JP2018538356A - 組織修復のための二重特異性治療用タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年10月2日出願の米国仮出願62/236,169号、2015年10月6日出願の米国仮出願62/237,889号、2016年4月15日出願の米国仮出願62/322,910号の利益およびこれに基づく優先権を主張し、これら各々を、全体として本明細書に引用により包含させる。
本発明は、連絡番号1R43HL124678−01A1の下、アメリカ国立衛生研究所(NIH)SBIRプログラムにより与えられた政府支援によりなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
本明細書は、本明細書と共に提供する配列表を含み、これは、2016年9月30日に作成された、413,847バイトの132463-010304/PCT_ST25.txtなる名称のファイルを含み、その内容を引用により本明細書に包含させる。
本発明は、一般に治療用途を有するタンパク質、より具体的に二重特異性タンパク質、このようなタンパク質を含む医薬組成物、および損傷組織修復のためのこのようなタンパク質の使用法に関する。
組織再生は、疾患または損傷組織の生物学的機能の回復を目的とする、広域科学である。組織再生は、心筋梗塞のような重要な臨床問題に取り組む。心臓発作として一般に知られる心筋梗塞は、冠動脈閉塞が心臓の一部への血液供給を遮断するときに起こる。結果としての酸素欠乏が、心臓が十分な内因性再生プログラムの活性化および自己修復をなし得ないことによる、不可逆的組織損傷(壊死およびアポトーシス)を引き起こす。このような組織損傷は、心臓がもはや効率的に血液をポンプ輸送できず、急性腎傷害をもたらし得る状態である、うっ血性心不全の主原因である。米国において、心臓発作は毎年100万名を超え、500万名近くがうっ血性心不全に罹患する。
本発明は、二重特異性治療用タンパク質、二重特異性融合タンパク質をコードする核酸分子および組織生存、および/または損傷組織の再生促進のためにこのような二重特異性治療用タンパク質を用いる治療法を提供する。
配列番号1は、ヒトアネキシンA5(AnxV)のアミノ酸配列である。
ここで使用する命名は、特定の本発明の実施態様を述べることのみを目的とし、限定を意図しないことは理解されるべきである。
ある態様において、標的分子は、標的細胞に曝されるかまたはその外側で富化される。ある実施態様において、標的分子は損傷細胞と関連し、標的分子が生存可能または非損傷細胞の内部にあり、そして損傷細胞においては細胞外空間に曝されている。このような分子は、例えば、壊死(例えばDNA)またはアポトーシス(例えば、ホスファチジルセリン)を受けている細胞においてむき出しの分子、ミオシン(その組織タイプ特異的サブタイプを含む)、ICAM−1またはP−セレクチンを含むが、これらに限定されない。さらに他の実施態様において、標的分子は、健常または機能的細胞または組織において検出されるレベルと比較して、疾患または機能不全細胞または組織表面に存在し、または富化されている分子である。ある実施態様において、標的細胞は腫瘍または癌細胞ではない。
アクティベータードメインは、細胞ネットワークの活性を検出可能に調節するまたは細胞をある位置から別の位置に動員させる、あらゆるポリペプチドであり得る。ある実施態様において、アクティベータードメインは、細胞表面の受容体への結合により、シグナル伝達経路を活性化できる。ある実施態様において、あるアクティベータードメインは増殖因子ポリペプチド、または受容体の何れかのアゴニストである。このような調節が、細胞増殖の誘導、細胞成長の誘導、細胞生存の促進および/またはアポトーシスの阻害のような細胞ネットワークの活性の増加であり得ることは、認識される。ある実施態様において、アクティベータードメインは、他の因子または細胞(例えば幹細胞)を動員できる。
インシュリン様増殖因子(IGF)は、インスリン様および増殖刺激性質を有するタンパク質のファミリーを構成する。IGFヒトIGF1は、配列番号9および31に各々示すタンパク質およびDNA配列を有する70アミノ酸塩基性ペプチドである。IGF−1およびIGF−1受容体は、細胞増殖および生存のような細胞過程に重要である。IGF−1またはそのバリアントのIGF−1受容体への結合はキナーゼ活性を刺激し、複数基質のリン酸化に至り、それによりシグナル伝達カスケードを開始させる。IGF−1は、AKT経路の活性化により細胞増殖および生存を刺激する。IGF−IのIGF−1受容体への結合により、チロシンキナーゼは2個の主要基質、IRS−1およびShcでチロシン残基をリン酸化し、これは続いてRas/RafおよびPI 3−キナーゼ/AKT経路を経てシグナル伝達する。
本発明のある態様において、ターゲティングドメインは、組織と関連する標的分子(例えば、虚血関連分子)に特異的である。本発明のある態様において、二重特異性タンパク質のターゲティングドメインは、二重特異性タンパク質を非癌または非腫瘍細胞または組織に標的化させる。ある実施態様において、ターゲティングドメインはポドサイト関連分子に特異的である。
