JP6121985B2 - 新規の金−白金系バイメタルナノ結晶懸濁液、その電気化学的製造方法、及びその使用 - Google Patents
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Description
マイケル・ファラデーは、およそ1850年代に化学的還元法によって最初のコロイド金懸濁液を製造したと考えられている(Faraday, 1857)。ファラデーは、エーテル(例えばCH3−CH2−O−CH2−CH3)中に分散されたリン、又は二硫化炭素(すなわちCS2)を還元剤として利用して、水性金塩、クロロアウレート(すなわち金(III)塩)を化学的に還元するために還元化学技術を用いた。
いくつかの事例において、還元剤表面被膜又は膜は、ナノ粒子の表面上の不純物として残ることを許されるが、しかし他の事例では、これはある程度複雑で高価な種々の技術によって除去するように試みられる。除去される場合には、被膜を典型的には、別の組成物又は被膜によって置き換えることにより、ナノ粒子が水和されたときに懸濁液中に残留するのを可能にする。ナノ粒子の化学的性質及び特性に対する表面純度の影響はしばしば見過ごされるが、しかし今や結果は、精製の程度が顕著な影響を及ぼし得ることを示す(Sweeney, 2006)。これらの研究者は、ナノ粒子の十分な精製が、精製自体、通常は退屈で多大な時間を費やす、無駄の多い手順、例えば大規模な溶剤洗浄及び分別結晶を伴うという点で、より難関であり得ることに注目している。このような精製がなければ、化学的に還元されたナノ粒子の表面上の表面化学特性に関連する汚染物質の変量が、基本的な構造−機能の関係を理解/制御する能力に影響を及ぼす(Sweeney, 2006)。
1. 音響電気化学
単一金属ナノ粒子及びバイメタルナノ粒子双方を製造するための種々の音響電気化学技術が存在する。音響電気プロセスは典型的には、金属系原材料塩(例えばHAuCl4・4H2O(AuCl4 -)、NaAuCl4・2H2O、H2PtCl6・6H2O、HAuCl3・3H2Oなど)に向けられる電気音響エネルギーに関し、そしてこれらの塩中の金属イオンが、音響電気化学法によって生成された1種又は2種以上の還元剤種によって還元させられる。これに関して、しばしば単一の電極が、電気化学工程によって、そしてこれに続いて音響工程によって、電極上のナノ粒子の成長を誘発する。音響工程は多かれ少なかれ電極からナノ粒子を放出しようとし、例えば水分子の分解反応によって付加的な還元剤材料を生成する。これに関して、単一電極は典型的には、電気化学(例えばナノ粒子形成)及び音響化学(例えば還元剤形成)双方の二重の仕事を行う(Nagata, 1996)。
ナノ粒子を形成するための放射線分解技術は、主として単一金属(すなわちバイメタルではない)向けである。還元剤の必要性を最小化又は排除し、且つ/又は還元剤の望ましくない酸化生成物を最小化するための、より古いより複雑な技術は、線量率1.8x104rad/hの60Co源からのγ線照射を利用する。この場合、先ず水の放射線分解から水和電子を形成し、そして水和電子を利用して金イオンを還元することにより、Au(CN)2が還元された。つまり:
eaq -+Au(CN)2→Au0+2CN- (Henglein, 1998)。
さらに、線形加速器からのパルス活性化による水和電子及びOHラジカルの生成も行われている(Ghosh-Mazumdar, 1968)。生成されたこのような種は、水性金属系塩から種々の金属を還元するのを支援する。
金属系ナノ粒子を製造するためにX線を用いるほとんどの研究は、単一金属組成物金属系ナノ粒子に焦点を当てているものの、(界面活性剤を用いて)合金を形成するための強力X線照射に関しても研究が行われている。
フェムト秒レーザー合成によってバイメタルPt−Auナノ粒子が形成されている(Chau, 2011)。具体的には、金塩溶液及び白金塩溶液(すなわちHAuCl4・4H2O及びH2PtCl6・6H2O)をPVP(周知の分散/安定剤)と組み合わせ、溶液をレーザー照射した。関連研究において、金塩及び白金塩の同様の溶液を高強度レーザー照射した。しかしこの溶液中にはPEGは添加されず、結果として生じたナノ粒子は安定ではないことが判った(Nakamura, 2011; Nakamura, 2010; Nakamura, 2009)。
金ナノ粒子を形成するためのトップダウン・レーザーアブレーション・アプローチが試みられている。しかしながら、レーザーアブレーションは典型的には、金属テーゲット表面上にある種の酸化物を生じさせる(Sylvestre, 2004)。
また、電子ビーム照射によってバイメタル金−白金ナノ粒子が形成されている (Mirdamadi-Esfahani, 2010)。具体的には、このアプローチにおいて、電子ビーム照射は水の放射線分解によって水和電子及び還元ラジカルを生成する。金及び白金の金属塩(すなわちKAuCl4及びH2PtCl6)をポリアクリル酸(すなわち分散剤/安定剤)と混合し、そして加速された電子をこれに導く。
異なる表面化学特性又は表面膜(例えば還元剤副産組成物の存在及び/又は還元剤副産物の厚さ(例えば膜))は、ナノ粒子と、例えば生物内の種々様々なタンパク質との種々異なる相互作用をもたらすことができる。タンパク質に対するナノ粒子の生物物理学的な結合力(例えば静電、疎水性、水素結合、ファンデルワールス)は、ナノ粒子のサイズ、形状、及び組成の関数であるだけでなく、ナノ粒子上の表面不純物又は被膜のタイプ及び/又は厚さの関数でもある(Lacerda, 2010)。
「背景技術」全体を通して引用された参考文献を以下に詳細に挙げる。
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金供与体電極材料と白金供与体電極材料との組み合わせから、新しい水性バイメタルナノ結晶懸濁液が製造される。このようなバイメタルナノ結晶は、有機又はその他の不純物又は膜を実質的に含まないことが可能なナノ結晶表面を含む。具体的には、バイメタルナノ結晶の表面は、(1)原材料溶液中に含有される遷移金属イオンからバイメタル系ナノ粒子を形成するために使用される原材料の一部として化学的還元剤及び/又は界面活性剤及び/又は種々の塩化合物を必要とする化学的還元プロセス;及び(2)例えば種々様々な還元剤又は塩素系(又は塩系)原材料(例えば金属塩)を使用するその他のプロセス(音響電気化学、γ線照射、X線照射、レーザー照射、電子加速器などを含む)を用いて形成された同様の化学組成ナノ粒子の表面と比較して「クリーン」である。
これらの独自のバイメタルナノ結晶を製造するために、一連の新規のプロセス工程が提供される。プロセス工程は、水中でバイメタルナノ結晶を形成することを伴う。好ましい実施態様において、水は、添加された「処理増強剤(process enhancer)」を含有している。この処理増強剤は、形成されたナノ結晶に有意には結合せず、むしろ電気化学的刺激を受ける成長プロセス中の核形成及び/又は結晶成長を容易にする。処理増強剤は、結晶が成長するのを可能にするように、電気化学的溶液中に荷電イオンを提供することを含むプロセスにおいて重要な役割を担う。これらの新規の電気化学プロセスは、バッチ式、半連続式、又は連続式プロセスで行うことができる。これらのプロセスは制御された金及び白金のバイメタルナノ結晶濃度、制御されたバイメタルナノ結晶サイズ、及び制御されたバイメタルナノ結晶サイズ範囲をもたらす。これらのバイメタルナノ結晶を製造するために新規の製造アセンブリが提供される。別の実施態様では、金属系成分、例えば望ましい金属イオンを別個に含むか、又はバイメタルナノ結晶懸濁液と組み合わせて含むことができる。
本発明の目的上、明細書及び特許請求の範囲に現れる下記用語及び表現は、下記の意味を有するものとする:
金系ナノ結晶/ナノ結晶懸濁液NE10214の製造
一般に、この例は、図9、10c及び11aに大まかに示された装置と関連する本発明の所定の実施態様を利用した。前述の図面における全てのトラフ部材30a’及び30b’を、それぞれ1/8インチ(約3mm)厚のプレキシガラス、及び1/4インチ(約6mm)厚のポリカーボネートから形成した。支持構造34(図面の多くでは示されていないが、しかし図9には示されている)も、約1/4インチ厚(約6mm〜7mm厚)であるプレキシガラスから形成した。各トラフ部材30a’はトラフ部材30b’と一体的である。この例において使用されたトラフ部材30a’の断面形状は、図5bに示された形状に相当した(すなわち台形断面)。30a’の該当寸法は、約1.5インチ(約3.81cm)である「S,S’」、約2.5インチ(約6.35cm)である「M」、約3/4インチ(約1.9cm)である「R」、及び約1/2インチ(約1.3cm)である「d」である。
具体的には、網目サイズ200の、炭素で安定化されたFormvar被覆グリッドを利用することにより、TEM試料を調製した。グリッドを先ず真空下でプラズマ処理することにより前処理した。グリッドを、方形の濾紙でライニングされた顕微鏡スライド上に置き、次いで、必要なプラズマ発生器付属品が取り付けられたDenton Vaccum装置内に入れた。真空を75mTorrで維持し、そしてプラズマを開始し、30秒間にわたって運転した。完了したら、システムを通気し、グリッドを取り除いた。グリッドは、湿度条件に応じて7〜10日間まで安定であったが、しかし全ての事例において12時間以内で使用した。
具体的には、Zetasizer Nano ZS-90 DLS機器で動的光散乱(DLS)測定を行った。DLSにおいて、レーザー光が小型粒子及び/又は小型粒子(波長よりも小さい)の周りの組織化水構造に衝突すると、光は全ての方向に散乱し、その結果、散乱強度の時間依存性変動が生じる。強度変動は、散乱粒子のブラウン運動/水構造の組み合わせに起因し、そして粒度分布に関する情報を含む。
1. 先ず、1mlマイクロピペットを使用して、1mlのDI水をセル内に加え、次いでセルから水を廃棄物用ビーカーに注ぎ、そして水の残りをセル測定キャビティから振り落とした。このステップをさらに2回繰り返すことにより、セルを十分に濯いだ。
2. 1mlマイクロピペットを使用して、100μlの試料をセル内に加えた。その後、同じピペットで、同じピペットチップを使用してセルから全ての液体を取り除き、そして廃棄物用ビーカー内に排出した。同じチップを使用して1mlの試料を再び加えた。
3. 試料を含むセルを、Zetasizer機器の温度制御されたセルブロック内に、刻まれた文字が前方に向くように入れた。Zetasizerソフトウェアにおける新しい試験を開始した。温度が平衡化され、レーザー出力が適正な値に減衰されてから1分後に、測定を開始した。全てのランが終わった後、結果を保存した。
4. セルを機器から取り出し、そして同じピペット及びステップ2で使用したチップを使用して、試料をセルから取り出した。
5. ステップ2〜4を試料毎にさらに2回繰り返した。
6. 新しい試料の場合には、1mlのピペットのための新しいピペットチップを採用して、前の試料による汚染を回避し、ステップ1〜5を繰り返した。
Perkin Elmer AAnalyst 400 SpectrometerシステムからAAS値を得た。原子吸光分光法を用いて、種の濃度を割り出し、これを「ppm」で報告する。
フレーム原子吸光分析の技術は、液体試料が吸引され、エアロゾル化され、そして可燃性ガス、例えばアセチレン及び空気と混合されることを必要とする。混合物は温度約2100〜約2400℃の火炎中で着火される。燃焼中、試料中の当該元素の原子は還元されて、遊離した非励起基底状態原子になる。これらの原子は固有波長で光を吸収する。固有波長は元素特異的であり、0.01〜0.1nmに対して正確である。元素特異的波長を提供するために、被測定元素から形成されたカソードを有する中空陰極ランプ(HCL)からの光ビームが火炎を通過するようにする。光検出器が、被分析物による吸収に起因する光強度の低下量を検出する。光検出器の前面にモノクロメーターを使用することにより、バックグラウンド周囲光を低減し、そして検出のために必要となるHCLから特異的波長を選択する。加えて、重水素アーク灯が、原子雲中の非原子種によって引き起こされるバックグラウンド吸収を補正する。
