JP2019014758A - デオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年1月7日に出願された米国仮特許出願第61/749,791号および2013年9月6日に出願された米国仮特許出願第61/874,643号の優先権を米国特許法§119(e)の下、主張する。これらの米国仮特許出願の各々の内容は、そのまま、参考として本明細書に援用される。
チミジル酸(thymidylate)の代謝は、分裂中の細胞内でのDNAの複製に必要な不可欠の構成ブロックが作製されるのに必要とされ、長い間、基礎的な制がん薬の重要な治療標的となっている。この経路を標的化する5−フルオロウラシル(5−FU)などの薬物は、酵素チミジル酸シンターゼ(TS)を阻害し、現在、極めて重要な標準治療の治療薬である。TS標的化剤は、さまざまながん、例えばとりわけ、結腸、胃、頭頸部、乳房、肺および血液に関連する悪性腫瘍の処置のために頻繁に使用されている。Grem,J.L.,5−Fluorouracil plus leucovorin in cancer therapy,in Principals and Practice of Oncology Update Series,J.De Vita,V.T.,S.Hellman,およびA.Rosenberg編.1988,J.B.Lippincott:Philadelphia,Pa。
デノボチミジル酸代謝を標的化する化学療法剤はさまざまな充実性腫瘍の処置のために極めて重要であるが、多くの場合、臨床的有効性が薬物抵抗性によって障害される。この
ような剤に対する抵抗性はよく起こることであるため、この経路内の治療有用性が実証された薬物感受性の新規な決定因子の同定および探索が重要である。Ladnerらによる米国特許出願公開公報番号US2011/0212467(「Ladner」)に開示されているように、ウラシル−DNA誤取込経路は、TS指向型化学療法に対する細胞傷害性の媒介において駆動的役割を果たしている可能性がある。
例えば、がん患者のほぼ半数は、内因的または後天的な薬物抵抗性のため5−FU系処置の恩恵を受けない。この事実により、薬物抵抗性の基本的な課題を解決し、新たな治療ストラテジーを提供して患者の転帰を改善する極めて重要な必要性が存在している。本開示は、この必要性を満たし、また、関連する利点をもたらすものである。
一部の態様において、本開示により、単独または少なくとも1種類のdUTPアーゼ指向型化学療法と併用して使用した場合、dUTPアーゼが阻害される化合物、組成物および方法を提供する。一部の態様では、本開示により、少なくとも1種類のTS指向型化学療法と併用して使用した場合にがんが処置される、がん細胞を死滅させる、および/またはがん細胞の増殖が阻害されるための化合物、組成物および方法を提供する。この類型の化合物としては下記の式(I)、(II)および(III)の化合物が挙げられる。
Wは結合または任意選択的に置換された−CH2−であり;
W1は結合、N、または任意選択的に置換されたCH基であり;
Xは結合、O、S、NR19、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレン、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニレン基、二価の任意選択的に置換されたC6〜C10芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基であり;
R19は水素、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキルであり;
Yは結合または任意選択的に置換されたC1〜C10アルキレン(該アルキレンは任意選択でさらに、1個の炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有している)であるか、あるいは任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニレン基であるか、あるいはYは−L10−B1−L11−であり;
L10およびL11は、独立して、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレン、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニレン基であり;
B1は、二価の任意選択的に置換されたC6〜C10芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基であり;
Zは−PO2−NR31R32、−SO2NR31R32、−NR3PO2−R4、−NR3SO2−R4またはR4であり、ここで、R31とR32は同じであるか異なっており、各々は、水素原子、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル基を表し、該C1〜C6アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基はR1またはR2と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはR31とR32が、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基を形成しており;
Z1は、−PO2−NR31R32または−(OR3)P(O)−R4であり、ここで、R31とR32は、独立して、水素原子、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル基であり、該C1〜C6アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基はR31またはR32と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはR31とR32が、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基を形成しており;
R3は水素または任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R4は、任意選択的に置換されたC6〜C10アリール、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基である)
の化合物もしくはその互変異性体、またはその各々の薬学的に許容され得る塩を提供する。
択療法であっても、第三選択療法であっても、第四選択療法であっても、さらなる療法であってもよい。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
任意の立体異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体を含む、式(I)もしくは(II)の化合物
もしくはその互変異性体またはその各々の薬学的に許容され得る塩であって、式中、
はウラシルアイソスターであり;
Wは結合または任意選択的に置換された−CH2−であり;
W1は結合、N、または任意選択的に置換されたCH基であり;
Xは結合、O、S、NR19、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレン、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アル
キニレン基、二価の任意選択的に置換されたC6〜C10芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基であり;
R19は水素、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキルであり;
Yは結合または直鎖もしくは分枝鎖状の任意選択的に置換されたC1〜C10アルキレン(該アルキレンは任意選択でさらに、1個の炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有している)であるか、あるいは任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニレン基であり;
Zは、−PO2−NR31R32、−SO2NR31R32、−NR3PO2−R4、または−NR3SO2−R4であり、ここで、R31とR32は同じであるか異なっており、各々は水素原子、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル基を表し、該C1〜C6アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基は該R31またはR32と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはR1とR2は、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基を形成しており;
