JP2018537480A - フタラジン誘導体、その製造方法、医薬組成物および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Tは、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、C6−8ビシクロアルキル、C6−10アリール、C3−7ヘテロシクロアルキルを表し、好ましくはフェニルを表し;
Zは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1個、2個又は3個含む5員ヘテロ芳香環を表し、前記5員ヘテロ芳香環が、水酸基、ハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−NR2R3、CN、シアノ(C1−6)アルキル−或いはR2から選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;好ましくは、Zは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1個、2個又は3個含む5員ヘテロ芳香環を表し、そのうち、1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、かつ、1個のヘテロ原子が窒素である場合、少なくとも1個の酸素又は硫黄も存在しており、前記5員ヘテロ芳香環が、C1−C4アルキル、水酸基、ハロゲン、水酸基もしくはアミノ基で置換されたC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;より好ましくは、Zは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1個又は2個含む5員ヘテロ芳香環を表し、かつ、1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、また、1個のヘテロ原子が窒素である場合、少なくとも1個の酸素又は硫黄も存在しており;好ましくは、Zは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を2個含む5員ヘテロ芳香環を表し、かつ、1個のヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、もう1個のヘテロ原子が窒素であり;前記5員ヘテロ芳香環が、C1−C6アルキル、又はヒドロキシC1−C6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;好ましくは、Zはオキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルが、C1−C6アルキル、又はヒドロキシC1−C6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
R1はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル(C1−6)アルキル、シアノ(C1−6)アルキル、水酸基もしくはアミノ基で置換されたC1−6アルキルを表し、かつ、R1は1個、2個又は3個のフッ素によって任意に置換されており;
R2又はR3は、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル又はCF3を表し、或いは、R2とR3は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に4−7員ヘテロ脂環式環を形成し、当該ヘテロ脂環式環が前記窒素原子、及びO、N又はSから選ばれる1個の他のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ脂環式環が1つ又は複数のR1基によって任意に置換されており;
Aは−NR2−を表し;或いは、Aは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1個、2個、3個又は4個含む5員ヘテロアリーレン基を表し、かつ1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり;或いは、窒素原子を1個、2個又は3個含む6員ヘテロアリーレン基を表し、或いは、前記5員又は6員ヘテロアリーレン基がベンゼン環又はピリジン環に任意に融合しており、前記5員又は6員ヘテロアリーレン基がRx及び/又はRy及び/又はRzによって任意に置換されており、そのうち、Rxがハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−NR2R3、−NR2C(O)R3、−OH、−CNを表し、Ryがハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−NR2R3、−NR2C(O)R3又はCNを表し、Rzが−R1、−OR1又は−OC(O)R1を表し、前提としてAがピリジン誘導体である場合、当該ピリジン環が任意にN−オキシド形態であり;或いは、Aは独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル及びC3−6シクロアルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの基によって任意に置換されたフェニレン基を表し;好ましくは、Aは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1個、2個又は3個含む5員ヘテロアリーレン基を表し、かつ1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、或いは、窒素原子を1個、2個又は3個含む6員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基を表し;前記5員ヘテロアリーレン基、6員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基がハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる置換基によって任意に置換されており;好ましくは、Aはフェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH;C1−6アルキル;独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルから選ばれており、
Y2は下記の基から選ばれており:即ち、H;C1−6アルキル;独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、水酸基、C1−6アルコキシ、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;ヘテロアリール、又は、独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4の置換基によって置換されたヘテロアリール;シクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたシクロアルキル;ヘテロシクロアルキル、又は、独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;
Y2は下記の基であることが好ましく、即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC3−C7ヘテロアリール;独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC3−C7ヘテロアリール;
C3−7シクロアルキル;独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−7シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC3−C7ヘテロシクロアルキル;独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換され、かつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC3−C7ヘテロシクロアルキル;
好ましくは、Y2はC1−6アルキル;水酸基、ハロゲンもしくはC1−6アルコキシによって置換されたC1−6アルキル;モルホリニル;C3−6シクロアルキル;水酸基によって置換されたC3−6シクロアルキル;C1−6アルキルによって任意に置換されたピラゾリル;テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルを表し;
或いは、Y1、Y2は、一緒になってそれらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
好ましくは、Y1、Y2は、一緒になってそれらが結合するN原子と共にアゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソチオモルホリニルを形成し;Y1、Y2は、一緒になってそれらが結合するN原子と共にアゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1−オキソチオモルホリン−4−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれる基を形成し;
Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、かつ独立してハロゲン、シアノ、水酸基、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており、或いは、そのうちY3、Y4は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが独立してハロゲン、シアノ、水酸基、オキソ、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;
好ましくは、Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキル、C3−7シクロアルキル及びC3−7ヘテロシクリルから選ばれ、かつ独立してハロゲン、シアノ、水酸基、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており、或いは、そのうちY3、Y4は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC3−C7ヘテロシクリルを形成し、より好ましくは、前記C3−C7ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソチオモルホリニル及びピロリジニルであり、前記ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニルオキソチオモルホリニル及びピロリジニルが独立してハロゲン、シアノ、水酸基、オキソ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており、さらに好ましくは、Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル及びSO2−C1−C6アルキルから選ばれ、或いは、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルを形成する。
Zは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1個、2個又は3個含む5員ヘテロ芳香環を表し、そのうち、1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、かつ、1個のヘテロ原子が窒素である場合、少なくとも1個の酸素又は硫黄も存在しており、前記5員ヘテロ芳香環が、C1−C4アルキル、水酸基、ハロゲン、水酸基もしくはアミノ基で置換されたC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
Aは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1、2又は3個含む5員ヘテロアリーレン基であり、かつ1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、或いは、窒素原子を1、2又は3個含む6員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基であり;前記5員ヘテロアリーレン基、6員ヘテロアリーレン基及びフェニレン基がハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキルから選ばれ、或いは、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル;独立して水酸基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、オキソチオモルホリニル及びジオキソチオモルホリニルを形成し;
Y3及びY4は、各々独立して水素、メチル及びSO2−メチルから選ばれ、或いはY3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル及びジオキソチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立して水酸基、C1−6アルコキシから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル;独立して水酸基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1とY2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル及びピペリジニルを形成し;
Y3及びY4は、各々独立して水素、メチル及びSO2−メチルから選ばれ、或いはY3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されている。
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はメチルを表し;
Y2は、C1−6アルキル;独立して水酸基、C1−6アルコキシから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルから選ばれており;
Y3及びY4は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、或いはY3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はメチルを表し;
Y2はメチル、エチル、メトキシエチル又はヒドロキシプロピルから選ばれており;
Y3及びY4は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、或いはY3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
R4はC1−C4アルキル、水酸基で置換されたC1−C4アルキルを表し;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C3−6シクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよい。
Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキルから選ばれ、或いは、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキルから選ばれ、或いは、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル;独立して水酸基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、オキソチオモルホリニル及びジオキソチオモルホリニルを形成し;
Y3及びY4は、各々独立して水素、メチル及びSO2−メチルから選ばれ、或いはY3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル及びジオキソチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基からから選ばれており:即ち、C1−6アルキル;独立して水酸基、C1−6アルコキシから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル;独立して水酸基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1とY2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル及びピペリジニルを形成し;
Y3及びY4は、各々独立して水素、メチル及びSO2−メチルから選ばれ、或いはY3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はメチルを表し;
Y2は、C1−6アルキル;独立して水酸基、C1−6アルコキシから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルから選ばれており;
Y3及びY4は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、或いはY3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
Y1はH又はメチルを表し;
Y2はメチル、エチル、2−メトキシエチル又はヒドロキシプロピルから選ばれており;
Y3及びY4は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、或いはY3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
Tは、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、C6−8ビシクロアルキル、C6−10アリール、C3−7ヘテロシクロアルキルを表し、好ましくはフェニルを表し;
Zは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1、2又は3個含む5員ヘテロ芳香環を表し;前記5員ヘテロ芳香環が水酸基、ハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−NR2R3,CN,シアノ(C1−6)アルキル−或いはR2から選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;好ましくは、Zは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1、2又は3個含む5員ヘテロ芳香環を表し、そのうち、1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、かつ1個のヘテロ原子が窒素原子である場合、少なくとも1個の酸素又は硫黄原子も存在し、前記5員ヘテロ芳香環がC1−C4アルキル、水酸基、ハロゲン、水酸基もしくはアミノ基で置換されたC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;より好ましくは、Zは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれる2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロ芳香環を表し、かつ1個のヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、もう1個の原子が窒素であり;前記5員ヘテロ芳香環がC1−6アルキル又はヒドロキシC1−6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
R1はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル(C1−6)アルキル、シアノ(C1−6)アルキル、水酸基もしくはアミノ基で置換されたC1−6アルキルを表し、かつ、R1は1個、2個又は3個のフッ素によって任意に置換されており;
R2又はR3は、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル又はCF3を表し、或いは、R2とR3は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に4−7員ヘテロ脂環式環を形成し、当該ヘテロ脂環式環が前記窒素原子、及びO、N又はSから選ばれる1個の他のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ脂環式環が1つ又は複数のR1基によって任意に置換されており;
Aは−NR2−を表し;或いは、Aは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1個、2個、3個又は4個含む5員ヘテロアリーレン基を表し、かつ1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり;或いは、窒素原子を1個、2個又は3個含む6員ヘテロアリーレン基を表し、或いは、前記5員又は6員ヘテロアリーレン基がベンゼン環又はピリジン環に任意に融合しており、前記5員又は6員ヘテロアリーレン基がRx及び/又はRy及び/又はRzによって任意に置換されており、そのうち、Rxがハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−NR2R3、−NR2C(O)R3、−OH、−CNを表し、Ryがハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−NR2R3、−NR2C(O)R3又はCNを表し、Rzが−R1、−OR1又は−OC(O)R1を表し、前提としてAがピリジン誘導体である場合、当該ピリジン環が任意にN−オキシド形態であり;或いは、Aは独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル及びC3−6シクロアルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの基によって任意に置換されたフェニレン基を表し;好ましくは、Aは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1個、2個又は3個含む5員ヘテロアリーレン基を表し、かつ1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、或いは、窒素原子を1個、2個又は3個含む6員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基を表し;前記5員ヘテロアリーレン基、6員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基がハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH;C1−6アルキル;独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルから選ばれており、
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル、又は独立してアミノ、置換されたアミノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、水酸基、C1−6アルコキシ、カルボキシル、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ、C1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロアリール;シクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたシクロアルキル;ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;好ましくは、Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、C1−6アルキル;独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アセチル、ジオキソチオ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
或いは、Y1、Y2は一緒になってそれらが結合するN原子と共に1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含む4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;前記置換基が独立してC1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−,C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、NH2C(=O)−、ハロゲンから選ばれており;
或いは、Y1とY2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC5−10オキサアザビシクロアルキルを形成し;
好ましくは、Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており;前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシ、ハロゲン、NH2C(=O)−から選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;前記モルホリニルにおけるS原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3、Y4は、各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、かつ独立してハロゲン、シアノ、水酸基、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;
或いは、Y3とY4は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが独立してハロゲン、シアノ、水酸基、オキソ、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;
好ましくは、Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキル、C3−7シクロアルキル及びC3−7ヘテロシクリルから選ばれ、かつ独立してハロゲン、シアノ、水酸基、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換され、或いは、そのうちY3、Y4は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC3−C7ヘテロシクリルを形成し、より好ましくは、前記C3−C7ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソチオモルホリニル及びピロリジニルであり、前記ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソチオモルホリニル及びピロリジニルが独立してハロゲン、シアノ、水酸基、オキソ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換され、さらに好ましくは、Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル及びSO2−C1−C6アルキルから選ばれ、又は、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルを形成する。