10mLの試料、0.6mLの36%v/vの塩酸及び0.15mLの50%v/vの硝酸をガラスバイアル内で混ぜ合わせ、約10分間にわたって70℃の水浴内でインキュベートした。金濃度が10ppmを上回ることが予想される場合には、酸の添加前に試料をDI水で希釈することにより、最終金濃度を1〜10ppmにする。例えば、100ppm前後の金濃度の場合、酸の添加前に、0.5mLの試料を9.5mLのDIで希釈する。調節可能なマイクロピペット及び正確の量の試料でアリコートを行い、そしてOhaus PA313 microbalanceによってDI水及び酸を測定する。成分の重量を用いて、DI水及び酸による希釈のための測定濃度を補正する。
各試料を3部調製し、水浴内でのインキュベーション後、測定を行う前に室温まで冷ましておく。
Perkin Elimer AAnalyst 400 Spectrometerシステムのために、下記設定を用いる:
a) バーナーヘッド:2ppmのCu基準で最大吸収度を得るために、製造手順に従って3つの軸で整列された10cmシングル・スロットタイプ。
b) ネブライザー:衝撃ビードの前面にスペーサを有するプラスチック。
c) ガス流:オキシダント(空気)流量約12L/分、燃料(アセチレン)流量約1.9mL/分。
d) ランプ/モノクロメーター:Au中空陰極ランプ、10mA動作電流、1.8/1.35mmスリット、242.8nm波長、バックグラウンド補正(重水素灯)がオンである。
a) Auランプ及び火炎をほぼ30分間にわたって運転することより、システムをウォームアップする。
b) 3.7%v/vの塩酸のマトリックス中の1ppm、4ppm及び10ppmのAu標準で機器を較正する。3.7%v/vの塩酸をブランクとして使用する。
c) 4ppm基準を試料として測定することにより、較正スケールを検証する。測定された濃度は、3.88ppm〜4.12ppmであるべきである。b)この範囲から外れている場合には、ステップb)を繰り返す。
d) 試料の3つの複製を測定する。複製間の標準偏差が5%を上回る場合には、測定を繰り返し、そうでなければ次の試料に進む。
e) 6つの試料を測定した後又はより高い頻度で、検証ステップc)を実施する。検証が失敗した場合には、ステップb)及びc)を実施し、最後に成功した検証後に測定された試料全てを再測定する。
各複製の測定濃度値を、水及び酸による希釈に対して補正することによって、実際の試料濃度を計算する。報告されたAuのppm値は、個々の複製に対応する3つの補正値の平均である。
バッチ法による白金系ナノ粒子/ナノ粒子溶液又はコロイドの製造
この例は、本発明によるバッチ法を利用した。図12aは、液体3をコンディショニングするために使用される装置を示している。コンディショニングを行ったら、液体3’を図12cに示された装置内で処理した。
図14は、この例に従って形成された、懸濁液GRPt−621から乾燥させた白金ナノ結晶の代表的なTEM顕微鏡写真である。
バッチ法による白金系ナノ粒子/ナノ粒子溶液又はコロイドの製造
この例は、本発明によるバッチ法を利用した。図12aは、液体3をコンディショニングするために使用される装置を示している。コンディショニングを行ったら、液体3’を図12dに示された装置内で処理した。
種々の処理増強剤を使用したトラフ法による
白金系ナノ粒子/ナノ粒子溶液又はコロイド又はイオンの製造
(PB−09,PB−10/PB−13,PB−16,PB−17,PB−18,PB−19,PB−20,PB−21,PB−23,PB−24,PB−25,PB−26,PB−27,PB−28,PB−32,PB−33,PB−34,PB−35,PB−40,PB−41,PB−42,PB−43)
一般に、この例は、図9,10d及び11bに概略的に示された装置と関連する本発明の所定の実施態様を利用した。図13に示されたAC電源(又は変圧器)501ACを、本明細書中に含まれる例のための給電装置として使用する一方、(本明細書中に開示するように)AC電源501ACを駆動するために関数発生器501FGを使用することもあった。この変圧器501ACは、AC電圧範囲0〜300V、周波数範囲15〜1000Hz、そして最大出力定格約2kVAのAC電源(Chroma 61604)であった。正確な電気的接続は本明細書中の別の個所で論じる。図8c及び8jに示された制御装置20をそれぞれ電極1/5及び5/5に接続した。しかしそれぞれの「ランID」の実施時間が短いため、制御装置20を作動させる必要はなかった。従って、電極5a及び5bの端部9’をトラフ部材30b’の底部と並置させた。
連続トラフ法において電極に種々の周波数を印加することによる水中の白金系種の製造
一般に、この例は、図9,10d及び11bに概略的に示された装置と関連する本発明の所定の実施態様を利用した。図13に示されたAC電源(又は変圧器)501ACを、本明細書中に含まれる例のための給電装置として使用する一方、(本明細書中に開示するように)AC電源501ACを駆動するために関数発生器501FGを使用することもあった。この変圧器501ACは、AC電圧範囲0〜300V、周波数範囲15〜1000Hz、そして最大出力定格約2kVAのAC電源(Chroma 61604)であった。正確な電気的接続は本明細書中の別の個所で論じる。図8c及び8jに示された制御装置20をそれぞれ電極1/5及び5/5に接続した。しかしそれぞれの「ランID」の実施時間が短いため、制御装置20を作動させる必要はなかった。従って、電極5a及び5bの端部9’をトラフ部材30b’の底部と並置させた。この例におけるそれぞれのランは、約2.5g/ガロンのNaHCO3を処理増強剤として利用し、また液体流量約220ml/分を利用した。
NaHCO3を処理増強剤として使用するバッチ法による
Au−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液の製造
−ID#111710−9
この例は、本発明によるバッチ法を利用した。図12aは、液体3をコンディショニングするために使用される装置を示している。コンディショニングを行ったら、それぞれ白金イオン/粒子及びバイメタルナノ結晶に関して図12c又は12dに示された装置内で液体3’を処理した。バイメタルナノ結晶懸濁液を形成するプロセス全体を下述し、表11に要約する。
具体的には、Viscotek 802 DLS機器で動的光散乱(DLS)測定を行った。DLSにおいて、レーザー光が小型粒子及び/又は小型粒子(波長よりも小さい)の周りの組織化水構造に衝突すると、光は全ての方向に散乱し、その結果、散乱強度の時間依存性変動が生じる。強度変動は、散乱粒子のブラウン運動/水構造の組み合わせに起因し、そして粒度分布に関する情報を含む。
7. 先ず、1mlマイクロピペットを使用して、1mlのDI水をセル内に加え、次いでセルから水を廃棄物用ビーカーに注ぎ、そして水の残りをセル測定キャビティから振り落とした。このステップをさらに2回繰り返すことにより、セルを十分に濯いだ。
8. 200μlマイクロピペットを使用して、100μlの試料をセル内に加えた。その後、同じピペットで、同じピペットチップを使用してセルから全ての液体を取り除き、そして廃棄物用ビーカー内に排出した。同じチップを使用して100μlの試料を再び加えた。
9. 試料を含むセルを、Viscotek機器の温度制御されたセルブロック内に、セルの凍結側が左に向くように入れた。Viscotek OmniSIZEソフトウェアにおける新しい試験を開始した。温度が平衡化され、レーザー出力が適正な値に減衰されてから1分後に、測定を開始した。全てのランが終わった後、結果を保存した。
10. セルを機器から取り出し、そして同じピペット及びステップ2で使用したチップを使用して、試料をセルから取り出した。
11. ステップ2〜4を試料毎にさらに2回繰り返した。
12. 新しい試料の場合には、200μlのピペットのための新しいピペットチップを採用して、前の試料による汚染を回避し、ステップ1〜5を繰り返した。
NaHCO3を処理増強剤として使用するバッチ法による
Au−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液の製造
−ID#110810
この例は、本発明によるバッチ法を利用した。図12aは、液体3をコンディショニングするために使用される装置を示している。コンディショニングを行ったら、それぞれ白金イオン/粒子及びバイメタルナノ結晶に関して図12c又は12dに示された装置内で液体3’を処理した。バイメタルナノ結晶懸濁液を形成するプロセス全体を下述し、表12に要約する。
KOHを処理増強剤として使用するバッチ法による
Au−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液の製造
−ID#122310A
この例は、本発明によるバッチ法を利用した。図12aは、液体3をコンディショニングするために使用される装置を示している。コンディショニングを行ったら、それぞれ白金イオン/粒子及びバイメタルナノ結晶に関して図12c又は12dに示された装置内で液体3’を処理した。バイメタルナノ結晶懸濁液を形成するプロセス全体を下述し、表13に要約する。
2種の異なる技術によって形成されたバイメタルナノ結晶の比較
この例は、本発明によるバッチ法を利用した。図12aは、液体3をコンディショニングするために使用される装置を示している。コンディショニングを行ったら、それぞれ白金イオン/ナノ結晶及び金ナノ結晶に関して図12c又は12dに示された装置内で液体3’を処理した。個々のナノ結晶懸濁液を形成し、これらを混合することにより、バイメタルナノ結晶懸濁液を形成するプロセス全体を以下に説明し、表14に要約する。
網目サイズ200のレイシーFormvar/炭素被覆銅グリッドを利用することにより、TEM試料を調製した。約1〜3μLの各本発明のナノ結晶懸濁液、コロイド、及び/又は溶液をそれぞれのグリッド上に置き、室温で20〜30分間にわたって、又は液滴が蒸発するまで室温で空気乾燥させておいた。蒸発が完了したら、TEM分析を実施するまで、グリッドをホルダー板上に置いた。
水酸化カリウムを処理増強剤として使用したトラフ法による
Au−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液の製造(PGT001)
一般に、この例は、図9,10d及び11bに概略的に示された装置と関連する本発明の所定の実施態様を利用した。図13に示された電気装置501ACを、この例のための給電装置として使用する一方、(本明細書中に開示するように)501ACを駆動するために関数発生器501FGを使用することもあった。この変圧器は、AC電圧範囲0〜300V、周波数範囲15〜1000Hz、そして最大出力定格約2kVAのAC電源(Chroma 61604)であった。正確な電気的接続は本明細書中の別の個所で論じる。図8c及び8jに示された制御装置20をそれぞれ電極1/5及び5/5に接続した。しかしそれぞれの「ランID」の実施時間が短いため、制御装置20を作動させる必要はなかった。従って、電極5a及び5bの端部9’をトラフ部材30b’の底部と並置させた。
KOHを処理増強剤として使用するバッチ法による
Au−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液の製造
(PGB002)
この例は、本発明によるバッチ法を利用した。図12aは、液体3をコンディショニングするために使用される装置を示している。コンディショニングを行ったら、それぞれ白金イオン/粒子及びバイメタルナノ結晶に関して図12c又は12dに示された装置内で液体3’を処理した。バイメタルナノ結晶懸濁液を形成するプロセス全体を下述し、表16に要約する。
連続トラフ法を利用した白金系ナノ結晶/ナノ結晶懸濁液の製造
(PB56001)
一般に、この例は、図9,10d及び11bに概略的に示された装置と関連する本発明の所定の実施態様を利用した。図13に示された電気装置501ACを、この例のための給電装置として使用する一方、501ACを駆動するために関数発生器501FGを使用することもあった。この変圧器501ACは、AC電圧範囲0〜300V、周波数範囲15〜1000Hz、そして最大出力定格約2kVAのAC電源(Chroma 61604)であった。電気的接続は好ましい実施態様の詳細な説明に見いだすことができる。図8c及び8jに示された制御装置20をそれぞれ電極1/5及び5/5に接続した。しかしそれぞれの「ランID」の実施時間が短いため、制御装置20を作動させる必要はなかった。従って、図3c及び9cを参照して、電極5a及び5bの端部9’をトラフ部材30b’の底部と並置させた。この例は、約3.5g/ガロン(すなわち約0.925mg/mL)のNaHCO3を処理増強剤として利用し、また液体流量約150ml/分を利用した。
連続トラフ法セットアップを利用した
