JP2019014744A

JP2019014744A - オピオイド受容体モジュレーターの投与製剤

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Publication number: JP2019014744A
Application number: JP2018189781A
Authority: JP
Inventors: コステロ，テイム; Costello Tim; クーレマン，イエンス・ジヨゼフ; Jozef Ceulemans Jens; ジヤンス，ユージーン・マリア・ジヨゼフ; Maria Jozef Jans Eugeen; ハインズ，フイリツプ・エルナ・エイチ; Erna H Heyns Philip
Original assignee: Forest Tosara Ltd
Current assignee: Forest Tosara Ltd
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2018-10-05
Publication date: 2019-01-31
Anticipated expiration: 2034-03-10
Also published as: BR112015022753A2; EA031559B1; PL2968351T3; ES2693374T3; US11007179B2; EP3456321A1; US9675587B2; JP2016516694A; CA2906472A1; HK1218514A1; KR102435440B1; US20170304268A1; PT2968351T; US20210205269A1; TWI648071B; US20220040151A1; EA201591768A1; US20220096440A1; US20220008394A1; JP6449225B2

Abstract

【課題】乱用抑止用の、オピオイド受容体により媒介される状態を処置または改善する製剤の提供。【解決手段】５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから選択される不活性成分を含んでなる固体の製薬学的投与製剤。【選択図】図１

Description

関連出願との関係
本出願は、２０１３年３月１４日に出願された特許文献１の優先権を主張し、その内容は全部引用により本明細書に編入する。

開示の分野
本開示は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を含有する経口投与製剤、およびこれら製剤の調製および投与法に関する。

開示の背景
有効な製薬学的成分である（“５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸”）の患者への送達には、単に分子およびその用途を確認すること以上のことが必要である。５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸は患者に送達するために配合されなければならず、そしてこの製剤（５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸活性に加えて）は、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）および欧州医薬品庁（ＥＭＡ）のような監督機関により評価される。ＦＤＡは、製剤について特性の中でも送達性、安定性、不変性（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）および製造管理について評価する。特定の製剤のこのような特性を決定する重要な因子は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の組成および投与製剤の形態である。それぞれの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸に関する配合は異なり、そして同じ５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を含有する種々の製剤が、大変異なる安定性および薬剤送達（例えば薬物動態）特性を有する可能性がある。

５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸は、μオピオイド受容体（ＭＯＲ）の活性化作用とδオピオイド受容体（ＤＯＲ）の拮抗作用に同時に影響を及ぼすオピオイド受容体モジュレーターであり、そして様々な哺乳動物の疾患状態、例えば疼痛、および下痢症候群のような消化管障害、術後腸閉塞および便秘を含む運動性障害（ｍｏｔｉｌｉｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、および術後疼痛を含む内臓痛、過敏性腸症候群および炎症性腸症候群（例えば引用により編入するＢｒｅｓｌｉｎ，ｅｔａｌへの特許文献２を参照）を処置および防止するために有用となり得る。過敏性腸症候群は、西洋諸国において人口の約１０〜１５％に影響を及ぼしている一般的な機能的消化管障害である（非特許文献１）。
過敏性腸症候群は排便習慣の変化を伴う再発性の腹部の不快と痛みを特徴とする（非特許文献２）。現在、過敏性腸症候群のサブタイプには、下痢型（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘型（ＩＢＳ−Ｃ）、または便秘と下痢の混合型（ＩＢＳ−Ｍ）がある。過敏性腸症候群は個人の生活の質に良くない影響を及ぼす恐れがあり、そして重大な直接的および間接的な経費をもたらす（非特許文献３）。ＩＢＳ−Ｄのための現在、安全かつ効果的な薬理学的処置は限られ、そして抗痙攣薬、抗うつ薬、下痢止めおよびアロセトロンを含む（非特許文献４）。

μ、δおよびκを含むオピオイド受容体は、胃腸管に沿って発現され、胃腸管の運動、分泌および内臓感覚の調節に重要な役割を果たす（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。外因性オピオイドは、ＭＯＲの活性化を介して胃腸管通過を減少し、そして緊急状態の下痢を処置することができる（非特許文献８）。ＭＯＲを活性化すると同時に、ＤＯＲと拮抗する作用物質は、差動的（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）な胃腸管効果を有し、そして純粋なＭＯＲアゴニストに比べて増加した鎮痛効力を有することができる（ＡｎａｎｔｈａｎＳ．オピオイドリガンドと混合μ／δオピオイド受容体との相互作用：新規鎮静剤に対する新たな取り組み。非特許文献９；非特許文献１０）。そのような混合ＭＯＲアゴニスト／ＤＯＲアンタゴニストプロファイルは、ＩＢＳ−Ｄに関連する下痢および腹部疼痛の両方の処置に利点を提供することができる。

５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸は、便秘という副作用無しに下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）の患者の疼痛および下痢を減少するために特に有用となり得る。インビトロでは、これは腸組織の収縮性を下げ、そして神経が媒介する分泌を抑制する（非特許文献１１）。インビボでは、これはストレス下および非ストレス下のマウスの胃腸管通過および便排泄を、広い投与範囲にわたり胃腸管通過を完全に抑制せずに減少させる（同上）。対照的にロペラミドは同じストレス下および非ストレス下のモデルで狭い投与範囲を有し、そして用量依存的様式で便排泄を完全に妨げた（同上）。

５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸およびこの分子の作成法は、特許文献２に開示されている。特許文献２の実施例９は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の塩酸塩を作成する。また出願人は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の両性イオンおよびこの両性イオンの二つの新規結晶の作成法を見出した（例えば引用により全部、本明細書に編入するＡｎｚａｌｏｎｅ，ｅｔ．ａｌへの特許文献３）。

５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の経口投与は、ストレスがある個体の胃腸管（ＧＩ）運動の正常化に効果があり、そしてラットにおいて胃腸管の末梢オピオイド受容体で作用することにより、抗内臓痛覚過敏を提供する。また５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の非経口投与も動物モデルでＣＮＳ関連効果をもたらしたことも注目され、これはμ−オピオイド受容体（“ＭＯＲ”）アゴニスト特性によるものと考えられる。

薬物乱用の可能性に関する評価について、産業用に発効された米国食品医薬品局による最新のドラフトガイダンス（ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ２０１０）は、インビトロでの研究室の評価手順に関する一般的指導を提供する。このドラフトガイダンスでは、薬剤が故意または無作為のいずれかで誤用された場合に、どのくらいの量の薬物が放出され、薬剤から薬物の放出速度でどのくらいの変化が起こり得るのかについての情報を得るべきであると述べている。このガイダンスはさらに、薬剤マトリックスの崩壊に関するｐＨ、温度および溶媒の極性の効果が評価されるべきであると述べている。追加の実験変数には、溶媒に対する暴露時間、撹拌、表面積の変動（例えば完全から粉砕、砕き、または小片へ切断）、および錠剤の砕き易さ、またはマトリックスからの剤形の破壊し易さを含むことができる。これらのガイドラインは、乱用、誤用および／または転用の可能性を有すると認められる化合物に関するものであり、これには限定するわけではないがオピオイド受容体アゴニストを含む。この目標は可能な範囲で市販されている投与製剤の乱用または転用を減らし、そして一般市民の害および常用癖を防止するために、特定の製剤が有効成分、この場合、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の乱用を制限または防止することができるという効果を測定することである。

したがって５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の経口投与製剤の乱用傾向評価を試みて、オピオイド受容体障害の効果的な処置を提供できると同時に、これら経口製剤の乱用または転用の可能性を最少または排除する経口製剤組成物および特性を同定した。

米国特許出願第１３／８２９，９８４号明細書米国特許第７，７４１，３５６号明細書米国特許公開第２０１１／０２６３８６８号明細書

Ｌｏｖｅｌｌｅｔａｌ．，ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ２０１２；１０（７）：７１２−２１ＤｒｏｓｓｍａｎＤＡ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ２００６；１３０（５）：１３７７−１３９０ＤｒｏｓｓｍａｎＤＡ．ＲｏｍｅＩＩＩＴｈｅＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧＩＤｉｓｏｒｄｅｒｓ．３rd Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｌａｗｒｅｎｃｅ：ＡｌｌｅｎＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ，２００６Ｂｒａｎｄｔｅｔａｌ．，ＡｍＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ２００９；１０４（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ１−３５Ｂａｇｎｏｌｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１９９７；８１（２）：５７９−５９１ＤｏｋｒａｙＧＪ，ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆＥｎｔｅｒｉｃＮｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ｉｎ：ＪｏｈｎｓｏｎＬＲｅｄ．ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＴｒａｃｔ．３rd ｅｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ，１９９４；１６９−２０９Ｂｉｔａｒｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ１９８２；２９７（５８６１）：７２−７４ＨｏｌｚｅｒＰ．，ＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＰｅｐｔｉｄｅｓ２００９；１５５：１１−１７ＡｎａｎｔｈａｎＳ．，ＡＡＰＳＪｏｕｒｎａｌ２００６；８（１）：Ｅ１１８−Ｅ１２５；Ｄｉｅｔｉｓｅｔａｌ．，ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎａｅｓｔｈｅｓｉａ２００９；１０３（１）：３８−４９Ｗａｄｅｅｔａｌ．，ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ２０１２；１６７（５）：１１１１−１１２５

