JP2019014731A - カテキンの新規合成手法 - Google Patents
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Abstract
【課題】エナンチオマー的に純粋な形又はエナンチオマー的に富化された形及び／又はラセミ形のエピカテキンの新規合成方法を提供すること。【解決手段】エナンチオマー的に純粋若しくはエナンチオマー的に富化された(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体又は(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体のラセミ混合物の合成プロセスであって、下記工程：(i)五保護ケルセチンを得る工程；(ii)工程(i)から得られた五保護ケルセチンを還元する工程；(iii)必要により工程(ii)の化合物を脱保護する工程；(iv)工程(ii)又は工程(iii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下で還元してキラル中間体を得る工程；(v)工程(iv)から得られたキラル中間体を脱保護及び／又は水素化して(-)-エピカテキンを得る工程；(vi)必要により、工程(ii)から得られた化合物を同時に脱保護及び水素化してラセミエピカテキンを得る工程を含むプロセス。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、エナンチオマー的に純粋若しくはエナンチオマー的に富化された(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体又は(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体のラセミ混合物の合成プロセスを提供する。該中間体は、ラセミ体として又はエナンチオマー的に富化された形として、2Hクロメン、4Hクロメン、シアニジン等である。
本発明は、エナンチオマー的に純粋若しくはエナンチオマー的に富化された(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体又は(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体のラセミ混合物の合成プロセスを提供する。該中間体は、ラセミ体として又はエナンチオマー的に富化された形として、2Hクロメン、4Hクロメン、シアニジン等である。
発明の背景
ポリフェノール天然物は、それらの多数の生物活性、及びそのれらの結果としてのヒトの健康に対する関連性のため現在注目されている。ポリフェノール天然物は1より多くのヒドロキシル基を有し、数個のヒドロキシル基を有することが多い。いくつかの異なるヒドロキシル化パターンが自然界に見い出されている。代表例としては、(-)-エピアフゼレチン(epiafzelechin)、(+)-カテキン、(-)-エピカテキン、(-)-ガロカテキン、(-)-エピガロカテキン、それらのそれぞれの3-没食子酸エステル、並びに2種の3-(30-メチル)没食子酸エステルがあり、本明細書ではこれらを総称して「カテキン」と呼ぶ。(+)-カテキン、(-)-カテキン、(+)-エピカテキン及び(-)-エピカテキンはフラバン-3-オールである。カテキンはヒトの食事ではチョコレート、果実、野菜及びワインに存在し、急性冠症候群（限定するものではないが、心筋梗塞及び狭心症が含まれる）；他の器官及び組織での急性虚血イベント（限定するものではないが、腎損傷、腎虚血及び大動脈とその分岐部の疾患が含まれる）；限定するものではないが、冠動脈バイパス術(CABG)手順及び動脈瘤修復を含めた医療行為から生じる傷害；及び代謝疾患（限定するものではないが、糖尿病が含まれる）の治療での用途が見い出されている。カテキンの健康上の利益は、それらの抗酸化特性及びミトコンドリア生合成特性、腸内細菌及び栄養吸収への効果、並びに代謝作用及び代謝酵素への効果に広く起因している。
医薬製剤及び栄養補助食品として用いるカテキンは、植物抽出後、所望によりクロマトグラフ法を用いて個々のカテキン種を精製することによって得られている。しかしながら、天然源由来の種々の精製カテキンの利用能は非常に限定的であり、高価なことが多い。また、現在のプロセス、特に望ましい立体化学のエピカテキンの合成のためには、非常に高価な出発物質及び／又は試薬を必要とするか、或いは合成が困難であり、大規模合成には受け入れられない。
エピカテキンの特定の合成プロセスは従来技術で入手可能である。1つの該プロセスは、PCT/IN2012/000052に開示されている。本発明は新規中間体を伴い、商業的スケールアップに受け入れられる。従って、エナンチオマー的に純粋な形又はエナンチオマー的に富化された形のcis-カテキン／エピカテキン及びその中間体の合成のための効率的かつ費用効率の高い合成方法を提供することが目的である。
ポリフェノール天然物は、それらの多数の生物活性、及びそのれらの結果としてのヒトの健康に対する関連性のため現在注目されている。ポリフェノール天然物は1より多くのヒドロキシル基を有し、数個のヒドロキシル基を有することが多い。いくつかの異なるヒドロキシル化パターンが自然界に見い出されている。代表例としては、(-)-エピアフゼレチン(epiafzelechin)、(+)-カテキン、(-)-エピカテキン、(-)-ガロカテキン、(-)-エピガロカテキン、それらのそれぞれの3-没食子酸エステル、並びに2種の3-(30-メチル)没食子酸エステルがあり、本明細書ではこれらを総称して「カテキン」と呼ぶ。(+)-カテキン、(-)-カテキン、(+)-エピカテキン及び(-)-エピカテキンはフラバン-3-オールである。カテキンはヒトの食事ではチョコレート、果実、野菜及びワインに存在し、急性冠症候群（限定するものではないが、心筋梗塞及び狭心症が含まれる）；他の器官及び組織での急性虚血イベント（限定するものではないが、腎損傷、腎虚血及び大動脈とその分岐部の疾患が含まれる）；限定するものではないが、冠動脈バイパス術(CABG)手順及び動脈瘤修復を含めた医療行為から生じる傷害；及び代謝疾患（限定するものではないが、糖尿病が含まれる）の治療での用途が見い出されている。カテキンの健康上の利益は、それらの抗酸化特性及びミトコンドリア生合成特性、腸内細菌及び栄養吸収への効果、並びに代謝作用及び代謝酵素への効果に広く起因している。
医薬製剤及び栄養補助食品として用いるカテキンは、植物抽出後、所望によりクロマトグラフ法を用いて個々のカテキン種を精製することによって得られている。しかしながら、天然源由来の種々の精製カテキンの利用能は非常に限定的であり、高価なことが多い。また、現在のプロセス、特に望ましい立体化学のエピカテキンの合成のためには、非常に高価な出発物質及び／又は試薬を必要とするか、或いは合成が困難であり、大規模合成には受け入れられない。
エピカテキンの特定の合成プロセスは従来技術で入手可能である。1つの該プロセスは、PCT/IN2012/000052に開示されている。本発明は新規中間体を伴い、商業的スケールアップに受け入れられる。従って、エナンチオマー的に純粋な形又はエナンチオマー的に富化された形のcis-カテキン／エピカテキン及びその中間体の合成のための効率的かつ費用効率の高い合成方法を提供することが目的である。
発明の目的
本発明の目的は、エナンチオマー的に純粋な形又はエナンチオマー的に富化された形及び／又はラセミ形のエピカテキンの新規合成方法を提供することである。
本発明の別の目的は、エナンチオマー的に純粋な形又はエナンチオマー的に富化された形及び／又はラセミ形のエピカテキンの中間体を提供することである。
本発明の目的は、エナンチオマー的に純粋な形又はエナンチオマー的に富化された形及び／又はラセミ形のエピカテキンの新規合成方法を提供することである。
本発明の別の目的は、エナンチオマー的に純粋な形又はエナンチオマー的に富化された形及び／又はラセミ形のエピカテキンの中間体を提供することである。
発明の概要
本発明は、エナンチオマー的に純粋若しくはエナンチオマー的に富化された(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体又は(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体のラセミ混合物の新規合成プロセスであって、下記工程：
I. 五保護ケルセチンを得る工程；
II. 工程(i)から得られた五保護ケルセチンを還元する工程；
III. 必要により工程(ii)の化合物を脱保護する工程；
IV. 工程(ii)又は工程(iii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下で還元してキラル中間体を得る工程；
V. 工程(iv)から得られたキラル中間体を脱保護及び／又は水素化して(-)-エピカテキンを得る工程
VI. 必要により、工程(ii)から得られた化合物を同時に脱保護及び水素化してラセミエピカテキンを得る工程
を含むプロセスを提供する。
本発明は、エナンチオマー的に純粋若しくはエナンチオマー的に富化された(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体又は(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体のラセミ混合物の新規合成プロセスであって、下記工程：
I. 五保護ケルセチンを得る工程；
II. 工程(i)から得られた五保護ケルセチンを還元する工程；
III. 必要により工程(ii)の化合物を脱保護する工程；
IV. 工程(ii)又は工程(iii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下で還元してキラル中間体を得る工程；
V. 工程(iv)から得られたキラル中間体を脱保護及び／又は水素化して(-)-エピカテキンを得る工程
VI. 必要により、工程(ii)から得られた化合物を同時に脱保護及び水素化してラセミエピカテキンを得る工程
を含むプロセスを提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、天然若しくは派生エピカテキン及び他の関連ポリフェノールの合成、又は天然若しくは派生エピカテキン及び他の関連ポリフェノールの合成における種々の中間体、例えば2H-クロメン、4H-クロメン、シアニジン等の合成に関する。
出発物質及び化学反応を変えることによって種々の化合物及び他の中間体を合成することができる。例えば、下記スキームAに示すように種々の中間体を合成し得る。
本発明は、天然若しくは派生エピカテキン及び他の関連ポリフェノールの合成、又は天然若しくは派生エピカテキン及び他の関連ポリフェノールの合成における種々の中間体、例えば2H-クロメン、4H-クロメン、シアニジン等の合成に関する。
出発物質及び化学反応を変えることによって種々の化合物及び他の中間体を合成することができる。例えば、下記スキームAに示すように種々の中間体を合成し得る。
式中、R及びR1は、H、Ac、Bn、アリル、プロパルギル、ベンジル、2-フルオロエチル、4-ニトロベンジル、4-クロロベンジル、4-メトキシベンジル、4-メトキシベンゾニトリル、シンナミル、メチル4-クロトニル、ブタ-2-エン-1-イル、2-ペンテニル、(3-プロパ-1-エン-1-イル)スルホニルベンゼン、1-トリメチルシリル-プロパ-1-イン-3-イル、2-オクチン-1-イル、2-ブチン-1-イル、2-ピコリル、3-ピコリル、4-ピコリル、キノリン-4-イル-メチル、アセトニトリル、2-メチル-オキシラン、フルオロメチル、ニトロメチル、メチルアセタート-2-イル、メトキシメチル、アセトアミド、1-フェニルエタノン-2-イル、2-ブタノン-1-イル、クロロメチル、メチルフェニルスルホン、1-ブロモ-プロパ-1-エン-3-イル、t-ブチル、メチル、エチル、アリル、t-ブチルジメチルシリル、トリメチル-シリル及びt-ブチルジフェニルシリルエチルから成る群より選択されるいずれの保護基であってもよい。
スキームAに示すように種々の化合物を得るため、本発明で表すように合成1、2又は3を利用することができる。
スキームAに示すように種々の化合物を得るため、本発明で表すように合成1、2又は3を利用することができる。
従って、本発明は、エナンチオマー的に純粋若しくはエナンチオマー的に富化された(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体又は(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体のラセミ混合物の合成プロセスであって、下記工程：
I. 五保護ケルセチンを得る工程；
II. 工程(i)から得られた五保護ケルセチンを還元する工程；
III. 必要により工程(ii)の化合物を脱保護する工程；
IV. 工程(ii)又は工程(iii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下で還元してキラル中間体を得る工程；
