JP2019004889A - オランザピンハプテンに対する抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年8月21日に出願された米国仮出願第61/691,572号の
利益を主張するものである。
本発明は、イムノアッセイの分野に関し、具体的には、オランザピンを検出するための
イムノアッセイにおいて使用することができるオランザピンに結合する抗体に関する。
である(van Os,J.;Kapur,S.「Schizophrenia」Lan
cet 2009,374,635〜645)。治療の主な目的は、精神病症状からの持
続的な寛解を達成すること、再発の危険及び結果を低減させること、並びに患者の機能及
び総合的な生活の質を改善することである。多くの統合失調症患者が、利用可能な抗精神
病薬物により症状の安定を達成することができる一方で、連日投与される経口薬物での投
薬の乏しい遵守は、再発の一般的な理由である。服薬不履行の結果を調査するいくつかの
研究(Abdel−Baki,A.;Ouellet−Plamondon,C.;Ma
lla,A.「Pharmacotherapy Challenges in Pat
ients with First−Episode Psychosis」Journ
al of Affective Disorders 2012,138,S3−S1
4)は、処方された通りにその薬物を摂取しない統合失調症患者は、再発率、入院率、及
び自殺率がより高く、死亡率も上昇することを示している。40〜75%の統合失調症患
者が、日常の経口治療レジメンを遵守することに苦労すると推定されている(Liebe
rman,J.A.;Stroup,T.S.;McEvoy,J.P.;Swartz
,M.S.;Rosenheck,R.A.;Perkins,D.O.;Keefe,
R.S.E.;Davis,S.M.;Davis,C.E.;Lebowitz,B.
D.;Severe,J.;Hsiao,J.K.「Effectiveness of
Antipyschotic Drugs in Patients with Ch
ronic Schizophrenia」New England Journal
of Medicine 2005,353(12),1209〜1223)。
清又は血漿濃度の定量化である。このような監視は、例えば、その薬物レジメンを遵守し
ていないか、治療用量を達成していないか、治療用量で反応しないか、準最適な忍容性を
有するか、薬物動態学的な薬物−薬物の相互作用を有するか、又は不適切な血漿濃度をも
たらす異常代謝を有する患者の識別を可能にする。抗精神病薬を吸収、分布、代謝、及び
排泄する患者の能力にはかなりの個人差が存在する。そのような差は、併発症、年齢、併
用薬、又は遺伝体質によって引き起こされ得る。異なる薬物製剤も抗精神病薬の代謝に影
響を及ぼし得る。TDMは、個々の患者の用量最適化を可能にし、治療的及び機能的結果
を改善する。TDMは、処方する臨床医が、処方された薬用量の遵守及び有効な血清濃度
の達成を確実にすることを更に可能にする。
V又は質量分析検出を用いた液体クロマトグラフィー(LC)の使用、及びラジオイムノ
アッセイを伴う(例えば、Woestenborghs et al.,1990「On
the selectivity of some recently develo
ped RIA’s」in Methodological Surveys in B
iochemistry and Analysis 20:241〜246.Anal
ysis of Drugs and Metabolites,Including
Anti−infective Agents、Heykants et al.,19
94「The Pharmacokinetics of Risperidone i
n Humans:A Summary」,J Clin Psychiatry 55
/5,suppl:13〜17、Huang et al.,1993「Pharmac
okinetics of the novel anti−psychotic ag
ent risperidone and the prolactin respon
se in healthy subjects」,Clin Pharmacol T
her 54:257〜268を参照のこと)。ラジオイムノアッセイは、リスペリドン
及びパリペリドンの一方又は両方を検出する。Salamoneらは、米国特許第8,0
88,594号において、リスペリドン及びパリペリドンの両方を検出するが、薬理学的
に不活性な代謝物は検出しない抗体を用いたリスペリドンの競合イムノアッセイを開示し
ている。競合イムノアッセイにおいて使用される抗体は、特定の免疫原に対して開発され
る。ID Labs Inc.(London,Ontario,Canada)は、競
合フォーマットも利用する別の抗精神病薬であるオランザピンのELISAを市販してい
る。使用説明書は、アッセイがスクリーニング目的のために設計され、法医学又は研究用
途を対象としており、特に治療用途を対象としていないことを示す。説明書は、全ての陽
性サンプルがガスクロマトグラフィー/質量分析法(GC−MS)で確認されるべできあ
ることを推奨し、使用される抗体がオランザピン及びクロザピンを検出することを示す(
ID Labs Inc.,「Instructions For Use Data
Sheet IDEL−F083」,Rev.Date Aug.8,2011を参照の
こと)。これらの方法のうちのいくつか、即ち、HPLC及びGC/MSは、高価で大き
な労働力を要するものであり得、一般的には、適切な設備を有する大規模又は特殊な研究
所でのみ実施される。
(ここで、個々の患者の治療をよりいっそうタイミング良く調節することができる)、及
びLC又はGC/MS設備を欠くか、又は迅速な試験結果を必要とする他の医療機関にお
いて実施することのできる方法が必要とされている。
式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応答して生成されるか、又は(ii)
(i)の抗体によって結合されるエピトープと同一のエピトープに対して競合する、単離
された抗体又はその結合断片を対象とする。
式I:
R1が、H、
り、
R2が、H、
り、
R3が、H、又はW−(Y)p−Gであり、但し、R1、R2、R3のうちの2つがH
でなければならず、更にR1、R2、及びR3が全て同時にHでなく、
ここで、Zが、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノ
アルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、アルキルカルボニル−、
ここで、Wが、
−C(O)−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノアルキル−、−チオ
アルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、−N(R4)−、
R4が、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラアルキル基、又は置換若しくは非置
換アリール基であり、
Yが、有機スペーサ基であり、
Gが、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pが、0、又は1であり、
mが、1、2、3、4、又は5であり、
nが、1、2、3、4、又は5である。)
35及び61と指定される抗体、並びに、式IIIを有する化合物に対して生成される、
3F11及び4G9−1と指定される抗体である。別の好適な免疫原は、式IVを有する
化合物である。
装置は、ポイントオブケア(point-of-care)分析を提供する側方流動アッセイ装置であ
る。
めの宿主細胞を選択する工程と、(ii)宿主に式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジ
ュゲートを接種する工程であって、宿主がオランザピンに結合する抗体を産生する、工程
と、を含む方法を更に提供する。オランザピンに結合するモノクローナル抗体を産生する
ことができるハイブリドーマ細胞株を産生する方法が更に提供される。この方法は、(i
)抗体産生のための宿主を選択する工程と、(ii)宿主に式Iの化合物及び免疫原性担
体のコンジュゲートを接種する工程と、(iii)接種された宿主由来の細胞株を連続分
裂細胞と融合させて、オランザピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができ
る融合細胞を作製する工程と、(iv)ハイブリドーマ細胞株を得るように融合細胞をク
ローニングする工程と、を含む。
i)サンプルを、検出可能なマーカーで標識化された本発明に従う抗体と接触させる工程
であって、サンプル中に存在する標識化抗体及びオランザピンが、標識化複合体を形成す
る、工程と、(ii)サンプル中のオランザピンを検出するように標識化複合体を検出す
る工程と、を含む。
。この方法は、(i)サンプルを、本発明に従う抗体と、及びオランザピン又はオランザ
ピンの競合結合パートナーと接触させる工程であって、抗体及びオランザピン又はその競
合結合パートナーのうちの1つが、検出可能なマーカーで標識化され、かつ、サンプルオ
ランザピンが、抗体への結合においてオランザピン又はその競合結合パートナーと競合す
る、工程と、(ii)サンプルオランザピンを検出するように標識を検出する工程と、を
含む。
当業者に明らかになるであろう。
含むアッセイキット及びアッセイ装置を更に提供する。この抗体を産生する方法、及びこ
の抗体を産生することのできるハイブリドーマ細胞株を産生する方法も提供される。競合
方法を含む、サンプル中のオランザピンを検出する方法が更に提供される。
断片であって、(i)式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応答して生成さ
れるか、又は(ii)(i)の抗体によって結合されるエピトープと同一のエピトープに
対して競合する、単離された抗体又はその結合断片を対象とする。
式I:
R1が、H、
り、
R2が、H、
り、
R3が、H、又はW−(Y)p−Gであり、但し、R1、R2、R3のうちの2つがH
でなければならず、更にR1、R2、及びR3が全て同時にHでなく、
ここで、Zが、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノ
アルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、アルキルカルボニル−、
ここで、Wが、
−C(O)−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノアルキル−、−チオ
アルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、−N(R4)−、
R4が、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラアルキル基、又は置換若しくは非置
換アリール基であり、
Yが、有機スペーサ基であり、
Gが、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pが、0、又は1であり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nが、1、2、3、4、又は5である。)
結合断片であって、(i)式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応答して生
成されるか、又は(ii)(i)の抗体によって結合されるエピトープと同一のエピトー
プに対して競合する、単離された抗体又はその結合断片を対象とする(式中、
R1が、H、
り、
R2が、H、
り、
但し、R1又はR2のいずれかがHでなければならず、更にR1及びR2の両方が同時
にHでなく、
R3が、Hであり、
ここで、Zが、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノ
アルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
R4が、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラアルキル基、又は置換若しくは非置
換アリール基であり、
Yが、有機スペーサ基であり、
Gが、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pが、0、又は1であり、
mが、1、2、3、4、又は5であり、
nが、1、2、3、4、又は5である)。
結合断片であって、(i)式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応答して生
成されるか、又は(ii)(i)の抗体によって結合されるエピトープと同一のエピトー
プに対して競合する、単離された抗体又はその結合断片を対象とする(式中、
R1が、H、又はCH2NH−(Y)p−Gであり、
R2が、H、又はCH2NH−(Y)p−Gであり、但し、R1又はR2のいずれかが
Hでなければならず、更にR1及びR2の両方が同時にHでなく、
R3が、Hであり、
ここで、Yが、有機スペーサ基であり、
Gが、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pが、1である)。
結合断片であって、(i)式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応答して生
成されるか、又は(ii)(i)の抗体によって結合されるエピトープと同一のエピトー
プに対して競合する、単離された抗体又はその結合断片を対象とする(式中、
R1が、H、
R2が、H、
R2のいずれかがHでなければならず、更にR1及びR2の両方が同時でなく、
R3が、Hであり、
mが、1、2、3、4、又は5であり、
nが、1、2、3、4、又は5である)。
更なる実施形態において、本発明は、オランザピンに結合する単離された抗体又はその
結合断片であって、(i)式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応答して生
成されるか、又は(ii)(i)の抗体によって結合されるエピトープと同一のエピトー
プに対して競合する、単離された抗体又はその結合断片を対象とする(式中、
R1が、H、
R2が、H、
R2のいずれかがHでなければならず、更にR1及びR2の両方が同時にHでなく、
R3が、Hであり、
mが、1、2、3、4、又は5であり、
nが、1、2、3、4、又は5である)。
の結合断片であって、(i)式Vの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応答して
生成されるか、又は(ii)(i)の抗体によって結合されるエピトープと同一のエピト
ープに対して競合する、単離された抗体又はその結合断片を対象とする。
の結合断片であって、(i)式VIの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応答し
て生成されるか、又は(ii)(i)の抗体によって結合されるエピトープと同一のエピ
トープに対して競合する、単離された抗体又はその結合断片を対象とする。
の結合断片であって、(i)式VIIの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応答
して生成されるか、又は(ii)(i)の抗体によって結合されるエピトープと同一のエ
ピトープに対して競合する、単離された抗体又はその結合断片を対象とする。
の結合断片であって、(i)式VIIIの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応
答して生成されるか、又は(ii)(i)の抗体によって結合されるエピトープと同一の
エピトープに対して競合する、単離された抗体又はその結合断片を対象とする。
の結合断片であって、(i)式IXの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応答し
て生成されるか、又は(ii)(i)の抗体によって結合されるエピトープと同一のエピ
トープに対して競合する、単離された抗体又はその結合断片を対象とする。
の結合断片であって、(i)式Xの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応答して
生成されるか、又は(ii)(i)の抗体によって結合されるエピトープと同一のエピト
ープに対して競合する、単離された抗体又はその結合断片を対象とする。
及び式Xの化合物から選択される化合物と、免疫原性担体とのコンジュゲートに応答して
生成される。
コンジュゲートの更なる詳細は、「化合物、コンジュゲート、及び免疫原」と題される以
下の項において提供される。
提供する。好ましくは、アッセイ装置は、側方流動アッセイ装置である。アッセイキット
及びアッセイ装置の更なる詳細は、「アッセイキット及び装置」と題される以下の項にお
いて提供される。
めの宿主細胞を選択する工程と、(ii)宿主に式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジ
