用量反応曲線を図5に示す。
実施例182
ROCK1及びROCK2化合物の選択性
Rhoキナーゼ阻害の用量反応曲線は、インビトロジェンZ’−LYTETMキナーゼアッセイキット(インビトロジェンカタログ番号PV3793)から誘導した。精製した活性ROCK1及びROCK2はインビトロジェンから入手した(カタログ番号:ROCK1、PV3691及びROCK2、PV3759)。キット部品には、ミオシン軽鎖2に基づくクマリン及びフルオレセイン標識ペプチド(KKRPQRRYSNVF)、展開試薬含有の専売プロテアーゼ、及び展開反応を終了させるために使用する専売ストップバッファーが含まれる。化合物の阻害活性は、メーカーのプロトコールに従って測定する。手短に言えば、10uMから2.56×10−5uMに濃度を低下させた試験化合物または周知のROCK阻害剤Y−27963をアッセイ希釈バッファー中で、50mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、5mMのEGTA、及び0.05%のBrij−35ならびにROCK1(0.18ug/mL)またはROCK2(0.8ug/mL)を含有する反応バッファーに添加した。本混合物を白色の96ウェルハーフエリアプレートに入れ、ROCK1に5uMのATP、またはROCK2に12uMのATPを添加して反応を開始する。本アッセイを室温で1時間行い、続いて展開試薬を添加し、更に室温で1時間インキュベートする。停止試薬を次に添加して反応を終了させ、直ちにクマリン及びフルオレセイン発光信号をテカン・インフィニットM1000蛍光プレートリーダーで読み取る(励起:400nm;発光:それぞれ445及び520nm)。対照試料に対する試験試料の発光比を比較することによってリン酸化反応値の割合を計算し、Prismを使用してキナーゼ活性の1/2阻害(IC50)を生じる阻害剤の濃度を求めた。表2は上記実施例の化合物のIC50濃度を示す。幾つかの化合物もまた、ミオシン軽鎖リン酸化反応(pMLC)の阻害を測定する予備アッセイにて活性を調査した。NDと記した化合物については、用いた試験条件下において活性を求めることができなかった。
実施例183
ROCK2の選択的阻害剤であるKD025による、生体外におけるヒトCD4T細胞中のIL−17/IL−21の分泌及び増殖阻害
サイトカインの分泌及び増殖をもたらす休止T細胞の活性化には、抗原提示細胞(APC)からの2つの異なる信号が関係し、T細胞受容体(TCR)/CD3複合体及びCD28受容体の同時刺激により模倣される。新鮮な精製CD4ヒトT細胞ならびにCD3及びCD28に対する刺激性抗体を使用して、TCR活性化に対応してIL−17及びIL−21を刺激させることで、ROCK2選択的阻害剤であるKD025による治療は、用量依存的な方法でIL−17及びIL−21の分泌を著しく阻害することが見出された。
同一条件下において、IFN−γの分泌阻害は比較的弱く、阻害剤の高用量(10μM)時のみ著しかった(図7A)。同様に、任意のIL−2分泌阻害はKD025が最大濃度(10μM)の場合のみ観察された。サイトカイン分泌の阻害影響に一致して、KD025によるT細胞の治療は、生体外でのTCR刺激に対応する細胞増殖能力を下方制御した(図7B)。
実施例184
ROCK1 siRNAではなくROCK2 siRNAによる、IL−17及びIL−21の分泌阻害
ヒトT細胞中のIL−17及びIL−21分泌の制御におけるROCK2の役割を確認するために、具体的にはRNA干渉によりROCK1及びROCK2の発現を抑制した。特異的ROCK1及びROCK2低分子干渉RNA(siRNA)はそれぞれ、タンパク質発現レベルを72%及び84%低下させた。ROCK1ではなくROCK2の抑制により、ヒトT細胞中のIFN−γ分泌に最小限の影響しか与えずに、IL−17及びIL−21が著しく低下した(図8)。
実施例185
KD025のSTAT3リン酸化反応阻害
RORγt発現制御及びIL−17及びIL−21プロモーターへの直接結合により、STAT3はTh17分化において重要な役割を果たす。また最近の調査では、RhoA依存性のSTAT3刺激にはROCK活性が必要であり、アミノ酸Y705においてSTAT3リン酸化反応の活性をもたらすことが示されている。2つの異なる実験計画を用いて、KD025はSTAT3のリン酸化を著しく下方制御することが示された。ある実験において、T細胞をKD025で、次に抗CD3/CD28抗体で前処理した。KD025による前処理で、STAT3のリン酸化が低下した(図9A)。別の実験において細胞を、Th17を除いた条件下で5日間培養し、次にROCK2選択的阻害剤で3時間処理した。ROCK2阻害剤による処理で、STAT3リン酸化が低下した(図9B)。別の実験において、STAT3に加えてIFR4及びRORγTのリン酸化低下が確認された(図9C)。
実施例186
関節リウマチ患者のCD4T細胞における、KD025によるIL−17、IL−21及びIFN−γの下方制御、ならびにIFN−γ及びIL−17発現細胞の増加した頻度の低下
関節リウマチ(RA)は、関節構造の破壊に繋がる慢性的自己免疫性炎症性疾患である。
RAの進展に関する病原性イベントは完全に理解されていないが、RA発症の誘導維持におけるTNF‐α、IL‐1β、IFN‐β、IL‐6及び更に最近のIL‐17等の炎症性サイトカインの極めて重要な役割は、十分に実証されている。更に、関節リウマチ患
者の末梢血中のTh17細胞の頻度は健常群と比較して著しく増加し、疾患活動性スコア(DAS)と関連している。
CD4T細胞を関節リウマチ患者の異なる疾病段階における、または健常群の末梢血から清浄し、生体外でKD025の存在下にて、抗CD3/CD28抗体を使用して刺激した。CD4T細胞において、ROCK2選択的阻害剤はSTAT3に依存した方法でTCR刺激に対応するIL−17、IL−21及びIFN−γの分泌を著しく下方制御した(図10A)。健常群と対照的に、IFN−γ分泌阻害の程度はIL−17及びIL−21の阻害レベルに相当した。関節リウマチ患者の中で、IFN−γ産生阻害は疾患活動性スコア(DAS)と相関していた。(図10B)。KD025が存在する2人の異なる関節リウマチ患者からCD4T細胞を培養すると、細胞内染色で示されたように、IL−17及びIFN−γ産生細胞の両方の頻度が著しく低下した(図10C)。
実施例187
KD025のSTAT5リン酸化反応の上方制御
