JP2019014744A - オピオイド受容体モジュレーターの投与製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年3月14日に出願された特許文献1の優先権を主張し、その内容は全部引用により本明細書に編入する。
本開示は、5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を含有する経口投与製剤、およびこれら製剤の調製および投与法に関する。
有効な製薬学的成分である(“5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸”)の患者への送達には、単に分子およびその用途を確認すること以上のことが必要である。5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸は患者に送達するために配合されなければならず、そしてこの製剤(5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸活性に加えて)は、アメリカ食品医薬品局(FDA)および欧州医薬品庁(EMA)のような監督機関により評価される。FDAは、製剤について特性の中でも送達性、安定性、不変性(consistency)および製造管理について評価する。特定の製剤のこのような特性を決定する重要な因子は、5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の組成および投与製剤の形態である。それぞれの5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸に関する配合は異なり、そして同じ5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を含有する種々の製剤が、大変異なる安定性および薬剤送達(例えば薬物動態)特性を有する可能性がある。
過敏性腸症候群は排便習慣の変化を伴う再発性の腹部の不快と痛みを特徴とする(非特許文献2)。現在、過敏性腸症候群のサブタイプには、下痢型(IBS−D)、便秘型(IBS−C)、または便秘と下痢の混合型(IBS−M)がある。過敏性腸症候群は個人の生活の質に良くない影響を及ぼす恐れがあり、そして重大な直接的および間接的な経費をもたらす(非特許文献3)。IBS−Dのための現在、安全かつ効果的な薬理学的処置は限られ、そして抗痙攣薬、抗うつ薬、下痢止めおよびアロセトロンを含む(非特許文献4)。
本発明者は、改善された安定性および有効期限、および有効成分の乱用または経口製剤の転用を抑止または制限することができる独自の物理−化学的(physico−chemical)特徴を持つ5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の固体の経口投与製剤を見出した。すなわち本開示により提供される態様には、5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の乱用抑止用の製薬学的製剤を含む。
−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン(ポリビニルポリピロリドン;高度に架橋結合されたポリビニルピロリドン(PVP))、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから選択される不活性成分を含んでなる固体の経口投与製剤を提供する。具体的な態様では、この固体の経口投与製剤はナロキソンのような別のオピオイドアンタゴニストを実質的に、または完全に含まなくてよい。関連する態様は、5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから選択される不活性成分からなる固体の経口投与製剤を提供する。これらの態様では、経口投与製剤は糖衣、ゼラチンコーティング、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングを含む標準的技術によりコーティングされることができる。
0〜80重量%のケイ酸化微結晶セルロース、約2〜8重量%のコロイド状シリカ、約50〜90重量%のマンニトール、約20〜50重量%のクロスポビドン、および約2〜8重量%のステアリン酸マグネシウムから本質的になる単回投与に適する乱用抑止用の単相製薬学的組成物である。
ェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の、個体への1日1回の投与計画での投与を含むことができる。
本開示は、これらの製剤の乱用または転用を抑止または最少にする5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を含有する固体の投与剤形、ならびにこれらの製剤の調製および投与法について作成される。
ラル補助剤の除去によっても分割することができる。あるいは化合物はキラルHPLCカラムを使用して分割することができる。全ての立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体は、“5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸”または本開示の「有効成分」について言う場合にその範囲内に包含されると理解される。
a) 5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸、
b) 5−({[(2S)−2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸,
c) 5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[(1S)−1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸、および/または