ある態様において、ターゲティングドメインはアネキシンである。用語“アネキシン”は、リン脂質、特にホスファチジルセリン(PS)に結合でき、アネキシンファミリーのメンバーであるあらゆるタンパク質をいう。ある実施態様において、アネキシンはアネキシンA5であるが、他のアネキシンも本発明のアネキシンバリアントの製造および使用に同等に使用できる。ある実施態様において、ターゲティングドメインはヒトアネキシンA5(AnxV、配列番号1)、その機能的フラグメント、またはそのバリアントである。アネキシンA5のバリアントは、少なくとも一つのアミノ酸を、親アネキシンA5ポリペプチド(野生型、配列番号1)でこれらアミノ酸が見られない少なくとも一つの位置に有する。ある実施態様において、ターゲティングドメインはアネキシンA5のバリアントである(配列番号2〜4、122)。アネキシンバリアントは、従って、1以上のアミノ酸置換、欠失、または付加を含んでよく、ここで、アミノ酸置換、欠失、または付加は、二重特異性タンパク質のアネキシンA5バリアントがPSのような少なくとも一つのリン脂質に結合する能力に実質的に影響しない。ある実施態様において、アネキシンA5バリアントは、配列番号1〜4、122に提供するアミノ酸配列と少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%同一性または少なくとも約99%同一性を有するアミノ酸配列を有し得る。ある実施態様において、アネキシンA5バリアントは、配列番号1〜4、122におけるアミノ酸の何れかの50、110、200、300、またはそれ以上の連続アミノ酸を含み得る。ある実施態様において、アネキシンA5を修飾して、ホスファチジルセリン結合親和性を維持しながら、アネキシンA5の内部移行を減少させる。ある実施態様において、アネキシンバリアントは、少なくとも一つのリン脂質、特にホスファチジルセリン(PS)に結合でき、細胞に内部移行しないかまたは野生型アネキシンより遅い速度で内部移行する。
他の実施態様において、ターゲティングドメインは、シナプトタグミンI、そのフラグメント、またはそのバリアントである。シナプトタグミンI(SytI)は、ホスファチジルセリンにCa++依存的態様で約5〜40nMの結合親和性で結合することが示されている。ある実施態様において、シナプトタグミンの2個のC2ドメインの一方(例えば、C2B)がターゲティングドメインとして使用され得る。ある実施態様において、ターゲティングドメインは、シグナル伝達または膜輸送(例えば、タンパク質キナーゼC、血液凝固第VおよびVIII因子)に関与するCa++依存性膜ターゲティングタンパク質のC2ドメインである。ある実施態様において、ターゲティングドメインは、引用により全体として本明細書に包含させる米国特許出願13/068,808号に提供される配列番号114に示す配列を有する。乳脂肪球−EGF 8としても知られるラクトアドヘリンは、マクロファージにより分泌される45kDaホスファチジルセリン結合糖タンパク質である。ラクトアドヘリンは、アミノ末端にEGF様ドメインおよびカルボキシ末端に2個のCドメインを含む。従って、ある実施態様において、ターゲティングドメインは、ラクトアドヘリン、そのフラグメントまたはそのバリアントのCドメインを含む。ある実施態様において、C2ドメインの1以上の残基は、より好都合な標的分子への結合のオンレートを達成するよう、またはより好都合な標的分子への結合のオフレートを達成するよう、結合を修飾するために改変され得る。ある実施態様において、ターゲティングドメインは、引用により全体として本明細書に包含させる米国特許出願13/068,808号に提供される、配列番号115または116に示す配列を有する。ある実施態様において、ターゲティングポリペプチドドメインは、T細胞免疫グロブリンムチン1および4(TIMタンパク質)を含む。他の実施態様において、ターゲティングポリペプチドドメインは、血漿2−糖タンパク質1を介してホスファチジルセリンに間接的に結合できる3G4抗体または抗体ドメインである。さらに他の実施態様において、ターゲティングポリペプチドドメインは、引用により全体として本明細書に包含させる米国特許出願13/068,808号に提供する、ホスファチジルセリンと結合できる抗ホスファチジルセリン抗体(例えばPS4A7、配列番号128)または抗体ドメインを含む。
ここで使用する“抗体”は、免疫グロブリン遺伝子により実質的にコードされる1以上のポリペプチドからなるタンパク質である。典型的抗体は、ポリペプチド鎖の2個の同一ペアからなる四量体であり、各ペアは1個の“軽”鎖(約25kD)および1個の“重”鎖(約50〜70kD)を有する。“VL”および“VH”は、それぞれこれら軽鎖および重鎖をいう。“抗体可変領域”は、主に抗原認識を担うアミノ酸残基を含む抗体可変鎖(VLまたはVH)のN末端領域をいう。当業者は抗体可変領域を容易に同定でき、抗原認識を提供するのに必要な最小サイズを決定できる。一般に、抗体可変領域は少なくとも70アミノ酸残基、より一般に少なくとも100アミノ酸残基含む。抗体可変領域を含むポリペプチドは、他の軽鎖および/または重鎖配列をさらに含んでよく(しかし必ずしもではない)、抗体由来ではない配列をさらに含んでよい(しかし必ずしもではない)。抗体可変領域の配列は天然に存在するものであってよく、または機能(抗原認識)が保持される限り、標準技術を使用して修飾されてよい。抗体可変領域を含むあるポリペプチドは、一本鎖抗体(単一ポリペプチド鎖として存在する抗体)、より好ましくは、可変重鎖領域および可変軽鎖領域が(直接的にまたはペプチドリンカーを介して)一緒に連結されて、連続的ポリペプチドを形成する一本鎖Fv抗体(scFv)である。scFv抗体は化学合成してよく、または直接的に連結されたまたはペプチドコード化リンカーにより連結されたVHおよびVLコード化配列を含む核酸から発現されてよい。