V. 工程(iv)から得られたキラル中間体を脱保護及び／又は水素化して(-)-エピカテキンを得る工程
VI. 必要により、工程(ii)から得られた化合物を同時に脱保護及び水素化してラセミエピカテキンを得る工程
を含むプロセスを提供する。
本発明は、天然源又は合成源から得ることができる適切な出発物質を使用する。好ましくは出発物質はケルセチン又はカテキンである。さらに好ましくは出発物質はケルセチンである。
工程(I)の五保護ケルセチンは、1又は2以上の選択的保護工程で得られる。ケルセチンのヒドロキシル基の選択的保護は、保護剤、塩基及び極性有機溶媒の存在下、大気圧で、0〜80℃の範囲の温度にて行なわれる。保護剤は、アリルブロミド、プロパルギルブロミド、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド、2-フルオロエチルブロミド、4-ニトロベンジルブロミド、4-クロロベンジルブロミド、4-メトキシベンジルブロミド、α-ブロモ-p-トルニトリル、シンナミルブロミド、4-ブロモクロトン酸メチル、クロチルブロミド、1-ブロモ-2-ペンテン、3-ブロモ-1-プロペニルフェニルスルホン、3-ブロモ-1-トリメチルシリル-1-プロピン、3-ブロモ-2-オクチン、1-ブロモ-2-ブチン、2-ピコリルクロリド、3-ピコリルクロリド、4-ピコリルクロリド、4-ブロモメチルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタン、ブロモニトロメタン、ブロモ酢酸メチル、メトキシメチルクロリド、ブロモアセトアミド、2-ブロモアセトフェノン、1-ブロモ-2-ブタノン、ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホン、1,3-ジブロモ-1-プロペン、トリメチルシリルクロリド及びtert-ブチルジメチルシリルクロリドから成る群より選択される。塩基は、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、ジアルキルアミド、ビス(トリアルキルシリル)アミド、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、炭酸カリウム(K2CO3)等のアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属水酸化物から成る群より選択され、極性有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド、又はN-メチルピロリジノン(NMP)から成る群より選択され、好ましくは溶媒はNMP及びNMPとアセトンの混合物である。
I. 五保護ケルセチンを得る工程；
II. 工程(i)から得られた五保護ケルセチンを還元する工程；
III. 必要により工程(ii)の化合物を脱保護する工程；
IV. 工程(ii)又は工程(iii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下で還元してキラル中間体を得る工程；
V. 工程(iv)から得られたキラル中間体を脱保護及び／又は水素化して(-)-エピカテキンを得る工程
VI. 必要により、工程(ii)から得られた化合物を同時に脱保護及び水素化してラセミエピカテキンを得る工程
を含むプロセスを提供する。
本発明は、天然源又は合成源から得ることができる適切な出発物質を使用する。好ましくは出発物質はケルセチン又はカテキンである。さらに好ましくは出発物質はケルセチンである。
工程(I)の五保護ケルセチンは、1又は2以上の選択的保護工程で得られる。ケルセチンのヒドロキシル基の選択的保護は、保護剤、塩基及び極性有機溶媒の存在下、大気圧で、0〜80℃の範囲の温度にて行なわれる。保護剤は、アリルブロミド、プロパルギルブロミド、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド、2-フルオロエチルブロミド、4-ニトロベンジルブロミド、4-クロロベンジルブロミド、4-メトキシベンジルブロミド、α-ブロモ-p-トルニトリル、シンナミルブロミド、4-ブロモクロトン酸メチル、クロチルブロミド、1-ブロモ-2-ペンテン、3-ブロモ-1-プロペニルフェニルスルホン、3-ブロモ-1-トリメチルシリル-1-プロピン、3-ブロモ-2-オクチン、1-ブロモ-2-ブチン、2-ピコリルクロリド、3-ピコリルクロリド、4-ピコリルクロリド、4-ブロモメチルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタン、ブロモニトロメタン、ブロモ酢酸メチル、メトキシメチルクロリド、ブロモアセトアミド、2-ブロモアセトフェノン、1-ブロモ-2-ブタノン、ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホン、1,3-ジブロモ-1-プロペン、トリメチルシリルクロリド及びtert-ブチルジメチルシリルクロリドから成る群より選択される。塩基は、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、ジアルキルアミド、ビス(トリアルキルシリル)アミド、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、炭酸カリウム(K2CO3)等のアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属水酸化物から成る群より選択され、極性有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド、又はN-メチルピロリジノン(NMP)から成る群より選択され、好ましくは溶媒はNMP及びNMPとアセトンの混合物である。
工程(II)の還元は、塩化アルミニウム、塩化セシウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素及びヨウ素から成る群より選択されるルイス酸の有無にかかわらず、ナトリウムアマルガム、亜鉛水銀アマルガム；金属水素化物、例えば水素化ナトリウム(NaH)、水素化アルミニウムリチウム(LAH)等；ビトリド(vitride)溶液[トルエン中のNaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]から成る群より選択される還元剤の存在下で行なわれる。
工程(IV)のキラル／アキラル還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、NaCNBH3(シアノ水素化ホウ素ナトリウム)、水素化ホウ素カリウム(KBH4)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、‘S’若しくは‘R’アルピンボラン又は(-)ジイソピノカンフェイルボラン、L-セレクトリド(リチウムトリ-sec-ブチル(ヒドリド)ボラート(1-))、ウィルキンソン(Willkinsons)触媒、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、ハンチュ(Hantzsch)エステル、水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、トリアルコキシアルミニウムヒドリド及びナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリドから成る群より選択される。
工程(V)の脱保護は、固体担体上に吸着した水素化触媒、及び溶媒又は溶媒混合物の存在下、20〜60℃の範囲の温度で水素ガスを用いて行なわれる。水素化触媒は、白金、パラジウム又はニッケルから成る群より選択され、溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸又はその混合物から成る群より選択され、好ましくは水素化触媒はパラジウム炭素である。
本発明の保護、脱保護、水素化及び還元の化学反応は、下記手順に従って行なうことができる。
工程(IV)のキラル／アキラル還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、NaCNBH3(シアノ水素化ホウ素ナトリウム)、水素化ホウ素カリウム(KBH4)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、‘S’若しくは‘R’アルピンボラン又は(-)ジイソピノカンフェイルボラン、L-セレクトリド(リチウムトリ-sec-ブチル(ヒドリド)ボラート(1-))、ウィルキンソン(Willkinsons)触媒、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、ハンチュ(Hantzsch)エステル、水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、トリアルコキシアルミニウムヒドリド及びナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリドから成る群より選択される。
工程(V)の脱保護は、固体担体上に吸着した水素化触媒、及び溶媒又は溶媒混合物の存在下、20〜60℃の範囲の温度で水素ガスを用いて行なわれる。水素化触媒は、白金、パラジウム又はニッケルから成る群より選択され、溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸又はその混合物から成る群より選択され、好ましくは水素化触媒はパラジウム炭素である。
本発明の保護、脱保護、水素化及び還元の化学反応は、下記手順に従って行なうことができる。
(A)保護及び脱保護
本発明で開示する基の適切な保護方法には、ヒドロキシル基の保護方法が含まれる。ヒドロキシル基の適切な保護方法には、エーテル、エステル、アセタート、クロロアセタート、トリフルオロアセタート、ピバラート、ベンゾアート、1,2-ジオール及び1,3-ジオール、イソプロピリデンの形成、アルキル化、シリル化等が含まれる。適切な脱保護方法は、利用する保護基によって決まるであろう。
ヒドロキシル基の適切な保護方法はアルキル化を伴う。アルキル化剤にはアルキルクロリド、アルキルブロミド、アルキルヨージド又はスルホン酸アルキルが含まれる。アルキル化剤の具体例としては、アリルブロミド、プロパルギルブロミド、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド、2-フルオロエチルブロミド、4-ニトロベンジルブロミド、4-クロロベンジルブロミド、4-メトキシベンジルブロミド、α-ブロモ-p-トルニトリル、シンナミルブロミド、4-ブロモクロトン酸メチル、クロチルブロミド、1-ブロモ-2-ペンテン、3-ブロモ-1-プロペニルフェニルスルホン、3-ブロモ-1-トリメチルシリル-1-プロピン、3-ブロモ-2-オクチン、1-ブロモ-2-ブチン、2-ピコリルクロリド、3-ピコリルクロリド、4-ピコリルクロリド、4-ブロモメチルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタン、ブロモニトロメタン、ブロモ酢酸メチル、メトキシメチルクロリド、ブロモアセトアミド、2-ブロモアセトフェノン、1-ブロモ-2-ブタノン、ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホン及び1,3-ジブロモ-1-プロペンが挙げられる。アルキル化に適した試薬はベンジルブロミド等のベンジルハライドである。シリル化剤としては、限定するものではないが、tert-ブチルジメチルシリルクロリドが挙げられる。
本発明で開示する基の適切な保護方法には、ヒドロキシル基の保護方法が含まれる。ヒドロキシル基の適切な保護方法には、エーテル、エステル、アセタート、クロロアセタート、トリフルオロアセタート、ピバラート、ベンゾアート、1,2-ジオール及び1,3-ジオール、イソプロピリデンの形成、アルキル化、シリル化等が含まれる。適切な脱保護方法は、利用する保護基によって決まるであろう。
ヒドロキシル基の適切な保護方法はアルキル化を伴う。アルキル化剤にはアルキルクロリド、アルキルブロミド、アルキルヨージド又はスルホン酸アルキルが含まれる。アルキル化剤の具体例としては、アリルブロミド、プロパルギルブロミド、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド、2-フルオロエチルブロミド、4-ニトロベンジルブロミド、4-クロロベンジルブロミド、4-メトキシベンジルブロミド、α-ブロモ-p-トルニトリル、シンナミルブロミド、4-ブロモクロトン酸メチル、クロチルブロミド、1-ブロモ-2-ペンテン、3-ブロモ-1-プロペニルフェニルスルホン、3-ブロモ-1-トリメチルシリル-1-プロピン、3-ブロモ-2-オクチン、1-ブロモ-2-ブチン、2-ピコリルクロリド、3-ピコリルクロリド、4-ピコリルクロリド、4-ブロモメチルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタン、ブロモニトロメタン、ブロモ酢酸メチル、メトキシメチルクロリド、ブロモアセトアミド、2-ブロモアセトフェノン、1-ブロモ-2-ブタノン、ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホン及び1,3-ジブロモ-1-プロペンが挙げられる。アルキル化に適した試薬はベンジルブロミド等のベンジルハライドである。シリル化剤としては、限定するものではないが、tert-ブチルジメチルシリルクロリドが挙げられる。