開示の要約
本発明者は、改善された安定性および有効期限、および有効成分の乱用または経口製剤の転用を抑止または制限することができる独自の物理−化学的（ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ）特徴を持つ５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の固体の経口投与製剤を見出した。すなわち本開示により提供される態様には、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の乱用抑止用の製薬学的製剤を含む。

本開示の一つの態様は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン；高度に架橋結合されたポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから選択される不活性成分を含んでなる固体の製薬学的製剤を提供する。具体的な態様では、この製薬学的製剤はナロキソンのような別のオピオイドアンタゴニストを実質的に、または完全に含まなくてよい。関連する態様は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから選択される不活性成分からなる製薬学的製剤を提供する。

本開示の一つの態様は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン；高度に架橋結合されたポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムを含む不活性成分を含んでなる固体の製薬学的製剤を提供する。具体的な態様では、この製薬学的製剤はナロキソンのような別のオピオイドアンタゴニストを実質的に、または完全に含まなくてよい。関連する態様は５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、および不活性成分であるケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムからなる製薬学的製剤を提供する。

本開示の一つの態様は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン；高度に架橋結合されたポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから選択される不活性成分を含んでなる固体の経口投与製剤を提供する。具体的な態様では、この固体の経口投与製剤はナロキソンのような別のオピオイドアンタゴニストを実質的に、または完全に含まなくてよい。関連する態様は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから選択される不活性成分からなる固体の経口投与製剤を提供する。これらの態様では、経口投与製剤は糖衣、ゼラチンコーティング、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングを含む標準的技術によりコーティングされることができる。

本開示の別の態様は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン；高度に架橋結合されたポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから選択される不活性成分を含んでなる経口錠剤製剤を提供する。具体的な態様では、この経口錠剤製剤はナロキソンのような別のオピオイドアンタゴニストを実質的に、または完全に含まなくてよい。関連する態様は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから選択される不活性成分からなる経口錠剤製剤を提供する。このような態様では、経口錠剤製剤は糖衣、ゼラチンコーティング、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングを含む標準的技術によりコーティングされることができる。

本開示の別の態様は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン；高度に架橋結合されたポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから選択される不活性成分およびフィルムコーティングを含んでなるフィルムコートされた経口錠剤製剤を提供する。具体的な態様では、このフィルムコートされた経口錠剤製剤はナロキソンのような別のオピオイドアンタゴニストを実質的に、または完全に含まなくてよい。関連する態様は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから選択される不活性成分、およびフィルムコーティングからなるフィルムコートされた経口錠剤製剤を提供する。これらの態様では、フィルムコーティングは水性フィルムコーティングであることができる。

具体的態様は、オピオイド受容体により媒介される状態を処置または改善するために約２０ｍｇ／用量〜約２００ｍｇ／用量の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、約６
０〜８０重量％のケイ酸化微結晶セルロース、約２〜８重量％のコロイド状シリカ、約５０〜９０重量％のマンニトール、約２０〜５０重量％のクロスポビドン、および約２〜８重量％のステアリン酸マグネシウムから本質的になる単回投与に適する乱用抑止用の単相製薬学的組成物である。

本開示により提供される別の態様は、オピオイド受容体により媒介される状態を処置または改善する方法であって、そのような処置が必要な個体に本開示の固体経口製剤中の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を投与することによる。具体的態様では、この投与はナロキソンのようなオピオイドアンタゴニストの別個の、または同時の投与無しでなされることができる。具体的態様では、これらの方法は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を、個体に２０ｍｇから２００ｍｇの間の量で投与することを含むことができる。

具体的態様では、これらの方法は５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を、個体に約１０ｍｇから約１２５ｍｇの間の量で投与することを含むことができる。具体的態様では、これらの方法は５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を個体に、約５０ｍｇから約１００ｍｇの間の量で投与することを含むことができる。具体的態様では、これらの方法は５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を個体に、約７５ｍｇの量で投与することを含むことができる。具体的態様では、これらの方法は５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を個体に約１００ｍｇの量で投与することを含むことができる。

具体的態様では、これらの方法は本開示の製剤で５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の、個体への１日２回の投与から１日８回の投与の間の投与を含むことができる。具体的態様では、これらの方法は本開示の製剤で５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の、個体への１日２回の投与から１日６回の投与の間の投与を含むことができる。具体的態様では、これらの方法は本開示の製剤で５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の、個体への１日２回の投与から１日４回の投与の間の投与を含むことができる。具体的態様では、これらの方法は本開示の製剤で５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の、個体への１日２回の投与計画での投与を含むことができる。具体的態様では、これらの方法は本開示の製剤で５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フ
ェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の、個体への１日１回の投与計画での投与を含むことができる。

本開示の要約は、本開示を完全な程度および範囲で表しているとは意図しておらず、またそのように解釈されるべきでもない。さらに本明細書で「本開示」または「その態様」に関しては、本開示の特定の態様を意味すると理解すべきであり、特定の記載に全ての態様を限定するとは必ずしも解釈すべきではない。本開示は、開示の要約ならびに添付の図面、および態様の説明で様々な詳細なレベルで説明され、本開示の範囲に関しては本開示の要約中の要素、成分等の包含または非包含のいずれによっても限定されないものとする。本開示の追加の態様は、特に図面を一緒に参照する場合に、態様の説明から、さらに容易に明らかになるだろう。

本開示の７５−ｍｇおよび１００−ｍｇの経口錠剤の製造工程を表す。異なる抽出条件下での有効成分の累積回収パーセントの代表的タイムコースプロットを示す：Ａ，粉砕ｖｓ．全形錠剤；Ｂ，２５℃ ｖｓ．９５℃；Ｃ，水ｖｓ．０．１ＭＨＣｌ。

説明的態様の記載
本開示は、これらの製剤の乱用または転用を抑止または最少にする５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を含有する固体の投与剤形、ならびにこれらの製剤の調製および投与法について作成される。

本開示の目的に関して、“５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸”とは、“５−［［［−２−アミノ−３−［４−（アミノカルボニル）−２，６−ジメチルフェニル］−１−オキソプロピル］［−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］アミノ］メチル］−２−メトキシ安息香酸”も意味し、そしてこの二つの化学名は互換的に使用されることができる。「有効成分」に関して、これは５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、および製薬学的に許容され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、両性イオン、およびそれらの塩を含む。

５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸は少なくとも二つのキラル中心を有するので、ジアステレオマーとして存在することができる。これらの異性体は、通常の技法、例えば分取クロマトグラフィーにより分離することができ、そしてラセミ体で調製することができ、または立体特異的合成または分割のいずれかにより個々のジアステレオマーとして調製することができる。化合物は例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸との塩形成による立体異性体対の形成、続いて分別結晶化および遊離塩基の再生のような標準的技法によりそれらの成分であるジアステレオマーに分割することができる。また化合物は、立体異性体エステルまたはアミドの形成、続いてクロマトグラフィーによる分離およびキ
ラル補助剤の除去によっても分割することができる。あるいは化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することができる。全ての立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体は、“５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸”または本開示の「有効成分」について言う場合にその範囲内に包含されると理解される。

例えば“５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸”または「有効成分」という場合、具体的には：
ａ）５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、
ｂ）５−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸，
ｃ）５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［（１Ｓ）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、および／または
ｄ）５−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［（１Ｓ）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、ならびに
ｅ）これらの化合物の任意の一つの臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリンまたはトリフルオロ酢酸の塩、あるいは
ｆ）これらの化合物の任意の一つのベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、または亜鉛の塩を含む。

同様に“５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸”または“有効成分”という場合、具体的には化学構造：

を有する化合物、ならびにこれらの化学構造の任意の一つの臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸の塩、あるいはベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、または亜鉛の塩を含
む。

本開示で使用するように、用語「個体」、「患者」、「個人」等は、限定することを意図するものではなく、そして一般に互換的に使用することができる。すなわち「患者」として記載される個人は、所定の疾患を必ずしも有する訳ではなく、単に医学的助言を求めているのかもしれない。