ュゲートを接種する工程であって、宿主がオランザピンに結合する抗体を産生する、工程
と、を含む方法を更に提供する。更なる実施形態において、この方法で用いられるコンジ
ュゲートは、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、及び式Xの化合物から選択
される化合物と、免疫原性担体とのコンジュゲートであってもよい。本発明の抗体の産生
に関する更なる詳細は、「抗体」と題される以下の項において提供される。
胞株を産生する方法が更に提供される。この方法は、(i)抗体産生のための宿主を選択
する工程と、(ii)宿主に式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートを接種する
工程と、(iii)接種された宿主由来の細胞株を連続分裂細胞と融合させて、オランザ
ピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができる融合細胞を作製する工程と、
(iv)ハイブリドーマ細胞株を得るように融合細胞をクローニングする工程と、を含む
。更なる実施形態において、この方法で用いられるコンジュゲートは、式V、式VI、式
VII、式VIII、式IX、及び式Xの化合物から選択される化合物と、免疫原性担体
とのコンジュゲートであってもよい。本発明に従うハイブリドーマの産生の更なる詳細は
、「抗体」と題される以下の項において提供される。
i)サンプルを、検出可能なマーカーで標識化された本発明に従う抗体と接触させる工程
であって、サンプル中に存在する標識化抗体及びオランザピンが、標識化複合体を形成す
る、工程と、(ii)サンプル中のオランザピンを検出するように標識化複合体を検出す
る工程と、を含む。本発明に従うオランザピンを検出する方法の更なる詳細は、「イムノ
アッセイ」と題される以下の項において提供される。
。この方法は、(i)サンプルを、本発明に従う抗体と、及びオランザピン又はオランザ
ピンの競合結合パートナーと接触させる工程であって、抗体及びオランザピン又はその競
合結合パートナーのうちの1つが、検出可能なマーカーで標識化され、かつ、サンプルオ
ランザピンが、抗体への結合においてオランザピン又はその競合結合パートナーと競合す
る、工程と、(ii)サンプルオランザピンを検出するように標識を検出する工程と、を
含む。本発明に従うオランザピンを検出する競合イムノアッセイ方法の更なる詳細は、「
イムノアッセイ」と題される以下の項において提供される。
つ以上の検体の検出を伴う。好ましくは、これらの1つ以上の検体は、オランザピン以外
の抗精神病薬であり、より好ましくは、オランザピン以外の抗精神病薬は、アリピプラゾ
ール、リスペリドン、パリペリドン、クエチアピン、及びこれらの代謝物からなる群から
選択される。
の存在及び/又は量を検出することができる。そのような検出は、それらの利点の全てを
可能にする治療薬物監視を可能にする。抗精神病薬のレベルの検出は、多くの目的に有用
であり得、これらの各々は、処方された療法の患者遵守又はコンプライアンスの決定と、
患者を経口的な抗精神病薬レジメンから長時間作用型の注入可能な抗精神病薬レジメンに
転向すべきかを決定するための決定ツールとしての使用と、有効又は安全な薬物レベルの
達成又は維持を確実にするために、経口的又は注入可能な抗精神病薬の用量レベル又は投
与間隔を増大又は減少させるべきかを決定するための決定ツールとしての使用と、最小p
Kレベルの達成の証拠を提供することによって抗精神病薬療法の開始を助けるものとして
の使用と、複数の製剤中又は複数の供給源由来の抗精神病薬の生物学的同等性を決定する
ための使用と、多剤併用及び潜在的な薬物−薬物相互作用の影響を評価するための使用と
、患者が臨床治験から除外されるべきか、又はそれに含まれるべきかの指標、及び臨床治
験投薬要件の遵守のその後の監視を助けるものとしての使用と、を含む、本発明の別の実
施形態を表す。
化合物及びコンジュゲート並びに免疫原に関して、以下の略語を使用する:AMASは
、N−(α−マレイミドアセトキシ)サクシニミドエステルであり、BTGは、ウシサイ
ログロブリンであり、Bu3Nは、トリブチルアミンであり、DCCは、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドであり、DCMは、ジクロロメタンであり、DIEAは、ジイソプロピ
ルエチルアミンであり、DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドであり、DMSOは、
ジメチルスルホキシドであり、EDTAは、エチレンジアミン四酢酸であり、KLHは、
キーホールリンペットヘモシアニンであり、SATAは、N−サクシニミジルS−アセチ
ルチオアセテートであり、TEAは、トリエチルアミンであり、THFは、テトラヒドロ
フランであり、TFAは、トリフルオロ酢酸であり、r.t.は、室温であり、DICは
、ジイソプロピルカルボジイミドであり、DMAPは、N,N−ジメチル−4−アミノピ
リジンであり、EDCは、1−エチル−3(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ドヒドロクロライドであり、NHSは、N−ヒドロキシサクシニミドであり、TFPは、
テトラフルオロフェニルであり、PNPは、p−ニトロフェニルであり、TBTUは、O
−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテ
トラフルオロボレートであり、HOBTは、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールeであり
、DEPBTは、3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトラジン−
4(3H)−オンであり、BOP−Clは、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)
ホスホン酸クロライドであり、DTTは、ジチオエリトリトールである。
の物質を指す。代表的なコンジュゲートには、式Iの化合物などの小分子と、担体又はポ
リアミンポリマー、具体的には、タンパク質などの巨大分子が結合することによって形成
されるものが含まれる。コンジュゲートにおいて、小分子は、巨大分子上の1つ以上の活
性部位で結合され得る。
刺激することはできないが、抗体と反応する、タンパク質を含まない物質である。この抗
体は、ハプテンを高分子量の免疫原性担体にカップリングし、その後、このカップリング
された生成物、即ち、免疫原を、ヒト又は動物の被験体に注入することによって形成され
る。
る物質を指す。
によりこれらのハプテンと結合し得る抗体の産生を可能にすることができる、免疫原性物
質、一般的にはタンパク質である。免疫原性担体物質の例として、異質とみなされ、それ
により宿主から免疫反応を誘発する、タンパク質、糖タンパク質、ポリアミノ−ポリサッ
カライド複合体、粒子、及び核酸が挙げられるが、これらに限定されない。ポリアミノ−
ポリサッカライドは、この調製で知られる従来の手段のうちのいずれかを用いて、ポリサ
ッカライドから調製され得る。
が、これらに限定されない免疫原性担体として利用することができる。例示的なタンパク
質には、ウシ血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、卵オボアルブミン、
ウシサイログロブリン、フラクションVヒト血清アルブミン、ウサギアルブミン、カボチ
ャ種子グロブリン、ジフテリアトキソイド、テタヌストキソイド、ボチリヌストキシン、
サクシニル化タンパク質、及び、例えばポリリシンなどの合成ポリ(アミノ酸)が含まれ
る。
量ポリマーである、ポリアミノ−ポリサッカライドも含まれ得る。ポリサッカライドの例
は、デンプン、グリコーゲン、セルロース、アラビアゴムなどの炭水化物ゴム、カンテン
などである。ポリサッカライドは、ポリ(アミノ酸)残留物及び/又は脂質残留物も含有
する。
ちの1つにコンジュゲートされるポリ(核酸)であり得る。
も約0.02ミクロン(μm)〜約100μm以下であり、通常は約0.05μm〜10
μmである。これらの粒子は、有機又は無機、膨潤性又は非膨潤性、多孔質又は非多孔質
であってもよく、最適には水に近似した密度、一般的には、約0.7〜1.5g/mLの
密度であり得、透明、部分的に透明、又は不透明であり得る材料から成り得る。これらの
粒子は、赤血球、白血球、リンパ球、ハイブリドーマ、連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、大腸
菌、及びウイルスなどの非限定的な例を含む、細胞及び微生物などの生物材料であっても
よい。これらの粒子は、有機及び無機ポリマー、リポソーム、ラテックス、リン脂質小胞
、又はリポタンパク質からも成り得る。
合物又は分子を指す。
基を含有するが、類似体の炭素鎖が基準化合物の炭素鎖よりも長いか短い、化学化合物を
指す。
なシグナルを生成するか、生成するように誘発され得る、任意の分子である。標識は、検
体、免疫原、抗体にコンジュゲートされ得るか、あるいは、受容体、又は配位子、具体的
には、ハプテン若しくは抗体などの受容体に結合することができる分子などの別の分子に
コンジュゲートされ得る。標識は、連結又は架橋部分を用いて直接的又は間接的に結合さ
れ得る。標識の非限定的な例として、放射性同位元素(例えば、125I)、酵素(例え
ば、β−ガラクトシダーゼ、ペルオキシダーゼ)、酵素断片、酵素基質、酵素阻害物質、
補酵素、触媒、フルオロフォア(例えば、ローダミン、フルオレセインイソチオシアネー
ト若しくはFITC、又はDylight 649)、染料、化学発光物質、及び発光物
質(例えば、ジオキセタン、ルシフェリン)、又は感作物質が挙げられる。
ートナーなどの2つ以上の部分構造体を、官能性連結基を介して連結する、化学構造体の
一部を指す。これらのスペーサ基は、典型的には有機化合物に存在し、そこで典型的に見
出される方法で構築される原子から成るため、「有機スペーシング基」と称され得る。ス
ペーサを構築するために使用される化学的構成要素は、本出願の以下に記載される。好ま
しいスペーサの中には、直鎖又は分岐状の飽和又は不飽和の炭素鎖がある。これらの炭素
鎖は、その鎖内の1つ以上のヘテロ原子であって、鎖内又は鎖末端の任意の炭素原子の1
つ以上の水素を置換する、1つ以上のヘテロ原子も含み得る。「ヘテロ原子」とは、酸素
、窒素、リン、及び硫黄からなる群から選択される炭素以外の原子を意味し、ここで、窒
素、リン、及び硫黄原子は、任意の酸化状態で存在し得、それらに結合される炭素又は他
のヘテロ原子を有し得る。スペーサは、鎖の一部として、又は鎖内の原子のうちの1つの
置換体として、環式又は芳香族基も含み得る。
スペーシング基内の鎖内の原子の数は、連結されている部分構造体の間の最短経路に沿っ
て水素以外の原子の数を計数することによって決定される。好ましい鎖長は、1〜20原
子長である。
合の形成によって別の部分にカップリングされ、別の部分(例えば、標識又は担体など)
を有するハプテンのコンジュゲートを生成することができる、利用可能な反応部位を提供
するために使用され得る反応基を指す。ハプテンは、このような方法でビオチンなどの部
分に連結されて、競合結合パートナーを形成することができる。
は、抗体形成プロセスの最適化のために免疫化される動物又はヒトの免疫系に対する提示
のために、担体から様々な距離でハプテンが結合することを可能にする。ハプテン分子内
の異なる位置への結合は、ハプテン上の特異的部位を免疫系に提示して、抗体認識に影響
を及ぼすことができる機会を可能にする。スペーサは、親水性可溶化基を含有して、ハプ
テン誘導体に水性培地内でより可溶性を持たせることができる。親水性可溶化基の例とし
て、ポリオキシアルキルオキシ基、例えば、ポリエチレングリコール鎖と、ヒドロキシル
、カルボキシレート、及びスルホネート基とが挙げられるが、これらに限定されない。
形成する種を指す。「求電子基」又は「求電子物質」という用語は、求核物質から電子対
を受容して反応における化学結合を形成する種を指す。
の原子又は原子の一群の置換を指す。置換基の非限定的な例として、ハロゲン原子、アミ
ノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、
シアノ、アルコキシ、ニトロ、アルデヒド、及びケトン基が挙げられる。
和又は不飽和の線状及び分岐状の鎖ラジカルを意味し、具体的には、任意の飽和度又はレ
ベルを有するラジカルを含むことが意図される。アルキルは、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4−トリメチル
ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルを含むが、これらに限定されない
。
飽和の単環式又は二環式の炭化水素環ラジカルを指す。アルキル置換基は、環上に任意に
存在し得る。例として、シクロプロピル、1,1−ジメチルシクロブチル、1,2,3−
トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。
って、鎖内又は鎖末端の任意の炭素原子の1つ以上の水素を置換する、1つ以上のヘテロ
原子を含むアルキル基を指す。
なくとも1つの一級又は二級アミノ基を指す。
2個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖のラジカルを指す。例として、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシが挙げられるが、これらに限定されな
い。
る少なくとも1つのアルコキシ基を指す。
くとも1つの硫黄基を指す。硫黄基は、任意の酸化状態であり得、スルホキシド、スルホ
ン、及びスルフェートを含む。
リール、又はアラルキルカルボキシレートエステルを含む。
るカルボニル基を有する基を指す。
ラジカルを意味し、これらのいずれの環も、N、O、又はSから選択される1〜4個のヘ
テロ原子から成り得、窒素及び硫黄原子は、許容されるいずれかの酸化状態で存在し得る
。例として、ベンジミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリ
ル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニ
ル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、及びチ
エニルが挙げられる。
香環ラジカルを指す。アルキル置換基は、環上に任意に存在し得る。例として、フェニル
、ビフェニル、及びナプトタレンが挙げられる。
例として、ベンジル、フェニルエチル、又は2−ナフチルメチルが挙げられる。
ロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロアリールである。「ア
シル化剤」は、分子に−C(O)Ra基を添加する。
、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロ
アリールである。「スルホニル化剤」は、分子に−S(O)2Ra基を添加する。
種類の方法によって調製され得る。スペーサは、ハプテン及び担体との選択的連続反応を
可能にするための基をいずれかの端に有する、特異的に官能化又は活性化される分子を用
いて形成され得るが、両端に同一の反応性部分を用いてもよい。ハプテンと反応させ、か
つ官能性連結基を担体に結合させるために選択される基は、ハプテンとハプテンが結合さ
れる担体の官能性の種類によって決定される。スペーサ及び担体へのハプテンの結合方法
は、Brinkley,M.,A.,Bioconjugate Chem.1992,
3:2〜13,Hermanson,Greg T.,Bioconjugate Te
chniques,.Academic Press,London,Amsterda
m,Burlington,MA,USA,2008、並びに、Thermo Scie
ntific 3747 N Meridian Rd,Rockford,IL US
A 61101,ph 800−874−3723、若しくはhttp://www.p
iercenet.com/からダウンロード可能であるか、又はハードコピー依頼可能
である、Thermo Scientific Pierce Crosslinkin
g Technical Handbook、及びその中の参考文献によって説明されて
いるものを含むが、これらに限定されない。スペーサ基の形成のための多くの特異的に活
性化された分子が、販売業者、例えば、Thermo Scientificから市販さ
れている。
ライド又は活性エステルを有するスペーサ構成要素を用いたハプテンへのアミンの反応を
含む。「活性エステル」は、穏和な条件下で、求核基、例えばアミノ基との反応を経て、
安定した結合を形成するエステルとして定義される。安定した結合は、更なる使用、例え
ば、その後の合成工程、免疫原としての使用、又は生化学的アッセイにおける条件下で、
無傷なままであるものと定義される。安定した結合の好ましい一例は、アミド結合である
。活性エステル及び形成方法は、Benoiton,N.L.によって、Houben−
Weyl,Methods of Organic Chemistry,Thieme
Stuttgart,New York,vol E22 section 3.2:
443、並びにBenoiton,N.L.,Chemistry of Peptid
