JP2019014969A - 医学的治療のための新規の金系ナノ結晶、及び該金系ナノ結晶のための電気化学的製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Mycobacterium tuberculosis(ヒト型結核菌)に対するシアン化金の静菌効果を発見したのはローベルト・コッホの功績である。続いて、結核患者が、疾患に対する金塩注射を与えられると特定の炎症状態が軽減することによってしばしば恩恵を受けることが観察された。観察されたこのような炎症軽減は、関節リウマチ治療薬として1927年にForestierによって用いられた金チオレートに導いた(Panyala, 2009)(Abraham, 1997)。初期の金系製品は典型的には筋内、又は皮下(そして後には動脈内)注射され、そしていくつかは今日でもまだ利用可能であり、且つ/又は関節リウマチを治療するためにまだ使用されている。
ごく最近では、世界の数個所においてAuranofin(登録商標)又はRidaura(登録商標)として販売されている経口金製品、2,3,4,6−テトラ−o−アセチルI−チオB−D−グルコピラノサト−S−(トリエチル−ホスフィン)が利用可能になってきている(Ho & Tiekink, 2005, Dabrowiak, 2009)。Auranofin(登録商標)は、1980年半ばに人間への使用がFDAによって承認された。Auranofin(登録商標)は、経口吸収されるという利点を有するが、しかし、注射可能な金チオレートよりも効果が低いと考えられた(Sadler, 1976; Shaw 1999)。
歴史的に見て、毒性は、全ての注射物質の金ベース療法及び経口物質の金ベース療法の利用を制限している。いずれの場所でも、患者の30〜50%が望ましくない又は耐容不能な副作用によって種々の金ベース治療を終わらせている。多くのコンベンショナルな金治療の副作用は、発疹又は皮膚粘膜作用(例えば掻痒、皮膚炎、及び口内炎);血液学的変化(例えば血小板減少症);尿中のタンパク(タンパク尿);口腔の炎症;循環する白血球数の減少;血小板数の減少;器官損傷による再生不良性貧血、肺異常;有害な免疫反応、例えば好酸球増加、リンパ節症、高ガンマグロブリン血;重症低血圧、アンギナ、心筋梗塞、腎臓毒性及びネフローゼ症候群;肝炎;大腸炎;及び角膜、水晶体、及び皮膚の金皮症(色素沈着)を含む(Eisler, p.133-134, 2004)。金療法の最も一般的な副作用は、全ての有害反応の60%までを占める皮膚の毒性であり、特に苔癬様発疹及び非特異的皮膚炎であった(Eisler, p.133-134, 2004)。これらの副作用は、金それ自体ではなく、使用される製剤(例えばキャリア分子、化合物中の金の酸化状態など)に関連すると考えられる(Ho & Tiekink, 2005)。
他の金製剤も開発されており、そして開発され続けている。これらのほとんどは、種々様々な化学的還元技術によって形成された金ナノ粒子を利用し、またこれらのいくつかは、水中プラズマ・アーキング技術を利用し、そしてこれらのほどんどは、種々様々な安定又は部分的に安定な金コロイド又は金ナノ粒子懸濁液をもたらす。
マイケル・ファラデーは、およそ1850年代に化学的還元法によって最初のコロイド金懸濁液を製造した(Faraday, 1857)。Faradayは、エーテル(例えばCH3−CH2−O−CH2−CH3)中に分散されたリン、又は二硫化炭素(すなわちCS2)を還元剤として利用して、水性金塩、クロロアウレート(すなわち金(III)塩)を化学的に還元するために還元化学技術を用いた。
いくつかの事例において、還元剤表面被膜又は膜は、ナノ粒子の表面上の不純物として残ることを許されるが、しかし他の事例では、これはある程度複雑で高価な種々の技術によって除去するように試みられる。除去される場合には、被膜を典型的には、別の組成物又は被膜によって置き換えることにより、ナノ粒子が水和されたときに懸濁液中に残留するのを可能にする。ナノ粒子の化学的性質及び特性に対する純度の影響はしばしば見過ごされるが、しかし今や結果は、精製の程度が顕著な影響を及ぼし得ることを示す(Sweeney, 2006)。これらの研究者は、ナノ粒子の十分な精製が、精製自体、通常は退屈で多大な時間を費やす、無駄の多い手順、例えば大規模な溶剤洗浄及び分別結晶を伴うという点で、より難関であり得ることに注目している。このような精製がなければ、化学的に還元されたナノ粒子の表面上の表面化学的性質に関連する汚染物質の変量が、基本的な構造−機能の関係を理解/制御する能力に影響を及ぼす(Sweeney, 2006)。
界面活性剤及び還元剤を含まない生成物(例えば金イオン種の還元を実現するために添加される安定剤、キャッピング剤、又は還元剤がない)を得ることは、還元化学アプローチに由来する還元剤/界面活性剤被膜のいくつかの不都合な結果を理解しているらしい研究者らの目標となっている。例えば水性水素テトラクルロラウレート溶液に950kHz周波数を印加する超音波技術が用いられている。20〜60nmの球形金ナノ粒子が、50℃を上回る温度で調製されるのに対して、混合物を50℃未満で処理したときには比較的大きな三角形板及びいくつかの六角形球体が共存した(Sakai, 2008)。
eaq -+Au(CN)2→Au0+2CN- (Henglein, 1998)。
水中アーキング法によって金ナノ粒子を製造する方法も当業者に知られている。この方法は1800年代後半にブレーディッヒ(Bredig)によって最初に開発された。ブレーディッヒは直流電流を使用することにより、2つのワイヤー間に水中アークを形成した。ブレーディッヒは、電流5〜10アンペアと、電圧30〜110ボルトとを使用した。いくつかの事例ではブレーディッヒはまた、純水の代わりに0.001N水酸化ナトリウムを使用した。ブレーディッヒは彼のプロセスに関して、金属電極を粉砕するものとして考えた。ブレーディッヒはこのようにして金のヒドロゾルを得た(Weiser, pp.9-17, 45-46, 1933)。
金ナノ粒子の毒性に関する再検討がJohnston他によって行われ、2010年に報告された。マウス及びラット双方に関して4つの静脈内曝露経路が要約され、そしてラットに関して気管内アプローチが要約された。要約された4つの静脈内研究に関してJohnston他の報告によれば、蓄積組織部位は量の順で、4つのうちの3つのテストにおいて肝臓−脾臓であり、そして4つのうちの1つのテストにおいて肝臓−肺であった(すなわち最高の金ナノ粒子蓄積部位は肝臓内にあった)。具体的には、Johnston他によって報告された4つの静脈テストが下に要約されている(Johnston, 2010)。
Abraham及びHimmelによる研究(1997年に報告)は、他の種々の金ベース治療に以前に反応しなかった10人の患者の治療において、コロイド金を使用することを開示した。この研究に使用されるコロイド金は、Maclagan及びFrensの標準的な「クエン酸塩法」に「いくつかの独自の改変」によって変更を加えることによって形成された。金粒子の自己凝集を防止するために2.5%の濃度でマルトデキストリン(食品等級)を使用した(Abraham, 2008)。製造されたコロイド粒子のサイズは、コロイド懸濁液を20nmフィルタ(Whatman Anotop製)に通すプロセスによって確認して、20nm未満であると報告された。後続のTEM研究によって、Abrahamは、製造された粒子の99%が10nm未満であると結論づけた。安息香酸ナトリウムも添加した(Abraham, 2008)。
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有機又はその他の不純物又は膜を実質的に含まないナノ結晶性表面を有する新たな金ナノ結晶が提供される。具体的には、これらの表面は、溶液中で金イオンから金ナノ粒子を形成するために化学的還元剤及び/又は界面活性剤を必要とする化学的還元プロセスを用いて形成された表面と比較して「クリーン」である。新規の金ナノ結晶は、本明細書中に詳細に記載された新規の製造手順を介して製造される。新しい製造手順は、添加される化学的還元剤及び/又は界面活性剤(例えば有機化合物)、又は典型的には粒子内又は粒子上に担持されるか又は化学的に還元された粒子の表面上に被覆される他の物質を事前に使用することを回避する。さもなければ還元剤は続いて、粒子にそれ自体影響を及ぼす望ましくないプロセスを用いてストリッピング又は除去される。
本発明の金ナノ結晶は、対応する金療法が効果的であることが知られている任意の障害を治療するために使用することができる。この障害は、広範囲の炎症障害及び自己免疫障害、並びに或る特定の感染病及び癌を含む。これらの用途のうちの多くのものについては上記発明の背景において説明し、他の点についてはより詳細に下で説明する。
(i) 金溶液又はコロイド及びこれらの混合物及び合金を含む金属系化合物の少なくとも1種の化合物を含有するリザーバと;
(ii) リザーバから阻止因子又は修飾因子を放出又は溶出するための手段と
を含む植え込み型器具、好ましくはステントを提供する。
リウマチ疾患(例えば関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、スティル病を含む)、脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群を含む)、結晶性関節症(例えば痛風、偽痛風、カルシウム・ピロリン酸沈着症を含む)、ライム病、リウマチ性多発筋痛を含む;