サイトカインIL−6、TTGF−β、IL−1β、IL−23、及びCD4T細胞の抗原刺激の存在は、IL−17及びIL−21の分泌ならびにTh17エフェクターサブセットの増殖を誘発する。同時に、Tregの増殖及び機能が阻害される。TregでのROCK2阻害の効果を測定するため、CD3/CD28(5・g/ml)、TGF−β(5ng/ml)及びIL−1β(50ng/ml)に対する刺激性抗体を使用して、濃度0μM、0.5μM、1μM、及び2.5μMの選択的ROCK2阻害剤KD025の存在下で2日間、新鮮な精製ヒトCD4+T細胞を活性化した。ウェスタンブロット分析により、KD025による治療は、Y694部位におけるSTAT5のリン酸化反応を、用量依存的に著しく上方制御することが示された(図11)。したがって、ROCK2阻害はSTAT3リン酸化反応を下方制御する。一方で、Th17を除いた条件下で活性化したヒトCD4T細胞中で、STAT5リン酸化反応は増加した。
実施例188
KD025による、CD4T細胞中でのFoxp3細胞の割合の増加
Foxp3はTregに対するリネージ特異的転写因子であり、これらの細胞の増殖及び阻害機能に非常に重要である。STAT5シグナリングは、T細胞中のFoxp3発現の誘起及び安定化を生体外及び生体内で積極的に制御する。選択的ROCK2阻害剤KD025によるヒトCD4T細胞の治療により、5日間の生体外でのTh17を除いた活性後、Foxp3細胞の割合が著しく増加した(図12)。
実施例189
KD025による、CD4CD25T細胞中におけるIL−17のTreg分泌阻害の上方制御
新鮮な精製CD4CD25ヒトTregをKD025で3時間処理して洗浄し、CD4CD25エフェクタ−T細胞と1:4〜1:9(Treg:Teff)の比率で混合し、CD3及びCD28に対する刺激性抗体を使用して2日間、活性化した。KD025が仲立ちするROCK2阻害は、CD4CD25エフェクタ−T細胞内におけるIL−17の分泌を抑制するTregの能力を著しく増加させた(図13)。
実施例190
KD025による、SMAD2/3に依存した方法におけるTGF‐β誘発性STAT3及びMLCリン酸化反応の阻害
選択的ROCK2阻害剤KD025はTGF‐β誘発性のSTAT3及びMLCのリン酸化反応を用量依存的に下方制御するが、SMAD2/3のリン酸化反応はそのまま維持される(図14)。TGF‐βは、T細胞内のTh17及びTregサブセットの両方の増殖及び機能に関係する。しかし、TregがSmad2/3に依存するシグナリング機構で制御される場合、TGF‐βは、非古典的TGF‐β誘発性シグナリングと考えられているSmad2/3に依存しない方法で、Th17細胞を制御する。更に、ROCKタン
パク質が、癌細胞におけるSmadから独立したTGF‐βシグナリングに関係することが示された。
実施例191
KD025を用いた患者の治療による、分離したPBMC内でのIL−17及びIL−21の生体外刺激の阻害。
治験で8人の患者に、KD025またはプラシーボを1日目、8日目〜14日目に120mg/日で投与した。ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を治験の開始及び終了時に収集し、固定化した抗CD3/CD28抗体上にプレーティングし72時間刺激して IL−17、IL−21、及びIFN−γレベルを測定した。図15は、高レベルのIL−17及びIL−21が、被験者6人から1日目に分離させたPBMC内で誘発可能なことを示す。これら6人の被験者のうち、5人にはROCK2選択的阻害剤KD025を投与し、1人にはプラシーボを投与した。IL−17の分泌誘発は、KD025で治療した患者5人のうち4人から分離させたPBMC中で著しく阻害され(図15B)、IL−21の分泌誘発は、KD025で治療した患者5人全員からのPBMC内で、著しく阻害された(図15A)。IFN−γへの効果は観察されなかった。
次に、サイトカイン誘発の阻害を、KD025を40mg/日、120mg/日、240mg/日、または320mg/日投与した22人の患者で測定した。図15D〜Fはそれぞれ、IL−21、IL−17、及びIFN−γ分泌に対する用量反応の関係を示す。
実施例192
抗VEGFR2抗体
2つの中和抗体であるMab101及びMab102が、ヒトVEGFR2に結合し、リガンドVEGFAのhVEGFR2への結合をブロックし、VEGFAにより刺激されるVEGFR2のリン酸化及び下流シグナル伝達を阻害することが特定された。表3及び図16はCDRのアミノ酸配列及び抗体の可変領域を示す。Mab101及びMab102のKはそれぞれ、約6.6mM及び1.7nMである。
Mab101のH鎖をκL鎖遺伝子(κライブラリー)及びλL鎖遺伝子(λライブラリー)と転換した。ヒトVEGFR2及びマウスVEGFR2の両方に対してλライブラリーをパニングすることにより、20個の固有のλL鎖変異体が見つかった。ヒトVEGFR2及びマウスVEGFR2の両方に対してκライブラリーをパニングすることにより、22個の固有のκL鎖変異体が見つかった。表4はCDRのアミノ酸配列及びL鎖の可変領域を示す。105、106、及び107のKは約10倍(それぞれ0.24 nM、0.22 nM、及び0.12 nM)向上した。

Claims (5)

  1. 式XIXの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
    (式中、
    13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよく;
    またはR1314は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、−OH、−NH、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
    YはS、CH、及び−CR3132−からなる群から選択され、
    はH及びハロから選択され;
    及びRはそれぞれ、H、C−Cアルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−NR3132、C−Cペルフルオロアルキル、−O−(CHNR3132、−NR31−(CHNR3334、−NR31−(CHOR33、アリール、C−Cシクロアルキル、ならびにハロ、C−Cアルキル、及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され;
    31及びR32はそれぞれ、H、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から独立して選択され;
    またはR31及びR32は共に、ハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環のシクロアルキルまたは複素環を形成してよく;
    33及びR34はH及びC−Cアルキルからなる群から独立して選択され;
    aは0〜6から選択される。)
  2. 式XXIの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
