JP2018536165A - チップ上に複数の測定領域を作製するための方法、及び複数の測定領域を有するチップ - Google Patents

チップ上に複数の測定領域を作製するための方法、及び複数の測定領域を有するチップ Download PDF

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Abstract

本発明は、チップ上に複数の測定領域を作製するための方法、及びこの方法によって得られる複数の測定領域を有するチップに関する。
【選択図】図１

Description

本発明は、マイクロ流体の技術分野、特に半導体技術と組合せたマイクロ流体に関する。特に、本発明は、チップ上に複数の測定領域を作製するための方法に関する。
本発明はさらに、複数の電気的にアドレス指定可能な測定領域を有するチップに関する。
マイクロ流体システムは、低サンプル量で化学的及び生物学的な検出反応を行なうのに顕著に適している。
臨床化学、特に生物学的及び化学的診断学の分野では、マイクロアレイとして知られるチップベースシステムが、特に例えばウイルス等の病原の検出において信頼が増している。チップに基づく調査方法は、最小空間内での複数の化学的又は生物学的反応の同時検出を可能にする。このやり方だと、一方では多くの費用がかかる実験機器の必要性を節約することができ、他方では複数の測定を同時に行なうことができ、その結果、複雑な調査の結果さえ概して迅速に入手可能である。
化学的及び生物学的調査方法、特に医学的調査方法に適している該チップは、慣例的に複数の測定領域を有し、各領域が異なる化学的又は生物学的分子で官能化され、その結果、個々の測定領域で異なる化学反応が起こって検出され得る。
複数の測定領域を有するチップは、例えば、US 2009/0131278 A1から知られている。これはシリコンベースチップであり、その表面に金属化及び構造化することによって複数の電極対が配置されている。いずれの場合も、1つの測定領域に1つの電極対が存在し、1つの平面に格子様式で測定領域が配置され、アレイを形成している。
電極対はそれぞれ、互いにかみ合ったマイクロ構造化フィンガー電極を含み、その結果、電極はいずれの場合も広い領域にわたって隣接界面を有する。個々の測定領域は、個々の測定領域間の小壁の形態の機械的バリアによって互いに分離され、その結果、測定領域は、小さいコンパートメント又はキャビティの形態で存在している。
通常は生物学的に活性な物質を用いる化学的又は生物学的診断学の脈絡では、このようなチップ又はマイクロアレイの個々の測定領域は慣例的に個々に官能化される。生物学的に活性な物質は、例えば、特異抗原と化学的に反応する抗体であり得る。
化学反応は、特定の測定領域内の電気化学的関係性を変えることができ、従って化学反応は電極配置によって電気的に検出可能である。
しかしながら、チップ表面に適用された分子、すなわち捕獲分子は特異的な標的分子と反応し、特にこれらと化学的に結合し、このようにして形成された化合物は引き続き化学的に反応することもでき、この逐次化学反応は電極配置で検出可能である。
官能化は、慣例的にいわゆるスポティングプロセスによって行なわれ、このプロセスでは、各測定領域が官能化試薬の異なる溶液又は分散系で処理される。官能化試薬用の溶媒又は分散剤としては慣例的に水が用いられ、その結果、測定領域は概して親水的に形成されるが、少なくとも疎水性ではない。
官能化試薬は、測定領域内のチップ表面又は電極との化学反応によってチップ表面上に固定化される。
該チップを用いることによって、できる限り明確かつ再現性のある結果を得るためには、スポッティングプロセス中に用いる種々の液体が互いに混合されずに、各々が想定される測定領域内に独自に留まることが必須である。
上記US 2009/0131278 A1において個々の測定領域間に与えられる機械的バリアは、通常、ある測定領域から別の測定領域へ液体が通過するのを防止することはできない。マイクロメートル範囲内である小さい個々の測定領域の広さと、個々の測定領域間のバリアの相対的に小さい幅が水の高い表面張力を伴うので、液体が互いに混ざるからである。
この欠点に対抗するために、WO 2014/191114 A2は、個々の測定領域間の領域に、疎水性コーティング、特にペルフルオロアルキルシランに基づく単層を与えることを提案する。実際にこのようにしてスポッティングプロセスの改善結果を達成できるが、チップ上の疎水性単層の形成は、特に検出のために連続していくつかの試薬で大きい領域にわたってチップを濡らさなければならない場合に実際の測定に問題をもたらす。特に、ある物質、例えば抗原が、チップ表面に結合している基質、例えば抗体に結合し、生じた化合物を次に検出のために再び反応させなければならない当該反応を上記システムで行なうのは困難である。より大きいサンプル量のためにも、ここではチップ表面上の個々別々の容器が有利であろう。
US 2003/019704 A1は、親水性測定領域及び疎水性中間領域を作製するためのシステムを開示する。この場合、個々の測定領域間の領域もできる限り小さい隆起であると言われている。
高親水性測定領域はさらに、特に、他の疎水性チップ表面があれば、スポッティングプロセスを非常に正確かつきちんと実際に行なえるが、チップ表面が数回濡らされる場合に個々の試薬又はサンプル溶液の完全な除去は困難を伴わなければ不可能であるという欠点を有する。
いくつかの試薬又はサンプル溶液で、例えばウイルス検出用のいくつかの増幅産物の異なる溶液でチップを処理できる測定方法が探究されることが多く、この場合、異なる測定領域に存在する特異抗体が各々特定抗原に結合する。増幅産物を含有する溶液でチップを濡らす各々の間に、前の増幅産物溶液の全ての残渣がチップ表面から除去されるようにチップが洗浄される。増幅産物溶液でチップ表面又は測定領域を濡らした後に、測定領域内の特定化合物又は抱合体と反応する展開溶液がチップ表面に適用される。この反応は、電極によって検出可能である。ここではチップ、特に測定領域が、個々の測定領域が閉容器を形成するように覆われるのが有利である。このようにして特に高い再現性の結果が保証される。
従って、一方で個々の測定領域のクリーンなスポッティングが可能であり、他方でチップを異なる試薬で連続して数回濡らすことができ、試薬はいずれの場合もさらなる試薬で濡らすことが行なわれる前に残渣なしで再び除去できるように、流体特性が発現するチップが望ましいことになる。このような特性は、チップ又は測定領域の材料及び測定領域を画定する機械的バリア又はコーティングの材料のみならず、むしろチップ及び測定領域の具体的な寸法、特に測定領域の深さ及び直径並びに個々の測定領域の間隔にも依存する。
上に述べたように先行技術は、個々の測定領域の欠陥のないスポッティングのみならず、むしろチップの上での改良された再現性のある測定を保証するために適切な材料と組合せた測定領域の具体的なコンフィギュレーションを欠いている。
従って、本発明は、上記先行技術に付随する欠点を回避するか又は少なくとも減らすという目的に基づいている。
本発明のさらなる目的は、改善された流体特性を有するチップの作製方法、及び対応するチップを提供することにさらに見られる。特に、本発明の目的は、一方で問題なくスポッティングプロセスで選択的に官能化可能であるが、他方で測定用の異なる試薬で測定領域を濡らし、かつ残渣なく測定領域からこれらの試薬を除去することをも可能にするチップを提供することに見られる。測定領域はさらに、それが適量の試薬、特に試薬体積又はサンプル体積を収容することができ、かつ閉じることができるように構成されるべきである。