好ましい実質的結合は、10−6M、10−7M、10−8M、10−9M、10−10M、10−11M、10−12Mまたはそれより良好な解離定数(Kd)での結合を含む。例えば、抗体−抗原相互作用のKdは、抗体および抗原分子の50%が熱力学的平衡で一緒に結合する、抗体の濃度(モル濃度として表す)である。それ故に、適当な固定抗原濃度で、高(すなわち、強)親和性抗体の50%は、低親和性抗体で同じパーセント結合を達成するのに必要であるより低い抗体濃度で抗原分子に結合する。Kdはまた動的会合および解離速度(konおよびkoff)の比であり、すなわち、Kd=koff/konである。それ故に、低Kd値は高(強)親和性を示す。ここで使用する“良好な”親和性は強い親和性であり、そのコンパレーターより低い数値の解離定数により同定され、10−10MのKdが低い数値であり、それ故に、10−9MのKdより良好な親和性を表す。10−7Mより良好な、好ましくは10−8Mより良好な(すなわち、低Kd値およびそれ故に強い)親和性が一般に好ましい。ここに示すものの間の値もまた企図され、好ましい結合親和性は解離定数の範囲として表すことができ、例えばここに開示する抗体についての好ましい結合親和性は、10−6〜10−12M(すなわち、マイクロモル濃度〜ピコモル濃度)、好ましくは10−7〜10−12M、より好ましくは10−8〜10−12Mまたはそれより良好な範囲のKd値により表される。“顕著な交差反応を示さない”抗体は、オフターゲット抗原に認識できるほどに結合しないものである。例えば、ある実施態様において、心臓ミオシンに特異的かつ選択的に結合する抗体は、心臓ミオシンに対して、心臓ミオシン以外のミオシン分子または非ミオシンタンパク質またはペプチドより、少なくとも2桁、好ましくは3桁または4桁またはそれ以上良好な結合親和性(すなわち、2桁、3桁または4桁またはそれ以上低いKd値を示す結合)を示す。結合親和性および選択性は、例えば、スキャッチャード分析および/または競合的(競合)結合アッセイを含む、このような特徴決定のための当分野で認識されている何れかの方法を使用して決定できる。
Kd=koff/kon
を使用して計算する。
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治療適用において使用する二重特異性タンパク質は、その比較的低い分子量のため、最適血清半減期を示さない可能性を当業者は認識する。ある治療適用において、それ故に、二重特異性タンパク質の半減期を修飾することが望まれ得る。ある実施態様において、臓器の疾患、傷害または損傷領域への二重特異性タンパク質の蓄積を達成するために、二重特異性タンパク質を、ペプチドリンカーとコンジュゲート、操作可能に結合または融合する。ある実施態様において、二重特異性タンパク質の臓器の疾患、傷害または損傷領域への蓄積を達成するために、二重特異性タンパク質を半減期モジュレーターとコンジュゲート、操作可能に結合または融合する。好ましくは、ペプチドリンカーまたは半減期モジュレーターは、ヒトにおいて非免疫原性である。
システインC58は、例えば、セリンで置換され得る(C58S)、
リシンK420は、例えば、グルタミン酸で置換され得る(K420E)、
アスパラギンN527は、例えば、グルタミンで置換され得る(N527Q)、
グルタミン酸E505は、例えば、グリシンGで置換され得る(E505G)、
バリンV547は、例えば、アラニンで置換され得る(V547A)、
アスパラギンN527は、例えば、グルタミンで置換され得る(N527Q)。
システインC58は、例えば、セリンで置換され得る(C58S)、
リシンK420は、例えば、グルタミン酸で置換され得る(K420E)、
アスパラギンN527は、例えば、グルタミンで置換され得る(N527Q)、
グルタミン酸E505は、例えば、グリシンGで置換され得る(E505G)、
バリンV547は、例えば、アラニンで置換され得る(V547A)、
アスパラギンN503および/またはN527は、例えば、グルタミンで置換され得る(N503Qおよび/またはN527Q)。
半減期モジュレーターは、二重特異性融合タンパク質に単独でまたは短(例えば、2〜40、2〜50、2〜100アミノ酸残基)コネクターペプチドを使用して取り込みまたはコンジュゲートし得る。ある実施態様において、コネクターポリペプチドは、半減期モジュレーターのN末端、C末端またはN末端およびC末端の両方に、一端または両端で存在する。リンカーのN末端での使用のための適当な短コネクターポリペプチドは、例えば、−Gly−Ser−(GS)、−Gly−Ala−(GA)および−Ala−Ser−(AS)のようなジペプチドを含む。リンカーのC末端での使用のための適当な短コネクターポリペプチドは、例えば、−Leu−Gln−(LQ)および−Thr−Gly−(TG)のようなジペプチドを含む。ある実施態様において、コネクターは2アミノ酸より長い。例えば、コネクターは5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20アミノ酸長以上である。ある実施態様において、コネクターは20以上、30以上、40以上、50以上、60以上、70以上、80以上、90以上、100以上のアミノ酸長である。好ましくは、このようなコネクターは可動性(例えばグリシン富)または構造的(例えば、アルファヘリックス富)である。ある実施態様において、コネクターリンカーは、配列番号60〜62に示す配列を有する。ある実施態様において、コネクターリンカーは、セリンがグルタミン酸で置換される配列番号60〜62に示す配列を有し得る。例えば、リンカーは、配列番号126に示す配列を有し得る。ある実施態様において、コネクターリンカーは、引用により全体的に本明細書に包含させる米国特許出願13/068,808号に提供する配列番号28〜30に示す配列を有する。配列番号28〜30に示すこのような短コネクターポリペプチドおよびコネクターは、存在するならば、半減期モジュレーターの何れか一端または両端に位置し得る。