アルキル化反応によるヒドロキシル基の保護は、強塩基と極性有機溶媒の存在下で行なわれる。
塩基はNaH等のアルカリ金属水素環物、ジアルキルアミド、ビス(トリアルキルシリル)アミド、水酸化物、アルカリ金属水酸化物、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、炭酸塩、さらに好ましくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩から選択可能である。
溶媒はアセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド、N-メチルピロリジノン(NMP)又はその混合物から選択可能である。好ましくは溶媒はDMFである。
窒素雰囲気下、0℃〜還流温度の範囲の温度にて溶媒中でケルセチン又はカテキンを撹拌し、塩基を加える。撹拌溶液に保護剤を滴加し、混合物を0℃〜還流温度の範囲の温度で撹拌する。反応物質の完全な消費後、反応混合物を水でクエンチし、適切な溶媒で抽出する。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機層を回転蒸発させて粗生成物を得、それを次にシリカゲルカラムに装填し、適切な溶出剤で溶出して保護ケルセチン／カテキンを得る。ヒドロキシル基の保護は1以上の工程で実施可能である。
脱保護反応は、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)から選択される適切な脱保護試薬の存在下、THF、DMF、DCM、DMSO、NMP、アセトン、酢酸エチル又はその混合物の群から選択される溶媒の存在下、-10℃〜0℃の範囲の温度にて窒素又は水素雰囲気下で行なわれる。
塩基はNaH等のアルカリ金属水素環物、ジアルキルアミド、ビス(トリアルキルシリル)アミド、水酸化物、アルカリ金属水酸化物、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、炭酸塩、さらに好ましくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩から選択可能である。
溶媒はアセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド、N-メチルピロリジノン(NMP)又はその混合物から選択可能である。好ましくは溶媒はDMFである。
窒素雰囲気下、0℃〜還流温度の範囲の温度にて溶媒中でケルセチン又はカテキンを撹拌し、塩基を加える。撹拌溶液に保護剤を滴加し、混合物を0℃〜還流温度の範囲の温度で撹拌する。反応物質の完全な消費後、反応混合物を水でクエンチし、適切な溶媒で抽出する。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機層を回転蒸発させて粗生成物を得、それを次にシリカゲルカラムに装填し、適切な溶出剤で溶出して保護ケルセチン／カテキンを得る。ヒドロキシル基の保護は1以上の工程で実施可能である。
脱保護反応は、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)から選択される適切な脱保護試薬の存在下、THF、DMF、DCM、DMSO、NMP、アセトン、酢酸エチル又はその混合物の群から選択される溶媒の存在下、-10℃〜0℃の範囲の温度にて窒素又は水素雰囲気下で行なわれる。
(B)還元
本発明の還元反応は、塩化アルミニウム、塩化セシウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、及びヨウ素等のルイス酸の有無にかかわらず、適切なキラル／アキラル還元剤、例えば金属水素化物（水素化ナトリウム(NaH)、水素化アルミニウムリチウム(LAH)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、NaCNBH3、水素化ホウ素カリウム(KBH4)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、ビトリド、L-セレクトリド、ウィルキンソン触媒、ハンチュエステル、水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、トリアルコキシアルミニウムヒドリドが挙げられる）の使用を含む。さらに、適切な還元試薬としては、ナトリウムアマルガム、亜鉛水銀アマルガムが挙げられる。
好ましくはアキラル還元剤は水素化アルミニウムリチウムである。
本発明の還元反応は、塩化アルミニウム、塩化セシウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、及びヨウ素等のルイス酸の有無にかかわらず、適切なキラル／アキラル還元剤、例えば金属水素化物（水素化ナトリウム(NaH)、水素化アルミニウムリチウム(LAH)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、NaCNBH3、水素化ホウ素カリウム(KBH4)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、ビトリド、L-セレクトリド、ウィルキンソン触媒、ハンチュエステル、水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、トリアルコキシアルミニウムヒドリドが挙げられる）の使用を含む。さらに、適切な還元試薬としては、ナトリウムアマルガム、亜鉛水銀アマルガムが挙げられる。
好ましくはアキラル還元剤は水素化アルミニウムリチウムである。
キラル中間体をもたらすキラル／アキラル還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、NaCNBH3(シアノ水素化ホウ素ナトリウム)、水素化ホウ素カリウム(KBH4)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、‘S’若しくは‘R’アルピンボラン又は(-)ジイソピノカンフェイルボラン、L-セレクトリド(リチウムトリ-sec-ブチル(ヒドリド)ボラート(1-))、ウィルキンソン触媒、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、ハンチュエステル、水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、トリアルコキシアルミニウムヒドリド及びナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリドから成る群より選択される。
適切なキラル／アキラル還元剤による還元はキラル2H-クロメン又はキラル4H-クロメン又は2H-クロメン類似体を与え、これを水素雰囲気内パラジウムの存在下で水素化にさらすと、キラルに純粋な生成物又はラセミ混合物を与える。
適切なキラル／アキラル還元剤による還元はキラル2H-クロメン又はキラル4H-クロメン又は2H-クロメン類似体を与え、これを水素雰囲気内パラジウムの存在下で水素化にさらすと、キラルに純粋な生成物又はラセミ混合物を与える。
キラル還元剤は、ボラン、好ましくは‘Ｓ’若しくは‘R’アルピンボラン又は(-)ジイソピノカンフェイルボランから成る群より選択される。
反応は、-78℃〜70℃の範囲の温度で実施可能である。この反応は、水素ガス又は窒素ガスの雰囲気下、適切な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、トルエン、ACN、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸、酢酸エチル、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)等又はその混合物中で行なうの好ましい。
還元は、水素ガスの雰囲気下、溶媒の存在下で適切な触媒、例えば固体担体上に吸着したPd、Pt、Ni等を用いて行なうことができる。
好ましい方法は、10%パラジウムと炭素の存在下での水素の使用による。
反応は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、THF又は酢酸から選択される溶媒の存在下で行なわれ、好ましくは溶媒はメタノールである。
反応は、25℃〜60℃の範囲の温度及び4〜50psi(2.8×104Pa〜3.4×105Pa)の範囲の圧力で実施可能である。
実施形態では、活性炭上の10%Pd(OH)2を用いて還元を行なうことができる。
ケルセチンの保護がベンジル基による場合、水素化分解によって脱保護を促進することができる。
化合物は、ラセミ混合物として又は純粋化合物として得られる。
反応は、-78℃〜70℃の範囲の温度で実施可能である。この反応は、水素ガス又は窒素ガスの雰囲気下、適切な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、トルエン、ACN、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸、酢酸エチル、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)等又はその混合物中で行なうの好ましい。
還元は、水素ガスの雰囲気下、溶媒の存在下で適切な触媒、例えば固体担体上に吸着したPd、Pt、Ni等を用いて行なうことができる。
好ましい方法は、10%パラジウムと炭素の存在下での水素の使用による。
反応は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、THF又は酢酸から選択される溶媒の存在下で行なわれ、好ましくは溶媒はメタノールである。
反応は、25℃〜60℃の範囲の温度及び4〜50psi(2.8×104Pa〜3.4×105Pa)の範囲の圧力で実施可能である。
実施形態では、活性炭上の10%Pd(OH)2を用いて還元を行なうことができる。
ケルセチンの保護がベンジル基による場合、水素化分解によって脱保護を促進することができる。
化合物は、ラセミ混合物として又は純粋化合物として得られる。
(C)ヒドロキシル化反応
化合物のヒドロキシル化は、化学的プロセス又は生物学的プロセスで実施可能である。化学的手段でヒドロキシル化を行なうのが好ましい。DCM及び／又は水等の適切な溶媒系中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度でDDQ(2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノン)等の試薬を用いてヒドロキシル化反応を行なうことができる。
化合物のヒドロキシル化は、化学的プロセス又は生物学的プロセスで実施可能である。化学的手段でヒドロキシル化を行なうのが好ましい。DCM及び／又は水等の適切な溶媒系中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度でDDQ(2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノン)等の試薬を用いてヒドロキシル化反応を行なうことができる。
(D)脱離反応
脱離反応はE1又はE2機構を経由し得る。脱離は単なる水分子であり得る。該反応は、MsCl等の試薬及びトリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロエタン等の溶媒中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度で行なうことができる。
脱離反応はE1又はE2機構を経由し得る。脱離は単なる水分子であり得る。該反応は、MsCl等の試薬及びトリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロエタン等の溶媒中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度で行なうことができる。
(E)分割
化合物は、ラセミ混合物として得られるか、又は2つのエナンチオマーの一方が富化されている可能性があり、適切なキラル相、例えば、限定するものではないが、結合多糖相を用いるキラル分取液体クロマトグラフィー、又は限定するものではないが、ヒト若しくはブタ肝臓エステラーゼ等の酵素を用いる酵素分割、又は適切なリパーゼ及びビニルエステルの使用を介したリパーゼ触媒不斉エステル交換、又はエピカテキンのヒドロキシル基の1つを酸若しくは酸無水物、例えばマンデル酸、酒石酸誘導体、例えばジ-p-トルオイル酒石酸無水物等で官能化して生成されたジアステレオマーの部分結晶化の後に、エステルとして高度に富化された単一のエナンチオマーと未反応アルコールとして高度に富化された他のエナンチオマーとの分離等の技術を利用して光学的に純粋なエナンチオマーに分割される。