本開示で使用するように、「処置」および「防止」という用語は、絶対的な用語を意図していない。処置は発症における任意の遅れ、症状の頻度または重篤度の低下、症状の改善、患者の快適さおよび／または消化管機能の改善等を称することができる。処置の効果は、所定の処置を受けていない個人または個人の集団と比較することができ、あるいは同じ患者の処置前と処置の終了後を比較することができる。

用語「防止」または「改善」とは、患者のオピオイド受容体疾患の発症または障害の症状を減少させることを称する。防止または改善は、完全（症状を検出できない）、または処置しなければ起こり得る症状よりも少ない症状が観察されるような部分的でよい。

「オピオイド受容体関連障害」という句は、様々な哺乳動物の疾患状態を指し、例えば引用により全部編入するＢｒｅｓｌｉｎ，ｅｔａｌ．への特許文献２により詳細に記載されているような疼痛、および下痢症候群のような消化管障害、術後腸閉塞および便秘を含む運動障害、および術後疼痛を含む内臓痛、過敏性腸症候群および炎症性腸障害を含む。

用語「乱用の（ａｂｕｓｉｖｅ）」または「不正な様式（ａｂｕｓｉｖｅｍａｎｎｅｒ）」とは、注射またはスノーティング（ｓｎｏｒｔｉｎｇ）のような経口投与を越えた本開示の製剤の使用を指す。

本明細書で使用する用語「乱用抑止」とは、処置を必要とする個体への経口投与によるオピオイド受容体モジュレーターの有効成分の治療的使用であって、製剤の乱用または誤用の可能性、即ちスノーティングまたは注射による有効成分の抽出及び摂取の可能性を極めて限られたものとする使用を許容する物理―化学的特性を有する本発明の製剤を指す。

本明細書で使用する用語「治療に有効な量」とは、上記の疾患または障害を処置または改善するために十分な治療薬の量を指す。例えば所定のパラメーターについて、治療に有効な量は、少なくとも約５％，１０％，１５％，２０％，２５％，３０％，４０％，５０％，６０％，７０％，８０％，９０％，または１００％の増加または減少を示すことになろう。治療効力は「〜倍」増加または減少としても表すことができる。例えば治療に有効な量は、対照の値の少なくとも１．２−倍、１．５−倍、２−倍、５−倍またはそれ以上の効果を有することができる。過敏性腸症候群、好ましくは下痢型の過敏性腸症候群に関する治療効力は、最悪の腹部疼痛（ＷＡＰ）または便の硬さのスコア（ブリストル排便スケールまたはＢＳＳ）の測定値で表現することができる。

本明細書で使用する用語「固体の投与製剤」とは、錠剤、カプセル、ピル等を含み、そして従来の、または持続放出組成物として存在することができる。

本明細書で使用する用語は、特定の態様を記載するためであり、そして限定を意図していない。本明細書で使用するように、単数形の“ａ，”“ａｎｄ”および“ｔｈｅ”は、内容や文脈が明らかに別の記載をしない限り、複数形を含む。すなわち例えば、「マーカー（ａｍａｒｋｅｒ）」という場合、２以上のそのようなマーカーの組み合わせを含む。特段の定めがない限り、全ての科学的および技術的用語は、それらが関係している技術
分野で使用されている一般的意味と同じ意味を有すると理解される。本開示の目的について、以下の用語をこれから定める。

また「または」の使用は、別段の定めがない限り「および／または」を意味する。同様に「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は互換的に使用でき、そして限定を意図しない。

また、さらに様々な態様の記載が用語「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を使用する場合、当業者は幾つかの特別な場合において、態様は言語「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｉｔｉｎｇｏｆ）」を使用して、代替的に記載できると理解されるだろう。

オピオイド受容体関連疾患の処置に関する幾つかの態様では、本開示の製剤に包含することができる５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の用量は、投与すべき望ましい処置投与量に依存し、そして約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸であることができる。他の態様では、有効成分の用量は、約１０ｍｇ〜約１２５ｍｇの範囲であることができる。幾つかの態様では、本開示の製剤中の有効成分の用量は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの間、例えば１０ｍｇ，１５ｍｇ，２０ｍｇ，２５ｍｇ，３０ｍｇ，３５ｍｇ，４０ｍｇ，４５ｍｇ，５０ｍｇ，５５ｍｇ，６０ｍｇ，６５ｍｇ，７０ｍｇ，７５ｍｇ，８０ｍｇ，８５ｍｇ，９０ｍｇ，９５ｍｇ，１００ｍｇ，１０５ｍｇ，１１０ｍｇ，１１５ｍｇ，１２０ｍｇ，１２５ｍｇ，１３０ｍｇ，１３５ｍｇ，１４０ｍｇ，１４５ｍｇ，１５０ｍｇ，１５５ｍｇ，１６０ｍｇ，１６５ｍｇ，１７０ｍｇ，１７５ｍｇ，１８０ｍｇ，１８５ｍｇ，１９０ｍｇ，１９５ｍｇまたは２００ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸である。一つの態様では、この用量が約７５ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸である。別の態様では、この用量が約１００ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸である。別の態様では、この用量が約５０ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸である。さらに別の態様では、この用量が約１５０ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸である。さらに別の態様では、この用量が約３７．５ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸である。

用量比例性は、投与した用量の増加に薬物動態パラメーターの比例的上昇が伴う場合に存在する。本開示の投与製剤は、２５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の有効成分５−（｛［２−
アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸で用量比例性製剤として設計されることが好ましい。

本発明の乱用抑止製剤は：
− 約５〜２０重量％の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、好ましくは約１０〜１５重量％の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、好ましくは約１２．５重量％の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸；
− 約６０〜８０重量％のケイ酸化微結晶セルロース（ＵＳＰケイ酸化微結晶セルロース；緊密に結びついた微結晶セルロースとコロイド状二酸化ケイ素粒子；好適な例では高密度ケイ酸化微結晶セルロース“ＨＤ−９０”）；好ましくは約６５〜７５重量％のケイ酸化微結晶セルロース、好ましくは約７１重量％の微細シリカ（ｓｉｌｉｃａｆｉｎｅ）微結晶セルロース；
− 約０．４５〜１．０重量％の滑剤、例えばコロイド状シリカ、好ましくは約０．５５〜０．９５重量％のコロイド状シリカ、一つの好適な態様では約０．６５％〜０．８５重量％のコロイド状シリカ、別の好適な態様では、約０．７５重量％のコロイド状シリカ；
− 約１〜２０重量％のマンニトール（マンニトール，ＵＳＰ）、好ましくは約５−１５重量％のマンニトール、一つの好適な態様では、約７．５％〜１２．５重量％のマンニトール、別の好適な態様では、約１０重量％のマンニトール；
−約２〜８重量％のクロスポビドン（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の高度に架橋結合した修飾）、好ましくは約３〜７重量％のクロスポビドン、一つの好適な態様では、約４〜６重量％のクロスポビドン、別の好適な態様では、約５重量％のクロスポビドン；および
− 約０．４５〜１重量％のステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウムＵＳＰ）、好ましくは約０．５５〜０．９５重量％のステアリン酸マグネシウム、一つの好適な態様では、約０．６５％〜０．８５重量％のステアリン酸マグネシウム、別の好適な態様では、約０．７５重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する固体の製薬学的投与製剤を含む。

幾つかの態様では、乱用抑止用の固体製薬学的投与製剤は、フィルムコーティングによりコートされる。幾つかの態様では、このコーティングは水溶性のｐＨ非依存性のフィルムコーティングである。そのようなコーティングは固体投与製剤の内容物の迅速で活性な放出のために、即時崩壊を可能とする。本開示の固体投与製剤に有用な、一つのそのような市販のコーティングはＯｐａｄｒｙ（ＲＴＭ）であり、そして好ましくはＯｐａｄｒｙ
ＩＩ（ＲＴＭ）である。具体的態様では、乱用抑止用の固体の製薬学的投与製剤には、約０．５〜５．５重量％のフィルムコーティングの量で存在するフィルムコーティングを含み、好ましくは約１〜５重量％のフィルムコーティング、一つの好適な態様では約２〜４重量％のフィルムコーティング、別の好適な態様では、約３重量％のフィルムコーティングを含む。