d) 5−({[(2S)−2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[(1S)−1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸、ならびに
e) これらの化合物の任意の一つの臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パモ酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリンまたはトリフルオロ酢酸の塩、あるいは
f) これらの化合物の任意の一つのベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、または亜鉛の塩を含む。
む。
分野で使用されている一般的意味と同じ意味を有すると理解される。本開示の目的について、以下の用語をこれから定める。
アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸で用量比例性製剤として設計されることが好ましい。
− 約5〜20重量%の5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸、好ましくは約10〜15重量%の5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸、好ましくは約12.5重量%の5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸;
− 約60〜80重量%のケイ酸化微結晶セルロース(USPケイ酸化微結晶セルロース;緊密に結びついた微結晶セルロースとコロイド状二酸化ケイ素粒子;好適な例では高密度ケイ酸化微結晶セルロース“HD−90”);好ましくは約65〜75重量%のケイ酸化微結晶セルロース、好ましくは約71重量%の微細シリカ(silica fine)微結晶セルロース;
− 約0.45〜1.0重量%の滑剤、例えばコロイド状シリカ、好ましくは約0.55〜0.95重量%のコロイド状シリカ、一つの好適な態様では約0.65%〜0.85重量%のコロイド状シリカ、別の好適な態様では、約0.75重量%のコロイド状シリカ;
− 約1〜20重量%のマンニトール(マンニトール,USP)、好ましくは約5−15重量%のマンニトール、一つの好適な態様では、約7.5%〜12.5重量%のマンニトール、別の好適な態様では、約10重量%のマンニトール;
−約2〜8重量%のクロスポビドン(ポリビニルピロリドン(PVP)の高度に架橋結合した修飾)、好ましくは約3〜7重量%のクロスポビドン、一つの好適な態様では、約4〜6重量%のクロスポビドン、別の好適な態様では、約5重量%のクロスポビドン;および
− 約0.45〜1重量%のステアリン酸マグネシウム(ステアリン酸マグネシウム USP)、好ましくは約0.55〜0.95重量%のステアリン酸マグネシウム、一つの好適な態様では、約0.65%〜0.85重量%のステアリン酸マグネシウム、別の好適な態様では、約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含有する固体の製薬学的投与製剤を含む。
II(RTM)である。具体的態様では、乱用抑止用の固体の製薬学的投与製剤には、約0.5〜5.5重量%のフィルムコーティングの量で存在するフィルムコーティングを含み、好ましくは約1〜5重量%のフィルムコーティング、一つの好適な態様では約2〜4重量%のフィルムコーティング、別の好適な態様では、約3重量%のフィルムコーティングを含む。
止の特性を有するという驚くべき知見に基づく。例えばそのような製剤は非改ざん性(non−tamperable)であり、これにより製剤から5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の容易な単離および精製を制限する。すなわち本開示の具体的態様では、製剤は実質的にナロキソンを含まない。本開示の関連する態様では、製剤はナロキソンを完全に含まない。そのような製剤は、ナロキソン無しで効果的な乱用抑止を提供することができるので有利である。
i)5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を、製薬学的に許容され得る不活性な賦形剤:ケイ酸化微結晶セルロース、マンニトール、コロイド状シリカおよびクロスポビドンとブレンドし;
ii)上記のブレンドを、ステアリン酸マグネシウムを添加して共粉砕(comilling)し;
iii)乾燥ブレンドを適切なサイズの錠剤に圧縮するか、またはカプセルに充填する、
ことにより調製される。
i)5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を、製薬学的に許容され得る不活性な賦形剤であるケイ酸化微結晶セルロース、マンニトール、コロイド状シリカおよびクロスポビドンとブレンドし;
ii)ステアリン酸マグネシウムの添加によりブレンドを潤滑化し;
iii)ブレンドを適切なサイズの錠剤に圧縮する、
ことにより直接圧縮を使用して調製される。
i)5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を、製薬学的に許容され得る不活性な賦形剤であるケイ酸化微結晶セルロース、マンニトール、コロイド状シリカおよびクロスポビドンとブレンドし
ii)ブレンドをステアリン酸マグネシウムの添加により潤滑化し;
iii)ブレンドをカプセルシェルに充填する、
ことにより配合する(formulated)ことができる。
i)5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を、製薬学的に許容され得る不活性な賦形剤であるケイ酸化微結晶セルロース、マンニトール、コロイド状シリカおよびクロスポビドンとブレンドし;