従って本発明は、本発明の第一態様により、請求項1に記載のチップ上に複数の測定領域を作製するための方法を提供し；本発明のこの態様のさらに有利な実施形態は、この点に関する従属請求項の主題である。
本発明は、本発明の第二態様により、さらに、請求項16に記載の複数の電気的にアドレス指定可能な測定領域を有するチップを提供し；本発明のこの態様のさらに有利な実施形態は、この点に関する従属請求項の主題である。
不要な反復を回避するという目的で、本発明の1つの態様についてのみ以下に記載する特性、特徴、コンフィギュレーション及び実施形態並びに利点等は、この態様を明示的に述べなかったとしても、当然に本発明の他の態様に準用することは言うまでもない。
さらに、値、数及び範囲のその後の開示で、これに関して述べる値、数及び範囲は限界であると理解すべきでないのは当然であり；むしろ、当業者にとっては範囲又はステートメントが個々のケースに起因して又は本発明の範囲を逸脱することのない使用に関して逸脱し得ることは当然である。
さらに、以下に述べる全ての記載値又はパラメーター等は、正規化若しくは標準化されたか若しくは明示的に述べた決定方法又は本技術分野の当業者がそれ自体に精通している決定方法を用いて原則的に確認又は決定することができる。
さらに、当業者は、全ての質量関連又は量関連の百分率データは、言うまでもないが、合計100%になるように選択されることは当然である。これに基づいて、本発明をさらに以下に詳細に説明する。
従って本発明は、本発明の第一態様により、チップ上に、特にキャビティの形態の複数の測定領域を作製するための方法であって、
(a)第1の方法工程で、少なくとも1種の有機ポリマーに基づくコーティング組成物をチップ表面に適用し；
(b)後続方法工程で、少なくとも部分的に及び／又は少なくとも一部の領域でコーティング組成物を硬化させ；及び
(c)別の後続方法工程で、少なくとも一部の領域でコーティング組成物を除去し、その結果、チップ表面上に、個々の測定領域を画定し、少なくとも1つの三次元の疎水性構造、特に疎水性層を形成する、
方法を提供する。
三次元の疎水性構造又は三次元の疎水性層は、一般的にチップ表面上に隆起構造又は層を形成する。疎水性構造又は疎水性層によって、一方で個々の測定領域が画定され、他方で個々の測定領域が疎水性構造又は疎水性層によって互いに分離、特に互いに完全に分離される。疎水性構造は、好ましくは個々の測定領域を完全に包囲する。
このようにして好ましくは、疎水性構造又は疎水性層によってチップ表面上にキャビティ、特に一方でスポッティングプロセス用の官能化溶液、他方で測定方法用のサンプル及び試薬溶液を収容できる個々の測定容器が作製される。
ここで、本発明の脈絡の範囲内では、層は、チップ表面の延長線上にある2つの主方向に平行に伸長し、その化学組成は周囲材料と異なり、又はチップの延長線上にある主方向に垂直の界面を有するいずれの平坦な構造、特に平面をも意味するものと理解すべきである。ここで、本発明の脈絡の範囲内では、層は連続性でなくてもよく；むしろ層は、中断されるか又はチップ表面上にいくつかの個々の領域を含むことができる。従って、例えば、疎水性層は、測定領域の周囲に、単に個々の分界、特にリングを形成するにすぎないこともあるが、これは本発明の好ましい実施形態でない。
本発明の脈絡の範囲内では、疎水性構造又は疎水性層は、水に対して少なくとも60°の接触角を有する構造又は層を意味するものと理解すべきである。
本発明の脈絡の範囲内では、コーティング組成物の部分的硬化は、疎水性構造又は疎水性層を形成するコーティング組成物の分子の不完全な化学的架橋を意味するものと理解すべきである。コーティング組成物の部分的硬化においては、コーティング組成物の一部の反応性化学基は保持され、例えば、その後の方法工程で完全に硬化され得る。
本発明の脈絡の範囲内では、一部の領域のコーティング組成物の硬化は、チップ表面に適用されたコーティング組成物の個々の、特に局所的に境界を画定された領域が硬化、特に少なくとも部分的に硬化されるが、他の領域は硬化されないことを意味するものと理解すべきである。一部の領域における硬化は、特にフォトリソグラフィプロセスを使用する場合に、ほんの少しの作業工程で、非常に正確かつあまり複雑でない疎水性構造の作製を可能にする。
本発明の脈絡の範囲内では、ポリマーは、重合又は縮合によって形成され、モノマー単位から得られるいずれの少なくともダイマー化合物をも意味するものと理解すべきである。本発明の脈絡の範囲内では、用語ポリマーは、特に明示的にオリゴマー、すなわち典型的に低分子量の縮合又は重合生成物をも意味するものと理解すべきである。
本発明の方法は、チップ表面上に、測定領域、特にキャビティの形態の測定容器を特に簡単に作製することを可能にする。
特に、コーティング組成物がフォトレジストであるフォトリソグラフィプロセスを利用することによって、疎水性層によるチップ表面の正確な構造化を少ない作業工程で達成することができ、このプロセスでは、層ジオメトリの特有のコンフィギュレーション、すなわち、とりわけ層厚、個々の測定領域の間隔及び特定の測定領域の直径によって、一方でクリーンなスポッティング、すなわち、個々の測定領域の欠陥のない官能化が保証され、他方で測定領域をサンプル又は試薬溶液で繰り返し濡らしてから再び、特に例えば個々の測定領域内に洗浄液又は望ましくない試薬溶液の形態の人工産物を残すことなく浄化することができる。
チップ表面上に、キャビティ、特に測定容器を作製することによって、さらに、慣例的に水溶液を用いて行なわれるスポッティングプロセスを行なうために測定領域が明白な親水特性を持つ必要がなくなり得る。特に、疎水性構造で形成された測定容器の壁は特に疎水性なので、スポッティング溶液が特定の測定領域内に残り、測定領域又は電極の領域内のチップ表面を官能化することができる。
本発明の脈絡の範囲内では、チップ表面へのコーティング組成物の適用中のマスクの使用を一般に省くことができる。コーティング組成物の適用中のマスクの使用は、コーティングを行なった後にマスクを除去しなければならないという決定的な欠点を有する。このため、未硬化コーティング組成物の場合には測定領域が輪郭の鮮明さを失うことになり、或いはコーティング組成物が少なくとも部分的に硬化していればコーティング組成物の一部がマスクに付着したままになり、このように、マスクを除去するときに測定領域が破損することなる。
マスクの使用はさらに、コーティング組成物又はコーティングの表面特性がマスクとコーティング組成物との界面で変化し、すなわち、結果として生じるコーティングが界面領域内では離れた領域より大きい層厚又は小さい層厚を有することになり、これがチップの全体的な性能を害する恐れがあるという観点からも問題を呈する。
本発明の脈絡の範囲内では、チップ表面は慣例的に二酸化ケイ素又は窒化ケイ素、特に窒化ケイ素の層で形成される。二酸化ケイ素の表面は、シラノール基による前活性化後のチップ表面の官能化を可能にし、一方、窒化ケイ素は、高い不動態化で区別され、特に金電極の使用を可能にする。窒化ケイ素はさらに、二酸化ケイ素より親水性がかなり低く、従って特にいくつかのサンプル又は試薬溶液で処理されるチップシステムに適している。金は顕著な電気伝導度及び容易に測定できる電位を有し、例えば安定な硫黄架橋による化学的及び生物学的化合物の結合を可能にするが、ケイ素を容易にはドープしないという欠点を有する。この結果として、測定領域に加えて、測定の評価用のマイクロ構造化電子単位を含有することが多いチップの半導体特性に悪影響を与える恐れがある。