幾つかの場合、オピオイド受容体アゴニスト薬は、製剤の乱用を抑止するためにオピオイドアンタゴニスト（例えばオピオイドアンタゴニストのナロキソンのような）と共に配合され、そして販売されてきた。また本発明は、少なくとも一部は本開示の製剤が乱用抑
止の特性を有するという驚くべき知見に基づく。例えばそのような製剤は非改ざん性（ｎｏｎ−ｔａｍｐｅｒａｂｌｅ）であり、これにより製剤から５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の容易な単離および精製を制限する。すなわち本開示の具体的態様では、製剤は実質的にナロキソンを含まない。本開示の関連する態様では、製剤はナロキソンを完全に含まない。そのような製剤は、ナロキソン無しで効果的な乱用抑止を提供することができるので有利である。

製剤は任意に不活性な製薬学的に許容され得る溶解速度改質剤、製薬学的に許容され得る可塑剤、製薬学的に許容され得る着色料（例えばＦＤ＆ＣＢｌｕｅ＃１）、製薬学的に許容され得る乳白剤（例えば二酸化チタン）、製薬学的に許容され得る酸化防止剤（例えば酢酸トコフェロール）、製薬学的に許容され得る保存剤、風味料（例えばサッカリンおよびペパーミント）、中和剤（例えば水酸化ナトリウム）、緩衝剤（例えば一塩基性または三塩基性リン酸ナトリウム）またはそれらの組み合わせを含むことができる。好ましくはこれらの成分は製剤の最終重量の約１％以下で個別に存在するが、この量は製剤の他の成分に依存して変動することができる。

錠剤のような本開示の製剤を調製するために、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を、１もしくは複数の製薬学的賦形剤と混合して、好適な態様では賦形剤（１もしくは複数）と有効成分との「均一な」混合物を含有する固体のプレフォーミュレーション（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成する。これらのプレフォーミュレーション組成物が「均一」であるという場合、これは組成物が錠剤またはカプセルなどの等しく効果的な単位剤形に容易に分割できるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次いでこの固体プレフォーミュレーションは、例えば約１０〜約２００ミリグラムの有効成分を含有する上記の種類の単位剤形に分割される。

一つの態様に従い、本開示の固体投与製剤は：
ｉ）５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を、製薬学的に許容され得る不活性な賦形剤：ケイ酸化微結晶セルロース、マンニトール、コロイド状シリカおよびクロスポビドンとブレンドし；
ｉｉ）上記のブレンドを、ステアリン酸マグネシウムを添加して共粉砕（ｃｏｍｉｌｌｉｎｇ）し；
ｉｉｉ）乾燥ブレンドを適切なサイズの錠剤に圧縮するか、またはカプセルに充填する、
ことにより調製される。

別の態様に従い、固体投与製剤は：
ｉ）５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を、製薬学的に許容され得る不活性な賦形剤であるケイ酸化微結晶セルロース、マンニトール、コロイド状シリカおよびクロスポビドンとブレンドし；
ｉｉ）ステアリン酸マグネシウムの添加によりブレンドを潤滑化し；
ｉｉｉ）ブレンドを適切なサイズの錠剤に圧縮する、
ことにより直接圧縮を使用して調製される。

別の態様に従い、カプセルは：
ｉ）５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を、製薬学的に許容され得る不活性な賦形剤であるケイ酸化微結晶セルロース、マンニトール、コロイド状シリカおよびクロスポビドンとブレンドし
ｉｉ）ブレンドをステアリン酸マグネシウムの添加により潤滑化し；
ｉｉｉ）ブレンドをカプセルシェルに充填する、
ことにより配合する（ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）ことができる。

別の態様に従い、カプセルは：
ｉ）５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を、製薬学的に許容され得る不活性な賦形剤であるケイ酸化微結晶セルロース、マンニトール、コロイド状シリカおよびクロスポビドンとブレンドし；
ｉｉ）上記ブレンドを共粉砕し、
ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウムを添加してブレンドを潤滑化し、
ｉｖ）ブレンドをカプセルシェルに充填する、
ことにより配合することもできる。

別の態様に従い、カプセルは：
ｉ）５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を、製薬学的に許容され得る不活性な賦形剤であるケイ酸化微結晶セルロース、マンニトール、コロイド状シリカおよびクロスポビドンとブレンドし；
ｉｉ）上記ブレンドを共粉砕し、
ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウムを添加してブレンドを潤滑化し
ｉｖ）ブレンドを錠剤に圧縮する、
ことによっても配合することができる。

本開示の投与製剤の調製のこれらの態様では、錠剤またはカプセルはフィルムコートおよび／またはバルクもしくは単位投与包装に包装されることができる（すなわちブリスター包装）。

本開示の製剤の有効成分は、有用なオピオイド受容体モジュレーターである。特に特定の化合物は疼痛および消化管障害のような状態の処置または改善に有用なオピオイド受容体アゴニストである。本発明の範囲内で意図される疼痛の例には、限定するわけではないが中枢を介した疼痛、末梢を介した疼痛、構造もしくは軟組織損傷に関連する疼痛、炎症に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経因性疼痛および急性損傷、外傷または手術により引き起こされるような急性疼痛、および神経因性疼痛状態により引き起こされるような慢性疼痛、糖尿病性末梢神経傷害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、脳卒中後疼痛症候群または群発もしくは片頭痛がある。本開示の製剤中の有効成分は、好ましくは腹部疼痛を処置または改善するためにも有用である。本発明の範囲内に意図される消化管障害の例には、限定するわけではないが下痢症候群、下痢型、便秘型、または交互型の過敏性腸症候群を含む過敏性腸症候群のような運動性障害、および内臓痛および潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患に関連する下痢がある。

−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸が有用となり得る消化管障害の例には、便秘型過敏性腸症候群、術後腸閉塞、および限定するわけではないがアヘン剤を用いた慢性疼痛の処置に関連する便秘を含む便秘がある。２以上のオピオイド受容体サブタイプのモジュレーションも以下のように有用である：μＯＲアゴニストおよびδＯＲアンタゴニストと混合した化合物は、深刻な便秘なしで下痢止めの特性を有することができる。μＯＲアゴニストおよびδＯＲアゴニストと混合した化合物は、純粋なμＯＲアゴニストによる処置では治りにくい重篤な下痢の場合に有用であり、あるいは炎症および下痢を伴う内臓痛の処置にも追加の用途を有する。

本開示の固体投与製剤の毎日の用量は、過敏性腸症候群、好ましくは下痢型の過敏性腸症候群を処置するために治療に有効な用量であり、ここで患者は、患者の基準ＷＡＰ（例えば基準ＷＡＰスコア＞３．０）（０−１０の数値的評価尺度で、０が疼痛なしを示し、そして１０が想像し得る最悪な疼痛を示す）から、毎日のＷＡＰの平均の低下が約＞１０％、好ましくはＷＡＰスコアの低下が約＞２０％、より好ましくはＷＡＰスコアの低下が約＞３０％である。本開示の投与製剤の毎日の用量は、過敏性腸症候群、好ましくは下痢型過敏性腸症候群の処置のために治療に効果的な用量であり、ここで患者は２から５の間、好ましくは３または４の平均ＢＳＳスコアに達する（ここで１は硬いコロコロした便に等しく、そして７は水様の液体便に等しい）。

本開示の固体の投与製剤の毎日の用量は、成人１日あたり約２０ｍｇ〜約７０００ｍｇの有効成分の広い範囲にわたり変動することができ、好ましくはこの用量は成人１日あたり約約５０ｍｇ〜約２１００ｍｇの有効成分の範囲となるだろう。経口投与には、製剤は好ましくは処置する個体に対して症状に合わせた投与のために、約７５，約１００または約２００ミリグラム、より好ましくは約７５または約１００ミリグラムの有効成分を含有するフィルムコート錠剤の形態で提供される。本開示の投与製剤は、毎日単回用量で投与されることが有利であり、または１日の全量を１日に２，３または４回に分けて投与してもよい。１日２回投与する場合、各用量は１日あたり約６時間から１２時間あけて、好ましくは１日あたり約８時間から１２時間あけて、好ましくは１日あたり約１０時間から１２時間あけて、好ましくは１日あたり約１０時間あけて、または好ましくは１日あたりから１２時間あけて投与することができる。これらの好適な態様では、１日の全用量が１日に２回投与される。

特定の態様では、これらの方法は１日おきの（ｑｏｄ）投与処方、または週３回の投与処方、または週２回の投与処方、または週１回の投与処方で、本開示の製剤中の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の個体への投与を含むことができる。

特定の態様では、これらの方法は月に２回の投与処方、または月に１回の投与処方で本開示の製剤中の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の個体への投与を含むことができる。

特定の態様では、これらの方法は必要に応じた（ｐｒｎ）投与処方で本開示の製剤中の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の個体への投与を含むことができる。