本発明のある態様により、二重特異性タンパク質はN末端アクティベーター(シグナル伝達アームとも称する)、C末端ターゲティングアームおよび中央ペプチドリンカーまたは半減期モジュレーターを有する。さらに本発明のある態様において、二重特異性タンパク質は、N末端アクティベーター(ここではシグナル伝達アームとも称する)、およびC末端ターゲティングアームを有する。さらに本発明の他の態様において、二重特異性タンパク質は、C末端アクティベーター(ここではシグナル伝達アームとも称する)、およびN末端ターゲティングアームを有する。さらに本発明の他の態様において、二重特異性タンパク質は、C末端アクティベーター(ここではシグナル伝達アームとも称する)、N末端ターゲティングアームおよび中央ペプチドリンカーまたは半減期モジュレーターを有する。
(a)何れかのリーダーポリペプチド;
(b)ターゲティングポリペプチドドメイン(例えば、配列番号1〜4および122に示す配列を含むまたは有する);
(c)何れかのコネクターペプチド(例えば、配列番号60〜62、126〜127に示す配列に示す配列を含むまたは有する);
(d)ペプチドリンカーまたは半減期モジュレーター(例えば、配列番号54〜56および124の何れかに示す配列を含むまたは有する);
(e)何れかのコネクターペプチド(例えば、配列番号60〜62、126〜127に示す配列に示す配列を含むまたは有する);
(f)アクティベータードメイン(例えば、配列番号10〜30または120の何れかに示す配列に示す配列を含むまたは有する);および
(g)何れかのポリヒスチジンペプチド
を含む。
(a)何れかのリーダーポリペプチド;
(b)アクティベータードメイン(例えば、配列番号10〜30および120の何れかに示す配列に示す配列を含むまたは有する);
(c)何れかのコネクターペプチド(例えば、配列番号60〜62、126〜127に示す配列に示す配列を含むまたは有する);
(d)ペプチドリンカーまたは半減期モジュレーター(例えば、配列番号54〜56または124の何れかに示す配列に示す配列を含むまたは有する);
(e)何れかのコネクターペプチド(例えば、配列番号60〜62、126〜127に示す配列に示す配列を含むまたは有する);
(f)ターゲティングポリペプチドドメイン(例えば、配列番号1〜4および124に示す配列に示す配列を含むまたは有する);および
(g)何れかのポリヒスチジンペプチド
を含む。
本発明の改変タンパク質を、当分野で知られる慣用的技法、例えば、固相ペプチド合成のような化学合成により合成し得る。このような方法は、当業者に知られる。一般に、これらの方法は、当分野で周知の固相または液相合成方法を用いる。具体的に、方法は、成長中のペプチド鎖への1以上のアミノ酸または適当に保護されたアミノ酸の逐次的付加を含む。通常、第一アミノ酸のアミノ基またはカルボキシル基を適当な保護基で保護する。次いで、保護または誘導体化アミノ酸を不活性固体支持体に固定するかまたは溶液で使用し、アミド結合形成に適する条件下、適当に保護された相補性(アミノまたはカルボキシル)基を有する配列における次のアミノ酸を添加することにより使用する。保護基を、次いで、この新たに添加したアミノ酸残基から除去し、次のアミノ酸(適当に保護された)をその後添加するなど。所望のアミノ酸全てが適当な配列で並んだら、何らかの残存保護基およびあらゆる固体支持体を、逐次的にまたは同時に除去して、最終ポリペプチドを得る。この一般法の単純な修飾により、例えば、保護トリペプチドと、適切に保護されたジペプチドのカップリング(キラル中心をラセミ化しない条件下)をカップリングさせ、脱保護後、ペンタペプチドを形成させることにより、1を超えるアミノ酸を、同時に生長している鎖に添加することが可能である。
本発明はまた、少なくとも一つの生理学的に許容される担体と共に、少なくとも一つのここに記載する二重特異性融合タンパク質を含む、医薬組成物を提供する。このような組成物は、組織損傷予防、または損傷組織修復または再生のために、組織損傷を有するまたはそのリスクがある患者の処置に使用され得る。このような患者は、例えば、心筋梗塞、腎臓損傷、および/または虚血性卒中を経験している患者を含む。所望により、幹細胞または損傷組織の修復を促進する他の薬剤のような他の活性成分も医薬組成物に包含させ得る。
医薬組成物を、患者(好ましくはウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌ、またはより好ましくはヒトのような哺乳動物)における病的組織損傷を処置するために、患者に投与できる。本発明の範囲内で、用語“処置”は予防および治療投与の両方を包含する。予防適用において、ここに記載する医薬組成物を、病的組織損傷を発症する素因があるまたは他の点でリスクがある患者に、組織損傷を防止、遅延または重症度低減のために投与する。治療適用において、処置を、病的組織損傷の重症度制限または損傷後の組織再生のために実施する。ある実施態様において、医薬組成物を、他の治療組成物と組み合わせて投与し得る。
ある実施態様において、本発明のタンパク質を、1以上の付加的化合物または治療と組み合わせて投与できる。例えば、1以上の本発明のタンパク質を、1以上の治療化合物と組み合わせて共投与できる。組み合わせ治療は同時のまたは交互の投与を含み得る。
損傷細胞に対するターゲティング/選択性を可能とするために、IGF1を、wt IGF−1と比較して、健常細胞に対する有効性を低減するように改変した(図2A〜2B)。有効性を、pAKTシグナル伝達の最大の半分のレベルを達成するのに必要な濃度として定義する(pAKT EC50)。ある実施態様において、IGF1改変バリアントを、13アミノ酸N末端伸張および3位のグルタミン酸のアルギニンへの置換を含むIGF−1(LR3)バリアントを使用して改変した。グルタミン酸のアルギニンへの置換を、IGF−1バリアントを含む融合タンパク質のIGF結合タンパク質(IGFBP)への結合を阻止するために付加し、有効性に顕著に影響しない(図2A〜2B参照、Wt IGF1のEC50は1.22±0.74であり、それに対しIGF−1(LR3)のEC50は0.73±0.35である)。