本発明の脈絡の範囲内では、チップは慣例的に電極対を有する。特に、測定領域は電気的にアドレス指定可能であり得る。好ましくは、測定領域は電気的にアドレス指定可能であり、従って測定領域に電気的に接触可能な電極が設けられる。
方法工程(c)のコーティング組成物の除去に関して、これは種々の方法で行なうことができる。一般に、コーティング組成物は、方法工程(c)において局所的選択様式で除去される。従って本発明の脈絡の範囲内では、コーティング組成物は、局所的に境界を画定する様式で除去される。
特に、本発明の脈絡の範囲内では測定領域が露出される。すなわち、電極の領域でコーティング組成物が除去され、その結果、正確に決定できる寸法を有する測定領域、特に測定容器が画定される。
ここで特に好ましくは、本発明の脈絡の範囲内では、コーティング組成物は、方法工程(c)において、測定領域だけが画定又は作製され、チップ表面の残部は疎水性構造、特に疎水性コーティングで覆われたままであるような局所的選択様式で除去される。この様式では、慣例的に水性様式で形成される過剰の試薬溶液のチップ表面への付着を回避し、複雑な測定方法の場合にチップ表面上での種々のサンプル及び試薬溶液の交換を達成することができる。
方法工程(c)におけるコーティング組成物は、部分的又は一部の領域で硬化し得るか、或いは完全に硬化、すなわち、コーティング組成物が方法工程(c)でその最終化学構造を有し得る。
従来技術で既知の全ての手段がコーティング組成物の除去に適している。特にプラズマ、ドライエッチングによる処理又は溶媒若しくは酸化作用化学薬品による湿式化学経路によってコーティングを除去することができる。
本発明の脈絡の範囲内では、コーティング組成物を層、すなわち、できる限り均一の層厚を有する層の形態でチップ表面に適用するのが好ましい。
チップ表面に適用するコーティング組成物の層厚に関して、これは広範囲にわたって変動し得る。しかしながら、コーティング組成物を1〜20μm、特に2〜15μm、好ましくは3〜10μm、さらに好ましくは4〜7μmの範囲内の層厚でチップ表面に適用する場合に適切であることが判った。上記層厚を有するコーティング組成物の適用は、いずれの溶媒若しくは分散剤の除去後又は硬化操作後にも、一方でスポッティングプロセスに顕著に適し、閉じた測定システム内で測定に十分な大きい容積を与え、他方で種々のサンプル、洗浄及び試薬溶液の迅速かつ完全な交換を可能にする層厚を有する疎水性構造又は疎水性層をもたらす。
できる限り簡単なチップ表面の加工を保証するためには、チップ表面に、特に少なくとも実質的に全表面にわたってコーティング組成物を適用するのが好ましい。これは、コーティング組成物を適用するときの有害かつ複雑なマスクシステムの使用を省く。マスクシステムの使用は概して、結果として生じるコーティングの同様に非常に複雑な再加工を必要とする。特に、マスクシステムの使用は、規定様式での測定領域の境界画定及びコーティング組成物とマスク材料との間の界面におけるコーティングの特性の的確な制御に問題を呈する。
コーティング組成物の適用に関して、これは同様に種々の方法で行なうことができる。しかしながら、注入、ナイフコーティング、ローリング、スピンコーティング、特にスピンコーティングを利用してコーティング組成物をチップ表面に適用する場合に適切であることが判った。特に、スピンコーティングプロセスの使用は、コーティング組成物の粘度及び流動特性並びに回転速度によって非常に簡単な方法で層厚を確立できるようにする。
本発明の脈絡の範囲内では、コーティング組成物を慣例的に熱的に及び／又は放射線を用いて硬化させる。本発明の脈絡の範囲内では、コーティング組成物を熱的及び放射線を用いて硬化させる場合に特に良い結果が得られる。作業工程又は方法工程のこの脈絡では、熱的硬化又は放射線を用いる硬化を順々に行なうことができる。従って、例えばフォトリソグラフィプロセスによって、コーティングの一部をまず最初に放射線によって硬化させ、コーティングの未硬化部分を除去してからコーティング組成物を完全に熱的に硬化させることができる。
ここで、本発明の脈絡の範囲内では、熱的硬化は、温度を上昇させることによってコーティング組成物が架橋することを意味するものと理解すべきである。他方で、本発明の脈絡の範囲内では、放射線を用いる硬化は、光化学的架橋反応を意味するものと理解すべきである。光化学反応は電磁放射線の作用下で起こり、本発明の脈絡の範囲内ではUV放射線を利用するのが好ましい。
本発明の脈絡の範囲内では、コーティング組成物は慣例的に液体である。この様式では、特に均一な層厚を有するコーティング組成物の均一な適用が達成可能である。
特に、コーティング組成物が20℃で20〜5,000mPas、特に30〜2,000mPas、好ましくは50〜1,000mPas、さらに好ましくは100〜500mPas、特に好ましくは150〜400mPasの範囲内のブルックフィールド粘度を有する場合に特に良い結果が得られる。上記粘度を有するコーティング組成物は、問題なく薄層で適用可能であり、均一な層を形成する。
本発明に従って使用するコーティング組成物の組成に関して、ここでは全ての適切な組成を使用することができる。特に、本発明に従って用いるコーティング組成物は、全て固体の組成物、すなわち100wt.%又はほぼ100wt.%の固形分を有し、揮発性有機溶媒なし又は極少量の揮発性有機溶媒で済ます組成物の形態で使用可能である。
さらに溶液又は分散系に基づいてコーティング組成物を形成することもできる。本発明の脈絡の範囲内では、コーティング組成物が少なくとも1種の有機ポリマーの溶液又は分散系である場合に特に良い結果が得られる。この理由は、特に本発明に従って好ましく用いるポリマーは溶液又は分散系中で容易に取り扱えることである。本発明の脈絡の範囲内では、コーティング組成物が全て固体の組成物及び少なくとも1種のポリマーの溶液又は分散系の両方であるのが特に好ましい。
コーティング組成物は慣例的に少なくとも1種の溶媒又は分散剤を含む。ここでは特に溶媒又は分散剤は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、アルコール、アルデヒド、ケトン及びニトリル並びにその混合物、特に芳香族炭化水素から選択可能である。
本発明の脈絡の範囲内では、溶媒又は分散剤が、ベンゼン、トルエン、トリメチルベンゼン、キシレン及び2-メトキシエタノール並びにその混合物から選択される場合に特に良い結果が得られる。好ましくは、1,3,5-トリメチルベンゼンを溶媒又は分散剤として使用する。1,3,5-トリメチルベンゼンは、使用条件、すなわち、特に熱的又は光化学的励起に向けた条件下で非常に不活性であり、温度又は蒸発を増やすことによって簡単に除去可能である。
本発明の特定実施形態によれば、溶媒又は分散剤は、特にコーティング組成物のさらなる成分と反応、特に完全に反応する。そして溶媒又は分散剤が疎水性構造の一部になる。この手段によって、有機溶媒の複雑な回収が回避され、一方で環境面に関して、また単純化プロセス手順の関連からも有利である。
本発明に従って用いるコーティング組成物中の溶媒又は分散剤の量に関して、これは広範囲にわたって変動し得る。しかしながら、コーティング組成物が、コーティング組成物に基づいて10〜90wt.%、特に15〜80wt.%、好ましくは20〜70wt.%、さらに好ましくは30〜60wt.%の量で溶媒又は分散剤を含む場合に適切であることが判った。上記質量含量の溶媒又は分散剤を有する溶液又は分散系は、一般に本発明の方法の実施に有利な粘度を有する。