Z1は、−PO2−NR31R32またはR3PO2−R4であり、ここで、R31とR32は独立して、水素原子、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル基であり、該C1〜C6アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基は該R31またはR32と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはR31およびR32は、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基を形成しており;
R3は水素または任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R4は、任意選択的に置換されたC6〜C10アリールまたは任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基である、
化合物もしくはその互変異性体またはその各々の薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
前記ウラシルアイソスターが任意選択的に置換されたシクロアルキルまたは任意選択的に置換されたヘテロシクリル環であり、該環は単環式、二環式、三環式または四環式であり、ここで、該環は、−C(=V)−NH−C(=V)−、−C(=V)−CH2−C(=V)−、任意選択的に置換されたメタ−ジハロフェニル、例えばメタ−ジフルオロフェニル、
から選択される部分を含むものであり、
ここで、各Vは独立してOまたはSであり、
各R1は、独立して、水素、C3〜C8シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルであり、
各R2は、独立して、−OH、−SH、−OR1、−SR1、またはハロであり、ここで、R1は上で定義したとおりであり、
R10は水素、R12または−O−R12であり、ここで、R12は、1〜3個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、
R11は水素、ハロ、R12または−O−R12であり、ここで、R12は上で定義したとおりであり、
rは1、2または3であり、
Q1およびQ2は各々独立して、−CH2−、O、Sもしくはその酸化形態、NHもしくはその酸化形態であるか、あるいはQ1とQ2が一体となって−CH=CH−部分を形成しているが;
ただし、Q1とQ2はともにOでも、Sでもその酸化形態でも、NHでもその酸化形態でも、その各々の組合せでもなく、
ここで、各−CH=、各−CH2−、および各−NH−は任意選択的に置換されている、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
各R1が、独立して水素またはメチルである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
各R1が水素である、項目1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
各R1がメチルである、項目1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
各Vが、独立してOである、項目1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
各Vが、独立してSである、項目1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
各Q1が、独立してOである、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
各Q1が、独立してSである、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
各Q1が、独立して、任意選択的に置換された−CH2−である、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
各Q1が、独立して、任意選択的に置換された−NH−である、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
各Q2が、独立してOである、項目1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
各Q2が、独立してSである、項目1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
各Q2が、独立して、任意選択的に置換された−CH2−である、項目1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
各Q1が、独立して、任意選択的に置換された−NH−である、項目1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
前記ウラシルアイソスターが
である、項目1および2のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
前記ウラシルアイソスターが
である、項目1または2のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
前記ウラシルアイソスターが
である、項目1および2のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
前記ウラシルアイソスターが
である、項目1および2のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
前記ウラシルアイソスターが
である、項目1および2のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
−W−X−Y−が、−CH2−X−SO2−NH−CH(RY)−、−CH2−X−SO2−NH−C(RY)2−または−CH2−X−B−CH2CRZRW−であり、
Xは、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレンであり、ここで、該アルキレン鎖内のメチレン基のうちの一つが、Xが任意選択的に置換されたアルキレンまたはヘテロアルキレンとなるようにOまたはS原子で任意選択的に置き換えられており;
Bは、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロアリールであり;
RYおよびRwは、独立して、水素または任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり;
RZは水素またはヒドロキシである、
項目1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
−W−X−Y−が
であり、ここで、Y1はCH2、OまたはSであり、X10はNH、NCO2R20、OまたはCH2であり、R20は、1〜3個のC6〜C10アリール基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり、uは0、1、2、3または4であり、RZはヒドロキシまたは水素であり、RwはC1〜C6アルキルまたは水素であり、該フェニレンおよび該ヘテロアリーレン環は任意選択的に置換されている、項目1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
Zが
であり;
R6が水素またはハロであり、
R7が、任意選択的に置換されたC1〜C10アルキル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニル、任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロアリール、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフ
ェニルである、
項目1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
任意の立体異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体を含む、化合物またはその互変異性体およびその各々の薬学的に許容され得る塩であって、該化合物が
から選択される、化合物またはその互変異性体およびその各々の薬学的に許容され得る塩。
(項目25)
任意の立体異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体を含む、式(III)の化合物
もしくはその互変異性体またはその各々の薬学的に許容され得る塩であって、式中、Aは