1. アミノ酸置換。ある実施態様において、チロシン残基が置換され得る。ある実施態様において、アミノ酸24および/または31が置換され得る(例えば、Y31置換を含む増殖因子740および733、Y24L置換を含む増殖因子739(配列番号83)および732(配列番号81)、Y60L置換を含む増殖因子728(配列番号77)および741(配列番号85)またはY24LおよびY31置換の両方を含むSGF 731)。
2. アミノ酸欠失。ある実施態様において、タンパク質分解の部位に対応するアミノ酸配列(例えばKR、RR)またはKおよび/またはR残基が欠失され得る。ある実施態様において、K68、S69、A70のようなC末端アミノ酸が欠失され得る。ある実施態様において、アミノ酸R37が欠失され得る。ある実施態様において、K68、S69、A70のようなC末端アミノ酸およびアミノ酸R37が欠失され得る(例えば、残基R37の欠失を含むSGF 602ならびに残基R37の欠失および3個のC末端IGF−1残基(K68、S69、A70)の欠失を含む増殖因子683、727、606、743、および730)。ある実施態様において、C末端の最大3、最大4、最大5、最大6、最大7、最大8、最大9、最大10アミノ酸が欠失され得る。
3. 融合タンパク質のタンパク質ドメインへのペプチド(ここではコネクターとも称する)付加(または融合)(例えば、IGF−1(LR3)を、7または15アミノ酸リンカーを経てヒト血清アルブミンのバリアント(mHSA)に融合する増殖因子703、711、713、729、716、704)。ある実施態様において、リンカーは、2アミノ酸長、3アミノ酸長、4アミノ酸長、5アミノ酸長、6アミノ酸長、7アミノ酸長、8アミノ酸長、9アミノ酸長、10アミノ酸長であり得る。ある実施態様において、リンカーは、少なくとも2アミノ酸長、少なくとも5アミノ酸長、少なくとも10アミノ酸長、少なくとも15アミノ酸長、少なくとも20アミノ酸長、少なくとも25アミノ酸長、少なくとも30アミノ酸長、少なくとも35アミノ酸長、少なくとも40アミノ酸長であり得る。
ホスファチジルセリン(PS)標的化、有効性低減二重特異性タンパク質が、標的分子PSを含む細胞において選択的にシグナル伝達する能力を、健常(細胞表面にPSを示さない)対損傷(細胞表面にPSを示す)多能性幹細胞由来心筋細胞(Cellular Dynamics International)で測定し、シグナル伝達をリン酸化AKTの蓄積により定量した(図3A、3Bおよび3C)。
図4は、インビトロヒト心筋細胞低酸素症誘発アポトーシスアッセイにおける融合タンパク質SGF 740を使用するアポトーシスの減少を示す。
二重特異性タンパク質増殖因子740、727、および734を、非標的化対照、SGF 746(配列番号109)と比較した低酸素症誘発細胞死アッセイにおける有効性の評価に使用した(図5)。二重特異性タンパク質SGF 740(配列番号84)は、N末端からC末端方向でIGF−1のバリアント(LR3、Y31A)、7アミノ酸リンカーlk7、HSAのバリアント(mHSA:C58S、K420E、およびN527Q)、7アミノ酸リンカーlk7、およびアネキシンA5の非内部移行バリアント(ni−AnxV:R63A、K40A、K101A、E138A、D139G、N160A)を含む。二重特異性タンパク質SGF 727(配列番号76)は、N末端からC末端方向でIGF−1のバリアント(LR3−R37X−3X)、40アミノ酸リンカーlk40、ヒト血清アルブミンバリアントmHSA 半減期モジュレーター、40アミノ酸リンカーlk40、およびアネキシンA5を含む。二重特異性タンパク質SGF 734(配列番号108)は、N末端からC末端方向でIGF−1のバリアント(LR3、Y24L/Y31A)、7アミノ酸リンカーlk7、HSAのバリアント(mHSA7:C58S、K420E、およびN527Q、E505G、V547A)、7アミノ酸リンカーlk7、およびアネキシンA5の非内部移行バリアント(AnxV(ni):R63A、K40A、K101A、E138A、D139G、N160A)を含む。非標的化対照SGF 746は、N末端からC末端方向でIGF−1のバリアント(LR3、Y31A)、7アミノ酸リンカーlk7、およびHSAのバリアント(mHSA:C58S、K420E、およびN527Q)を含む。
マウスにおける二重特異性タンパク質の半減期を、シングルコンパートメントモデルで計算した(図6)。SGF 727は、構造IGF−1(LR3−R37X−3X)−lk40−mHSA−lk40−AnxV(配列番号76)を有し、二重特異性タンパク質739−743は基本構造IGF−1*(LR3)−lk7−mHSA−lk7−AnxV(ni)を有し、ここで、*はIGF−1の有効性低減欠失または変異を示す。二重特異性タンパク質757は、構造Nrg1a_lk7_mHSA_lk7_ni−AnxV(配列番号110)を有する。
C57BL/6Jマウス(8〜12週齢)を秤量し、外側尾静脈を血管拡張させるためにヒートランプ下、5〜10分温めた。動物をレストレイナーに入れ、尾をアルコールパッドで清潔にし、次いでPBS+0.1%MSA中製剤した100μlのSGFを40nmol/mlで注射した。小体積(5〜10μL)の血液を、投与1時間、3時間、6時間、9時間、12時間、26.5時間、28時間、31.5時間、33.5時間、35.75時間、および51時間後、採血チューブに外側尾静脈を切断後に採取した。各後続採取について、尾上に形成されたかさぶたを除去し、採血した。血液を採血後10分凝血させ、10,000xgで10〜15分、4℃で回転させた。
図6は、wt IGF−1、wt Nrgおよび増殖因子727、739、740、741、743および757の計算半減期および崩壊速度を挙げる。値は、上記一コンパートメントモデルを使用するMATLABで決定した。IGF−1ベースのSGFの半減期は、wt IGF−1と比較して8.45〜24.6倍の範囲で伸びた。さらに、増殖因子は、wt IGF−1と比較して、2.1〜5.66倍の範囲で崩壊速度が減少した。