本発明に従って用いるコーティング組成物のために使用するポリマーの選択は、当然にチップの計画された使用目的によって決まる。しかしながら、ポリマーは慣例的にアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸とC1-C6アルコールのエステル、メタクリル酸とC1-C6アルコールのエステル、スチレン、シクロブタアレーン（cyclobutarene）及びその混合物からの重合又は重縮合によって得られる。本発明の脈絡の範囲内では、ポリマーがシクロブタアレーンの重合によって得られる場合に特に良い結果が得られる。これに関連して、ポリマーが下記群のモノマーから得られる場合に特に良い結果が得られる。
Figure 2018536165
本発明の脈絡の範囲内では、ポリマーがジビニルテトラメチルジシロキサン-ビス(ベンゾシクロブタン)から得られる場合に特に良い結果が得られる。該ポリマーは、多くの場合にBCBポリマーとも呼ばれ、例えば、The Dow Chemical Companyによって商標名Cylotene(登録商標)で市販されている。
本発明に従って用いるコーティング組成物の加工特性、特に粘度は、用いるポリマーの分子量に高度に依存する。本発明の脈絡の範囲内では、ポリマーが800〜15,000g/モル、特に900〜10,000g/モル、好ましくは1,000〜7,000g/モル、さらに好ましくは1,000〜5,000g/モルの範囲内の重量平均分子量Mwを有する場合に適切であることが判った。
同様に、ポリマーは1,000〜100,000g/モル、特に5,000〜90,000g/モル、好ましくは10,000〜85,000g/モル、さらに好ましくは20,000〜80,000g/モルの範囲内の数平均分子量Mnを有し得る。
本発明の脈絡の範囲内では、分子量をゲル浸透クロマトグラフィ(GPC)によって決定するのが好ましい。
このように本発明の脈絡の範囲内で好ましく利用するポリマーは、高い多分散性(Mw/Mn)を有し、これは、本発明に従って用いるポリマーが広帯域幅の種々の分子量を有することを意味する。高い多分散性のため、コーティング組成物の低粘度を確立することができ、これはコーティング組成物が容易に硬化され得ることを意味する。
同様にコーティング組成物中のポリマーの量は、広範囲にわたって変動し得る。しかしながら、一方でコーティング組成物の適切な範囲の粘度を確立できるため、他方で妥当な層厚を有するコーティングを得るためには、コーティング組成物がコーティング組成物に基づいて、5〜80wt.%、特に10〜75wt.%、好ましくは15〜70wt.%、さらに好ましくは25〜55wt.%の量でポリマーを含む場合に適切であることが判った。
既に上述したように、本発明の方法、特にチップ表面上に疎水性構造又は疎水性層を作製することは、フォトリソグラフィプロセスを用いて行なうことができる。本発明の脈絡の範囲内では、本発明の方法をフォトリソグラフィプロセスの形態で行なうことがさらに好ましい。このやり方だと、一方で一部の領域のコーティング組成物の除去において高精度を達成することができ、他方で所望結果を得るためにわずかな作業工程しか必要ないからである。
本発明の方法をフォトリソグラフィプロセスとして行なう場合、本発明に従って用いるコーティング組成物は、好ましくはフォトレジストである。フォトリソグラフィプロセス技術を使用する場合又は放射線によって硬化可能なコーティング組成物の場合、コーティング組成物が少なくとも1種の光開始剤を含む場合に適切であることが判った。
コーティング組成物が光開始剤を含む場合、コーティング組成物は慣例的にコーティング組成物に基づいて、0.01〜10wt.%、特に0.1〜8wt.%、好ましくは0.5〜7wt.%、さらに好ましくは1〜5wt.%の量で光開始剤を含む。上記量の光開始剤は、放射線を利用して、本発明に従って用いるコーティング組成物の非常に迅速かつ均一な硬化を可能にする。
光開始剤の化学的性質に関して、ここでは全ての適切な化合物が同様に可能である。しかしながら、本発明の脈絡の範囲内では、光開始剤がアジド、アクリラート、アセチレン、ビスマレイミド、イソシアナート、共役芳香族ケトン及びベンゾフェノン並びにその混合物から選択される場合に適切であることが判った。光開始剤がアジドから選択される場合に特に良い結果が得られる。
これに関連して、光開始剤が2,6-ビス[3-(4-アジドフェニル)-2-プロペニリデン]シクロヘキサノン、2,6-ビス[3-(4-アジドフェニル)-2-プロペニリデン]-4-メチルシクロヘキサノン、2,6-ビス(4-アジドベンザル)-4-メチルシクロヘキサノン、p-アジドフェニルスルホン、m-アジドフェニルスルホン、4,4'-ジアジドスチルベン、4,4'-ジアジドベンザルアセトフェノン、2,3-ジアジド-1,4-ナフトキノン、4,4'-ジアジドジフェニルメタン及びその混合物から選択される場合に適切であることが判った。
本発明の好ましい実施形態によれば、光開始剤は2,6-ビス[3-(4-アジドフェニル)-2-プロペニリデン]シクロヘキサノンである。
本発明の脈絡の範囲内では、コーティング組成物はさらに、さらなる追加物質、特に少なくとも1種の添加剤を含むことができる。コーティング組成物が添加剤を含む場合、添加剤は一般に酸化防止剤、光増感剤、レオロジー調整剤、安定剤、保存剤及びその混合物から選択される。好ましくは、コーティング組成物は、少なくとも酸化防止剤、及びコーティング組成物が放射線によって硬化可能な場合は、光開始剤又はその混合物を含む。
本発明の脈絡の範囲内では、フェノール、スルフィド、ホスファイト及びアミン化合物に基づく酸化防止剤を使用する場合に適切であることが判った。立体障害アミンが特に最良の結果をもたらす。特に、脂肪族及び芳香族基を有する立体障害アミンの使用が好ましい。本発明の脈絡の範囲内では、酸化防止剤が重合化1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリンである場合に特に良い結果が得られる。
本発明の脈絡の範囲内では、3,3'-カルボニル-ビス(7-メトキシクマリン)若しくは3,3'-カルボニル-ビス(7-ジエチルアミノクマリン)又はその混合物を光増感剤として使用する場合にさらに適切であることがさらに判った。
本発明に従って用いるコーティング組成物が添加剤を含む場合、コーティング組成物は、慣例的に添加剤をコーティング組成物に基づいて、0.01〜10wt.%、特に0.1〜9wt.%、好ましくは0.2〜8wt.%、さらに好ましくは0.5〜7wt.%の量で含む。
本発明の脈絡の範囲内では、方法工程(a)のコーティング組成物の適用後かつ方法工程(b)のコーティング組成物の硬化前にコーティング組成物に熱処理を施すことができる。コーティング組成物の熱処理は、容易に揮発性溶媒を除去し、チップ表面に適用された層を均質化するのに役立ち、特に個々のポリマー分子間の歪みが取り除かれると考えられている。溶媒の除去によって、特に、コーティング組成物の粘度、ひいては構造安定性がさらに高まる。
コーティング組成物の熱処理を行なう場合、熱処理中にコーティング組成物を慣例的に40〜150℃、特に50〜140℃、好ましくは60〜130℃、さらに好ましくは80〜120℃の範囲内の温度に加熱する。コーティング組成物の熱硬化プロセスがまだ起こらないように温度を選択するのが好ましい。