であり、
R10は水素、R12または−O−R12であり、
R12は、1〜3個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、
R11は水素、ハロ、R12または−O−R12であり、ここで、R12は上で定義したとおりであり、
rは1、2または3であり、
L1−は
であり、
ここで、Y1はCH2、O、Sであり、
X10はNH、NCO2R20、OまたはCH2であり、
R20は、1〜3個のC6〜C10アリール基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり、
uは0、1、2、3または4であり、
RZはヒドロキシまたは水素であり、
RwはC1〜C6アルキルまたは水素であり、
該フェニレンおよび該ヘテロアリーレン環は任意選択的に置換されており、
Zは、R6基およびR60基で置換されたフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該R6および該R60は互いに対して1,2位に存在しており、
R6は水素、任意選択的に置換されたC1〜C6アルコキシまたはハロであり、
R60は−OR7または−NHR7R70であり、
R7は、任意選択的に置換されたC1〜C10アルキル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニル、任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロアリール、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルであり、
R70は水素またはR7である、
化合物もしくはその互変異性体またはその各々の薬学的に許容され得る塩。
(項目26)
L1が
である、項目25に記載の化合物。
(項目27)
L1が
である、項目27に記載の化合物。
(項目28)
前記ウラシルアイソスターが
である、項目25〜27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
前記ウラシルアイソスターが
である、項目25〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
前記ウラシルアイソスターが
である、項目25〜29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
前記ウラシルアイソスターが
である、項目25〜30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
Zが
から選択され、
ここで、R6とR7は各々独立して、先の項目25に定義したとおりであり、
R61とR62は各々独立してNまたはCHであるが、ただし、R61とR62のうちの少なくとも一方はNであるものとし、
各R63は、独立してNR70、S、Oであり、
各R64は、独立してNまたはCHである、
項目25〜31のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
式
の項目25に記載の化合物。
(項目34)
L1が先の項目24に定義したとおりであり、
R6が水素、F、Cl、OMeまたはOCF3であり、
R7が
であり、
ここで、tは1、2または3である、
項目25に記載の化合物。
(項目35)
項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物の立体化学的に純粋なエナンチオマー、またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目36)
化合物PCI 10586またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目37)
項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物および担体または賦形剤を含む組成物。
(項目38)
前記担体または前記賦形剤が薬学的に許容され得る担体または賦形剤である、項目37に記載の組成物。
(項目39)
dUTPアーゼの阻害またはdUTPアーゼ指向型療法の有効性の増強の一つまたは複数を行う方法であって、該dUTPアーゼを項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物または項目37もしくは38に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
(項目40)
さらに、前記dUTPアーゼをdUTPアーゼ指向型療法と接触させることを含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記dUTPアーゼ指向型療法との接触が、項目1〜36のいずれか一項に記載の化合
物または項目37もしくは38に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記dUTPアーゼがヒトdUTPアーゼである、項目39〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記dUTPアーゼがUTP−NまたはUTP−Mである、項目37〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目39〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記接触がインビボで行われる、項目39〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
dUTPアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させる方法であって、該dUTPアーゼを項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物または項目37もしくは38に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
(項目47)
さらに、前記dUTPアーゼをdUTPアーゼ指向型療法と接触させることを含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記dUTPアーゼ指向型療法との接触が、項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物または項目37もしくは38に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記dUTPアーゼがヒトdUTPアーゼである、項目39〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記dUTPアーゼがUTP−NまたはUTP−Mである、項目37〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目39〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記接触がインビボで行われる、項目39〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
処置がdUTPアーゼの発現または過剰発現によって妨害される疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量の項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物または項目37もしくは38に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項目54)
さらに、細胞試料または組織試料を前記患者から単離すること、およびdUTPアーゼの発現レベルをスクリーニングすることを含む項目53に記載の方法であって、対照試料と比べたときの該試料中のdUTPアーゼの過剰発現が、該患者を該方法に適している患者として選択するための根拠として役立つ、方法。
(項目55)
前記患者が動物またはヒト患者である、項目53または54に記載の方法。
(項目56)
前記動物がイヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサルである、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記疾患ががんである、項目53〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記疾患ががんであり、該がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病から選択される、項目53に記載の方法。
(項目59)