白金系ナノ結晶/ナノ結晶懸濁液の製造
(PB57001)
一般に、この例は、図9,10d及び11bに概略的に示された装置と関連する本発明の所定の実施態様を利用した。図13に示された電気装置501ACを、この例のための給電装置として使用する一方、501ACを駆動するために関数発生器501FGを使用することもあった。この変圧器501ACは、AC電圧範囲0〜300V、周波数範囲15〜1000Hz、そして最大出力定格約2kVAのAC電源(Chroma 61604)であった。電気的接続は好ましい実施態様の詳細な説明に見いだすことができる。図8c及び8jに示された制御装置20をそれぞれ電極1/5及び5/5に接続した。しかしそれぞれの「ランID」の実施時間が短いため、制御装置20を作動させる必要はなかった。従って、電極5a及び5bの端部9’をトラフ部材30b’の底部と並置させた。この例は、約2.5g/ガロン(すなわち約0.661mg/mL)のNaHCO3を処理増強剤として利用し、また液体流量約220ml/分を利用した。
水酸化カリウム及び重炭酸ナトリウムを処理増強剤として使用した
連続トラフ法を用いたAu−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液の製造
(GPB−032)
一般に、この例は、図9,10c及び11aに概略的に示された装置と関連する本発明の所定の実施態様を利用した。図13に示された電気装置501ACを、本明細書中に含まれる例のための給電装置として使用する一方、501ACを駆動するために関数発生器501FGを使用することもあった。この変圧器は、AC電圧範囲0〜300V、周波数範囲15〜1000Hz、そして最大出力定格約2kVAのAC電源(Chroma 61604)であった。電気的接続の考察は好ましい実施態様の詳細な説明の項に見いだすことができる。図8c及び8jに示された制御装置20をそれぞれ電極1/5及び5/5に接続し、そして電極5/5を8時間毎に約1インチの速度で作動させた。例えば各電極セット5/5における各電極5/5の高さを自動調節する制御装置20及び20iに、8つの電極セット1/5及び5/5を全て接続し、各電極セットは2つの雌受容管o5a/o5a’−o5g/o5g’を有した。所望されたとき、そして所望の場合に、各電極セット5/5内の電極を各雌受容管o5内に取り外し可能に挿入することができるように、雌受容管o5a/o5a’−o5g/o5g’をトラフ部材30b’の底部に接続した。
重炭酸ナトリウムを処理増強剤として使用した
連続トラフ法を用いたAu−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液の製造
(GPB−010)
一般に、この例は、図9,10c及び11aに概略的に示された装置と関連する本発明の所定の実施態様を利用した。図13に示された電気装置501ACを、本明細書中に含まれる例のための給電装置として使用する一方、501ACを駆動するために関数発生器501FGを使用することもあった。この変圧器は、AC電圧範囲0〜300V、周波数範囲15〜1000Hz、そして最大出力定格約2kVAのAC電源(Chroma 61604)であった。電気的接続の考察は好ましい実施態様の詳細な説明の項に見いだすことができる。図8c及び8jに示された制御装置20をそれぞれ電極1/5及び5/5に接続し、そして電極5/5を8時間毎に約1インチの速度で作動させた。例えば各電極セット5/5における各電極5/5の高さを自動調節する制御装置20及び20iに、8つの電極セット1/5及び5/5を全て接続し、各電極セットは2つの雌受容管o5a/o5a’−o5g/o5g’を有した。所望されたとき、そして所望の場合に、各電極セット5/5内の電極を各雌受容管o5内に取り外し可能に挿入することができるように、雌受容管o5a/o5a’−o5g/o5g’をトラフ部材30b’の底部に接続した。
種々の印加周波数で連続トラフ法を用いた
種々のAu−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液の製造(GPB−017,GPB−018,GPB−019,GPB−020,GPB−021,GPB−023,PGT024,PGT025,PGT026)
一般に、この例は、図9,10c及び11aに概略的に示された装置と関連する本発明の所定の実施態様を利用した。図13に示された電気装置501ACを、本明細書中に含まれる例のための給電装置として使用する一方、501ACを駆動するために関数発生器501FGを使用することもあった。この変圧器は、AC電圧範囲0〜300V、周波数範囲15〜1000Hz、そして最大出力定格約2kVAのAC電源(Chroma 61604)であった。電気的接続の考察は好ましい実施態様の詳細な説明の項に見いだすことができる。図8c及び8jに示された制御装置20をそれぞれ電極1/5及び5/5に接続し、そして電極5/5を8時間毎に約1インチの速度で作動させた。例えば各電極セット5/5における各電極5/5の高さを自動調節する制御装置20及び20iに、8つの電極セット1/5及び5/5を全て接続し、各電極セットは2つの雌受容管o5a/o5a’−o5g/o5g’を有した。所望されたとき、そして所望の場合に、各電極セット5/5内の電極を各雌受容管o5内に取り外し可能に挿入することができるように、雌受容管o5a/o5a’−o5g/o5g’をトラフ部材30b’の底部に接続した。
高分解能透過電子顕微鏡法/走査透過電子顕微鏡法及びX線光電子分光法による製造済Au−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液の表面の分析
(GPB−040)
一般に、この例は、Au−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液を形成するための図9,10c及び11aに概略的に示された装置と関連する本発明の所定の実施態様を利用した。図13に示された電気装置501ACを、本明細書中に含まれる例のための給電装置として使用する一方、501ACを駆動するために関数発生器501FGを使用することもあった。この変圧器は、AC電圧範囲0〜300V、周波数範囲15〜1000Hz、そして最大出力定格約2kVAのAC電源(Chroma 61604)であった。電気的接続の考察は好ましい実施態様の詳細な説明の項に見いだすことができる。図18c及び18jに示された制御装置20をそれぞれ電極1/5及び5/5に接続し、そして電極5/5を8時間毎に約1インチの速度で作動させた。例えば各電極セット5/5における各電極5/5の高さを自動調節する制御装置20及び20iに、8つの電極セット1/5及び5/5を全て接続し、各電極セットは2つの雌受容管o5a/o5a’−o5g/o5g’を有した。所望されたとき、そして所望の場合に、各電極セット5/5内の電極を各雌受容管o5内に取り外し可能に挿入することができるように、雌受容管o5a/o5a’−o5g/o5g’をトラフ部材30b’の底部に接続した。
GPB−040中のバイメタルナノ結晶を濃縮するために、接線流濾過(TFF)法を利用した。プロセスにおいて、濾過は、圧力で駆動される分離プロセスである。分離プロセスは、サイズ及び/又は電荷の相違に基づいて懸濁液中のナノ結晶を分離するために膜を使用する。TFFでは、流体は膜表面に沿って接線方向にポンピングされる。単純なTFFシステムの概略図が図31cに示されている。
バイメタル金−白金ナノ結晶の表面化学分析をX線光電子分光法(XPS)によって実施した。加速電圧15kVを有する300Wビーム出力で動作するMg K−アルファ源を備えたPhysical Electronics (PHI) Model 5400光電子分光計を使用して、スペクトルを収集した。高い感度及び分解能を提供する半球状アナライザーによって、放出された光電子を検出した。サンプリング室内の動作圧力は分析中、5×10-8 Torrを下回った。
透析技術による金及び金/白金バイメタル懸濁液の濃縮
透析バッグ技術が、本明細書中の教示内容に従って形成されたコロイドの漸進的な濃縮を可能にする。コロイド懸濁液を透析バッグの内側にいれ、バッグ自体をPEG系ポリマーの水溶液中に浸した。PEG系ポリマーは、負の浸透圧を形成する。負の浸透圧の結果、透析バッグ内部(すなわち内側)に維持されたコロイドから水を抽出させることになる。
ICP−MS値をAgilent 7700xから得た。
I)原理
誘導結合プラズマ質量分析技術は、液体試料がネブライザーを介して試料チャンバ内に導入されることを必要とし、ひいてはより大きい液滴を除去し、そして微細なエアロゾル・スプレーを、不活性アルゴンガスの供給部を介して運搬して、トーチチャンバ内に導入する。トーチ温度は8000K〜10000Kである。エアロゾルは瞬時に脱溶媒和され、プラズマ内部でイオン化され、サンプリング・コーンを介して第1真空段内に抽出され、続いて第2オリフィス、スキマーコーンを通過する。次いでイオンはレンズ系によってコリメートされ、次いでイオン光学系によって合焦される。
500μLの試料を4.5mLの5% HNO3/2% HCl中に30分間にわたって70℃で希釈することによって試料を調製した。試料は3部調製した。続いて試料をポリプロピレン試験管に移し、次いでこれをCetac オートサンプラーのラックに置いた。
Agilent ICP-MS 7700xプラズマをオンにし、始動手順を初期化した。初期最適化実施前の26分間にわたってプラズマをウォームアップしておいた。最適化工程が成功裡に完了した後、機器は分析の準備が整った。クイック手動調整を行い、低、中、及び高質量の信号(59,89&205)をチェックすることによって、機器が我々の内部仕様の範囲内にあることを保証した。その後、内部標準ライン管を5% HNO3ブランクから、In 115を含有する内部標準溶液へ切り換えた。
SPEX CertiPrepによって調製された外部ストック溶液から、較正試料及び独立連続濃度照合(ICCV)標準を調製した。金を含有するMulti-Element3較正標準を10ppmからそれぞれ1000ppb,100ppb,10ppb,及び1ppbまで連続希釈した。希釈剤5% HNO3/2%HClのブランク溶液を0ppb標準として使用した。ICCV試料を試料バイアル内に入れ、そして較正標準とともにラックに置いた。
データをMass-hunter データ分析ソフトウェアからエクセルへエクスポートすることにより、フォーマットしてチェックした。複製を一緒に平均することにより、平均濃度、標準偏差、及び相対標準偏差を得た。
in Vitro 癌細胞株に対する濃縮Au懸濁液(NE10214)と濃縮Au/Ptバイメタル懸濁液(GPB−032)との効果の比較
ATCC及びDSMZ(全てのDSMZ細胞株には「**」を付けた)培養バンクから選択された30の異なるヒト腫瘍タイプを用いて細胞株パネルを集成した。細胞株パネルは、典型的な膀胱、乳房、頸部、CNS、結腸、H&N、肺、卵巣、前立腺、胃、甲状腺、子宮、及び外陰癌を含んだ。30種の特定の細胞株及び腫瘍タイプが表25に示されている。
37℃の5% CO2の加湿雰囲気において、RPMI1640,10%FBS,2mM L−アラニル−L−グルタミン、1mM Naピルベート中で細胞を成長させた。細胞を384ウェル板内に播種し、37℃の5% CO2の加湿雰囲気中でインキュベートした。細胞播種から24時間後に化合物NE10214及びGPB−032を添加した。同時に、タイムゼロ無処理細胞板を生成した。
INCell Analyzer 1000 3.2を使用して12 bit tiff画像を取得し、そしてDeveloper Toolbox 1.6ソフトウェアによって分析した。非線形回帰を用いてEC50及びIC50を計算することにより、データをシグモイダル4点、4パラメータOne-Site用量反応モデルにフィットさせた。ここでは
y(fit) = A + [(B-A)/(1 + ((C/x) ^ D))]。カスタムデータ整理エンジンMathIQベースソフトウェア(AIM)を使用して、曲線フィッティング、EC50/IC50計算、及び報告作成を行った。
多重細胞毒性アッセイは、細胞画像に基づく分析技術を用いた。ここでは、上述のように、細胞を固定し、蛍光ラベル付き抗体及び核色素で染色した。
POC = 相対細胞カウント(化合物ウェル)/相対細胞カウント(ビヒクル・ウェル)×100
−相対細胞カウントによって測定された細胞増殖
−アポトーシス:
・ 活性化カスパーゼ−3信号の5倍超の増加は、アポプトーティク反応(apoptotic response)を示唆する。