硬化操作前のコーティング組成物の熱処理の持続時間に関して、これは特定の要件に応じて広範囲にわたって変動し得る。しかしながら、コーティング組成物に熱処理を20秒〜10分、特に30秒〜5分、好ましくは50秒〜3分、さらに好ましくは60秒〜120秒の持続時間施す場合に非常に良い結果が得られることが分かった。
本発明の特定実施形態によれば、方法工程(b)でコーティング組成物を熱的に硬化、特に全表面にわたって熱的に硬化させる。
これに関連して、特にコーティング組成物を完全に硬化させる、すなわち、一部のみの硬化でない場合にも適していることが判った。熱的硬化は困難さを伴ってしか局所的選択様式で行なえないので、この特有の実施形態に従う本発明の方法は、全層が熱的に硬化され、特に完全に熱的に硬化されるように行なう。方法工程(b)でコーティング組成物を熱的に硬化させる場合、コーティング組成物が100〜350℃、特に150〜320℃、好ましくは180〜300℃、さらに好ましくは200〜280℃の範囲内の温度で硬化される場合に適切であることが判った。
コーティング組成物が熱的に硬化する時間に関して、これは広範囲にわたって変動し得る。コーティング組成物が長時間硬化されるほど、高割合の反応基が反応する。コーティング組成物が10分〜20時間、特に20分〜5時間、好ましくは30〜120分、さらに好ましくは40〜90分の時間硬化される場合に良い結果が得られることが分かった。
特に方法工程(b)でコーティング組成物を熱的に硬化させる場合、実際の硬化プロセス前に、コーティング組成物に加熱プログラム、特に多段階加熱プログラムを施す場合に特に良い結果が得られる。コーティング組成物の硬化温度への加熱プログラム、特に多段階加熱プログラムによって、確実にコーティング組成物が均一に加熱され、均一に硬化する。さらにコーティング組成物は、結果として生じるコーティングの均一性が増す結果として、均一に広がることもできる。例としての加熱プログラムは以下のように構成可能である：15分かけて100℃まで加熱し、100℃で該温度をさらに15分間維持し、15分かけて150℃まで加熱し、150℃で該温度を15分間維持し、温度を60分かけて硬化温度まで上昇させる。
コーティング組成物を方法工程(b)で熱的に硬化させる場合、硬化したコーティング組成物を方法工程(c)で少なくとも一部の領域で除去する。ここでは酸素とフッ素含有ガス、例えば四フッ化炭素、ヘキサフルオロエタン、ペルフルオロイソブテン、六フッ化硫黄及び三フッ化窒素等との混合物を用いるドライエッチング等のプラズマプロセスが特に適している。体積比4：1の酸素と四フッ化炭素の混合物又は体積比5：1の酸素と六フッ化硫黄の混合物を使用する場合に特に良い結果が得られる。エッチング技術の助けを借りて、測定領域を露出させ、得るべき領域を覆うマスクを用いて、チップ表面上に保持すべきコーティングの領域を保護する。
このようにして、本発明の脈絡の範囲内ではシリコンベースチップ上に高性能の疎水性コーティングシステムを同様に得ることができるが、硬化したコーティング組成物の除去は、例えば、フォトリソグラフィプロセスの場合に行なわれる未硬化コーティング組成物の除去より著しく複雑である。
従って、本発明の好ましい実施形態によれば、方法工程(b)で放射線を用いて、コーティング組成物を硬化、特に一部の領域で硬化させる。本発明の脈絡の範囲内では、コーティング組成物がフォトレジストとして存在することが好ましい。この場合、疎水性構造又は疎水性コーティングをチップ表面上にフォトリソグラフィプロセスによって作製することができる。方法工程(b)におけるコーティング組成物の硬化、特に一部の領域の硬化は、ここでは慣例的にUV放射線によって行なわれる。
方法工程(b)で放射線を用いてコーティング組成物を硬化させる場合、マスクを用いてコーティング組成物を硬化させる場合に適切であることが判った。特に、コーティングされたチップ表面上にフォトマスクを置き、コーティング組成物を照射し、コーティング組成物のマスクで覆われた当該領域は放射線にさらさない。
フォトマスクの使用は、特に放射線によるコーティングの局所的選択硬化を可能にする。放射線硬化の場合、コーティング組成物の放射線硬化にさらされる領域、すなわちネガティブフォトレジスト、又は、例えば大気からの湿気の作用による全硬化におけるコーティング組成物、及び例えばポリマー内の結合の破壊によって硬化しない、照射される当該領域、すなわちポジティブフォトレジストであり得る。本発明の脈絡の範囲内では、コーティング組成物がネガティブフォトレジスト、すなわちコーティング組成物の放射線硬化にさらされる領域であるのが好ましい。
さらに同様にコーティング組成物を放射線によって部分的に硬化させることができる。この場合、例えば未硬化領域の除去後に最終熱的硬化を行なうことが多い。この追加の作業工程は、放射線硬化中に瞬時的現状が保存され、あたかも「凍結」されるので、熱的硬化によって層が再び均質化されるという利点を有する。
本発明の方法をフォトリソグラフィプロセスとして行なう場合、コーティング組成物の未硬化領域は慣例的に除去される。
これに関連して、コーティング組成物を特に少なくとも1種の溶媒による処理によって化学的に除去することが適切であることが判った。溶媒による未硬化領域の除去は特に容易であり、行なうのにあまり複雑でなく、その結果、この手段によって時間及び費用を節約することができ、残存コーティングの輪郭の鮮明さに関して非常に良い結果を同時に得ることができる。未硬化領域の溶媒による除去は、フォトリソグラフィプロセスでは現像とも呼ばれる。
コーティング組成物の未硬化領域を除去するための溶媒の選択に関して、溶媒が、キシレン、1,3,5-トリメチルベンゼン、ベンゼン、トルエン、2-メトキシジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、N-メチルピロリドン、酪酸n-ブチルエステル及び乳酸エチルエステル並びにその混合物の群から選択される場合に特に良い結果が得られる。好ましくは、溶媒は酪酸n-ブチルエステルである。
本発明のこの実施形態によれば、コーティング組成物をさらに次の方法工程(d)で熱的に硬化させ得る。特に、少なくとも部分的に硬化し、一部の領域のコーティング組成物の除去後にチップ表面に残存するコーティング組成物を熱的に硬化させる。これは、特に既に上述したように、コーティング組成物が再び均質化され、コーティング組成物内の応力が取り除かれるという利点を有する。例えば、放射線硬化中に層内に含まれ、ポリマーと反応しない揮発しやすい溶媒の残渣が熱硬化中に再び抜け出すこともある。さらに、放射線硬化によって、最終用途に望ましいような、化学物質及びUV放射線に対するコーティングの耐性を得られないことも多い。
この実施形態に従う本発明のコーティング組成物を熱的に硬化させる場合、慣例的に100〜350℃、特に150〜320℃、好ましくは180〜300℃、さらに好ましくは200〜280℃の範囲内の温度でコーティング組成物を硬化させる。
コーティング組成物を放射線によるのみならず、引き続き熱的にも硬化させる場合、慣例的に10分〜20時間、特に20分〜5時間、好ましくは30〜120分、さらに好ましくは40〜90分の時間コーティング組成物を熱的に硬化させる。この熱的硬化操作によって、コーティング組成物からチップ表面上に形成される疎水性構造又は疎水性層がその最終特性を獲得する。