前記化合物または組成物が、dUTPアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、項目53に記載の方法。
(項目60)
前記dUTPアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法またはその等価体である、項目53に記載の方法。
(項目61)
前記dUTPアーゼ指向型療法が、5−FU、5−FU系補助療法、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその各々の等価体のうちの1種もしくは複数種である、項目60に記載の方法。
(項目62)
がん細胞の増殖を抑止する方法であって、該細胞を有効量の項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物または項目37もしくは38に記載の組成物および有効量のdUTPアーゼ指向型治療剤と接触させ、それにより該がん細胞の増殖を抑止することを含む、方法。
(項目63)
前記dUTPアーゼ指向型療法との接触が、項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物または項目37もしくは38に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記dUTPアーゼがヒトdUTPアーゼであり、前記細胞がヒト細胞である、項目62または63に記載の方法。
(項目65)
前記dUTPアーゼがDUT−NまたはDUT−Mである、項目62〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目62〜65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記接触がインビボで行われる、項目62〜65のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記接触がインビトロまたはインビボであり、前記細胞がdUTPアーゼを過剰発現するものである、項目62〜65のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記細胞が動物細胞またはヒト細胞である、項目62〜65のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記動物細胞が、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットおよびサルの群の種のものである、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記がん細胞が、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがんの細胞、頭頸部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血液細胞から選択される、項目62〜65のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記化合物または組成物が、dUTPアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、項目62に記載の方法。
(項目73)
前記dUTPアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、5−FU系補助療法またはその等価体である、項目62〜72のいずれか一項に記載の方法。(項目74)
前記dUTPアーゼ指向型療法が、5−FU、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその化学的等価体のうちの1種または複数種である、項目672または73に記載の方法。
(項目75)
項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物または項目37もしくは38に記載の組成物および1種または複数種のdUTPアーゼ療法ならびに前記抗腫瘍剤を投与するための指示を備えるキット。
(項目76)
処置がdUTPアーゼの発現または過剰発現によって妨害される患者の疾患を処置する方法であって、
a.該患者から単離した細胞試料または組織試料をスクリーニングすること;
b.該試料中のdUTPアーゼの発現レベルを測定すること、
c.試料がdUTPアーゼの過剰発現を示す患者に有効量の項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物または項目37もしくは38に記載の組成物を投与すること
を含む、方法。
(項目77)
前記疾患ががんである、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病からなる群より選択される、項目77に記載の方法。
(項目79)
以下の式の
項目1に記載の化合物であって、式中、Aは
から選択され、
X10はNH、NCO2R20、OまたはCH2であり;
R20は、1〜3個のC6〜C10アリール基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり;
uは0、1、2、3または4であり;
R11は水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは各々、1〜3個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されており;
R60はC1〜C6アルキルであり、
rは1、2または3である、
化合物。
(項目80)
Aが
である、項目79に記載の化合物。
(項目81)
Aが
から選択される、項目80に記載の化合物。
(項目82)
X10がCH2またはNHである、項目79〜81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目83)
tが1である、項目79〜82のいずれか一項に記載の化合物。
(項目84)
tが2である、項目79〜82のいずれか一項に記載の化合物。
(項目85)
tが3である、項目79〜82のいずれか一項に記載の化合物。
(項目86)
以下の
ならびにこれらのジアステレオマーもしくはエナンチオマーから選択される、項目79に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目87)
項目79〜86のいずれか一項に記載の化合物および担体または賦形剤を含む組成物。(項目88)
前記担体または前記賦形剤が薬学的に許容され得る担体または賦形剤である、項目87に記載の組成物。
(項目89)
dUTPアーゼの阻害またはdUTPアーゼ指向型療法の有効性の増強の一つまたは複数を行う方法であって、該dUTPアーゼを項目79〜86のいずれか一項に記載の化合物または項目77もしくは88に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
(項目90)
さらに、前記dUTPアーゼをdUTPアーゼ指向型療法と接触させることを含む、項目89に記載の方法。
(項目91)
前記dUTPアーゼ指向型療法との接触が、項目79〜86のいずれか一項に記載の化合物または項目87もしくは88に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目90に記載の方法。
(項目92)
前記dUTPアーゼがヒトdUTPアーゼである、項目89〜91のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
前記dUTPアーゼがUTP−NまたはUTP−Mである、項目89〜92のいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目89〜93のいずれか一項に記載の方法。
(項目95)
前記接触がインビボで行われる、項目89〜93のいずれか一項に記載の方法。
(項目96)
dUTPアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させる方法であって、前記dUTPアーゼを項目79〜86のいずれか一項に記載の化合物または項目87もしくは88に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
(項目97)
さらに、前記dUTPアーゼをdUTPアーゼ指向型療法と接触させることを含む、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記dUTPアーゼ指向型療法との接触が、項目79〜86のいずれか一項に記載の化合物または項目97もしくは98に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目97に記載の方法。
(項目99)