・ ホスホ−ヒストン−3信号の2倍超の増加は、ミトーティック阻止(mitotic block)を示唆する。
・ ホスホ−ヒストン−3信号の2分の1未満の減少は、G1/S阻止を示唆する。
表28に要約されたデータは、濃縮Au懸濁液(NE10214)で治療された30種の被験腫瘍細胞株のうち13種において、そして濃縮Au−Ptバイメタル懸濁液(GPB−032)で治療された30種の被験腫瘍細胞株のうち23種において、治療に応答する有意な抗癌活性が存在することを明確に実証する。
-22Rvl 前立腺
-SW962 外陰
-BHT 101内分泌腺
-BT474 乳房
-CaOV-3 卵巣
-DoTc2 4510 頸部
-Du 145 前立腺
-KPL-1 乳房
-SW837 結腸
-RL95-2 子宮
-EFM-19 乳房
-SW962 外陰
-CAOV3 卵巣
1)有意な抗癌活性レベル:濃縮Au懸濁液又は濃縮Au−Ptバイメタル懸濁液、又はその両化合物は、30種の被験腫瘍細胞株のうちの25種(25/30=83%)に対する有意な抗癌活性を有した。
2)著しく異なる抗癌活性パターン:2種の化合物(Au及びAuPt)の抗癌活性パターンは、25種の腫瘍細胞株のうち21種において著しく異なった。活性は21/25であり→84%が、濃縮Au懸濁液と濃縮Au−Ptバイメタル懸濁液とでは異なる活性パターンを有した。
マウスにおける異種移植癌試験−HCT116経口投与
概要
この例は、マウス異種移植癌モデルにおいて経口投与された本発明のいくつかの組成物の効果を実証する。雌Balb/C免疫不全受容マウス(6〜8週齢)に腫瘍を移植した。Balb/C供与マウスを使用してHCT116腫瘍を成長させた。これらの腫瘍を供与マウスから切除し、続いて切断してサイズ約2mm3の小片にした。Balb/C受容マウスに短時間の全身麻酔を施し、次いで、供与マウスに由来する1つのHCT116 2mm3腫瘍断片を、トロカールニードルを使用して受容マウスの左右の脇腹のそれぞれに移植した。受容マウスにおける腫瘍が、各マウス皮膚に当てられたキャリパーによって測定して約4×4mmに達したら、受容マウスを1群当たり3匹の治療群にランダムに入れ、経口治療を開始した。治療は専ら、各群内の3マウス間で共有される飲用瓶を介して行った。腫瘍のサイズをキャリパー対を使用して1週当たり5回評価し、マウスの体重も秤によって得た。このような測定は、マウスが死亡する(又は試験から取り除かれる)まで、又は試験が24日目に終わるまで行った。この例の結果を図33a〜33bに要約する。
加えて、PB−39を例13のPB57001の例と同様に調製した。その結果、Pt濃度7.4ppmのナノ結晶白金粒子の懸濁液が生じた。PB−22−C4を例13と同様に調製した。ここでは501ACの印加周波数を5Hzの代わりに80Hzに設定することにより、主としてPtイオン種から成り、これとともに少量のPtナノ結晶種を含む溶液を生成した。重炭酸ナトリウムの濃度は2.5g/ガロン(すなわち約0.66mg/mL)であった。続いて電気ホットプレートを使用してPB−22−C4を濃縮することにより、約8.3ppmのPt濃度を生成した。
動物
種: マウス
系統: Balb/C免疫不全マウス
源: Harlan
性別及び数: 雌、24
齢: 試験開始時週齢約6〜8
識別: 各マウスに固有の識別番号を与えた。
飼育: 全ての動物を受け取ったときに健康障害の外的兆候に関して検査し、全ての不健康動物をさらなる評価から排除した。動物ユニットのサーモスタットでモニタリングされた室(22±4℃)内に、特定病原体を持たない(spf)条件下で3匹から成る群に分けて動物を収容した。使用前の少なくとも72時間にわたって標準的な畜舎条件下で動物を均衡化した。この期間全体を通して動物の健康状態を監視し、そして試験開始前に試験使用に対するそれぞれの動物の適合性を評価した。
ハウジング: 制御された室内で1ケージ当たり3匹から成る群で動物を収容することにより、試験期間にわたって正確な温度、湿度、及び12時間明暗サイクルを確保した。
食餌: 保持期間、順化期間、及び投与後期間全体を通して、照射ペレット食餌及び水を随時利用可能にした。
HCT 116細胞株(ATCC CCL−247)
リン酸緩衝生理食塩水(「PBS」)
試験化合物:白金ナノ結晶懸濁液、金ナノ結晶懸濁液、及びAu−Ptバイメタル懸濁液
陽性対照化合物:シスプラチン
陰性対照化合物:飲用水
陰性対照群1:0〜24日目に通常の飲用水を与えた。
陽性対照群2:0〜24日目に通常の飲用水を与え、そして1日投与量8mg/kgのシスプラチンを腹腔内注射(IP)によって与えた。
治療群3〜6:0〜24日目に試験化合物を飲用水として与えた。
a)腫瘍細胞の調製
1. 細胞を完全培地内で成長させ、全ての汚染物質を排除した。
2. 細胞が約70〜80%融合したら、収穫前の約3〜4時間にわたって、古い細胞成長培地を新鮮な細胞成長培地と置き換えることにより、死細胞及び/又は分離細胞を除去した。
3. 細胞成長培地をもう一度除去し、そして細胞をPBSで洗浄した。次いで少量(例えば10ml)のトリプシン−EDTAを添加した。次いで細胞を完全細胞成長培地中に10/1〜5/1の比で分散させた。分散した細胞及び培地をその後直ぐに、約1500rpmで約5分間にわたって遠心分離し、さらにPBSで2回洗浄し、細胞を氷上に保存した。
4. 次いで、細胞をガラススライド上に伝統的な形式で置き、そして血球計を使用してカウントした。
5. 次いでトリパン−ブルー染色剤を添加することにより死細胞を識別し、続いてこれらを排除した。具体的には、トリパン−ブルー溶液を使用して細胞を約1:1比で混合した。トリパン−ブルーをPBS中約0.8mMまで希釈した。トリパン−ブルーを室温で保存した。全ての生細胞又は生存細胞はトリパン−ブルーを排除するので、死細胞が色素によって青色に染色される。従って、青色に染色された全ての細胞を除去した。約300μLが約3×106個の腫瘍成長細胞を含有するように、細胞を懸濁した。この細胞濃度は、それぞれの注射部位において腫瘍成長の成功のために必要とされた。
1. 腫瘍細胞の調製と同時に、予め到着しているBalb/Cマウスの健康状態をチェックした。
2. 全ての動物を少なくとも72時間にわたって順化させておいた。
3. 全てのマウスは接種時に約6〜8週齢であった。接種前に接種領域をエタノールで清浄化して滅菌した。
4. ニードル無しのシリンジ内に細胞混合物を引き込むことによって、1ccシリンジを癌細胞で充填した。次いでシリンジに26ゲージのニードルを付加した。
5. 各マウスの一方の下脇腹内に細胞を皮下注射し、そして平均体積が約50〜60mm3に達する腫瘍を形成するまで、これらの細胞を成長させておいた。
6. 次いでマウスに麻酔を施し、そして外科用メスによって腫瘍を収穫し、そして受容マウスに注射する前に適切に保存した。
1. 付加的なBalb/C受容マウスが予め到着している。受容マウスの到着時に、全てのマウスの健康状態をチェックし、そして健康状態試験に合格した後、それぞれに固有の耳標でナンバリングした。
2. 受容マウスを少なくとも72時間にわたって順化させておいた。
3. 上記プロトコルAで生成されたHCT116腫瘍を外科用メスによって供与マウスから取り出し、そして約2mm3のサイズの小さな断片にカットした。3mm直径のトロカールシリンジを使用して、2mm3の腫瘍を各マウスの左右の脇腹内に移植した(すなわち1脇腹当たり1腫瘍)。0日目に治療が開始される前にサイズが約100〜200mm3に達するまで、腫瘍を受容マウス内で成長させておいた。治療は24日間にわたって、或いはマウスが試験から除去され安楽死させられるか又はマウスが死亡するまで続いた。
4. 24日目の試験終了まで、腫瘍サイズ及び動物の体重を毎日割り出した。
マウスにおける異種移植癌試験−HCT116腫瘍内投与
概要
この例は、マウス異種移植癌モデルにおいて腫瘍内(IT)投与された本発明のいくつかの金属ナノ結晶懸濁液の効果を実証する。雌Balb/C免疫不全受容マウス(6〜8週齢)に腫瘍を移植した。Balb/C供与マウスを使用してHCT116腫瘍を成長させた。これらの腫瘍を供与マウスから切除し、続いて切断してサイズ約2mm3の小片にした。Balb/C受容マウスに短時間の全身麻酔を施し、次いで、供与マウスに由来する1つのHCT116 2mm3腫瘍断片を、トロカールニードルを使用して受容マウスの左右の脇腹のそれぞれに移植した。受容マウスにおける腫瘍が、各マウス皮膚に当てられたキャリパーによって測定して約7×7mmに達したら、受容マウスを1群当たり3匹の治療群にランダムに入れ、「IT」治療を開始した。治療は専らニードル注射によって腫瘍内に1日2回行った。腫瘍のサイズをキャリパー対を使用して1週当たり5回評価し、マウスの体重も秤によって得た。このような測定は、マウスが死亡する(又は試験から取り除かれる)まで、又は試験が30日目に終わるまで行った。この例の結果を図34a〜34bに要約する。
加えて、PB−39を例13のPB57001の例と同様に調製した。その結果、Pt濃度7.4ppmのナノ結晶白金粒子の懸濁液が生じた。PB−22−C4を例13と同様に調製した。ここでは501ACの印加周波数を5Hzの代わりに80Hzに設定することにより、主としてPtイオン種から成り、これとともに少量のPtナノ結晶種を含む溶液を生成した。重炭酸ナトリウムの濃度は2.5g/ガロン(すなわち約0.66mg/mL)であった。続いて電気ホットプレートを使用してPB−22−C4を濃縮することにより、約8.3ppmのPt濃度を生成した。
動物
種: マウス
系統: Balb/C免疫不全マウス
源: Harlan
性別及び数: 雌、24
齢: 試験開始時週齢約6〜8
識別: 各マウスに固有の識別番号を与えた。
飼育: 全ての動物を受け取ったときに健康障害の外的兆候に関して検査し、全ての不健康動物をさらなる評価から排除した。動物ユニットのサーモスタットでモニタリングされた室(22±4℃)内に、特定病原体を持たない(spf)条件下で3匹から成る群に分けて動物を収容した。使用前の少なくとも72時間にわたって標準的な畜舎条件下で動物を均衡化した。この期間全体を通して動物の健康状態を監視し、そして試験開始前に試験使用に対するそれぞれの動物の適合性を評価した。
ハウジング: 制御された室内で1ケージ当たり3匹から成る群で動物を収容することにより、試験期間にわたって正確な温度、湿度、及び12時間明暗サイクルを確保した。
食餌: 保持期間、順化期間、及び投与後期間全体を通して、照射ペレット食餌及び水を随時利用可能にした。
HCT 116細胞株(ATCC CCL−247)
リン酸緩衝生理食塩水(「PBS」)
試験化合物:白金ナノ結晶懸濁液、金ナノ結晶懸濁液、及びAu−Ptバイメタル懸濁液
陽性対照化合物:シスプラチン
陰性対照化合物:飲用水
陰性対照群1:0〜30日目に全部で100μlの生理食塩水を1日2回、2〜3注射点に分けてそれぞれの腫瘍内に注射した(通常の飲用水を与えた)。
陽性対照群2:0〜30日目に8mg/kgのシスプラチンを1日1回、腹膜(IP)内に注射した(通常の飲用水を与えた)。
治療群3〜6:0〜30日目に全部で100μlのナノ結晶製剤を1日2回、2〜3注射点に分けてそれぞれの腫瘍内に注射した(通常の飲用水を与えた)。
a)腫瘍細胞の調製
1. 細胞を完全培地内で成長させ、全ての汚染物質を排除した。
2. 細胞が約70〜80%融合したら、収穫前の約3〜4時間にわたって、古い細胞成長培地を新鮮な細胞成長培地と置き換えることにより、死細胞及び/又は分離細胞を除去した。
3. 細胞成長培地をもう一度除去し、そして細胞をPBSで洗浄した。次いで少量(例えば10ml)のトリプシン−EDTAを添加した。次いで細胞を完全細胞成長培地中に10/1〜5/1の比で分散させた。分散した細胞及び培地をその後直ぐに、約1500rpmで約5分間にわたって遠心分離し、さらにPBSで2回洗浄し、細胞を氷上に保存した。
4. 次いで、細胞をガラススライド上に伝統的な形式で置き、そして血球計を使用してカウントした。
5. 次いでトリパン−ブルー染色剤を添加することにより死細胞を識別し、続いてこれらを排除した。具体的には、トリパン−ブルー溶液を使用して細胞を約1:1比で混合した。トリパン−ブルーをPBS中約0.8mMまで希釈した。トリパン−ブルーを室温で保存した。全ての生細胞又は生存細胞はトリパン−ブルーを排除するので、死細胞が色素によって青色に染色される。従って、青色に染色された全ての細胞を除去した。約300μLが約3×106個の腫瘍成長細胞を含有するように、細胞を懸濁した。この細胞濃度は、それぞれの注射部位において腫瘍成長の成功のために必要とされた。