この実施形態によっても、熱的硬化の脈絡の範囲内で、コーティング組成物に多段階加熱プログラムを施すことが好ましい。コーティング又はコーティング組成物は放射線によって既に前硬化しているので、純粋に熱硬化の場合より速く加熱を行なうことができる。従って例えば15分かけて150℃までコーティング組成物を加熱し、温度を150℃で15分間維持してから硬化温度までの加熱を行なうことができる。
本発明のこの特定の好ましい実施形態によれば、方法工程(b)のコーティング組成物の硬化後かつ方法工程(c)の一部の領域のコーティング組成物の除去前に同様にコーティングに熱処理を施すことができる。この熱処理工程では、改善された疎水性構造又は疎水性層を得るために揮発性溶媒残渣を再びコーティング組成物から除去し、層を均質化することができる。しかしながら、これに関連して、この熱処理においては、コーティング組成物を熱的に硬化させないことも重要である。方法工程(a)と(b)の間に場合により行なわれる熱処理に加えて、任意に熱処理を行なってよい。
熱処理、特にさらなる熱処理をコーティング組成物に施す場合、慣例的に30〜100℃、特に40〜80℃、好ましくは50〜70℃の範囲内の温度にコーティング組成物を加熱する。ここで、加熱の持続時間は、一般に0.5〜20分、特に1〜10分、好ましくは3〜6分である。
本発明の脈絡の範囲内では、コーティングされたチップ表面、すなわち疎水性構造又は疎水性層を備えたチップ表面に最終方法工程(e)でさらに洗浄を施すことができる。
好ましくは、方法工程(e)の洗浄は、エッチングプロセスを用いて、特にドライエッチングを用いて行なわれる。上記プロセス条件及び試薬は、特にドライエッチング、特に酸素と四フッ化炭素の組合せ及び酸素と六フッ化硫黄の組合せに適している。
本発明の脈絡の範囲内では、慣例的にコーティング組成物の適用前にチップ表面をさらに洗浄する。洗浄は、慣例的に化学的に、例えば酸化洗浄溶液、例えば、ピラニア溶液、すなわち硫酸と過酸化水素の混合物、若しくはアンモニア水と過酸化水素の混合物による処理、及び／又は有機溶媒による処理によって行なう。
疎水性構造又は疎水性層のチップ表面への接着を改善するため、本発明の脈絡の範囲内ではコーティング組成物の適用前に接着促進剤をチップ表面に適用することができる。
接着促進剤を使用する場合、接着促進剤をできるだけ均一かつ薄い層としてチップ表面に適用する。
本発明の脈絡の範囲内では、接着促進剤が少なくともシランであり、及び／又はシランを含む場合に適切であることが判った。これに関連して、シランが、トリアルコキシビニルシラン、トリアルコキシビニルシリルベンゾシクロブタン及びトリアルコキシアミノシラン並びにその混合物の群から選択される場合に適切であることが判った。シランが、3-アミノプロピルトリエトキシシラン、トリメトキシビニルシラン、トリエトキシビニルシラン、トリメトキシビニルベンゾシクロブタン、トリエトキシビニルベンゾシクロブタン及びその混合物の群から選択される場合に特に良い結果が得られる。シランが3-アミノプロピルトリエトキシシランであるのが特に好ましい。
本発明の特に好ましい実施形態によれば、本発明の方法は、下記連続的方法工程で、複数の測定領域を、特にキャビティの形態で、特に上述したチップの上に作製するための方法である。
(i)必要に応じてチップ表面を洗浄し、
(ii)接着促進剤をチップ表面に適用し、
(iii)少なくとも1種の有機ポリマーに基づくコーティング組成物を引き続きチップ表面に適用し、
(iv)引き続き必要に応じてコーティング組成物に第1の熱処理を施し、
(v)コーティング組成物を少なくとも部分的に及び／又は少なくとも一部の領域で硬化させ、
(vi)必要に応じて、コーティング組成物にさらなる熱処理を施し、
(vii)引き続き少なくとも一部の領域でコーティング組成物を除去し、その結果、個々の測定領域を画定し、少なくとも1つの三次元の疎水性構造をチップ表面上に形成し、
(viii)コーティング組成物を熱的に硬化させ、及び
(ix)コーティングされたチップ表面を洗浄、特に測定領域を洗浄する。
方法工程(iii)は、上記ステートメントの方法工程(a)に相当する。方法工程(v)は、上記ステートメントの方法工程(b)に相当し、方法工程(vii)は、上記ステートメントの方法工程(c)に相当する。方法工程(viii)は、上記ステートメントの方法工程(d)に相当し、方法工程(ix)は、上記ステートメントの方法工程(e)に相当する。
本発明の方法は、特に、硬化したコーティングが0.5〜20μm、特に1〜10μm、好ましくは2〜8μm、さらに好ましくは3〜7μm、特に好ましくは4〜6μmの層厚を有するように行なわれる。硬化したコーティングが5μmの層厚を有することが特に好ましい。
上記範囲内、特に5μmの疎水性構造又は疎水性層の層厚は、概して十分に大きい体積のサンプル及び／又は試薬溶液の個々の測定領域への導入を可能にし、さらに個々の測定領域を迅速かつ完全に空にし、さらなる溶液を補充できるようにする。
本発明の方法で得られる本発明のチップの側面図である。 設置状態の本発明のチップの簡略平面図である。 測定領域のエッジ領域の拡大斜視図である。 チップ表面にコーティング組成物を与える本発明の方法の一部工程を示す。 硬化したコーティング組成物にマスクを適用する本発明の方法の実施形態を示す。 マスク間のコーティング組成物を除去した特定実施形態に従う本発明の方法の一部工程を示す。 フォトマスクを介してコーティング組成物の領域を感光させる、本発明の方法の代替及び好ましい実施形態を示す。 一部の領域のコーティング組成物が硬化している、本発明のチップの断面図である。
本発明の第二態様に従う本発明は、複数の電気的にアドレス指定可能な測定領域を有するチップであって、測定領域を画定する疎水性構造、特に疎水性層がチップ表面上に設けられ、疎水性構造(4)が三次元的に形成されている、チップをさらに提供する。
本発明の脈絡の範囲内では、チップ表面が少なくとも実質的に平坦に形成され、これに対して疎水性構造が隆起しているのが好ましい。従って疎水性構造又は疎水性層は、好ましくは隆起構造又は隆起層である。
本発明の脈絡の範囲内では、疎水性構造が0.5〜20μm、特に1〜10μm、好ましくは2〜8μm、さらに好ましくは3〜7μm、特に好ましくは4〜6μmの層厚を有する場合に特定性能のチップが得られる。本発明の脈絡の範囲内では、特に疎水性構造が5μmの層厚を有することが好ましい。上記範囲内の層厚であれば、既に上述したように、一方でスポッティングプロセスによる個々の測定領域の明確かつ欠陥のない官能化を保証することができ、他方で測定領域中に十分に大きい体積の試薬を満たし、残渣なしで再び除去することもでき、その結果、問題なくチップを数回連続して種々のサンプル又は試薬溶液で濡らすことができる。
本発明の脈絡の範囲内では、疎水性構造は慣例的に測定領域を画定するのみならず、むしろ測定領域を互いに分離をもする。特に、測定領域が疎水性構造によって、例えばリング様様式で完全に包囲されることが好ましい。この様式では慣例的に水性である試薬の望ましくない蓄積が回避されるので、同様に個々の測定領域間の領域が疎水性構造で覆われることが好ましい。
一般に、本発明の脈絡の範囲内では、疎水性構造は、格子様及び／又はハニカム様式で形成される。従って疎水性層は、好ましくはチップ上に細区画を形成し、その結果、測定領域、特に測定容器がいずれの場合も電極対にわたって形成される。ここでは個々の測定領域は好ましくは円形ベース領域を有する。