一態様では、本発明の+/-エピカテキン／中間体は、下記スキーム1及び2に表す反応の利用にケルセチンをさらすことによって得られる。
化合物は、ラセミ混合物として得られるか、又は2つのエナンチオマーの一方が富化されている可能性があり、適切なキラル相、例えば、限定するものではないが、結合多糖相を用いるキラル分取液体クロマトグラフィー、又は限定するものではないが、ヒト若しくはブタ肝臓エステラーゼ等の酵素を用いる酵素分割、又は適切なリパーゼ及びビニルエステルの使用を介したリパーゼ触媒不斉エステル交換、又はエピカテキンのヒドロキシル基の1つを酸若しくは酸無水物、例えばマンデル酸、酒石酸誘導体、例えばジ-p-トルオイル酒石酸無水物等で官能化して生成されたジアステレオマーの部分結晶化の後に、エステルとして高度に富化された単一のエナンチオマーと未反応アルコールとして高度に富化された他のエナンチオマーとの分離等の技術を利用して光学的に純粋なエナンチオマーに分割される。
一態様では、本発明の+/-エピカテキン／中間体は、下記スキーム1及び2に表す反応の利用にケルセチンをさらすことによって得られる。
別の実施形態では、カテキンを合成スキーム3に表す反応の利用にカテキンをさらすことによって本発明の+/-エピカテキン／中間体を得ることもできる。
合成スキーム1：
下図1に示すように、(±)エピカテキンは、下記工程：
i. ケルセチンの7、3’及び4’位のヒドロキシル基の選択的保護；
ii. 工程(ii)から得られた化合物のヒドロキシル基の第3位及び第5位での同時又は経時的なさらなる保護；
iii. 工程(ii)から得られた化合物を還元する工程；
iv. 工程(iii)から得られた化合物の選択的脱保護；
v. 保護(-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を得るための、工程(iv)から得られた化合物の選択的還元；及び
vi. (-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を与えるための前記保護エピカテキンの脱保護
を含むプロセスによって得られる。
合成スキーム1：
下図1に示すように、(±)エピカテキンは、下記工程：
i. ケルセチンの7、3’及び4’位のヒドロキシル基の選択的保護；
ii. 工程(ii)から得られた化合物のヒドロキシル基の第3位及び第5位での同時又は経時的なさらなる保護；
iii. 工程(ii)から得られた化合物を還元する工程；
iv. 工程(iii)から得られた化合物の選択的脱保護；
v. 保護(-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を得るための、工程(iv)から得られた化合物の選択的還元；及び
vi. (-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を与えるための前記保護エピカテキンの脱保護
を含むプロセスによって得られる。
ケルセチン[1]をジメチルホルムアミド又はNMP等の適切な溶媒中、炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下、TBAB等の任意の相間移動触媒の有無にかかわらず、0℃〜還流温度の範囲の温度にてベンジルブロミド又はベンジルクロリド等の保護基で処理すると、化合物[2]に変換することができる。トリメチルシリルクロリド等の保護剤の存在下、DCM及び／又はTHF等の溶媒の存在下、DBU等の塩基の有無にかかわらず、化合物[2]を化合物[3]に変換することができる。上述したようにベンジルブロミド等の保護基で化合物[3]を選択的に保護して[4]を与えることができる。化合物[4]は、それぞれ水素化アルミニウムリチウム等の還元剤の存在下、THF又はエーテル等の溶媒中、0℃〜還流温度の範囲の温度で化合物[5]と[6]、すなわち4H-クロメンと2H-クロメンの混合物に変換可能である。テトラブチルアンモニウムブロミド等の適切な試薬の存在下、THF又はDCM等の溶媒中で化合物[5]及び[6]を選択的に脱保護して[7]を与えることができる。L-セレクトリド等の還元剤の存在下、THF等の溶媒中、-78℃〜周囲温度の範囲の温度で化合物[7]を化合物[8]に変換することができる。パラジウム炭素等の触媒の存在下、水素雰囲気下で周囲温度〜還流温度の範囲の温度で化合物[8]を水素化にさらすと、ラセミエピカテキン[9]に変換することができる。
合成スキーム2：
下図2に示すように、エピカテキンは下記工程：
I. 1つ以上のアキラル保護基を用いてケルセチンのヒドロキシル基を保護する工程；
II. 工程(i)から得られた化合物を還元する工程；
III. 工程(ii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下でさらに還元する工程；
IV. 工程(iii)から得られた化合物を脱保護して(-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を得る工程
を含むプロセスで得られる。
下図2に示すように、エピカテキンは下記工程：
I. 1つ以上のアキラル保護基を用いてケルセチンのヒドロキシル基を保護する工程；
II. 工程(i)から得られた化合物を還元する工程；
III. 工程(ii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下でさらに還元する工程；
IV. 工程(iii)から得られた化合物を脱保護して(-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を得る工程
を含むプロセスで得られる。
炭酸カリウム等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド又はNMP等の溶媒の存在下、TBAB等の相間移動触媒の有無にかかわらず、0℃〜還流温度の範囲の温度にてケルセチン[1]をベンジルブロミド又はベンジルクロリド等の保護試薬で処理して3,5,7-トリス(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-4H-クロメン-4-オン[11]を得る。ビトリド溶液等の還元剤の存在下、テトラヒドロフラン又はエーテル等の溶媒の存在下で0℃〜還流温度の範囲の温度にて化合物[11]を化合物[12]に変換することができる。水素化ホウ素又はボラン等のキラル／アキラル還元剤の存在下で化合物[12]を式13A又は13Bのキラル／アキラル2Hクロメン類似体に変換することができる。[13A]又は[13B]をパラジウム炭素等の触媒の存在下、水素雰囲気下で周囲温度〜60℃の範囲の温度にて水素化にさらすとキラル／アキラル(+/-)-エピカテキン[9]に変換することができる。キラル／アキラル還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ウィルキンソン触媒、水素化ホウ素カリウム、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、ハンチュエステル及び(-)ジイソピノカンフェイルボランの群から選択される。ハンチュエステルは、排他的に4Hクロメンを与えるが、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)の使用は排他的に2Hクロメンを与えるので、本発明のプロセスによりR,R-/(-)又はS,S-/(+)配置のエナンチオマー的に純粋なcis-エピカテキンを得ることができる。
R,R-エピカテキン S,S-エピカテキン
実施形態では、下記工程：
i. 1以上の工程のカテキンのいずれかの異性体のヒドロキシル基を1つ以上のアキラル保護基を用いて保護する工程；
ii. 工程(i)から得られた化合物をヒドロキシル化する工程；
iii. 工程(ii)から得られた化合物を脱水して、エナンチオマー的に富化された保護エピカテキンを得る工程；
iv. エナンチオマー的に富化された保護エピカテキンを脱保護して(+/-)-エピカテキンを実質的に純粋なエナンチオマーとして与える工程
を含むプロセスによってカテキンからエピカテキンを得ることもできる。
合成スキーム3：
i. 1以上の工程のカテキンのいずれかの異性体のヒドロキシル基を1つ以上のアキラル保護基を用いて保護する工程；
ii. 工程(i)から得られた化合物をヒドロキシル化する工程；
iii. 工程(ii)から得られた化合物を脱水して、エナンチオマー的に富化された保護エピカテキンを得る工程；
iv. エナンチオマー的に富化された保護エピカテキンを脱保護して(+/-)-エピカテキンを実質的に純粋なエナンチオマーとして与える工程
を含むプロセスによってカテキンからエピカテキンを得ることもできる。
合成スキーム3：
カテキン[10]は、DMF又はNMP等の溶媒中、TBAB等のいずれの相間移動触媒の有無にかかわらず、0℃〜還流温度の範囲の温度で炭酸カリウム又は水素化ナトリウム等の適切な塩基を用いてベンジルブロミド又はベンジルクロリド等の文献公知のいずれの保護基との反応によっても[14]に変換されて、[14.2]をもたらすことができる。化合物[14.2]は、DCM及び／又は水等の溶媒中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度でDDQ等の試薬を伴うヒドロキシル化反応を用いて[15]に変換可能である。化合物[15]は、MsCl等の試薬及びトリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロエタン等の溶媒中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度での脱離によって化合物[13]に変換可能である。化合物[13]は、THF等の溶媒中、酢酸等の添加剤の有無にかかわらず、水素雰囲気下で周囲温度〜60℃の範囲の温度にてPd/C等の試薬を用いるワンポット水素化及び水素化分解によってエピカテキン[9]に変換可能である。
合成スキーム1、2及び3に開示したように、選択的保護、還元、ヒドロキシル化及び脱保護反応によって、反応の望ましい中間体及び最終生成物、すなわち2Hクロメン、4Hクロメン、シアニジ及びエピカテキンを得ることができる。
別の態様では、本発明は、本明細書で開示する合成スキームで形成される中間化合物に導かれる。
別の態様では、本発明は、(+/-)-エピカテキンを含む医薬組成物又は栄養補助組成物の調製方法に関する。これらの方法は、本明細書に記載の方法によってエピカテキン、又はその医薬的に許容できる塩を調製し、これを医薬的又は栄養的に許容できる担体と混ぜ合わせる工程を含む。
関連態様では、本発明は、該医薬組成物又は栄養補助組成物をそれらが必要な対象に投与する方法に関する。本発明の医薬組成物及び栄養補助組成物の投与経路としては、非経口及び経腸経路がある。投与の好ましい経腸経路としては、口(経口)、経鼻、直腸、及び経腟経路による送達がある。投与の好ましい非経口経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内経路がある。
好ましくは、本発明の医薬組成物又は栄養補助組成物を「有効量」で投与する。この用語について以下に定義する。明示的又は別の方法で、特に指定のない限り、「有効量」は、状態を回復させるのに十分な最小量、又は状態の最適若しくは最大の回復をもたらす量に限定されない。2種以上の医薬品を一緒に投与する場合、1種の該医薬品の有効量は、それ自体としては有効量でないが、追加の医薬品と一緒に用いると有効量でり得る。
本発明の化合物は、医薬品、化粧品、栄養補助食品又は食品目的に使用し得る。さらに、本発明の化合物は、ミトコンドリア機能不全又はミトコンドリア欠乏の調節において使用し得る。本発明の化合物は、ミトコンドリアの生合成及び機能の活性化に使用し得る。
理論によって制限されないが、本出願の発明は、商業的合成に受け入れられる。本出願ではシアニジンのキラル2Hクロメン又はキラル3ケトンへの選択的変換が開示される。この選択的変換は、異性体的に純粋なエピカテキンの合成につながるキラル2Hクロメンの合成を可能にする。重要な中間体としてキラル2Hクロメンを伴うキラルカテキンのキラルエピカテキンへの変換は、本発明で初めて開示される。
別の態様では、本発明は、本明細書で開示する合成スキームで形成される中間化合物に導かれる。
別の態様では、本発明は、(+/-)-エピカテキンを含む医薬組成物又は栄養補助組成物の調製方法に関する。これらの方法は、本明細書に記載の方法によってエピカテキン、又はその医薬的に許容できる塩を調製し、これを医薬的又は栄養的に許容できる担体と混ぜ合わせる工程を含む。
関連態様では、本発明は、該医薬組成物又は栄養補助組成物をそれらが必要な対象に投与する方法に関する。本発明の医薬組成物及び栄養補助組成物の投与経路としては、非経口及び経腸経路がある。投与の好ましい経腸経路としては、口(経口)、経鼻、直腸、及び経腟経路による送達がある。投与の好ましい非経口経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内経路がある。