1. 腫瘍細胞の調製と同時に、予め到着しているBalb/Cマウスの健康状態をチェックした。
2. 全ての動物を少なくとも72時間にわたって順化させておいた。
3. 全てのマウスは接種時に約6〜8週齢であった。接種前に接種領域をエタノールで清浄化して滅菌した。
4. ニードル無しのシリンジ内に細胞混合物を引き込むことによって、1ccシリンジを癌細胞で充填した。次いでシリンジに26ゲージのニードルを付加した。
5. 各マウスの一方の下脇腹内に細胞を皮下注射し、そして平均体積が約50〜60mm3に達する腫瘍を形成するまで、これらの細胞を成長させておいた。
6. 次いでマウスに麻酔を施し、そして外科用メスによって腫瘍を収穫し、そして受容マウスに注射する前に適切に保存した。
5. 付加的なBalb/C受容マウスが予め到着している。受容マウスの到着時に、全てのマウスの健康状態をチェックし、そして健康状態試験に合格した後、それぞれに固有の耳標でナンバリングした。
6. マウスを少なくとも72時間にわたって順化させておいた。
7. 上記プロトコルAで生成されたHCT116腫瘍を外科用メスによって供与マウスから取り出し、そして約2mm3のサイズの小さな断片にカットした。3mm直径のトロカールシリンジを使用して、2mm3の腫瘍を各マウスの左右の脇腹内に移植した(すなわち1脇腹当たり1腫瘍)。0日目に治療が開始される前にサイズが約7×7mmに達するまで、腫瘍を受容マウス内で成長させておいた。治療は30日間にわたって、或いはマウスが試験から除去され安楽死させられるか又はマウスが死亡するまで続いた。
8. 24日目の試験終了まで、腫瘍サイズ及び動物の体重を毎日割り出した。
1. それぞれの受容マウスにおける各腫瘍に、約100μlの陰性対照、陽性対照、及び試験化合物を1日に2回(約12時間おきに)注射した。注射のために使用されたニードルは25Ga又は26Gaニードルであった。腫瘍サイズに応じて、各腫瘍毎に2又は3つの注射点があった。
マウスにおける異種移植癌試験−HCT116経口投与
概要
この例は、マウス異種移植癌モデルにおいて経口投与された本発明の4種の金属ナノ結晶懸濁液の相対効果を実証する。雌Balb/C免疫不全受容マウス(6〜8週齢)に腫瘍を移植した。Balb/C供与マウスを使用してHCT116腫瘍を成長させた。これらの腫瘍を供与マウスから切除し、続いて切断してサイズ約2mm3の小片にした。Balb/C受容マウスに短時間の全身麻酔を施し、次いで、供与マウスに由来する1つのHCT116 2mm3腫瘍断片を、トロカールニードルを使用して受容マウスの左右の脇腹のそれぞれに移植した。受容マウスにおける腫瘍が、各マウス皮膚に当てられたキャリパーによって測定して約4×4mmに達したら、受容マウスを1群当たり6匹の治療群にランダムに入れ、経口治療を開始した。6マウスは陽性対照群(シスプラチン)に入り、6マウスは陰性対照群に入って水だけを受容した(対照)。治療は専ら、各群内のマウス間で共有される飲用瓶を介して行った。シスプラチンは0日目に腹腔内注射によって与えた。腫瘍のサイズをキャリパー対を使用して1週当たり5回評価し、マウスの体重も秤によって得た。このような測定は、マウスが死亡する(又は試験から取り除かれる)まで、又は試験がスケジュール通りに終わるまで行った。この例の結果を図35a〜35bに要約する。
動物
種: マウス
系統: Balb/C免疫不全マウス
源: Harlan
性別及び数: 雌、36
齢: 試験開始時週齢約6〜8
識別: 各マウスに固有の識別番号を与えた。
飼育: 全ての動物を受け取ったときに健康障害の外的兆候に関して検査し、全ての不健康動物をさらなる評価から排除した。動物ユニットのサーモスタットでモニタリングされた室(22±4℃)内に、特定病原体を持たない(spf)条件下で3匹から成る群に分けて動物を収容した。使用前の少なくとも72時間にわたって標準的な畜舎条件下で動物を均衡化した。この期間全体を通して動物の健康状態を監視し、そして試験開始前に試験使用に対するそれぞれの動物の適合性を評価した。
ハウジング: 制御された室内で1ケージ当たり3匹から成る群で動物を収容することにより、試験期間にわたって正確な温度、湿度、及び12時間明暗サイクルを確保した。
食餌: 保持期間、順化期間、及び投与後期間全体を通して、照射ペレット食餌及び水を随時利用可能にした。
HCT 116細胞株(ATCC CCL−247)
リン酸緩衝生理食塩水(「PBS」)
試験化合物:白金ナノ結晶懸濁液、金ナノ結晶懸濁液、及びAu−Ptバイメタル懸濁液
陽性対照化合物:シスプラチン
陰性対照化合物:飲用水
陰性対照群1:0〜24日目に通常の飲用水を与えた。
陽性対照群2:0〜24日目に通常の飲用水を与え、そして1回限りの投与量8mg/kgのシスプラチンを0日目に腹腔内注射(IP)によって与えた。
治療群3〜6:0〜24日目に試験化合物を飲用水として与えた。
a)腫瘍細胞の調製
1. 細胞を完全培地内で成長させ、全ての汚染物質を排除した。
2. 細胞が約70〜80%融合したら、収穫前の約3〜4時間にわたって、古い細胞成長培地を新鮮な細胞成長培地と置き換えることにより、死細胞及び/又は分離細胞を除去した。
3. 細胞成長培地をもう一度除去し、そして細胞をPBSで洗浄した。次いで少量(例えば10ml)のトリプシン−EDTAを添加した。次いで細胞を完全細胞成長培地中に10/1〜5/1の比で分散させた。分散した細胞及び培地をその後直ぐに、約1500rpmで約5分間にわたって遠心分離し、さらにPBSで2回洗浄し、細胞を氷上に保存した。
4. 次いで、細胞をガラススライド上に伝統的な形式で置き、そして血球計を使用してカウントした。
5. 次いでトリパン−ブルー染色剤を添加することにより死細胞を識別し、続いてこれらを排除した。具体的には、トリパン−ブルー溶液を使用して細胞を約1:1比で混合した。トリパン−ブルーをPBS中約0.8mMまで希釈した。トリパン−ブルーを室温で保存した。全ての生細胞又は生存細胞はトリパン−ブルーを排除するので、死細胞が色素によって青色に染色される。従って、青色に染色された全ての細胞を除去した。約300μLが約3×106個の腫瘍成長細胞を含有するように、細胞を懸濁した。この細胞濃度は、それぞれの注射部位において腫瘍成長の成功のために必要とされた。
1. 腫瘍細胞の調製と同時に、予め到着しているBalb/Cマウスの健康状態をチェックした。
2. 全ての動物を少なくとも72時間にわたって順化させておいた。
3. 全てのマウスは接種時に約6〜8週齢であった。接種前に接種領域をエタノールで清浄化して滅菌した。
4. ニードル無しのシリンジ内に細胞混合物を引き込むことによって、1ccシリンジを癌細胞で充填した。次いでシリンジに26ゲージのニードルを付加した。
5. 各マウスの一方の下脇腹内に細胞を皮下注射し、そして平均体積が約50〜60mm3に達する腫瘍を形成するまで、これらの細胞を成長させておいた。
6. 次いでマウスに麻酔を施し、そして外科用メスによって腫瘍を収穫し、そして受容マウスに注射する前に適切に保存した。
9. 付加的なBalb/C受容マウスが予め到着している。受容マウスの到着時に、全てのマウスの健康状態をチェックし、そして健康状態試験に合格した後、それぞれに固有の耳標でナンバリングした。
10. 受容マウスを少なくとも72時間にわたって順化させておいた。
11. 上記プロトコルAで生成されたHCT116腫瘍を外科用メスによって供与マウスから取り出し、そして約2mm3のサイズの小さな断片にカットした。3mm直径のトロカールシリンジを使用して、2mm3の腫瘍を各マウスの左右の脇腹内に移植した(すなわち1脇腹当たり1腫瘍)。0日目に治療が開始される前にサイズが約100〜200mm3に達するまで、腫瘍を受容マウス内で成長させておいた。治療は24日間にわたって、或いはマウスが試験から除去され安楽死させられるか又はマウスが死亡するまで続いた。
12. 24日目の試験終了まで、腫瘍サイズ及び動物の体重を毎日割り出した。
マウスにおける異種移植癌試験−HCT116経口投与
概要
この例は、マウス異種移植癌モデルにおいて経口投与された本発明の3種の金属ナノ結晶懸濁液のシスプラチンに対する相対効果を実証する。雌Balb/C免疫不全受容マウス(6〜8週齢)に腫瘍を移植した。Balb/C供与マウスを使用してHCT116腫瘍を成長させた。これらの腫瘍を供与マウスから切除し、続いて切断してサイズ約2mm3の小片にした。Balb/C受容マウスに短時間の全身麻酔を施し、次いで、供与マウスに由来する1つのHCT116 2mm3腫瘍断片を、トロカールニードルを使用して受容マウスの左右の脇腹のそれぞれに移植した。受容マウスにおける腫瘍が、各マウス皮膚に当てられたキャリパーによって測定して約4×4mmに達したら、受容マウスを1群当たり8匹の治療群にランダムに入れ、経口治療を開始した。8マウスは陽性対照群(シスプラチン)に入り、8マウスは陰性対照群に入って水だけを受容した(対照)。治療は専ら、各群内のマウス間で共有される飲用瓶を介して行った。シスプラチンは0日目に腹腔内注射によって与えた。腫瘍のサイズをキャリパー対を使用して1週当たり5回評価し、マウスの体重も秤によって得た。このような測定は、マウスが死亡する(又は試験から取り除かれる)まで、又は試験がスケジュール通りに終わるまで行った。この例の結果を図36a〜36bに要約する。
動物
種: マウス
系統: Balb/C免疫不全マウス
源: Harlan
性別及び数: 雌、36
齢: 試験開始時週齢約6〜8
識別: 各マウスに固有の識別番号を与えた。
飼育: 全ての動物を受け取ったときに健康障害の外的兆候に関して検査し、全ての不健康動物をさらなる評価から排除した。動物ユニットのサーモスタットでモニタリングされた室(22±4℃)内に、特定病原体を持たない(spf)条件下で3匹から成る群に分けて動物を収容した。使用前の少なくとも72時間にわたって標準的な畜舎条件下で動物を均衡化した。この期間全体を通して動物の健康状態を監視し、そして試験開始前に試験使用に対するそれぞれの動物の適合性を評価した。
ハウジング: 制御された室内で1ケージ当たり3匹から成る群で動物を収容することにより、試験期間にわたって正確な温度、湿度、及び12時間明暗サイクルを確保した。
食餌: 保持期間、順化期間、及び投与後期間全体を通して、照射ペレット食餌及び水を随時利用可能にした。
HCT 116細胞株(ATCC CCL−247)
リン酸緩衝生理食塩水(「PBS」)
試験化合物:Au−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液
陽性対照化合物:シスプラチン
陰性対照化合物:飲用水
陰性対照群1:0〜21日目に通常の飲用水を与えた。
陽性対照群2:0〜21日目に通常の飲用水を与え、そして1回限りの投与量8mg/kgのシスプラチンを0日目に腹腔内注射(IP)によって与えた。
治療群3〜5:0〜21日目に試験化合物を飲用水として与えた。
a)腫瘍細胞の調製
1. 細胞を完全培地内で成長させ、全ての汚染物質を排除した。
2. 細胞が約70〜80%融合したら、収穫前の約3〜4時間にわたって、古い細胞成長培地を新鮮な細胞成長培地と置き換えることにより、死細胞及び/又は分離細胞を除去した。
3. 細胞成長培地をもう一度除去し、そして細胞をPBSで洗浄した。次いで少量(例えば10ml)のトリプシン−EDTAを添加した。次いで細胞を完全細胞成長培地中に10/1〜5/1の比で分散させた。分散した細胞及び培地をその後直ぐに、約1500rpmで約5分間にわたって遠心分離し、さらにPBSで2回洗浄し、細胞を氷上に保存した。
4. 次いで、細胞をガラススライド上に伝統的な形式で置き、そして血球計を使用してカウントした。
5. 次いでトリパン−ブルー染色剤を添加することにより死細胞を識別し、続いてこれらを排除した。具体的には、トリパン−ブルー溶液を使用して細胞を約1:1比で混合した。トリパン−ブルーをPBS中約0.8mMまで希釈した。トリパン−ブルーを室温で保存した。全ての生細胞又は生存細胞はトリパン−ブルーを排除するので、死細胞が色素によって青色に染色される。従って、青色に染色された全ての細胞を除去した。約300μLが約3×106個の腫瘍成長細胞を含有するように、細胞を懸濁した。この細胞濃度は、それぞれの注射部位において腫瘍成長の成功のために必要とされた。
1. 腫瘍細胞の調製と同時に、予め到着しているBalb/Cマウスの健康状態をチェックした。
2. 全ての動物を少なくとも72時間にわたって順化させておいた。