e Synthesis,Taylor and Francis,NY,2006に記
載されている。好ましい活性エステルには、p−ニトロフェニルエステル(PNP)、N
−ヒドロキシサクシニミドエステル(NHS)、及びテトラフルオロフェニルエステル(
TFP)が含まれる。アシルハライドは、当業者に既知の多くの方法、例えば、カルボン
酸のチオニルクロライド又はオキサリルクロライドとの反応によって調製され得る(Fi
eser,L.F.and Fieser,M.Reagents for Organ
ic Synthesis,John Wiley and Sons,NY,1967
、及びその中の参考文献を参照のこと)。これらは、Wu et.al,Organic
Letters,2004,6(24):4407によっ説明されるように活性二官能
性スペーサにおいても使用され得る、例えば、p−ニトロフェニルエステル(PNP)な
どの他の活性エステルに変換されてもよい。N−ヒドロキシサクシニミド(NHS)エス
テルは、国際特許第WO2012012595号の実施例35で説明されるように、無水
条件下の非プロトン溶媒中で、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンな
どの有機塩基の存在下で、N,N−ジサクシニミジルカーボネート(CAS 74124
−79−1)と化合物のカルボン酸の反応によって、又は、無水条件下で、N−ヒドロキ
シサクシニミド及びジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)若しくは他の脱水剤を使
用することによって調製され得る。テトラフルオロフェニルエステル(TFP)は、Wi
lbur,et.al,Bioconjugate Chem.,2004,15(1)
:203によって報告されるように、無水条件下の非プロトン溶媒中で、トリエチルアミ
ン又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、カルボン酸と2,3,5
,6−テトラフルオロフェニルトリフルオロアセテートの反応によって調製され得る。当
業者であれば、とりわけ表1に示されるスペーサが、既知の方法を用いて得られ得、反応
条件の日常的な最適化を利用してアミノを有するハプテンに結合され得ることを認識する
であろう。これらのスペーサは、担体上のチオール基へのハプテンの結合を可能にする。
構成要素に対するカルボン酸の官能性も、結合の様態として用いられ得る。好ましい試薬
は、ペプチド合成において典型的に使用されるものである。ペプチドカップリング試薬は
、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロボレート(TBTU、CAS番号125700−67−6)(Pruh
s,S.,Org.Process.Res.Dev.2006,10:441を参照)
と、カルボジイミド脱水剤、例えばN−N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)
、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、又は1−エチル−3(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(EDC)を有する、N−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(HOBT、CAS番号2592−95−2)(Konig W.,Gei
ger,R.Chem.Ber.,1970,103(3):788を参照)と、3−(
ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトラジン−4(3H)−オン(DE
PBT、CAS番号165534−43−0)(Liu,H.et.al.,Chine
se Chemical Letters,2002,13(7):601を参照)と、
ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホン酸クロライド(BOP−Cl、CA
S番号68641−49−6)(Diago−Meseguer,J et.al.Sy
nthesis,1980,7:547〜51を参照)と、BenoitonによってC
hemistry of Peptide Synthesis,CRC Press,
Boca Raton,FL,2005,Chapter 2において詳細に説明される
他のものと、Advanced Automated Peptide Protein
Technologies(aapptec),6309 Shepardsvill
e Rd.,Louisville KY 40228,ph 888 692 911
1によって提供される技術告示と、www.aapptec.com、及びその中の参考
文献と、を含むが、これらに限定されない。これらの方法は、スペーサにハプテンを結合
させる安定したアミド結合をもたらす。既知の方法を用いて得られ得、かつ上記の説明及
び引用される方法を利用する反応条件の日常的な最適化を利用してアミノを有するハプテ
ンに結合され得るスペーサの例が表2に示されるが、これらに限定されない。これらのス
ペーサは、担体上のチオール基へのハプテンの結合を可能にする。
ンへの適切な化学基の連続的な結合による段階的様式でも構成され得る。一般的な反応ス
キーム下の実例を参照されたい。
はヒドロキシル基を有するとき、スペーサはまた、チオール、アミン、又はヒドロキシル
基のアルキル化によって構成され得る。置換反応を経ることができる部分で適切に置換さ
れる任意のアルキル基、例えば、アルキルハライド、又はp−トルエンスルホネートなど
のスルホン酸エステルを用いて、スペーサを結合することができる。アルキル化反応の多
くの例は当業者に既知であり、具体例は一般的な化学文献に見られ、日常的な実験を通し
て最適化されている。アルキル化反応の説明は、多くの参考文献と共に、Chapter
10 of March’s Advanced Organic Chemistr
y,Smith,M.B.,and March,J.,John Wiley&son
s,Inc.NY,2001に見出すことができる。求核性部分、例えば、ハプテン上の
アミンと、尿素を形成するためのイソシアネートとの反応、又は、チオ尿素結合を形成す
るためのイソチオシアネートとの反応などの、他の結合を利用してもよい(Li,Z.,
et.al.,Phosphorus,Sulfur and Silicon and
the Related Elements,2003,178(2):293〜29
7を参照のこと)。スペーサは、イソシアネート基との反応によって、ヒドロキシル基を
有するハプテンに結合され、カルバメート又はウレタン結合を形成することができる。ス
ペーサは、1つの末端上のイソシアネート官能基、及び担体と反応することができる官能
性連結基により、特異的に活性化され得る(Annunziato,M.E.,Pate
l,U.S.,Ranade,M.and Palumbo,P.S.,Bioconj
ugate Chem.,1993,4:212〜218を参照のこと)。
、アシルハライド又は活性エステルとしてのカルボン酸基を活性化し(この例は表3に示
され、この調製は先に記載されている)、続いて、スペーサ部分上のアミノ(−NH2−
)、ヒドラジノ(−NH−NH2−)、ヒドラジド(−C(O)−NH−NH2−)、又
はヒドロキシル基(−OH)と反応して、アミド、ヒドラジド、ジアシルヒドラジン、若
しくはエステル結合を形成するか、又は前述の、スペーサ部分上のアミノ基とのカルボン
酸基の直接的カップリングを形成するか、又はペプチドカップリング試薬及び/若しくは
カルボジイミド脱水試薬との担体上での直接的カップリングを形成する(この例は表4及
び5に示される)ことを含む。反応条件の日常的な最適化を利用した利用可能なアミノ基
を有するスペーサ構成要素及びタンパク質担体へのカルボン酸を有するハプテンの結合の
ために、先に引用された参考文献で見出される活性化エステルの形成及びペプチドカップ
リング剤の使用のための手順を利用してもよい。
,Journal of Organic Chemistry,1994,59(25
):7616を参照)
若しくは、
ル、アラルキルである。
Aliouane,L.,et.al,Tetrahedron Letters,2
011,52(28):8681を参照されたい。
)−との反応を含むが、これに限定されない方法を用いて、アルデヒド又はケトン基を有
するハプテンがスペーサに結合され得る(Chamow,S.M.,Kogan,T.P
.,Peers,D.H.,Hastings,R.C.,Byrn,R.A.and
Askenaszi,A.,J.Biol.Chem.,1992,267(22):1
5916を参照のこと)。担体上のチオール基への結合を可能にする二官能性ヒドラジド
スペーサ基の例が表6に示される。
ルと反応し得る基を提供するように修飾されている。N−サクシニミジルマレイミドアセ
テート、(AMAS、CAS番号55750−61−3)、サクシニミジルヨードアセテ
ート(CAS番号151199−81−4)、又は表1に示される二官能性スペーサ基の
いずれかとの、担体上のアミノ基の反応による、マレイミド官能基を含有する基の結合を
含むが、これに限定されない方法によって、担体基を修飾して、担体へのハプテンの結合
をもたらす反応を経ることができる基を導入することができる。
できる任意の基であり得、担体上の複数の異なる基に対して反応性であり得る。官能性連
結基は、好ましくは、担体上のアミノ基、カルボン酸基、若しくはチオール基、又はこれ
らの誘導体と反応する。官能性連結基の非限定的な例は、カルボン酸基、アシルハライド
、活性エステル(先に定義されたもの)、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキ
ルハライド、アミノ基、チオール基、マレイミド基、アクリレート基(H2C=CH−C
(O)−)又はビニルスルホン基H2C=CH−SO2−)である(Park,J.W.
,et.al.,Bioconjugate Chem.,2012,23(3):35
0を参照のこと)。官能性連結基は、ハプテンと段階的に反応し得る特異的に活性化され
たスペーサ構成要素の一部として存在し得、その後、結果として生じるハプテン誘導体は
、担体と反応し得る。あるいは、後続反応によって官能性連結基に形質転換され得る前駆
体基を有するスペーサでハプテンを誘導体化してもよい。スペーサ上の官能性連結基がア
ミン又はカルボン酸基である場合、担体上のカルボン酸基又はアミンとのカップリング反
応は、これらの試薬について上で引用された参考文献における手順に従ってペプチドカッ
プリング試薬の使用によって直接実行され得る。
換を経ることができるスペーサ上の官能性連結基として用いて、混合ジスルフィド結合を
形成することができる(Ghetie,V.,et al.,Bioconjugate
Chem.,1990,1:24〜31を参照のこと)。ピリジルジスルフィド基を有
するスペーサに結合される活性エステルとのアミンを有するハプテンの反応によって、こ
れらのスペーサを結合することができ、この例は、表7に示されるものを含むが、これら
に限定されない。
応性官能性連結基との反応によって直接的に、又はN−サクシニミジルS−アセチルチオ
アセテート、(SATA、CAS 76931−93−6)、若しくはその類似体を含む
チオール含有基による誘導体化後に、結合のために用いられ得、その後、ヒドロキシルア
ミンを有するアクテテート基の開裂が続き、ハプテン上の官能性連結基との反応のために
チオール基を露出させる。2−メルカプトエチルアミン(Bilah,M.,et.al
.,Bioelectrochemistry,2010,80(1):49を参照)、
ホスフィン試薬(Kirley,T.L.,Analytical Biochemis
try,1989,180(2):231を参照)、又はジチオエリトリトール(DTT
、CAS3483−12−3)(Cleland,W.,Biochemistry,1
964,3:480〜482)を含むが、これらに限定されない穏和な還元試薬によるタ
ンパク質担体内のジスルフィド結合の還元によって、チオール基を担体内に導入すること
もできる。
本発明に従う抗体の産生に有用な化合物は、以下に説明される一般的な合成方法に従っ
て合成され得る。式(I)の化合物は、当業者に既知の方法によって調製され得る。以下
の反応スキームは、本発明の例を表すよう意図されており、本発明を限定するようには決
して意図されていない。
スキーム1に従って作製され得る。実施例1、工程Iに記載されるように調製された(1
−メチル−4−(2−メチル−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−e][1,4]ジ
アゼピン−4−イル)ピペラジン−2−イル)メタンアミンの反応を、サクシン酸無水物
又はグルタル酸無水物などの環式無水物化合物を用いて、ピリジンなどの溶媒中で、室温
〜60℃の範囲の温度で約48時間実施する。当業者であれば、同一の化学反応を用いて
式Iの化合物(式中、R1が、CH2NHC(O)(CH2)mCO2Hである)を作製
することができることを認識するであろう。
れた式Iの化合物(式中、R2が、CH2NHC(O)(CH2)mCO2Hである)を
、N−t−ブトキシカルボニルピペラジン、ジエチルシアノホスホネート、及びジイソプ
ロピルエチルアミンなどの塩基で処理する。反応をジクロロメタンなどの溶媒中で、室温
で約2時間実行する。スキーム2に記載されるように、ピペラジニル基の脱保護を、トリ
フルオロ酢酸無水物を用いて達成し、ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存
在下で、サクシン酸無水物又はマレイン酸無水物などの適切な無水物との反応が続く。当
業者であれば、同一の化学反応を用いて式Iの化合物(式中、R1が
既知である任意の方法によって導入され得る。2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2
−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセテートなど
のマレイミド官能化基(式中、mが1である)を、DMF又はCH2Cl2などの溶媒、
及びトリブチルアミン又はトリエチルアミンなどの塩基内に用いてもよい。あるいは、ス
キーム2で説明される脱保護ピペラジニル基を、スキーム3で説明されるマレイミドの官
能性で構成することで、式Iの化合物(式中、R1が
(式中、R2が、
化合物は、スキーム4〜8に示される反応によって得られ得る。窒素のアシル化は、Su
,J.et.al,Bioorganic and Med.Chem.Letters
,2006,16:4548によって説明されている。非プロトン溶媒中、無水条件下、
塩基の存在下でのサクシン酸のモノエステルモノ酸クロライドの使用は、中間体を提供し
、そのエステル官能性は、当業者に既知の標準条件、例えば、水性基材を用いて加水分解
され、本明細書で先に記載されており、かつ本開示の実施例によって図示される方法によ
って免疫原に更に構成され得るハプテンを提供することができる。
ロトン溶媒中、無水条件下、塩基の存在下での官能化スルホニルクロライドを用いて、本
明細書で先に記載されており、かつ本開示の実施例によって図示される方法によって、カ
ルボキシハプテンを調製し、免疫原に形質転換することができる。
後の酢酸中の亜鉛での還元によるヒドラジンの調製方法も教示している。結果として生じ
るヒドラジンは、スキーム7に示されるように、複数の方法で更に官能化され得る。本明
細書の他の部分で説明されるDMFなどの溶媒中での、アミン塩基、例えば、トリブイト
ルアミンの存在下での、二官能性スペーサ構成要素、例えば、AMASとの反応は、チオ
ール基との反応によって担体に結合することができるマレイミドハプテンを提供すること
ができる。官能化スルホニルクロライド、例えば、m−カルボキシベンゼンスルホニルク
ロライドを有する塩基の存在下でのスルホニル化は、本明細書で先に記載されており、か
つ本開示の実施例によって図示される方法によって、担体への結合のためにカルボキシ基
を有するスルホニルヒドラジドを提供することができる。更に、米国特許第402278
0号において記載されるように、ヒドラジンは、凝縮によって生成される水が除去される
条件下の触媒量の酸を用いて、官能化アルデヒド又はケトン、例えば、レブリン酸と反応
して、スキーム7に示されるヒドラゾンを提供することができる。その後、先に参照され
るSu,J.らの方法で、シアノボロ水素化ナトリウムを用いてヒドラゾンを還元して、
飽和誘導体を提供することができる。
記載されるアルキル基をオランザピンに直接付加する方法を用いて達成され得る。官能化
アルキルハライド、例えば、4−クロロメチルブチレートを用いて中間体を得ることがで
き、これは、当業者に既知の標準条件を用いた加水分解によって、本明細書で先に記載さ
れており、かつ本開示の実施例によって図示される方法によって免疫原に更に構成され得
るハプテンを提供することができる。
。N−サクシニミジルS−アセチルチオアセテート(SATA)でのイプシロン−窒素の
アシル化によるタンパク質リジン残留物の活性化と、その後のヒドロキシルアミンを有す