    (式中、
    13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよく;
    またはR1314は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、−OH、−NH、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
    はH、C−Cアルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−NR3132、C−Cペルフルオロアルキル、−O−(CHNR3132、アリール、C−Cシクロアルキル、ならびにハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換される、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から選択され;
    31及びR32はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から独立して選択され;
    またはR31及びR32は共に、ハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;
    aは0〜6から選択される。)
  3. 式XXVの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
    (式中、
    13及びR14はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する3〜12員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により、任意に置換されてよく;
    またはR1314は共に、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、オキソ、−OH、−NH、CN及びC−Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されてよく;
    xは0〜3から選択され;
    15はH、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びC−Cシクロアルキルからなる群から選択され;
    及びRはそれぞれ、H、C−Cアルキル、−CN、ハロ、−OH、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−NR3132、C−Cペルフルオロアルキル、−O−(CHNR3132、アリール、C−Cシクロアルキル、ならびにハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環からなる群から独立して選択され;
    31及びR32はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、及び−(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)からなる群から独立して選択され;
    またはR31及びR32は共に、ハロ及びC−Cアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換された、最大3個のヘテロ原子を有する3〜12員環の複素環を形成してよく;
    aは1〜6から選択される。)
  4. 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
  5. ヒト対象の自己免疫疾患の治療用の医薬組成物であって、当該自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、または移植片対宿主病(GVHD)であり、治療有効量の以下の式の化合物を含有する、医薬組成物。
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11008359B2 (en) 2002-08-23 2021-05-18 Illumina Cambridge Limited Labelled nucleotides
DK2903618T3 (da) 2012-10-05 2022-08-22 Kadmon Corp Llc Rho-kinase-inhibitorer
US11311541B2 (en) * 2014-04-09 2022-04-26 Kadmon Corporation, Llc Treatment of GVHD
JP6633618B2 (ja) 2014-08-21 2020-01-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company 強力なrock阻害剤としてのタイドバックのベンズアミド誘導体
JP2017531434A (ja) * 2014-10-07 2017-10-26 カドモン コーポレイション,リミティド ライアビリティ カンパニー ヒト 抗vegfr−2/kdr 抗体s
US10112935B2 (en) 2015-02-27 2018-10-30 Lycera Corporation Indazolyl thiadiazolamines and related compounds for inhibition of Rho-associated protein kinase and the treatment of disease
EP3283479B1 (en) * 2015-04-01 2022-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tgf-beta inhibitors
WO2016200694A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Hackensack University Medical Center Use of telmisartan to prevent and treat graft versus host disease and other alloimmune and autoimmune diseases
JP2018518518A (ja) * 2015-06-26 2018-07-12 カドモン コーポレイション,リミティド ライアビリティ カンパニー グルコース取り込み阻害剤
JP2019506863A (ja) * 2016-02-02 2019-03-14 カドモン コーポレイション,リミティド ライアビリティ カンパニー Pd−l1及びkdrに対する二重結合タンパク質