結合組織病(例えば全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群を含む);
血管炎(例えば結節性多発性動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウス症候群を含む);
外傷又は虚血の結果を含む炎症状態又は傾向;
サルコイドーシス;
アテローム性血管病及び梗塞、アテローム性動脈硬化症を含む血管疾患、及び血管閉塞病(例えばアテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳梗塞、末梢血管疾患を含む)、及び血管ステント再狭窄;
ブドウ膜炎、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、及び白内障を含む眼病;
自己免疫疾患(例えば糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変を含む);
肺疾患(例えばびまん性間質性肺疾患、塵肺、線維化性肺胞炎、ぜんそく、
気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群を含む);
原発性又は転移性癌(例えば前立腺癌、結腸癌、膀胱癌、腎臓癌、リンパ腫、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、胃癌、白血病、子宮頸癌、及び転移性癌を含む);
糸球体腎炎、間質性腎炎を含む腎臓病;
視床下部−下垂体−副腎系軸の障害:
多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病を含む神経系障害;
変性血管形成を特徴とする疾患(例えば糖尿病性網膜症、関節リウマチ、癌)及び子宮内膜症;
例えば、HIV、HBV,HCV、結核、マラリア、及び虫を含む、細菌、寄生生物、ウイルス(現在FDAによって、発展途上国世界の無視された疾患として指定されているものを含む)を含む感染性疾患;
内毒素性(敗血性)ショック、外毒素性(敗血性)ショック、感染性(真性敗血性)ショックを含む感染性障害の合併症、マラリアの合併症(例えば脳マラリア及び貧血)、他の感染合併症、及び骨盤炎症性疾患;
移植片拒絶反応、移植片対宿主病;
アレルギー、アトピー性疾患、アレルギー性鼻炎を含むアレルギー疾患;
骨疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病);
乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、UV(B)誘発性真皮細胞活性化(例えば日焼け、皮膚癌)を含む肌疾患;
糖尿病及びその合併症;
疼痛、精巣機能障害、及び創傷治癒;
炎症性腸疾患を含む胃腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎、クローン病を含む)、消化性潰瘍、胃炎、食道炎、肝臓病(例えば肝硬変及び肝炎を含む)。
本出願において記載された医学的状態のいずれかを治療するための有効量の金ナノ結晶を含む医薬組成物も提供される。好ましい実施態様の場合、金ナノ結晶は、経口送達液体の形態で投与される。金ナノ結晶は製造水中に残ったままであり、これを濃縮するか又は戻すことができる。しかし、金ナノ結晶表面が完全に乾燥するか、又は、他の形で元の製造状態から変化した表面を有するような時点まで、液体を乾燥させないことが好ましい。
これらの独自の金ナノ結晶を製造するために、新規の方法が提供される。この方法は、水中で金ナノ結晶を形成することを伴う。好ましい実施態様において、水は、添加された「処理増強剤(process enhancer)」を含有している。この処理増強剤は、形成された金ナノ結晶に有意には結合せず、むしろ電気化学的刺激を受ける成長プロセス中の核形成及び/又は結晶成長を容易にする。処理増強剤は、結晶が成長するのを可能にするように、電気化学的溶液中に荷電イオンを提供することを含むプロセスにおいて重要な役割を担う。これらの新規の電気化学的プロセスは、バッチ式、半連続式、又は連続式プロセスで行うことができる。これらのプロセスは制御された金ナノ結晶濃度、制御されたナノ結晶サイズ、及び制御されたナノ結晶サイズ範囲、並びに制御されたナノ結晶形状、及び制御されたナノ結晶形状分布をもたらす。これらの金ナノ結晶を製造するために新規の製造アセンブリが提供される。
本発明の目的上、明細書及び特許請求の範囲に現れる下記用語及び表現は、下記の意味を有するものとする:
金系ナノ粒子/ナノ粒子溶液
GT032,GT031,GT019及びGT033の製造
一般に、例1〜4のそれぞれは、図16b、16c及び16gに大まかに示された装置と関連する本発明の或る実施態様を利用する。処理及び装置の具体的な差異は、各例において明らかになる。トラフ部材30はプレキシガラスから形成した。プレキシガラスの全ての厚さは約3mm〜4mm(約1/8インチ)であった。支持構造34も、約1/4インチ厚(約6mm〜7mm厚)であるプレキシガラスから形成した。トラフ部材30の断面形状は、図10bに示された形状に相当した(すなわち切頂「V」)。切頂「V」のベース部分「R」は約0.5インチ(約1cm)であり、そして各サイド部分「S」,「S’」は約1.5インチ(約3.75cm)であった。V字形トラフ部材30のサイド部分「S」,「S’」を離隔する距離「M」は約(2+1/4)インチ〜(2+5/16)インチ(約5.9cm)(内側から内側まで測定)であった。各部分の厚さはまた、約1/8インチ(約3mm)厚であった。V字形トラフ部材30の長手方向長さ「LT」(図11a参照)は、点31から点32まで、約6フィート(約2メートル)長であった。トラフ部材30の端部31から端部32までの鉛直方向高さの差は、その6フィートの全長(約2メートル)にわたって、約1/4インチ〜1/2インチ(約6〜12.7mm)(すなわち1°未満)であった。
金系ナノ結晶/ナノ結晶懸濁液
GD−007,GD−016,及びGD−015の製造
一般に、例5〜7のそれぞれは、図17b,18a,19a及び21aに大まかに示された装置と関連する本発明の或る実施態様を利用する。処理及び装置の具体的な差異は、各例において明らかになる。トラフ部材30a及び30bはそれぞれ1/8インチ(約3mm)厚のプレキシガラス、及び1/4インチ(約6mm)厚のポリカーボネートから形成した。支持構造34も、約1/4インチ厚(約6mm〜7mm厚)であるプレキシガラスから形成した。図18aに示されたトラフ部材30aの断面形状は、図10bに示された形状に相当した(すなわち切頂「V」)。切頂「V」のベース部分「R」は約0.5インチ(約1cm)であり、そして各サイド部分「S」,「S’」は約1.5インチ(約3.75cm)であった。V字形トラフ部材30aのサイド部分「S」,「S’」を離隔する距離「M」は約(2+1/4)インチ〜(2+5/16)インチ(約5.9cm)(内側から内側まで測定)であった。各部分の厚さはまた、約1/8インチ(約3mm)厚であった。V字形トラフ部材30aの長手方向長さ「LT」(図11a参照)は、点31から点32まで、約3フィート(約1メートル)長であった。
具体的には、網目サイズ200の、炭素で安定化されたFormvar被覆グリッドを利用することにより、TEM試料を調製した。グリッドを先ず真空下でプラズマ処理することにより前処理した。グリッドを、方形の濾紙でライニングされた顕微鏡スライド上に置き、次いで、必要なプラズマ発生器付属品が取り付けられたDenton Vaccum装置内に入れた。真空を75mTorrで維持し、そしてプラズマを開始し、30秒間にわたって運転した。完了したら、システムを通気し、グリッドを取り除いた。グリッドは、湿度条件に応じて7〜10日間まで安定であったが、しかし全ての事例において12時間以内で使用した。
具体的には、VISCOTEK 802 DLS機器で動的光散乱(DLS)測定を行った。DLSにおいて、レーザー光が小型粒子及び/又は小型粒子(波長よりも小さい)の周りの組織化水構造に衝突すると、光は全ての方向に散乱し、その結果、散乱強度の時間依存性変動が生じる。強度変動は、散乱粒子のブラウン運動/水構造の組み合わせに起因し、そして粒度分布に関する情報を含む。
1. 先ず、1mlマイクロピペットを使用して、1mlのDI水をセル内に加え、次いでセルから水を廃棄物用ビーカーに注ぎ、そして水の残りをセル測定キャビティから振り落とした。このステップをさらに2回繰り返すことにより、セルを十分に濯いだ。
2. 200μlマイクロピペットを使用して、100μlの試料をセル内に加えた。その後、同じピペットで、同じピペットチップを使用してセルから全ての液体を取り除き、そして廃棄物用ビーカー内に排出した。同じチップを使用して100μlの試料を再び加えた。
3. 試料を含むセルを、Viscotek機器の温度制御されたセルブロック内に、セルの凍結側が左に向くように入れた。Viscotek OmniSIZEソフトウェアにおける新しい試験を開始した。温度が平衡化され、レーザー出力が適正な値に減衰されてから1分後に、測定を開始した。全てのランが終わった後、結果を保存した。
4. セルを機器から取り出し、そして同じピペット及びステップ2で使用したチップを使用して、試料をセルから取り出した。