IGF−1の臨床適用は低血糖の危険性により限定され、それ故に、これらの半減期延長増殖因子の血糖値に対する影響を理解することが重要である。ある実施態様によると、二重特異性タンパク質の重要な利益は、効率的ターゲティングのための有効性低減IGF−1シグナル伝達アームの存在のため、これらの分子は、低血糖に関してはるかに安全である可能性がある。
尾静脈注射およびグルコースモニタリング
24〜27gのマウスC57BL6/J1(n=2/用量)を使用した。到着後3〜5日間、使用前に動物収容施設に慣れさせた。動物は、餌および水を、これらの高用量が危険な低血糖をもたらす可能性があるまで、自由に利用させた。
図7aは、標的化有効性低減二重特異性タンパク質(増殖因子727(配列番号76)、739(配列番号83)、740(配列番号84)、741(配列番号85)および743(配列番号86))投与後のマウスにおける血糖値の経時変化を、血液濃度のグルコースmg/dLとして示す。マウスに、組み換えヒト血清アルブミン、IGF1(LR3バリアント)、または対照として非有効性低減、非標的化、半減期延長増殖因子(タンパク質688:IGF1(LR3−R37X−3X)−Fc)を投与した。これらのデータは、標的化、有効性低減二重特異性タンパク質(増殖因子727、739、740、741および743)が、非標的化、非有効性低減、半減期延長増殖因子(タンパク質688)およびIGF1(LR3)と比較して、低血糖に関して非常に改善された安全性プロファイルを有することを示す。有効性低減二重特異性分子を受けた動物は低血糖(<70mg/dLとして規定)を経験せず、一方IGF1(LR3)または非有効性低減、半減期延長増殖因子688を受けた動物は、この用量レベルで低血糖を経験する。IGF1(LR3)投与が原因の血糖低下は、IGF1(LR3)の極めて短い(約0.2時間)半減期のため、SGF 688よりも一時的であった(すなわち、3時間までに回復が見られる)ことは注意すべきであった。図7bは、SGF有効性(最大半量pAKTレベルを達成するのに必要な濃度として定義、すなわち、pAKT EC50)対3時間血糖曲線下面積(AUC)の相関を示す。このグラフは、大きな有効性低減(すなわち、pAKT EC50増加)が3時間血糖AUC増加(すなわち、血糖減少低減)に至ることを示す。
ここに記載する二重特異性タンパク質が、虚血性傷害後の心臓においてどのようにシグナル伝達するかを分析するために、急性心筋梗塞(AMI)のラット虚血/再灌流(I/R)モデルにおける健常および損傷組織のシグナル伝達(AKTのリン酸化)を、1)媒体(PBS+0.1%マウス血清アルブミン)、2)wt IGF1(RnD Systems)、3)非標的化、非有効性低減対照タンパク質(688、IGF1(LR3−R37x−3x)_lk40_Fc、配列番号72)、および4)標的化、有効性低減二重特異性タンパク質(SGF 606、GF1(LR3−R37x−3x)_lk40_mHSA_lk40_AnxVC316S_lk8_His6、配列番号70)の4試験化合物を使用して評価した、図8参照。
組織採取
1時間の虚血続く再灌流および即時の媒体、IGF−1またはSGF用量の静脈内(尾静脈)注射のラットI/R手術を実施した。2時間の再灌流後、動物をイソフルランで麻酔し、組織採取中ノーズコーンからの深麻酔下に維持した。胸腔を開け、右心房を剥離鋏でつまみ、動物を左心室尖部をとおして15〜20ml 0.9%NaClで灌流し、循環系および血液がよく灌流する組織を浄化した。心臓を摘出し、心組織をかみそりまたはミクロトーム刃で横方向に分割し、尖部、中央部、上部および基底部の4切片に切断した。中央部切片はわずかに右心室を有し、大部分左心室からなり、最大量の梗塞を含み、これは、しばしばその蒼白によりわずかに可視であった。健常組織(遠隔切片)を、梗塞および境界ゾーン(梗塞切片)を含む領域から注意深く切り離し、各組織片を遠隔および梗塞とラベルした別々のチューブに入れた。
約2:1比μL緩衝液:mg組織(例えば、300mg組織について600μL緩衝液使用)中のRIPA緩衝液+プロテアーゼ(Roche Complete)およびホスファターゼ阻害剤(Roche PhosSTOP)を、心組織サンプル含有チューブに添加した。組織をマイクロ剪刀で細分化し、ビーズ均質化を促進した。1.6mmステンレス鋼ビーズを、1:1組織重量:ビーズ重量で添加した。サンプルを8の速度に設定したBullet Blenderに、4分載せ、次いで1分桑折に戻した。サンプルを4℃で最大速度で1分、次いで15分、14,000rpmで回転させた。1μLの上清を除去し、59μLまたは119μL PBSと合わせてBCAアッセイを実施した。タンパク質濃度を、デュプリケートでBCAにより測定した。
プロトコール:
1日目、384ウェル平白色プレート(LIA High Binding (Greiner bio-one, REF 781074)をPBS中1:250希釈した20μL/ウェル抗Akt捕捉抗体(クローンSKB1、Millipore)で被覆した。
データを図8に示す。全例で、対照媒体投与動物は、治験間の比較のためのベースラインとして作用した。示す全データについて、SGF投与動物の遠隔または梗塞心組織からのホモジネートにおけるpAKTレベルは、それぞれ媒体投与(PBS−MSA)遠隔または梗塞組織ホモジネートに対して正規化されている。従って、各SGFのデータは、各組織領域についてpAKTレベルの媒体投与動物を超える“増加倍率”として示す。