好ましくは、本発明の医薬組成物又は栄養補助組成物を「有効量」で投与する。この用語について以下に定義する。明示的又は別の方法で、特に指定のない限り、「有効量」は、状態を回復させるのに十分な最小量、又は状態の最適若しくは最大の回復をもたらす量に限定されない。2種以上の医薬品を一緒に投与する場合、1種の該医薬品の有効量は、それ自体としては有効量でないが、追加の医薬品と一緒に用いると有効量でり得る。
本発明の化合物は、医薬品、化粧品、栄養補助食品又は食品目的に使用し得る。さらに、本発明の化合物は、ミトコンドリア機能不全又はミトコンドリア欠乏の調節において使用し得る。本発明の化合物は、ミトコンドリアの生合成及び機能の活性化に使用し得る。
理論によって制限されないが、本出願の発明は、商業的合成に受け入れられる。本出願ではシアニジンのキラル2Hクロメン又はキラル3ケトンへの選択的変換が開示される。この選択的変換は、異性体的に純粋なエピカテキンの合成につながるキラル2Hクロメンの合成を可能にする。重要な中間体としてキラル2Hクロメンを伴うキラルカテキンのキラルエピカテキンへの変換は、本発明で初めて開示される。
当業者が本発明を作って使用するのに十分詳細に本発明を説明かつ例示したが、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、種々の代替形態、変更形態、及び改善が明白であろう。本明細書で提供する実施例は、好ましい実施形態の代表であり、例示であり、本発明の範囲についての限定とするものではない。当業者にはその中の変更形態及び他の使用が当然に心に浮かぶであろう。これらの変更形態は、本発明の精神に包含され、特許請求の範囲によって定義される。当業者には、本発明の範囲及び精神を逸脱することなく本明細書で開示する発明にさまざまな代替及び変更を加えられることが容易に分かるであろう。
スキーム-1によるエピカテキンの調製
(-)&(+)エピカテキンの合成は6工程から成り、合成は天然分子ケルセチンのベンジル化から出発した後、還元及び脱ベンジルによりラセミエピカテキンを得てから、分取HPLCからのキラル分離によって(-)&(+)エピカテキンを生成した。
実施例1：
工程1：ケルセチンからの3’,4’,7-トリベンジル化ケルセチンの調製
(-)&(+)エピカテキンの合成は6工程から成り、合成は天然分子ケルセチンのベンジル化から出発した後、還元及び脱ベンジルによりラセミエピカテキンを得てから、分取HPLCからのキラル分離によって(-)&(+)エピカテキンを生成した。
実施例1：
工程1：ケルセチンからの3’,4’,7-トリベンジル化ケルセチンの調製
窒素雰囲気下0℃でDMF中[1](3.0g,9.9mmol)の撹拌溶液にK2CO3(1.3g,29.7mmol)を加えた。この温度で15分間撹拌した後、ベンジルブロミドを滴加した。反応混合物の温度を室温に上げてそれを一晩撹拌した。TLCが[1]の完全な消費を示した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、8%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して黄色がかった緑色の粉末[2]を得た(3.2g,57%)。分析データ：ESIMS：573[M++1]
工程2：第3位のヒドロキシル基のTBDMS基による保護
工程2：第3位のヒドロキシル基のTBDMS基による保護
乾燥DCM(10ml)中の[2](0.500g,0.87mmol)の撹拌溶液に窒素雰囲気下RTでDBU(1.5ml)を加えた。この温度で5分間撹拌した後、DCM中のTBDMSCl(0.168ml,0.957mmol)を滴加した。
反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。TLCが[2]の完全な消費を示した。水(20ml)を添加して反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡黄色の粘着性物質を得た(550mg,93%)。この粗生成物をそのままさらなる工程に使用した。
分析データ：ESIMS：687[M++1]
工程3：五保護ケルセチン[4]の調製
反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。TLCが[2]の完全な消費を示した。水(20ml)を添加して反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡黄色の粘着性物質を得た(550mg,93%)。この粗生成物をそのままさらなる工程に使用した。
分析データ：ESIMS：687[M++1]
工程3：五保護ケルセチン[4]の調製
DMF中の[3](0.300g,0.43mmol)の撹拌溶液にK2CO3(0.072g,0.52mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。この温度で15分間撹拌した後、ベンジルブロミド(0.063ml,0.52mmol)を滴加した。反応混合物の温度を室温に戻してそれを一晩撹拌した。TLCが[3]の完全な消費を示した。反応混合物を水(20ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、5%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して白色固体粉末[4]を得た(0.300g,95%)。
分析データ：ESIMS：777[M++1]
工程4：五保護ケルセチン[4]からの4H及び2Hクロメンの合成
分析データ：ESIMS：777[M++1]
工程4：五保護ケルセチン[4]からの4H及び2Hクロメンの合成
メチル三級ブチルエーテル(10.0ml)中の[4](0.300g)の撹拌懸濁液に水素化アルミニウムリチウム(0.052g,3.6当量)を窒素雰囲気下で室温にて一度に加えた。この温度で10分間撹拌した後、反応の温度を65℃〜70℃に上昇させた。同温度で30分間撹拌した後、反応塊を1N HCl(10ml)溶液で0℃〜5℃にてクエンチしてから反応塊の温度を室温に戻した。反応塊に酢酸エチル(10ml)を加えて30分間撹拌してから有機層をデカントし、水層を酢酸エチルで希釈し、セライトベッドを通してろ過し、水層と有機層を分けた。混ぜ合わせた有機層を減圧下で濃縮して淡いピンク色の粘着性物質を得た(0.220g,74%)。
分析データ：ESIMS：763[M++1]
工程5：ケトン中間体[7]の合成
分析データ：ESIMS：763[M++1]
工程5：ケトン中間体[7]の合成
乾燥THF中の[5]と[6]の撹拌溶液にテトラ-ブチルアンモニウムブロミドを窒素雰囲気下-10℃で滴加した。反応混合物をこの温度で1時間撹拌してから温度を0℃に上げた。出発物質全体が消費されるまで反応をTLCでモニターした。5時間後、飽和塩化アンモニウムを添加して反応混合物をクエンチし、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、回転蒸発させて暗赤色の粘着性物質を得た。この粗製物質をそのままさらなる反応に使用した。
分析データ：ESIMS：649[M++1]
工程6：ラセミ四ベンジル化エピカテキン[8]の合成
分析データ：ESIMS：649[M++1]
工程6：ラセミ四ベンジル化エピカテキン[8]の合成
乾燥THF中の[7](0.100g)の撹拌溶液に-78℃でL-セレクトリドを窒素雰囲気下で滴加した。結果として生じた溶液を-78℃で5時間撹拌してから反応混合物の温度を室温に戻した。反応をTLCでモニターした。[7]の完全な消費後、飽和NaHCO3を加えて酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて所望物質を得た(0.080g,85%)。
分析データ：ESIMS：651[M++1]
工程7：
分析データ：ESIMS：651[M++1]
工程7：
酢酸エチルとメタノールの1:1混合物(8ml)中の[8](0.180g,0.24mmol)の撹拌溶液に室温で10%Pd/C(0.020g)のスラリーを加えた。この温度で反応混合物を1時間撹拌してから反応温度を50℃〜55℃に上げてこの温度で一晩撹拌した。反応塊をセライト上でろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、4%メタノール／ジクロロメタンで溶出してオフホワイトの粉末[9]を得た(0.045,65%)。
分析データ：ESIMS：291[M++1]
ラセミエピカテキンの調製プロセス
(-)&(+)エピカテキンの合成は、スキーム2に示すように4工程から成り、合成は天然分子ケルセチンのベンジル化から出発した後、還元及び脱ベンジルによりラセミ四ベンジル化エピカテキンを得てからラセミエピカテキンを得る。分取キラルHPLCを用いるキラル分離によって(+)及び(-)異性体を得ることができる。
実施例2：
工程-1：ベンジルクロリドを用いるケルセチンからの五ベンジル化ケルセチンの合成
分析データ：ESIMS：291[M++1]
ラセミエピカテキンの調製プロセス
(-)&(+)エピカテキンの合成は、スキーム2に示すように4工程から成り、合成は天然分子ケルセチンのベンジル化から出発した後、還元及び脱ベンジルによりラセミ四ベンジル化エピカテキンを得てからラセミエピカテキンを得る。分取キラルHPLCを用いるキラル分離によって(+)及び(-)異性体を得ることができる。
実施例2：
工程-1：ベンジルクロリドを用いるケルセチンからの五ベンジル化ケルセチンの合成
N-メチルピロリドン[NMP](125ml)とアセトン(375ml)中のケルセチン二水和物[1](25g,0.074mol)の撹拌溶液に室温で炭酸カリウム(122.5gm,0.89mol)を添加した後、ベンジルクロリド(85.9ml,0.75mol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド[TBAB](1.19gm,3.7m.mol)をゆっくり加えた。反応混合物を85〜90℃で加熱し、24時間撹拌した。反応の完了後、アセトンを蒸発させて反応塊を0〜5℃に冷却した後、水(1250ml)を加えて撹拌をさらに1時間続けた。沈殿固体をろ過し、水で3回洗浄してからメタノール:水の1:1混合物で洗浄して52g(93%;HPLC純度95%)のオフホワイト色の所望生成物[2]を得た。
分析データ：
ESIMS: 753[M++1]
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.72(d, 1H, Ar-H); 7.60-7.62(d, 1H, Ar-H); 7.14-7.50(m, 25H, 5-Ar-H); 6.93(d, 1H, Ar-H); 6.52(d, 1H, Ar-H); 6.45(d, 1H, Ar-H); 5.24-5.28(s, 4H, 2×CH2); 5.08-5.09(s, 4H, 2×CH2); 4.96(s, 2H, CH2)。
工程-2：4H及び2Hクロメンの五ベンジル化ケルセチンからの合成。
分析データ：
ESIMS: 753[M++1]
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.72(d, 1H, Ar-H); 7.60-7.62(d, 1H, Ar-H); 7.14-7.50(m, 25H, 5-Ar-H); 6.93(d, 1H, Ar-H); 6.52(d, 1H, Ar-H); 6.45(d, 1H, Ar-H); 5.24-5.28(s, 4H, 2×CH2); 5.08-5.09(s, 4H, 2×CH2); 4.96(s, 2H, CH2)。
工程-2：4H及び2Hクロメンの五ベンジル化ケルセチンからの合成。
温度計の鞘と窒素ガス入口を備えた4つ口の10000mLのRBFに、MTBE(6000mL)、[2](200g,0.266mol)及びLAH(36.4g,0.957mol)を不活性雰囲気下25℃〜30℃で入れた。結果として生じた反応混合物を55℃〜60℃に加熱し、1時間撹拌し、反応の進行をTLCでモニターした。出発物質の完全な消費後、反応混合物を0℃〜5℃に冷却してから1N HCl(800mL)でクエンチした。反応塊温度を25℃〜30℃に上げてEtOAc(1000ml)で希釈し、30分間撹拌した。有機層を分けた。粗製アルミン酸複合体をEtOAc(2000mL)で希釈し、セライトベッドを通してろ過し、ベッドをEtOAc(1000mL)で洗浄し、有機層と水層を分け、混ぜ合わせた有機層を真空下50℃で濃縮して粗製化合物をオフホワイトの固体として得た(200g)。粗製化合物(200g)をEtOAc(1000mL)と4時間25℃〜30℃で摩砕してから固体をろ過し、EtOAc(500ml)で洗浄した。ウェットケークを真空下RTで4時間乾燥させて[3](80.0gm,41%)をオフホワイトの固体として得た。