るS−アセチル基の加水分解は、求核性スルフヒドリル基を産生する。マレイミド誘導体
化ハプテン(一般的なスキーム3において記載されるように調製されたもの)とのスルフ
ヒドリル活性化タンパク質のコンジュゲーションを、マイケル付加反応によって開始する
。好適なタンパク質は当業者に既知であり、キーホールリンペットヘモシアニン、ウシサ
イログロブリン、及びオボアルブミンが含まれる。同一の方法論を用いてマレイミド官能
化ハプテンにタンパク質をコンジュゲートすることができ、R1又はR2は、
CO2Hである)は、スキーム10に示される方法に従ってタンパク質にコンジュゲート
され得る。DMFなどの溶媒中で、N−ヒドロキシサクシニミドと、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドなどの好適なカップリング剤と、トリブチルアミンなどの塩基を約20℃で
約18時間反応させることにより、ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン脱離基を有す
るカルボン酸が活性化される。その後、活性化リンカー及びハプテンは、pH 7.5の
リン酸緩衝液などの溶媒中で、約20℃で約2.5時間、タンパク質にコンジュゲートさ
れ得る。好適なタンパク質は当業者に既知であり、キーホールリンペットヘモシアニン、
ウシサイログロブリン、及びオボアルブミンを含む。同一の方法論を用いてカルボン酸官
能化ハプテンにタンパク質をコンジュゲートすることができ、R1又はR2は、
本発明は、オランザピンに結合する単離された抗体又はその結合断片であって、(i)
式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応答して生成されるか、又は(ii)
(i)の抗体によって結合されるエピトープと同一のエピトープに対して競合する、単離
された抗体又はその結合断片を対象とする。「抗体」という用語は、抗原又はその一部を
結合することができる(本発明に従って、抗精神病薬又はその代謝物に結合することがで
きる)、特異的なタンパク質を指す。抗体は、宿主、例えば、動物又はヒトに、注入によ
って導入されたかもしれない免疫原に応答して産生される。「抗体」という一般名称には
、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、及び抗体断片が含まれる。
の抗体、又はその断片を指す。一般的に言えば、抗体又は抗原結合性抗体断片は、解離定
数が1μM以下、好ましくは100nM以下、最も好ましくは10nM以下であるときに
、抗原に特異的に結合すると言われている。結合は、当業者に既知の方法によって測定さ
れ得、一例は、BIAcore(商標)機器の使用である。
含む。結合断片は、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFv断片、ダイアボディ(
diabody)、線状抗体、単鎖抗体分子、並びに抗体断片から形成される多重特異性
抗体を含む。「二重特異性」又は「二官能性」抗体以外の抗体は、その結合部位の各々を
同一に有するものとして理解される。
に結合することができる任意のタンパク質決定基を含む。エピトープ決定基は、通常、ア
ミノ酸又は糖側鎖などの化学的に活性な分子表面基で構成されており、通常、特定の三次
元構造特性、並びに特定の電荷特性を有する。競合結合アッセイにおいて、1つの抗体が
第2の抗体と競合することが示される場合、当業者に周知の方法のうちのいずれか(例え
ば、上で言及されるBIAcore(商標)方法など)によって、2つの抗体が「同一の
エピトープを結合する」と考えられる。ハプテン(例えば、オランザピン又は他の抗精神
病薬など)に関して、免疫原性担体にハプテンをコンジュゲートすることによって、非抗
原性ハプテン分子に対する抗体を生成することができる。その後、ハプテンによって画定
される「エピトープ」を認識する抗体が、生成される。
」変質されている、即ち、それが自然界で生じる場合、その最初の環境から変更若しくは
除去されているか、又は変更および除去されていることを意味する。例えば、その自然の
状態で生きている動物中に自然に存在する、天然に存在する抗体は、「単離されて」いな
いが、その自然の状態の共存物質から分離された同一の抗体は、この用語が本明細書にお
いて利用されるとき、「単離されて」いる。抗体は、イムノアッセイ試薬などの天然に存
在しない組成物である組成物において生じ得、ここで、単離された抗体は、本明細書にお
いて利用されるその用語の意味の範囲内である。
応を指す。
る。本発明の化合物への免疫原性担体の結合位置を変更することによって、この抗体の選
択性及び代謝物との交差反応性を操作することができる。オランザピンについて、関連薬
クロザピンとの交差反応は、望ましい場合もそうでない場合もあり、10−N−グルロニ
ド又は4−N−デスメチルオランザピンなどのオランザピン代謝物との交差反応は、望ま
しい場合もそうでない場合もある。これらの薬物及び/若しくは代謝物のうちの複数のも
のを検出する抗体が生成されるか、又は各々を別々に検出する(それ故に、抗体の「特異
的結合」性質を画定する)抗体が生成され得る。1つ以上の化合物のその結合が等モル又
は実質的に等モルであるとき、抗体は1つ以上の化合物に特異的に結合する。
する工程を含む。好適な宿主には、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、
ニワトリ、ロバ、ウマ、サル、チンパンジー、オランウータン、ゴリラ、ヒト、及び成熟
した免疫応答を備えることができる任意の種が含まれるが、これらに限定されない。免疫
化手順は、当該技術分野において確立されており、「The Immunoassay
Handbook」,2nd Edition,edited by David Wi
ld(Nature Publishing Group,2000)、及びその中に引
用される参考文献を含む、多くの専門書並びに出版物に記載されている。
に、アジュバントと組み合わせて投与される。好適なアジュバントには、フロイント(F
reund’s)アジュバント、粉末水酸化アルミニウム(ミョウバン)、百日咳菌と合
わせた水酸化アルミニウム、及びモノホスホリルリピドA−合成トレハロースジコリノミ
コレートが含まれるが、これらに限定されない。
しくは腹腔内注入によって哺乳類の宿主に注入される。好ましくは、免疫化プログラムは
、少なくとも1週間にわたって、より好ましくは、2週間以上にわたって実行される。こ
の様式で産生されるポリクローナル抗体は、当該技術分野において周知の方法を利用して
単離及び精製され得る。
256:495〜497(1975)の確立されたハイブリドーマ方法によって産生さ
れ得る。ハイブリドーマ方法は、典型的には、宿主又は宿主由来のリンパ球を免疫化する
工程、リンパ球を分泌するか、それを分泌する潜在性を有するモノクローナル抗体を採取
する工程、リンパ球を不死化細胞に融合する工程、及び所望のモノクローナル抗体を分泌
する細胞を選択する工程を含む。
のできるリンパ球を誘発することができる。あるいは、リンパ球は、生体外で免疫化され
てもよい。ヒト細胞が所望される場合、末梢血リンパ球を用いることができるが、他の哺
乳類の供給源由来の脾臓細胞又はリンパ球が好ましい。
れは融剤、例えば、ポリエチレングリコールの使用によって促進され得るプロセスである
。例として、形質転換によって不死化された変異体げっ歯類、ウシ、又はヒト骨髄腫細胞
を用いることができる。非融合不死化細胞とは対照的に、ハイブリドーマ細胞の実質的に
純粋な集団が好ましい。それ故に、融合後、例えば、ヒポキサンチングアニンホスホリボ
シル基転移酵素(HGPRT)を欠く変異骨髄腫細胞を用いることによって、非融合不死
化細胞の成長又は生存を阻害する好適な培地内で細胞を成長させることができる。そのよ
うな事例において、ヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを培地(HAT培地
)に添加し、HGPRT欠乏性細胞の成長を阻止すると同時に、ハイブリドーマの成長を
可能にすることができる。
団から単離され得、融合後の抗体の安定した高レベルの発現を支持する。好ましい不死化
細胞株は、American Type Culture Collection,Ma
nassas,VAから入手可能な骨髄腫細胞株を含む。
て特異的なモノクローナル抗体の存在について培養培地をアッセイすることができる。生
体外結合アッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイ(RIA)又は酵素結合免疫吸着アッ
セイ(ELISA)の免疫沈降は、モノクローナル抗体の結合特異性を測定するために使
用され得る。
て単一のクローンとして単離され、継代され得る。好適な培養培地には、ダルベッコ変法
イーグル培地、RPMI−1640、及び、無ポリペプチド、ポリペプチド還元、又は無
血清の培地、例えば、Biowhittaker,Walkersville,MDから
入手可能なUltra DOMA PF若しくはHL−1が含まれるが、これらに限定さ
れない。あるいは、ハイブリドーマ細胞を腹水として生体内で成長させてもよい。
トクロマトグラフィー、ゲル電気泳動法、透析法、アンモニウムスルフェート沈降法、及
び親和性クロマトグラフィーを含むが、これらに限定されない、従来の免疫グロブリン(
Ig)精製手順によって、培養培地又は腹水から単離及び/又は精製され得る。
子組換え方法によっても産生され得る。DNAコード化モノクローナル抗体は、従来の手
順を用いて、例えば、マウスの重及び軽抗体鎖遺伝子に特異的に結合し、好ましくは、抗
精神病薬に対して特異的な抗体を分泌するモノクローナル抗体ハイブリドーマ細胞株から
単離されるDNAを探索する、オリゴヌクレオチド探索子を用いて単離及び配列決定され
得る。
には、抗体分子のペプシン消化によって産生され得るF(ab’)2断片、及び、F(a
b’)2断片のジスルフィドブリッジを還元することによって生成され得るFab断片が
含まれるが、これらに限定されない。あるいは、Fab発現ライブラリーを構成して、所
望の特異性を有するモノクローナルFab断片の迅速かつ容易な識別を可能にすることが
できる(Huse et al.,Science 256:1270〜1281(19
89))。Fab、Fv、及びScFv抗体断片は、全て大腸菌内で発現し、そこから分
泌され得、大量のこれらの断片の産生を可能にする。あるいは、Fab’−SH断片は、
大腸菌から直接回収され、化学的にカップリングされて、F(ab’)2断片を形成する
ことができる(Carter et al.,BioTechnology 10:16
3〜167(1992))。抗体断片の産生のための他の技術が当業者に既知である。単
鎖Fv断片(scFv)も想定される(米国特許第5,761,894号及び同第5,5
87,458号を参照のこと)。Fv及びsFv断片は、不変領域を欠く無傷の結合部位
を有する唯一の種であり、それ故に、それらは低減された非特異的結合を示しやすい。例
えば、抗体断片は、例えば、米国特許第5,642,870号に記載されるような「線状
抗体」であってもよい。そのような線状抗体断片は、単一特異性又は二重特異性であって
もよい。
上述の抗体を含むアッセイキット(「試薬キット」とも称される)も提供され得る。代
表的な試薬キットは、抗精神病薬、オランザピン、抗精神病薬の類似体を含む複合体、又
は標識化部分にカップリングされるその誘導体に結合する抗体を含み得、既知量の抗精神
病薬又は関連規格を含む1つ以上の較正器も任意に備え得る。
体を指す。試薬は、その交差反応性及び安定性に応じて、同一又は別個の容器内のパッケ
ージ化された組み合わせで、かつ液体又は凍結乾燥形態で提供され得る。このキット内に
提供される試薬の量及び割合は、特定の用途に対して最適な結果を提供するように選択さ
れ得る。本発明の特徴を具現化するアッセイキットは、オランザピンを結合する抗体を含
む。このキットは、オランザピンの競合結合パートナー、並びに較正及び対照材料を更に
含み得る。
を指す。検体を含有すると見られるサンプル、及び対応する較正材料は、類似条件下でア
ッセイされる。検体の濃度は、未知の標本について得られた結果を標準物で得られた結果
と比較することによって算出される。これは、較正曲線を構成することによって一般的に
行われる。
、又は散布器内に含まれてもよい。この抗体がキット内に供給されるとき、イムノアッセ
イの異なる成分が、別個の容器内にパッケージ化され、使用前に混合されてもよい。その
ように成分を別個のパッケージ化することにより、活性成分の機能を実質的に弱めること
なく長期間の貯蔵が可能になる。更に、試薬は、不活性環境下、例えば、気体窒素、気体
アルゴンなどの陽圧下でパッケージ化され得、これは、空気及び/又は水分感受性の試薬
において特に好ましい。
存される一方で、容器の材料によって成分自体が実質的に吸収又は変質されないように、
あらゆる様式の容器に供給され得る。好適な容器には、アンプル、ボトル、試験管、バイ
アル、フラスコ、シリンジ、封筒、例えば、ホイル裏張り型のものなどが含まれるが、こ
れらに限定されない。容器は、ガラス、有機ポリマー、例えば、ポリカーボネート、ポリ
スチレン、ポリエチレンなど、セラミック、金属、例えば、アルミニウム、金属合金、例
えば、鋼、コルクなどを含むが、これらに限定されない任意の好適な材料から成り得る。
更に、容器は、隔膜によって提供され得るものなどの、例えば、針を介したアクセスのた
めの1つ以上の無菌アクセスポートを備え得る。中隔のための好ましい材料は、DuPo
nt(Wilmington,DE)によって、商標名TEFLONの下で販売されてい
る種類の、ゴム及びポリテトラフルオロエチレンを含む。加えて、容器は、成分の混合を
可能にするために取り外され得る仕切り又は膜によって分離される2つ以上のコンパート
メントを備えてもよい。
、例えば、紙に印刷され、かつ/又は電子可読媒体内に供給され得る。あるいは、説明書
は、例えば、このキットの製造業者又は販売業者によって、かつ/又は電子メールを介し
て指定されるインターネットウェブサイトにユーザを誘導することによって提供され得る
。
側方流動アッセイ装置を含む。一般的な種類の使い捨て側方流動アッセイ装置は、液体サ
ンプルを受容するゾーン又は領域、コンジュゲートゾーン、及び反応ゾーンを含む。これ
らのアッセイ装置は、側方流動試験ストリップとして一般に知られている。これらは、毛
管流を支持することができる流体流の経路を画定する多孔質材料、例えば、ニトロセルロ
ースを利用する。例として、米国特許第5,559,041号、同第5,714,389
号、同第5,120,643号、及び同第6,228,660号に示されるものが挙げら
れ、これらは全て、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
ある。このようなアッセイ装置の例として、PCT国際公開第2003/103835号
、同第2005/089082号、同第2005/118139号、及び同第2006/
137785号に開示される、開いた側方流動装置が挙げられ、これらは全て、参照によ
りそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
サンプル添加ゾーン、少なくとも1つのコンジュゲートゾーン、少なくとも1つの反応ゾ
ーン、及び少なくとも1つの吸上ゾーンを有する。これらのゾーンは、サンプル添加ゾー
ンから吸上ゾーンまでサンプルが流れる流路を形成する。検体に結合することができ、(
例えば、コーティングにより)装置上に任意に堆積される、反応ゾーン内の抗体などの捕
捉要素、及び、コンジュゲートゾーン内の装置上に堆積される本検体の濃度の決定を可能
にする反応にも関与することができる、標識化コンジュゲート物質も含まれ、標識化コン
ジュゲート物質は、反応ゾーンにおける検出のための標識を有する。サンプルがコンジュ
ゲートゾーンを通って流れる際に、コンジュゲート物質は溶解され、反応ゾーンへと下流
に流れる溶解した標識化コンジュゲート物質及びサンプルのコンジュゲートプルームを形
成する。コンジュゲートプルームが反応ゾーンに流れると、コンジュゲート物質が、例え
ばコンジュゲート物質及び検体の複合体を介して(「サンドイッチ」アッセイにおいて)
、又は直接(「競合」アッセイにおいて)、捕捉要素により捕捉される。結合していない
溶解コンジュゲート物質は、反応ゾーンを通過して、少なくとも1つの吸上ゾーンに流さ
れる。そのような装置は、流路内に突起部又はマイクロピラーを含み得る。
号、並びに米国特許第7,416,700号、及び同第6,139,800号(これらは
全て、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)に開示される機器などの機器
は、反応ゾーン内の結合したコンジュゲート物質を検出することができる。一般的な標識
には、蛍光染料を励起し、かつ蛍光染料を感知することができる検出器を組み込む器具に
よって検出され得る蛍光染料が含まれる。
このように産生された抗体をイムノアッセイで使用し、抗精神病薬を認識/結合し、そ
れにより患者サンプル中の薬物の存在及び/又は量を検出することができる。好ましくは
、アッセイフォーマットは、競合イムノアッセイフォーマットである。このようなアッセ
イフォーマット及び他のアッセイは、とりわけ、Hampton et al.(Ser
ological Methods,A Laboratory Manual,APS
Press,St.Paul,MN 1990)、及びMaddox et al.(