5. ステップ2〜4を試料毎にさらに2回繰り返した。
6. 新しい試料の場合には、200μlのピペットのための新しいピペットチップを採用して、前の試料による汚染を回避し、ステップ1〜5を繰り返した。
Perkin Elimer AAnalyst 400 SpectrometerシステムからAAS値を得た。
フレーム原子吸光分析の技術は、液体試料が吸引され、エアロゾル化され、そして可燃性ガス、例えばアセチレン及び空気と混合されることを必要とする。混合物は温度約2100〜約2400℃の火炎中で着火される。燃焼中、試料中の当該元素の原子は還元されて、遊離した非励起基底状態原子になる。これらの原子は固有波長で光を吸収する。固有波長は元素特異的であり、0.01〜0.1nmに対して正確である。元素特異的波長を提供するために、被測定元素から形成されたカソードを有する中空陰極ランプ(HCL)からの光ビームが火炎を通過するようにする。光検出器が、被分析物による吸収に起因する光強度の低下量を検出する。光検出器の前面にモノクロメータを使用することにより、バックグラウンド周囲光を低減し、そして検出のために必要となるHCLから特異的波長を選択する。加えて、重水素アーク灯が、原子雲中の非原子種によって引き起こされるバックグラウンド吸収を補正する。
10mLの試料、0.6mLの36%v/vの塩酸及び0.15mLの50%v/vの硝酸をガラスバイアル内で混ぜ合わせ、約10分間にわたって70℃の水浴内でインキュベートした。金濃度が10ppmを上回ることが予想される場合には、酸の添加前に試料をDI水で希釈することにより、最終金濃度を1〜10ppmの範囲にする。例えば、100ppm前後の金濃度の場合、酸の添加前に、0.5mLの試料を9.5mLのDIで希釈する。調節可能なマイクロピペット及び正確の量の試料でアリコートを行い、そしてOhaus PA313 microbalanceによってDI水及び酸を測定する。成分の重量を用いて、DI水及び酸による希釈のための測定濃度を補正する。各試料を3部調製し、水浴内でのインキュベーション後、測定を行う前に室温まで冷ましておく。
Perkin Elimer AAnalyst 400 Spectrometerシステムのために、下記設定を用いる:
a) バーナーヘッド:2ppmのCu基準で最大吸収度を得るために、製造手順に従って3つの軸で整列された10cmシングル・スロットタイプ。
b) ネブライザ:衝撃ビードの前面にスペーサを有するプラスチック。
c) ガス流:オキシダント(空気)流量約12L/分、燃料(アセチレン)流量約1.9mL/分。
d) ランプ/モノクロメータ:Au中空陰極ランプ、10mA動作電流、1.8/1.35mmスリット、242.8nm波長、バックグラウンド補正(重水素灯)がオンである。
a) Auランプ及び火炎をほぼ30分間にわたって運転することより、システムをウォームアップする。
b) 3.7%v/vの塩酸のマトリックス中の1ppm、4ppm及び10ppmのAu標準で機器を較正する。3.7%v/vの塩酸をブランクとして使用する。
c) 4ppm基準を試料として測定することにより、較正スケールを検証する。測定された濃度は、3.88ppm〜4.12ppmであるべきである。この範囲から外れている場合には、ステップb)を繰り返す。
d) 試料の3つの複製を測定する。複製間の標準偏差が5%を上回る場合には、測定を繰り返し、そうでなければ次の試料に進む。
e) 6つの試料を測定した後又はより高い頻度で、検証ステップc)を実施する。検証が失敗した場合には、ステップb)及びc)を実施し、最後に成功した検証後に測定された試料全てを再測定する。
各複製の測定濃度値を、水及び酸による希釈に対して補正することによって、実際の試料濃度を計算する。報告されたAuのppm値は、個々の複製に対応する3つの補正値の平均である。
この例は、金電極1を利用して、調節可能なプラズマ4の分光分析を提供する。これらのプラズマの全ては、本明細書中の例において利用した。感度の高い3つの異なる分光計を使用して、プラズマ4に関するスペクトル情報を収集した。具体的には、いくつかの金電極プラズモンに対して分光分析を行った。プラズマ4中の種々異なる種、並びに、これらの種のうちのいくつかの種々異なる強度を観察した。このような種の有無は、処理パラメータ及び本明細書中の教示内容に従って形成された生成物に(例えばポジティブ及びネガティブに)影響を及ぼし得る。
金系ナノ結晶/ナノ結晶懸濁液
GB−018,GB−019,及びGB−020の製造
一般に、例8〜10のそれぞれは、図17a、18a、19b及び22a(例えば、テーパートラフ部材30b)に大まかに示された装置と関連する本発明の或る実施態様を利用する。処理及び装置の具体的な差異は、各例において明らかになる。トラフ部材30a及び30bはそれぞれ1/8インチ(約3mm)厚のプレキシガラス、及び1/4インチ(約6mm)厚のポリカーボネートから形成した。支持構造34も、約1/4インチ厚(約6mm〜7mm厚)であるプレキシガラスから形成した。図18aに示されたトラフ部材30aの断面形状は、図10bに示された形状に相当した(すなわち切頂「V」)。切頂「V」のベース部分「R」は約0.5インチ(約1cm)であり、そして各サイド部分「S」,「S’」は約1.5インチ(約3.75cm)であった。V字形トラフ部材30aのサイド部分「S」,「S’」を離隔する距離「M」は約(2+1/4)インチ〜(2+5/16)インチ(約5.9cm)(内側から内側まで測定)であった。各部分の厚さはまた、約1/8インチ(約3mm)厚であった。V字形トラフ部材30aの長手方向長さ「LT」(図11a参照)は、点31から点32まで、約3フィート(約1メートル)長であった。
金系ナノ粒子/ナノ粒子溶液又はコロイド
IAC−202−7のバッチ法による製造
この例は、本発明によるバッチ法を利用する。図24aは、液体3をコンディショニングするために使用される装置を示す。液体3’が一旦コンディショニングされたら、これを図24bに示された装置内で処理した。
金系ナノ粒子/ナノ粒子溶液又はコロイド
IAC−261のバッチ法による製造
この例は、本発明によるバッチ法を利用する。図24aは、液体3をコンディショニングするために使用される装置を示す。液体3’が一旦コンディショニングされたら、これを図24cに示された装置内で処理した。
金系ナノ結晶/ナノ結晶懸濁液GB−154−20Hz,
GB−157−40Hz,GB−159−60Hz,
GB−161−80Hz,GB−173−100Hz,
及びGB−156−300Hzの製造
大まかに述べると、この例は、例16においてGB−134を形成するために使用されたものと同じ製造設定を用いた。簡潔さのために、使用したトラフ装置の仕様は例16において詳細に論じる。この例において懸濁液又はコロイドを形成する際の主な違いは、電極5a/5bへの電気的な入力として、プログラミング可能なAC源からの異なる正弦波形周波数を使用したことである。
金系ナノ結晶/ナノ結晶懸濁液(GB−166−正弦,
GB−165−方形,GB−162−三角)の製造
大まかに述べると、この例は、例16においてGB−134を形成するために使用されたものと同じ製造設定を用いた。簡潔さのために、使用したトラフ装置の仕様は例16において詳細に論じる。この例において懸濁液又はコロイドを形成する際の主な違いは、3つの異なるタイプの波形(すなわち正弦波、方形波、及び三角波)が、BK Precision 4040 20MHz関数発生器 501FGによって生成されることであった。波形出力をChroma 61604プログラミング可能AC源、501AC内に入力した。正弦波(SI)及び方形波(SQ)に対応する印加電圧は300ボルトであるのに対して、三角波形(TR)に対応する印加電圧は250ボルトであった。これらの波形のそれぞれを図41に示す。具体的には、電極5a/5bへの電気的な入力として、GB−166は正弦波を利用し、GB−165は方形波を利用し、そしてGB−162は三角波を利用した。
金系ナノ粒子/ナノ粒子懸濁液
(GB−163及びGB−164)の製造
大まかに述べると、この例は、例16においてGB−134を形成するために使用されたものと同じ製造設定を用いた。簡潔さのために、使用したトラフ装置の仕様は例16において詳細に論じる。この例において懸濁液又はコロイドを形成する際の主な違いは、信号波発生器501FG及びプログラミング可能AC電源501AC(すなわち例14において論じたもの)からの三角波形に対して2つの異なるデューティーサイクルを使用することであった。それぞれの三角波形の印加電圧は250ボルトであった。具体的には、GB−166及びGB−164のそれぞれが、電極5a/5bへの電気的な入力として図45に示された三角形の波形TR−1,TR−2,及びTR−3を利用した。波形TR−2が最大デューティーサイクルであるのに対して、TR−3は最小デューティーサイクルであった。
金系ナノ結晶/ナノ結晶懸濁液(GB−134);
(GB−098,GB−113及びGB−118);
(GB−120及びGB−123);(GB−139);
(GB−141及びGB−144);
(GB−079,GB−089及びGB−062);
及び(GB−076及びGB−077)の製造