[3]の単離後、ML’sを減圧下で濃縮し、淡黄色の残渣を得、残渣に[4](10mg)をシードしてからそれをRTで一晩放置した。オフホワイト色の半固体の形成が観察され、得られた半固体を50%EtOAc:ヘキサン(1000ml)と30分間RTで摩砕し、固体をろ過し、50%EtOAc:ヘキサン(1000ml)で洗浄した。ウェットケークを真空下RTで4時間乾燥させて[4](60.0gm,31%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ：
ESIMS: 739[M++1]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) [3]: δ (ppm) 7.53-7.54 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.26-7.46 (m, 25 H), 6.91-6.94 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.25-6.91 (2H, m), 5.190 (1 H ,s), 4.982-5.133 (6 H, m), 4.735 (2 H, s), 3.62(s, 2H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) [4]: δ (ppm) 7.53-7.54 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 7.26-7.46 (m, 25 H); 6.91-6.94 (d, 1H, J = 9 Hz); 6.14-6.23 (m, 2H); 6.01 (s,1H), 5.6 (s,1H), 4.882-5.137 (m,10H)。
工程-3：ラセミエピカテキンの4H-クロメンからの合成：
[3]の単離後、ML’sを減圧下で濃縮し、淡黄色の残渣を得、残渣に[4](10mg)をシードしてからそれをRTで一晩放置した。オフホワイト色の半固体の形成が観察され、得られた半固体を50%EtOAc:ヘキサン(1000ml)と30分間RTで摩砕し、固体をろ過し、50%EtOAc:ヘキサン(1000ml)で洗浄した。ウェットケークを真空下RTで4時間乾燥させて[4](60.0gm,31%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ：
ESIMS: 739[M++1]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) [3]: δ (ppm) 7.53-7.54 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.26-7.46 (m, 25 H), 6.91-6.94 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.25-6.91 (2H, m), 5.190 (1 H ,s), 4.982-5.133 (6 H, m), 4.735 (2 H, s), 3.62(s, 2H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) [4]: δ (ppm) 7.53-7.54 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 7.26-7.46 (m, 25 H); 6.91-6.94 (d, 1H, J = 9 Hz); 6.14-6.23 (m, 2H); 6.01 (s,1H), 5.6 (s,1H), 4.882-5.137 (m,10H)。
工程-3：ラセミエピカテキンの4H-クロメンからの合成：
水素Parr Glass容器フラスコ(500ml)内の氷酢酸(50ml)と10%Pd(OH)2活性炭(1.25gm)のスラリーに化合物[3](5gm,6.7mmol)を窒素雰囲気下で加えた。結果として生じた溶液を水素圧(40〜60psi(2.8×105〜4.1×105Pa))下で室温にて3時間撹拌した。反応の完了後、セライトベッドを通して反応混合物をろ過し、吸引下メタノールで洗浄し、ろ液をトルエン共沸混合物経由で濃縮して粗製固体物質(2.2gm,110%)を得た。シリカゲル(100〜200メッシュ)上で移動相としてジクロロメタン／メタノールを用いて固体をカラムクロマトグラフ処理して[5]を得た(1.6gm,82%;HPLC純度96%)。
分析データ：
ESIMS: 291 [M+ + 1]
1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz): δ (ppm) 9.2 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.81 (s,1 H),8.72 (s, 1 H) 6.88 (s, 1 H), 6.65 (s, 2 H), 5.88 (d, 1 H, J = 2.1), 5.71 ( d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.722 (b, 1 H), 4.656-4.672 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.971-3.992 (m, 1 H), 2.37-2.7(dd,2H)。
工程-4：ラセミエピカテキンのキラル分取HPLC分割：
分離の分析HPLC法：
エピカテキンのラセミ混合物をメタノールに溶かし、そのキラル純度を逆相CHIRAL PAK(登録商標)IC(250×4.6)mm、5μカラム、25℃の温度で調べた。使用した移動相はヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸//60/40/0.05(v/v/v)であり、流速は1.0ml/分、サンプル注入体積は10μlだった。UV 280nmでPDAを用いてシグナルをモニターした。約1.6分の保持時間差で両異性体が分離された。15分の流出時間でHPLCをより速く移動する異性体は4.7分で溶出し、より遅く移動する異性体は6.3分に生じた。
分割された異性体のどちらの絶対配置の割当も、合成されたラセミエピカテキンの2つのエナンチオマーの保持時間に基づいて、同様のHPLC条件下で市販の天然エピカテキン(2R,3R)の保持時間と比較して行なった。保持時間に基づいて、6.3分で溶出した遅い速度の異性体を(-)-エピカテキン((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ベンゾピラン-3,5,7-トリオール)異性体と割り当て、4.7分で溶出した速い速度の異性体を(+)-エピカテキン(((2S,3S)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ベンゾピラン-3,5,7-トリオール)異性体を割り当てた。
分析データ：
ESIMS: 291 [M+ + 1]
1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz): δ (ppm) 9.2 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.81 (s,1 H),8.72 (s, 1 H) 6.88 (s, 1 H), 6.65 (s, 2 H), 5.88 (d, 1 H, J = 2.1), 5.71 ( d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.722 (b, 1 H), 4.656-4.672 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.971-3.992 (m, 1 H), 2.37-2.7(dd,2H)。
工程-4：ラセミエピカテキンのキラル分取HPLC分割：
分離の分析HPLC法：
エピカテキンのラセミ混合物をメタノールに溶かし、そのキラル純度を逆相CHIRAL PAK(登録商標)IC(250×4.6)mm、5μカラム、25℃の温度で調べた。使用した移動相はヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸//60/40/0.05(v/v/v)であり、流速は1.0ml/分、サンプル注入体積は10μlだった。UV 280nmでPDAを用いてシグナルをモニターした。約1.6分の保持時間差で両異性体が分離された。15分の流出時間でHPLCをより速く移動する異性体は4.7分で溶出し、より遅く移動する異性体は6.3分に生じた。
分割された異性体のどちらの絶対配置の割当も、合成されたラセミエピカテキンの2つのエナンチオマーの保持時間に基づいて、同様のHPLC条件下で市販の天然エピカテキン(2R,3R)の保持時間と比較して行なった。保持時間に基づいて、6.3分で溶出した遅い速度の異性体を(-)-エピカテキン((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ベンゾピラン-3,5,7-トリオール)異性体と割り当て、4.7分で溶出した速い速度の異性体を(+)-エピカテキン(((2S,3S)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ベンゾピラン-3,5,7-トリオール)異性体を割り当てた。
分離の分取HPLC法：
ラセミ混合物(0.200g)をメタノールに溶かし、CHIRAL PAK(登録商標)IC(250×20)mmカラム、25℃の温度にて分取HPLCで分離した。サンプル注入体積は2.0ml、供給濃度は5mg/mlだった。用いた移動相はヘキサン／EtOH//60/40v/vで、流速は18ml/分だった。PDAを用いてUV 280nmで検出を行なった。より速く移動する(+)エピカテキン異性体I(0.085g;HPLCによるキラル純度>99%)は4.7分で溶出し、より遅く移動する(-)エピカテキン異性体II(0.084g;HPLCによるキラル純度>99%)は6.3分で溶出した。
実施例3：
ラセミ混合物(0.200g)をメタノールに溶かし、CHIRAL PAK(登録商標)IC(250×20)mmカラム、25℃の温度にて分取HPLCで分離した。サンプル注入体積は2.0ml、供給濃度は5mg/mlだった。用いた移動相はヘキサン／EtOH//60/40v/vで、流速は18ml/分だった。PDAを用いてUV 280nmで検出を行なった。より速く移動する(+)エピカテキン異性体I(0.085g;HPLCによるキラル純度>99%)は4.7分で溶出し、より遅く移動する(-)エピカテキン異性体II(0.084g;HPLCによるキラル純度>99%)は6.3分で溶出した。
実施例3：
工程1：
DMF中の[1](3.0g,9.9mmol)の撹拌溶液にK2CO3(1.3g,49.5mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。この温度で15分間撹拌した後、ベンジルブロミドを滴加した。反応混合物の温度を室温に戻してそれを一晩撹拌した。TLCが[10]の完全な消費を示した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、8%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して黄色がかった緑色の粉末[11]を得た(3.2g,57%)。
分析データ：ESIMS：753 [M++1]
DMF中の[1](3.0g,9.9mmol)の撹拌溶液にK2CO3(1.3g,49.5mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。この温度で15分間撹拌した後、ベンジルブロミドを滴加した。反応混合物の温度を室温に戻してそれを一晩撹拌した。TLCが[10]の完全な消費を示した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、8%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して黄色がかった緑色の粉末[11]を得た(3.2g,57%)。
分析データ：ESIMS：753 [M++1]
工程2：
窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン中の[11](25g,0.0332mol)の撹拌溶液にビトリド溶液(56ml,0.166ml)を0〜5℃で5分にわたって加えた。反応をこの温度で4時間撹拌した。反応の完了後、冷却下で反応混合物を飽和NaCl溶液でクエンチした。反応混合物をさらに酢酸エチルで希釈し、有機層を分け、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製の淡黄色のガム質塊(30.0g)を得た。上記粗製塊をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して黄色のガム質塊(15.0g)を得、さらにメタノールHClで0〜5℃にて2時間処理してから25〜30℃にて24時間処理した。このようにして得られたウェットケークを真空下で乾燥させて[12]をピンク色がかった固体として得た(55%)。