このように本開示により提供される態様は、本開示の製剤をそのような処置が必要な個体に投与することにより、オピオイド受容体関連障害を処置または改善する方法である。一つの態様では、この投与はオピオイドアンタゴニストのナロキソンの別個または同時投与なしで行うことができる。具体的態様では、これらの方法は５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の、約２０ｍｇから約２００ｍｇの間、好ましくは約７５、約１００または約２００ミリグラム、より好ましくは約７５または約１００ミリグラムの量を個体へ投与することを含むことができる。

別の態様では、この投与は食物の摂取なしで、またはその前に、それと同時に行うことができる。一つの態様では、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸は、１日あたり１回以上の食事と共に、より好ましくは朝食および夕食と共に個体に投与される。

本開示の別の態様は、オピオイド受容体により媒介される状態、例えば本明細書に開示する疼痛および消化管障害、好ましくは例えば下痢症候群、術後腸閉塞および便秘を含む運動性障害、および術後疼痛を含む内臓痛、過敏性腸症候群および炎症性腸症候群の処置または改善に使用するための本開示の任意の製剤に関する。

本開示の別の態様は、オピオイド受容体により媒介される状態、例えば本明細書に開示する疼痛および消化管障害、例えば下痢症候群、術後腸閉塞および便秘を含む運動性障害、および術後疼痛を含む内臓痛、過敏性腸症候群および炎症性腸症候群の処置または改善のための医薬品の調製における本開示の任意の製剤の使用に関する。

これから全般的に記載する本開示は、以下の実施例を参照にすることにより、より容易に理解されるであろうが、実施例は単に本開示の態様の特定の局面を具体的に説明するために含まれる。実施例は本開示を限定するとは意図されず、同様に当業者は上記の教示および以下の実施例から、他の技法および方法が請求の範囲を満たし、そして請求する開示の範囲から逸脱せずに使用できると認識するだろう。

実施例

開示の二つの製剤の説明および組成
剤形の説明
有効成分、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸は、７５−ｍｇおよび１００−ｍｇのフィルムコート錠剤に製剤した。製剤は５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸および表１に列挙する不活性成分からなった。

組成

一製造工程（および工程管理）の説明
７５ｍｇおよび１００ｍｇの経口錠剤の製造法に関する流れ図を図１に表す。

図１の製造工程の説明
１．ケイ酸化微結晶セルロース，マンニトール，クロスポビドンおよびコロイド状シリカを、２０メッシュのスクリーンに通し、そしてステアリン酸マグネシウムを３０メッシュのスクリーンに通してふるい分けする。
２．以下を６５０−Ｌの運搬箱（ｔｏｔｅｂｉｎ）に移す：ケイ酸化微結晶セルロースの半分、有効成分、マンニトール、コロイド状シリカ、クロスポビドンの全て、そして残り半分のケイ酸化微結晶セルロース。１２ｒｐｍで１０分間ブレンドする。テアリン酸マグネシウムを加え、１２ｒｐｍで５分間、およびサンプルをブレンドする。
３．錠剤をストローク３４Ｄタブレットプレスまたは類似の機械で３５〜４５ｒｐｍの速度で打錠する。打錠操作中、錠剤を集める。
４．ＯｐａｄｒｙＩＩ８５Ｆ１８４２２を水に分散し、そして混合することによりコーティング懸濁液を調製する。コーティング懸濁液は、スプレーガンを使用して３００ｇ／分で以下のパラメーターの４８インチのＡｃｃｅｌａＣｏｔａコ―ターに適用する：

５．錠剤を冷却し、そして捩じり結束で並べた２つのポリエチレンバッグの風袋のラベル付き高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器に保存した。
６．最終的な包装はＡＣＬＡＲブリスターまたはＨＤＰＥボトルに準備する。

経口製剤の乱用傾向の評価
乱用傾向の評価は、アカゲザルを対象として行って、モルヒネで条件づけしたサルに特有の刺激を与え、そしてヘロインで条件付けしたサルに陽性報酬効果（自己投与）を与える５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メキトキシ−安息香酸の急性静脈内投与後の用量および全身暴露レベルを測定した。薬物分別試験では、モルヒネで条件付けしたサルがＩＶ用量＞１０ｍｇ／ｋｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸で生理食塩水との間を識別したことを示す。自己投与試験では、ヘロインを自己投与するように条件付けしたサルが、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸（３．２ｍｇ／ｋｇ／ＩＶ注入）で、自己投与の強化を与えたことを示した。しかし１ｍｇ／ｋｇではモルヒネ−またはヘロイン―条件付けした霊長類のいずれでも兆候を生じなかった。

このように少なくとも動物では、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の経口投与が、乱用薬物の原型であるＣＮＳ効果を生じない。しかし非経口投与ではこれらの効果は生じないようである。一般にこの効果のパターンが動物で観察される場合、治療経路（すなわち経口）、ならびに「最悪の場合のシナリオ」を表すＩＶ経路の両方を使用して、ヒトについての研究室での乱用可能性試験を行うことが薦められる。

さらに注射またはスノーティングのような代替的投与経路を介した乱用のために、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオ
ニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を調製することの容易性および可能性を決定するため、インビトロの実験を行うことが薦められる（例えばインビトロの抽出性／改ざん性実験）。これは草案「産業用のガイダンス：薬物乱用の可能性の評価（ＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ：ＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＡｂｕｓｅＰｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＤｒｕｇｓ）（ＦＤＡ，２０１０）」に一致している。この実施例はそのようなインビトロの抽出性／改ざん性実験の知見を開示する。

ＦＤＡのガイダンスに基づき、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の乱用の可能性を調査するための一連のインビトロ研究室評価実験が計画された。研究室評価について、確認される特異的領域は次の通り：
・物理的操作および前処理効果
・水性および有機溶媒抽出
・シリンジ操作性評価
・模擬喫煙評価

研究室の実験は、注射、鼻内投与および喫煙を含む投与の代替的経路による投与に適する改ざんされた製品を生成することができるという結果を目的とした。実験の計画は５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸および配合賦形剤の物理および化学特性の考察から始まった。５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の溶解性プロファイルは、水中で「わずかに溶解性」（１−１０ｍｇ／ｍＬ）から、ｐＨ２の酢酸緩衝液中で「かろうじて溶解性」（１０−３３ｍｇ／ｍＬ）から、０．１ＮＮａＯＨ溶液中で「自由に溶解できる」（１００−１０００ｍｇ／ｍＬ）の範囲として特徴付けられた。結局、研究室評価の核心群は、製剤マトリックスから５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の「抽出性」を特徴付ける実験を対象とした。試験した製剤は、実施例１、表１に記載された７５ｍｇおよび１００ｍｇの錠剤であった。

実験の第一フェイズは、製剤の物理操作のし易さ（例えば、砕くこと、フィルムコートの除去、および前処理）、選択した水性および有機溶媒での抽出性、アッセイの結果に及ぼす濾過の効果、模擬喫煙実験、およびシリンジ操作性を評価することからなった。

物理操作の第一フェイズの評価（切断／粉砕／磨砕評価、凍結および加熱による前処理、およびコーティングの除去）、および模擬喫煙実験は、これらの項目について明瞭かつ完全な身体データを提供し、そしてさらなる評価の必要はないことが決定された。抽出の第一フェイズ評価は、この製剤から第二フェイズの正式な抽出実験の基礎を提供した。

これらの錠剤製剤の全ての評価は、７５ｍｇ強度の錠剤を用いて行った物理操作実験およびタイムコース試験を除いて、１００ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸投与錠剤（総錠剤重量＝８２４ｍｇ）で行った。二つの投与強度は、賦形剤（一般的ブレンド）に関して用量比例的であり、そして同じコーティングを有した。

信頼性があり、正確なデータを確実に作成するために、研究室プロトコールの実験計画には以下の要素を含んだ：方法の変動性を評価するために、十分な追実験（ｒｅｐｌｉｃａｔｅ）の使用；適切な場合には比較のための対照の包含；広い範囲の化学的および物理的条件にわたる調査；分析法の確認；および確認される方法が移される独立した研究室の使用。

Ａ．物理操作および前処理
錠剤の切断および粉砕し易さを、カミソリ、スプーン、ペンチ、タブレットクラッシャー、ハンマー、麺棒およびすり鉢と乳棒を含む直ぐに利用できる家庭にあるような道具で評価した。−２０℃での凍結または１００℃での加熱による錠剤の前処理の効果も評価した。コーティングの除去は錠剤を濡れたペーパータオルで擦ることにより評価した。

結果のまとめおよび考察
錠剤は「割る」ことが少し難しかったが、割ることは家庭にある様々な一般的な道具で容易に行うことができた。錠剤の凍結またはオーブン加熱は、錠剤の「粉砕性」に影響を及ぼさなかった。コーティングの除去は、濡れたペーパータオルで容易に行うことができた。