J.Exp.Med.158:12111,1983)に記載されている。
。代表的な抗精神病薬検体には、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプ
ラゾール、及びクエチアピンが含まれるが、これらに限定されない。
する、例えば、競合イムノアッセイで利用され得る物質又は物質の群を指す。代表的な競
合結合パートナーには、抗精神病薬誘導体などが含まれるが、これらに限定されない。
方法、並びに、一般に検体、具体的には、抗精神病薬を決定するための全ての他の方法を
指す。例えば、サンプル中の抗精神病薬の量又は濃度に関するデータを提供する方法が本
発明の範囲内であるように、単にサンプル中の抗精神病薬の存在又は不在を検出する方法
は、本発明の範囲内である。「検出する」、「決定する」、「識別する」等の用語は、本
明細書で同意語として使用され、全て本発明の範囲内である。
薬物若しくはその競合結合パートナーを結合する抗体は、それぞれ、固形担体(例えば、
側方流動アッセイ装置における反応ゾーンなど)及び標識化薬物若しくはその競合結合パ
ートナー、又は標識化抗体に結合され、宿主から誘導されるサンプルは固形担体に渡され
、固形担体に結合される標識の検出量が、サンプル中の薬物の量と相関し得る。
施形態の方法に従って分析することができる。サンプルは、所望に応じて前処理され、ア
ッセイに干渉しない任意の簡便な培地において調製され得る。好ましくは、このサンプル
は、宿主由来の体液、最も好ましくは血漿又は血清などの水性培地を含む。
を利用するイムノアッセイの全ての様式が、現在好ましい実施形態に従う使用のために企
図されることを理解されたい。本発明の特徴を具現化する抗体を用いて検体を検出するた
めに使用され得るイムノアッセイの方法には、サンプル中の標識化検体(検体類似体)及
び検体が抗体のために競合する競合(試薬限定)アッセイ、及び抗体が標識化される単一
部位免疫定量アッセイなどが含まれるが、これらに限定されない。
て本発明を例示するためだけに提供される。これらの例証は、本発明のある特定の態様を
例示する一方で、開示される発明の限定を意味するものでも、その範囲を制限するもので
もない。
全ての実施例を実行した。例えば、Sambrook et al.,Molecula
r Cloning:A Laboratory Manual,2nd Ed.,Co
ld Spring Habor Laboratory Press,Cold Sp
ring Harbor,NY(1989)などの標準実習マニュアルに記載されるよう
に、以下の実施例の日常的な分子生物学技術を実行することができる。
5USPSP、米国仮特許出願 第61/691,450号、2012年8月21日出願
)、「Haptens of Olanzapine」(代理人整理番号PRD3266
USPSP、米国仮特許出願 第61/691,454号、2012年8月21日出願)
、「Haptens of Paliperidone」(代理人整理番号PRD326
7USPSP、米国仮特許出願 第61/691,459号、2012年8月21日出願
)、「Haptens of Quetiapine」(代理人整理番号PRD3268
USPSP、米国仮特許出願 第61/691,462号、2012年8月21日出願)
、「Haptens of Risperidone and Paliperidon
e」(代理人整理番号PRD3269USPSP、米国仮特許出願 第61/691,4
69号、2012年8月21日出願)、「Antibodies to Aripipr
azole Haptens and Use Thereof」(代理人整理番号CD
S5128USPSP、米国仮特許出願 第61/691,544号、2012年8月2
1日出願)、「Antibodies to Paliperidone Hapten
s and Use Thereof」(代理人整理番号CDS5126USPSP、米
国仮特許出願 第61/691,634号、2012年8月21日出願)、「Antib
odies to Quetiapine Haptens and Use Ther
eof」(代理人整理番号CDS5134USPSP、米国仮特許出願 第61/691
,598号、2012年8月21日出願)、「Antibodies to Rispe
ridone Haptens and Use Thereof」(代理人整理番号C
DS5130USPSP、米国仮特許出願 第61/691,615号、2012年8月
21日出願)、「Antibodies to Aripiprazole and U
se Thereof」(代理人整理番号CDS5129USPSP、米国仮特許出願
第61/691,522号、2012年8月21日出願)、「Antibodies t
o Olanzapine and Use Thereof」(代理人整理番号CDS
5133USPSP、米国仮特許出願 第61/691,645号、2012年8月21
日出願)、「Antibodies to Paliperidone and Use
Thereof」(代理人整理番号CDS5127USPSP、米国仮特許出願 第6
1/691,692号、2012年8月21日出願)、「Antibodies to
Quetiapine and Use Thereof」(代理人整理番号CDS51
35USPSP、米国仮特許出願 第61/691,659号、2012年8月21日出
願)、「Antibodies to Risperidone and Use Th
ereof」(代理人整理番号CDS5131USPSP、米国仮特許出願 第61/6
91,675号、2012年8月21日出願)、及び「Antibodies to R
isperidone and Use Thereof」(代理人整理番号CDS51
45USPSP、米国仮特許出願 第61/790,880号、2013年3月15日出
願)と題される同時係属出願は全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(1−メチル−4−(2−メチル−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−e][1,
4]ジアゼピン−4−イル)ピペラジン−2−イル)メタンアミン
tert−ブチル3−シアノピペラジン−1−カルボキシレート
g、0.1モル)及び水性ホルムアルデヒド(24g、水中37%)の溶液に、シアノボ
ロ水素化ナトリウム(31.5g、0.5モル)を少量に分けて添加した。反応混合物を
周囲温度で一晩熟成させ、その後、水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機相を
飽和水性ナトリウムクロライドで洗浄し、無水ナトリウムスルフェート上で乾燥させ、濾
過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題
化合物を得た。1H NMR(400MHz、MeOD)δ 4.23〜4.18(m、
1H)、4.01〜3.97(br、1H)、3.92〜3.90(br、1H)、2.
92〜2.89(br、1H)、2.88〜2.87(br、1H)、2.65〜2.6
2(m、1H)、2.378(s、3H)、2.36〜2.33(m、1H)、1.47
(s、9H)。
tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキシレー
ト
−シアノ−4−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(10.5g、47ミリモル)
の溶液に、金属ニッケル(10g)及びトリエチルアミン(5mL)を添加した。気体水
素雰囲気下(345kPa(50psi))で、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。te
rt−ブチル3−シアノ−4−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの消費後、混合
物を濾過し、真空下で濾液を濃縮し、粗製のtert−ブチル3−(アミノメチル)−4
−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを得て、これを精製することなく次の工程で
使用した。
tert−ブチル3−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−4
−メチルピペラジン−1−カルボキシレート
ブチル3−(アミノメチル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(5.5g
、粗製)、及びナトリウムビカーボネート(2.52g、30ミリモル)の混合物に、周
囲温度のテトラヒドロフラン(20mL)中、2H−イソインドール−2−カルボン酸、
1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−、エチルエステル(6.59g、30ミリモル)
の溶液を添加した。30分間撹拌した後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得
て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。1H NM
R(400MHz、MeOD)δ 7.87〜7.85(m、2H)、7.87〜7.8
0(m、2H)、3.94〜3.90(m、1H)、3.75〜3.65(br、3H)
、3.43〜3.41(br、1H)、3.30〜3.28(m、2H)、3.49(s
、3H)、2.39〜2.38(m、1H)、2.30〜2.28(m、1H)、1.3
6(s、9H)。
2−((1−メチルピペラジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
チル3−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−4−メチルピペラ
ジン−1−カルボキシレート(8.6g)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下
で除去し、2−((1−メチルピペラジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3
−ジオンを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(40
0MHz、MeOD)δ 7.88〜7.86(m、2H)、7.82〜7.80(m、
2H)、3.99〜3.95(m、1H)、3.77〜3.73(m、1H)、3.24
〜3.23(m、1H)、3.29〜3.23(m、1H)、3.17〜3.14(m、
1H)、3.04〜2.84(m、2H)、2.81〜2.78(m、1H)、2.55
(s、3H)、2.46〜2.40(m、1H)。
5−メチル−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)チオフェン−3−カルボニトリル
(13.8g、100ミリモル)及び1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(16.92g
、120ミリモル)の溶液に、水酸化カリウム(11.2g、200ミリモル)を添加し
た。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、結果として生じた
懸濁液を濾過した。濾過ケーキを乾燥させ、更に精製することなく使用される赤色固体と
して、5−メチル−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)チオフェン−3−カルボニト
リルを得た。1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ 9.69(s、1H)、
8.27〜8.25(m、1H)、7.56〜7.52(m、1H)、7.23〜7.2
0(m、1H)、7.0〜6.96(m、1H)、6.80(s、1H)、2.49(s
、3H)。
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−5−メチルチオフェン−3−カルボニトリル
−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)チオフェン−3−カルボニトリル(43.3g
、0.157モル)の溶液に、10%のパラジウム炭素(8g)を添加した。黒色の混合
物を、気体水素の雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。5−メチル−2−((2−ニトロフ
ェニル)アミノ)チオフェン−3−カルボニトリルのほとんどが完全に消費されたとLC
MSが示したとき、混合物を濾過し、濾液を濃縮して2−((2−アミノフェニル)アミ
ノ)−5−メチルチオフェン−3−カルボニトリルを得た。1H NMR(400MHz
、CDCl3)δ 7.29〜7.21(m、1H)、7.11〜7.10(m、1H)
、6.86〜6.79(m、2H)、6.48〜6.47(m、1H)、6.42(br
s、1H)、3.75〜3.70(br、2H)、2.28(s、3H)。
2−メチル−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4−
アミン
アミノフェニル)アミノ)−5−メチルチオフェン−3−カルボニトリル(22.9g、
100ミリモル)、及び水性塩酸(50mL、18%)の混合物を、80℃で3時間加熱
した。結果として生じた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、赤色固体として表題
化合物を得た。1H NMR(400MHz CDCl3)δ 7.14〜7.12(t
、1H)、7.7.12〜7.10(t、1H)、6.95〜6.93(d、J=8MH
z、1H)、6.81〜6.79(d、J=8MHz、1H)、6.70(s、1H)、
2.30(s、3H)。
2−((1−メチル−4−(2−メチル−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−e]
[1,4]ジアゼピン−4−イル)ピペラジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1
,3−ジオン
1−メチルピペラジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(100m
g、0.38ミリモル)と、工程Gで説明した通りに調製した2−メチル−10H−ベン
ゾ[b]チエノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4−アミン(150mg、0.5
2ミリモル)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.49g、3.8ミリモル)との溶液
を、170℃で2時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した
。有機相を濃縮し、カラムによって残留物を精製し、15mgの2−((1−メチル−4
−(2−メチル−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4
−イル)ピペラジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオンを得た。1H
NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.76〜7.73(m、1H)、7.45
〜7.35(m、3H)、7.18〜7.17(m、1H)、6.98〜6.95(m、
2H)、6.75〜6.73(m、1H)、6.46(s、1H)、4.28〜4.25
(m、1H)、3.96〜6.92(m、1H)、3.71〜3.64(m、3H)、3
.47〜3.41(m、1H)、3.29〜3.28(m、1H)、3.12〜3.09
(m、1H)、2.87〜2.86(m、1H)、2.67〜2.53(m、3H)、2
.28(s、3H)。
(1−メチル−4−(2−メチル−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−e][1,
4]ジアゼピン−4−イル)ピペラジン−2−イル)メタンアミン
1−メチル−4−(2−メチル−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−e][1,4]
ジアゼピン−4−イル)ピペラジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオ
ン(1.0g)の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。真空下で溶媒を除去し、HPLCによ
って残留物を精製し、赤色固体として(1−メチル−4−(2−メチル−10H−ベンゾ
[b]チエノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4−イル)ピペラジン−2−イル)
メタンアミンのヒドロクロライド塩を得た。1H NMR(400MHz、MeOD)δ
7.46〜7.44(m、1H)、7.31〜7.48(m、1H)、7.19〜7.