Zは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1個、2個又は3個含む5員ヘテロ芳香環を表し、そのうち、1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、かつ、1個のヘテロ原子が窒素である場合、少なくとも1個の酸素又は硫黄も存在しており、前記5員ヘテロ芳香環が、C1−C4アルキル、水酸基、ハロゲン、水酸基もしくはアミノ基で置換されたC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
Aは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1、2又は3個含む5員ヘテロアリーレン基であり、かつ1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、或いは、窒素原子を1、2又は3個含む6員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基であり;前記5員ヘテロアリーレン基、6員ヘテロアリーレン基及びフェニレン基がハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、C1−6アルキル;独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アセチル、ジオキソチオ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
或いは、Y1、Y2は一緒になってそれらが結合するN原子と共に1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含む4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく、前記置換基が独立してC1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−,C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、NH2C(=O)−、ハロゲンから選ばれており;
或いは、Y1とY2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC5−10オキサアザビシクロアルキルを形成し;
Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキルから選ばれ、或いは、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されている。
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、C1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル、シクロプロピル、独立して水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してC1−6アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
或いは、Y1、Y2は一緒になってそれらが結合するN原子と共に1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含む4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;前記置換基が独立してC1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、NH2C(=O)−、ハロゲンから選ばれており;
或いは、Y1とY2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC5−10オキサアザビシクロアルキルを形成し;
Y3及びY4は、各々独立して水素、メチル及び−SO2−メチルから選ばれ、或いはY3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル及びジオキソチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、C1−6アルキル;独立して水酸基、C1−6アルコキシ、アミド、ハロゲン、カルボキシル、C3−6シクロアルキル、N、OもしくはSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
H基;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル、シクロプロピル、独立して水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してC1−6アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており;前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシ、ハロゲン、NH2C(=O)−から選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;前記モルホリニルにおけるS原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3及びY4は、各々独立して水素、メチル及びSO2−メチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はメチルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;
独立して水酸基、C1−6アルコキシ、アセトアミド、フルオロ、カルボキシル、モルホリニル、シクロプロピル、テトラヒドロフランから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
H基;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;独立して水酸基、メトキシ、メチルから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してメチル、アセチルから選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており;前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、メチル、メトキシ、フルオロ、NH2C(=O)−から選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;前記モルホリニルにおけるS原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3及びY4は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はメチルを表し;
Y2は、メチル、エチル、メトキシエチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミノエチル、H、−CH2COOH、ヒドロキシシクロペンチル、シクロプロピル、メチルピラゾリル、モルホリニル、ヒドロキシエチル、ブチル、メチルピペリジニル、モルホリニルエチル、テトラヒドロフラニル、メトキシシクロペンチル、アセチルピロリジニル、テトラヒドロフラニルメチレン、ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、メタンスルホニルエチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、テトラヒドロピラン、シクロブチル、アミノ、ピペリジニル、メタンスルホニル、ジオキソチオモルホリニル、ヒドロキシメチルエチルから選ばれており;
或いは、Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にメチルピペラジニル、ホルムアミドピペリジニル、メトキシピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、オキサアザビシクロヘプタン、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、アゼチジニル、オキソチオモルホリニルを形成し;
Y3及びY4は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
R4はC1−C4アルキル、水酸基で置換されたC1−C4アルキルを表し;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アセチル、ジオキソチオ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
或いは、Y1、Y2は一緒になってそれらが結合するN原子と共に1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含む4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく、前記置換基が独立してC1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−,C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、NH2C(=O)−、ハロゲンから選ばれており;
或いは、Y1とY2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC5−10オキサアザビシクロアルキルを形成し;
Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキルから選ばれ、或いは、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
ヘテロシクロアルキル;又は独立してアセトアミド、アセチル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アセチル、ジオキソチオ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
或いは、Y1、Y2は一緒になってそれらが結合するN原子と共に1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含む4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく、前記置換基が独立してC1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−,C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、NH2C(=O)−、ハロゲンから選ばれており;
或いは、Y1とY2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC5−10オキサアザビシクロアルキルを形成し;
Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキルから選ばれ、或いは、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、C1−6アルキル;独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、C3−6シクロアルキル、又はN、OもしくはSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキルから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル;シクロプロピル;独立して水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してC1−6アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており;前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシ、ハロゲン、NH2C(=O)−から選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;前記モルホリニルにおけるS原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3及びY4は、各々独立して水素、メチル及びSO2−メチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル及びジオキソチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;
独立して水酸基、C1−6アルコキシ、アセトアミド、フルオロ、カルボキシル、C3−6シクロアルキル、又はN、OもしくはSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキルから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;メチルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル;シクロプロピル;独立して水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してC1−6アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており;前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシ、ハロゲン、NH2C(=O)−から選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;前記モルホリニルにおけるS原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3及びY4は、各々独立して水素、メチル及びSO2−メチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はメチルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;
独立して水酸基、C1−6アルコキシ、アセトアミド、フルオロ、カルボキシル、モルホリニル、シクロプロピル、テトラヒドロフランから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
C3−6シクロアルキル;独立して水酸基、メトキシ、メチルから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;メチルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してメチル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており;前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシ、ハロゲン、NH2C(=O)−から選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;前記モルホリニルにおけるS原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3及びY4は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はメチルを表し;
Y2は、メチル、エチル、2−メトキシエチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミノエチル、H、−CH2COOH、ヒドロキシシクロペンチル、シクロプロピル、メチルピラゾリル、モルホリニル、ヒドロキシエチル、ブチル、メチルピペリジニル、モルホリニルエチル、テトラヒドロフラニル、メトキシシクロペンチル、アセチルピロリジニル、テトラヒドロフラニルメチレン、ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、メタンスルホニルエチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、テトラヒドロピラン、シクロブチル、アミノ、ピペリジニル、メタンスルホニル、ジオキソチオモルホリニル、ヒドロキシメチルエチルから選ばれており;
或いは、Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にメチルピペラジニル、ホルムアミドピペリジニル、メトキシピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、オキサアザビシクロヘプタン、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、アゼチジニル、オキソチオモルホリニルを形成し;
Y3及びY4は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、又はY3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
Yは−NY1Y2を表し;
Y1はH基を表し;
Y2は、メチル、エチル、メトキシエチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミノエチル、H、−CH2COOH、ヒドロキシシクロペンチル、シクロプロピル、メチルピラゾリル、モルホリニル、ヒドロキシエチル、ブチル、メチルピペリジニル、モルホリニルエチル、テトラヒドロフラニル、メトキシシクロペンチル、アセチルピロリジニル、テトラヒドロフラニルメチレン、ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、メタンスルホニルエチル、トリフルオロエチルから選ばれており;
或いは、Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にメチルピペラジニル、ホルムアミドピペリジニル、メトキシピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成する。
Zは、メチルイソオキサゾリルを表し;
Aは、シアノフェニレン、ピリジレンから選ばれており;
Yは−NY1Y2を表し;
Y1はH基を表し;
Y2は、C1−6アルキル;1−3個のC3−6シクロアルキル又はC1−6アルコキシによって置換されたC1−6アルキル;C1−6アルコキシから選ばれる。
その後、式(1−3)の化合物である
b) 式(1−4)の化合物である
c) 式(1−3)の化合物を式(1−4)の化合物にけん化した後に、Yと反応させ、式中、Z、Y、Aは、前記と同じ意味を表し;或いは、
d)式IVの化合物である
Y1は、H;C1−6アルキル;独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルから選ばれており;好ましくは、Y1はH;C1−6アルキル;又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;より好ましくは、Y1はH又はC1−6アルキルを表し;さらに好ましくは、Y1はH又はメチルを表し;
Y2は下記の基から選ばれており:即ち、H;C1−6アルキル;独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、水酸基、C1−6アルコキシ、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;ヘテロアリール、又は、独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4の置換基によって置換されたヘテロアリール;シクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたシクロアルキル;ヘテロシクロアルキル、又は、独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;
Y2は下記の基であることが好ましく、即ち、C1−6アルキル;独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC3−C7ヘテロアリール;独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC3−C7ヘテロアリール;
C3−67シクロアルキル;独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−7シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC3−C7−ヘテロシクロアルキル;独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換され、かつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC3−C7ヘテロシクロアルキル;
好ましくは、Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;
独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6−ヘテロシクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
より好ましくは、Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル;独立して水酸基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
好ましくは、Y2はC1−6アルキル;水酸基、ハロゲンもしくはC1−6アルコキシによって置換されたC1−6アルキル;モルホリニル;C3−6シクロアルキル;水酸基によって置換されたC3−6シクロアルキル;C1−6アルキルによって任意に置換されたピラゾリル;テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルを表し;
好ましくは、Y2は、C1−6アルキル;独立して水酸基、C1−6アルコキシから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルから選ばれており;
最も好ましくは、Y2はメチル、エチル、メトキシエチル又はヒドロキシプロピルから選ばれている。
好ましくは、Y1、Y2は、一緒になってそれらが結合するN原子と共にアゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソチオモルホリニルを形成し;Y1、Y2は、一緒になってそれらが結合するN原子と共にアゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1−オキソチオモルホリン−4−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれる基を形成し;
Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、かつ独立してハロゲン、シアノ、水酸基、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており、或いは、そのうちY3、Y4は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが独立してハロゲン、シアノ、水酸基、オキソ、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;
好ましくは、Y3、Y4は、各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキル、C3−7シクロアルキル及びC3−7ヘテロシクリルから選ばれ、かつ独立してハロゲン、シアノ、水酸基、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;好ましくは、Y3、Y4は、各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキルから選ばれている。
より好ましくは、Y3、Y4は、各々独立して水素、C1−C6アルキル及びSO2−C1−C6アルキルから選ばれ、或いは、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルを形成する。
用語の「アリール」とは、炭素原子を6−14個、好ましくは6−10個含み、かつ少なくとも1個の芳香環を有し、又は、そのうち、少なくとも1個の環が芳香環である多縮合環の一価の芳香族炭素環の環系を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインダニル、及び以下に特別に挙げられた基が挙げられる。アリールは、フェニルが好ましく、フェニルは、以下の記載及び請求の範囲に定義されたように置換されてもよい。
本発明は、さらに前記一般式(II)で表される化合物の製造方法に関し、当該方法は、下記のa)〜d)を含む。
その後、式(1−3)の化合物である
b) 式(1−4)の化合物である
c) 式(1−3)の化合物を式(1−4)の化合物にけん化した後に、Yと反応させ、或いは、
d)式IVの化合物である
そのうち、Z、Y、Aは、前記と同じ意味を表す。
本発明は、有効治療量のα5−GABAAインバースアゴニストを含む医薬組成物の使用を提供する。本発明の治療に用いられるα5−GABAAインバースアゴニストは原料化合物の形態で投与されるが、好ましくは、有効成分が、任意に医薬的に許容される塩の形態で、添加剤、賦形剤、担体、緩衝剤及び/又は他の通常の医薬補助剤から選ばれる一種又は複数種と混合することで、医薬組成物を形成する。
治療使用において、本発明に用いられる化合物は、開始投与量として、1日あたり、0.001mg/kg体重〜10mg/kg体重で投与される。しかし、当該投与量は、患者の需要、治療される疾患の重篤度及び使用される化合物によって変化でき、一般的に、最初に当該化合物の最適投与量より少ない投与量で治療し、その後、投与量を少量で増加して最適効果に達し、便宜上、必要であれば、1日の総投与量を細分して、1日数回に分けて投与することができる。
ステップ1
6−[3−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン‐6‐オキシ)メチレン]−ニコチン酸メチル(A3)
DMF150mLに原料A2(原料の製造は、Leslie J. Street,Francine Sternfeld,etal。J. Med. Chem. 2004,47,3642−3657を参照)(1.75 g,10.5 mmol)を加え、アルゴンガス保護で0℃まで降温した後、さらに水素化ナトリウム(400 mg,1.9 eq)を加えて、当該温度で15分間撹拌した。次いで、化合物A1(製造は、Sternfeld,Francine; Carling,Robert W,etal。J. Med. Chem.,2004,47,2176 −2179を参考)(1.5 g,5.2 mmol)を反応液に加えて、室温で1.5時間撹拌した。TLC(展開溶媒が塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.3)によれば、原料が完全に反応したことを示す。氷水30mLを反応混合物に加え、2Nクエン酸を使用してpH値を5〜6に調整し、多くの溶媒DMFを濃縮除去して、残留物が酢酸エチル300mL及び水300mLに分散された。有機層を分離して、水(200mL×3回)で洗浄した。最後に、ブライン(50mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥及び濃縮をした。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤が塩化メチレン)に通過させ、生成物1.19gが得られ、収率が54.2%であった。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:9.24(d,1H),8.71〜8.69(d,1H),8.36〜8.32(m,2H),7.98(t,1H),7.87〜7.85(t,2H),6.79(s,1H),5.82(s,2H),3.96(s,3H),2.58(s,3H).