一般に、この例16は、図20c〜h、21b〜g及び22bに大まかに示された装置と関連する本発明の或る実施態様を利用する。加えて、表5は、図20c〜h、21b〜g及び22bと関連して使用される主要処理パラメータを要約している。また、表5は、1)結果として生じる「ppm」(すなわち金ナノ粒子濃度)、2)図49c〜61(本明細書中後で論じる)のそれぞれにおいて示される3つの最高振幅ピークの平均から求められた「流体力学半径」に対応する単一の数値(本明細書中で後で論じる)、及び3)図49b〜61bに示されたTEMヒストグラム・グラフによって測定して、最も頻繁に発生する粒子直径に相当するモードである「TEM平均直径」を開示する。これらの物理的特徴付けは、本明細書中の他の個所で論じられているように実施した。
金系ナノ結晶/ナノ結晶懸濁液GB−056の製造
一般に、例17は、図17a、18a、20b及び22aに大まかに示された装置と関連する本発明の或る実施態様を利用する。トラフ部材30a(30a’)及び30bはそれぞれ1/4インチ(約6mm)厚のプレキシガラス、及び1/8インチ(約3mm)厚のポリカーボネートから形成した。支持構造34も、約1/4インチ厚(約6mm〜7mm厚)であるプレキシガラスから形成した。図20bに示されているように、トラフ部材30aはトラフ部材30b’と一体化されており、これを30a’と呼ぶ(例えば前の特定例におけるように、トラフ部材30aの後には別個のポンプ手段は設けられていない)。図18a及び20bに示されたトラフ部材30a’の断面形状は、図10bに示された形状に相当した(すなわち切頂「V」)。切頂「V」のベース部分「R」は約0.5インチ(約1cm)であり、そして各サイド部分「S」,「S’」は約1.5インチ(約3.75cm)であった。V字形トラフ部材30のサイド部分「S」,「S’」を離隔する距離「M」は約(2+1/4)インチ〜(2+5/16)インチ(約5.9cm)(内側から内側まで測定)であった。また各側壁部分の厚さは約1/8インチ(約3mm)厚であった。V字形トラフ部材30a’の長手方向長さ「LT」(図11a参照)は、点31から点32まで、約1フィート(約30cm)長であった。
金系ナノ結晶/ナノ結晶懸濁液(GB−151,GB−188,
GB−175,GB−177,GB−176,GB−189,
GB−194,GB−195,GB−196,
GB−198及びGB−199)の製造
一般に、この例は、図18a及び21dに大まかに示された装置と関連する本発明の或る実施態様を利用する。電極1/5及び5/5に制御装置20(図21dには示されていない)が接続されているが、しかしそれぞれの「Run ID」のラン時間が短いことにより、制御装置20を作動させる必要はなかった。従って、図3c及び図9cに示されているように、電極5a及び5bの端部9’は、トラフ部材30b’の底部と並置させられた。加えて、表7は、図18a及び21dと関連して使用される主要処理パラメータを要約している。また、表7は、1)結果として生じる「ppm」(すなわち金ナノ結晶濃度)、2)図62b〜72bに示されるTEMヒストグラムによって測定して、最も頻繁に発生する結晶直径に相当するモードである「TEM平均直径」を開示する。これらの物理的特徴付けは、本明細書中の他の個所で論じられているように実施した。
金系ナノ粒子/ナノ粒子懸濁液又はコロイド
Aurora−002、Aurora−004、Aurora−006、
Aurora−007、Aurora−009、Aurora−011、
Aurora−012、Aurora−013、Aurora−014、
Aurora−016、Aurora−017、Aurora−019、
Aurora−020、Aurora−021、Aurora−022、
Aurora−023、Aurora−024、Aurora−025、
Aurora−026、Aurora−027、Aurora−028、
Aurora−029、及びAurora−030の製造
一般に、例19は、本明細書中に開示された他の例のいずれとも異なる、トラフ部材30及び電極1/5の組み合わせを利用する。具体的には、この例は、トラフ部材30a’内の4つの電極1と単一の電極5aとから成る第1セットを利用する。これらの電極は複数のプラズマ4を形成し、結果としてコンディショニング済液体3’をもたらす。コンディショニング済液体3’は、長手方向のトラフ部材30b’内に流入し、これを通過する。トラフ部材30b’の実質的に長手方向長さ全体又は流路全長に沿って、平行に配置された電極5b/5b’が位置決めされている。本発明のこの実施態様の種々の概略図及び斜視図を示す図23a、23b、23c及び23dを具体的に参照されたい。加えて、表8は、本発明のこの実施態様と関連する処理パラメータを含んでいる。
金系ナノ粒子/ナノ粒子懸濁液又はコロイド
GA−002、GA−003、GA−004、GA−005、GA−009、
GA−0011及びGA−0013のバッチ式プロセスによる製造
この例は、本発明によるバッチ式プロセスを利用する。図24aは、この例において液体3をコンディショニングするために使用される装置を示している。コンディショニングが施されたら、図24cに示された装置内で液体3’を処理した。この例における主要な目標は、種々異なる処理増強剤を示すことであった(表9で「PE」として挙げる)。具体的には、表9は、電極1及び5のそれぞれのために使用される電圧、図24aの装置内のプラズマ4に曝露される液体3の滞留時間;図24a及び24cのそれぞれにおいて利用される液体の体積;図24aにおけるプラズマ4を形成するために用いられる電圧、及び図24cにおける電極5a/5bのために用いられる電圧を示している。
金系ナノ粒子/ナノ粒子懸濁液
のブレーディッヒ/スヴェドベリ・プロセスによる製造
この例は、ブレーディッヒ及びスヴェドベリ(「背景技術」において論じた)によって形成されたものと同様の金ナノ粒子懸濁液を形成する試みにおいて、2つの金電極間に形成された水中ACプラズマを利用する。
商業的に入手可能なコロイド系ナノ粒子懸濁液
比較のために、商業的に入手可能な8種のコロイド金溶液を入手した。商品名及び供給元を下記表10に挙げる:
例5〜7で参照したソフトウェアを用いて視覚的に観察することにより、透過電子顕微鏡(TEM)画像を分析した。光学顕微鏡に示された二次元投影に従って5つの群のうちの1つに、個々の粒子/結晶を割り当てた。5つのカテゴリーは、三角形、五角形、六角形、ダイヤモンド及びその他であった。これらのカテゴリーは、文献、及び傾斜試料ホルダを利用した事前TEM研究において解明された三次元形態に相当する。粒子/結晶形状カテゴリーの2D/3D対応関係を表11に挙げる。
ゼータ電位の例
形成されたナノ粒子上の表面電荷(すなわち正又は負)の性質及び/又は量は、ナノ粒子/懸濁液又はコロイドの挙動及び/又は効果に多大な影響を与えることもできる。例えば、タンパク質コロナに、ナノ粒子の表面電荷によって影響を与えることができる。このような表面電荷は一般に、「ゼータ電位」と呼ばれる。ゼータ電位(正又は負)が大きければ大きいほど、溶液中のナノ粒子の安定性も大きくなる(すなわち懸濁液はより安定になる)ことがよく知られている。しかしながら、形成されたナノ粒子の表面電荷の性質及び/又は量を制御することにより、種々のシステムにおけるこのようなナノ粒子溶液の性能を制御することができる。当業者には明らかなように、化学組成、反応性雰囲気、電力強度、温度などを僅かに調節することによって、種々異なる化合物(半永久的及び一時的の両方)、ナノ粒子(及びナノ粒子成分)、並びに種々異なるナノ粒子/溶液(例えば液体3(例えば水)自体の構造を改変することを含む)を形成することができる。従って、この例は、本発明に従って形成されたいくつかの懸濁液、並びにいくつかの一般に利用可能なコロイド金懸濁液のゼータ電位を測定する。
この例13aは、例5〜7に示されたものと同様の一連の処理条件を利用した。この例は、図17b、18a、19及び21に示されたものと同様の装置を利用した。表8は、この例の特定の処理条件を示す。これらの条件は、例5〜7において示された処理条件との差異を示している。この例における主な差異は、液体3に添加された処理増強剤がより多いこと、そして流入させられる液体3の流量がより多いことである。
この例23bは、ゲル又はクリーム生成物を製造するために例23aの懸濁液を利用した。具体的には、例13aに従って形成された約1,300グラムの懸濁液を、約30分間にわたって約60℃まで加熱した。懸濁液を金属ホットプレート上の1リットルPyrex(登録商標)ビーカー内で加熱した。プラスチックのスクイレル(squirrel)回転ペイント・ミキサーを使用してコンスタントに攪拌しながら、加熱された懸濁液に、約9.5gのCarbopol(登録商標)(ETD 2020、Noveon,Inc., Cleveland, OHによって製造されたカルボマー)をゆっくりと添加した。この混合は、大きなCarbopol塊が溶解されるまで約20分間行われた。
この例23cは、例7に従って形成された溶液を利用した。具体的には、この例は、例7の生成物(すなわちGD−015)を利用して、ゲル又はクリーム生成物を製造した。具体的には、例7に従って形成された約650グラムの溶液を、約30分間にわたって約60℃まで加熱した。懸濁液を、金属ホットプレート上の1リットルPyrex(登録商標)ビーカー内で加熱した。プラスチックのスクイレル(squirrel)回転ペイント・ミキサーを使用してコンスタントに攪拌しながら、加熱された懸濁液に、約9.6gのCarbopol(登録商標)(ETD 2020、Noveon,Inc., Cleveland, OHによって製造されたカルボマー)をゆっくりと添加した。この混合は、大きなCarbopol塊が溶解されるまで約20分間行われた。