前記dUTPアーゼがヒトdUTPアーゼである、項目96〜98のいずれか一項に記載の方法。
(項目100)
前記dUTPアーゼがUTP−NまたはUTP−Mである、項目96〜99のいずれか一項に記載の方法。
(項目101)
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目96〜100のいずれか一項に記載の方法。
(項目102)
前記接触がインビボで行われる、項目96〜101のいずれか一項に記載の方法。
(項目103)
処置がdUTPアーゼの発現または過剰発現によって妨害される疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量の項目79〜86のいずれか一項に記載の化合物または項目87もしくは88に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項目104)
さらに、細胞試料または組織試料を前記患者から単離すること、およびdUTPアーゼの発現レベルをスクリーニングすることを含む項目103に記載の方法であって、対照試
料と比べたときの該試料中のdUTPアーゼの過剰発現が、該患者を該方法に適している患者として選択するための根拠として役立つ、方法。
(項目105)
前記患者が動物またはヒト患者である、項目103または104に記載の方法。
(項目106)
前記動物がイヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサルである、項目105に記載の方法。
(項目107)
前記疾患ががんである、項目103〜106のいずれか一項に記載の方法。
(項目108)
前記疾患ががんであり、前記がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病から選択される、項目103に記載の方法。
(項目109)
前記化合物または組成物が、dUTPアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、項目103に記載の方法。
(項目110)
前記dUTPアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法またはその等価体である、項目103に記載の方法。
(項目111)
前記dUTPアーゼ指向型療法が、5−FU、5−FU系補助療法、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその各々の等価体のうちの1種または複数種である、項目110に記載の方法。
(項目112)
がん細胞の増殖を抑止する方法であって、該細胞を有効量の項目79〜86のいずれか一項に記載の化合物または項目87もしくは88に記載の組成物および有効量のdUTPアーゼ指向型治療剤と接触させ、それにより該がん細胞の増殖を抑止することを含む、方法。
(項目113)
前記dUTPアーゼ指向型療法との接触が、項目79〜86のいずれか一項に記載の化合物または項目87もしくは88に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目102に記載の方法。
(項目114)
前記dUTPアーゼがヒトdUTPアーゼであり、前記細胞がヒト細胞である、項目112または113に記載の方法。
(項目115)
前記dUTPアーゼがDUT−NまたはDUT−Mである、項目112〜114のいずれか一項に記載の方法。
(項目116)
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目112〜115のいずれか一項に記載の方法。
(項目117)
前記接触がインビボで行われる、項目112〜115のいずれか一項に記載の方法。
(項目118)
前記接触がインビトロまたはインビボであり、前記細胞がdUTPアーゼを過剰発現するものである、項目112〜115のいずれか一項に記載の方法。
(項目119)
前記細胞が動物細胞またはヒト細胞である、項目112〜115のいずれか一項に記載
の方法。
(項目120)
前記動物細胞が、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットおよびサルの群の種のものである、項目119に記載の方法。
(項目121)
前記がん細胞が、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがんの細胞、頭頸部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血液細胞から選択される、項目112〜115のいずれか一項に記載の方法。
(項目122)
前記化合物または組成物が、dUTPアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、項目112に記載の方法。
(項目123)
前記dUTPアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、5−FU系補助療法またはその等価体である、項目112〜112のいずれか一項に記載の方法。
(項目124)
前記dUTPアーゼ指向型療法が、5−FU、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその化学的等価体のうちの1種または複数種である、項目122または123に記載の方法。
(項目125)
項目79〜86のいずれか一項に記載の化合物または項目87もしくは88に記載の組成物および1種または複数種のdUTPアーゼ療法ならびに前記抗腫瘍剤を投与するための指示を備えるキット。
(項目126)
処置がdUTPアーゼの発現または過剰発現によって妨害される患者の疾患を処置する方法であって、
a.該患者から単離した細胞試料または組織試料をスクリーニングすること、
b.該試料中のdUTPアーゼの発現レベルを測定すること、
c.試料がdUTPアーゼの過剰発現を示す患者に有効量の項目79〜86のいずれか一項に記載の化合物または項目87もしくは88に記載の組成物を投与すること
を含む、方法。
(項目127)
前記疾患ががんである、項目126に記載の方法。
(項目128)
前記がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病からなる群より選択される、項目127に記載の方法。
本開示全体を通して、種々の刊行物、特許および公開特許明細書を列挙による特定によって引用している。これらの刊行物、特許および公開特許明細書の開示内容は、本明細書において引用により本開示にその全体が、本発明が関連する当該技術分野の水準をより充分に記載するために組み込まれる。
本技術の実施には、特に記載のない限り、有機化学、薬理学、免疫学、分子生物学、微生物学、細胞生物学および組換えDNAの慣用的な当該技術分野の技量の範囲内である手法が使用される。例えば、Sambrook.FritschおよびManiatis,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版(1989);Current Protocols In Molecular Biology(F.M.Ausubelら編,(1987));the series Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.HamesおよびG.R.Taylor編(1995)),HarlowおよびLane編.(1988)Antibodies,a Laboratory
Manual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney編.(1987))を参照のこと。
素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ(ここで、前記置換基は本明細書に定義したとおりであるが、ヒドロキシル置換部またはチオール置換部(あれば)はビニル(不飽和)炭素原子に結合されないものとする)からなる群より選択される1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個の置換基を有するアルケニル基をいう。
群より選択され、R50とR51は任意選択で、これらが結合している窒素と一体に連接されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
換複素環式をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
ル」は、1〜10個の環内炭素原子ならびに窒素、イオウまたは酸素からなる群より選択される1〜4個の環内ヘテロ原子を有する飽和または部分飽和であるが芳香族ではない基をいう。複素環は、単独の環または多重縮合環、例えば、縮合 橋状およびスピロ環系を包含している。縮合環系において、環の一つまたは複数がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得るが、ただし、結合点は非芳香族環によるものであるものとする。一実施形態では、該複素環式基の窒素および/またはイオウ原子(1個または複数)は、N−オキシド、スルフィニルまたはスルホニル部分がもたらされるように任意選択的に酸化されている。
オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ(ここで、前記置換基は本明細書に定義したとおりである)からなる群より選択される1〜4個、好ましくは1〜3個、またはより好ましくは1〜2個の置換基で置換されたフェニレンをいう。
を有するシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を有する3〜10個の炭素原子の二価の環式基をいう。
(S)−、シクロアルケニル−C(S)−、置換シクロアルケニル−C(S)−、アリール−C(S)−、置換アリール−C(S)−、ヘテロアリール−C(S)−、置換ヘテロアリール−C(S)−、複素環式−C(S)−および置換複素環式−C(S)−をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
Helvetica Chimica Acta,Zurich,Switzerland参照)(医薬用の塩、その選択、調製および使用の論考について)。
充分な量である。
−ジヒドロキシピリジンおよびオキソン酸カリウムとからなる)、ラルチトレキセド(ralititrexed)(トムデックス)、ノラトレキセド(Thymitaq,AG337)、LY231514およびZD9331(例えば、Papamicheal(1999)The Oncologist 4:478−487に記載のような)が挙げられる。
Approaches参照)。
「FOLFIRI」は、がんを処置するために使用される併用療法の型の一つの略号であり、5−FU、ロイコボリンおよびイリノテカンを含む、あるいはまた本質的にこれらからなる、またさらにはこれらからなるものである。これらの処置薬に関する情報は、米国立がん研究所のウェブサイト、cancer.gov(最終アクセス時は2008年1月16日)において入手可能である。
が挙げられる。
一態様において、本明細書において、式(I)、(II)および(III)
Wは結合または任意選択的に置換された−CH2−であり;
W1は結合、Nまたは任意選択的に置換されたCH基であり;
Xは結合、O、S、NR19、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレン、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニレン基、二価の任意選択的に置換されたC6〜C10芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基であり;
R19は水素、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキルであり;
Yは結合または任意選択的に置換されたC1〜C10アルキレン(該アルキレンは任意選択でさらに、1個の炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有している)であるか、あるいは任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニレン基であるか、あるいはYは−L10−B1−L11−であり;
L10およびL11は、独立して、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレン、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニレン基であり;
B1は、二価の任意選択的に置換されたC6〜C10芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基であり;
Zは−PO2−NR31R32、−SO2NR31R32、−NR3PO2−R4、−NR3SO2−R4またはR4であり、ここで、R31とR32は同じであるか異なっており、各々は、水素原子、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル基を表し、該C1〜C6アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基はR31またはR32と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはR31とR32が、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基を形成しており;
Z1は、−PO2−NR31R32または−(OR3)P(O)−R4であり、ここで、R31とR32は、独立して、水素原子、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル基であり、該C1〜C6アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基はR31またはR32と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはR31とR32が、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基を形成しており;
R3は水素または任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R4は、任意選択的に置換されたC6〜C10アリール、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基である)
の化合物もしくはその互変異性体、またはその各々の薬学的に許容され得る塩を提供する。
R10は水素、R12または−O−R12であり、
R12は、1〜3個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、
R11は水素、ハロ、R12または−O−R12であり、ここで、R12は上で定義したとおりであり、
rは1、2または3であり、
L1−は
ここで、
Y1はCH2、O、Sであり、
X10はNH、NCO2R20、OまたはCH2であり、
R20は、1〜3個のC6〜C10アリール基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり、
uは0、1、2、3または4であり、
RZはヒドロキシまたは水素であり、
RwはC1〜C6アルキルまたは水素であり、
該フェニレンおよびヘテロアリーレン環は任意選択的に置換されており、
Zは、R6基およびR60基で置換されたフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、R6およびR60は互いに対して1,2位に存在しており、
R6は水素、任意選択的に置換されたC1〜C6アルコキシまたはハロであり、
R60は−OR7または−NHR7R70であり、
R7は、任意選択的に置換されたC1〜C10アルキル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニル、任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロアリール、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルであり、
R70は水素またはR7である)
の化合物を提供する。
式中、各Vは独立してOまたはSであり、
各R1は、独立して、水素、C3〜C8シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルであり、
各R2は、独立して、−OH、−SH、−OR1、−SR1、またはハロであり、ここで、R1は上で定義したとおりであり、
Q1とQ2は各々独立して、−CH2−、O、Sもしくはその酸化形態、NHもしくはその酸化形態であるか、あるいはQ1とQ2が一体となって−CH=CH−部分を形成しているが;
ただし、Q1とQ2はともに、Oでも、Sでもその酸化形態でも、NHでもその酸化形態でも、その各々の組合せでもなく;
ここで、各−CH=、各−CH2−、および各−NH−は任意選択的に置換されている。
RW−であり、
Xが任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレンであり、ここで、該アルキレン鎖内のメチレン基のうちの一つが、Xが任意選択的に置換されたアルキレンまたは任意選択的に置換されたヘテロアルキレンとなるようにOまたはS原子で任意選択的に置き換えられており;
Bが任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロアリールであり;