3. 全てのマウスは接種時に約6〜8週齢であった。接種前に接種領域をエタノールで清浄化して滅菌した。
4. ニードル無しのシリンジ内に細胞混合物を引き込むことによって、1ccシリンジを癌細胞で充填した。次いでシリンジに26ゲージのニードルを付加した。
5. 各マウスの一方の下脇腹内に細胞を皮下注射し、そして平均体積が約50〜60mm3に達する腫瘍を形成するまで、これらの細胞を成長させておいた。
6. 次いでマウスに麻酔を施し、そして外科用メスによって腫瘍を収穫し、そして受容マウスに注射する前に適切に保存した。
13. 付加的なBalb/C受容マウスが予め到着している。受容マウスの到着時に、全てのマウスの健康状態をチェックし、そして健康状態試験に合格した後、それぞれに固有の耳標でナンバリングした。
14. 受容マウスを少なくとも72時間にわたって順化させておいた。
15. 上記プロトコルAで生成されたHCT116腫瘍を外科用メスによって供与マウスから取り出し、そして約2mm3のサイズの小さな断片にカットした。3mm直径のトロカールシリンジを使用して、2mm3の腫瘍を各マウスの左右の脇腹内に移植した(すなわち1脇腹当たり1腫瘍)。0日目に治療が開始される前にサイズが約100〜200mm3に達するまで、腫瘍を受容マウス内で成長させておいた。治療は21日間にわたって、或いはマウスが試験から除去され安楽死させられるか又はマウスが死亡するまで続いた。
16. 21日目の試験終了まで、腫瘍サイズ及び動物の体重を毎日割り出した。
マウスにおける異種移植癌試験−HCT460経口投与
概要
この例は、マウス異種移植癌モデルにおいて経口投与された本発明の3種のAu−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液のシスプラチンに対する相対効果を実証する。雌Balb/C免疫不全受容マウス(6〜8週齢)に腫瘍を移植した。Balb/C供与マウスを使用してHCT460腫瘍を成長させた。これらの腫瘍を供与マウスから切除し、続いて切断してサイズ約2mm3の小片にした。Balb/C受容マウスに短時間の全身麻酔を施し、次いで、供与マウスに由来する1つのH460 2mm3腫瘍断片を、トロカールニードルを使用して受容マウスの左右の脇腹のそれぞれに移植した。受容マウスにおける腫瘍が、各マウス皮膚に当てられたキャリパーによって測定して約4×4mmに達したら、受容マウスを1群当たり8匹の治療群にランダムに入れ、経口治療を開始した。8マウスは陽性対照群(シスプラチン)に入り、8マウスは陰性対照群に入って水だけを受容した(対照)。治療は専ら、各群内のマウス間で共有される飲用瓶を介して行った。シスプラチンは0日目に腹腔内注射によって与えた。腫瘍のサイズをキャリパー対を使用して1週当たり5回評価し、マウスの体重も秤によって得た。このような測定は、マウスが死亡する(又は試験から取り除かれる)まで、又は試験がスケジュール通りに終わるまで行った。この例の結果を図37a〜37bに要約する。
動物
種: マウス
系統: Balb/C免疫不全マウス
源: Harlan
性別及び数: 雌、36
齢: 試験開始時週齢約6〜8
識別: 各マウスに固有の識別番号を与えた。
飼育: 全ての動物を受け取ったときに健康障害の外的兆候に関して検査し、全ての不健康動物をさらなる評価から排除した。動物ユニットのサーモスタットでモニタリングされた室(22±4℃)内に、特定病原体を持たない(spf)条件下で3匹から成る群に分けて動物を収容した。使用前の少なくとも72時間にわたって標準的な畜舎条件下で動物を均衡化した。この期間全体を通して動物の健康状態を監視し、そして試験開始前に試験使用に対するそれぞれの動物の適合性を評価した。
ハウジング: 制御された室内で1ケージ当たり3匹から成る群で動物を収容することにより、試験期間にわたって正確な温度、湿度、及び12時間明暗サイクルを確保した。
食餌: 保持期間、順化期間、及び投与後期間全体を通して、照射ペレット食餌及び水を随時利用可能にした。
H460細胞株(ATCC HTB−177)
リン酸緩衝生理食塩水(「PBS」)
試験化合物:Au−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液
陽性対照化合物:シスプラチン
陰性対照化合物:飲用水
陰性対照群1:0〜21日目に通常の飲用水を与えた。
陽性対照群2:0〜21日目に通常の飲用水を与え、そして1回限りの投与量8mg/kgのシスプラチンを0日目に腹腔内注射(IP)によって与えた。
治療群3〜5:0〜21日目に試験化合物を飲用水として与えた。
a)腫瘍細胞の調製
1. 細胞を完全培地内で成長させ、全ての汚染物質を排除した。
2. 細胞が約70〜80%融合したら、収穫前の約3〜4時間にわたって、古い細胞成長培地を新鮮な細胞成長培地と置き換えることにより、死細胞及び/又は分離細胞を除去した。
3. 細胞成長培地をもう一度除去し、そして細胞をPBSで洗浄した。次いで少量(例えば10ml)のトリプシン−EDTAを添加した。次いで細胞を完全細胞成長培地中に10/1〜5/1の比で分散させた。分散した細胞及び培地をその後直ぐに、約1500rpmで約5分間にわたって遠心分離し、さらにPBSで2回洗浄し、細胞を氷上に保存した。
4. 次いで、細胞をガラススライド上に伝統的な形式で置き、そして血球計を使用してカウントした。
5. 次いでトリパン−ブルー染色剤を添加することにより死細胞を識別し、続いてこれらを排除した。具体的には、トリパン−ブルー溶液を使用して細胞を約1:1比で混合した。トリパン−ブルーをPBS中約0.8mMまで希釈した。トリパン−ブルーを室温で保存した。全ての生細胞又は生存細胞はトリパン−ブルーを排除するので、死細胞が色素によって青色に染色される。従って、青色に染色された全ての細胞を除去した。約300μLが約3×106個の腫瘍成長細胞を含有するように、細胞を懸濁した。この細胞濃度は、それぞれの注射部位において腫瘍成長の成功のために必要とされた。
1. 腫瘍細胞の調製と同時に、予め到着しているBalb/Cマウスの健康状態をチェックした。
2. 全ての動物を少なくとも72時間にわたって順化させておいた。
3. 全てのマウスは接種時に約6〜8週齢であった。接種前に接種領域をエタノールで清浄化して滅菌した。
4. ニードル無しのシリンジ内に細胞混合物を引き込むことによって、1ccシリンジを癌細胞で充填した。次いでシリンジに26ゲージのニードルを付加した。
5. 各マウスの一方の下脇腹内に細胞を皮下注射し、そして平均体積が約50〜60mm3に達する腫瘍を形成するまで、これらの細胞を成長させておいた。
6. 次いでマウスに麻酔を施し、そして外科用メスによって腫瘍を収穫し、そして受容マウスに注射する前に適切に保存した。
17. 付加的なBalb/C受容マウスが予め到着している。受容マウスの到着時に、全てのマウスの健康状態をチェックし、そして健康状態試験に合格した後、それぞれに固有の耳標でナンバリングした。
18. 受容マウスを少なくとも72時間にわたって順化させておいた。
19. 上記プロトコルAで生成されたH460腫瘍を外科用メスによって供与マウスから取り出し、そして約2mm3のサイズの小さな断片にカットした。3mm直径のトロカールシリンジを使用して、2mm3の腫瘍を各マウスの左右の脇腹内に移植した(すなわち1脇腹当たり1腫瘍)。0日目に治療が開始される前にサイズが約100〜200mm3に達するまで、腫瘍を受容マウス内で成長させておいた。治療は24日間にわたって、或いはマウスが試験から除去され安楽死させられるか又はマウスが死亡するまで続いた。
20. 21日目の試験終了まで、腫瘍サイズ及び動物の体重を毎日割り出した。
マウスにおける異種移植癌試験−HCT116経口投与
概要
この例は、マウス異種移植癌モデルにおいて経口投与された本発明の1種のAu−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液のシスプラチンに対する相対効果を実証する。雌Balb/C免疫不全受容マウス(6〜8週齢)に腫瘍を移植した。Balb/C供与マウスを使用してHCT116腫瘍を成長させた。これらの腫瘍を供与マウスから切除し、続いて切断してサイズ約2mm3の小片にした。Balb/C受容マウスに短時間の全身麻酔を施し、次いで、供与マウスに由来する1つのHCT116 2mm3腫瘍断片を、トロカールニードルを使用して受容マウスの左右の脇腹のそれぞれに移植した。受容マウスにおける腫瘍が、各マウス皮膚に当てられたキャリパーによって測定して約4×4mmに達したら、受容マウスを1群当たり8匹の治療群にランダムに入れ、経口治療を開始した。8マウスは陽性対照群(シスプラチン)に入り、8マウスは陰性対照群に入って水だけを受容した(対照)。治療は専ら、各群内のマウス間で共有される飲用瓶を介して行った。シスプラチンは0日目に腹腔内注射によって与えた。腫瘍のサイズをキャリパー対を使用して1週当たり5回評価し、マウスの体重も秤によって得た。このような測定は、マウスが死亡する(又は試験から取り除かれる)まで、又は試験がスケジュール通りに終わるまで行った。この例の結果を図38a〜38bに要約する。
動物
種: マウス
系統: Balb/C免疫不全マウス
源: Harlan
性別及び数: 雌、36
齢: 試験開始時週齢約6〜8
識別: 各マウスに固有の識別番号を与えた。
飼育: 全ての動物を受け取ったときに健康障害の外的兆候に関して検査し、全ての不健康動物をさらなる評価から排除した。動物ユニットのサーモスタットでモニタリングされた室(22±4℃)内に、特定病原体を持たない(spf)条件下で3匹から成る群に分けて動物を収容した。使用前の少なくとも72時間にわたって標準的な畜舎条件下で動物を均衡化した。この期間全体を通して動物の健康状態を監視し、そして試験開始前に試験使用に対するそれぞれの動物の適合性を評価した。
ハウジング: 制御された室内で1ケージ当たり3匹から成る群で動物を収容することにより、試験期間にわたって正確な温度、湿度、及び12時間明暗サイクルを確保した。
食餌: 保持期間、順化期間、及び投与後期間全体を通して、照射ペレット食餌及び水を随時利用可能にした。
HCT 116細胞株(ATCC CCL−247)
リン酸緩衝生理食塩水(「PBS」)
試験化合物:金ナノ結晶懸濁液NE−28−10X(例1のNE10214と同等に製造されたNE−28)10倍濃縮
陽性対照化合物:シスプラチン
陰性対照化合物:飲用水
陰性対照群1:0〜21日目に通常の飲用水を与えた。
陽性対照群2:0〜21日目に通常の飲用水を与え、そして1回限りの投与量8mg/kgのシスプラチンを0日目に腹腔内注射(IP)によって与えた。
治療群3:0〜21日目に試験化合物を飲用水として与えた。
a)腫瘍細胞の調製
1. 細胞を完全培地内で成長させ、全ての汚染物質を排除した。
2. 細胞が約70〜80%融合したら、収穫前の約3〜4時間にわたって、古い細胞成長培地を新鮮な細胞成長培地と置き換えることにより、死細胞及び/又は分離細胞を除去した。
3. 細胞成長培地をもう一度除去し、そして細胞をPBSで洗浄した。次いで少量(例えば10ml)のトリプシン−EDTAを添加した。次いで細胞を完全細胞成長培地中に10/1〜5/1の比で分散させた。分散した細胞及び培地をその後直ぐに、約1500rpmで約5分間にわたって遠心分離し、さらにPBSで2回洗浄し、細胞を氷上に保存した。
4. 次いで、細胞をガラススライド上に伝統的な形式で置き、そして血球計を使用してカウントした。
5. 次いでトリパン−ブルー染色剤を添加することにより死細胞を識別し、続いてこれらを排除した。具体的には、トリパン−ブルー溶液を使用して細胞を約1:1比で混合した。トリパン−ブルーをPBS中約0.8mMまで希釈した。トリパン−ブルーを室温で保存した。全ての生細胞又は生存細胞はトリパン−ブルーを排除するので、死細胞が色素によって青色に染色される。従って、青色に染色された全ての細胞を除去した。約300μLが約3×106個の腫瘍成長細胞を含有するように、細胞を懸濁した。この細胞濃度は、それぞれの注射部位において腫瘍成長の成功のために必要とされた。
1. 腫瘍細胞の調製と同時に、予め到着しているBalb/Cマウスの健康状態をチェックした。
2. 全ての動物を少なくとも72時間にわたって順化させておいた。
3. 全てのマウスは接種時に約6〜8週齢であった。接種前に接種領域をエタノールで清浄化して滅菌した。
4. ニードル無しのシリンジ内に細胞混合物を引き込むことによって、1ccシリンジを癌細胞で充填した。次いでシリンジに26ゲージのニードルを付加した。