この例23dは、ゲル又はクリーム生成物を製造するために、GB−139と同等の溶液を利用した。具体的には、約650グラムの懸濁液を、約30分間にわたって約60℃まで加熱した。懸濁液を、金属ホットプレート上の1リットルPyrex(登録商標)ビーカー内で加熱した。プラスチックのスクイレル(squirrel)回転ペイント・ミキサーを使用してコンスタントに攪拌しながら、加熱された懸濁液に、約6gのCarbopol(登録商標)(ULTREZ、Noveon,Inc., Cleveland, OHによって製造されたカルボマー)をゆっくりと添加した。この混合は、大きなCarbopol塊が溶解されるまで約20分間行われた。
この例23eは、ゲル又はクリーム生成物を製造するために、1AC−261と同等の懸濁液を利用した。具体的には、約450グラムの懸濁液を、約30分間にわたって約60℃まで加熱した。懸濁液を、金属ホットプレート上の1リットルPyrex(登録商標)ビーカー内で加熱した。プラスチックのスクイレル(squirrel)回転ペイント・ミキサーを使用してコンスタントに攪拌しながら、加熱された溶液に、約4.5gのCarbopol(登録商標)(ULTREZ、Noveon,Inc., Cleveland, OHによって製造されたカルボマー)をゆっくりと添加した。この混合は、大きなCarbopol塊が溶解されるまで約20分間行われた。
単球サイトカイン生成に対する金ナノ結晶製剤GB−079の
影響の生体外研究
要約
この生体外例は、4つの異なるサイトカイン/ケモカインに対する金ナノ結晶懸濁液GB−079の効果を割り出すために設計された。具体的にこの例では、細菌性リポ多糖類(LPS)の(本明細書中で開示されたような)存在又は不存在において、4種の異なる濃度又はppmレベルの金ナノ結晶懸濁液GB−079(すなわち、本明細書中の1つの例の開示内容に従って形成された懸濁液又はコロイド)のそれぞれの存在又は不存在において、ヒト末梢血単核細胞(hPBMC)を培養した。
健常有志の血液をシリンジ内に引き込み、これを50mlファルコン・チューブ内に入れた。3.3mlのクエン酸塩抗凝血剤(ACD, Sigma)を滅菌状態で50mlファルコン・チューブに添加した。チューブを反転させて混合した。
1. 10x RPMI+補足物(25ml 10x RPMI+2.5ml Penstrep+2.5ml L-グルタミン+5 ml HEPES+6.7ml 重炭酸ナトリウム(7.5 %))をファルコン・チューブ内で混合した。これをここでは「培地」と呼ぶ。
2. 等堆積の1x RPMI 1640(EFW中の10x RPMIから希釈−200mlを調製[180ml中20ml])中に血液を再懸濁させ、そしてファルコン・チューブ内で反転させることにより混合した。
3. histopaqueを室温(RT)まで予熱し、そして20mlを50mlファルコン・チューブ内に添加した。
4. histopaqueを30ml血液/培地と静かに重ね、次いで混合した。
5. histopaque血液混合物試料をRTで約25分間にわたってベンチトップ遠心分離器内で1600rpmで回転させた(ブレーキなし)。
6. 培地とhistopaqueとの間の界面層内にPBMCを分離し、50mlファルコン・チューブ内に吸引することにより細胞を取り出し、そして10mlの培地をそれに添加した。
7. 細胞試料をRTで約10分間にわたって1800rpmで回転させた。
8. 細胞試料を30mlのRPMIで2回洗浄し、そして培地(上記のように補足されたRPMI=RPMI/血清なし)内で再懸濁した。
9. 回転中、5%AB血清を補足したRPMIを調製した。
10. 細胞試料を、2ml RPMI+補足物+血清中に再懸濁した。
11. 細胞カウントを完成させ、Nucleocounter (すなわち細胞生存率カウンター)を使用して、生存率評価を実施した。
12. 細胞を1xRPMI中に再懸濁することにより最終濃度2.5x106細胞/mlをもたらした。
13. 500μlの細胞を24ウェル・プレート内に移した。
14. 10x RPMI+補足物(500μl PenStrep+500μl L-グルタミン+1ml HEPES+2.5ml AB血清)を、ファルコン・チューブ内で一緒に混合することにより調製し、これにより「テスト培地」を形成した。
15. 本発明によるGB−079金ナノ結晶懸濁液を24ウェル・プレート内のウェルに添加した(900μl総体積)。
16. 100μl 10xRPMI+補足物をcostar 24ウェル・プレートの各ウェルに添加した。
17. 24ウェル・プレートを、37℃/5%CO2で1時間にわたって加湿インキュベータ内に入れた。
18. 1xRPMI中4x最終濃度でLPSを調製した。
19. 1ウェル当たり500μlのLPSを添加するか、又はLPSを受容しないウェルに500μlの培地を添加し、各ウェルへの材料の総ウェル体積を2mlにした。
20. プレートを、37℃/5%CO2で約24時間にわたって加湿インキュベータ内に入れた。
21. 1800μl(3x600μlのアリコート)の上澄みをELISA分析及びLuminex分析のために取り出した。
22.Luminex(登録商標)システム内でアッセイするまで、上澄みを−80℃で保存した。
下記アドレス:
http://www.invitrogen.com/etc/medialib/en/filelibrary/pdf.Par.1540.File.dat/Luminex%20Extracellular%20Protocol.pdf
で2010年1月11日にアクセスしたLuminex(登録商標)細胞外アッセイ・プロトコルに従って、上澄みをアッセイした。
マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎(CIA)研究
要約
この例は、マウスCIAモデルにおける本発明の金ナノ結晶組成物のうちの2種(すなわちGT033及びGD−007)の有効性を実証する。具体的には、完全フロインド・アジュバント(CII/CFA)中に乳化された100μgのニワトリII型コラーゲンを研究0日目に、雄DBA/1マウス(週齢12)に、尾の付け根に注射することによって与えた。14日目から終了日である42日目まで週に3回、臨床的な関節腫脹をスコアリングした。これらの結果を図95にまとめる。下記プロトコルに従って処理を行った。0日目及び42日目に採血した。終了時に動物から採血し、後肢を取り出し、足首関節を組織病理学的試験のために調製した。組織病理学的結果を表6及び表7に示す。
動物
種: マウス
系統: DBA/1
源: Harlan
性別及び数: 雄、30
齢: 研究開始時週齢約12
識別: 各マウスに固有の識別番号を与えた。
飼育: 全ての動物を受け取ったときに健康障害の外的兆候に関して検査し、全ての不健康動物をさらなる評価から排除した。動物ユニットのサーモスタットでモニタリングされた室(22±4℃)内に、特定病原体を持たない(spf)条件下で5匹から成る群に分けて動物を収容した。使用前の少なくとも72時間にわたって標準的な畜舎条件下で動物を均衡化した。この期間全体を通して動物の健康状態を監視し、そして研究開始前に試験使用に対するそれぞれの動物の適合性を評価した。
ハウジング: 制御された室内で1ケージ当たり10匹から成る群で動物を収容することにより、研究時間にわたって正確な温度、湿度、及び12時間明暗サイクルを確保した。
食餌: 保持期間、順化期間、及び投与後期間全体を通して、照射ペレット食餌及び水を随時利用可能にした。
ニワトリ・コラーゲンII型(Sigma, C9301)
不完全フロインド・アジュバント(IFA)(Sigma, FF5506)
ヒト型結核菌H37Ra (BD Biosciences, 231141)
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)
試験化合物、金ナノ結晶製剤GT033及びGD−077
ビヒクル:水
対照群1、第1処理「群2」、及び第2処理「群3」はそれぞれ、1群当たり10匹の動物を含んだ。
群1:0日目 CII/CFA、0〜42日目に通常の飲料水を与える。
群2:0日目 CII/CFA、0〜42日目に飲料水として金ナノ結晶製剤(GT033;例4/表1d;金ppm2.0)
群3:0日目 CII/CFA、0〜42日目に唯一の飲用液として金ナノ結晶製剤(GD−007;例5/表2a;金ppm14.8)
1. 動物が到着したら、全ての動物の健康状態をチェックし、健康テストに合格した後、それぞれの動物を固有の耳標でナンバリングした。
2. 動物を少なくとも72時間にわたって順化させておいた。
3. 0.1M酢酸中約16mg/mlの濃度の懸濁液を得るように、ニワトリII型コラーゲンを調製した。4℃で一晩にわたって溶解させた後、この溶液を低温PBSで希釈することにより、濃度約8mg/mlの懸濁液を得た。
4. 新鮮なマイコバクテリウムを、これを乳鉢及び乳棒で微粉砕し、そして約7mlのIFAを一滴ずつ添加することにより調製することによって、最終濃度約5mg/mlのCFAのエマルジョン又は懸濁液を形成した。