JP7161266B2 (ja) * 2016-08-05 2022-10-26 メディミューン,エルエルシー 抗o2抗体およびその使用
EP3504204A4 (en) 2016-08-26 2020-05-27 Lycera Corporation INDAZOLYL-L, 2,4-THIADIAZOLAMINE AND RELATED COMPOUNDS FOR INHIBITING RHO-ASSOCIATED PROTEIN KINASES AND FOR TREATING DISEASES
AU2017346488A1 (en) 2016-10-19 2019-05-30 Humabs Biomed Sa Anti-O1 antibodies and uses thereof
CN106916145B (zh) * 2017-03-06 2019-06-04 上海应用技术大学 SLx-2119的合成方法
IT201700047189A1 (it) * 2017-05-02 2018-11-02 Fondazione St Italiano Tecnologia Composti e composizioni per il trattamento di cancro, disordini della retina e cardiomiopatie
US10323023B2 (en) 2017-06-30 2019-06-18 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
US10329282B2 (en) 2017-06-30 2019-06-25 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
CA3063616A1 (en) 2017-06-30 2019-12-06 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof
WO2019045824A1 (en) * 2017-09-01 2019-03-07 Kadmon Corporation, Llc ALPHA PROPELLER PROTEIN KINASE INHIBITORS ("COILED-COIL") ASSOCIATED WITH RHO
CA3073956A1 (en) 2017-09-03 2019-03-07 Angion Biomedica Corp. Vinylheterocycles as rho-associated coiled-coil kinase (rock) inhibitors
WO2019201297A1 (zh) 2018-04-18 2019-10-24 南京明德新药研发有限公司 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物
JP2022506572A (ja) 2018-11-06 2022-01-17 サーベロ・セラピューティクス・エル・エル・シー Rockキナーゼ阻害剤
US11248004B2 (en) 2018-11-06 2022-02-15 Cervello Therapeutics, Llc. Substituted isoquinolines as rock kinase inhibitors
US20220202827A1 (en) * 2019-04-08 2022-06-30 The General Hospital Corporation Enhancement of Melanocyte Migration Using ROCK Inhibitors
EP4046686B1 (en) 2019-10-18 2023-11-01 Medshine Discovery Inc. Salt types, crystal forms, and preparation methods for benzopyrazole compounds as rho kinase inhibitors
WO2021129589A1 (zh) * 2019-12-27 2021-07-01 广东东阳光药业有限公司 Kd-025的新晶型及其制备方法
CN116390918A (zh) 2020-07-22 2023-07-04 梯瓦制药国际有限责任公司 Belumosudil和belumosudil盐的固态形式
AU2021313124A1 (en) * 2020-07-22 2023-03-09 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating graft versus host disease caused by hematopoietic stem cell transplantation
WO2022042666A1 (zh) * 2020-08-28 2022-03-03 杭州邦顺制药有限公司 选择性rock2激酶抑制剂
WO2022150676A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Incyte Corporation Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor
WO2022170864A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 苏州科睿思制药有限公司 Belumosudil甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
WO2022229351A1 (en) 2021-04-28 2022-11-03 Graviton Bioscience Bv Selective inhibitors of rock2 for the treatment of muscular dystrophy
WO2023285706A1 (en) 2021-07-16 2023-01-19 Sandoz Ag Solid-state forms of 2-(3-(4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl )phenoxy)-n- isopropylacetamide methane sulfonic acid salt
WO2023205153A1 (en) 2022-04-19 2023-10-26 Kadmon Corporation, Llc Belumosudil for treating chronic lung allograft dysfunction