Ｂ．抽出
溶媒抽出
注射用に錠剤の調製を摸するために計画した実験は、１個の粉末化した、または完全な錠剤を、２５℃で１０ｍＬの溶媒にて１５，３０および６０分間、水性−および有機系溶媒で抽出することにより行った（水、０．１ＭＨＣｌ，エタノール、ヘキサン、ｐＨ２．０バッファー、ｐＨ４．０バッファー、ｐＨ７．０バッファー、ｐＨ１０．０バッファー、生理食塩水、１０％エタノール、アセトンおよびイソプロピルアルコール）。水およびエタノール抽出は９５℃で繰り返した。

結果のまとめおよび考察
２５℃での溶媒抽出に関して、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の回収パーセントは溶媒の種類により変動した。水性の溶媒は非極性有機溶媒（例えばヘキサン）よりも効率的だった。酸性および塩基性溶媒は、水またはエタノールよりも効率的だった。５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の普通ではない高い回収が、意外にもイソプロピルアルコール（８０％、６０分／２５℃、粉砕した錠剤）および水（１１８％、６０分／９５℃）で得られた。これらの実験は、未濾過のアリコートを用いて行ったので、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の非溶解粒子が分析中のＨＰＬＣ媒質に移り、そして溶解され、これにより溶解している（抽出）５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の真のパーセントが誤って上がるという結果になった疑いをもたらしたとに留意されたい。

５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の抽出性に及ぼす濾過の効果
未濾過の抽出物は、真に抽出された（溶解した）５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸および非溶解物質の懸濁液の組み合わせかもしれないという疑いから、追加の抽出を行って濾過の効果を測定した。抽出物は最初に０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターで濾過した後、ＨＰＬＣ分析にかけた。１錠全部および粉砕した錠剤を２５℃で１０ｍＬ溶媒中、１５，３０および６０分間、水、アセトン、イソプロピルアルコール、エタノール、ｐＨ２．０バッファー、ｐＨ４．０バッファー、ｐＨ７．０バッファー、ｐＨ１０．０バッファーで抽出した。

結果のまとめおよび考察
濾過工程の追加は、すべての溶媒についての回収を減少した。最大の減少は、有機溶媒で観察された。５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の錠剤を粉砕して６０分間抽出した（２５℃、１０ｍＬの溶媒で）パーセントの比較を以下の表３に示す。明らかに非溶解粒子は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の回収に誤った増加の見積もりおよび個々の測定にかなりのばらつきをもたらした。

Ｃ．シリンジの操作性
錠剤抽出物のシリンジ操作性を決定するために実験を行った。これらの評価は、２５℃にて第一フェイズの抽出で作成した残りの溶液について行った（５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸回収の割合の測定のためにアリコートを取り出した後）。溶液は、２５ゲージ針を備えた使い捨てシリンジに吸引された。

結果のまとめおよび考察
全ての溶液は、２５ゲージ針を備えた使い捨てシリンジに首尾よく吸引され、抽出した溶液がシリンジ操作性に抵抗を与えないことを示した。

Ｄ．模擬喫煙評価
有効成分の模擬喫煙は、粉砕した、または完全な錠剤を、気化した５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を集める装置を付けた試験管中で加熱することにより評価した。加熱ブロックからの熱が密閉された試験管に適用されると、加熱されている生成物の上から空気が試験管を通して引き出された。この空気は、加熱された生成物上に置かれたコレクターカートリッジ（Ｃ１８Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ）を通して出た。生成物は物質に炭化被膜ができるまで（通常、約５分間）、２２５℃で加熱された。サンプルは全部で１０分間加熱された。さらに純粋な５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を同じ様式で処理した。気化した５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を集める装置の能力は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の標準溶液をカートリッジに通し、そして連続的に連結されたカートリッジを「突破する」ことを試験することを含む一連の試験で確認した。コレクターに捉えられた標準量の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸参照物質の回収は、本質的に定量的であった。粉砕した、および完全な錠剤を、点火棒でかなり高温まで加熱することも試み、続いて気化した物質をバブラーコレクター（ｂｕｂｂｌｅｒｃｏｌｌｅｃｔｏｒ）により集めた。

結果のまとめおよび考察
発煙および炭化被膜は、錠剤および粉砕した製品がヒートブロックで２２５℃に、または点火棒で極めて高温に加熱された証拠であった。いずれの方法で加熱された時にも、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸が粉砕または完全な錠剤から気化されたことは検出できなかった。純粋な５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸が同じ条件下で加熱された時にのみ、極めて微量の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸が気化した。加熱試験管中に残る５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を分析することにより質量バランス分析を行った。一般に、加熱試験管からの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の回収は同様に低く、これらの条件下での加熱が５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の熱分解を生じたことを示した。結局、喫煙は５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸投与の実行可能な経路ではないと結論を下すことが安全であると思われる。

Ｅ．水性溶媒抽出
注射用の溶液を調製するために使用されるかもしれない抽出手順を摸するために、様々な家庭用溶媒およびバッファーを用いて小容量の抽出を行った。抽出は粉砕および完全な錠剤の６回の反復（ｒｅｐｌｉｃｔｅ）について、２５℃および９５℃で１０ｍＬの溶媒で１０分間行った。抽出物をオービタルシェーカーを用いて１００ｒｐｍで振盪し、次いでアリコートを取り出し、そして０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターでＨＰＬＣ分析用に濾過した。これらの評価に使用した溶媒は、水、生理食塩水、酢、０．１ＭＨＣｌ、１０％エタノール、４０％エタノール、ｐＨ２．０バッファー、ｐＨ４．０バッファー、ｐＨ７．０バッファーおよびｐＨ１０．０バッファーであった。結果を以下の表４に回収％（表示量％）および濃度（ｍｇ／ｍＬ）として表した。

結果のまとめおよび考察

反復の間にはかなりの変動があり、一般に５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸放出の平均量（回収％）は、粉砕と錠剤との間で同等であった。予想通り、沸騰条件（９５℃）付近での抽出は、薬物の放出を増加した。粉砕した錠剤の２５℃で抽出に最も効果的（＞５０％）な溶媒は、酢およびｐＨ２バッファーであった。昇温では、粉砕した製品の５０％より高い回収を可能とした溶媒は、酢、０．１ＭＨＣｌ、１０％エタノール、４０％エタノール、ｐＨ２バッファーおよびｐＨ１０バッファーであった。全ての条件にわたり粉砕および完全な錠剤からの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の抽出物濃度は、０．８ｍｇ／ｍＬ〜９．２ｍｇ／ｍＬの範囲だった。

Ｆ．有機溶媒抽出
一連の抽出を、水性溶媒抽出と同じ様式ですでに記載したように行った。粉砕および完全な錠剤は、１０ｍＬの溶媒で１０分間、１００ｒｐｍのオービタルシェーカー上で行った。アリコートを取り出し、そして０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターでＨＰＬＣ分析用
に濾過した。これらの評価に使用した溶媒は、９５％エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンおよびヘキサンであった。

結果のまとめおよび考察
すべての条件下で、錠剤の有機溶媒抽出は不十分であった（＜１０％）。この評価に使用した最も効率的な溶媒は９５％エタノールであり、これは５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の８．２％の平均回収％を与えた（６．０％〜１０．３％の範囲）。

Ｇ．シリンジ評価
水性抽出からの残りの抽出された溶液を、シリンジ操作性について評価した。この評価では、２５ゲージ針を付けた１０ｍＬシリンジを使用して、残る７ｍＬ容量の抽出した溶液をできる限り多くシリンジに吸引した。溶液の吸引中、綿ボールを使用して針を綿ボールの中に挿入することにより溶液を濾過した。シリンジに首尾よく吸引された溶液の容量を推定し、そしてアリコートを試験してシリンジに入れられた５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸のミリグラム量を測定した。

結果のまとめおよび考察
粉末化した錠剤の抽出物から残る７ｍＬ容量の溶液の中から、２５ゲージ針を付けた１０ｍＬシリンジに入れることができた典型的容量は（綿ボール濾過）、４〜５ｍＬの溶液であった。すなわち静脈注射用に溶液を調製するこの模擬評価では、利用可能な溶液の損失は約３０％〜４３％の範囲であった。５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の絶対量は、溶媒の種類で変動した。全体として、これらの評価においてシリンジ操作性に抵抗する証拠は無かった。