15(m、1H)、6.97〜6.95(m、1H)、6.74(s、1H)、4.80
〜4.71(br、1H)、4.28〜4.20(br、2H)、4.07〜4.04(
br、2H)、3.82〜3.70(br、3H)、3.53〜3.48(m、1H)、
3.18(s、3H)、2.42(m、3H);C18H23N5SのESI−MS(M
+1):342(計算値)、正確な質量:341.17。
2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((
1−メチル−4−(2−メチル−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−e][1,4]
ジアゼピン−4−イル)ピペラジン−2−イル)メチル)アセトアミド
りに調製した(1−メチル−4−(2−メチル−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−
e][1,4]ジアゼピン−4−イル)ピペラジン−2−イル)メタンアミン(10.3
mg、30.2μモル)の溶液に、760μLのN−(α−マレイミドアセトキシ)サク
シニミドエステル(AMAS、10mg/mL、7.6mg、30.2μモル)のDMF
溶液を添加した。結果として生じた溶液を20℃で18時間撹拌させ、その後、チオール
活性化タンパク質とのコンジュゲーション反応などにおいて使用した。
(2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−10H−ベンゾ[b]チエ
ノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)メタンアミン
2−(4−シアノ−2−ニトロ−フェニルアミノ)−5−メチル−チオフェン−3−カ
ルボニトリル
10mL)中の4−フルオロ−3−ニトロ−ベンゾニトリル(1.33g、8.0ミリモ
ル)及び2−アミノ−5−メチル−チオフェン−3−カルボニトリル(1.10g、8.
0ミリモル)を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。もう2回分の水酸化ナトリウム
(60%、0.50g及び0.4g)を、次の6時間にわたって添加した。3日間の撹拌
の後、混合物を氷水(20mL)に注ぎ、6N塩酸(7mL)でpH 3まで酸性化した
。この沈降物を濾過し、水で洗浄した。固体をジクロロメタン(35mL)で抽出した。
この溶液を固体に濃縮し、更に精製することなく次の工程で使用した。LC−MS:m/
z 285(M+1)、307(M+23)。1H NMR(CDCl3、400MHz
):δ(ppm)9.76(s、1H)、8.59(s、1H)、7.70(d、1H)
、7.14(d、1H)、6.87(s、1H)、2.52(s、1H)。
10−アミノ−2−メチル−4H−3−チア−4,9−ジアザ−ベンゾ[f]アズレン
−7−カルボニトリルヒドロクロライド
ニトロ−フェニルアミノ)−5−メチル−チオフェン−3−カルボニトリル(0.52g
)の懸濁液に、6NのHCl中の歯クロライド(1.36g、7.2ミリモル)を添加し
た。この混合物を85℃の油浴中で3時間加熱し、その後、氷浴中で冷却した。この固体
を濾過し、水で洗浄し、茶色になるまで乾燥させて、無機塩を含有する茶色固体として表
題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LC−MS:m/z
255(遊離塩基のM+1)。1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ(
ppm)11.18(br、1H)、10.09(s、1H)、9.35(br、1H)
、8.94(br、1H)、7.54(d、1H)、7.27(s、1H)、6.95(
d、1H)、2.26(s、3H)。
2−メチル−10−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4H−3−チア−4,9
−ジアザ−ベンゾ[f]アズレン−7−カルボニトリル
0−アミノ−2−メチル−4H−3−チア−4,9−ジアザ−ベンゾ[f]アズレン−7
−カルボニトリルヒドロクロライド(0.6g)の溶液に、1−メチルピペラジン(4m
L)を添加した。この混合物を130℃の油浴中で17時間加熱した。この溶液を濃縮し
、エチルアセテート(50mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で
洗浄し、その後、濃縮した。固体をジクロロメタン(10mL)内で溶解し、飽和ナトリ
ウムビカーボネート溶液で処理した。表題化合物を淡黄色の沈降物として収集し、水及び
ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、更に精製することなく次の工程で使用した。LC−
MS:m/z 338(M+1)。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ(p
pm)7.19〜7.15(m、2H)、6.74(d、1H)、6.37(s、1H)
、3.51(m、4H)、2.53(m、4H)、2.34(s、3H)、2.32(s
、3H)。
(2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−10H−ベンゾ[b]チエ
ノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)メタンアミン
4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4H−3−チア−4,9−ジアザ−ベンゾ[f]
アズレン−7−カルボニトリル(0.25g)の溶液に、濃縮HCl(0.4mL)及び
Pd黒(57mg)を添加した。水素付加を345kPa(50psi)で1時間実行し
た。更なるPd黒(147mg)を添加した。この混合物を345kPa(50psi)
で22時間振盪した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、飽和ナトリ
ウムビカーボネート溶液(5mL)で処理し、乾燥するまで濃縮した。この生成物をシリ
カカラムによって精製した。LC−MS:m/z 342(M+1)。1H NMR(C
D3OD、400MHz):δ(ppm)6.89〜6.85(m、2H)、6.64(
d、1H)、6.34(d、1H)、3.66(s、2H)、3.46(m、4H)、2
.54(m、4H)、2.34(s、3H)、2.30(d、3H)。
2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((
2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−10H−ベンゾ[b]チエノ[
2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)メチル)アセトアミド
に調製した(2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−10H−ベンゾ[
b]チエノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)メタンアミン(3.5mg
、10.2μモル)の溶液に、260μLのN−(α−マレイミドアセトキシ)サクシニ
ミドエステル(AMAS、10mg/mL、2.6mg、10.2μモル)のDMF溶液
を添加した。結果として生じた溶液を20℃で90分間撹拌させ、その後、チオール活性
化タンパク質とのコンジュゲーション反応などにおいて使用した。
6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((
2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−10H−ベンゾ[b]チエノ[
2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)メチル)ヘキサンアミド
−(4−メチルピペラジン−1−イル)−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−e][
1,4]ジアゼピン−7−イル)メタンアミン(59mg、0.17ミリモル)の溶液に
、ジクロロメタン(1mL)中の、トリエチルアミン(0.048mL、0.34ミリモ
ル)及び6−マレイミドヘキサン酸N−ヒドロキシサクシニミドエステル(53mg、0
.17ミリモル)を添加した。この溶液を室温で40分間撹拌し、その後、シリカカラム
に充填し、トリエチルアミンを含有する3〜5%のメタノール/ジクロロメタンで溶出さ
せた。表題化合物を黄色固体として得た。LC−MS:m/z 535(M+1)。
N−[2−メチル−10−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4H−3−チア−
4,9−ジアザ−ベンゾ[f]アズレン−7−イルメチル]−サクシンアミド酸
サクシン酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステルメチルエステル
1.23mL、10ミリモル)の溶液に、3−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエ
ステル(1.15g、10ミリモル)を添加した。この混合物を氷浴中で冷却した。トリ
エチルアミン(1.4mL、10ミリモル)を滴加した。結果として生じた懸濁液を、氷
浴中で10分間、その後、氷浴なしで5分間撹拌した。白色固体を濾過によって除去し、
エチルアセテート(3×3mL)で洗浄した。この濾液を白色固体(2.32g)に濃縮
した。
N−[2−メチル−10−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4H−3−チア−
4,9−ジアザ−ベンゾ[f]アズレン−7−イルメチル]−サクシンアミド酸メチルエ
ステル
−(4−メチルピペラジン−1−イル)−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−e][
1,4]ジアゼピン−7−イル)メタンアミン(40mg、0.12ミリモル)の溶液に
、前工程で説明した通りに調製したトリエチルアミン(0.030mL、0.22ミリモ
ル)及びサクシン酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステルメチルエステル(
31mg、0.13ミリモル)を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮した。
この粗製物をシリカカラムに充填し、水酸化アンモニウムを含有する3〜5%のメタノー
ル/ジクロロメタンで溶出させて、黄色固体として表題化合物を得た。LC−MS:m/
z 456(M+1)。
N−[2−メチル−10−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4H−3−チア−
4,9−ジアザ−ベンゾ[f]アズレン−7−イルメチル]−サクシンアミド酸
−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4H−3−チア−4,9−ジアザ−ベンゾ[
f]アズレン−7−イルメチル]−サクシンアミド酸メチルエステル(80mg、0.1
8ミリモル)の懸濁液に、水(0.5mL)中のLiOH(14mg)を添加した。この
溶液を室温で3時間撹拌し、希釈HClで酸性化し、乾燥するまで濃縮した。LC−MS
:m/z 442(親のM+1)。
2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((
1−メチル−4−(2−メチル−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−e][1,4]
ジアゼピン−4−イル)ピペラジン−2−イル)メチル)アセトアミド−キーホールリン
ペットヘモシアニン−コンジュゲート
工程A
100mMのリン酸緩衝液、pH 7.4、0.46Mのナトリウムクロライド中、3
.19mLのキーホールリンペットヘモシアニン(KLH、15.2mg、0.152μ
モル)の溶液に、70.3μLのN−サクシニミジル−S−アセチルチオアセテート(S
ATA、25mg/mL、1.75mg、7.60μモル)のDMF溶液を添加した。結
果として生じた溶液を、20℃で1時間、ローラ混合器上でインキュベートした。この反
応物に、319μLの2.5Mのヒドロキシルアミン、50mMのEDTA、pH 7.
0を添加し、結果として生じた溶液を、20℃で25分間、ローラ混合器上でインキュベ
ートした。この反応物を、100mMのリン酸緩衝液、0.46Mのナトリウムクロライ
ド、5mMのEDTAを用いて、pH 6.0で、Sephadex G−25カラム上
で精製した。
前工程で説明した通りに調製したKLH−SH(4.29mL、12.7mg、0.1
27μモル)に、実施例2で調製した溶液のアリコート(566.6μL、12.7μモ
ル)を添加した。結果として生じた混濁混合物を、20℃で2時間、ローラ混合器上でイ
ンキュベートした。この反応物を、20μmのシリンジフィルタを通して濾過し、その後
、100mMのリン酸緩衝液、0.46Mのナトリウムクロライドを用いて、pH 7.
4で、Sephadex G−25カラム上で精製した。
2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((
1−メチル−4−(2−メチル−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−e][1,4]
ジアゼピン−4−イル)ピペラジン−2−イル)メチル)アセトアミド−ウシサイログロ
ブリン−コンジュゲート
工程A
pH 7.5の100mMのリン酸緩衝液中の、2.0mLのウシサイログロブリン(
BTG、20.0mg、0.03μモル)の溶液に、276.0μLのN−サクシニミジ
ル−S−アセチルチオアセテート(SATA、25mg/mL、6.9mg、30.0μ
モル)のDMF溶液を添加した。結果として生じた溶液を、20℃で1時間、ローラ混合
器上でインキュベートした。この反応物に、230μLの2.5Mのヒドロキシルアミン
、50mMのEDTA、pH 7.0を添加した。結果として生じた溶液を、20℃で1
5分間、ローラ混合器上でインキュベートした。この反応物を、100mMのリン酸緩衝
液、5mMのEDTAを用いて、pH 6.0で、Sephadex G−25カラム上
で精製した。
前工程で説明した通りに調製したBTG−SH(4.73mL、14.3mg、0.0
22μモル)に、実施例2で調製した溶液のアリコート(969.6μL、21.7μモ
ル)を添加した。結果として生じた混濁混合物を、20℃で3時間、ローラ混合器上でイ
ンキュベートした。この反応物を、0.45μmのシリンジフィルタを通して濾過し、そ
の後、100mMのリン酸緩衝液、0.14Mのナトリウムクロライドを用いて、pH
7.4で、Sephadex G−25カラム上で精製した。
2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((
1−メチル−4−(2−メチル−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−e][1,4]
ジアゼピン−4−イル)ピペラジン−2−イル)メチル)アセトアミド−オボアルブミン
−コンジュゲート
工程A
pH 7.5の100mMのリン酸緩衝液中の、1.2mLのオボアルブミン(12.