5. 各マウスの一方の下脇腹内に細胞を皮下注射し、そして平均体積が約50〜60mm3に達する腫瘍を形成するまで、これらの細胞を成長させておいた。
6. 次いでマウスに麻酔を施し、そして外科用メスによって腫瘍を収穫し、そして受容マウスに注射する前に適切に保存した。
21. 付加的なBalb/C受容マウスが予め到着している。受容マウスの到着時に、全てのマウスの健康状態をチェックし、そして健康状態試験に合格した後、それぞれに固有の耳標でナンバリングした。
22. 受容マウスを少なくとも72時間にわたって順化させておいた。
23. 上記プロトコルAで生成されたHCT116腫瘍を外科用メスによって供与マウスから取り出し、そして約2mm3のサイズの小さな断片にカットした。3mm直径のトロカールシリンジを使用して、2mm3の腫瘍を各マウスの左右の脇腹内に移植した(すなわち1脇腹当たり1腫瘍)。0日目に治療が開始される前にサイズが約100〜200mm3に達するまで、腫瘍を受容マウス内で成長させておいた。治療は21日間にわたって、或いはマウスが試験から除去され安楽死させられるか又はマウスが死亡するまで続いた。
24. 21日目の試験終了まで、腫瘍サイズ及び動物の体重を毎日割り出した。
Au−Ptバイメタルナノ結晶製剤
GPB−15−1、GPB−15−2、及びGPB−030−01の
マウス挙動及び生活の質に対する効果のin vivo試験
概要
このin vivo試験は、Au−Ptナノ結晶懸濁液GPB−15−1、GPB−15−2、及びGPB−030−01の、Swiss Websterマウスの挙動及び生活の質に対する効果を見極めるように構成した。具体的には試験開始時(2011年6月17日)に47日間にわたって雌マウスにGPB−15−1を随意に与えた。GPB−15−2は2011年8月2日に開始して56日間にわたって随意に与えた。GPB−030−01は2011年9月26日に開始して現在投与中である。3種の異なるバイメタルナノ結晶懸濁液を本明細書中のPGT25と事実上同じ方法で同様に形成した。雌Swiss Websterマウスは2012年2月20日現在147日間にわたってGPB−030−01を活発に飲んでいる。GPB−030−01は2011年9月26日に開始した。
種: マウス
系統: Swiss Webster ND4
源: Harlan
性別及び数: 雌、13
齢: 試験開始時週齢約6〜8
識別: 各マウスに固有の識別色を与えた。
飼育: 全ての動物を受け取ったときに健康障害の外的兆候に関して検査し、全ての不健康動物をさらなる評価から排除した。動物ユニットのサーモスタットでモニタリングされた室(22±4℃)内に、通常飲用条件下で6及び7匹から成る群に分けて動物を収容した。この期間全体を通して動物の健康状態を監視し、そして試験開始前に試験使用に対するそれぞれの動物の適合性を評価した。
ハウジング: 制御された室内で1ケージ当たり6及び7匹から成る群で動物を収容することにより、試験期間にわたって正確な温度、湿度、及び週末の12時間明暗サイクル、そして1週間の月曜から金曜には8時間明・16時間暗を確保した。
食餌: 試験期間全体を通してRodent Diet 5002及びボトル入り水(例えばdeer park)又は金/白金ナノ結晶懸濁液を随意に利用可能である。ボトル入り水及びRodent Diet 5002だけは順化期間中に存在する。
試験金/白金バイメタルナノ結晶懸濁液GPB−15−1、GPB−15−2、及びGPB−030−01(PGT24と同等)
ビヒクル:水
対照「ケージ1」、処理「ケージ2」。各群の動物数はそれぞれ6及び7である。
ケージ1(対照):0日目に通常飲用水を与え、0日目から8ヶ月目そして現在、通常のrodent Diet 5002を与えた。
ケージ2(治療):金/白金バイメタルナノ結晶懸濁液GPB−15−1(平均4.0ml 1d;金ppm:8.6,白金ppm:2.3)を飲用水として、0日目〜47日目に与えた。GPB−15−2(平均3.9ml 1d;金ppm:8.6,白金ppm:2.3)を飲用水として、48日目〜101日目に与えた。GPB−030−01(平均4.3ml 1d;金ppm:8.6,白金ppm:2.5)を飲用水として、102日目から39週間にわたって与えた。通常のRodent Diet 5002を0日目から39週間にわたってマウスに与えた。
動物の到着時に、全てのマウスの健康状態をチェックし、そして健康状態試験に合格した後、それぞれに固有のテイルマーキングで着色した。動物を少なくとも1週間にわたって順化させておいた。
1. 全ての動物は良好な健康状態にあるように見え、2011年6月17日付けで試験開始して以来正常に挙動している。失われた動物はおらず、病気により試験から取り除かれた動物もいなかった。
2. 図39aは、39週間にわたる、ケージ2(「治療」)のためのバイメタルAu−Ptナノ結晶懸濁液の平均消費量、及びケージ1(「対照」)内の対照飲用水の平均消費量を示している。
図39bは、治療群2及び対照群1の平均体重増加を示している。
3. 液体消費量にも体重増加にも差は見られない。
Au−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液GPB−11とゲノムDNA及びアルブミンとの結合のin vitro試験
概要
このin vitro試験は、Au−Ptバイメタルナノ結晶懸濁液GPB−11中のナノ結晶がゲノムDNA及び/又はアルブミンと結合し得るかどうか、そして優先的な結合があるかどうかを見極めるように構成された。GPB−11を、ヒト、マウス、又はウシのアルブミンの存在又は不在において、ヒト又はマウスのゲノムDNAと一緒にインキュベートした。GPB−11と結合するDNA又はアルブミンは、UV−Vis分光光度分析によって定性的及び定量的に特徴づけた。
濃縮のために使用される設備及び材料
供給元 カタログNo.
エッペンドルフ Brinkmann Instruments Inc 5417C w Rotor
遠心分離器
Zetasizer Malvern Nano-ZS90; Model:
Zen3690
1.5mlエッペンドルフ管 Fisher Scientific 05-402-24B
ピペットチップ Fisher Scientific 02-681-140
ピペッター Fisher Scientific 21-377-821
重炭酸ナトリウム Fisher Scientific 144-55-8
水酸化カリウム Fisher Scientific 1310-58-3
1. GPB−11(原子濃度Au,8.2ppm;及びPt,2.5ppm)をエッペンドルフ管内に入れ、約10分間にわたって約20,000×gで遠心分離した。
2. これらの管の底にペレットが明確に観察された。頂部95%の上澄みを廃棄し、底部5%の上澄み及びペレットを収集した。次いで濃縮懸濁液を結合反応試験において再懸濁させた。
濃縮GPB−11懸濁液を、2.7mM炭酸水素ナトリウムと2.1mM水酸化カリウムとを含有する、上記上澄みと同じ量の溶液中で再水和した。再水和GPB−11及び元のGPB−11溶液のゼータ電位を、本明細書中の他の個所で論じられたZetasizerを使用して測定し、その結果はそれぞれ−50.3mV及び−51.7mVであった。このような極めて類似したゼータ電位は、結合反応試験における濃縮GPB−11の再水和が、元の濃度のGPB−11を添加したのと同じ効果を有することを暗示した。
結合アッセイのための設備及び材料
供給元 カタログNo.
201-UV-VIS (UVcalc-bio) Thermo spectronic 001201
pH/導電率メーター Fisher Scientific Accumet AR 20; ID
1928
Vortexミキサー Fisher Scientific 02215365
ウシ血清アルブミン Sigma Aldrich A9418
マウス血清アルブミン Sigma Aldrich A3139
ヒト血清アルブミン MP Biomedicals, LLC 191349
ヒトゲノムDNA(雌性) Promega G1521
イソプロピルアルコール Sigma Aldrich W292907
エタノール Sigma Aldrich 459836
ウィザード・ゲノム Promega A1120
DNA生成キット
トリス塩基 Fisher Scientific 77-86-1
塩化カリウム(KCl) Fisher Scientific 7447-40-7
塩化マグネシウム Sigma Aldrich M4880
(MgCl2)
IGEPAL(登録商標)CA-630 Sigma Aldrich I8896
塩酸 Fisher Scientific 7647-01-0
水酸化ナトリウム(NaOH) Fisher Scientific 1310-73-2
エチレンジアミン四酢酸 Acros Organics 60-00-4
(EDTA)
マウス脾臓からのゲノムDNAの単離
・ 600μlの冷却した核溶解溶液に10mgの解凍正常マウス脾臓を添加し、20分間にわたって65℃でインキュベートした。
・ 3μlのRNase溶液を組織核溶解物中に入れ、混合し、そして25分間にわたって37℃でインキュベートした。インキュベート後、溶解物を室温まで冷ました。
・ 200μlのタンパク質沈殿物を組織溶解物と混合し、ボルテックス処理し、そして氷上で5分間にわたって冷却した。
・ 上記混合物を16000×gで4分間にわたって遠心分離した。
・ 遠心分離後、室温の600μlのイソプロパノールを含有する新鮮な管に上澄みを移し、そして反転させることにより静かに混合した。
・ 上記反応混合物を1分間にわたって16000×gで遠心分離した。
・ 上澄みを除去し、そしてペレットを室温の70%エタノール600μl中に再懸濁させ、そして1分間にわたって16000×gで遠心分離した。
・ エタノールを吸引し、DNAペレットを15分間にわたって空気乾燥させた。
・ 乾燥済DNAペレットを4℃で一晩にわたって100μlのDNA再水和溶液中で再水和した。
・ 3mlの正常ヒト雄性全血を9mlの核溶解物と合体させ、反転させることにより混合し、そして室温で10分間にわたってインキュベートした。
・ 上記混合物を10分間にわたって2000×gで遠心分離した。上澄みを廃棄し、そしてペレットをボルテックス処理した。
・ 上記ペレット上に3mlの核溶解溶液を添加し、反転させることにより混合した。
・ 上記核溶解物中に1mlのタンパク質沈殿溶液を添加し、そして20秒間にわたってボルテックス処理し、続いて10分間にわたって2000×gで遠心分離した。
・ 遠心分離後、室温の3mlのイソプロパノールを含有する新鮮な管に上澄みを移し、そして静かに混合した。
・ 上記反応混合物を1分間にわたって2000×gで遠心分離した。
・ 上澄みを除去し、そしてペレットを室温の70%エタノール3ml中に再懸濁させ、そして1分間にわたって2000×gで遠心分離した。
・ エタノールを吸引し、DNAペレットを15分間にわたって空気乾燥させた。
・ 乾燥済DNAペレットを4℃で一晩にわたって250μlのDNA再水和溶液中で再水和した。
20mM Tris、100mM KCl、3mM MgCl2、及び0.1% IGEPALで結合バッファを調製した。塩酸及びNaOHで、pH/導電率メーターによってpHを約7.5まで調節した。
10X 50T1E(50mM Tris−HCL/1mM EDTA)を形成するために、6.05グラムのトリス塩基、及び0.37グラムのEDTAを100mlの蒸留水中で混合することにより溶解した。pH/導電率メーターによってモニタリングし、そして塩酸及びNaOHで調節することによって、溶液のpHを約8まで調整した。ナノ粒子からDNAを溶出させる前に、10X 50T1E溶液を蒸留水で10倍に希釈した。
25. 表29に示された8つの組み合わせにおいて約1時間にわたって室温で、GPB−11、アルブミン、及びDNAを結合バッファと一緒にインキュベートすることによって、結合反応を行った。インキュベート中、試料を5分毎にボルテックス処理した。
26. インキュベート後、反応溶液を室温で約10分間にわたって20000×gでスピンダウンさせた。
27. ペレットを一度洗浄し、そして400μlのDNA溶出バッファ中に再懸濁させた。
28. アルブミンに対しては280nmの吸光度(すなわち吸収ピーク)を、そしてDNAに対しては260nmの吸光度(すなわち吸収ピーク)を201−UV−VISで測定した。
画像化のために使用された設備及び材料
供給元 カタログNo.