6−[3−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン‐6‐オキシ)メチレン]−ニコチン酸(A4)
室温で化合物A3(1.8g,4.3mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(2.5N,2.5mL)を加えた後に、1時間撹拌した。TLC(展開溶媒が塩化メチレン:メタノール=10:1,Rf=0.2)によれば、原料が完全に反応したことを示す。クエン酸(2N)にて、pH値を5〜6に調整して、濾過し、濾液をエタノール(5mL)で一回洗浄して、さらに塩化メチレン(8mL)で一回洗浄した。ケーキを塩化メチレン10mLに加えて、1時間撹拌し、吸引ろ過して、ケーキを塩化メチレン2mLで一回洗浄した。乾燥して、粗生成物(550mg,31.6%)が得られた。
実施例1
6−((3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン‐6‐オキシ)メチレン)−N−モルフォリノニコチンアミド(01)
化合物A4(100mg,0.248mmol)、HOBt(68mg,0.496mmol)及びEDCI(95mg,0.496mmol)をDMF5mLに順次加えて、室温で、アルゴンガス保護下で10分間撹拌した。4−アミノモルホリン(CAS:4319−49−7)(30.6mg,0.3mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(130mg,0.992mmol)を混合物に順次加えた後に、室温で12時間撹拌した。TLC(展開溶媒が塩化メチレン:メタノール=10:1,Rf=0.4)によれば、原料が完全に反応したことを示す。塩化メチレン25mLを反応液に加え、そして反応液を水30mLに注ぎ、2Nのクエン酸を使用してpH値を5〜6に調整した。有機層を分離して、さらに水(20mL×2)で洗浄して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残留物を分取板によって精製して、外観が白色固体である生成物(36mg,29.7%)が得られた。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.76(s,1H),8.99(s,1H),8.61〜8.60(d,1H),8.59(d,1H),8.38〜8.36(m,2H),8.23〜7.85(m,2H),6.93(s,1H),5.78(s,2H),3.68(s,4H),2.90(s,4H),2.58(s,3H);LC−MS:m/z(ES+) for C24H22N8O4 487.15 [M+1]+。
(R)−N−(1−ヒドロキシ−n−プロパノール−2−イル)−6−((3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン)ニコチンアミド(02)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及びD−アミノプロパノール(CAS:35320−23−1)を使用して、外観が白色固体である生成物(02)(35mg,20.5%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.06〜9.05(d,1H),8.60〜8.58(d,1H),8.37〜8.35(d,2H),8.27(d,1H),8.13(t,1H),8.00(t,1H),7.87〜7.85(d,1H),6.93(s,1H),5.77(s,2H),4.77〜4.74(t,1H),4.05〜4.02(m,1H),3.45(m,1H),3.37(m,1H),3.33(s,1H),2.58(s,3H),2.01〜1.99(m,1H),1.15〜1.13(d,3H);LC−MS:m/z(ES+) for C23H21N7O4 460.14 [M+1]+。
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−6−((3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン)ニコチンアミド(03)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及びTRANS−(1S,2S)−2−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩(CAS:68327−04−8)を使用して、外観が白色固体である生成物(75mg,65.8%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.04(d,1H),8.60〜8.58(d,1H),8.48〜8.46(d,1H),8.38〜8.36(d,1H),8.28〜8.25(d,1H),8.15〜8.12(t,1H),8.02〜8.00(t,1H),7.87〜7.85(d,1H),6.93(s,1H),5.78(s,2H),4.81〜4.80(d,1H),4.02〜3.99(m,2H),2.58(s,3H),2.02〜1.99(m,2H),1.87〜1.46(m,4H);LC−MS:m/z(ES+) for C25H23N7O4 486.19 [M+1]+。
N−シクロプロピル−6−((3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン)ニコチンアミド(04)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及びシクロプロピルアミン(CAS:765−30−0)を使用して、外観が白色固体である生成物(54mg,50%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.02〜9.01(d,1H),8.69〜8.68(d,1H),8.59〜8.57(d,1H),8.37〜8.35(d,1H),8.25〜8.23(d,1H),8.13〜8.11(t,1H),8.01〜7.99(t,1H),7.86〜7.84(d,1H),6.93(d,1H),5.76(d,2H),2.87〜2.86(m,1H),2.57(s,3H),0.73〜0.71(m,2H),0.59〜0.58(m,2H);LC−MS:m/z(ES+) for C23H19N7O3 442.15 [M+1]+。
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−((3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン)ニコチンアミド(05)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及び1−メチル−4−アミノピラゾール(CAS:69843−13−6)を使用して、外観が白色固体である生成物(53mg,44.3%)が得られた。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:10.67(s,1H),9.15(s,1H),8.61〜8.59(d,1H),8.40〜8.36(t,2H),8.16〜8.12(t,1H),8.04〜8.01(m,2H),7.93〜7.91(d,1H),7.58(d,1H),6.95(s,1H),5.80(s,2H),3.83(s,3H),2.59(s,3H);LC−MS:m/z(ES+) for C24H19N9O3 482.13 [M+1]+。
N,N−(ジメチル)−6−((3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン)ニコチンアミド(06)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及びジメチルアミン塩酸塩(CAS:506−59−2)を使用して、外観が白色固体である生成物(60mg,70%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.67(s,1H),8.57(d,1H J=8.0),8.35(d,1H J=8.0),8.11(t,1H J=7.6),7.99〜7.93(m,2H),7.81(d,1H J=8.0),6.91(s,1H),5.74(s,2H),3.00(s,3H ),2.92(s,3H),2.57(s,3H)。LC−MS:m/z(ES+) for C22H19N7O3 430.12 [M+1]+。
N−エチル−6−((3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン)ニコチンアミド(07)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及びエチルアミン塩酸塩(CAS:557−66−4)を使用して、外観が白色固体である生成物(105mg,75%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.03(d,1H J=1.6),8.72(t,1H J=5.2),8.58(d,1H J=8.0),8.37(d,1H J=8.0),8.26〜8.24(m,1H ),8.12(t,1H J=7.2),7.99(t,1H J=7.2),7.86(d,1H J=8.0),6.91(s,1H),5.75(s,2H),3.38〜3.25(m,2H ),2.56(s,3H),1.13(t,3H J=7.2)。LC−MS:m/z(ES+) for C22H19N7O3 430.0 [M+1]+。
N−(2−メトキシエチル)−6−((3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン)ニコチンアミド(08)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及び2−メトキシエチルアミン(CAS:109−85−3)を使用して、外観が白色固体である生成物(42mg,63%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.03(s,1H),8.80(t,1H J=4.4),8.55(d,1H J=8.0),8.34(d,1H J=8.0),8.28〜8.25(m,1H ),8.10(t,1H J=7.2),7.97(t,1H J=7.6),7.84(d,1H J=8.4),6.87(s,1H),5.73(s,2H),3.50〜3.30(m,4H),3.26(s,3H ),2.55(s,3H)。LC−MS:m/z(ES+) for C23H21N7O4 460.11 [M+1]+。
N−(2−ヒドロキシエチル)−6−((3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン)ニコチンアミド(09)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及びエタノールアミン(CAS:141−43−5)を使用して、外観が白色固体である生成物(42mg,63%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.04(s,1H),8.72(t,1H J=5.2),8.57(d,1H J=7.6),8.36(d,1H J=7.6),8.28〜8.24(m,1H ),8.11(t,1H J=7.6),7.96(t,1H J=7.6),7.85(d,1H J=8.4),6.90(s,1H),5.75(s,2H),4.80(t,1H J=5.2),3.55〜3.48(m,2H ),3.31〜3.38(m,2H ),2.56(s,3H)。LC−MS:m/z(ES+) for C22H19N7O4 446.02 [M+1]+。
6−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチレン]−N−(2−ブチル)−ニコチンアミド(10)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及びイソブチルアミン(CAS:78−81−9)を使用して、外観が白色固体様である生成物(01)(10mg,16 %)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.01(d,J=1.6Hz,1H),8.55(d,J=7.8Hz,1H),8.34(dd,J=13.9,8.1Hz,2H),8.23(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),8.13−8.06(m,1H),7.99−7.93(m,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),6.88(d,J=0.9Hz,1H),5.73(s,2H),3.90(dt,J=14.0,7.1Hz,1H),2.54(d,J=0.6Hz,3H),1.48(td,J=13.5,6.7Hz,2H),1.11(d,J=6.6Hz,3H),0.84(t,J=7.4Hz,3H). LC−MS:m/z(ES+) for C24H23N7O3 458 [M+1]+。
6−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチレン]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ニコチンアミド(11)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及び4−アミノ−1−メチルピペリジン(CAS:41838−46−4)を使用して、外観が灰白色固体である生成物(75mg,65.8%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.01(d,J=1.9Hz,1H),8.60−8.47(m,2H),8.30(d,J=8.1Hz,1H),8.24(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.95(s,1H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),6.87(s,1H),5.72(s,2H),3.86−3.80(m,1H),3.01−2.96(m,2H),2.53(s,3H),2.38−2.31(m,5H),1.85−1.80(m,2H),1.64−1.68(m,2H). LC−MS:m/z(ES+) for C26H26N8O3 499 [M+1]+。
6−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチレン]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ニコチンアミド(12)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及びN−(2−アミノエチル)モルホリン(CAS:2038−03−1)を使用して、外観が白色固体である生成物(54mg,50%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.01(s,1H),8.69(s,1H),8.53(s,1H),8.27(d,J=35.0Hz,2H),8.08(s,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),6.87(s,1H),5.72(s,2H),4.02−3.95(m,1H),3.58−3.51(m,3H),3.24−3.01(m,4H),2.53(s,3H),2.43−2.28(m,3H),1.98−1.92(m,1H). LC−MS:m/z(ES+) for C26H26N8O4 515 [M+1]+。
6−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチレン]−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ニコチンアミド(13)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及び3−アミノテトラヒドロフラン(CAS:88675−24−5)を使用して、外観が白色固体様である生成物(53mg,60%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.02(s,1H),8.75(d,J=6.2Hz,1H),8.52(d,J=7.9Hz,1H),8.34−8.20(m,2H),8.08(t,J=7.4Hz,1H),7.94(t,J=7.7Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),6.88(s,1H),5.72(s,2H),4.44(s,1H),3.88−3.76(m,2H),3.68(dd,J=14.1,8.1Hz,1H),3.57(dd,J=8.9,4.1Hz,1H),2.53(s,3H),2.13(dt,J=14.9,8.0Hz,1H),1.96−1.83(m,1H). LC−MS:m/z(ES+) for C24H21N7O4 472 [M+1]+。
N−(2−アセトアミノエチル)−6−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチレン]−N−(1S,2S−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド(14)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及びN−アセチルエチレンジアミン(CAS:1001−53−2)を使用して、外観が白色固体である生成物(58mg)が得られ、収率が80%であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ9.00(d,J=1.6Hz,1H),8.73(t,J=5.6Hz,1H),8.54(d,J=7.6Hz,1H),8.33(d,J=8.1Hz,1H),8.22(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),8.09(t,J=7.7Hz,1H),7.96(t,J=7.2Hz,2H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),6.89(s,1H),5.73(s,2H),3.29−3.24(m,2H),3.18(t,J=5.8Hz,2H),2.54(s,3H),1.76(s,3H). LC−MS:m/z(ES+) for C24H22N8O4 487 [M+1]+。
6−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチレン]−N−(1S−2−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−ニコチンアミド(15)
TRANS−(1S,2S)−2−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩15−1(CAS:68327−04−8)(1.37g,10mmol)及びEt3N(3g,30mmol)をそれぞれトルエン(40mL)に加えて、室温で5分間撹拌し、撹拌しながら無水フタル酸(1.48g,10mmol)を加え、4時間撹拌還流した。TLCによれば、反応が完了したことを示し、水40ミリリットルを加えて洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で乾燥し、カラムを透過させて、1.7gの白色固体が得られ、収率が73.5%であった。
15−2(850mg,3.68mmol)をDMF(3mL)に溶解して、0℃まで降温し、NaH(177mg,4.4mmol)を分割添加し、気泡がないまで撹拌して、さらに約20分間内でMeI(624mg,4.4mmol)を加えて、自然的に室温まで昇温し、かつ2h反応した。TLC(PE:EA=2:1,Rf=0.8)によれば、反応が完了したことを示し、水を加えて、EAで抽出し、有機相を乾燥した。シリカゲルカラムを透過させて精製を行い、600ミリグラムの白色固体が得られ、収率が66%であった。
15−3(700mg,2.85mmol)及び水加ヒドラジン(500mg,8.49mmol)をそれぞれエタノール(15ミリリットル)に加えて、撹拌しながら昇温して3時間還流した。TLC(PE:EA=1:1)によれば、原料が完全に反応したことを示し、1Nの水酸化ナトリウム溶液を加えて、DCM(6*20mL)で抽出し、有機相を合わせて、ロータリー乾燥し、油状物200mgが得られ、収率が61%であった。
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及び中間体(15−4)を使用して、外観が白色固体である生成物(190mg,63%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ: 9.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.34-8.24 (m, 2H), 8.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.56 (s, 3H),2.04-1.83 (m, 2H), 1.75-1.48 (m, 4H)。LC−MS:m/z(ES+) for C26H25N7O4 500.0 [M+1]+。
N−メチル−6−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチレン]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ニコチンアミド(16)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及びN−メチル−2−モルホリンエチルアミン(CAS:41239−40−1)を使用して、外観が白色固体である生成物(45mg,71%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:δ 8.62(d,J=1.1Hz,1H),8.53(d,J=8.1Hz,1H),8.31(d,J=8.1Hz,1H),8.08(t,J=7.7Hz,1H),7.94(t,J=7.7Hz,1H),7.88(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.77(d,J=7.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.71(s,2H),3.54(s,3H),3.29−3.18(m,3H),2.92(d,J=23.7Hz,3H),2.54(s,4H),2.37(d,J=43.8Hz,3H),2.01(s,2H)。LC−MS:m/z(ES+) for C27H28N8O4 529 [M+1]+。
(6−(((3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ピリジン−3−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)ケトン(17)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及びN−メチルピペラジン(CAS:109−01−3)を使用して、外観が白色固体である生成物(100mg,88%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.62(d,J=1.5Hz,1H),8.55(d,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=7.9Hz,1H),8.09(t,J=7.1Hz,1H),7.96(t,J=7.2Hz,1H),7.88(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),6.90(d,J=0.8Hz,1H),5.72(s,2H),3.62−3.58(m,2H),3.35−3.30(s,2H),2.54(s,3H),2.37−2.33(m,2H),2.26−2.22(m,2H),2.17(s,3H). LC−MS:m/z(ES+) for C25H24N8O3 485 [M+1]+。
N−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−6−(((3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)−ニコチンアミド(18)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及び1−アセチル−3−アミノピロリジン(CAS:833483−45−7)を使用して、外観が白色固体である生成物(100mg,87%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.04−8.98(m,1H),8.75(dd,J=17.7,6.6Hz,1H),8.53(d,J=7.9Hz,1H),8.30(d,J=7.9Hz,1H),8.24(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),8.07(dd,J=11.2,4.0Hz,1H),7.95(t,J=7.5Hz,1H),7.83(dd,J=8.2,3.1Hz,1H),6.88(d,J=0.7Hz,1H),5.72(s,2H),4.44(ddd,J=30.1,11.5,5.9Hz,1H),3.76−3.53(m,1H),3.53−3.31(m,3H),2.53(s,3H),2.14−2.08(m,1H),2.00−1.83(m,4H). LC−MS:m/z(ES+) for C26H24N8O4 513 [M+1]+。
1−(6−(((3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ニコチニル)ピペリジン−3−ホルムアミド(19)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及び3−ピペリジンカルボキサミド(CAS:4138−26−5)を使用して、外観が白色固体である生成物(75mg,60%)が得られた。1 H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.62(s,1H),8.55(d,J=8.2Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),8.09(t,J=7.6Hz,1H),7.96(t,J=7.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(d,J=8.2Hz,1H),7.39−7.25(m,1H),6.90−6.81(m,2H),5.72(s,2H),4.41−4.22(m,1H),3.49−3.45(m,1H),3.25−3.11(m,1H),3.04−2.99(s,1H),2.87−2.82(m,1H),2.54(s,3H),2.31−2.27(m,1H),1.92−1.87(m,1H),1.58−1.52(m,2H),1.43−1.38(m,1H). LC−MS:m/z(ES+) for C26H24N8O4 513 [M+1]+。
6−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチレン]−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)メチレン)−ニコチンアミド(20)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及び3−アミノメチル−テトラヒドロフラン(CAS:165253−31−6)を使用して、外観が白色固体である生成物(50mg,63%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.01(d,J=2.1Hz,1H),8.77(s,1H),8.55(d,J=7.7Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),8.23(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),8.10(t,J=7.1Hz,1H),7.96(t,J=7.6Hz,1H),7.83(d,J=8.2Hz,1H),6.88(s,1H),5.74(s,2H),3.75−3.54(m,3H),3.46−3.42(m,1H),3.25−3.21(m,2H),2.54(s,3H),1.93−1.89(m,2H),1.59−1.55(m,1H). LC−MS:m/z(ES+) for C25H23N7O4 486 [M+1]+。