ii)上記ブレンドを共粉砕し、
iii)ステアリン酸マグネシウムを添加してブレンドを潤滑化し、
iv)ブレンドをカプセルシェルに充填する、
ことにより配合することもできる。
i)5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を、製薬学的に許容され得る不活性な賦形剤であるケイ酸化微結晶セルロース、マンニトール、コロイド状シリカおよびクロスポビドンとブレンドし;
ii)上記ブレンドを共粉砕し、
iii)ステアリン酸マグネシウムを添加してブレンドを潤滑化し
iv)ブレンドを錠剤に圧縮する、
ことによっても配合することができる。
剤形の説明
有効成分、5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸は、75−mgおよび100−mgのフィルムコート錠剤に製剤した。製剤は5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸および表1に列挙する不活性成分からなった。
75mgおよび100mgの経口錠剤の製造法に関する流れ図を図1に表す。
1. ケイ酸化微結晶セルロース,マンニトール,クロスポビドンおよびコロイド状シリカを、20メッシュのスクリーンに通し、そしてステアリン酸マグネシウムを30メッシュのスクリーンに通してふるい分けする。
2. 以下を650−Lの運搬箱(tote bin)に移す:ケイ酸化微結晶セルロースの半分、有効成分、マンニトール、コロイド状シリカ、クロスポビドンの全て、そして残り半分のケイ酸化微結晶セルロース。12rpmで10分間ブレンドする。テアリン酸マグネシウムを加え、12rpmで5分間、およびサンプルをブレンドする。
3. 錠剤をストローク34Dタブレットプレスまたは類似の機械で35〜45rpmの速度で打錠する。打錠操作中、錠剤を集める。
4. Opadry II 85F18422を水に分散し、そして混合することによりコーティング懸濁液を調製する。コーティング懸濁液は、スプレーガンを使用して300g/分で以下のパラメーターの48インチのAccela Cota コ―ターに適用する:
6. 最終的な包装はACLARブリスターまたはHDPEボトルに準備する。
乱用傾向の評価は、アカゲザルを対象として行って、モルヒネで条件づけしたサルに特有の刺激を与え、そしてヘロインで条件付けしたサルに陽性報酬効果(自己投与)を与える5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メキトキシ−安息香酸の急性静脈内投与後の用量および全身暴露レベルを測定した。薬物分別試験では、モルヒネで条件付けしたサルがIV用量>10mg/kgの5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸で生理食塩水との間を識別したことを示す。自己投与試験では、ヘロインを自己投与するように条件付けしたサルが、5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸(3.2mg/kg/IV注入)で、自己投与の強化を与えたことを示した。しかし1mg/kgではモルヒネ−またはヘロイン―条件付けした霊長類のいずれでも兆候を生じなかった。
ニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を調製することの容易性および可能性を決定するため、インビトロの実験を行うことが薦められる(例えばインビトロの抽出性/改ざん性実験)。これは草案「産業用のガイダンス:薬物乱用の可能性の評価(Guidance for Industry:Assessment of Abuse Potential of Drugs)(FDA,2010)」に一致している。この実施例はそのようなインビトロの抽出性/改ざん性実験の知見を開示する。
・物理的操作および前処理効果
・水性および有機溶媒抽出
・シリンジ操作性評価
・模擬喫煙評価
錠剤の切断および粉砕し易さを、カミソリ、スプーン、ペンチ、タブレットクラッシャー、ハンマー、麺棒およびすり鉢と乳棒を含む直ぐに利用できる家庭にあるような道具で評価した。−20℃での凍結または100℃での加熱による錠剤の前処理の効果も評価した。コーティングの除去は錠剤を濡れたペーパータオルで擦ることにより評価した。
錠剤は「割る」ことが少し難しかったが、割ることは家庭にある様々な一般的な道具で容易に行うことができた。錠剤の凍結またはオーブン加熱は、錠剤の「粉砕性」に影響を及ぼさなかった。コーティングの除去は、濡れたペーパータオルで容易に行うことができた。
溶媒抽出
注射用に錠剤の調製を摸するために計画した実験は、1個の粉末化した、または完全な錠剤を、25℃で10mLの溶媒にて15,30および60分間、水性−および有機系溶媒で抽出することにより行った(水、0.1M HCl,エタノール、ヘキサン、pH2.0バッファー、pH4.0バッファー、pH7.0バッファー、pH10.0バッファー、生理食塩水、10%エタノール、アセトンおよびイソプロピルアルコール)。水およびエタノール抽出は95℃で繰り返した。
25℃での溶媒抽出に関して、5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の回収パーセントは溶媒の種類により変動した。水性の溶媒は非極性有機溶媒(例えばヘキサン)よりも効率的だった。酸性および塩基性溶媒は、水またはエタノールよりも効率的だった。5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の普通ではない高い回収が、意外にもイソプロピルアルコール(80%、60分/25℃、粉砕した錠剤)および水(118%、60分/95℃)で得られた。これらの実験は、未濾過のアリコートを用いて行ったので、5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の非溶解粒子が分析中のHPLC媒質に移り、そして溶解され、これにより溶解している(抽出)5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の真のパーセントが誤って上がるという結果になった疑いをもたらしたとに留意されたい。