Dimension FastScan Bruker
AFM システム
FastScan A プローブ AppNano Probe model: UHF Series
雲母 Bruker
スピンコーター Instras Scientific SCK-100
結合反応を生じさせておいた後、結合バッファ中のヒト雌性ゲノムDNAとGPB−11との50μlの混合物を新鮮な雲母シート上に堆積し、そしてスピンコートした(少なくとも3000rpm)。雲母含有試料を清浄水で一度濯ぎ、続いて空気中で乾燥させた。NanoScope V及びStage Controllerを有するFastScan AFMによって画像化を行った。AFMをタッピング・モードで走査し、FastSCan Aプローブ(kは約17N/m)を使用した。高分解能位相マッピング、オーバーレイ・トポグラフィ(3D)、及び断面高さを、FastScan NanoScope Softwareによって分析した。結果を本明細書中で後から論じる。
GPB−11と結合するアルブミンの吸光度を280nmで測定した。ゲノムDNAの存在又は不在において、アルブミンとGPB−11との種々異なる組み合わせを試験した。表30は、アルブミンとGPB−11との種々異なる組み合わせの間で極めて類似した結果が得られたことを示している。代表的なデータは図40aにも示されている。
260nmの吸光度を測定することによって、GPB−11中のナノ結晶とのDNA結合を見極めた。マウス又はヒトのゲノムDNAのGPB−11中のバイメタルナノ結晶との結合能力を、アルブミンの種々異なる組み合わせで測定した。表31は試験された種々の組み合わせ又は混合物を示している。DNAとGPB−11中のナノ結晶との種々異なる組み合わせの間で高度に一致する結果が観察された。代表的な結果を図40bにグラフで示す。
Claims (32)
- 医薬的に許容し得る懸濁液であって、
a) 医薬等級の水と;
b) 少なくとも1種の処理増強剤と;
c) 懸濁液を形成している前記水中に懸濁された金−白金バイメタルナノ結晶と
を含み;
前記金−白金バイメタルナノ結晶は:
i) (1) その表面に有機化学成分が接着又は付着されていないこと、及び(2) 実質的にクリーンであり、且ついずれも前記ナノ結晶の機能を変えることのない、水、水の分解反応生成物(lysis products of water)又は前記処理増強剤以外は、その表面に化学成分が接着又は付着されていないこと、から成る特徴群から選択された少なくとも1つの特徴を含む表面を有しており;
ii) 粒度が50nm未満であり;
iii) 総原子金属濃度2〜1000ppmで前記懸濁液中に存在しており;
d) 前記懸濁液はpHが5〜12であり、ゼータ電位が−30mV以下である、
医薬的に許容し得る懸濁液。 - 前記処理増強剤は重炭酸ナトリウムを含む、請求項1に記載の懸濁液。
- 前記懸濁液はゼータ電位が−40mV以下であり、pHが8〜12である、請求項1又は2に記載の懸濁液。
- 前記懸濁液はゼータ電位が−50mV以下である、請求項1又は2に記載の懸濁液。
- 前記表面に有機化学成分が接着又は付着されていない、請求項1〜4のいずれか1項に記載の懸濁液。
- 前記表面が実質的にクリーンであり、且つ前記水の分解反応生成物以外は、当該表面に化学成分が接着又は付着されていない、請求項1〜5のいずれか1項に記載の懸濁液。
- 前記懸濁液の総金属濃度が10〜500ppmである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の懸濁液。
- 前記金−白金バイメタルナノ結晶が金と白金との合金を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の懸濁液。
- 白金が前記バイメタルナノ結晶中の微量成分であり、金が前記バイメタルナノ結晶中の主成分である、請求項8に記載の懸濁液。
- 前記懸濁液が塩化物及び塩素系種を含んでいない、請求項1〜9のいずれか1項に記載の懸濁液。
- 医薬懸濁液であって:
a) pHが5〜12の、少なくとも1種の処理増強剤を含有する医薬等級の水と;
b) 前記懸濁液を形成している前記水中の金−白金バイメタル合金ナノ結晶と
を含み;
前記懸濁液はゼータ電位が−30mV以下であり、そして前記金−白金バイメタル合金ナノ結晶が:
i) (1) その表面に有機化学成分が接着又は付着されていないこと、及び(2) 実質的にクリーンであり、且つ、その表面に化学成分が接着又は付着されていないこと、から成る特徴群から選択された少なくとも1つの特徴を含む表面を有しており;
ii) 粒度が50nm未満であり;そして
iii) 濃度2〜1000ppmで前記懸濁液中に存在している、
医薬懸濁液。 - 前記懸濁液はゼータ電位が−40mV以下であり、pHが8〜12である、請求項11に記載の医薬懸濁液。
- 前記懸濁液が塩化物及び塩素系種を含んでいない、請求項11又は12に記載の医薬懸濁液。
- 前記表面が実質的にクリーンであり、且つ水又は水の分解生成物以外は、その表面に化学成分が接着又は付着されておらず、そして前記懸濁液が塩化物及び塩素系種を含んでいない、請求項11〜13のいずれか1項に記載の医薬懸濁液。
- 少なくともいくらかの白金イオンが前記水懸濁液中に存在している、請求項11に記載の医薬懸濁液。
- 懸濁液であって:
a) pHが5〜12の、少なくとも1種の処理増強剤を含有する純水と;
b) 前記懸濁液を形成している前記水中の金−白金バイメタル合金ナノ結晶と
を含み;
前記懸濁液はゼータ電位が−30mV以下であり、そして前記金−白金バイメタル合金ナノ結晶が:
i) (1) その表面に有機化学成分が接着又は付着されていないこと、及び(2) 実質的にクリーンであり、且ついずれも前記ナノ結晶の触媒機能を変えることのない、水、水の分解反応生成物、又は前記処理増強剤以外は、その表面に化学成分が接着又は付着されていないこと、から成る特徴群から選択された少なくとも1つの特徴を含む表面を有しており;
ii) 粒度が50nm未満であり;そして
iii) 濃度2〜1000ppmで前記懸濁液中に存在している、
懸濁液。 - 前記懸濁液はゼータ電位が−40mV以下であり、pHが8〜12である、請求項16に記載の懸濁液。
- 前記表面に有機化学成分が接着又は付着されていない、請求項17又は18に記載の懸濁液。
- 前記表面が実質的にクリーンであり、且つ水又は水の分解生成物以外は、当該表面に化学成分が接着又は付着されていない、請求項16〜18のいずれか1項に記載の懸濁液。
- 前記懸濁液は、金−白金バイメタルナノ結晶を形成するために使用される塩化物又は塩素系材料を含有していない、請求項19に記載の懸濁液。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の有効量の懸濁液を含む、癌状態の患者を治療するための医療用組成物。
- 該癌状態は、膀胱、乳房、頸部、CNS、結腸、H&N、肺、卵巣、前立腺、胃、甲状腺、子宮及び外陰の癌のうちの少なくとも1つを含む、請求項21に記載の医療用組成物。
- 該癌状態は結腸癌を含む、請求項22に記載の医療用組成物。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の有効量の懸濁液を含む、白金療法を受容できる状態の患者を治療するための医療用組成物。
- 該組成物が経口投与される、請求項21に記載の医療用組成物。
- 該組成物が腹腔内投与される、請求項21に記載の医療用組成物。
- 該組成物が腫瘍内投与される、請求項21に記載の医療用組成物。
- 水中に懸濁された金−白金バイメタルナノ結晶を形成する方法であって:
前記水中の少なくとも1種の処理増強剤を提供し;
少なくとも1つの第1トラフ部材を用意し;
前記少なくとも1つの第1トラフ部材を通る、前記水及び処理増強剤の流動方向を生成し;
前記水の表面から間隔を置いて少なくとも1つの白金系プラズマ形成電極を用意し、これにより、前記少なくとも1つの白金系プラズマ形成電極と前記水の前記表面との間に間隔を形成し;
前記少なくとも1つの白金系プラズマ形成電極と前記水の前記表面との間の前記間隔内に少なくとも1つのプラズマを形成し;
前記水と接触する少なくとも1つの金属電極セットを用意し、前記少なくとも1つの金属電極セットの第1の金属電極セットは前記水が前記少なくとも1つの白金系プラズマ形成電極を流過した後に前記水と接触し;
前記少なくとも1つの金属電極セットを用いて、前記水中の少なくとも1つの白金種を形成させ;
前記水中の前記少なくとも1つの白金種を、少なくとも1つの第2トラフ部材に提供し;
前記少なくとも1つの第2トラフ部材を通る、前記水中の前記少なくとも1つの白金種の流動方向を生成し;
前記水中の前記少なくとも1つの白金種の表面から間隔を置いて少なくとも1つの金系プラズマ形成電極を用意し、これにより、前記少なくとも1つの金系プラズマ形成電極と前記水中の前記少なくとも1つの白金種との間に間隔を形成し;
前記少なくとも1つの金系プラズマ形成電極と前記水中の前記少なくとも1つの白金種との間の前記間隔内に少なくとも1つのプラズマを形成し;
前記水と接触する少なくとも1つの金電極セットを用意し、前記金電極セットは前記水中の前記少なくとも1つの白金種が前記少なくとも1つの金系プラズマ形成電極を流過した後に前記水中の前記少なくとも1つの白金種と接触し;そして、
前記少なくとも1つの金電極セットを用いて、前記金−白金バイメタルナノ結晶を形成させる
ことを含む、
水中に懸濁された金−白金バイメタルナノ結晶を形成する方法。 - 水中に懸濁された金−白金バイメタルナノ結晶を形成する方法であって、
先ず、水中の少なくとも1つの白金種及び水の少なくとも1つの分解反応生成物を電気化学的に形成し、これにより白金種及び水材料を生成し;そして
前記白金種及び水材料を第2の電気化学反応に使用してバイメタル金−白金ナノ結晶懸濁液を形成する
ことを含む、
水中に懸濁された金−白金バイメタルナノ結晶を形成する方法。 - 水中の前記少なくとも1つの白金種を形成するために少なくとも1つの白金電極を使用し、そして前記金−白金バイメタルナノ結晶を形成するために少なくとも1つの金電極を使用する、請求項29に記載の方法。
- 前記金−白金バイメタルナノ結晶を形成するために、塩化物又は塩素系種が必要とされない、請求項29に記載の方法。
- 前記金−白金バイメタルナノ結晶が金と白金との合金を含む、請求項29に記載の方法。
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