Ｈ．多数の錠剤抽出
この最初の一連の抽出は、注射用に錠剤を調製するために、選択した水性溶媒の抽出効率を評価するために計画した。抽出は、水および０．１ＭＨＣｌで、２および４錠に等しい重量の粉砕した錠剤についた行った。抽出は１０ｍＬの溶媒で１０分間、１００ｒｐｍのオービタルシェーカー上で９５℃にて行った。抽出後、アリコートを取り出し、そして０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターでＨＰＬＣ分析用に濾過した。この実験計画の論理的根拠は、個人が熱の使用、より大容量、および可能な酸性媒質の使用を介して、より大用量の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を抽出しようとするかもしれないという理由からであった。１０ｍＬは注射目的には大量であるが、そのような容量は、特に５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の限定された溶解性を仮定すると、抽出されると予想することは妥当である。また高い酸溶液（０．１ＭＨＣｌ）の注射は不快および組織損傷を生じるであろうが、そのような手法を試みる者もいるかもしれないことに留意すべきである。

結果のまとめおよび考察
この抽出評価における５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメ
チル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の平均抽出効率および濃度は以下の表５に示す。

水および０．１ＭＨＣｌは双方とも、２錠に等しい量の抽出条件下で９５℃にて５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸溶解の能力にほぼ到達したようである。５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の潜在的に抽出可能な量を倍の４錠の等価量にする効果は、水および酸溶液の両方で、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸のほぼ等しい濃度を与えた。同時に４錠の条件に関する回収％は２錠の条件のおよそ半分であり、各溶媒が能力の限界状態に達したことを示す

Ｉ．大容量の抽出
５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸が幾つかの溶媒では溶解性に限界を示すと仮定すると、意図する以外の経路による投与に５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を単離しようとする個人により大容量の抽出が企てられるかもしれない。この抽出評価は粉砕および完全な錠剤を用いて行った。抽出は３０ｍＬ容量の溶媒（水、０．１ＭＨＣｌ、１０％エタノール、および９５％エタノール）で２５℃にて１０分間、および２４時間、１００ｒｐｍのオービタルシェーカーで行い、次いで０．４５μｍのＰＴＦＥのフィルターでＨＰＬＣ分析用に濾過した。

結果のまとめおよび考察
この抽出評価における５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の平均抽出効率および濃度は以下の表６に示す。

２４時間に抽出時間を延長した場合と比べて、粉砕した錠剤から１０分間の抽出時間後の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の回収パーセントには、ほとんど差が無かった。対照的に、完全な錠剤の１０分間の抽出は、２４時間よりもかなり少なかった。これは粉砕した材料の増加した表面積が１０分の抽出時間の結果の速さの原因だったらしい。異なる溶媒抽出物中の全ての濃度の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸は一定して＜３ｍｇ／ｍＬであった。

Ｊ．小容量の抽出
より小容量の抽出は、一般に注射用の溶液を調製しようと企てる個人により使用される。水および生理食塩水が注射用に一般に使用される溶媒であり、そしてこの実験に含んだ。０．１ＭＨＣｌはその毒性効果から溶媒としては使用されないと思われるが、錠剤中の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の溶解性の特性を考慮して、「最悪のシナリオ」として含んだ。この抽出評価は、粉砕および完全な錠剤を用いて行った。抽出は５ｍＬ容量の溶媒（水、生理食塩水および０．１ＭＨＣｌ）で２５℃および９５℃にて１０分間および２４時間、１００ｒｐｍのオービタルシェーカーで行い、次いで０．４５μｍのＰＴＦＥのフィルターでＨＰＬＣ分析用に濾過した。

結果のまとめおよび考察
この抽出評価における５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の平均抽出効率および濃度は以下の表７に示す。

２５℃から９５℃ への抽出温度の昇温は、水および生理食塩水中の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の回収および溶解性を強化した；しかし抽出時間の延長で、追加の薬剤は抽出されないようであった。水および生理食塩水中の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の濃度は、一定して＜１０ｍｇ／ｍＬであった。０．１ＭＨＣｌの使用で、溶液中の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の回収（ほぼ定量的）および濃度は実質的に上がったが、９５℃で２４時間の抽出は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の損失を生じたようだ（分解）。酸抽出物中の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸濃度は、１６〜２１ｍｇ／ｍＬの範囲であった。

Ｋ．濾紙の評価
５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を含有する物質の懸濁液が、薬物の放出および回収において、測定値を誤って上昇させたという知見から、異なる種類の濾過システムがどのように薬物放出の測定に影響するのかを測定する評価を行った。抽出は粉砕および完全な錠剤について行った。抽出は５ｍＬ容量の溶媒（水、０．１ＭＨＣｌ、１０％エタノール、および９５％エタノール）で２５℃にて１０分間、１００ｒｐｍのオービタルシェーカーで行った。抽出に続いて、次いで抽出物を以下のように濾過した：未濾過（対
照）；０．４５μｍのＰＴＦＥフィルター；綿ボールフィルター；シガレットフィルター；およびコーヒー用ペーパーフィルター。

結果のまとめおよび考察
この抽出評価における５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の平均抽出効率および濃度は以下の表８に示す。

濾過は５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸について、限定された溶解性を表す溶
媒（すなわち水、１０％エタノール、９５％エタノール）での抽出において、明らかに薬物放出に実質的効果を有した。濾過なしでは、この証拠は粒子懸濁液がこれらの差異の原因であるということを支持するようだ。懸濁液をＨＰＬＣによるアッセイ用に調製した時、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸はＨＰＬＣの移動相に溶解性となり、そしてこれが上昇した「読みとり」（測定）の原因であった。対照的に０．１ＭＨＣｌでの抽出は、濾過のあるなしで薬物の放出および回収に差異がほとんど無いことを示した。５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸は、０．１ＭＨＣｌ中でかなり高い溶解性を表すので、濾取された懸濁粒子が無かった。この幾分変わった挙動（５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸については、限られた溶解性の溶媒中に粒子懸濁液を形成する）は、抽出中に使用される条件に高度に依存して、かなりの変動要因が加わることに留意すべきである。この製剤の独特な特性は、通常の家庭にある溶媒で抽出を試みようとする個人には容易に見出されないと予想される。

抽出溶媒が製剤と接触している持続時間は、どのくらいの活性が放出されるか（そして抽出溶媒に溶解されるか）といことに実質的な影響を及ぼすことができる。これは特に、選択した溶媒では限られた溶解性を表す場合にあてはまる。３０ｍＬの溶媒で１０分および２４時間の抽出が関与する実験で作成したデータを再検討すると、一般に２４時間の抽出に比べて短い抽出時間では、より高い変動性（％ＲＳＤ）が示された。抽出時間の影響を評価するために、詳細なタイムコース実験を行って、データの変動性および錠剤からの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の回収パーセントに及ぼす抽出時間の影響を測定した。

抽出は１個の粉砕および完全な錠剤（７５ｍｇ強度）について行った。抽出は２２．５ｍＬ容量の溶媒（水、０．１ＭＨＣｌ、酢およびｐＨ７バッファー）で、２５℃および９５℃にて１００ｒｐｍのオービタルシェーカーで行った。２ｍＬのアリコートを各時点で取り出した。この時点は次の通り：１０，２０，３０，４５および６０分、４，１２および２４時間。抽出物は０．４５のμｍＰＴＦＥフィルターでＨＰＬＣ分析用に濾過した。

結果のまとめおよび考察
この抽出評価で経時的な５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の平均抽出効率および％ＲＳＤ（ｎ＝６回再生）を以下の表９に示す。

４種の溶媒にわたるこれらのデータからの平均ＲＳＤ％の分析を以下の表１０に示す。

一般に、より短い時間、および９５℃に比べて低い抽出温度（２５℃）で、錠剤から５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の抽出により大きい変動があった。また全形の錠剤に比べて２５℃では粉砕した錠剤の抽出には変動が少なかった。

異なる抽出条件下での５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸回収の累積パーセントの代表的なタイムコースプロットを図２に示す。プロット中の略号は以下のとおりである：
Ｇｒ＝粉砕した錠剤；Ｗｈ＝全形、完全な錠剤。
これらのタイムコースデータからの一般的考察には以下を含む：
・短い抽出時間（例えば、１０分）で、粉砕した錠剤は全形の錠剤より効率的に抽出される
・抽出時間を延長しても（例えば、２４時間）、粉砕対全形錠剤からの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の抽出性に差はほとんどない
・加熱条件下（例えば、９５℃）の抽出は、より短い抽出時間での回収％を実質的に上げる
・酸性溶媒は、水またはｐＨが中性の溶媒よりも５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の抽出がより効率的である