未濾過の抽出物は、真に抽出された(溶解した)5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸および非溶解物質の懸濁液の組み合わせかもしれないという疑いから、追加の抽出を行って濾過の効果を測定した。抽出物は最初に0.45μmのPTFEフィルターで濾過した後、HPLC分析にかけた。1錠全部および粉砕した錠剤を25℃で10mL溶媒中、15,30および60分間、水、アセトン、イソプロピルアルコール、エタノール、pH2.0バッファー、pH4.0バッファー、pH7.0バッファー、pH10.0バッファーで抽出した。
濾過工程の追加は、すべての溶媒についての回収を減少した。最大の減少は、有機溶媒で観察された。5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の錠剤を粉砕して60分間抽出した(25℃、10mLの溶媒で)パーセントの比較を以下の表3に示す。明らかに非溶解粒子は、5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の回収に誤った増加の見積もりおよび個々の測定にかなりのばらつきをもたらした。
錠剤抽出物のシリンジ操作性を決定するために実験を行った。これらの評価は、25℃にて第一フェイズの抽出で作成した残りの溶液について行った(5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸回収の割合の測定のためにアリコートを取り出した後)。溶液は、25ゲージ針を備えた使い捨てシリンジに吸引された。
全ての溶液は、25ゲージ針を備えた使い捨てシリンジに首尾よく吸引され、抽出した溶液がシリンジ操作性に抵抗を与えないことを示した。
有効成分の模擬喫煙は、粉砕した、または完全な錠剤を、気化した5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を集める装置を付けた試験管中で加熱することにより評価した。加熱ブロックからの熱が密閉された試験管に適用されると、加熱されている生成物の上から空気が試験管を通して引き出された。この空気は、加熱された生成物上に置かれたコレクターカートリッジ(C18 Sep−Pakカートリッジ)を通して出た。生成物は物質に炭化被膜ができるまで(通常、約5分間)、225℃で加熱された。サンプルは全部で10分間加熱された。さらに純粋な5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を同じ様式で処理した。気化した5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を集める装置の能力は、5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の標準溶液をカートリッジに通し、そして連続的に連結されたカートリッジを「突破する」ことを試験することを含む一連の試験で確認した。コレクターに捉えられた標準量の5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸参照物質の回収は、本質的に定量的であった。粉砕した、および完全な錠剤を、点火棒でかなり高温まで加熱することも試み、続いて気化した物質をバブラーコレクター(bubbler collector)により集めた。
発煙および炭化被膜は、錠剤および粉砕した製品がヒートブロックで225℃に、または点火棒で極めて高温に加熱された証拠であった。いずれの方法で加熱された時にも、5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸が粉砕または完全な錠剤から気化されたことは検出できなかった。純粋な5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸が同じ条件下で加熱された時にのみ、極めて微量の5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸が気化した。加熱試験管中に残る5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を分析することにより質量バランス分析を行った。一般に、加熱試験管からの5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の回収は同様に低く、これらの条件下での加熱が5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1
H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の熱分解を生じたことを示した。結局、喫煙は5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸投与の実行可能な経路ではないと結論を下すことが安全であると思われる。