ここに記載する二重特異性タンパク質が、虚血性傷害後の組織損傷をどのように阻止するかを分析するために、急性心筋梗塞(AMI)のラット虚血/再灌流(I/R)モデルにおける梗塞/リスク領域(AAR)を、1)媒体(PBS+0.1%マウス血清アルブミン)、2)wt IGF1(RnD Systems)、3)標的化、有効性低減SGF(606、GF1(LR3−R37x−3x)_lk40_mHSA_lk40_AnxVC316S_lk8_His6、配列番号70)の3試験化合物を使用して評価した、図9A〜C参照。
手術
急性心筋梗塞(AMI)を、次の外科的虚血/再灌流(I/R)プロトコールにおいて左冠動脈を一過性にライゲートすることによりラットにおいて誘導した。雄CD IGS(200〜300g)ラットを、順応させるため試験少なくとも72時間前に到着するように発注した。全外科的器具を、各手術時間前にオートクレーブした。器具チップを、各動物の間、アルコールに浸し、アルコールガーゼパッドで綺麗にぬぐい、ガラスビーズ滅菌器に入れて、浄化した。動物をケタミン/キシラジンカクテル(各80〜100mg/kgおよび5〜10mg/kg)で麻酔し、視線誘導下カテーテルを挿管し、人工呼吸器(70〜85BPM、一回換気量=10ml/kg)に置いた。動物を、手術中体温維持のために、右側臥位で、水循環加熱パッド上に置いた。電極を動物の肢に設置し、虚血と関連するECG変化をモニターした。ブプレノルフィン(0.1mg/kg)を皮下投与した。通常食塩水(5ml SC)での標準補液療法を提供した。
組織採取時、動物を5%イソフルランで深麻酔し、胸腔を開いた。動物を10〜20ml食塩水で灌流し、1〜2mlの2%エバンスブルーを左心室に注射した。次いで心臓をガーゼで乾燥させ、5分、−80℃で短く凍結させた。次いで、心臓を横方向に約2mm切片に、ラット心臓スライサーを使用して切片化した。次いでこれらの切片を1%TTC中、37℃で15〜20分インキュベートし、画像分析のために両側をデジタルカメラで撮影した。
画像を、コンピューター利用画像分析を使用して分析した。
結果を、Prismで実施した一元配置ANOVAとテューキー多重比較検定を使用して分析した。外科手技により作製した傷害サイズにおいて、左心室(LV)の面積に関して、何れかの群間で同等なサイズのリスク領域(AAR)により示されるとおり有意差はなかった。図9Bおよび図9Cは、IGF−1およびSGF 606の両方が、予想どおり、媒体対照投与動物と比較して、梗塞サイズを有意に減少できたことを示す。結果は、SGF 606が、wt IGF1よりも有意な梗塞/AAR減少をもたらすことを示し、標的化、有効性低減SGF(例えばSGF 606)が梗塞サイズ減少にwt IGF1より効果的であることを示す。
ここに記載する全ての刊行物、特許および配列データベースエントリーは、各個々の刊行物または特許が具体的におよび個々に引用により包含されることが示されているのと同様、その全体を引用により本明細書に包含させる。
Claims (36)
- 二重特異性タンパク質であって、
a)組織の細胞の外表面と関連する標的分子に結合特異性を有するターゲティングドメイン;および
b)組織の細胞の表面と関連する受容体に結合特異性を有する改変アクティベータードメインであって、野生型アクティベータードメインのアミノ酸配列の修飾アミノ酸配列を有し、野生型アクティベータードメインに対して受容体活性化を減少させる、改変アクティベータードメイン
を含み、
受容体または下流エフェクター分子のリン酸化により測定して、標的分子を含まない細胞と比較して、標的分子を含む細胞に少なくとも2倍強い受容体活性化を示す、二重特異性タンパク質。 - 改変アクティベータードメインが、欠失、置換、付加、Nおよび/またはC末端への付加的アミノ酸配列またはこれらの組み合わせを含むように修飾された野生型アミノ酸配列を含む、請求項1に記載の二重特異性タンパク質。
- AKTのリン酸化により測定して、二重特異性タンパク質標的分子を含まない細胞と比較して、標的分子を含む細胞に少なくとも2倍強い受容体活性化を示す、請求項1または請求項2に記載の二重特異性タンパク質。
- さらに半減期モジュレーターを含み、ここで、半減期モジュレーターが二重特異性タンパク質の半減期を延長する、請求項1または請求項2に記載の二重特異性タンパク質。
- 半減期モジュレーターがヒト血清アルブミン、Fc、scFc、アルブミン結合ドメイン、PAS化、ヒトアルファ−フェトタンパク質、またはそのバリアントの配列を含む、請求項4に記載の二重特異性タンパク質。
- 組織再生、細胞生存、細胞分化を促進し、アポトーシスを阻害し、細胞増殖を誘発し、細胞成長を促進し、幹細胞の運動性を促進し、幹細胞の分化を促進し、細胞損傷を予防しおよび/または血管形成を促進する、請求項1または請求項2に記載の二重特異性タンパク質。
- 組織が心組織、腎組織、骨、軟骨、関節、皮膚、肝組織、膵臓組織、血液細胞、肺組織、脳組織、および神経組織である、請求項1または請求項2に記載の二重特異性タンパク質。
- 改変アクティベータードメインが改変増殖因子を含む、請求項1または請求項2に記載の二重特異性タンパク質。
- 改変アクティベータードメインがIGF−1のバリアントまたはNRGのバリアントを含む、請求項8に記載の二重特異性タンパク質。
- ターゲティングドメインがアネキシンA5またはそのバリアントを含む、請求項1または請求項2に記載の二重特異性タンパク質。
- ネキシンA5が配列番号1〜4、122の何れかに示すアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の二重特異性タンパク質。
- 改変アクティベータードメインが配列番号18、19、23、24、28、29、または120の何れかに示すアミノ酸配列を含む、請求項1または請求項2に記載の二重特異性タンパク質。