5. ニワトリII型コラーゲン及びCFAのエマルジョンを、それぞれほぼ等しい体積を使用して調製することにより、CFA中のコラーゲンの注射懸濁液(すなわちCII/CFA)を得た。
6. 0日目に、50μlのCII/CFA溶液を、動物の尾の付け根に注射した。
7. 42日目まで上記スケジュールに従って、金ナノ結晶製剤GT033(すなわち群2)及び金ナノ結晶製剤GD−007(すなわち群3)を使用した処理を施した。具体的には、一日おき又は二日おきに必要に応じて、通常の飲料水、GT033又はGD−007を含有するそれぞれの給水瓶をいっぱいにした。瓶は42日間の試験中、特に洗浄せず、又は特に空にしなかった。
8. 14日目から研究終了時まで週に3回、肢スコアを見極めた。4つの肢のそれぞれに、下記に従ってスコアを与えた:
0=正常
1=関節全体の僅かな腫脹、又は個々の指の炎症
2=赤みを伴う関節全体の中程度の腫脹及び/又は2本以上の指の炎症
3=重症の関節炎症、及び複数の指に広がる赤み
4=重症の関節炎症、及び複数の指に広がる赤み;骨再形成の顕在的兆候。
9. 0日目及び42日目に全ての動物から採血し、回収した血清を任意の分析のために保存した。
10. 42日目に動物を犠牲にし、足首関節を取り出し、そして組織病理分析に向けて中性緩衝ホルマリン中に入れた。
11. これらの切片を処理し、そしてヘマトキシリン及びエオシン染色剤(H&E)で染色し、そして浸潤及び損傷の程度を半定量的測定を用いて、資格のある(そして実験的にブラインドの)組織病理学者によってこれらをスコアリングした。
・足から皮膚を切り離した。
・切除した試料を脱灰することにより、セクショニングを可能にした。
・脱灰された試料を規定通りに処理し、セクショニングし、そして1つのH&E染色切片を試験のために調製した。これは、ヘミセクショニングされる各試験片の両半部を含んだ。
・それぞれの組織病理用の足を、下記のようにスコアリングした。試料は、実験プロトコル又は群の同一性に関する知識を有することなしに、ブラインド方式でスコアリングされた。
・複数の趾節関節及び足根関節が概ね各切片に存在した。各事例においてこれらの関節のうち最も重症のものに関連してスコアリングした。
スコアリング・システム
この事例では、3つの関節病理学特徴を個別にスコアリングすることにより、複合スコア(可能な最大スコア=9)をもたらした。このように、数値が高ければ高いほど、損傷は大きい。上述のグレード0〜3に相当する関節の顕微鏡写真をそれぞれ図96a〜96dに示す。これらのグレード0〜3を集めた代表的なものが、図97a(すなわちグレード0)から図97e(すなわちグレード9)に示されている。
上記のように、金ナノ結晶試験において、それぞれのマウスは唯一の飲用液源としてGD−077溶液にアクセスした。一日当たりマウスによって消費される金の投与量を計算するために、下記等式を用いた:
投与量=消費体積(ml) x 濃度(mg/L)
動物の体重(kg)
上記式中、
・投与量は、一日当たりマウス一匹当たり消費されるナノ結晶金(mg/kg/日)である。
・体積は、一日当たり一匹のマウスによって飲まれるGB134溶液の平均量(mL/日)である。
・濃度は、GD−007中のナノ結晶金の量(mg/mL)である。
・体重は、マウスの体重(kg)である。
下記想定値を用いて、ナノ結晶金投与量を計算した:
・体積=4mL
・濃度=0.0148mg/mL
・重量=0.025kg
これは、2.4mg/kg/日のナノ結晶金投与量をもたらす。
実験的自己免疫脳炎(EAE)の急性マウス・モデル
要約
この例は、マウスEAEモデルにおける本発明の金ナノ結晶組成物GB−056の有効性を実証する。週齢7〜8の雌Biozziマウスの脇腹に、CFA中のマウス脊髄ホモジネートで研究0日目に、尾の付け根に注射することによりチャレンジした。10匹の処理群マウスに、金ナノ粒子懸濁液治療薬GB−056(すなわち例17において論じたもの)を、標準的な給水瓶を使用することにより唯一の飲用液として経口投与した。清潔な給水瓶とともに、新鮮な金ナノ結晶製剤GB−056を毎日提供した。対照群マウスには、普通の水道飲料水を提供した。1日目から終了日である28日目まで0〜5.0のスコアをつける標準的なスコアリング・システムによって、このEAEテストにおける臨床スコアリングを完了した。これらの結果を表9a及び9b、並びに図98〜99に示す。下記プロトコルに従って治療を施した。
動物
種: マウス
系統: BIOZZI
源: Harlan
性別及び数: 雌、20
齢: 研究開始時週齢約7〜8
識別: 各マウスに固有の識別番号を与えた。
飼育: 全ての動物を受け取ったときに健康障害の外的兆候に関して検査し、全ての不健康動物をさらなる評価から排除した。動物ユニットのサーモスタットでモニタリングされた室(22±4℃)内に、特定病原体を持たない(spf)条件下で5匹から成る群に分けて動物を収容した。使用前の少なくとも72時間にわたって標準的な畜舎条件下で動物を均衡化した。この期間全体を通して動物の健康状態を監視し、そして研究開始前に試験使用に対するそれぞれの動物の適合性を評価した。
ハウジング: 制御された室内で1ケージ当たり10匹から成る群で動物を収容することにより、研究時間にわたって正確な温度、湿度、及び12時間明暗サイクルを確保した。
食餌: 保持期間、順化期間、及び投与後期間全体を通して、照射ペレット食餌及び水を随時利用可能にした。
組織内で製造されたマウス・脊髄ホモジネート(MSCH)
不完全フロインド・アジュバント(IFA)(Sigma, FF5506)
ヒト型結核菌H37Ra (BD Biosciences, 231141)
組織内で製造されたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)
試験化合物、金ナノ結晶懸濁液GB−056(本明細書中の他の個所で論じられる)
ビヒクル:水
対照群1及び処理群2はそれぞれ、1群当たり10匹の動物を含んだ。
群1:0日目 MSCH/IFA/結核菌の混合物(下記プロトコル参照)を各マウスの尾の付け根に注射し、そして0日目〜28日目にそれぞれのマウスに、給水瓶からディスペンシングされた通常の飲料水を与えた。
群2:0日目 MSCH/CFA/結核菌の混合物を各マウスの尾の付け根に注射し、そして0日目〜28日目にそれぞれのマウスに、新鮮なGB−056を毎日提供された、毎日洗浄された給水瓶からディスペンシングされた金ナノ結晶製剤(GB−056)を、唯一の飲用液として与えた。
動物が到着したら、全ての動物の健康状態をチェックし、健康テストに合格した後、それぞれの動物を固有の耳標でナンバリングした。
1. 動物を少なくとも72時間にわたって順化させておいた。
2. ヒト型結核菌H37RAを含有するPBS中で脊髄を戻した。
その結果として、6.6mg/mlのMSCHと400μg/mlのH37RAとをもたらした。等体積のフロインド不完全アジュバントをこの混合物に添加することにより、最終免疫源(3.3mg/mlのSCH及び200μg/mlのH37RA)を形成した。この混合物は、マイコバクテリウムの量が極めて少量なので、完全フロインドと考えることはできなかった。
3. 0日目に、ステップ3で論じた溶液50μlを動物の尾の根元に注射した。
4. 28日目まで上記スケジュールに従って、金ナノ結晶製剤GB−056を使用した治療を施した。新鮮なGB−056を毎日提供した(すなわちほぼ24時間毎に交換した)。
5. 1日目から研究終了時まで毎日、スコアを見極めた。それぞれのマウスのスコアリングは下記に従って行った:
0=正常
0.5=麻痺した尾
1.0=弛緩した尾
1.5=立ち直り反射が遅い且つ/又はない
2.0=一方の後肢が麻痺
2.5=一方の後肢が麻痺、そして異常歩行
3.0=2本の後肢が麻痺
3.5=2本の後肢が麻痺+一方の前肢が麻痺
4.0=2本の後肢が麻痺+一方又は2本の前肢が麻痺
5.0=瀕死
6. 28日目に動物を犠牲にし、脳及び脊髄を取り出し、そして組織病理分析に向けて中性緩衝ホルマリン中に入れた。
7. これらの切片を処理し、そしてヘマトキシリン及びエオシン染色剤(H&E)で染色した。表9a及び9bはこのEAE研究における20匹のマウスのそれぞれに対する生スコアリングを示している。
マウスにおける金ナノ結晶懸濁液GD−013の長期曝露
この例の目的は、マウスが唯一の液体源として金ナノ結晶懸濁液GD−013を長期間にわたって随意に飲んだときに、マウスにネガティブな毒性作用が発生するのであれば、それを観察することである。
このタイプの曝露研究では、毒性をテストする目的で、一方の性だけ、つまり雌だけを使用することが受け入れられる。他の研究のデータは、概ね性差がないことを示しているが、しかし一方の性がより強く反応する場合、それは典型的には雌である。雄は、雄がより強い反応を有することを示すエビデンスの何らかの形があるときにのみ使用される。このように雄が影響されることを示すような情報がないので、雌だけを使用した。使用する雌は成体、未経産、非妊娠状態であった。非近交系マウスのSwiss Webster系統をこの例で使用した。この系統が選ばれたのは、これが一般目的及び毒性試験において広く使用されているからである。データ収集を潜在的に妨害する有害な遺伝的欠損がないことも知られている。
この研究に関与する全ての処理群は、給水瓶内の上記GD−013ナノ結晶懸濁液を受容した。マウスは自由選択で飲むことを許された。対照群は精製された瓶入り水を受容した。