0mg、0.27μモル)の溶液に、50.1μLのN−サクシニミジル−S−アセチル
チオアセテート(SATA、25mg/mL、1.25mg、5.42μモル)のDMF
溶液を添加した。結果として生じた溶液を、20℃で1時間、ローラ混合器上でインキュ
ベートした。この反応物に、120μLの2.5Mのヒドロキシルアミン、50mMのE
DTAを、pH 7.0で添加した。結果として生じた溶液を、20℃で15分間、ロー
ラ混合器上でインキュベートした。この反応物を、100mMのリン酸緩衝液、5mMの
EDTAを用いて、pH 6.0で、Sephadex G−25カラム上で精製した。
前工程で説明した通りに調製したオボアルブミン−SH(4.2mL、8.0mg、0
.18μモル)に、実施例2で調製した溶液のアリコート(200μL、4.5μモル)
を添加した。結果として生じた混合物を、20℃で3時間、ローラ混合器上でインキュベ
ートした。この反応物を、100mMのリン酸緩衝液、0.14Mのナトリウムクロライ
ドを用いて、pH 7.4で、Sephadex G−25カラム上で精製した。
2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((
2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−10H−ベンゾ[b]チエノ[
2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)メチル)アセトアミド−キーホールリン
ペットヘモシアニン−コンジュゲート
実施例7の工程Aで説明した通りに調製したKLH−SH(3.31mL、9.8mg
、0.098μモル)に、実施例4で説明した通りに調製した2−(2,5−ジオキソ−
2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((2−メチル−4−(4−メチ
ルピペラジン−1−イル)−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−e][1,4]ジア
ゼピン−7−イル)メチル)アセトアミド溶液(6.9μモル)の、300μLのアリコ
ートを添加した。結果として生じた混濁混合物を、20℃で2.5時間、ローラ混合器上
でインキュベートした。この反応物を、0.2μmのシリンジフィルタを通して濾過し、
その後、100mMのリン酸緩衝液、0.46Mのナトリウムクロライドを用いて、pH
7.4で、Sephadex G−25カラム上で精製した。
2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((
2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−10H−ベンゾ[b]チエノ[
2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)メチル)アセトアミド−オボアルブミン
−コンジュゲート
実施例9の工程Aで説明した通りに調製したオボアルブミン−SH(5.38mL、1
7.8mg、0.40μモル)に、実施例4で説明した通りに調製した2−(2,5−ジ
オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((2−メチル−4−(
4−メチルピペラジン−1−イル)−10H−ベンゾ[b]チエノ[2,3−e][1,
4]ジアゼピン−7−イル)メチル)アセトアミド溶液(10.2μモル)の、200μ
Lのアリコートを添加した。結果として生じた混合物を、20℃で3時間、ローラ混合器
上でインキュベートした。この反応物を、0.45μmのシリンジフィルタを通して濾過
し、その後、100mMのリン酸緩衝液、0.14Mのナトリウムクロライドを用いて、
pH 7.4で、Sephadex G−25カラム上で精製した。
N−[2−メチル−10−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4H−3−チア−
4,9−ジアザ−ベンゾ[f]アズレン−7−イルメチル]−サクシンアミド酸−ウシサ
イログロブリン−コンジュゲート
工程A
500μLのDMF及び5μLのトリブチルアミン中の、実施例6で説明した通りに調
製したN−[2−メチル−10−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4H−3−チ
ア−4,9−ジアザ−ベンゾ[f]アズレン−7−イルメチル]−サクシンアミド酸(7
.9mg、18.0μモル)、N−ヒドロキシサクシニミド(NHS、8.3mg、72
.0μモル)、及びN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(14.9mg、72.0
μモル)の溶液を、20℃で18時間撹拌させ、その後、タンパク質とのコンジュゲーシ
ョンなどにおいて使用した。
pH 7.5の100mMのリン酸緩衝液中の、2.98mLのウシサイログロブリン
(BTG、14.9mg、0.023μモル)の溶液に、500μLの、工程Aで調製し
た溶液(18.0μモル)を添加した。結果として生じた混濁混合物を、20℃で2.5
時間、ローラ混合器上でインキュベートした。この反応物を、0.45μmのシリンジフ
ィルタを通して濾過し、その後、100mMのリン酸緩衝液、0.14Mのナトリウムク
ロライドを用いて、pH 7.4で、Sephadex G−25カラム上で精製した。
オランザピンについての競合イムノアッセイ、並びにアリピプラゾール、オランザピン
、クエチアピン、及びリスペリドン/パリペリドンについての多重競合イムノアッセイ
式II及びIIIを有するオランザピン免疫原を用いる一連の免疫化の後、ELISA
を用いて、マウスの尾出血を反応性について試験した。ハイブリドーマ上清も試験し、以
下の表8(式IIを有するオランザピン免疫原に対して生成されるハイブリドーマ)及び
9(式IIIを有するオランザピン免疫原に対して生成されるハイブリドーマ)に示され
るELISAデータは、いくつかのハイブリドーマの反応性を示す(融合パートナーはN
SO細胞であった)。
的であるかを決定した。図1〜3は、マウス融合11.1(式IIを有するオランザピン
免疫原)からもたらされる3つの代表的なハイブリドーマの結果を示す。データは、クロ
ザピンに対する多様な反応性と共に、オランザピンに対する比反応性を示す。
こで、フルオロフォアにコンジュゲートされるオランザピンから成る検出コンジュゲート
と共に、捕捉抗体、オランザピンクローンをチップ上に堆積した。図4に示されるこの競
合フォーマットにおいて、低レベルの検体(オランザピン)が高シグナルをもたらした一
方で、高レベルの検体(オランザピン)は、低シグナルをもたらす。サンプル中のオラン
ザピンの量は、薬物が存在しない対照サンプルと比較した蛍光性の損失から算出すること
ができる。オランザピンクローン35を用いて生成された典型的な用量反応曲線が図5に
示され、オランザピンクローン61を用いて生成された典型的な用量反応曲線が図6に示
され、オランザピンクローン3F11を用いて生成された典型的な用量反応曲線が図7に
示される。
置は、サンプルを受容するためのゾーン又は領域、コンジュゲートゾーン(所望の標識化
競合結合パートナー(複数可)を含有する)、及び反応ゾーン(反応ゾーン内の8つの領
域が示され、各領域が分離した所望の抗体を含有し得る)を含む。サンプルは、サンプル
ゾーンからコンジュゲートゾーンを通り、反応ゾーンまで流れる。
9)内の標識化アリピプラゾール競合結合パートナーを用いて生成されたアリピプラゾー
ル陽性対照(アリピプラゾールを含有するサンプル)、反応ゾーン4内に堆積される抗体
4G9−1及びコンジュゲートゾーン(図10)内の標識化オランザピン競合結合パート
ナーを用いて生成されたオランザピン陽性対照(オランザピンを含有するサンプル)、反
応ゾーン6内に堆積される抗体11及びコンジュゲートゾーン(図11)内の標識化クエ
チアピン競合結合パートナーを用いて生成されたクエチアピン陽性対照(クエチアピンを
含有するサンプル)、並びに反応ゾーン8内に堆積される抗体5−9及びコンジュゲート
ゾーン(図12)内の標識化リスペリドン競合結合パートナーを用いて生成されたリスペ
リドン陽性対照(リスペリドンを含有するサンプル)の典型的な用量反応曲線を示す。コ
ンジュゲートゾーン内の標識化競合結合パートナーは、抗体との結合においてサンプル中
に存在する薬物と競合する。標識の量が検出され、これは、サンプル中に存在する薬物の
量の指標である(シグナルの量はサンプル中の薬物の量に反比例する(図4を参照のこと
))。
しないことを確認するために、薬物を含有しないサンプルを用いて陰性対照を実施した。
表10を参照して、アリピプラゾールを含有しないサンプルがサンプルゾーン内に堆積さ
れ、毛管作用によって、コンジュゲートゾーン(今回は標識化オランザピン、標識化クエ
チアピン、及び標識化リスペリドンを含有するが、標識化アリピプラゾールは含有しない
)を通って、反応ゾーンまで移動する。反応ゾーンは、この場合もやはり、反応ゾーン2
内にアリピプラゾール抗体(5C7)を含有する。以下の表10は、用量反応はなく、毛
管作用により反応ゾーンを通って移動するオランザピン、クエチアピン、及びリスペリド
ンのコンジュゲートがアリピプラゾール抗体に結合しないことを確認する結果を示す。
、毛管作用によって、コンジュゲートゾーン(今回は標識化アリピプラゾール、標識化ク
エチアピン、及び標識化リスペリドンを含有するが、標識化オランザピンは含有しない)
を通って、反応ゾーンまで移動する。反応ゾーンは、この場合もやはり、反応ゾーン4内
にオランザピン抗体(4G9−1)を含有する。以下の表11は、用量反応はなく、毛管
作用により反応ゾーンを通って移動するアリピプラゾール、クエチアピン、及びリスペリ
ドンのコンジュゲートがオランザピン抗体に結合しないことを確認する結果を示す。
、毛管作用によって、コンジュゲートゾーン(今回は標識化アリピプラゾール、標識化オ
ランザピン、及び標識化リスペリドンを含有するが、標識化クエチアピンは含有しない)
を通り、反応ゾーンまで移動する。反応ゾーンは、この場合もやはり、反応ゾーン6内に
クエチアピン抗体(11)を含有する。以下の表12は、用量反応はなく、毛管作用によ
り反応ゾーンを通って移動するアリピプラゾール、オランザピン、及びリスペリドンのコ
ンジュゲートがクエチアピン抗体に結合しないことを確認する結果を示す。
、毛管作用によって、コンジュゲートゾーン(今回は標識化アリピプラゾール、標識化オ
ランザピン、及び標識化クエチアピンを含有するが、標識化リスペリドンは含有しない)
を通って、反応ゾーンまで移動する。反応ゾーンは、この場合もやはり、反応ゾーン8内
にリスペリドン抗体(5−9)を含有する。以下の表13は、用量反応はなく、毛管作用
により反応ゾーンを通って移動するアリピプラゾール、オランザピン、及びクエチアピン
のコンジュゲートがリスペリドン抗体に結合しないことを確認する結果を示す。
れぞれの抗体にのみ結合することを確認するために、薬物を含有しないサンプルを再び用
いて、追加の陰性対照を実施した。表14を参照して、アリピプラゾールを含有しないサ
ンプルがサンプルゾーン内に堆積され、毛管作用によって、コンジュゲートゾーン(今回
は標識化アリピプラゾールを含有する)を通って、反応ゾーンまで移動する。反応ゾーン
は、この場合もやはり、反応ゾーン2にアリピプラゾール抗体(5C7)を含有し、反応
ゾーン4内にオランザピン抗体(4G9−1)、反応ゾーン6内にクエチアピン抗体(1
1)、反応ゾーン8内にリスペリドン抗体(5−9)も含有する。以下の表14は、アリ
ピプラゾール抗体5C7(反応ゾーン2における)を除いて用量反応がないことを確認す
る結果を示す。
、毛管作用によって、コンジュゲートゾーン(今回は標識化オランザピンを含有する)を
通って、反応ゾーンまで移動する。反応ゾーンは、この場合もやはり、反応ゾーン2にア
リピプラゾール抗体(5C7)を含有し、反応ゾーン4内にオランザピン抗体(4G9−
1)、反応ゾーン6内にクエチアピン抗体(11)、反応ゾーン8内にリスペリドン抗体
(5−9)も含有する。以下の表15は、オランザピン抗体4G9−1(反応ゾーン4に
おける)を除いて用量反応がないことを確認する結果を示す。
、毛管作用によって、コンジュゲートゾーン(今回は標識化クエチアピンを含有する)を
通って、反応ゾーンまで移動する。反応ゾーンは、この場合もやはり、反応ゾーン2にア
リピプラゾール抗体(5C7)を含有し、反応ゾーン4内にオランザピン抗体(4G9−
1)、反応ゾーン6内にクエチアピン抗体(11)、反応ゾーン8内にリスペリドン抗体
(5−9)も含有する。以下の表16は、クエチアピン抗体11(反応ゾーンにおける)
を除いて用量反応がないことを確認する結果を示す。
、毛管作用によって、コンジュゲートゾーン(今回は標識化リスペリドンを含有する)を
通って、反応ゾーンまで移動する。反応ゾーンは、この場合もやはり、反応ゾーン2にア
リピプラゾール抗体(5C7)を含有し、反応ゾーン4内にオランザピン抗体(4G9−
1)、反応ゾーン6内にクエチアピン抗体(11)、反応ゾーン8内にリスペリドン抗体
(5−9)も含有する。以下の表17は、リスペリドン抗体5−9(反応ゾーン8におけ
る)を除いて用量反応がないことを確認する結果を示す。
のそれらのそれぞれの抗体にのみ結合することを確認する。
ゲートの存在下での特定のアッセイの各々に対する用量反応の低/高濃度を示す。図13
において、アリピプラゾールを含有するサンプルがサンプルゾーン内に堆積され、毛管作
用によって、コンジュゲートゾーン(今回は標識化アリピプラゾール、標識化オランザピ
ン、標識化クエチアピン、及び標識化リスペリドンを含有する)を通って、反応ゾーンま
で移動する。反応ゾーンは、この場合もやはり、反応ゾーン2内にアリピプラゾール抗体
(5C7)を含有する。図13に示されるように、典型的な用量反応曲線は、アリピプラ
ゾールでのみ生成され、オランザピン、クエチアピン、又はリスペリドンでは生成されな
かった。
管作用によって、コンジュゲートゾーン(今回は標識化アリピプラゾール、標識化オラン
ザピン、標識化クエチアピン、及び標識化リスペリドンを含有する)を通って、反応ゾー
ンまで移動する。反応ゾーンは、この場合もやはり、反応ゾーン4内にオランザピン抗体
(4G9−1)を含有する。図14に示されるように、典型的な用量反応曲線は、オラン
ザピンでのみ生成され、アリピプラゾール、クエチアピン、又はリスペリドンでは生成さ
れなかった。
管作用によって、コンジュゲートゾーン(今回は標識化アリピプラゾール、標識化オラン
ザピン、標識化クエチアピン、及び標識化リスペリドンを含有する)を通って、反応ゾー
ンまで移動する。反応ゾーンは、この場合もやはり、反応ゾーン6内にクエチアピン抗体
(11)を含有する。図15に示されるように、典型的な用量反応曲線は、クエチアピン
でのみ生成され、アリピプラゾール、オランザピン、又はリスペリドンでは生成されなか
った。
管作用によって、コンジュゲートゾーン(今回は標識化アリピプラゾール、標識化オラン
ザピン、標識化クエチアピン、及び標識化リスペリドンを含有する)を通って、反応ゾー
ンまで移動する。反応ゾーンは、この場合もやはり、反応ゾーン8内にリスペリドン抗体
(5−9)を含有する。図16に示されるように、典型的な用量反応曲線は、リスペリド
ンでのみ生成され、アリピプラゾール、オランザピン、又はクエチアピンでは生成されな
かった。
的な用量反応曲線を示す。図17において、アリピプラゾールを含有するサンプルがサン
プルゾーン内に堆積され、毛管作用によって、コンジュゲートゾーン(この場合もやはり
、標識化アリピプラゾール、標識化オランザピン、標識化クエチアピン、及び標識化リス
ペリドンを含有する)を通って、反応ゾーンまで移動する。反応ゾーンは、この場合もや
はり、反応ゾーン2にアリピプラゾール抗体(5C7)を含有し、反応ゾーン4内にオラ
ンザピン抗体(4G9−1)、反応ゾーン6内にクエチアピン抗体(11)、反応ゾーン
8内にリスペリドン抗体(5−9)も含有する。図17に示されるように、典型的な用量
反応曲線がアリピプラゾールで生成された。オランザピンを含有するサンプルがこのチッ
プのサンプルゾーン内に堆積したときに、図18に示されるように、典型的な用量反応曲
線がオランザピンで生成された。クエチアピンを含有するサンプルがこのチップのサンプ
ルゾーン内に堆積したときに、図19に示されるように、典型的な用量反応曲線がクエチ
アピンで生成された。リスペリドンを含有するサンプルがこのチップのサンプルゾーン内
に堆積したときに、図20に示されるように、典型的な用量反応曲線がリスペリドンで生