N−(2,2−ジフルオロエチル)−6−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチレン]ニコチンアミド(21)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及び2,2−ジフルオロエチルアミン(CAS:430−67−1)を使用して、外観が白色固体である生成物(100mg,80%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.08−9.04(m,2H),8.55(d,J=7.5Hz,1H),8.34(d,J=8.3Hz,1H),8.27(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),8.12−8.07(m,1H),7.97(t,J=7.2Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),6.88(d,J=0.9Hz,1H),6.11(tt,J=55.4,4.1Hz,1H),5.73(s,2H),3.75−3.61(m,2H),2.54(d,J=0.8Hz,3H). LC−MS:m/z(ES+) for C22H17F2N7O3 466 [M+1]+。
(4−メトキシピペリジン−1−イル)(6−(((3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ピリジン−3−イル)ケトン(22)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及び4−メトキシピペリジン(CAS:4045−24−3)を使用して、外観が白色固体である生成物(50mg,56%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.66(d,J=1.5Hz,1H),8.59(d,J=8.0Hz,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.12(dd,J=11.2,4.2Hz,1H),8.02−7.97(m,1H),7.92(dd,J=8.0,2.2Hz,1H),7.81(d,J=8.1Hz,1H),6.94(d,J=0.8Hz,1H),5.76(s,2H),3.96−3.87(m,1H),3.49−3.39(m,2H),3.26(s,3H),3.22−3.09(m,2H),2.58(d,J=0.6Hz,3H),1.92−1.75(m,2H),1.53−1.39(m,2H). LC−MS:m/z(ES+) for C26H25N7O4 500 [M+1]+。
(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)(6−(((3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ピリジン−3−イル)ケトン(23)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(CAS:144230−52−4)を使用して、外観が白色固体である生成物(60mg,58%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.69(d,J=1.5Hz,1H),8.55(d,J=7.8Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),8.09(t,J=7.6Hz,1H),7.95(dd,J=12.9,4.8Hz,2H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),6.91(s,1H),5.73(s,2H),3.80−3.59(m,2H),3.47−3.33(m,2H),2.55(s,3H),2.12−1.93(m,4H). LC−MS:m/z(ES+) for C25H21F2N7O3 506 [M+1]+。
N−(シクロプロピルメチル)−6−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチレン]ニコチンアミド(24)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及びシクロプロピルメチルアミン(CAS:2516−47−4)を使用して、外観が白色固体である生成物(65mg,41%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.07(d,J=1.8Hz,1H),8.83(t,J=5.6Hz,1H),8.60(d,J=8.0Hz,1H),8.38(d,J=8.0Hz,1H),8.29(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),8.14(t,J=7.6Hz,1H),8.01(t,J=7.7Hz,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),6.93(s,1H),5.78(s,2H),3.18(t,J=6.2Hz,2H),2.59(s,3H),1.09−0.96(m,1H),0.53−0.35(m,2H),0.24(q,J=4.9Hz,2H). LC−MS:m/z(ES+) for C24H21N7O3 456 [M+1]+。
(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル(6−(((3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ピリジン−3−イル)ケトン(25)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及び2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(CAS:909186−56−7)を使用して、外観が白色固体である生成物(87mg,67%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.62(d,J=1.5Hz,1H),8.55(d,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=7.9Hz,1H),8.09(t,J=7.1Hz,1H),7.96(t,J=7.2Hz NMR(400MHz,DMSO) δ 8.74(dd,J=21.3,1.5Hz,1H),8.55(d,J=7.7Hz,1H),8.33(d,J=8.1Hz,1H),8.09(t,J=7.2Hz,1H),8.05−7.93(m,2H),7.79(dd,J=11.2,8.2Hz,1H),6.89(d,J=14.0Hz,1H),5.73(d,J=4.6Hz,2H),4.83−4.31(m,2H),3.85(dd,J=40.0,7.4Hz,1H),3.68(dd,J=40.0,6.3Hz,1H),3.50(t,J=10.0Hz,1H),3.24(d,J=9.6Hz,1H),2.54(s,3H),1.91−1.69(m,2H). LC−MS:m/z(ES+) for C25H21N7O4 484 [M+1]+。
6−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチレン]−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチレン)ニコチンアミド(26)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及びフルフリルアミン(CAS:617−89−0)を使用して、外観が白色固体である生成物(60mg,63%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO) δ9.02(d,J=1.7Hz,1H),8.77(t,J=5.8Hz,1H),8.55(d,J=7.9Hz,1H),8.33(d,J=8.3Hz,1H),8.24(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),8.09(t,J=7.6Hz,1H),7.96(t,J=7.6Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),6.88(s,1H),5.73(s,2H),4.02−3.89(m,1H),3.67(ddd,J=58.7,14.5,7.4Hz,2H),3.36−3.31(m,2H),2.54(s,3H),1.94−1.73(m,3H),1.59−1.48(m,1H),LC−MS:m/z(ES+) for C25H23N7O4 486 [M+1]+。
6−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチレン]−N−(2−(メタンスルホニル)エチル)ニコチンアミド(27)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及び2−(メタンスルホニル)エチルアミン(CAS:49773−20−8)を使用して、外観が白色固体である生成物(100mg,80%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 9.05(d,J=1.8Hz,1H),9.01(t,J=5.6Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.38(d,J=8.1Hz,1H),8.27(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),8.14(t,J=7.2Hz,1H),8.01(t,J=7.2Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),6.93(d,J=0.7Hz,1H),5.78(s,2H),3.71(dd,J=12.6,6.5Hz,2H),3.41(t,J=6.8Hz,2H),3.06(s,3H),2.58(s,3H). LC−MS:m/z(ES+) for C23H21N7O5S 508 [M+1]+。
6−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチレン]ニコチンアミド(28)
2−(6−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチレン]ニコチンアミド)酢酸(29)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及びグリシンtert−ブチルエステル(CAS:6456−74−2)を使用して、生成物が得られた後に、トリフルオロ酢酸に室温で撹拌して、外観が白色固体である最終産品(100mg,総収率60%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 12.66(s,1H),9.07(dd,J=12.8,6.8Hz,2H),8.54(d,J=7.7Hz,1H),8.34(d,J=7.9Hz,1H),8.27(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),8.09(t,J=7.7Hz,1H),7.96(t,J=7.7Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),6.86(s,1H),5.74(s,2H),3.93(d,J=5.8Hz,2H),2.53(s,3H). LC−MS:m/z(ES+) for C22H17N7O5 460 [M+1]+。
6−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチレン]−N−(2,2,2−−トリフルオロエチル)ニコチンアミド(30)
実験操作は、実施例1と同様にして、原料として化合物A4及び2,2,2−トリフルオロエチルアミン(CAS:753−90−2)を使用して、外観が白色固体である生成物(56mg,48%)が得られた。1H H NMR(400MHz,DMSO) δ 9.32(t,J=6.2Hz,1H),9.06(d,J=2.0Hz,1H),8.55(d,J=7.9Hz,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),8.29(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),8.09(dd,J=11.2,4.2Hz,1H),7.97(t,J=7.8Hz,1H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),6.87(d,J=0.8Hz,1H),5.75(s,2H),4.18−4.02(m,2H),2.53(s,3H). LC−MS:m/z(ES+) for C22H16F3N7O3 484 [M+1]+。
ステップ1
3−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル(B2)
3−ブロモ−4メチル安息香酸(B1)4.5gをメタノール50mLに溶解して、氷浴で撹拌する条件下で、塩化チオニル7.47gを滴下し、滴下が完了した後に、自然的に室温に昇温して、さらに1時間還流した。TLC板(石油エーテル:酢酸エチル=2:1,Rf=0.9)によれば、原料が完全に反応したことを示し、減圧して溶媒を乾燥し、黄色い液体(4.6g,収率96%)が得られ、精製することなく次の反応に直接に投入した。
3−シアノ−4−メチル安息香酸メチル(B3)
室温で化合物B2(2.4g)及びシアン化第一銅(3.0g)をそれぞれDMF50mLに加えて、アルゴンガス保護下で、混合物を140℃に昇温して、16時間反応した。TLC板(石油エーテル:酢酸エチル=2:1,Rf=0.5)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を水150mLに注ぎ、塩化メチレン150mLで抽出し、有機相を水100mLで三回洗浄して、さらにブライン100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで溶媒を乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって分離、精製して、目的物B3 1.4gが得られ、収率が76.3%であった。
4−ブロモメチル−3−シアノ安息香酸メチル(B4)
常温でN−ブロモスクシンイミド(1.56g)及び過酸化ベンゾイル(40mg)をそれぞれ化合物B3(1.4g)の四塩化炭素(35mL)溶液に加えて、反応混合物を3日間加熱還流した。TLC板(石油エーテル:酢酸エチル=5:1,Rf=0.7)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応液を室温に降温して、水40mLを加え、反応をクエンチさせ、次に10%重炭酸ナトリウム溶液40mLを添加して、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧し、ロータリー乾燥して、黄色い液体が得られ、粗産品が1.5g、収率が95%であった。
3−シアノ−4−ヒドロキシメチル安息香酸メチル(B6)
室温で酢酸ナトリウム(3.3g)を化合物B4(2.03g)の酢酸溶液に添加し、反応混合物を16時間加熱還流した。TLC板(石油エーテル:酢酸エチル=3:1,Rf=0.4)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応液を室温に冷却して、水100mL及び酢酸エチル80mLを添加して反応をクエンチさせ、分液し、有機相を10%重炭酸ナトリウム溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥して、黄色い液体である粗産品B5が得られた。粗産品をメタノール60mLに溶解し、炭酸ナトリウム4.24gを添加し、室温で1時間撹拌した。TLC板(石油エーテル:酢酸エチル=3:1,Rf=0.01)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を濾過して、ケーキを少量のメタノールで洗浄し、濾液を減圧乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)でシャワー洗浄して、白色固体B6 0.6gが得られ、収率が39%であった。
5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−ギ酸エチル(B8)
塩化アセチル(18g)を酢酸(10.5g)に加え、室温で撹拌して、無水酢酸が得られ、備用する。
5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−ギ酸(B9)
室温で2mol/Lの水酸化ナトリウム溶液62mLをB8(20g)の100mLエタノール溶液に滴下して、室温で1時間撹拌した。TLC板(石油エーテル:酢酸エチル=2:1,Rf=0.5)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、溶媒を減圧乾燥して、メタノールを加え、溶解まで撹拌し、濾過し、更にメタノールを減圧乾燥して、白色固体B9 8gが得られ、収率が49%であった。
5−メチル−(1,2,4)−オキサジアゾリル−3−酢酸 N’−(4−クロロ−1,2−ジヒドロ−フタラジン−1−イル)−ヒドラジン(B11)
B9(789mg)及びトリエチルアミン(1.56 g)を塩化メチレン100mLに溶解して、零度に降温し、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(1.57g)を加え、アルゴンガス保護下で撹拌し、零度で20分間撹拌し、(4−クロロ−1,2−ジヒドロ−フタラジン−1−イル)−ヒドラジンB10(製造は文献J. Med. Chem.,2004,47,2176−2179を参照)(1g)を加えて、反応混合物を零度に維持して1時間撹拌し、自然的に室温に昇温して終夜撹拌した。TLC板(塩化メチレン:メタノール=10:1,Rf=0.5)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を水15mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリー乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって生成物300mgが得られ、収率が19%であった。
6−クロロ−3−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン(B12)
化合物B11(800mg)及びトリエチルアミン塩酸塩(69mg)をキシレン100mLに添加して、30分間加熱還流し、撹拌した。TLC板(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.7)によれば、原料が完全に反応したことを示し、室温に冷却し、反応混合物を水10mLで洗浄し、水相を酢酸エチル20mLで二回抽出して、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーによって分離し、(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)でシャワー洗浄して、黄色い固体B12 580mgが得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.82(d,1H J=8.0),8.35(d,1H J=8.4),8.13〜8.06(m,1H),8.02〜7.94(m,1H),2.79(s,3H)。
(R)−3−シアノ−N(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−[3−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキサメチル]ベンズアミド(31)
実験操作は、実施例1と同様にして、B13(B12からB13を製造する方法はA3を参照)をけん化した後に、D−アミノプロパノール(CAS:35320−23−1)と縮合反応させて、白色固体である生成物40mgが得られ、収率が33%であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.57(d,1H J=8.0),8.42〜8.33(m,2H),8.28(d,2H J=8.0),8.19〜7.98(m,4H),5.83(s,2H),4.80〜4.70(m,1H),4.06〜3.96(m,1H),3.48〜3.41(m,1H),3.37〜3.31(m,1H),2.80(s,3H),1.11(d,3H J=6.4);LC−MS:m/z(ES+) for C24H20N8O4 485.27 [M+1]+。
3−ブロモ−4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(C1)
原料としてB2(3.6g,15.7mmol)(製造はスキーム2を参照)を四塩化炭素(40mL)に溶解し、室温でNBS(3.2g,18mmol)及び触媒量のAIBNを添加した。添加が終わった後に、還流まで昇温して、14時間反応した。TLC板(展開溶媒が石油エーテル:酢酸エチル=10:1,Rf=0.5)によれば、原料の約2/3が反応した。0.2当量のNBSを追加して、更に3時間還流した。反応は、変化がない。室温まで冷却し、反応液を水40mLで洗浄し、次いで10%の重炭酸ナトリウム溶液40mLで洗浄し、最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、外観が黄色い液体である粗品生成物5.3gが得られ、収率が125%であった。
室温でC1(4.5g,14.6mmol)を酢酸(20mL)に添加し、さらに無水酢酸ナトリウム(6g,73mmol)を添加して、反応混合物を還流まで加熱し、14時間反応した。TLC板(展開溶媒が石油エーテル:酢酸エチル=10:1,Rf=0.3)によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液を室温に冷却し、水200mL及び酢酸エチル150mLを添加して、有機層を10%の重炭酸ナトリウム溶液で一回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、外観が黄色液体であるC2(粗品、5.3g、収率が125%)が得られた。粗品を精製せず、直接に次の反応に投入した。
前のステップにける粗品C2(粗品,5.3g,14.6mmol)をメタノール20mLに添加し、無水炭酸ナトリウム(7.7g,73mmol)を添加して、室温で1時間撹拌した。TLC板(展開溶媒が石油エーテル:酢酸エチル=10:1,Rf=0.1)によれば、原料が完全に反応したことを示す。濾過し、ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を合わせて、濃縮し、生成物の粗品が得られた。粗品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、外観が白色固体である生成物(1.5g,41.9%)が得られた。
原料A1(155mg,0.55mmol)及びC3(200mg,0.82mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)に添加して、0℃及び窒素保護下でカリウムtert−ブトキシド(92mg,0.82mmol)を10分間内で分割添加した。添加が終わった後に、反応液を0℃で0.5時間反応させ、さらに室温に昇温して1時間反応した。TLC(展開溶媒が塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.4)によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応は、直接に乾燥して生成物粗品を得た。精製せず、直接に次の反応に投入した。
前のステップにおける生成物C4(粗品,268mg,0.55mmol)をエタノール20mLに添加し、さらに10%水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を添加して、室温で0.5時間撹拌した。TLC(展開溶媒が塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.2)によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液を濃縮して、エタノールを除去した。残留物に水20mLを加え、不純物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。水相をクエン酸によってpH値4に調整し、濃縮した後に、カラムクロマトグラフィーによって精製して、外観が黄色固体である生成物120mgが得られ、収率が46.1%であった。
(R)−3−ブロモ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−((3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン)ベンズアミド(32)
DMF 3mLに、原料としてC5(50mg,0.1mmol)、HOBt(18mg,0.13mmol)及びEDCI(26mg,0.13mmol)を順次に添加し、室温及び窒素保護下で10分間撹拌した。(R)−2−アミノプロパノール(10mg,0.13mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(40mg,0.3mmol)を反応液に添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。TLC板(展開溶媒が塩化メチレン:メタノール=10:1,Rf=0.4)によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液における多くのDMFを蒸留除去して、残留物に塩化メチレン(10mL)及び水(10mL)を添加し、塩酸でpH値=5〜6に調整し、有機層を水(5mL×2回)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残留物を分取板によって精製して、外観が黄色固体である生成物(10mg,収率:17.8%)が得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.59〜8.57(d,1H),8.31〜8.26(m,2H),8.21(s,1H),8.14〜8.10(t,1H),7.99〜7.95(t,1H),7.90〜7.87(t,2H),6.99(s,1H),5.74(s,2H),4.75〜4.72(t,1H),4.04〜3.97(m,1H),3.46〜3.42(m,1H),3.37〜3.30(m,1H),2.58(s,3H),1.13〜1.11(d,3H);LC−MS:m/z(ES+) for C24H21BrN6O4 537.12 [M+1]+。
5−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(D2)
D1(1g,6.4mmol)を1Nの水酸化ナトリウム水溶液10mLに添加し、室温で1.5時間撹拌した。TLC板(展開溶媒が石油エーテル:酢酸エチル=2:1,Rf=0.01)によれば、原料が完全に反応したことを示す。飽和食ブライン20mLを添加し、希塩酸でpH2に調整して、水相を毎回に酢酸エチル60mLで抽出して、合計8回の抽出を行った。有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して、外観が白色固体である生成物D2(0.8g,収率:90%)が得られた。