注射用の溶液を調製するために使用されるかもしれない抽出手順を摸するために、様々な家庭用溶媒およびバッファーを用いて小容量の抽出を行った。抽出は粉砕および完全な錠剤の6回の反復(replicte)について、25℃および95℃で10mLの溶媒で10分間行った。抽出物をオービタルシェーカーを用いて100rpmで振盪し、次いでアリコートを取り出し、そして0.45μmのPTFEフィルターでHPLC分析用に濾過した。これらの評価に使用した溶媒は、水、生理食塩水、酢、0.1M HCl、10%エタノール、40%エタノール、pH2.0バッファー、pH4.0バッファー、pH7.0バッファーおよびpH10.0バッファーであった。結果を以下の表4に回収%(表示量%)および濃度(mg/mL)として表した。
一連の抽出を、水性溶媒抽出と同じ様式ですでに記載したように行った。粉砕および完全な錠剤は、10mLの溶媒で10分間、100rpmのオービタルシェーカー上で行った。アリコートを取り出し、そして0.45μmのPTFEフィルターでHPLC分析用
に濾過した。これらの評価に使用した溶媒は、95%エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンおよびヘキサンであった。
すべての条件下で、錠剤の有機溶媒抽出は不十分であった(<10%)。この評価に使用した最も効率的な溶媒は95%エタノールであり、これは5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の8.2%の平均回収%を与えた(6.0%〜10.3%の範囲)。
水性抽出からの残りの抽出された溶液を、シリンジ操作性について評価した。この評価では、25ゲージ針を付けた10mLシリンジを使用して、残る7mL容量の抽出した溶液をできる限り多くシリンジに吸引した。溶液の吸引中、綿ボールを使用して針を綿ボールの中に挿入することにより溶液を濾過した。シリンジに首尾よく吸引された溶液の容量を推定し、そしてアリコートを試験してシリンジに入れられた5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸のミリグラム量を測定した。
粉末化した錠剤の抽出物から残る7mL容量の溶液の中から、25ゲージ針を付けた10mLシリンジに入れることができた典型的容量は(綿ボール濾過)、4〜5mLの溶液であった。すなわち静脈注射用に溶液を調製するこの模擬評価では、利用可能な溶液の損失は約30%〜43%の範囲であった。5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の絶対量は、溶媒の種類で変動した。全体として、これらの評価においてシリンジ操作性に抵抗する証拠は無かった。
この最初の一連の抽出は、注射用に錠剤を調製するために、選択した水性溶媒の抽出効率を評価するために計画した。抽出は、水および0.1M HClで、2および4錠に等しい重量の粉砕した錠剤についた行った。抽出は10mLの溶媒で10分間、100rpmのオービタルシェーカー上で95℃にて行った。抽出後、アリコートを取り出し、そして0.45μmのPTFEフィルターでHPLC分析用に濾過した。この実験計画の論理的根拠は、個人が熱の使用、より大容量、および可能な酸性媒質の使用を介して、より大用量の5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を抽出しようとするかもしれないという理由からであった。10mLは注射目的には大量であるが、そのような容量は、特に5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の限定された溶解性を仮定すると、抽出されると予想することは妥当である。また高い酸溶液(0.1M HCl)の注射は不快および組織損傷を生じるであろうが、そのような手法を試みる者もいるかもしれないことに留意すべきである。
この抽出評価における5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメ
チル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の平均抽出効率および濃度は以下の表5に示す。
5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸が幾つかの溶媒では溶解性に限界を示すと仮定すると、意図する以外の経路による投与に5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を単離しようとする個人により大容量の抽出が企てられるかもしれない。この抽出評価は粉砕および完全な錠剤を用いて行った。抽出は30mL容量の溶媒(水、0.1M HCl、10%エタノール、および95%エタノール)で25℃にて10分間、および24時間、100rpmのオービタルシェーカーで行い、次いで0.45μmのPTFEのフィルターでHPLC分析用に濾過した。
この抽出評価における5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の平均抽出効率および濃度は以下の表6に示す。
より小容量の抽出は、一般に注射用の溶液を調製しようと企てる個人により使用される。水および生理食塩水が注射用に一般に使用される溶媒であり、そしてこの実験に含んだ。0.1M HClはその毒性効果から溶媒としては使用されないと思われるが、錠剤中の5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の溶解性の特性を考慮して、「最悪のシナリオ」として含んだ。この抽出評価は、粉砕および完全な錠剤を用いて行った。抽出は5mL容量の溶媒(水、生理食塩水および0.1M HCl)で25℃および95℃にて10分間および24時間、100rpmのオービタルシェーカーで行い、次いで0.45μmのPTFEのフィルターでHPLC分析用に濾過した。
この抽出評価における5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の平均抽出効率および濃度は以下の表7に示す。