本発明の好ましい実施形態によれば、疎水性層は、測定領域間に疎水性領域を形成する。これに関連して、特に測定領域間の疎水性領域が測定領域の直径の10%より大きい、特に20%より大きい幅を有することが好ましい。この様式だと、特にスポッティングプロセス中に、官能化試薬の混合が確実に回避される。
本発明の脈絡の範囲内では、測定領域間の疎水性領域が5μmより大きい、特に10μmより大きい、特に20μmより大きい、特に好ましくは50μmより大きい幅を有するのが同様に有利なことが判った。
スポッティング中の官能化試薬の混合を避けるためには、測定領域間の疎水性構造の高さと疎水性構造の幅の比が少なくとも1:5、特に1:8、好ましくは1:10である場合に適切であることが判った。
同様に、測定領域間の疎水性構造の高さと疎水性構造の幅の比は、1:5〜1:100、特に1:8〜1:50、好ましくは1:10〜1:20の範囲内であり得る。
疎水性層は慣例的に水に対して60〜180°、特に70〜150°、好ましくは80〜100°の範囲内の接触角を有する。
疎水性層は、既に上述したように、慣例的に有機ポリマーに基づいて形成される。 好ましい実施形態によれば、疎水性層は、フォトレジストに基づいて形成される。特に、コーティングを作製するために用いるコーティング組成物は、好ましくはフォトレジストであるか又はフォトレジストを含有する。
本発明の脈絡の範囲内では、測定領域はさらに50〜500μm、特に70〜400μm、好ましくは90〜300μm、さらに好ましくは100〜250μm、特に好ましくは120〜180μmの直径を有し得る。疎水性層の層厚と組合せた好ましくは円形の測定領域のこれらの直径は、一方で化学反応を行なってその化学反応を検出するために十分大きい容積を利用可能にするが、他方で種々の反応溶液の迅速かつ完全な交換を可能にする。
測定領域、特に測定容器の容積については、その都度行なわれる化学的及び生物学的反応に応じて広範囲内で変動し得る。しかしながら、測定領域が0.2〜500pl、特に0.5〜300pl、好ましくは1〜150pl、さらに好ましくは5〜100pl、特に好ましくは10〜50plの容積を有する場合に適切であることが判った。
本発明の脈絡の範囲内では、疎水性層が250℃まで、特に300℃まで、好ましくは350℃までの温度で少なくとも単時間化学的及び／又は物理的に安定性であるのがさらに好ましい。従って疎水性層は、例えば、ウェーハの個々のチップへの鋸引き中に生じ得るように、少なくとも温度ピークが生じるときに安定性でなければならない。
本発明の脈絡の範囲内では、チップは一般に本発明の方法によって得られるか又は作製される。
本発明のこの態様に関するさらなる詳細のためには、本発明のチップに関して状況に応じて当てはまる、本発明の方法に関する前述の記載を参照することができる。
以下に図面中の好ましい実施形態の助けを借りて本発明の主題を説明するが、示す実施形態に本発明を限定するものではない。本説明及び図面の下記説明を読めば当業者には本発明の方法及び本発明のチップのさらなる変更形態及び特徴が明白である。
図1は、本発明のチップ1の断面図であり、基板2、特に元素ケイ素から構成され、その上に表面層3が配置されている。表面層3は、好ましくは二酸化ケイ素又は窒化ケイ素で作られる。窒化ケイ素は、金属原子、特に測定領域の電極に好ましく用いられる金原子の基板2への拡散を防止するので窒化ケイ素の使用が好ましい。
表面層3の上に、疎水性層4の形態の疎水性構造が配置され、これが凹所によって測定領域5の境界を画定している。疎水性層4の高さと好ましくは円形の測定領域5の直径との比は、一方で簡単かつ欠陥のないスポッティング、すなわち測定領域の化学分子による官能化が可能であるが、他方で測定領域における試薬のより速く完全な交換が可能なように選択される。
図2は、設置状態の本発明のチップ1の簡略平面図である。疎水性層4は個々の測定領域5を画定し、測定領域間に疎水性領域6を作り出している。
測定領域内には、電極対7が配置され、互いに密接にかみ合ったフィンガー電極7A及び7Bを含む。疎水性層4は、チップ表面上にチェック又は格子様パターン、特にコンパートメント構造を形成している。
チップは、ハウジング8に接続されるか又はハウジング8内に設置される。好ましくは、チップ1は、他のチップ1と一緒に慣例的プロセス、例えばCMOS技術によって、普通のキャリア又は基板、特にウェーハ上に作製される。次にチップ1は、互いに分離され、電気的に接続され、好ましくは特に割り当てハウジング8等の中に設置される。
図面によれば、チップ1は、非常に概略的な図面に示すように、特に破線で表す電気的接続10を介して接触面又はターミナル9に電気的に接続されるのが好ましい。チップ1の電気的接続10は慣例的に結合と呼ばれる。
設置状態では、少なくとも測定領域5は、図面には示さない測定すべきサンプルの収容に利用可能である。
図2において、電極配置7は、1つの測定領域5にのみ概略的に示してある。特に、このような好ましくは同一又は類似の電極配置7が全ての測定領域5に形成又は配置されている。電極配置7の形成は、好ましくは疎水性層4の作製又は適用前に行なわれる。電極配置7は、好ましくは実質的にチップ表面3にあり、その上に測定領域5が形成され、疎水性層4が構築される。
示した実施形態では、疎水性層4は、特に個々の測定領域5間の疎水性中間領域6の編成が連続的である。しかしながら、あまり好ましくはないが、個々の測定領域5間の疎水性層4が連続的でないか、又は断続性であることも可能である。従って、例えば、個々の測定領域5がリング様様式で単に疎水性構造4で包囲されていてもい。
個々の測定領域5は、好ましくは50μmより大きい、特に100μmより大きい幅又は平均径を有する。測定領域5はさらに、500μm未満、特に300μm未満、好ましくは200μm未満の幅又は平均径を有し得る。これに関連して、測定領域が120〜180μmの直径を有することが特に好ましい。
電極対7A及び7Bは、好ましくは金で作られ、マスク技術の助けを借りてチップ表面3上に蒸着される。
測定領域5は、スポッティングプロセスの助けを借りて、1〜500plの体積を有する液滴(図面には示さず)が測定領域5に導入されるように官能化される。液滴は、測定領域内のチップ表面3又は測定領域5内の電極7A及び7Bのどちらかと反応する官能化試薬を含み、その結果、チップ表面3又は電極7と官能化試薬との間に化学結合が生じる。
疎水性層4、特に中間領域6のため、液滴は、特定の測定領域5に局在化したままであり、隣接する液滴と混ざらす、又は隣接する測定領域5に流れ込まないようにすることができる。スポッティングは、原理上は場合によりチップ1の分離及び／又は特定チップの電気的接続及び設置の前又は後に行なうことができる。チップ1の接続及び設置後にスポッティングを行なうのが好ましい。
官能化測定領域5による測定方法は、検出すべき分子を有するか又は分子を検出する1つのサンプル液(図面には示さず)又は、時間的順序で、いくつかのサンプル液体を測定領域5に導入する様式で行なわれる。これは、例えば、チップ表面全体を洗浄液で濡らし、処理することによって行なうことができる。特に、チップ、特コンパートメント構造を実際の測定用の膜で覆うことができる。ここでは膜は、測定領域5の上にサンプル液を分布させ、及び／又は種々の測定領域5内のサンプル液の互いの流体分離を達成するために、コンパートメント構造と相互作用し、特にコンパートメント構造の上に横たわることができる。
しかしながら、これとは別に、スポッティングによって既に官能化した測定領域5に、測定すべき1種以上のサンプルを適用することもできるが、これは著しくさらに複雑である。