成された。
ーマットで生成された用量反応曲線(図17〜20)との比較を示す。アリピプラゾール
の比較が図21に示され、オランザピンの比較が図22に示され、クエチアピンの比較が
図23に示され、リスペリドンの比較が図24に示される。これらの図は、陽性対照曲線
が多重曲線に類似していることを示す。
ブケア(point-of-care)装置上で患者由来の単一のサンプルを用いて複数の抗精神病薬
を検出することができることを示す。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
オランザピンに結合する単離された抗体又はその結合断片であって、
(i)式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応答して生成されるか、又は
(ii)式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応答して生成される抗体に
よって結合されるエピトープと同一のエピトープに対して競合する、
式I:
R1が、H、
り、
R2が、H、
り、
R3が、H、又はW−(Y)p−Gであり、
但し、R1、R2、R3のうちの2つがHでなければならず、更にR1、R2、及びR
3が全て同時にHでなく、
ここで、Zが、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノ
アルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、アルキルカルボニル−、
ここで、Wが、
−C(O)−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノアルキル−、−チオ
アルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、−N(R4)−、
R4が、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラアルキル基、又は置換若しくは非置
換アリール基であり、
Yが、有機スペーサ基であり、
Gが、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pが、0、又は1であり、
mが、1、2、3、4、又は5であり、
nが、1、2、3、4、又は5である)、単離された抗体又はその結合断片。
[2]
前記抗体が、式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートに応答して生成される、
[1]に記載の抗体。
[3]
前記抗体断片が、Fv、F(ab’)、F(ab’)2、scFv、ミニボディ(mini
body)、及びダイアボディ(diabody)断片からなる断片の群から選択される、[1]に
記載の抗体。
[4]
前記抗体がモノクローナル抗体である、[1]に記載の抗体。
[5]
[1]に記載の抗体を含む、アッセイキット。
[6]
[1]に記載の抗体を含む、アッセイ装置。
[7]
前記装置が側方流動アッセイ装置である、請求項6に記載のアッセイ装置。
[8]
オランザピンに結合する抗体を産生する方法であって、
(i)抗体産生のための宿主を選択する工程と、
(ii)前記宿主に式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートを接種する工程で
あって、前記宿主がオランザピンに結合する抗体を産生する、工程と、を含む、
式I:
R1が、H、
り、
R2が、H、
り、
R3が、H、又はW−(Y)p−Gであり、
但し、R1、R2、R3のうちの2つがHでなければならず、更にR1、R2、及びR
3が全て同時にHでなく、ここで、Zが、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノ
アルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、アルキルカルボニル−、
ここで、Wが、
−C(O)−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノアルキル−、−チオ
アルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、−N(R4)−、
R4が、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラアルキル基、又は置換若しくは非置
換アリール基であり、
Yが、有機スペーサ基であり、
Gが、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pが、0、又は1であり、
mが、1、2、3、4、又は5であり、
nが、1、2、3、4、又は5である)、方法。
[9]
オランザピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができるハイブリドーマ細
胞株を産生する方法であって、
(i)抗体産生のための宿主を選択する工程と、
(ii)前記宿主に式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートを接種する工程と
、
(iii)前記接種された宿主由来の細胞株を連続分裂細胞と融合させて、オランザピ
ンに結合するモノクローナル抗体を産生することができる融合細胞を作製する工程と、
(iv)ハイブリドーマ細胞株を得るように前記融合細胞をクローニングする工程と、
を含む、
式I:
R1が、H、
り、
R2が、H、
り、
R3が、H、又はW−(Y)p−Gであり、
但し、R1、R2、R3のうちの2つがHでなければならず、更にR1、R2、及びR
3が全て同時にHでなく、ここで、Zが、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノ
アルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、アルキルカルボニル−、
−C(O)−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノアルキル−、−チオ
アルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、−N(R4)−、
R4が、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラアルキル基、又は置換若しくは非置
換アリール基であり、
Yが、有機スペーサ基であり、
Gが、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pが、0、又は1であり、
mが、1、2、3、4、又は5であり、
nが、1、2、3、4、又は5である)、方法。
[10]
サンプル中のオランザピンを検出する方法であって、
(i)サンプルを、検出可能なマーカーで標識化された[1]に記載の抗体と接触させ
る工程であって、前記サンプル中に存在する前記標識化抗体及びオランザピンが、標識化
複合体を形成する、工程と、
(ii)前記サンプル中のオランザピンを検出するように前記標識化複合体を検出する
工程と、を含む、方法。
[11]
サンプル中のオランザピンを検出するための競合イムノアッセイ方法であって、
(i)サンプルを、[1]に記載の抗体と、及びオランザピン又はオランザピンの競合
結合パートナーと接触させる工程であって、前記抗体及び前記オランザピン又はその競合
結合パートナーのうちの1つが、検出可能なマーカーで標識化され、かつ、サンプルオラ
ンザピンが、前記抗体への結合において前記オランザピン又はその競合結合パートナーと
競合する、工程と、
(ii)サンプルオランザピンを検出するように前記標識を検出する工程と、を含む、
方法。
[12]
前記オランザピン又はその競合結合パートナーが、前記検出可能なマーカーで標識化さ
れる、[11]に記載の方法。
[13]
前記抗体が、検出可能なマーカーで標識化される、[11]に記載の方法。
[14]
前記イムノアッセイが側方流動アッセイ装置上で実施され、前記サンプルが前記装置に
適用される、[11]に記載の方法。
[15]
オランザピンに加えて1つ以上の検体の存在を検出する工程を更に含む、[10]又は
[11]に記載の方法。
[16]
前記1つ以上の検体が、オランザピン以外の抗精神病薬である、[15]に記載の方法
。
[17]
オランザピン以外の前記抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、クエチアピン、
アリピプラゾール、及びこれらの代謝物からなる群から選択される、[16]に記載の方
法。
[18]
オランザピンの前記検出が、処方されたオランザピン療法の患者遵守の指標である、[
10]又は[11]に記載の方法。
[19]
オランザピンの前記検出が、患者を経口的オランザピンレジメンから注入可能な抗精神
病薬レジメンに転向すべきかを決定するために使用される、[10]又は[11]に記載
の方法。
[20]
オランザピンの前記検出が、有効又は安全な薬物レベルの達成又は維持を確実にするた
めに、経口的又は注入可能なオランザピンの用量レベル又は投与間隔を増大又は減少させ
るべきかを決定するために使用される、[10]又は[11]に記載の方法。
[21]
オランザピンの前記検出が、最小pKレベルの達成の証拠を提供することによってオラ
ンザピン療法の開始の助けとなる、[10]又は[11]に記載の方法。
[22]
オランザピンの前記検出が、複数の製剤中又は複数の供給源由来のオランザピンの生物
学的同等性を決定するために使用される、[10]又は[11]に記載の方法。
[23]
オランザピンの前記検出が、多剤併用及び潜在的な薬物−薬物相互作用の影響を評価す
るために使用される、[10]又は[11]に記載の方法。
[24]
オランザピンの前記検出が、患者が臨床治験から除外されるべきか、又はそれに含まれ
るべきかの指標であり、臨床治験投薬要件の遵守のその後の監視の助けとなる、[10]
又は[11]に記載の方法。
Claims (4)
- オランザピンに結合する抗体を産生する方法であって、
(i)抗体産生のための非ヒト宿主を選択する工程と、
(ii)前記宿主に式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートを接種する工程で
あって、前記宿主がオランザピンに結合する抗体を産生する、工程と、を含む、
式I:
(式中、
R1が、H、
CH2NH2、CH2NHC(O)(CH2)mCO2H、又はZ−(Y)p−Gであ
り、
R2が、H、
CH2NH2、CH2NHC(O)(CH2)mCO2H、又はZ−(Y)p−Gであ
り、
R3が、H、又はW−(Y)p−Gであり、
但し、R1、R2、R3のうちの2つがHでなければならず、更にR1、R2、及びR
3が全て同時にHでなく、ここで、Zが、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノ
アルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、アルキルカルボニル−、
からなる群から選択され、
ここで、Wが、
−C(O)−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノアルキル−、−チオ
アルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、−N(R4)−、
からなる群から選択され、
R4が、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラアルキル基、又は置換若しくは非置
換アリール基であり、
Yが、有機スペーサ基であり、
Gが、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pが、0、又は1であり、
mが、1、2、3、4、又は5であり、
nが、1、2、3、4、又は5である)、方法。 - オランザピンに結合する抗体の結合断片を産生する方法であって、
(i)抗体産生のための非ヒト宿主を選択する工程と、
(ii)前記宿主に式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートを接種する工程で
あって、前記宿主がオランザピンに結合する抗体を産生する、工程と、
(iii)前記宿主が産生した抗体からオランザピンに結合する抗体の結合断片を産生
する工程と、を含む、
式I:
(式中、
R1が、H、
CH2NH2、CH2NHC(O)(CH2)mCO2H、又はZ−(Y)p−Gであ
り、
R2が、H、
CH2NH2、CH2NHC(O)(CH2)mCO2H、又はZ−(Y)p−Gであ
り、
R3が、H、又はW−(Y)p−Gであり、
但し、R1、R2、R3のうちの2つがHでなければならず、更にR1、R2、及びR
3が全て同時にHでなく、ここで、Zが、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノ
アルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、アルキルカルボニル−、
からなる群から選択され、
ここで、Wが、
−C(O)−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノアルキル−、−チオ
アルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、−N(R4)−、
からなる群から選択され、
R4が、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラアルキル基、又は置換若しくは非置
換アリール基であり、
Yが、有機スペーサ基であり、
Gが、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pが、0、又は1であり、
mが、1、2、3、4、又は5であり、
nが、1、2、3、4、又は5である)、方法。 - 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1又は2に記載の方法。
- オランザピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができるハイブリドーマ細
胞株を産生する方法であって、
(i)抗体産生のための非ヒト宿主を選択する工程と、
(ii)前記宿主に式Iの化合物及び免疫原性担体のコンジュゲートを接種する工程と
、
(iii)前記接種された宿主由来の抗体産生細胞株を連続分裂細胞と融合させて、オ
ランザピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができる融合細胞を作製する工
程と、
(iv)ハイブリドーマ細胞株を得るように前記融合細胞をクローニングする工程と、
を含む、
式I:
(式中、
R1が、H、
CH2NH2、CH2NHC(O)(CH2)mCO2H、又はZ−(Y)p−Gであ
り、
R2が、H、
CH2NH2、CH2NHC(O)(CH2)mCO2H、又はZ−(Y)p−Gであ
り、
R3が、H、又はW−(Y)p−Gであり、
但し、R1、R2、R3のうちの2つがHでなければならず、更にR1、R2、及びR
3が全て同時にHでなく、ここで、Zが、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノ
アルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、アルキルカルボニル−、
からなる群から選択され、ここで、Wが、
−C(O)−、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アミノアルキル−、−チオ
アルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、−N(R4)−、
からなる群から選択され、
R4が、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラアルキル基、又は置換若しくは非置
換アリール基であり、
Yが、有機スペーサ基であり、
Gが、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pが、0、又は1であり、
mが、1、2、3、4、又は5であり、
nが、1、2、3、4、又は5である)、方法。
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