マウス研究区域に立ち入る全ての研究員は、防護衣類(すなわち手袋、フェイスマスク、及びシューズカバー)を着用した。マウスはHarlan Laboratoriesから購入した。マウスを受け取ったら、マウスにテール・タトゥー(Harvard Apparatus Tattoo)の形の永久識別を与えた。次いでマウスをランダムに指定し、そして1ケージ当たり5匹から成る群によって収容した。ケージは、5個体に十分な空間を許すのに十分に広く、そしてそれぞれの動物の明瞭な観察を妨げるほどには小さくなかった。マウスを1週間にわたってラボ環境に順化させた。ハウジング区域は一定の温度22℃(±3℃)に維持し、そして相対湿度を30%〜50%で維持した。人工的なフルスペクトル照明を使用した(PureLite 60w, 120vバルブ)。タイマーを使用して12時間明・12時間暗サイクルを達成した。食物を随意に提供した(Purina Certified Rodent Diet 5002)。標準的なトウモロコシ穂軸ベッドをケージ内に設けた。週に一回ケージ交換を行った。動物が死んでいるのが見つけたら、死亡した動物を取り出した後すぐに、収容されていたケージを交換した。
順化期間後、両処理群はその給水瓶内の上記GD−013ナノ結晶懸濁液を受容し始めた。対照群は精製飲用水を受容し続けた。治療第1日に、それぞれマウスを秤量し、体重を記録した。それぞれの週の始まりに、マウスの全てを再び秤量し、体重を記録した。また水及びGD−013結晶懸濁液の概算消費量を毎週記録した。研究全体を通してマウスを異常又は苦痛に関して観察した。
研究開始時には、マウスの全てはほぼ同じ体重であった。毎週それぞれの動物を秤量し、その体重を記録した。次いで、群におけるそれぞれの動物の個々の体重を平均し、図106にグラフとしてプロットすることにより、研究経過全体にわたる全ての群の平均体重増加を示す。23週目の縦線が図106に示されており、これは組織病理分析が行われた時点を表している。
それぞれの群の(1)水、(2)50%GD−013、及び(3)100%GD−013の消費量を毎週測定した。前の一週間の液体、50%精製水の消費量が割り出されたら、その週の経過全体にわたる動物一匹当たりの概算一日摂取量を見いだすために計算を行った。46週間にわたる液体消費データを図107に示す。
体重増加
群の平均体重の統計学的分析を実施することにより、群間の体重増加及び/又は減少に差があるかどうかを見極めた。各処理群を対照群と比較し、2つの処理群も互いに比較した。全体的に見て、100%GD−013処理群と対照群との間には統計的に有意な体重減少があった(P<0.05)。2つの処理群の間、又は50%GD−013処理群と対照群との間には統計的に有意な体重増加/減少はなかった。
3つの全ての群は一日の通常の液体量と考えられるものを消費したので、脱水の問題はなかった。ここでもやはり、それぞれの群の消費量値の統計学的分析を行って、消費量に有意な差があるかどうかを見極めた。両処理群を対照群と比較し、また両処理群を互いに比較した。対照群の消費量は両処理群よりも著しく少なかった(P<0.05)。両処理群によって消費される量には有意な差はなかった(P>0.05)。健康状態、挙動、又は脱水に関連する問題には、目立った差はなかった。
研究中には各処理群から1件ずつ、2件の死亡例があった。第1の死亡例は20週目の50%GD−013群において発生した。第2の死亡例は100%GD−013群において22週目に発生した。50%GD−013処理群のマウスは、残りのマウスよりも著しく小さく、体重増加がなかった。その原因は不明である。他方のマウスは苦痛又は不健康の兆候を示していなかった。これら2匹のマウスに対しては病理分析はできなかった。
各処理群の3匹のマウスに対して23週目に病理分析を行った。下記器官に組織病理評価を施した:心臓、胸腺、肺、肝臓、腎臓、脾臓、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、膀胱、卵巣、横紋筋、毛皮、骨髄(大腿/脛骨)、下垂体、及び脳。病理学的所見は、異常のうちのいくつかが注目されるものの、全ては個体間の通常の変動、及び通常の摩滅と関連する偶発的所見であると結論づけた。病理報告における所見のうち、ターゲット器官に対していかなる程度の毒性を示すものもなかった。病理学者は、研究中にマウスがどのような処理を受容するかに対して完全にブラインドであり、また、病理学者は、病理所見において生じ得るバイアスを排除するために、対照マウスにおける処理に関しても知識を持たなかった。
35日間摂取・分布・急性毒性研究
この35日間研究の目的は、2種の結晶懸濁液(GB−134及びGB−151)の摂取及び分布及び(もしあれば)急性毒性を割り出し、そしてその結果を商業的に入手可能なMesogold製品と比較することであった。この研究には13匹のマウスが関与した。金の濃度を試験動物の尿及び糞中、並びに特定の生命の維持に重要な器官内や血液で割り出した。加えて、いくつかの個体の選択された器官を組織病理試験することにより、異常があるかどうかを見極めた。さらに、この研究のために犠牲にされる時点まで、全てのマウスに液体を飲ませておいた。例えば金の正確な血中濃度を確実に見極めるように、この手順に従った。
この研究に関与する全ての処理群は、給水瓶内の溶液を受容した。マウスは自由選択で飲むことを許された。各群は:(1)Mesogold、(2)GB−134、又は(3)GB−151(これら全ては希釈されない)を給水瓶で受容した。
動物が1日間にわたってそれぞれの治療を受容した後、尿及び糞の代謝ケージ捕集を開始した。1週間当たり全部で9匹の動物を代謝ケージ内に収容し、尿及び糞を集めた。代謝ケージ内で、被験マウスは、飲むように割り当てられた液体を給水瓶で受容し続けた。24時間中の液体消費量も測定して記録した。次いで尿及び糞の試料を集めてAu濃度に関してテストした。排泄された尿の体積及び集められた糞の重量も測定して記録した。
糞及び尿中の金の量を割り出すために特定の方法を開発した。PTFE試料カップ及びマイクロ波分解ボンベをFisher Scientificに発注し、Parr Instrument Company (Www.parrinst.com)から入手した。23mL PTFE試料カップ(Fisher Cat No. 0102322A)及びParr 4781マイクロ波分解ボンベ(Fisher Cat No. 0473155)を分解のために使用した。
1.5グラムの尿をPTFE試料カップ内で秤量した。尿がその質量を上回るときには、さらなる分解を行った。尿試料の質量が1.5グラムを下回るときには、適量のDI水を添加して質量をほぼ約1.5グラムにした。0.24mLの50% v/v HNO3を試料カップに添加し、続いて0.48mLの36% v/v HClを添加した。試料カップを密閉してマイクロ波ボンベ内部に入れた。マイクロ波ボンベを密閉し、マイクロ波の中心に置いた。テフロン・インジケータ・スクリュがボンベの上部から1mm持ち上がるまで、試料を照射した。ボンベがマイクロ波中で費やす時間は、尿試料に応じて30〜60秒間であった。マイクロ波分解ボンベをマイクロ波から取り出し、そしてテフロン・インジケータ・スクリュが元の位置に降下するまで、20〜30分間にわたって冷却した。試料カップをマイクロ波分解ボンベから取り出し、そして液体試料をテストのためにバイアルに移した。
単一の糞塊(fecal pellet)をPTFE試料カップ内で秤量した。5mLのDI水を試料カップに添加した。0.8mLの50% v/v HNO3を試料カップに添加し、続いて1.6mLの36% v/v HClを添加した。試料カップを密閉してマイクロ波ボンベ内部に入れた。マイクロ波ボンベを密閉し、マイクロ波の中心に置いた。テフロン・インジケータ・スクリュがボンベの上部から1mm持ち上がるまで、試料を照射した。ボンベがマイクロ波中で費やす時間は、1糞塊試料の質量に応じて20〜30秒間であった。マイクロ波分解ボンベをマイクロ波から取り出し、そしてテフロン・インジケータ・スクリュが元の位置に降下するまで、20〜30分間にわたって冷却した。試料カップをマイクロ波分解ボンベから取り出し、そして液体試料をテストのためにバイアルに移した。
約0.300グラムの糞をPTFE試料カップ内で秤量した。5mLのDI水を試料カップに添加した。0.8mLの50% v/v HNO3を試料カップに添加し、続いて1.6mLの36% v/v HClを添加した。試料カップを密閉してマイクロ波ボンベ内部に入れた。マイクロ波ボンベを密閉し、マイクロ波の中心に置いた。テフロン・インジケータ・スクリュがボンベの上部から1mm持ち上がるまで、試料を照射した。ボンベがマイクロ波中で費やす時間は、バルク糞試料の質量に応じて20〜40秒間であった。マイクロ波分解ボンベをマイクロ波から取り出し、そしてテフロン・インジケータ・スクリュが元の位置に降下するまで、20〜30分間にわたって冷却した。試料カップをマイクロ波分解ボンベから取り出し、そして液体試料をテストのためにバイアルに移した。元の試料中に存在する糞全てを分解するために、バルク糞試料は数回の分解を必要とすることがある。
注:試料が十分に分解されていないように見える(すなわち固形物がまだ存在する/PTFE試料カップの側壁の変色)場合には、第2の分解を行った。このことは、好適な試料のために特定された体積のDI水、50% v/v HNO3、及び36% v/v HClの第2の添加を必要とした(正確な体積に関しては上記手順参照)。次いで試料を再びマイクロ波処理し、そしてテストのために試料バイアルに移す前に、20〜30分間にわたって冷ましておいた。