原料としてD2(14g,98mmol)及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(DHP,9g,107mmol)をアセトニトリル200mLに添加して、さらに硫酸銅五水和物(1.2g,4.9mmol)を添加し、室温で1h撹拌した。TLC板(展開溶媒が塩化メチレン:メタノール=10:1,Rf=0.4)によれば、原料が完全に反応したことを示す。混合物を濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物が得られた。粗品を精製せず、直接に次のステップに投入した。
前のステップにおける粗品(9.1g,40mmol)及びトリエチルアミン(12.4g,123mmol)を順次に塩化メチレン900mLに添加して、窒素保護下で、0度でさらにビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOP−Cl,10.2g,40mmol)を添加した。混合物を0度で20分間撹拌した後に、B10(6g,30.8mmol)を反応液に添加した。混合物を0度で1時間撹拌した後に、自然的に室温に昇温して、さらに終夜撹拌した。TLC板(展開溶媒が塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.5)によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液を水500mLに注ぎ、撹拌した後に分液し、有機層を水で2回洗浄し、毎回に水500mLを添加した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品が得られた。粗品を精製することなく、直接に次の反応に投入した。
前のステップにおける粗品D4(20g,49mmol)及びトリエチルアミン塩酸塩(2g,15mmol)をキシレン750mLに添加し、0.5時間加熱還流し撹拌した。TLC板(展開溶媒が塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.7)によれば、原料が完全に反応したことを示す。室温に冷却し、反応液を水500mLで一回洗浄した。水層を酢酸エチル(200mL×2回)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後に、粗品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、外観が黄色固体である純生成物8gが得られた。さらに、外観が赤い固体である粗品4gが得られた。
原料としてD5(2g,5.2mmol)及び6−ヒドロキシメチルニコチン酸メチル(1.73g,10.4mmol)をテトラヒドロフラン(400mL)に添加し、窒素保護下で、0度に降温し、カリウムtert−ブトキシド(1.16g,10.4mmol)を10分間内で分割添加し、反応混合物を0度で半時間撹拌し、その後に室温に昇温し、さらに1時間撹拌した。TLC板(展開溶媒が塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.3)によれば、原料が完全に反応したことを示す。溶媒を蒸留除去し、残留物をさらに精製することなく、直接に次のステップに投入した。
前のステップにおける粗品を直接にエタノール30mLに加え、さらに10%の水酸化ナトリウム水溶液8mLを加えて、室温で0.5時間撹拌した。TLC板(展開溶媒が塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.1)によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液を濃縮してエタノールを除去し、残留物に水20mLを加え、不純物を酢酸エチル(30mL×2回)で抽出した。希塩酸で水相をpH値=4に調整して、大量の固体が析出した。吸引ろ過し、ケーキを氷水5mLで一回洗浄した。ケーキを乾燥して、外観が黄色い固体であるD7(1.5g,収率:46.1%)が得られた。
原料としてD7(105mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(54mg)及び1−エチル(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(76.7mg)をDMF 5mLに順次に添加し、室温及び窒素保護下で10分間撹拌した。4−アミノモルホリン(49mg)(CAS:4319−49−7)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(130mg)を反応液に添加した。混合物を室温で60時間撹拌した。TLC板(展開溶媒が塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.3)によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応混合物を塩化メチレン(25mL)及び水(30mL)に添加し、有機層を水(20mL×2回)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、外観が白色固体である生成物(76.4mg,収率:65%)としてのN−モルホリン−4−イル−6−{3−[5(テトラヒドロピラン−2−オキサメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチル}ニコチンアミド(Da)が得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.73(s,1H),8.96(d,1H J=1.6),8.58(d,1H J=8.0),8.35(d,1H J=8.0),8.22〜 8.19(m,1H),8.16〜8.11(m,1H),8.03〜7.98(m,1H),7.86(d,1H J=8.0),7.11(s,1H),5.85(t,1H J=6.0),5.76(s,2H),4.72(d,2H J=6.0),3.8〜3.65(m,4H),2.94〜2.87(m,4H);LC−MS:m/z(ES+) for C24H22N8O5 503.25 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7と(R)−2−1−プロパノールとを縮合反応させて、Dbが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が淡黄色固体である目標化合物78mgが得られ、収率が100%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.07(d,1H J=1.6),8.61〜8.53(m,2H),8.40〜8.30(m,2H),8.16〜8.10(m,1H),8.05〜7.95(m,1H),7.84(d,1H J=8.4),7.13(s,1H),5.76(s,2H),4.73(s,2H),4.05〜3.97(m,1H),3.50〜3.42(m,2H),1.12(d,3H J=6.4);LC−MS:m/z(ES+) for C23H21N7O5 476.17 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7とTRANS−(1S,2S)−2−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩(CAS:68327−04−8)を縮合反応させて、Dcが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が黄色固体である目標生成物20mgが得られ、収率が46.9%であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.02(d,1H),8.60〜8.58(d,1H),8.47〜8.45(d,1H),8.37〜8.35(d,1H),8.27〜8.24(m,1H),8.15〜8.11(t,1H),8.02〜7.98(t,1H),7.87〜7.85(d,1H),7.13(s,1H) 5.76(s,2H),4.73(s,2H),4.01〜3.97(m,2H),2.01〜1.82(m,3H),1.68〜1.62(m,2H),1.49〜1.45(m,2H);LC−MS:m/z(ES+) for C25H23N7O5 502.19 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7とシクロプロピルアミン(CAS:765−30−0)とを縮合反応させて、Ddが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物38mgが得られ、収率が50.8%であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.00(d,1H J=1.2),8.65(d,1H J=4.0),8.57(d,1H J=8.0),8.35(d,1H J=8.0),8.25〜8.22(m,1H),8.15〜8.10(m,1H),8.02〜7.97(m,1H),7.85(d,1H J=8.0),7.11(s,1H),5.85(t,1H J=6.0),5.76(s,2H),4.72(d,2H J=6.0),2.90〜2.80(m,1H),0.75〜0.69(m,2H),0.61〜0.56(m,2H);LC−MS:m/z(ES+) for C23H19N7O4 458.21 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7と1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(CAS:69843−13−6)とを縮合反応させて、Deが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が白色固体様である目標生成物41mgが得られ、収率が88%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:10.70(s,1H),9.14(s,1H),8.58(d,1H J=7.6),8.37(d,2H J=6.8),8.13(t,1H J=6.4),8.06〜 7.91(m,3H),7.58(s,1H),7.13(s,1H),5.88(t,1H J=6.0),5.79(s,2H),4.73(d,2H J=6.0),3.82(s,3H);LC−MS:m/z(ES+) for C24H19N9O4 498.27 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7とイソプロピルアミン(CAS:75−31−0)とを縮合反応させて、Dfが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物66mgが得られ、収率が90%であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.03(d,1H J=1.6),8.60(d,1H J=7.6),8.45(d,1H J=7.6),8.35(d,1H J=8.0),8.28〜8.24(m,1H),8.16〜8.10(m,1H),8.03〜7.98(m,1H),7.85(d,1H J=8.0),7.13(s,1H),5.88(s,1H),5.76(s,2H),4.73(s,2H),4.16〜4.05(m,1H),1.16(d,6H J=6.4);LC−MS:m/z(ES+) for C23H21N7O4 460.27 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7とエタノールアミン(CAS:141−43−5)とを縮合反応させて、Dgが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物66mgが得られ、収率が90%であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.04(d,1H J=1.6),8.70(t,1H J=5.6),8.58(d,1H J=8.0),8.37(d,1H J=7.6),8.30〜8.26(m,1H),8.16〜8.10(m,1H),8.03〜7.98(m,1H),7.86(d,1H J=8.4),7.13(s,1H),5.86(t,1H J=6.4),5.76(s,2H),4.78〜4.72(m,3H),3.55〜3.45(m,2H),3.38〜3.32(m,2H);LC−MS:m/z(ES+) for C22H19N7O5 462.25 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7とチオモルホリン1,1−ジオキシド塩酸塩(CAS:59801−62−6)とを縮合反応させて、Dhが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物58mgが得られ、収率が83.9%であった。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.75(d,1H J=1.2),8.58(d,1H J=8.0),8.36(d,1H J=8.4),8.13(t,1H J=7.6),8.05〜7.97(m,2H),7.85(d,1H J=8.0),7.12(s,1H),5.85(t,1H J=6.0),5.75(s,2H),4.73(d,2H J=6.0),4.12〜3.95(m,2H),3.82〜3.65(m,2H),3.22〜3.35(m,4H);LC−MS:m/z(ES+) for C24H21N7O6S 536.24 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7とモルホリン(CAS:110−91−8)とを縮合反応させて、Diが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物70mgが得られ、収率が90.5%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.67(d,1H J=1.6),8.60(d,1H J=3.6),8.36(d,1H J=8.0),8.13(t,1H J=7.2),8.02〜7.92(m,2H), 7.82(d,1H J=8.0),7.11(s,1H),5.85(t,1H J=6.0),5.75(s,2H),4.72(d,2H J=6.0),3.70〜3.5(m,6H),3.35〜3.25(m,2H);LC−MS:m/z(ES+) for C24H21N7O5 488.26 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7と2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(CAS:373−88−6)とを縮合反応させて、Djが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物57mgが得られ、収率が88%であった。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.34(t,1H J=6.0),9.08(d,1H J=1.6),8.56(d,1H J=8.0),8.38〜8.30(m,2H ),8.12(t,1H,J=7.6),7.99(t,1H J=8.0),7.92(d,2H,J=8),7.11(s,1 H),5.86(t,1H J=6.0),5.77(s,2H),4.72(d,2H J=6.0),4.20〜4.08(m,2H);LC−MS:m/z(ES+) for C22H16F3N7O4 500.20 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7と2−メトキシエチルアミン(CAS:109−85−3)とを縮合反応させて、Dkが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物57mgが得られ、収率が85%であった。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.04(d,1H J=1.6),8.78(t,1H J=4.8),8.58(d,1H J=8.0),8.36(d,1H J=8.0),8.30〜8.26(m,1H),8.16〜8.10(m,1H),8.03〜7.98(m,1H),7.86(d,1H J=8.0),7.12(s,1H),5.86(t,1H J=6.4),5.76(s,2H),4.72(d,2H J=6.0),3.50〜3.40(m,4H),3.26(s,3H);LC−MS:m/z(ES+) for C23H21N7O5 476.26 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7と4−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩(CAS:33024−60−1)とを縮合反応させて、Dlが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物51.7mgが得られ、収率が63.8%であった。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.03(s,1H),8.58(d,1H J=7.6),8.53(d,1H J=7.6),8.35(d,1H J=8.0),8.28〜 8.25(m,1H),8.16〜8.10(m,1H),8.03〜7.98(m,1H),7.85(d,1H J=8.0),7.12(s,1H),5.86(t,1H J=5.6),5.76(s,2H),4.72(d,2H J=6.0),4.07〜3.83(m,4H),1.82〜1.75(m,2H),1.62〜1.52(m,2H);LC−MS:m/z(ES+) for C25H23N7O5 502.26 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7とジメチルアミン塩酸塩(CAS:506−59−2)とを縮合反応させて、Dmが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物74mgが得られ、収率が96%であった。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.67(d,1H J=1.6),8.58(d,1H J=8.0),8.36(d,1H J=8.0),8.16〜8.11(m,1H),8.02〜7.92(m,2H),7.81(d,1H J=8.0),7.12(s,1H),5.85(t,1H J=6.0),5.75(s,2H),4.72(d,2H J=6.0),3.00(s,3H),2.92(s,3H);LC−MS:m/z(ES+) for C22H19N7O4 446.28 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7とエチルアミン塩酸塩(CAS:557−66−4)とを縮合反応させて、Dnが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物80mgが得られ、収率が92%であった。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.03(d,1H J=1.6),8.70(t,1H J=5.2),8.59(d,1H J=8.0),8.38(d,1H J=8.4),8.27〜8.24(m,1H ),8.13(t,1H J=7.6),7.99(t,1H J=7.6),7.87(d,1H J=8.4),7.12(s,1H),5.86(t,1H J=6.0),5.76(s,2H),4.74(d,2H J=6.0),3.38〜3.25(m,2H ),1.13(t,3H J=7.2)。LC−MS:m/z(ES+) for C22H19N7O4 446.00 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7と3−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩(CAS:204512−94−7)とを縮合反応させて、Doが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が灰白色固体である目標生成物79mgが得られ、収率が92%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.04(d,1H J=1.6),8.76(d,1H J=6.4),8.57(d,1H J=8.0),8.35(d,1H J=8.0),8.30〜8.26(m,1H),8.16〜8.10(m,1H),8.02〜7.97(m,1H),7.86(d,1H J=8.4),7.12(s,1H),5.86(t,1H J=6.4),5.76(s,2H),4.72(d,2H J=6.0),4.50〜4.30(m,1H),3.90〜3.80(m,2H),3.76〜3.68(m,1H),3.62〜3.57(m,1H),2.22〜2.12(m,1H),1.95〜1.90(m,1H);LC−MS:m/z(ES+) for C24H21N7O5 488.32 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7とシクロブチルアミン(CAS:2516−34−9)とを縮合反応させて、Dpが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が灰白色固体である目標生成物61mgが得られ、収率が90%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.02(d,1H J=1.6),8.82(d,1H J=6.4),8.58(d,1H J=7.6),8.36(d,1H J=8.0),8.28〜8.24(m,1H),8.16〜8.10(m,1H),8.02〜7.98(m,1H),7.86(d,1H J=8.4),7.12(s,1H),5.86(t,1H J=6.4),5.76(s,2H),4.72(d,2H J=6.0),4.46〜4.38(m,1H),2.27〜2.18(m,2H),2.10〜2.03(m,2H),1.73〜1.65(m,2H);LC−MS:m/z(ES+) for C24H21N7O4 472.33 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7とアゼチジン(CAS:503−29−7)とを縮合反応させて、Dqが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が白色固体である生成物54mgが得られ、収率が88%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.84(d,1H J=1.6),8.58(d,1H J=7.6),8.36(d,1H J=8.0),8.16〜8.05(m,2H),8.02〜7.98(m,1H),7.83(d,1H J=8.0),7.11(s,1H),5.86(t,1H J=6.4),5.76(s,2H),4.72(d,2H J=6.0),4.33(t,2H J=7.6),4.07(t,2H J=7.6),2.32〜2.23(m,2H);LC−MS:m/z(ES+) for C23H19N7O4 458.29 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、原料としての1−オキソチオモルホリン−4−アミノq(合成は文献Biodegradation,1998,9,(6)433−442を参照)とD7とを縮合反応させて、外観が白色固体である生成物75mgが得られ、収率が90%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.71(d,1H J=1.6),8.55(d,1H J=8.0),8.33(d,1H J=8.0),8.13〜8.08(m,1H),8.00〜 7.95(m,2H),7.85(d,1H J=8.0),7.11(s,1H),5.89(t,1H J=6.0),5.74(s,2H),4.74(d,2 H,J=5.6) 4.45〜4.33(m,1H),3.95〜3.45(m,3H),3.08〜2.93(m,2H),2.92〜2.62(m,2H);LC−MS:m/z(ES+) for C24H21N7O5S 520.21 [M+1]+。
6−{3−[5(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチノヒドラジド(51)
水和ヒドラジン3mLを溶解したエタノール15mLの溶液に、原料D6(375mg)を添加し、室温で5h撹拌した。反応液を濾過した。ケーキをエタノール及び少量の水で洗浄し、ケーキを乾燥した後に白色固体が得られた。さらなる精製をすることなく、次のステップの反応を直接に行った。
Ds(280mg)を塩化メチレン25mLに添加し、濃塩酸(100mg)を加えた後に、混合物を室温で16時間撹拌した。TLC板(展開溶媒が塩化メチレン:メタノール=10:1,Rf=0.4)によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液を濾過し、ケーキをカラムクロマトグラフィーによって精製して、外観が白色固体である生成物180mgが得られ、収率が91.7%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:11.86(m,1H),9.11(s,1H),8.59(d,1H J=7.6),8.42〜8.35(m,2H),8.14(t,1H J=7.6),8.01(t,1H J=7.6),7.94(d,1H J=8.4),7.10(s,1H),5.80(s,2H),4.73(s,2H);LC−MS:m/z(ES+) for C20H16N8O4 433.24 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7とN−アミノピペリジン塩酸塩(CAS:63234−70−8)とを縮合反応させて、Dtが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物42mgが得られ、収率が70%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.59(s,1H)8.95(d,1H J=1.6),8.58(d,1H J=7.6),8.35(d,1H J=8.0),8.21〜8.10(m,2H),8.03〜 7.97(m,1H),7.84(d,1H J=8.0),7.11(s,1H),5.76(s,2H),4.73(s,2H),2.83(t,4H J=5.2),1.63〜1.56(m,4H),1.40〜1.33(m,2H);LC−MS:m/z(ES+) for C25H24N8O4 501.36 [M+1]+。
将30(60mg)をピリジン2mLに添加し、塩化メタンスルホニル(21.3mg)を滴下した後に、混合物を室温で16時間撹拌した。TLC板(展開溶媒が塩化メチレン:メタノール=10:1,Rf=0.4)によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、外観が白色固体である生成物4mgが得られ、収率が5.6%であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:10.98(s,1H)9.72(s,1H) 9.07(d,1H J=1.6),8.57(d,1H J=8.0),8.37(d,1H J=8.0),8.33〜8.30(m,1H),8.16〜8.11(m,1H),8.03〜7.98(m,1H),7.90(d,1H J=8.4),7.12(s,1H),5.87(t,1H J=6.0),5.78(s,2H),4.72(d,2H J=5.6),3.03(s,3H);LC−MS:m/z(ES+) for C21H18N8O6S 511.26 [M+1]+。