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程3：
窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン中の[11](25g,0.0332mol)の撹拌溶液にビトリド溶液(56ml,0.166ml)を0〜5℃で5分にわたって加えた。反応をこの温度で4時間撹拌した。反応の完了後、冷却下で反応混合物を飽和NaCl溶液でクエンチした。反応混合物をさらに酢酸エチルで希釈し、有機層を分け、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製の淡黄色のガム質塊(30.0g)を得た。上記粗製塊をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して黄色のガム質塊(15.0g)を得、さらにメタノールHClで0〜5℃にて2時間処理してから25〜30℃にて24時間処理した。このようにして得られたウェットケークを真空下で乾燥させて[12]をピンク色がかった固体として得た(55%)。
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程3：
窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル等の適切な溶媒中の[12]の撹拌溶液に、下表1に示す還元剤を加えた。適切なキラル還元剤、例えばボラン、好ましくは‘S’若しくは‘R’アルピンボラン又は(-)ジイソピノカンフェイルボランの存在下で[12]をキラル2H-クロメン[13B]に変換することもできる。キラル又はアキラル[13B]を水素雰囲気内でパラジウムの存在下の水素化にさらすと、主生成物としてキラル又はアキラルエピカテキン[9]を与えた。
表1. 2H及び／又は4Hクロメンを得るための実例条件
工程3A：
窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン中の[12](0.5g,0.67mmol)の撹拌溶液に9-BBN(0.5M/THF)(3.3ml,1.69mmol)を-10℃で5分にわたって加えた。反応をこの温度で1時間撹拌してから温度を室温に上げてこの温度で12時間撹拌した。反応の完了後、冷却下の水で反応混合物をクエンチした。反応混合物をさらに酢酸エチルで希釈し、有機層を分け、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製の淡いピンク色のガム質の塊(0.5g)を得た。上記粗製塊をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して[13B]を淡いピンク色の粘着性物質として得た(0.35g,70%)。
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程3B：
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程3B：
窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン中の[12](0.1g,0.12mmol)の撹拌溶液にハンチュエステル(0.03g,0.14mmol)を室温で一度に加えた。反応混合物をこの温度で15分間撹拌した。反応の完了後、冷却下、反応混合物を水でクエンチした。反応混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、有機層を分け、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて[13A]を淡いピンク色の粘着性物質として得た(0.07g,85%)。
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程3C：
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程3C：
窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン中の[12](0.1g,0.12mmol)の撹拌溶液に(-)ジイソピノカンフェイルボラン(0.03g,0.12mmol)を-40℃で5分にわたって加えた。反応をこの温度で2時間撹拌した。TLCが[12]の完全な消費を示した。次に反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、有機層を分け、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて[13A]とキラル[13B]の1:1混合物を淡いピンク色の粘着性物質として得た(0.06g,70%)。
分析データ：ESIMS：738[M++1]
実施例4：
工程1：
分析データ：ESIMS：738[M++1]
実施例4：
工程1：
DMF中の[10](1.0gm,3.4mmol)の撹拌溶液にK2CO3(2.3gm,17.0mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。この温度で15分間撹拌した後、ベンジルブロミドを滴加した。反応混合物の温度を室温に戻してそれを一晩撹拌した。TLCが[10]の完全な消費を示した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、8%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して白色粉末[14]を得た(1.5gm,68%)。
分析データ：ESIMS：651[M++1]
分析データ：ESIMS：651[M++1]
工程2：
DMF中の[14](1.5gm,2.3mmol)の撹拌溶液にNaH(0.85gm,3.4mmol)を窒素雰囲気下0℃で少しずつ加えた。この温度で15分間撹拌した後、ベンジルブロミドを滴加した。反応混合物の温度を室温に上げてそれを一晩撹拌した。TLCが[14]の完全な消費を示した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、8%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して白色の粘着性物質を得た[14.2](1.4gm,82%)。
分析データ：ESIMS：741[M++1]
DMF中の[14](1.5gm,2.3mmol)の撹拌溶液にNaH(0.85gm,3.4mmol)を窒素雰囲気下0℃で少しずつ加えた。この温度で15分間撹拌した後、ベンジルブロミドを滴加した。反応混合物の温度を室温に上げてそれを一晩撹拌した。TLCが[14]の完全な消費を示した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、8%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して白色の粘着性物質を得た[14.2](1.4gm,82%)。
分析データ：ESIMS：741[M++1]
工程3：
CH2Cl2(15ml)とH2O(6.0ml)の混合物中の14.2(1.0gm,1.3mmol)とDDQ(370mg,5.2mmol)の溶液を室温で3時間激しく撹拌した。反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2(3×130mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt-CHCl3 1:40)で精製して[15](0.6gm,60%)を白色粉末として得た。
分析データ：ESIMS：757[M++1]
CH2Cl2(15ml)とH2O(6.0ml)の混合物中の14.2(1.0gm,1.3mmol)とDDQ(370mg,5.2mmol)の溶液を室温で3時間激しく撹拌した。反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2(3×130mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt-CHCl3 1:40)で精製して[15](0.6gm,60%)を白色粉末として得た。
分析データ：ESIMS：757[M++1]
工程4：
1,2-ジクロロエタン(10mL)中の[15](200mg,0.24mmol)とDIPEA(0.72mmol)の溶液にMsCl(0.72mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で加熱し、6.0時間撹拌した。冷却後、NaHCO3飽和水溶液(40mL)を添加して反応をクエンチし、混合物をAcOEt(3×40mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して[13](0.15gm,75%)を粘着性の淡褐色物質として得た。
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程5：
1,2-ジクロロエタン(10mL)中の[15](200mg,0.24mmol)とDIPEA(0.72mmol)の溶液にMsCl(0.72mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で加熱し、6.0時間撹拌した。冷却後、NaHCO3飽和水溶液(40mL)を添加して反応をクエンチし、混合物をAcOEt(3×40mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して[13](0.15gm,75%)を粘着性の淡褐色物質として得た。
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程5：
酢酸エチルとメタノールの1:1混合物(8ml)中の[13](0.180gm,0.24mmol)の撹拌溶液に、10%Pd/C(0.020gm)のスラリーを室温で加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌してから反応温度を50℃〜55℃に上げ、この温度で一晩撹拌した。反応塊をセライト上でろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、4%メタノール／ジクロロメタンで溶出してオフホワイトの粉末[9](0.04gm,55%)を同カテキンと共に得た。
分析データ：ESIMS：291[M++1]
分析データ：ESIMS：291[M++1]
発明の利点
1. 本発明は、異性体的に純粋な形、異性体的に富化された形及び／又はラセミ形のcis-エピカテキンの合成プロセスを提供する。
2. 本発明は、エピカテキンに変換できる異性体的に純粋な形、異性体的に富化された形及び／又はラセミ形の新規中間体を提供する。
3. 本出願のプロセスは、従来技術の他のプロセスと比較して高い収率を有する。
4. 本発明のプロセスは、大規模商業生産に受け入れられる。
1. 本発明は、異性体的に純粋な形、異性体的に富化された形及び／又はラセミ形のcis-エピカテキンの合成プロセスを提供する。
2. 本発明は、エピカテキンに変換できる異性体的に純粋な形、異性体的に富化された形及び／又はラセミ形の新規中間体を提供する。
3. 本出願のプロセスは、従来技術の他のプロセスと比較して高い収率を有する。
4. 本発明のプロセスは、大規模商業生産に受け入れられる。
Claims (28)
- エナンチオマー的に純粋若しくはエナンチオマー的に富化された(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体又は(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体のラセミ混合物の合成プロセスであって、下記工程：
I. 五保護ケルセチンを得る工程；
II. 工程(i)から得られた五保護ケルセチンを還元する工程；
III. 必要により工程(ii)の化合物を脱保護する工程；
IV. 工程(ii)又は工程(iii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下で還元してキラル中間体を得る工程；
V. 工程(iv)から得られたキラル中間体を脱保護及び／又は水素化して(-)-エピカテキンを得る工程；
VI. 必要により、工程(ii)から得られた化合物を同時に脱保護及び水素化してラセミエピカテキンを得る工程
を含むプロセス。 - 前記工程Iの五保護ケルセチンが1又は2以上の選択的保護工程で得られる、請求項1に記載のプロセス。
- ヒドロキシル基の前記選択的保護が、保護剤、塩基及び極性有機溶媒の存在下、大気圧で、0〜80℃の範囲の温度にて行なわれる、請求項2に記載のプロセス。