- 半減期モジュレーターが配列番号54〜56、または124の何れかに示すアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の二重特異性タンパク質。
- さらに改変アクティベータードメインを半減期モジュレーターに結合させるコネクターおよび半減期モジュレーターをターゲティングドメインに結合させるコネクターを含む、請求項4に記載の二重特異性タンパク質。
- (1)IGF−1のバリアントを含むアクティベータードメインおよび(2)アネキシンA5またはそのバリアントを含むターゲティングドメインを含む二重特異性タンパク質であって、ここで、アネキシンA5またはそのバリアントは、損傷組織内の細胞の外表面でホスファチジルセリンと結合し、ここで、二重特異性タンパク質は健常細胞(EC50健常)より低い損傷細胞(EC50損傷)における半数効果濃度を有する、二重特異性タンパク質。
- 損傷組織が虚血性組織である、請求項15に記載の二重特異性タンパク質。
- IGF−1バリアントが少なくとも10:1のEC50健常/EC50損傷比を有する、請求項15または請求項16に記載の二重特異性タンパク質。
- IGF−1バリアントが配列番号10〜30または120の何れかに示すアミノ酸配列を有する、請求項15に記載の二重特異性タンパク質。
- IGF−1バリアントがAKTのリン酸化を誘発する、請求項15または請求項16に記載の二重特異性タンパク質。
- アネキシンA5が配列番号1〜4または122の何れかに示すアミノ酸配列を有する、請求項15または請求項16に記載の二重特異性タンパク質。
- さらにペプチドリンカーを含む、請求項15または請求項16に記載の二重特異性タンパク質。
- ペプチドリンカーは半減期モジュレーターである、請求項21に記載の二重特異性タンパク質。
- 半減期モジュレーターがヒト血清アルブミン、Fcフラグメントまたはそのバリアントである、請求項22に記載の二重特異性タンパク質。
- ヒト血清アルブミンまたはそのバリアントが配列番号54〜56または124の何れかに示すアミノ酸配列を有する、請求項23に記載の二重特異性タンパク質。
- ヒトアネキシンA5の非内部移行バリアントのアミノ酸配列を含み、ここで、二重特異性タンパク質が、野生型ヒトアネキシンA5のアミノ酸配列を含む二重特異性タンパク質と比較して延長した半減期を有する、請求項15または請求項16に記載の二重特異性タンパク質。
- 配列番号4に示すアミノ酸配列を有するターゲティングドメインおよび配列番号120に示すアミノ酸配列を有するアクティベータードメインを含む、請求項15または請求項16に記載の二重特異性タンパク質。
- 配列番号67、70、73〜86、108、110、116または118の何れかに示すアミノ酸配列を含む、二重特異性タンパク質。
- 請求項1に記載の二重特異性タンパク質を含む、医薬組成物。
- 対象における組織再生または生存を促進する方法であって、
(a)組織の第一細胞の外表面と関連する標的分子に結合特異性を有するターゲティングドメインおよび組織の第二細胞の表面と関連する受容体に結合特異性を有する改変アクティベータードメインを有する二重特異性タンパク質を提供し、ここで、改変アクティベータードメインは野生型アクティベータードメインのアミノ酸配列の修飾アミノ酸配列を有し、ここで、改変アクティベータードメインは、野生型アクティベータードメインに対して受容体活性化を減少させ、そして
(b)処置を必要とする患者に二重特異性タンパク質の治療有効量を投与することを含み、ここで、ターゲティングドメインが組織の第一細胞に二重特異性融合タンパク質を標的化し、それによりアクティベータードメインが第二細胞の表面で増殖因子受容体に曝されたとき、アクティベータードメインは組織再生を促進するように増殖因子受容体を特異的に活性化し、
ここで、受容体または下流エフェクター分子のリン酸化により測定して、二重特異性タンパク質標的分子を含まない細胞と比較して、標的分子を含む細胞に少なくとも2倍強い受容体活性化を示す、方法。 - ターゲティングドメインおよびアクティベータードメインが組織の同じ細胞の表面と関連する分子と結合する、請求項29に記載の方法。
- ターゲティングドメインおよびアクティベータードメインが組織の異なる細胞の表面と関連する分子と結合する、請求項29に記載の方法。
- 組織が心組織、腎組織、骨、軟骨、関節、皮膚、肝組織、膵臓組織、血液細胞、肺組織、脳組織、または神経組織である、請求項29、30および31の何れかに記載の方法。
- 対象における組織再生または生存を促進する方法であって、
(a)(1)IGF−1のバリアントを含むアクティベータードメイン、(2)アネキシンA5またはそのバリアントを含むターゲティングドメインを有する二重特異性タンパク質を提供し、そして
(b)処置を必要とする患者に二重特異性タンパク質の治療有効量を投与することを含み、ここで、アネキシンA5またはそのバリアントは、組織の第一細胞に二重特異性融合タンパク質を標的化し、ここで、細胞は原形質膜の外葉にホスファチジルセリンを発現し、それによりIGF−1バリアントが第二細胞の表面のIGF−1受容体に曝されたとき、IGF−1バリアントは、組織再生が促進されるようにIGF−1受容体を特異的に活性化する、方法。 - アネキシンA5またはそのバリアントおよびIGF−1バリアントが異なる組織の同じ細胞の表面と関連する分子と結合する、請求項33に記載の方法。
- アネキシンA5またはそのバリアントおよびIGF−1バリアントが異なる組織の異なる細胞の表面と関連する分子と結合する、請求項33に記載の方法。
- 二重特異性タンパク質が健常細胞(EC50健常)より低い損傷細胞(EC50損傷)における半数効果濃度を有する、請求項33、34および35の何れかに記載の方法。
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