実験操作は、実施例33を参照し、中間体D7と4−アミノチオモルホリン−1,1−ジオキシド(CAS:26494−76−8)とを縮合反応させて、Dvが得られ、次に、THP脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物30mgが得られ、収率が69%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:10.08(s,1H)8.99(s,1H) 8.58(d,1H J=8.0),8.37−8.35(d,1H J=8.0 ),8.22(d,1H J=8.0), 8.16〜8.10(m,1H),8.03〜7.98(m,1H),7.86(d,1H J=8.4),7.11(s,1H),5.88(t,1H J=6.0),5.76(s,2H),4.72(d,2H J=5.6),3.44〜3.39(m,4H),3.30〜3.25(m,4H);LC−MS:m/z(ES+) for C24H22N8O6S 551.33 [M+1]+。
3−シアノ−4−{3−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシメチル)−イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチル}−安息香酸メチル(E1)
アルゴンガス保護下で、D5(400mg)及びB6(400mg)の無水テトラヒドロフラン溶液をナトリウムtert−ブトキシド(200mg)に約10分間で分割添加し、零度に維持した。反応混合物を零度で30分間撹拌し、自然的に室温に昇温し、さらに1時間撹拌した。TLC板(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.5)によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応混合物を濃縮乾燥して、次の反応に直接に投入した。
前のステップにおいてロータリー乾燥して得られた残渣に、エタノール10mLを添加し、さらに10%水酸化ナトリウムを約4mL添加し、室温で30分間撹拌した。TLC板(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.1)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物におけるエタノールを濃縮乾燥し、水20mLを加え、酢酸エチル30mLで二回抽出し、水相に飽和塩化アンモニウムを加え、固体が析出した。濾過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥して白色固体140mgが得られ、収率が25.7%であった。
3−シアノ−N−(R)(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−{3−[5−(ヒドロキシメチル)−イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチル}ベンズアミド(55)
実験操作は、実施例31を参照し、原料として化合物E3及びD−アミノプロパノール(CAS:35320−23−1)を使用して、外観が白色固体である生成物42mgが得られ、収率が81.8%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.58(d,1H J=7.6),8.42〜8.36(m,2H),8.27(d,1H J=8.0),8.18(m,1H),8.01〜 7.96(m,1H),7.19(s,1H),5.90〜 5.80(m,3H),4.80〜4.70(m,3H),4.05〜3.97(t,1H),3.49〜3.42(m,1H),3.39〜3.32(m,1H),1.12(d,3H J=6.8);LC−MS:m/z(ES+) for C25H21N7O5 500.31 [M+1]+。
3−シアノ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−4−{3−[5−(ヒドロキシメチル)−イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ベンズアミド(56)
実験操作は、実施例35を参照し、原料として化合物E3及びTRANS−(1S,2S)−2−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩(CAS:68327−04−8)を使用して、外観が白色固体である生成物44mgが得られ、収率が78.5%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.58(d,1H J=8.0),8.45(d,1H J=6.4),8.39(d,1H J=1.6),8.27(d,1H J=8.0),8.17(m,1H),8.04(d,1H J=8.0),8.01〜7.96(m,1H) 7.19(s,1H),5.90〜5.80(m,3H),4.81〜4.73(m,3H),4.03〜3.96(t,2H),2.04〜1.96(m,1H),1.89〜1.81(m,1H),1.70〜1.62(m,2H),1.52〜1.44(m,2H);LC−MS:m/z(ES+) for C27H23N7O5 526.31 [M+1]+。
ステップ1
5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−ギ酸エチル(F2)
塩化アセチル(18g)を酢酸(10.5g)に加え、室温で撹拌して、無水酢酸が得られた。
5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−ギ酸(F3)
室温で2mol/Lの水酸化ナトリウム溶液62mLをF2(20g)の100mLエタノール溶液に滴下して、室温で1時間撹拌した。TLC板(石油エーテル:酢酸エチル=2:1,Rf=0.5)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、溶媒を減圧乾燥して、メタノールを加え、溶解まで撹拌し、濾過し、更にメタノールを減圧乾燥して、白色固体F3約8gが得られ、収率が49%であった。
5−メチル−(1,2,4)−オキサジアゾリル−3−カルボン酸 N’−(4−クロロ−1,2−ジヒドロ−フタラジン−1−イル)−ヒドラジン(F4)
F3(789mg)及びトリエチルアミン(1.56g)を塩化メチレン100mLに溶解して、零度に降温し、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(1.57g)を加え、アルゴンガス保護下で撹拌し、零度で20分間撹拌し、(4−クロロ−1,2−ジヒドロ−フタラジン−1−イル)−ヒドラジン(1g)を加えて、反応混合物を零度に維持して1時間撹拌し、自然的に室温に昇温して終夜撹拌した。TLC板(塩化メチレン:メタノール=10:1,Rf=0.5)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を水15mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリー乾燥し、カラムを透過させて生成物300mgが得られ、収率が19%であった。
6−クロロ−3−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン(F5)
F4(800mg)及びトリエチルアミン塩酸塩(69mg)をキシレン100mLに添加して、30分間加熱還流し、撹拌した。TLC板(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.7)によれば、原料が完全に反応したことを示し、室温に冷却し、反応混合物を水10mLで洗浄し、水相を酢酸エチル20mLで二回抽出して、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後にカラムを透過させ、(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)でシャワー洗浄して、黄色い固体F5約580mgが得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.82(d,1H J=8.0),8.35(d,1H J=8.4),8.13〜8.06(m,1H),8.02〜7.94(m,1H),2.79(s,3H)。
6−{3−[5−メチル−イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチル}ニコチン酸メチル(F6)
アルゴンガス保護下で、F5(286mg)及び6−ヒドロキシメチルニコチン酸メチルA2(334mg)の無水テトラヒドロフラン溶液をナトリウムtert−ブトキシド(192mg)に分割添加し、零度に維持して、約10分間で添加した。反応混合物を零度で30分間撹拌し、自然的に室温に昇温し、さらに1時間撹拌した。TLC板(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.5)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を濃縮乾燥して、次の反応に直接に投入した。
6−{3−[5−メチル−イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチル}ニコチン酸(F7)
前のステップにおいてロータリー乾燥して得られた残渣に、エタノール10mLを添加し、さらに10%水酸化ナトリウムを約1.6mL添加し、室温で30分間撹拌した。TLC板(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.1)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物におけるエタノールを濃縮乾燥し、飽和塩化アンモニウムを加え、固体が析出した。濾過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥して白色固体様240mgが得られ、収率が60%であった。
実施例57
(R)−N−(1−ヒドロキシ−2−プロピル)−(6−{3−[5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチンアミド(57)
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(81mg)、1−エチル(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(115mg)、F7(120mg)をそれぞれDMF5mLに溶解し、アルゴンガス保護下、室温で10分間撹拌し、(R)−2−アミノプロパノール(45mg)とN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(155mg)を反応混合物に添加して、室温で終夜撹拌した。TLC板(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.3)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を塩化メチレン25mL及び水30mLに添加し、分液し、有機相を水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、コラムを透過させ、白色固体54mgが得られ、収率が44.9%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.01(d,1H J=1.2),8.63〜8.56(m,1H),8.38〜8.33(m,2H),8.24〜8.28(m,1H),8.17〜8.11(m,1H),8.05〜7.95(m,1H),7.89(d,1H J=8.0),5.72(s,2H),4.74(t,2H J=6.0),4.08〜3.98(m,1H),3.49〜3.42(m,1H),3.38〜3.32(m,1H),2.78(s,3H),1.12(d,3H J=6.8);LC−MS:m/z(ES+) for C22H20N8O4 461.30 [M+1]+。
ステップ1
3−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−アミド(G1)
50mL一口フラスコにHOBt(878mg,6.5mmol)、EDCI(500mg,6.5mmol)、D2(715mg,5mmol)及びDMF(30mL)を添加し、溶解まで撹拌し、アルゴンガス保護下でR−2−アミノプロパノール及びDIPEAを添加し、常温で終夜撹拌した。TLCによれば、反応が完了したことを示す。THFを添加して溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥して黄色油状物600mgが得られ、収率が60%であった。
実施例58
(R)−N−(1−ヒドロキシ−2−プロピル)−3−(((3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾール[3,4]フタラジン−6−オキシ)メチレン]−イソオキサゾール−5−アミド(58)
100mL 三口フラスコにG1(105mg,0.53mmol)、A1(100mg,0.35mmol)及びTHF(50mL)を添加し、アルゴンガス保護下で溶解まで撹拌し、氷浴で0度に冷却し、t−BuONa(51mg,1.5 eq)を添加した。添加が終わった後に撹拌し、自然的に昇温し、1.5時間反応した。TLC(DCM:MeOH=20:1,Rf=0.4)によれば、反応が完了したことを示す。反応混合液を水溶液30mLに注ぎ、塩化メチレン(50mLX2)で抽出し、有機層を合わせて、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後にシリカゲルカラムを透過させて精製を行い、白色固体32mgが得られ、収率が22%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.58(d,J=7.6Hz,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),8.12(t,J=7.2Hz,1H),7.98(t,1H),7.20(s,1H),7.12(s,1H),5.87(s,2H),4.78(t,J=5.6Hz,1H),4.02〜3.98(m,1H),3.44−3.41(m,1H),2.61(s,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H);LC−MS:m/z(ES+) for C21H19N7O5 450.24 [M+1]+。
6−(3−フラン−3−イル−[1,2,4]トリアゾール[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチレン)−ニコチン酸メチル(H2)
H1(812mg)(製造はUS6313125を参照)及び6−ヒドロキシメチルニコチン酸メチル(812mg)を無水テトラヒドロフランに溶解した後に、0℃、アルゴンガス保護下でナトリウムtert−ブトキシド(576mg)を十分間内で分割添加した。反応液を0℃で半時間撹拌した後に、室温に昇温し、1時間撹拌した。TLC(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.5)によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液を濃縮乾燥して、直接に次の反応に使用する。
前のステップのH2をエタノール(10mL)に溶解した後に、室温で10%水酸化ナトリウム水溶液(4.8mL)を添加した。反応液を室温で半時間撹拌した。TLC(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.1)によれば、原料が完全に反応したことを示す。 反応液を濃縮し、水20mLを添加して溶解し、さらに酢酸エチル(30mL×2)で洗浄した。水相を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、多量の固体が析出した。濾過し、ケーキを5mL水で洗浄し、真空乾燥して灰白色固体H3(500mg,43%)が得られた。
R−6−(((3−フラン−3−イル−[1,2,4]トリアゾール[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシ)メチレン)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−ニコチンアミド(59)
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(81mg,0.6mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(115mg,0.6mmol)及びH3(116mg,0.3mmol)をN、N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、室温で、アルゴンガス保護下で10分間撹拌した。(R)−2−アミノプロパノール(45mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(155mg)を順次に添加した。反応液を室温で16時間撹拌した。TLC(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.3)によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液に塩化メチレン(25mL)及び水(30mL)を添加した。有機相を水(20mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって白色固体(23.8mg,17.8%)が得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.04(d,1H J=1.6),8.61(s,1H),8.52(d,1H J=8.0),8.34(d,2H J=8.0),8.28〜8.24(m,1H),8.09(t,1H J=7.6),7.99〜7.92(m,2H),7.79(d,1H J=8.0),7.19(d,1H J=1.2),5.83(s,2H),4.74(t,1H J=5.6),4.06〜3.98(m,1H),3.49〜3.42(m,1H),3.38〜3.35(m,1H ) 1.12(d,3H J=6.8);LC−MS:m/z(ES+) for C23H20N6O4 445.30 [M+1]+。
チオフェン−3−カルボン酸 N’−(4−クロロ−フタラジン−1−イル)−ヒドラジン(J2)
B10(640mg,5mmol)及びトリエチルアミン(1.58g,15mmol)を塩化メチレン40mLに溶解した後に、0℃、アルゴンガス保護下でビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOP−Cl,1.53g,6mmol)を一括添加した。混合物を室温で20分間撹拌した。次に、J1(970mg,4.98mmol)を添加し、反応液を0℃で1時間撹拌した後に、室温で終夜撹拌した。TLC(塩化メチレン:メタノール=10:1,Rf=0.5)によれば、原料が完全に反応したことを示す。濾過し、水15mLで洗浄し、乾燥生成物(0.9g,59%)が得られた。
J2(900mg,2.95mmol)とトリエチルアミン塩酸塩(69mg,0.5mmol)をキシレン100mLに投入し、撹拌して、0.5時間加熱還流した。TLC(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.7)によれば、原料の大半が完全に反応したことを示す。室温に冷却し、水10mLを添加して希釈し、水相を酢酸エチル(20mL*2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた粗生成物は、カラムクロマトグラフィーによって黄色固体800mgが得られた。
J3(717mg)及び6−ヒドロキシメチルニコチン酸メチルを無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、0℃、アルゴンガス保護下で、t−NaOBu(576mg)を10分間内で分割添加した。さらに混合物を0℃で0.5時間撹拌した後に、室温に昇温して1時間反応させた。TLC(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.5)によれば、原料が完全に反応したことを示す。溶媒を除去して、粗生成物を得て、次の反応に直接に使用する。
前のステップの生成物J4をエタノール10mLに溶解した後に、10%水酸化ナトリウム水溶液4mLを添加して、室温で0.5時間撹拌した。TLC(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.1)によれば、原料が完全に反応したことを示す。溶媒エタノールを除去して、水20mLを加え、さらに酢酸エチル(30mL*2)で抽出した。水層は、飽和塩化アンモニウム水溶液によってクエンチされた。大量の固体が析出し、濾過して、ケーキを水5mLで洗浄し、真空乾燥して灰白色固体J5(500mg,51.7%)が得られた。
R−6−(((3−チオフェン−3−イル−[1,2,4]トリアゾール[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシ)メチレン)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−ニコチンアミド(60)
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(81mg,0.6mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(115mg,0.6mmol)及びJ5(121mg,0.3mmol)をN、N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、室温で、アルゴンガス保護下で10分間撹拌した。(R)−2−アミノプロパノール(45mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(155mg)を順次に添加した。反応液を室温で16時間撹拌した。TLC(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.3)によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液に塩化メチレン(25mL)及び水(30mL)を添加した。有機相を水(20mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって白色固体(36mg,26%)が得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.04(d,1H J=1.6),8.55〜8.52(m,2H),8.37〜8.33(m,2H),8.29〜8.25(m,1H),8.12〜8.06(m,1H),7.98〜7.93(m,1H),7.93〜7.87(m,1H),7.84〜7.77(m,2H),5.82(s,2H),4.75(t,1H J=5.6),4.06〜3.99(m,1H),3.49〜3.42(m,1H),3.38〜3.35(m,1H )1.12(d,3H J=6.8);LC−MS:m/z(ES+) for C23H20N6O3S 461.30 [M+1]+。
4−エトキシ−2−オキソ−3−ブテン酸エチル(K2)
室温で、ビニルエチルエーテル(14.4g,200mmol)、TEA(12g,120mmol)及びPd(AcO)2(3mL)の混合物にクロログリオキシル酸エチル(5.5g,40mmol)を滴下し、滴下が終わった後に、終夜撹拌した。TLC検測によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応混合物を濾過して、ケーキをMTBE(50mL)で洗浄し、濾液を減圧濃縮して、黄色油状物である生成物7.3gが得られ、収率が100%であった。
反応瓶にK2(1.7g,10mmol)、ピルビン酸エチル(1.2g,10mmol)、AcONH4(1.2g,15mmol)及びAcOHを添加して、均一に撹拌した後に、還流して終夜反応した。TLC検測によれば、反応が完了したことを示す。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(PE:EA=100:1−2:1)によって精製し、黒色油状物1.0gが得られ、収率が42%であった。
0度で、K3(1g,4mmol)、CaCl2(0.88g,6mmol)、EtOH(50mL)及びTHF(50mL)の混合物中にNaBH4(0.228g,8mmol)を分割添加し、添加が終わった後に、常温で終夜撹拌した。TLC検測によれば、反応が完了したことを示す。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル(100mLX3)で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、シリカゲルカラムによって精製して、淡黄色固体300mgが得られ、収率が38%であった。
D4(193mg,0.5mmol)及びK4(98mg,0.5mmol)をTHF(20mL)に溶解し、窒素保護下、室温でt−BuONa(70mg,0.75mmol)を添加し、1.5時間撹拌反応した。TLC(DCM:MeOH=20:1,Rf=0.4)によれば、反応が完了したことを示す。反応液は、直接に次のステップに使用された。
室温で、前のステップの反応液に10% NaOH(0.5mL)を添加し、半時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=2:1,Rf=0.01)によれば、反応が完了したことを示す。テトラヒドロフランを減圧乾燥し、水2mLで溶解して、酢酸エチルで洗浄し、水層をクエン酸でpH=4に調整し、固体が析出し、濾過して、水で洗浄し、乾燥して、黄色固体50mgが得られ、収率が19%であった。
25mLの一口フラスコにHOBt(18mg,0.13mmol)、EDCI(26mg,0.13mmol)、K6(50mg,0.1mmol)及びDMF(3mL)を添加し、溶解まで撹拌し、アルゴンガス保護下でR−2−アミノプロパノール及びDIPEAを添加し、常温で終夜撹拌した。TLCによれば、反応が完了したことを示す。塩化メチレン25mLを添加して希釈し、水で三回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥して、分取シリカゲル板によって精製して黄色固体25mgが得られ、収率が42%であった。
R−6−(((3−(5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4]フタラジン−6−オキシ)メチレン}−N−(1−ヒドロキシプロピル−2−)−2−メチルニコチンアミド(61)
K7(25mg,0.04mmol)のDCM(5mL)溶液に濃塩酸(0.1mL)を加え、常温で3時間撹拌した。TLCによれば、反応が完了したことを示す。反応混合液をpH=8−9に調整し、減圧濃縮して、分取シリカゲル板によって精製して白色固体8mgが得られ、収率が42%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.60(d,J=8.0Hz,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),8.21(d,J=8.0Hz,2H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.16(s,1H),5.87(t,J=6.4Hz,1H),5.69(s,2H),4.76−4.73(m,3H),4.02−3.95(m,1H),3.46−3.36(m,1H),2.56(s,3H),2.01−2.00(m,1H),1.11(d,J=6.4Hz,3H);LC−MS:m/z(ES+) for C24H23N7O5 490.29 [M+1]+。
3−シアノ−4−{イソオキサゾール−3−メチル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチル}−安息香酸メチル(L2)