CA3178085A1 (en) 2022-07-14 2024-01-14 Kadmon Corporation, Llc Belumosudil metabolites and uses thereof in the treatment of chronic graft-versus-host disease
WO2024015065A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Kadmon Corporation, Llc Methods of administering belumosudil for treatment of chronic graft versus host disease in patient subpopulations
CA3178096A1 (en) 2022-07-14 2024-01-14 Kadmon Corporation, Llc Methods of administering belumosudil for treatment of chronic graft versus host disease
WO2024015066A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Kadmon Corporation, Llc Methods of administering belumosudil in combination with cyp3a inducers and/or proton pump inhibitors
WO2024023276A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Graviton Bioscience Bv Rock2 inhibitors for the treatment of viral infections

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0119076B2 (ja) * 1982-12-22 1989-04-10 Hitachi Ltd
JP2008534518A (ja) * 2005-03-25 2008-08-28 サーフェイス ロジックス,インコーポレイティド 薬物動態的改良型化合物
JP2011522894A (ja) * 2008-06-10 2011-08-04 プレキシコン,インコーポレーテッド キナーゼを調節する5h−ピロロ[2,3−b]ピラジン誘導体、およびその適応症
WO2012040499A2 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Surface Logix, Inc. Metabolic inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4469179B2 (ja) 2002-01-23 2010-05-26 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Rhoキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
WO2005120509A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
US8216575B2 (en) 2006-03-31 2012-07-10 Chengdu Kanghong Biotechnologies Co., Ltd. Inhibition of neovascularization with a soluble chimeric protein comprising VEGF FLT-1 and KDR domains
CA2700988A1 (en) * 2006-09-27 2008-05-08 Surface Logix, Inc. Rho kinase inhibitors
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
WO2011062766A2 (en) * 2009-11-17 2011-05-26 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
PL2542528T3 (pl) * 2010-03-02 2013-11-29 Amakem Nv Heterocykliczne amidy jako inhibitory ROCK
US9079880B2 (en) * 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
UY33726A (es) 2010-11-15 2012-06-29 Abbott Lab Inhibidores de nampt y rock
GB201107223D0 (en) 2011-04-29 2011-06-15 Amakem Nv Novel rock inhibitors
GB201114854D0 (en) 2011-08-29 2011-10-12 Amakem Nv Novel rock inhibitors
AU2012300832A1 (en) 2011-08-31 2014-04-17 Amakem Nv Novel ROCK kinase inhibitors
DK2903618T3 (da) * 2012-10-05 2022-08-22 Kadmon Corp Llc Rho-kinase-inhibitorer
CN105101996A (zh) * 2012-10-05 2015-11-25 卡德门企业有限公司 眼部病症的治疗
US11311541B2 (en) * 2014-04-09 2022-04-26 Kadmon Corporation, Llc Treatment of GVHD

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0119076B2 (ja) * 1982-12-22 1989-04-10 Hitachi Ltd
JP2008534518A (ja) * 2005-03-25 2008-08-28 サーフェイス ロジックス,インコーポレイティド 薬物動態的改良型化合物
JP2011522894A (ja) * 2008-06-10 2011-08-04 プレキシコン,インコーポレーテッド キナーゼを調節する5h−ピロロ[2,3−b]ピラジン誘導体、およびその適応症
WO2012040499A2 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Surface Logix, Inc. Metabolic inhibitors

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