*DI水=脱イオン水
*PTFE=ポリテトラフルオロエチレン
心臓、肝臓、脾臓、腎臓、脳、及び血液の特定の試料を、金含量に関して分析した。具体的には中性子放射化分析を利用した。機器中性子放射化分析(NAA)は、単一の試料中の多くの元素を正確に割り出すためのその感度及び能力が特に強力である。NAAは、化学的処理又は特別な化学的な試料調製を必要とせず、ひいては、例えば損失、汚染、及び任意の不完全な組織試料分解の可能性を最小限にする。
(態様1)
金ナノ結晶であって:
有機不純物又は有機膜を実質的に含まない表面と;
{111}、{110}、及び{100}、及びこれらと同等のものから成る群から選択された、空間的に広がる少なくとも1つの低指数結晶面と
を含む、金ナノ結晶。
(態様2)
該ナノ結晶はその最長次元が20nm未満である、態様1に記載の金ナノ結晶。
(態様3)
該ナノ結晶が、四面体及び十面体のうちの少なくとも一方の成形結晶を含む、態様2に記載の金ナノ結晶。
(態様4)
該ナノ結晶が、水中の電気化学反応を含むプロセスによって形成される、態様1に記載の金ナノ結晶。
(態様5)
該ナノ結晶が水中に懸濁される、態様2に記載の金ナノ結晶。
(態様6)
複数の成形結晶が水中に懸濁されている、態様3に記載の金ナノ結晶。
(態様7)
前記水中の前記成形結晶のパーセントが5〜35%であり、これにより懸濁液を形成する、態様6に記載の金ナノ結晶。
(態様8)
前記水中の前記成形結晶のパーセントが5〜35%である、態様6に記載の懸濁液。
(態様9)
四面体及び十面体を含む両成形結晶が存在する、態様8に記載の懸濁液。
(態様10)
四面体及び十面体を含む両成形結晶が存在する、態様8に記載の懸濁液。
(態様11)
四面体及び十面体を含む両成形結晶が15%〜50%の範囲で存在する、態様10に記載の懸濁液。
(態様12)
前記成形結晶の平均結晶サイズは20nm未満である、態様11に記載の懸濁液。
(態様13)
水中の金ナノ結晶の懸濁液であって:
モード粒子サイズが20nm以下の結晶;
前記水中の他のナノ粒子に対して16〜66数パーセントの組み合わされた量で存在する四面体形状の結晶及び十面体形状の結晶;及び
有機不純物又は有機膜を実質的に含まない表面を有する結晶
を含む、水中の金ナノ結晶の懸濁液。
(態様14)
前記表面が有機不純物又は有機膜を実質的に完全に含まない、態様13に記載の懸濁液。
(態様15)
前記表面が有機不純物又は有機膜を完全に含まない、態様13に記載の懸濁液。
(態様16)
前記結晶が少なくとも30%の量で存在する、態様15に記載の懸濁液。
(態様17)
前記結晶が少なくとも40%の量で存在する、態様15に記載の懸濁液。
(態様18)
前記結晶が1ミリリットル当たり少なくとも5マイクログラムの量で存在する、態様15に記載の懸濁液。
(態様19)
前記結晶が1ミリリットル当たり約2〜100マイクログラムの量で存在する、態様13に記載の懸濁液。
(態様20)
前記組成物を関節炎の治療のために利用することを含む、態様13に記載の組成物。
(態様21)
前記組成物を多発性硬化症の治療のために利用することを含む、態様13に記載の組成物。
(態様22)
前記組成物を、炎症状態、慢性炎症状態、自己免疫状態、過敏反応、及び癌疾患又は状態から成る群から選択された少なくとも1つの兆候を治療するために利用することを含む、態様13に記載の組成物。
(態様23)
前記組成物を、MIFが示された任意の疾患を治療するために利用することを含む、態様13に記載の組成物。
(態様24)
水中で金ナノ結晶を成長させる方法であって:
前記水に少なくとも1種の処理増強剤を添加し;
少なくとも1組の金電極を前記水と接触させ;
前記少なくとも1組の金電極にAC電圧を印加することにより、金ナノ結晶が、四面体及び十面体から成る群から選択された少なくとも1つの形状になるように成長するのを可能にする
ことを含む、水中で金ナノ結晶を成長させる方法。
(態様25)
前記金ナノ結晶のモード粒子サイズが20nm以下である、態様24に記載の方法。
(態様26)
前記AC電圧が20〜2000ボルトの電圧を含む、態様24に記載の方法。
(態様27)
前記AC電圧が100〜300ボルトの電圧を含む、態様24に記載の方法。
(態様28)
前記水がトラフ部材内に含有されている、態様24に記載の方法。
(態様29)
前記AC電圧が印加されると、前記水は前記トラフ部材を連続的に貫流する、態様28に記載の方法。
(態様30)
前記トラフ部材を連続的に貫流する前記水は、少なくとも8のpHで前記トラフ部材を出る、態様29に記載の方法。
(態様31)
前記水には有機化合物が添加されない、態様24に記載の方法。
Claims (15)
- a)医薬級の水と、
b)炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸カリウム、又は他の炭酸塩など、及びナトリウム又はカリウム又は重亜硫酸塩又は亜硫酸塩を含む塩からなる群から選択される少なくとも1種の物質を含む少なくとも1種の処理増強剤と、
c)前記水に懸濁して懸濁液を形成している金ナノ結晶であって、
i)(1)表面に接着又は付着した有機化学成分が存在しない、及び/又は(2)実質的にクリーンで水又は前記処理増強剤以外に表面に接着又は付着した、前記ナノ結晶の機能を変化させる化学成分が存在しない、の少なくともいずれか一方の特性を有する表面を有し、
ii)100nmより小さいモード粒径を有し、
iii)前記懸濁液中に2〜200ppmの濃度で存在する、
金ナノ結晶と
を含み、前記懸濁液が4.0〜9.5のpHと、-20mV以下のゼータ電位を有する、医薬的に許容可能な懸濁液。 - 前記懸濁液が5.0〜9.5のpHを有する、請求項1に記載の懸濁液。
- 前記懸濁液が、-40mV以下のゼータ電位を有する、請求項1又は2に記載の懸濁液。
- 前記懸濁液が、-50mV以下のゼータ電位を有する、請求項3に記載の懸濁液。
- a)炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸カリウム、又は他の炭酸塩など、及びナトリウム又はカリウム又は重亜硫酸塩又は亜硫酸塩を含む塩からなる群から選択される少なくとも1種の物質を含む少なくとも1種の処理増強剤を含む、5〜9.5のpHを有する医薬級の水と、
b)懸濁液を形成している前記水中の金ナノ結晶であって、前記懸濁液が-20mV以下のゼータ電位を有し、前記金ナノ結晶が、
i)(1)表面に接着又は付着した有機化学成分が存在しない、及び/又は(2) 実質的にクリーンで水又は処理増強剤以外に表面に接着又は付着した、前記ナノ結晶の機能を変化させる化学成分が存在しない、の少なくともいずれか一方の特性を有する表面を有し、
ii)50nmより小さいモード粒径を有し、
iii)前記懸濁液中に2〜200ppmの濃度で存在する、
懸濁液。 - 前記懸濁液が、-40mV以下のゼータ電位を有する、請求項5に記載の懸濁液。
- 水に、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸カリウム、又は他の炭酸塩など、及びナトリウム又はカリウム又は重亜硫酸塩又は亜硫酸塩を含む塩からなる群から選択される少なくとも1種の物質を含む少なくとも1種の処理増強剤を提供し、
前記水を少なくとも1つのトラフ部材の中を流し、前記水は上方表面と流動方向を有し、
少なくとも1つのプラズマ形成電極を提供し、
前記少なくとも1つのプラズマ形成電極と前記流れる水の前記上方表面の間に少なくとも1つのプラズマを形成し、
前記流れる水に接触し、かつ前記少なくとも1つのプラズマ形成電極から前記流動方向の下流方向の位置にある、少なくとも1セットの金電極を提供し、
前記少なくとも1セットの金電極に少なくとも1つの電気化学反応を行ない、懸濁液を形成する水に懸濁された金ナノ結晶を形成させることを含み、その金ナノ結晶は、
i)(1)表面に接着又は付着した有機化学成分が存在しない、及び/又は(2)実質的にクリーンで水又は処理増強剤以外に表面に接着又は付着した、前記ナノ結晶の機能を変化させる化学成分が存在しない、の少なくともいずれか一方の特性を有する表面を有する、
水に懸濁された金ナノ結晶を形成する方法。 - 関節炎状態の患者を治療するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の懸濁液。
- 金療法に受容性の状態を持つ患者を治療するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の懸濁液。
- 前記状態がクローン病である請求項9に記載の懸濁液。
- 前記状態が痛みである請求項9に記載の懸濁液。
- 前記状態が自己免疫疾患である請求項9に記載の懸濁液。
- 前記状態が炎症状態である請求項9に記載の懸濁液。
- 経口投与可能である請求項8〜13のいずれか1項に記載の懸濁液。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の懸濁液を用いて、関節炎状態の患者を治療するための懸濁液を製造する方法。
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