- 前記保護剤が、アリルブロミド、プロパルギルブロミド、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド、2-フルオロエチルブロミド、4-ニトロベンジルブロミド、4-クロロベンジルブロミド、4-メトキシベンジルブロミド、α-ブロモ-p-トルニトリル、シンナミルブロミド、4-ブロモクロトン酸メチル、クロチルブロミド、1-ブロモ-2-ペンテン、3-ブロモ-1-プロペニルフェニルスルホン、3-ブロモ-1-トリメチルシリル-1-プロピン、3-ブロモ-2-オクチン、1-ブロモ-2-ブチン、2-ピコリルクロリド、3-ピコリルクロリド、4-ピコリルクロリド、4-ブロモメチルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタン、ブロモニトロメタン、ブロモ酢酸メチル、メトキシメチルクロリド、ブロモアセトアミド、2-ブロモアセトフェノン、1-ブロモ-2-ブタノン、ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホン、1,3-ジブロモ-1-プロペン、トリメチルシリルクロリド及びtert-ブチルジメチルシリルクロリドから成る群より選択される、請求項3に記載のプロセス。
- 前記塩基が、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、ジアルキルアミド、ビス(トリアルキルシリル)アミド、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、炭酸カリウム(K2CO3)等のアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属水酸化物から成る群より選択され、前記極性有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド、若しくはN-メチルピロリジノン(NMP)又はそれらの混合物から成る群より選択され、好ましくは前記溶媒がNMP及びNMPとアセトンの混合物である、請求項3に記載のプロセス。
- 前記工程IIの還元が、塩化アルミニウム、塩化セシウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素及びヨウ素から成る群より選択されるルイス酸の有無にかかわらず、ナトリウムアマルガム、亜鉛水銀アマルガム；金属水素化物、例えば水素化ナトリウム(NaH)、水素化アルミニウムリチウム(LAH)等；ビトリド溶液[トルエン中のNaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]から成る群より選択される還元剤、好ましくはビトリド又はLAMの存在下で行なわれる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程IVのキラル／アキラル還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、NaCNBH3(シアノ水素化ホウ素ナトリウム)、水素化ホウ素カリウム(KBH4)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、‘S’若しくは‘R’アルピンボラン又は(-)ジイソピノカンフェイルボラン、L-セレクトリド(リチウムトリ-sec-ブチル(ヒドリド)ボラート(1-))、ウィルキンソン触媒、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、ハンチュエステル、水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、トリアルコキシアルミニウムヒドリド及びナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリドから成る群より選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(V)の脱保護及び／又は水素化が、固体担体上に吸着した水素化触媒、及び溶媒又は溶媒混合物の存在下、20〜60℃の範囲の温度で水素ガスを用いて行なわれる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記水素化触媒が、白金、パラジウム又はニッケルから成る群より選択され、前記溶媒が、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸又はその混合物から成る群より選択され、好ましくは前記水素化触媒がパラジウム炭素である、請求項8に記載のプロセス。
- 前記(±)エピカテキンが、下記工程：
i. ケルセチンの7、3’及び4’位のヒドロキシル基の選択的保護；
ii. 工程(ii)から得られた化合物のヒドロキシル基の第3位及び第5位での同時又は経時的なさらなる保護；
iii. 工程(ii)から得られた化合物を還元剤で還元する工程；
iv. 工程(iii)から得られた化合物の選択的脱保護；
v. 保護(-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を得るための、工程(iv)から得られた化合物の選択的還元；及び
vi. (-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を与えるための前記保護エピカテキンの脱保護
を含むプロセスによって得られる、請求項1に記載のプロセス。 - 下記工程：
i. 炭酸カリウム及びDMF又はアセトンの存在下でケルセチンをベンジルブロミドで処理して下記式[2]：
ii. 工程(i)で得られた化合物のヒドロキシル基を、DCM又はTHFから選択される溶媒；及び／又は塩基、好ましくはDBUの存在下で第3位にてTBDMSで保護して下記式[3]：
iii. 化合物[3]のヒドロキシル基を、炭酸カリウム及びDMF又はアセトンの存在下で第5位にてベンジルブロミドでさらに保護して下記式[4]：
iv. 式[4]の化合物を溶媒の存在下でLiAlH4を用いて還元して、下記式[5]の2H-クロメン類似体及び下記式[6]の4H-クロメン類似体：
v. 工程(iv)で得られた混合物の化合物を窒素雰囲気下で第3位にてテトラブチルアンモニウムブロミドで脱保護して下記式[7]：
vi. 窒素雰囲気下-78℃で乾燥THF中のL-セレクトリドの存在下で化合物[7]を還元してキラル中間体[8]を得る工程；
vii. 水素雰囲気下、周囲温度〜60℃の範囲の温度にてパラジウム炭素の存在下で化合物[8]を水素化して下記(-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物：
を得る工程を含む、請求項10に記載のプロセス。 - 前記エピカテキンが、下記工程：
I. 1つ以上のアキラル保護基を用いてケルセチンのヒドロキシル基を保護する工程；
II. 工程(i)から得られた化合物を還元する工程；
III. 工程(ii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下でさらに還元する工程；
IV. 工程(iii)から得られた化合物を脱保護して(-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を与える工程
を含むプロセスによって得られる、請求項1に記載のプロセス。 - 前記エピカテキンが、下記工程：
i. NMPとアセトンの混合物中、炭酸カリウムの存在下でケルセチンをベンジルブロミドで処理して下記式[11]：
ii. 工程(i)から得られた化合物を、溶媒、好ましくはTHF又はエーテルから選択される溶媒の存在下、ビトリド溶液の存在下で還元して下記式[12]：
iii. 式[12]の化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下で還元して下記式[13A]若しくは[13B]：
iv. 化合物[13A]又は[13B]を、水素雰囲気下、周囲温度〜60℃の範囲の温度にてパラジウム炭素の存在下で水素化して下記(+)エピカテキン若しくは(-)エピカテキン又はこれら2種の混合物：
を得る工程を含むプロセスによって得られる、請求項1に記載のプロセス。 - 前記工程(iii)のキラル／アキラル還元剤が、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ウィルキンソン触媒、水素化ホウ素カリウム、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、ハンチュエステル及び(-)ジイソピノカンフェイルボランの群から選択される、請求項13に記載のプロセス。
- 2Hクロメンの生産のための、請求項14に記載の9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)の使用。
- 還元剤として使用することによる4Hクロメンの生産のための、請求項14に記載のハンチュエステルの使用。
- 前記エピカテキンが、下記工程：
i. 1つ以上の工程におけるカテキンの任意の異性体のヒドロキシル基を、1つ以上のアキラル保護基を用いて保護する工程；
ii. 工程(i)から得られた化合物をヒドロキシル化する工程；
iii. 工程(ii)から得られた化合物を脱水して、エナンチオマー的に富化された保護エピカテキンを得る工程；
iv. 前記エナンチオマー的に富化された保護エピカテキンを脱保護して、実質的に純粋なエナンチオマーとしてエピカテキンを与える工程
を含むプロセスによって得られる、請求項1に記載のプロセス。 - 前記(+/-)エピカテキンが、下記工程：
i. 炭酸カリウム又はNaHと、DMF又はアセトンから選択される溶媒との存在下でカテキンをベンジルブロミドで処理して、下記式[14]：
ii. 炭酸カリウム又はNaHと、DMF又はアセトンから選択される溶媒との存在下で化合物[14]のヒドロキシル基を第3位にてベンジルブロミドでさらに保護して下記式[14.2]：
iii. DCM及び／又は水等の溶媒中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度にてDDQの存在下で式[14.2]の化合物をヒドロキシル化して下記式[15]：
iv. ジクロロエタン等の溶媒中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度にてMsCl及びトリエチルアミン等の塩基の存在下で式[15]の化合物を4位にて脱ヒドロキシルして下記式[13]：
v. 水素雰囲気下、周囲温度〜60℃の範囲の温度にて酢酸等の添加剤の有無にかかわらず、THF中でPd/Cを用いてワンポット水素化及び水素化分解によって式[13]の化合物を脱保護して(+)-エピカテキン／(-)エピカテキン又はこれら2種の混合物を得る工程
を含むプロセスによって得られる、請求項17に記載のプロセス。 - 工程iの生成物が式(3)の化合物である、請求項1のプロセス。
- 工程iの生成物が式(4)の化合物である、請求項1のプロセス。
- 工程iiの生成物が式(5)の化合物である、請求項1のプロセス。
- 工程iiの生成物が式(6)の化合物である、請求項1のプロセス。
- 工程iiの生成物が式(12)の化合物である、請求項1のプロセス。
- 工程iiの生成物が式(13A)の化合物である、請求項1のプロセス。
- 工程iiの生成物が式(13B)の化合物である、請求項1のプロセス。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物の、医薬製剤及び栄養補助食品における使用。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物の、ミトコンドリア機能不全又はミトコンドリア欠乏の調節における使用。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物の、ミトコンドリアの生合成及び機能の活性化のための使用。
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|---|---|---|---|---|
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| WO2012101652A2 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Sphaera Pharma Pvt. Ltd | A novel process for synthesis of polyphenols |
| WO2012170430A1 (en) * | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Cardero Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treatment of mitochondrial toxicity |
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