アルゴンガス保護下で、A1(300mg)及びB6(300mg)の無水テトラヒドロフラン溶液をナトリウムtert−ブトキシド(180mg)に分割添加し、零度に維持して、約10分間で添加した。反応混合物を零度で30分間撹拌し、自然的に室温に昇温し、さらに1時間撹拌した。TLC板(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.4)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を濃縮乾燥して、次の反応に直接に投入した。
前のステップにおいてロータリー乾燥して得られた残渣に、エタノール8mLを添加し、さらに10%水酸化ナトリウムを約3mL添加し、室温で30分間撹拌した。TLC板(塩化メチレン:メタノール=20:1,Rf=0.1)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物におけるエタノールを濃縮乾燥し、水20mLを加え、酢酸エチル30mLで二回抽出し、水相に飽和塩化アンモニウムを加え、固体が析出した。濾過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥して白色固体100mgが得られ、収率が27%であった。
3−シアノ−N−エチル−4−{3−[5−メチル−イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシメチル}ベンズアミド(62)
実験操作は、実施例1を参照し、原料として化合物L3及びエチルアミン塩酸塩(CAS:557−66−4)を使用して、外観が白色固体である生成物32mgが得られ、収率が86%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:1H NMR(400MHz,DMSO) δ 8.68(s,1H),8.55(d,J=7.9Hz,1H),8.34(d,J=1.4Hz,1H),8.26(d,J=8.1Hz,1H),8.18−8.12(m,1H),8.09(t,J=7.6Hz,1H),8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.95(t,J=7.2Hz,1H),7.01(s,1H),5.85(s,2H),3.26(d,J=7.5Hz,2H),2.56(s,3H),1.10(t,J=7.2Hz,3H);LC−MS:m/z(ES+) for C24H19N7O3 454 [M+1]+。
最近の研究結果によれば、GABAA受容体は、少なくとも2種類の抑制モードを介した。即ち、持続性抑制(tonic inhibition)及びシナプス抑制(phasic inhibition)である。GABAは、mmolレベルで濃度が増やす場合、GABAA受容体が速やかに脱感作になり、GABAに対する親和性が低く、持続性抑制になる。GABAが数百ナノモル乃至数十ミクロモルの濃度でGABAA受容体を活性化すると、高親和性シナプス以外のGABAA受容体はシナプス抑制を介し、神経興奮性及びシグナル伝達を調節する。(Farrant M et al.(2005) Variations on an inhibitory theme:phasic and tonic activation of GABA(A) receptors. Nat Rev Neurosci 6:215−229Y)。Yeung JYらは、低濃度のGABAがα5−GABAA受容体をより容易に活性化できると報告した(Yeung JY et al(2003). Tonically activated GABAA receptors in hippocampal neurons are high−affinity,low−conductance sensors for extracellular GABA. Mol Pharmacol; 63:2−8)。K.Y.LEEは、24時間培養して分離されたDRG細胞に、低濃度のGABAによって活性化された持続的な高親和性のGABAA電流が検測され、20μM GABAによって活性化された高親和性のGABAA電流が約100pA/pFになると報告した。(Lee KY et al. Upregulation of high−affinity GABA(A) receptors in cultured rat dorsal root ganglion neurons. Neuroscience 208(2012) 133−142)。
本発明者らは、電気生理学的方法によって被験物質のインバースアゴニズム効率を検出した。具体的な方法は、以下のようである。
血脳組織分布比は、ラットの血漿及び脳組織における化合物濃度のレベルを比較することで計算される。実験群動物は、血漿群と脳組織群との2群に分けられ、群毎に3匹が使用された。化合物検出には、それぞれ、薬物を10mg/kgの投与量で50%PEG400に溶解して、動物に経口投与した。投与した後の1時間に、血清及び脳のサンプルを採取し、LC−MS/MS−AJ(Triple Quad 5500)によって検出した。プログラムPhoenix WinNonlinを使用してデータを処理したところ、結果は以下の通りである。
本発明者らは、新たな電気生理学的方法によって被験物質の一部のインバースアゴニズム効率を改めて検証した。当該試験で、発明者らは、(I. Lecker,Y. Yin,D. S. Wang and B. A. Orser,(2013)Potentiation ofgABAA receptor activity by volatile anaesthetics is reduced byα5−GABAA receptor−preferring inverse agonists,British Journal of Anaesthesia 110(S1): i73−i81)に報告された方法を参照し、電気生理学用細胞外液の成分を上記記載と同様にし、即ち、150mM NaCl,5mM KCl,2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES及び10mM glucose(NaOHでpH7.4に調節し、浸透圧が320 mOsm)である。電気生理学用電極内液の組成は、以下のように調製した。即ち、140mM CsCl、10mM HEPES、11mM EGTA、2mM MgCl2、1mM CaCl2、4mM MgATP、2mM TEA(CsOHでpH7.4に調節し、浸透圧が285−295 mOsm)である。GABA濃度の範囲は、0.1〜0.3μMに調整した。他の操作方法は、上記の実験要求を参照した。群ごとの実験において、被験化合物のインバースアゴニズム効率は、α5IAを対照化合物とする。2組の実験データは以下の通りである。
血脳組織分布比は、ラットの血漿及び脳組織における化合物濃度のレベルを比較することで計算される。実験群動物は、血漿群と脳組織群との2群に分けられ、群毎に3匹が使用された。化合物検出には、それぞれ、薬物を10mg/kgの投与量で50%PEG400に溶解して、動物に経口投与した。投与した後の1時間に、血清及び脳のサンプルを採取し、LC−MS/MS−AJ(Triple Quad 5500)によって検出した。プログラムPhoenix WinNonlinを使用してデータを処理したところ、結果は以下の通りである。
Claims (48)
- 一般式(I)で表される化合物、そのシス/トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、またはその医薬上許容される塩およびエステル
Tは、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、C6−8ビシクロアルキル、C6−10アリール、C3−7ヘテロシクロアルキルを表し;
Zは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1個、2個又は3個含む5員ヘテロ芳香環を表し;前記5員ヘテロ芳香環が、水酸基、ハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−NR2R3、CN、シアノ(C1−6)アルキル−或いはR2から選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
R1はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル(C1−6)アルキル、シアノ(C1−6)アルキル、水酸基もしくはアミノ基で置換されたC1−6アルキルを表し、かつ、R1は1個、2個又は3個のフッ素によって任意に置換されており;
R2又はR3は、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル又はCF3を表し、或いは、R2とR3は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に4−7員ヘテロ脂環式環を形成し、当該ヘテロ脂環式環が前記窒素原子、及びO、N又はSから選ばれる1個の他のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ脂環式環が1つ又は複数のR1基によって任意に置換されており;
Aは−NR2−を表し;或いは、Aは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1個、2個、3個又は4個含む5員ヘテロアリーレン基を表し、かつ1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり;或いは、窒素原子を1個、2個又は3個含む6員ヘテロアリーレン基を表し、或いは、前記5員又は6員ヘテロアリーレン基がベンゼン環又はピリジン環に任意に融合しており、前記5員又は6員ヘテロアリーレン基がRx及び/又はRy及び/又はRzによって任意に置換されており、そのうち、Rxがハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−NR2R3、−NR2C(O)R3、−OH、−CNを表し、Ryがハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−NR2R3、−NR2C(O)R3又はCNを表し、Rzが−R1、−OR1又は−OC(O)R1を表し、前提としてAがピリジン誘導体である場合、当該ピリジン環が任意にN−オキシド形態であり;或いは、Aは独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル及びC3−6シクロアルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの基によって任意に置換されたフェニレン基を表し;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH;C1−6アルキル;独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルから選ばれており、
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル、又は独立してアミノ、置換されたアミノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、水酸基、C1−6アルコキシ、カルボキシル、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ、C1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロアリール;シクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたシクロアルキル;ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
或いは、Y1、Y2は一緒になってそれらが結合するN原子と共に1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含む4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;前記置換基が独立してC1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、NH2C(=O)−、ハロゲンから選ばれており;
或いは、Y1とY2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC5−10オキサアザビシクロアルキルを形成し;
Y3、Y4は、各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、かつ独立してハロゲン、シアノ、水酸基、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;
或いは、Y3とY4は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが独立してハロゲン、シアノ、水酸基、オキソ、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;
上記の置換基の中の水素原子の全ては、重水素によって置き換えられてもよい。)。 - 下記の一般式II
Zは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1個、2個又は3個含む5員ヘテロ芳香環を表し、そのうち、1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、かつ、1個のヘテロ原子が窒素である場合、少なくとも1個の酸素又は硫黄も存在しており、前記5員ヘテロ芳香環が、C1−C4アルキル、水酸基、ハロゲン、水酸基もしくはアミノ基で置換されたC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
Aは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1、2又は3個含む5員ヘテロアリーレン基であり、かつ1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、或いは、窒素原子を1、2又は3個含む6員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基であり;前記5員ヘテロアリーレン基、6員ヘテロアリーレン基及びフェニレン基がハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6−ヘテロシクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アセチル、ジオキソチオ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
或いは、Y1、Y2は一緒になってそれらが結合するN原子と共に1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含む4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく、前記置換基が独立してC1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−,C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、NH2C(=O)−、ハロゲンから選ばれており;
或いは、Y1とY2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC5−10オキサアザビシクロアルキルを形成し;
Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキルから選ばれ、或いは、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。)
を有することを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - Zは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を2個含む5員ヘテロ芳香環を表し、かつ1個のヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、もう1個の原子が窒素であり;前記5員ヘテロ芳香環が、C1−6アルキル又はヒドロキシC1−6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されていることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。
- Zは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、H、C1−6アルキル又はヒドロキシC1−6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されていることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。
- Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されていることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。
- Zは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、H、C1−6アルキル又はヒドロキシC1−6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されていることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - Zは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、H、C1−6アルキル又はヒドロキシC1−6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、C1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル、シクロプロピル、独立して水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してC1−6アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
或いは、Y1、Y2は一緒になってそれらが結合するN原子と共に1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含む4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;前記置換基が独立してC1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、NH2C(=O)−、ハロゲンから選ばれており;
或いは、Y1とY2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC5−10オキサアザビシクロアルキルを形成し;
Y3及びY4は、互いに独立して水素、メチル及び−SO2−メチルから選ばれ、或いはY3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル及びジオキソチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - Zは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、H、C1−6アルキル又はヒドロキシC1−6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立して水酸基、C1−6アルコキシ、アミド、ハロゲン、カルボキシル、C3−6シクロアルキル、N、OもしくはSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
H基;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル、シクロプロピル、独立して水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してC1−6アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており;前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシ、ハロゲン、NH2C(=O)−から選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;前記モルホリニルにおけるS原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3及びY4は、各々独立して水素、メチル及びSO2−メチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - Zは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、H、C1−6アルキル又はヒドロキシC1−6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はメチルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立して水酸基、C1−6アルコキシ、アセトアミド、フルオロ、カルボキシル、モルホリニル、シクロプロピル、テトラヒドロフランから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
H基;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;独立して水酸基、メトキシ、メチルから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してメチル、アセチルから選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており;前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、メチル、メトキシ、フルオロ、NH2C(=O)−から選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;前記モルホリニルにおけるS原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3及びY4は、互いに独立して水素及びメチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - Zは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、H、C1−6アルキル又はヒドロキシC1−6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はメチルを表し;
Y2は、メチル、エチル、メトキシエチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミノエチル、H、−CH2COOH、ヒドロキシシクロペンチル、シクロプロピル、メチルピラゾリル、モルホリニル、ヒドロキシエチル、ブチル、メチルピペリジニル、モルホリニルエチル、テトラヒドロフラニル、メトキシシクロペンチル、アセチルピロリジニル、テトラヒドロフラニルメチレン、ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、メタンスルホニルエチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、テトラヒドロピラン、シクロブチル、アミノ、ピペリジニル、メタンスルホニル、ジオキソチオモルホリニル、ヒドロキシメチルエチルから選ばれており;
或いは、Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にメチルピペラジニル、ホルムアミドピペリジニル、メトキシピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、オキサアザビシクロヘプタン、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、アゼチジニル、オキソチオモルホリニルを形成し;
Y3及びY4は、互いに独立して水素及びメチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - 下記の一般式III
R4はC1−C4アルキル、水酸基で置換されたC1−C4アルキルを表し;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6−ヘテロシクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アセチル、ジオキソチオ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
或いは、Y1、Y2は一緒になってそれらが結合するN原子と共に1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含む4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく、前記置換基が独立してC1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−,C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、NH2C(=O)−、ハロゲンから選ばれており;
或いは、Y1とY2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC5−10オキサアザビシクロアルキルを形成し;
Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキルから選ばれ、或いは、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。)
を有することを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - 下記の一般式IV
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
ヘテロシクロアルキル;又は独立してアセトアミド、アセチル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6−ヘテロシクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アセチル、ジオキソチオ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
或いは、Y1、Y2は一緒になってそれらが結合するN原子と共に1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含む4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく、前記置換基が独立してC1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−,C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、NH2C(=O)−、ハロゲンから選ばれており;
或いは、Y1とY2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC5−10オキサアザビシクロアルキルを形成し;
Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキルから選ばれ、或いは、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。)
を有することを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - 下記の一般式IV