5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を含有する物質の懸濁液が、薬物の放出および回収において、測定値を誤って上昇させたという知見から、異なる種類の濾過システムがどのように薬物放出の測定に影響するのかを測定する評価を行った。抽出は粉砕および完全な錠剤について行った。抽出は5mL容量の溶媒(水、0.1M HCl、10%エタノール、および95%エタノール)で25℃にて10分間、100rpmのオービタルシェーカーで行った。抽出に続いて、次いで抽出物を以下のように濾過した:未濾過(対
照);0.45μmのPTFEフィルター;綿ボールフィルター;シガレットフィルター;およびコーヒー用ペーパーフィルター。
この抽出評価における5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の平均抽出効率および濃度は以下の表8に示す。
媒(すなわち水、10%エタノール、95%エタノール)での抽出において、明らかに薬物放出に実質的効果を有した。濾過なしでは、この証拠は粒子懸濁液がこれらの差異の原因であるということを支持するようだ。懸濁液をHPLCによるアッセイ用に調製した時、5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸はHPLCの移動相に溶解性となり、そしてこれが上昇した「読みとり」(測定)の原因であった。対照的に0.1M HClでの抽出は、濾過のあるなしで薬物の放出および回収に差異がほとんど無いことを示した。5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸は、0.1M HCl中でかなり高い溶解性を表すので、濾取された懸濁粒子が無かった。この幾分変わった挙動(5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸については、限られた溶解性の溶媒中に粒子懸濁液を形成する)は、抽出中に使用される条件に高度に依存して、かなりの変動要因が加わることに留意すべきである。この製剤の独特な特性は、通常の家庭にある溶媒で抽出を試みようとする個人には容易に見出されないと予想される。
この抽出評価で経時的な5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の平均抽出効率および%RSD(n=6回再生)を以下の表9に示す。
Gr=粉砕した錠剤;Wh=全形、完全な錠剤。
これらのタイムコースデータからの一般的考察には以下を含む:
・短い抽出時間(例えば、10分)で、粉砕した錠剤は全形の錠剤より効率的に抽出される
・抽出時間を延長しても(例えば、24時間)、粉砕 対 全形錠剤からの5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の抽出性に差はほとんどない
・加熱条件下(例えば、95℃)の抽出は、より短い抽出時間での回収%を実質的に上げる
・酸性溶媒は、水またはpHが中性の溶媒よりも5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の抽出がより効率的である
多数の錠剤の抽出に加えて、注射用に多数の錠剤を調製するための最適条件を決定する追加の実験を行った。最初に、錠剤から5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の最も濃縮された回収可能な溶液を生じる溶媒と錠剤の正しい組み合わせ(1もしくは複数)を確認することを試みた。これらの初期の評価に基づき、抽出が4錠に等しい粉末化した錠
剤で25℃および95℃で行なわれる実験を計画した。抽出は10分間、1時間および12時間、10mLの水、酢、0.1M HClおよび生理食塩水で行った。抽出バイアルはオービタルシェーカーで200rpmにて振盪した。抽出後、抽出物を0.45μmのPTFEフィルターでHPLC分析用に濾過した。
この抽出評価での経時的な5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸の平均抽出効率および濃度を、以下の表11に示す。4種の溶媒に関するデータを最低(水)から最高の極性および酸性(0.1M HCl)の順序で列挙する。
HClを用いて、10分間および1時間にわたる抽出時間の最大濃度は25℃で、それぞれ約7〜16mg/mLおよび14〜28mg/mLであった。
濃縮された5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸溶液は可能であると思われるが、酢および0.1M HClの使用で、多くの人はこれらの溶媒が示す潜在的な毒性のリスクを負わないだろう。
Claims (29)
- 5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから選択される不活性成分を含んでなる固体の製薬学的投与製剤。
- 錠剤またはカプセルとして処方された請求項1に記載の固体の製薬学的投与製剤。
- さらに糖衣、ゼラチンコーティング、フィルムコーティングおよび腸溶性コーティングから選択されるコーティングを含んでなる請求項1に記載の固体の製薬学的投与製剤。
- 約75mg〜約200mgの5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を含んでなる請求項3に記載の固体の製薬学的投与製剤。
- 約75mgの5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を含んでなる請求項3に記載の固体の製薬学的投与製剤。
- 約100mgの5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を含んでなる請求項3に記載の固体の製薬学的投与製剤。
- 製剤が実質的または完全にナロキソンを含まない請求項1に記載の固体の製薬学的投与製剤。