RYおよびRWが独立して水素またはC1〜C6アルキルであり;
RZが水素またはヒドロキシである。
式中、
X10はNH、NCO2R20、OまたはCH2であり、
R20は、1〜3個のC6〜C10アリール基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり、
uは0、1、2、3または4であり、
Y1はCH2、OまたはSであり、
RZはヒドロキシまたは水素であり、
RwはC1〜C6アルキルまたは水素であり、
該フェニレンおよびヘテロアリーレン環は任意選択的に置換されている。
R6が水素、任意選択的に置換されたC1〜C6アルコキシまたはハロであり、
R60が−OR7または−NHR7R70であり、
R7が、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニル、任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロアリール、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルであり、
R70が水素またはR7である。
式中、R6およびR7は各々独立して、上記のいずれかの態様または実施形態に定義したとおりであり、
R61およびR62は各々独立してNまたはCHであるが、ただし、R61とR62のうちの少なくとも一方はNであるものとし、
各R63は独立してNR70、S、Oであり、
各R64は独立してNまたはCHである。
の化合物を提供する。
の化合物を提供する。
R6が、水素、任意選択的に置換されたC1〜C6アルコキシまたはハロであり、
R7が、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニル、任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロアリール、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルである。
のものである。
のものである。
のものである。
のものである。
Χ10はNH、NCO2R20、OまたはCH2であり;
R20は、1〜3個のC6〜C10アリール基で任意選択的に置換されたC1〜C6ア
ルキルであり;
uは0、1,2、3または4であり;
R11は水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは各々、1〜3個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されており;
R60はC1〜C6アルキルであり、
rは1、2または3である)
の化合物を提供(proided)する。
以下の一般合成スキームが、本明細書において提供する化合物を調製するために使用される。例えば、式Iの化合物は、以下の反応スキームに示すようにして合成される。
itting)反応、ならびにシッフ塩基の形成のための好適な条件は当業者によく知られている。
of Heterocyclic Chemistry(1994)第31巻,2号 第565〜568頁、およびJournal of Medicinal Chemistry(1994)第37巻,13号 第2059〜2070頁(これらは各々、引用により本明細書に組み込まれる)も参照のこと。
知られた合成方法に基づいて、本明細書において提供する化合物が調製されるように適合させることができよう。保護および脱保護の方法ならびにかかる目的に有用な保護基は当該技術分野において、例えば、Greene’s Protective Groups
in Organic Synthesis,第4版,Wiley,2006またはこの本の後続の版においてよく知られている。
本明細書に記載の化合物を含む組成物、例えば医薬組成物は、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣作製 研和、乳化、封入、閉じ込めまたは凍結乾燥のプロセスによって製造され得る。該組成物は慣用的な様式で、1種または複数種の生理学的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤または、本明細書において提供する化合物を医薬として使用され得る調製物に加工成形するのを容易にする助剤を用いて製剤化され得る。
よび吸収を遅延させ、それにより持続的作用を長期間にわたってもたらすために既知の手法によってコーティングしてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルが使用され得る。また、錠剤は、当業者によく知られた手法によってコーティングされ得る。また、本技術の医薬組成物は水中油型の乳剤の形態であってもよい。
方法および治療
はエキソビボで行う場合、該方法は、動物またはヒト患者に投与する前に(prior to administration to administration)新規の併用療法、製剤または処置レジメンをスクリーニングするために使用され得る。阻害の定量方法は当該技術分野で知られており、米国特許出願公開公報第2010/0075924号および同第2011/0212467号ならびに米国特許第7,601,702号を参照のこと。例えば、固定用量のdUTPアーゼ指向型療法(例えば、5−FUまたはペメトレキセド)が系に添加され得、続いて、種々の量の該化合物が系に添加され得る。あるいはまた、固定用量の本発明の化合物が系に添加され得、続いて、種々の量のdUTPアーゼ指向型療法(例えば、5−FUまたはペメトレキセド)化合物が系に添加され得る。
のである;しかしながら、将来のある時期には当業者が遺伝子マーカーをインサイチュで解析して同定することができるようになろうことが考えられ得る。したがって、一態様では、本出願の発明は、解析の前に遺伝物質の単離を必要とするものに限定されない。
本明細書に記載の化合物および組成物はキットで提供され得る。キットにさらに、さらなるdUTPアーゼインヒビターおよび任意選択で、使用のための指示を含めてもよい。さらなる一態様では、キットに試薬、および上記の治療薬に対してより応答し易い患者を認定するためのスクリーニングを行うための指示を含める。
また、本発明は、既知化合物および新たな化合物ならびに組合せの潜在的治療剤を同定するためのスクリーニングアッセイを提供する。また、例えば、当業者は、化合物または組合せがdUTPアーゼをインビトロで阻害するかどうかを、該化合物または組合せを精製または組換えdUTPアーゼを無細胞系において接触させることによって判定することができよう。精製または組換えdUTPアーゼは、任意の種、例えば、サル、イヌ、ウシ、ヒツジ、ラット、マウスまたはヒトに由来するものであり得る。一態様において、dUTPアーゼはDUT−NまたはDUT−Mである。dUTPアーゼアイソフォームの単離、特性評価および発現は米国特許第5,962,246号に開示されており、当該技術分野で知られている。
は、限定されないが、細胞バイアビリティアッセイまたはアポトーシス評価が挙げられる。
PCI 10213の合成
実施例2
PCI 10214の合成
実施例3
立体化学的に純粋な化合物の調製
CHIRALPAK IA(5μm)カラム,ヘプタン/イソ−プロパノール/ジエチルアミン(70/30/0.1)を用いて行ない、流速は1mL/分とし、UV検出(25℃でλ=230nm)を行なった。
実施例4
重要中間体I
(S)−1−アジド−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル
)ブタン−2−オール
一般手順A:LiHMDSでのアルキル化
一般手順B:LDAでのアルキル化
一般手順C:還元的アミノ化
ドリド(3.0当量)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で注意深くクエンチした。水相を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサンと酢酸エチル(100/0から0/100まで)を使用)によって精製し、予測された化合物を得た。
一般手順D:「クリックケミストリー」
実施例5
3−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−ピペリジン−2,6−ジオン
工程2:
3−(5−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ペンチル)−ピペリジン−2,6−ジオン
工程2:
3−(3−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−プロピル)−ピペリジン−2,6−ジオン
工程2:
3−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチルアミノ)−ピペリジン−2,6−ジオン
工程2:
工程3:
工程4:
3−(3−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−プロピルアミノ)−ピペリジン−2,6−ジオン
ペント−5−イン−1−オールから文献(US2011/306551)に記載の手順に従って調製したペント−4−イナール(1.5g,18.8mmol)を用いて調製した。炭酸水素ナトリウム(10mL)の溶液の添加前に、反応混合物をエバポレートした。予測された化合物を21%収率(200mg)で単離した。
工程2:
工程3:
(3−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−プロピル)−(2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを一般手順Dに従って、工程2で調製した(2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−ペント−4−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(180mg,0.6mmol,1.0当量)および重要中間体I(171mg,0.6mmol,1.0当量)を用いて調製した。該化合物をベージュ色の泡状物として49%収率(170mg)で得た。
工程4:
3−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチルアミノ)−3−メチル−ピペリジン−2,6−ジオン
工程2:
3−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン
工程2:
3−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−8−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
工程2:
工程3:
工程4:
2−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
ミド(0.64mL)と2−(4−ブロモ−ブチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン(400mg,1.4mmol,1.0当量)を添加した。混合物を−78℃から室温まで18時間撹拌した。次いで混合物を水(10mL)でクエンチし、塩化メチレン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。得られたオレンジ色の油状物のLC/MS解析により、シリル化化合物と末端アルキンの混合物が示された。
工程2:
6−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン
工程2:
工程3:
6−(4−ブロモ−ブチル)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オンを白色粉末として54%収率(220mg)で得た。
工程4:
工程5:
工程6:
6−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン
工程2:
サンと酢酸エチル(100/0から50/50まで)を使用)によって精製し、6−((E)−4−ブロモ−ブト−1−エニル)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オンを白色粉末として66%収率(330mg)で得た。
工程3:
工程4:
工程5:
工程6:
3−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−8−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
工程2:
工程3:
工程4:
3−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
工程2:
生物学的方法
A.薬物、試薬および細胞株
10×PCRバッファー2、MgCl2およびMicroAmp Optical 96−well Reaction PlateはApplied Biosystems(Carlsbad,CA)から購入した。dNTPは個々に100mmol/Lのストック濃度でNew England BiolabsからHPLC認定>99%純度で購入した(Ipswich,MA)。
B.アッセイ成分、機器類およびリアルタイム蛍光条件
応(省くdNTPを限定)の蛍光の値を差し引き、バックグラウンド蛍光を考慮するために標準化した蛍光単位(NFU)を得た。
C.MTS増殖阻害アッセイ
D.コロニー形成アッセイ
E.インビボ解析
実施例19
dUTPアーゼインヒビターPCI 10213の同定
実施例20
PCI 10213は、PCI 10216とは対照的に単剤活性をほとんどまたは全く示さない
い濃度で検出可能な用量依存性の細胞増殖の低減を示し、100μmol/Lでは最高で67%の増殖の低減がみられた。
実施例21
PCI 10213は増殖阻害の増大による5−FUとの相乗作用を示す
実施例22
PCI 10213は、がん細胞のバイアビリティの低減においてFUdRとの相乗作用を示す
なかったが、25および50μmol/Lの高濃度のPCI 10216では、A549、H460およびHCT116細胞において、形成されるコロニーの数のいくらかの低減が示された。参照化合物PCI 10216では、固定用量のFUdRと併用した場合、調べたすべての細胞株において強い相乗作用が示された。続いて、漸増濃度のPCI 10213を固定用量のFUdRと併用し、薬物の併用効果を評価した。NSCLC細胞では、3.1μmol/L〜25μmol/Lの範囲の濃度のPCI 10213を1μmol/LのFUdRと併用した。1μmol/LのFUdRは、ビヒクル処理対照と比べて、形成されるコロニーの数に対して有意な効果を有しなかった。しかしながら、PCI
10213と1μmol/LのFUdRの組合せではすべて、対応する単剤濃度のPCI 10213単独または1μmol/LのFUdRと比べて、形成されるコロニーの非常に有意な低減が示された。この組合せの有効性はA549およびH460細胞において顕著であり、このとき、12.5および25μmol/LのPCI 10213と1μmol/LのFUdRの併用により、細胞バイアビリティがビヒクル処理対照と比べて>95%低下した。
実施例23
ジアステレオマーPCI 10586はPCI 10213の主要活性成分である
A.薬物および試薬
ン;最大励起=494nm,最大発光=520nm)であった。プローブをさらに10μmol/Lの作業ストック濃度まで希釈し、アリコートに分けて凍結/解凍サイクルの反復を回避した。AmpliTaq Gold DNAポリメラーゼ、GeneAmp 10×PCRバッファー2、MgCl2およびMicroAmp Optical 96−well Reaction PlateはApplied Biosystems(Carlsbad,CA)から購入した。dNTPは個々に100mmol/Lのストック濃度でNew England BiolabsからHPLC認定>99%純度で購入した(Ipswich,MA)。
B アッセイ成分、機器類およびリアルタイム蛍光条件
C.dUTPアーゼ阻害のスクリーニングによりジアステレオマーPCI 10586がPCI 10213の主要活性成分であることが示される
UTPアーゼの阻害の程度に正比例する。
表2
PCI 10586、PCI 10585およびPCI 10213を明示した化合物濃度で、蛍光系dUTPアーゼ阻害アッセイを用いてスクリーニングし、dUTPアーゼ酵素阻害を調べる
D.PCI 10586はFUdRとの相乗作用を示した
な低減を示した。しかしながら、0.5μmol/LのFUdRと併用したPCI 10286ではすべての濃度で、0.78μmol/Lの最低濃度であっても、対応する単剤濃度のPCI 10586および0.5μmol/LのFUdRと比べて、形成されるコロニーの低減が示された。重要なことに、PCI 10585では、6.25μmol/Lまでのいずれの濃度のFUdRと併用した場合もコロニー形成の低減が示されず、12.5μmol/Lでは控えめな低減がみられた(図11C)。これらのデータは、PCI
10586がPCI 10213よりも有意に大きな細胞系活性を有すること、およびPCI 10585が10213または10586のいずれかよりも効力が有意に低いことを示すインビトロdUTPアーゼインヒビタースクリーニングの裏付けとなる。
たは態様をマーカッシュによる群によって記載している場合、当業者には、本発明がまた、それにより該マーカッシュによる群の任意の個々の構成員または下位群の構成員によっても説明されていることが認識されよう。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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