Ｌ．多数錠剤の抽出調査
多数の錠剤の抽出に加えて、注射用に多数の錠剤を調製するための最適条件を決定する追加の実験を行った。最初に、錠剤から５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の最も濃縮された回収可能な溶液を生じる溶媒と錠剤の正しい組み合わせ（１もしくは複数）を確認することを試みた。これらの初期の評価に基づき、抽出が４錠に等しい粉末化した錠
剤で２５℃および９５℃で行なわれる実験を計画した。抽出は１０分間、１時間および１２時間、１０ｍＬの水、酢、０．１ＭＨＣｌおよび生理食塩水で行った。抽出バイアルはオービタルシェーカーで２００ｒｐｍにて振盪した。抽出後、抽出物を０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターでＨＰＬＣ分析用に濾過した。

結果のまとめおよび考察
この抽出評価での経時的な５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の平均抽出効率および濃度を、以下の表１１に示す。４種の溶媒に関するデータを最低（水）から最高の極性および酸性（０．１ＭＨＣｌ）の順序で列挙する。

これらのデータは、水および生理食塩水で抽出できる５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の最大濃度が、室温（例えば２５℃）で約４ｍｇ／ｍＬ、そして沸点付近の条件下（例えば９５℃）で約１０ｍｇ／ｍＬであることを示唆している。さらに抽出時間にかかわらず、水と生理食塩水では最大濃度にほとんど差がないように見えた。酢および高い酸性溶媒、０．１ＭＨＣｌのような酸性溶媒の使用で、１２時間の抽出時間で達成される約３６ｍｇ／ｍＬの最大値の、より濃縮された５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の抽出物の生成を導いた。これら二つの溶媒には濃度に対して時間および温度の二つの依存性が存在した。酢を用いて、１０分間および１時間にわたる抽出時間の最大濃度は２５℃で、それぞれ約２〜１１ｍｇ／ｍＬ、および６〜１９ｍｇ／ｍＬであった。０．１Ｍ
ＨＣｌを用いて、１０分間および１時間にわたる抽出時間の最大濃度は２５℃で、それぞれ約７〜１６ｍｇ／ｍＬおよび１４〜２８ｍｇ／ｍＬであった。

これらの最大濃度を仮定して、注射により３５０ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を送達するために必要な抽出された５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の容量の予測を以下の表１２に示す。

典型的なオピオイド注射容量は、一般に１〜３ｍＬの範囲であるが、１０ｍＬにまで都合よく上げることができた。３５０ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の注射用量が多幸感効果を生じるために必要であると仮定すると、典型的な注射用溶媒（水、生理食塩水）を使用した場合に、錠剤で十分な含量の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を含む注射を調製できるということは不可能であると思われる。抽出により十分に
濃縮された５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸溶液は可能であると思われるが、酢および０．１ＭＨＣｌの使用で、多くの人はこれらの溶媒が示す潜在的な毒性のリスクを負わないだろう。

本開示の前記実施例は、説明および記載の目的で提示してきた。さらにこれらの実施例は、開示を本明細書に開示された形態に限定することを意図していない。結果として、開示の記載の教示および関連する分野の技術または知識と同等な変形形態および変更形態は、本開示の範囲内にある。本明細書で提供されるこの実施例に記載した具体的態様は、この開示を実施するために知られている最高の様式をさらに説明し、そして他の当業者がそのような、または他の態様の開示を、本開示の特定の応用または使用により必要とされる様々な変更を用いて利用できるようにすることを意図している。添付の請求の範囲は、従来技術により容認される程度まで、代替的態様を含むと解釈されることを意図する。

Claims

５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから選択される不活性成分を含んでなる固体の製薬学的投与製剤。
錠剤またはカプセルとして処方された請求項１に記載の固体の製薬学的投与製剤。
さらに糖衣、ゼラチンコーティング、フィルムコーティングおよび腸溶性コーティングから選択されるコーティングを含んでなる請求項１に記載の固体の製薬学的投与製剤。
約７５ｍｇ〜約２００ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を含んでなる請求項３に記載の固体の製薬学的投与製剤。
約７５ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を含んでなる請求項３に記載の固体の製薬学的投与製剤。
約１００ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を含んでなる請求項３に記載の固体の製薬学的投与製剤。
製剤が実質的または完全にナロキソンを含まない請求項１に記載の固体の製薬学的投与製剤。
約７５ｍｇ〜約２００ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウム、および水性フィルムコーティングからなるフィルムコート経口錠剤製剤。
オピオイド受容体により媒介される状態を処置するための単回投与に適する約２０ｍｇ／用量〜約２００ｍｇ／用量の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、約６０〜８０重量％のケイ酸化微結晶セルロース、約０．５５〜０．９５重量％のコロイド状シリカ、約５〜１５重量％のマンニトール、約３〜７重量％のクロスポビドン、および約０．５５〜０．９５重量％のステアリン酸マグネシウムから本質的になる乱用抑止用の単相製薬学的組成物。
組成物が約２０ｍｇ／用量〜約２００ｍｇ／用量の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安
息香酸、約６５〜７５重量％のケイ酸化微結晶セルロース、約０．６５〜０．８５重量％のコロイド状シリカ、約７．５〜１２．５重量％のマンニトール、約４〜６重量％のクロスポビドン、および約０．６５〜０．８５重量％のステアリン酸マグネシウムから本質的になる請求項９に記載の乱用抑止用の単相製薬学的組成物。
組成物が約２０ｍｇ／用量〜約２００ｍｇ／用量の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸、約７１重量％のケイ酸化微結晶セルロース、約０．７５重量％のコロイド状シリカ、約１０重量％のマンニトール、約５重量％のクロスポビドン、および約０．７５重量％のステアリン酸マグネシウムから本質的になる請求項９に記載の乱用抑止用の単相製薬学的組成物。
さらにフィルムコーティングを含んでなる請求項９に記載の製薬学的組成物。
さらに製薬学的に許容され得る溶解速度改質剤、製薬学的に許容され得る可塑剤、製薬学的に許容され得る着色料、製薬学的に許容され得る乳白剤、製薬学的に許容され得る酸化防止剤、製薬学的に許容され得る保存剤、風味料、中和剤、緩衝剤およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも一つの不活性な製薬学的賦形剤を含んでなる、請求項９に記載の製薬学的組成物。
オピオイド受容体により媒介される状態を処置または改善する方法であって、そのような処置が必要な個体に請求項１に記載の組成物を投与することを含んでなる上記方法。
投与がナロキソンの別個の、または同時の投与無しでなされる請求項１４に記載の方法。
投与が約２０ｍｇから約２００ｍｇの間の５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を個体に投与することを含んでなる請求項１４に記載の方法。
投与が約７５ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を個体に投与すること含んでなる請求項１４に記載の方法。
投与が約１００ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を個体に投与することを含んでなる請求項１４に記載の方法。
投与が５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を、１日２回の投与から１日８回の投与の間で個体に投与することを含んでなる請求項１４に記載の方法。
投与が５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を１日２回、個体に投与することを含
んでなる請求項１４に記載の方法。
投与が５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を１日１回、個体に投与することを含んでなる請求項１４に記載の方法。
固体の投与製剤の調製法であって：
ｉ）５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸を、製薬学的に許容され得る不活性な賦形剤であるケイ酸化微結晶セルロース、マンニトール、コロイド状シリカ、およびクロスポビドンとブレンドし；そして
ｉｉ）乾燥ブレンドを固体の投与製剤に形成する、
ことを含んでなる上記調製法。
形成する工程が、ブレンドを適切なサイズの錠剤に圧縮するか、またはブレンドをカプセルシェルに充填することを含んでなる請求項２２に記載の方法。
さらに
ｉ）ブレンドを共粉砕し；そして
ｉｉ）ステアリン酸マグネシウムを加えてブレンドを潤滑化する、
ことを含んでなる請求項２２に記載の方法。
さらに固体投与製剤の単位投与包装を含んでなる請求項２２に記載の方法。
オピオイド受容体により媒介される状態を処置するための、約７５ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸；
約４２６ｍｇのケイ酸化微結晶セルロース；
約４．５ｍｇのコロイド状シリカ；
約６０ｍｇのマンニトール；
約３０ｍｇのクロスポビドン；および
重量で約４．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
から本質的になる単回投与に適する乱用抑止用の単相製薬学的組成物。
さらにフィルムコーティングを含んでなる請求項２６に記載の製薬学的組成物。
オピオイド受容体により媒介される状態を処置するための、約１００ｍｇの５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸；
約５６８ｍｇのケイ酸化微結晶セルロース；
約６ｍｇのコロイド状シリカ；
約８０ｍｇのマンニトール；
約４０ｍｇのクロスポビドン；および
重量で約６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、
から本質的になる単回投与に適する乱用抑止用の単相製薬学的組成物。
さらに製薬学的組成物の約３重量パーセントのフィルムコーティングを含んでなる請求項２８に記載の製薬学的組成物。