- 約75mg〜約200mgの5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸、およびケイ酸化微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウム、および水性フィルムコーティングからなるフィルムコート経口錠剤製剤。
- オピオイド受容体により媒介される状態を処置するための単回投与に適する約20mg/用量〜約200mg/用量の5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸、約60〜80重量%のケイ酸化微結晶セルロース、約0.55〜0.95重量%のコロイド状シリカ、約5〜15重量%のマンニトール、約3〜7重量%のクロスポビドン、および約0.55〜0.95重量%のステアリン酸マグネシウムから本質的になる乱用抑止用の単相製薬学的組成物。
- 組成物が約20mg/用量〜約200mg/用量の5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安
息香酸、約65〜75重量%のケイ酸化微結晶セルロース、約0.65〜0.85重量%のコロイド状シリカ、約7.5〜12.5重量%のマンニトール、約4〜6重量%のクロスポビドン、および約0.65〜0.85重量%のステアリン酸マグネシウムから本質的になる請求項9に記載の乱用抑止用の単相製薬学的組成物。 - 組成物が約20mg/用量〜約200mg/用量の5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸、約71重量%のケイ酸化微結晶セルロース、約0.75重量%のコロイド状シリカ、約10重量%のマンニトール、約5重量%のクロスポビドン、および約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムから本質的になる請求項9に記載の乱用抑止用の単相製薬学的組成物。
- さらにフィルムコーティングを含んでなる請求項9に記載の製薬学的組成物。
- さらに製薬学的に許容され得る溶解速度改質剤、製薬学的に許容され得る可塑剤、製薬学的に許容され得る着色料、製薬学的に許容され得る乳白剤、製薬学的に許容され得る酸化防止剤、製薬学的に許容され得る保存剤、風味料、中和剤、緩衝剤およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも一つの不活性な製薬学的賦形剤を含んでなる、請求項9に記載の製薬学的組成物。
- オピオイド受容体により媒介される状態を処置または改善する方法であって、そのような処置が必要な個体に請求項1に記載の組成物を投与することを含んでなる上記方法。
- 投与がナロキソンの別個の、または同時の投与無しでなされる請求項14に記載の方法。
- 投与が約20mgから約200mgの間の5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を個体に投与することを含んでなる請求項14に記載の方法。
- 投与が約75mgの5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を個体に投与すること含んでなる請求項14に記載の方法。
- 投与が約100mgの5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を個体に投与することを含んでなる請求項14に記載の方法。
- 投与が5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を、1日2回の投与から1日8回の投与の間で個体に投与することを含んでなる請求項14に記載の方法。
- 投与が5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を1日2回、個体に投与することを含
んでなる請求項14に記載の方法。 - 投与が5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を1日1回、個体に投与することを含んでなる請求項14に記載の方法。
- 固体の投与製剤の調製法であって:
i)5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸を、製薬学的に許容され得る不活性な賦形剤であるケイ酸化微結晶セルロース、マンニトール、コロイド状シリカ、およびクロスポビドンとブレンドし;そして
ii)乾燥ブレンドを固体の投与製剤に形成する、
ことを含んでなる上記調製法。 - 形成する工程が、ブレンドを適切なサイズの錠剤に圧縮するか、またはブレンドをカプセルシェルに充填することを含んでなる請求項22に記載の方法。
- さらに
i)ブレンドを共粉砕し;そして
ii)ステアリン酸マグネシウムを加えてブレンドを潤滑化する、
ことを含んでなる請求項22に記載の方法。 - さらに固体投与製剤の単位投与包装を含んでなる請求項22に記載の方法。
- オピオイド受容体により媒介される状態を処置するための、約75mgの5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸;
約426mgのケイ酸化微結晶セルロース;
約4.5mgのコロイド状シリカ;
約60mgのマンニトール;
約30mgのクロスポビドン;および
重量で約4.5mgのステアリン酸マグネシウム
から本質的になる単回投与に適する乱用抑止用の単相製薬学的組成物。 - さらにフィルムコーティングを含んでなる請求項26に記載の製薬学的組成物。
- オピオイド受容体により媒介される状態を処置するための、約100mgの5−({[2−アミノ−3−(4−カルバモイル−2,6−ジメチル−フェニル)−プロピオニル]−[1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−2−メトキシ−安息香酸;