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、C1−6アルキル;独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、C3−6シクロアルキル、又はN、OもしくはSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6−ヘテロシクロアルキルから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル;シクロプロピル;独立して水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してC1−6アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており;前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシ、ハロゲン、NH2C(=O)−から選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;前記モルホリニルにおけるS原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3及びY4は、互いに独立して水素、メチル及びSO2−メチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル及びジオキソチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。)
を有することを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - 下記の一般式IV
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立して水酸基、C1−6アルコキシ、アセトアミド、フルオロ、カルボキシル、C3−6シクロアルキル、又はN、OもしくはSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキルから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;メチルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル;シクロプロピル;独立して水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してC1−6アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており;前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシ、ハロゲン、NH2C(=O)−から選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;前記モルホリニルにおけるS原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3及びY4は、互いに独立して水素、メチル及びSO2−メチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。)
を有することを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - 下記の一般式IV
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はメチルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立して水酸基、C1−6アルコキシ、アセトアミド、フルオロ、カルボキシル、モルホリニル、シクロプロピル、テトラヒドロフランから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
H;C1−6アルキル−S(O)2−;アミノ;NH−S(O)2−;C1−6アルコキシ;
C3−6シクロアルキル;独立して水酸基、メトキシ、メチルから選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;メチルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;独立してメチル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており;前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシ、ハロゲン、NH2C(=O)−から選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;前記モルホリニルにおけるS原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3及びY4は、互いに独立して水素及びメチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。)
を有することを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - 下記の一般式IV
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はメチルを表し;
Y2は、メチル、エチル、2−メトキシエチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミノエチル、H、−CH2COOH、ヒドロキシシクロペンチル、シクロプロピル、メチルピラゾリル、モルホリニル、ヒドロキシエチル、ブチル、メチルピペリジニル、モルホリニルエチル、テトラヒドロフラニル、メトキシシクロペンチル、アセチルピロリジニル、テトラヒドロフラニルメチレン、ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、メタンスルホニルエチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、テトラヒドロピラン、シクロブチル、アミノ、ピペリジニル、メタンスルホニル、ジオキソチオモルホリニル、ヒドロキシメチルエチルから選ばれており;
或いは、Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にメチルピペラジニル、ホルムアミドピペリジニル、メトキシピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、オキサアザビシクロヘプタン、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、アゼチジニル、オキソチオモルホリニルを形成し;
Y3及びY4は、互いに独立して水素及びメチルから選ばれ、又はY3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。)
を有することを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - 下記の一般式IV
Yは−NY1Y2を表し;
Y1はH基を表し;
Y2は、メチル、エチル、メトキシエチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミノエチル、H、−CH2COOH、ヒドロキシシクロペンチル、シクロプロピル、メチルピラゾリル、モルホリニル、ヒドロキシエチル、ブチル、メチルピペリジニル、モルホリニルエチル、テトラヒドロフラニル、メトキシシクロペンチル、アセチルピロリジニル、テトラヒドロフラニルメチレン、ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、メタンスルホニルエチル、トリフルオロエチルから選ばれており;
或いは、Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にメチルピペラジニル、ホルムアミドピペリジニル、メトキシピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成する。)
を有することを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - 請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物、そのシス/トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、またはその医薬上許容される塩およびエステル
Tは、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、C6−8ビシクロアルキル、C6−10アリール、C3−7ヘテロシクロアルキルを表し;
Zは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1個、2個又は3個含む5員ヘテロ芳香環を表し;前記5員ヘテロ芳香環が、水酸基、ハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−NR2R3、CN、シアノ(C1−6)アルキル−或いはR2から選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
R1はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル(C1−6)アルキル、シアノ(C1−6)アルキル、水酸基もしくはアミノ基で置換されたC1−6アルキルを表し、かつ、R1は1個、2個又は3個のフッ素によって任意に置換されており;
R2又はR3は、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル又はCF3を表し、或いは、R2とR3は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に4−7員ヘテロ脂環式環を形成し、当該ヘテロ脂環式環が前記窒素原子、及びO、N又はSから選ばれる1個の他のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ脂環式環が1つ又は複数のR1基によって任意に置換されており;
Aは−NR2−を表し;或いは、Aは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1個、2個、3個又は4個含む5員ヘテロアリーレン基を表し、かつ1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり;或いは、窒素原子を1個、2個又は3個含む6員ヘテロアリーレン基を表し、或いは、前記5員又は6員ヘテロアリーレン基がベンゼン環又はピリジン環に任意に融合しており、前記5員又は6員ヘテロアリーレン基がRx及び/又はRy及び/又はRzによって任意に置換されており、そのうち、Rxがハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−NR2R3、−NR2C(O)R3、−OH、−CNを表し、Ryがハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−NR2R3、−NR2C(O)R3又はCNを表し、Rzが−R1、−OR1又は−OC(O)R1を表し、前提としてAがピリジン誘導体である場合、当該ピリジン環が任意にN−オキシド形態であり;或いは、Aは独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル及びC3−6シクロアルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの基によって任意に置換されたフェニレン基を表し;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH;C1−6アルキル;独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルから選ばれており、
Y2は下記の基から選ばれており:即ち、
H;C1−6アルキル;独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、水酸基、C1−6アルコキシ、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;ヘテロアリール、又は、独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4の置換基によって置換されたヘテロアリール;シクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたシクロアルキル;ヘテロシクロアルキル、又は、独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3、Y4は、各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、かつ独立してハロゲン、シアノ、水酸基、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されており;
或いは、Y3とY4は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが独立してハロゲン、シアノ、水酸基、オキソ、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから選ばれる1−4個の置換基によって任意に置換されている。)。 - 下記の一般式II
Zは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1個、2個又は3個含む5員ヘテロ芳香環を表し、そのうち、1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、かつ、1個のヘテロ原子が窒素である場合、少なくとも1個の酸素又は硫黄も存在しており、前記5員ヘテロ芳香環が、C1−C4アルキル、水酸基、ハロゲン、水酸基もしくはアミノ基で置換されたC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
Aは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1、2又は3個含む5員ヘテロアリーレン基であり、かつ1個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、或いは、窒素原子を1、2又は3個含む6員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基であり;前記5員ヘテロアリーレン基、6員ヘテロアリーレン基及びフェニレン基がハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6−ヘテロシクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキルから選ばれ、或いは、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。)
を有することを特徴とする請求項19に記載の化合物。 - Zは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を2個含む5員ヘテロ芳香環を表し、かつ1個のヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、もう1個の原子が窒素であり;前記5員ヘテロ芳香環が、C1−6アルキル又はヒドロキシC1−6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されていることを特徴とする請求項19又は20に記載の化合物。
- Zは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、H、C1−6アルキル又はヒドロキシC1−6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されていることを特徴とする請求項19又は20に記載の化合物。
- Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されていることを特徴とする請求項19又は20に記載の化合物。
- Zは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、H、C1−6アルキル又はヒドロキシC1−6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されていることを特徴とする請求項19又は20に記載の化合物。 - Zは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、H、C1−6アルキル又はヒドロキシC1−6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル;独立して水酸基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、オキソチオモルホリニル及びジオキソチオモルホリニルを形成し;
Y3及びY4は、互いに独立して水素、メチル及び−SO2−メチルから選ばれ、或いはY3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル及びジオキソチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項19又は20に記載の化合物。 - Zは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、H、C1−6アルキル又はヒドロキシC1−6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基からから選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立して水酸基、C1−6アルコキシから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル;独立して水酸基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1とY2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル及びピペリジニルを形成し;
Y3及びY4は、互いに独立して水素、メチル及びSO2−メチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項19又は20に記載の化合物。 - Zは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、H、C1−6アルキル又はヒドロキシC1−6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はメチルを表し;
Y2は、下記の基からから選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立して水酸基、C1−6アルコキシから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
Y3及びY4は、互いに独立して水素及びメチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項19又は20に記載の化合物。 - Zは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、H、C1−6アルキル又はヒドロキシC1−6アルキルから選ばれる1つ又は複数の置換基によって任意に置換されており;
Aは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されており;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はメチルを表し;
Y2はメチル、エチル、メトキシエチル又はヒドロキシプロピルから選ばれており;
Y3及びY4は、互いに独立して水素及びメチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項19又は20に記載の化合物。 - 下記の一般式III
R4はC1−C4アルキル、水酸基で置換されたC1−C4アルキルを表し;
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6−ヘテロシクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキルから選ばれ、或いは、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。)
を有することを特徴とする請求項19に記載の化合物。 - 下記の一般式IV
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、シクロアルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6−ヘテロシクロアルキル;独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1、Y2は、それらが結合するN原子と共に4−6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、O及びSから選ばれるヘテロ原子をゼロ、1個又は複数個含み、かつ前記S原子がその酸化物形態であってもよく;
Y3、Y4は各々独立して水素、C1−C6アルキル、SO2−C1−C6アルキルから選ばれ、或いは、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。)
を有することを特徴とする請求項19に記載の化合物。 - 下記の一般式IV
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1は、H、C1−6アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−及びC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基から選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立してアミノ、水酸基、C1−6アルコキシから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル;独立して水酸基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1とY2は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、オキソチオモルホリニル及びジオキソチオモルホリニルを形成し;
Y3及びY4は、互いに独立して水素、メチル及びSO2−メチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル及びジオキソチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。)
を有することを特徴とする請求項19に記載の化合物。 - 下記の一般式IV
Yは−NY1Y2又は−NH−NY3Y4を表し;
Y1はH又はC1−6アルキルを表し;
Y2は、下記の基からから選ばれており:即ち、
C1−6アルキル;独立して水酸基、C1−6アルコキシから選ばれる1−5個の置換基によって置換されたC1−6アルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;C1−6アルキルによって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC5−C6ヘテロアリール;
C4−6シクロアルキル;独立して水酸基から選ばれる1−4個の置換基によって置換されたC3−6シクロアルキル;
N、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;1−4個の置換基によって置換されかつN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1−3個含むC4−C6ヘテロシクロアルキル;
或いは、Y1とY2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル及びピペリジニルを形成し;
Y3及びY4は、互いに独立して水素、メチル及びSO2−メチルから選ばれ、Y3とY4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル及び1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。)
を有することを特徴とする請求項19に記載の化合物。 - 請求項1〜36のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む組成物。
- 医薬の製造のための請求項1〜36のいずれかに記載の化合物又は請求項37に記載の組成物の使用。
- 有効治療量の請求項1〜36のいずれかに記載の化合物又は請求項37に記載の組成物を患者に投与することを含むことを特徴とする疾患の治療又は予防方法。
- α5−GABAA受容体に関連する疾患の治療又は予防に有用な医薬の製造のための請求項1〜36のいずれかに記載の化合物又は請求項37に記載の組成物の使用。
- 有効治療量の請求項1〜36のいずれかに記載の化合物又は請求項37に記載の組成物を患者に投与することを含むことを特徴とするα5−GABAA受容体に関連する疾患の治療又は予防方法。
- 疼痛、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症及び脳卒中の治療又は予防に有用な医薬の製造のための請求項1〜36のいずれかに記載の化合物又は請求項37に記載の組成物の使用。
- 有効治療量の請求項1〜36のいずれかに記載の化合物又は請求項37に記載の組成物を患者に投与することを含むことを特徴とする疼痛、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症及び脳卒中の治療又は予防方法。
- 前記疼痛が神経障害性疼痛、炎症性疼痛およびがん性疼痛であることを特徴とする請求項42に記載の使用。
- 前記疼痛が神経障害性疼痛、炎症性疼痛およびがん性疼痛であることを特徴とする請求項43に記載の方法。
- 前記疼痛が、頭痛;顔面痛;頚部痛;肩の痛み;背痛;胸痛;腹痛;背部痛;腰痛;下肢痛;筋骨格痛;血管痛;痛風;関節炎の痛み;内臓痛;感染症(エイズや帯状疱疹後神経痛)による痛み;骨の痛み;鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症または炎症に関連する疼痛;傷害または外科手術誘発慢性疼痛;侵害受容性疼痛;疼痛性糖尿病;三叉神経痛;ウエストまたは子宮頸神経根の痛み;舌咽神経痛;自律神経反射痛;反射性交感神経性ジストロフィー、神経根裂傷、癌、化学的損傷、毒素、栄養欠乏症、ウイルス性または細菌性感染、変形性関節症に関連する疼痛から選ばれることを特徴とする請求項42に記載の使用。
- 前記疼痛が、頭痛;顔面痛;頚部痛;肩の痛み;背痛;胸痛;腹痛;背部痛;腰痛;下肢痛;筋骨格痛;血管痛;痛風;関節炎の痛み;内臓痛;感染症(エイズや帯状疱疹後神経痛)による痛み;骨の痛み;鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症または炎症に関連する疼痛;傷害または外科手術誘発慢性疼痛;侵害受容性疼痛;疼痛性糖尿病;三叉神経痛;ウエストまたは子宮頸神経根の痛み;舌咽神経痛;自律神経反射痛;反射性交感神経性ジストロフィー、神経根裂傷、癌、化学的損傷、毒素、栄養欠乏症、ウイルス性または細菌性感染、変形性関節症に関連する疼痛から選ばれることを特徴とする請求項43に記載の方法。
- 次の方法から選ばれるいずれかの方法であることを特徴とする請求項1〜36のいずれかに記載の化合物の製造方法:
その後、式(1−3)の化合物である
b) 式(1−4)の化合物である
c) 式(1−3)の化合物を式(1−4)の化合物にけん化した後に、Yと反応させ、式中、Z、Y、Aは、請求項1〜36の定義と同じ意味を表し;或いは、
d)式IVの化合物である
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