約568mgのケイ酸化微結晶セルロース;
約6mgのコロイド状シリカ;
約80mgのマンニトール;
約40mgのクロスポビドン;および
重量で約6mgのステアリン酸マグネシウム、
から本質的になる単回投与に適する乱用抑止用の単相製薬学的組成物。 - さらに製薬学的組成物の約3重量パーセントのフィルムコーティングを含んでなる請求項28に記載の製薬学的組成物。
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US5574159A (en) | 1992-02-03 | 1996-11-12 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds and methods for making therefor |
US5240929A (en) | 1992-08-03 | 1993-08-31 | Warner-Lambert Company | 2-heterocyclic-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
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US5585115A (en) | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
WO1996022997A1 (en) | 1995-01-27 | 1996-08-01 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
DE19531464A1 (de) | 1995-08-26 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid |
US6518292B1 (en) | 1999-03-12 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues |
DE19924020A1 (de) | 1999-05-26 | 2000-11-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Alkindiolen |
US6448323B1 (en) | 1999-07-09 | 2002-09-10 | Bpsi Holdings, Inc. | Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol |
AU2001291040A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-04-02 | Schering Corporation | Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists |
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ES2361148T3 (es) * | 2001-05-11 | 2011-06-14 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso. |
CA2462953C (en) | 2001-10-15 | 2011-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted 4-phenyl-4-[1h-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and their use as selective non-peptide delta opioid agonists |
US7041681B2 (en) | 2002-04-29 | 2006-05-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compounds as opioid receptor modulators |
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US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
SI2573068T1 (sl) * | 2004-03-15 | 2015-03-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Postopek za pripravo intermediatov spojin, ki so uporabne kot modulatorji opioidnega receptorja |
WO2007043061A1 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Ipca Laboratories Ltd. | Anti-malarial combination and methods of formulation |
US9125833B2 (en) | 2005-11-02 | 2015-09-08 | Relmada Therapeutics, Inc. | Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations |
PT2101740E (pt) * | 2006-12-04 | 2013-12-23 | Orexo Ab | Nova composição farmacêutica não susceptível de abuso que compreende opióides |
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