次に図3は、測定領域5のエッジ領域の拡大図である。特に、図面中、チップ表面3は、好ましくは最大の可能な表面にわたって電極対7A及び7Bで覆われ、測定領域5のベース領域にわたって疎水性層4によって測定容器が形成されている。
図4に示すように、本発明の脈絡の範囲内では、本発明のチップ1を作製するため、コーティング組成物11をチップ表面3に、特にできる限り均一に、かつ均一の層厚で適用する手順が続く。
図5は、疎水性層4が生じるように、コーティング組成物11を熱的に硬化させたが、まだ測定領域用の凹所を持たない本発明の実施形態を示す。測定領域5を露出させるため、除去すべきでない疎水性層4の領域を覆うマスク12を疎水性層4に適用する。次に、マスク12で覆われていない疎水性層4の領域を好ましくはドライエッチング、特にプラズマ状態の酸素と四フッ化炭素又は酸素と六フッ化硫黄の混合物によって除去する。ここではマスクは、エッチング試薬により攻撃されるソフトマスクであるか、又はエッチング試薬に対して不活性であるハードマスクであり得る。
図6は、本発明のチップ1を概略的に示し、その上にはエッチングプロセスで露出された測定領域5を有する。エッチングプロセスを行なった後、マスク12を再び除去し、場合によりさらなる洗浄工程後に本発明のチップ1を使用することができ、特にスポッティングプロセスの助けを借りて測定領域5を官能化することができる。
図7は、本発明の好ましい実施形態を示し、この場合、疎水性層4をフォトリソグラフィプロセスにより作製する。ここでもやはり、排他的な熱的硬化と同様に、コーティング組成物11をまず最初にチップ表面3に適用する。次にフォトマスク13を介してUV放射線によりコーティング組成物11を照射する。この手段によって、UV放射線に曝されるコーティング組成物11の領域が硬化されるのが好ましい。
図8は、ネガティブフォトレジストによる光化学的硬化後の状況を示す。チップ表面3上の疎水性コーティングは、少なくとも部分的に硬化される疎水性領域4及び未硬化領域11を含む。化学的手段、特に溶媒、特に酪酸n-ブチルエステルによる処理で未硬化領域を除去するのが好ましく、その結果として測定領域5が画定及び露出される。
未硬化コーティング組成物11の除去後、既に光化学的に硬化した層4をさらに熱処理することができる。
次に慣例的にエッチングプロセス、特に上記ドライエッチングプロセスによってチップ表面の洗浄を行なうが、この場合、疎水性層4が損傷されないほど短くプラズマの作用時間をかけるのが好ましい。プラズマの作用時間は、慣例的に10〜60秒、特に20〜50秒、好ましくは25〜40秒、さらに好ましくは30秒である。
さらに本発明の脈絡の範囲内では、コーティング組成物11の適用前に接着促進剤層(図面には示さず)をチップ表面3に適用することができる。この様式では、疎水性層4のチップ表面3への接着をさらに顕著に改善することができる。
種々の実施形態、変形形態及び代替形態の個々の態様及び特徴を互いに独立に、また任意の望ましい組合せで実行することもできる。
参照番号のリスト：
1 チップ
2 基板
3 表面層
4 疎水性層
5 測定領域
6 疎水性領域
7 電極配置
8 ハウジング
9 接触面
10 電気的接続
11 コーティング組成物
12 マスク
13 フォトマスク

Claims (30)

  1. 複数の測定領域(5)を、特にキャビティの形態で、チップ(1)の上に作製するための方法であって、
    (a)第1の方法工程で、少なくとも1種の有機ポリマーに基づくコーティング組成物(11)をチップ(1)のチップ表面(2)に適用し、
    (b)後続方法工程で、コーティング組成物(11)を少なくとも部分的に及び／又は少なくとも一部の領域で硬化させ、及び
    (c)別の後続工程で、コーティング組成物(11)を少なくとも一部の領域で除去し、その結果、個々の測定領域(5)を画定し、少なくとも1つの三次元の疎水性構造、特に疎水性層(4)をチップ表面(2)の上に形成する
    ことを特徴とする前記方法。
  2. コーティング組成物(11)を前記チップ表面に1〜20μm、特に2〜15μm、好ましくは3〜10μm、さらに好ましくは4〜7μmの範囲内の層厚で適用することを特徴とする請求項1に記載の方法。
  3. コーティング組成物(11)をチップ表面(2)に少なくとも実質的に全表面にわたって適用することを特徴とする請求項1又は2に記載の方法。
  4. コーティング組成物(11)をチップ表面(2)に、注入、ナイフコーティング、ローリング、スピンコーティングを用いて、特にスピンコーティングを用いて適用することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
  5. コーティング組成物(11)を熱的に及び／又は放射線を用いて、特に熱的にかつ放射線を用いて硬化させることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
  6. コーティング組成物(11)が液体であり、特にコーティング組成物(11)が、20℃で20〜5,000mPas、特に30〜2,000mPas、好ましくは50〜1,000mPas、さらに好ましくは100〜500mPas、特に好ましくは150〜400mPasの範囲内のブルックフィールド粘度を有することを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
  7. コーティング組成物(11)が、少なくとも1種の有機ポリマーの溶液又は分散系であり、特にコーティング組成物(11)が、少なくとも1種の溶媒又は分散剤を含み、特に前記溶媒又は分散剤が、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、アルコール、アルデヒド、ケトン及びニトリル並びにその混合物、特に芳香族炭化水素から選択されることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
  8. コーティング組成物(11)が、該コーティング組成物に基づいて、10〜90wt.%、特に15〜80wt.%、好ましくは20〜70wt.%、さらに好ましくは30〜60wt.%の量で前記溶媒又は分散剤を含むことを特徴とする請求項7に記載の方法。
  9. 前記ポリマーが、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸とC1-C6アルコールのエステル、メタクリル酸とC1-C6アルコールのエステル、スチレン、シクロブタアレーン（cyclobutarene）及びその混合物、好ましくはシクロブタアレーンからの重合又はオリゴマー化によって得られることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
  10. 前記ポリマーが、下記群
    Figure 2018536165
     のモノマーから得られることを特徴とする請求項9に記載の方法。
  11. 前記ポリマーが、800〜15,000g/モル、特に900〜10,000g/モル、好ましくは1,000〜7,000g/モル、さらに好ましくは1,000〜5,000g/モルの範囲内の重量平均分子量Mwを有することを特徴とする請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
  12. 前記ポリマーが、1,000〜100,000g/モル、特に5,000〜90,000g/モル、好ましくは10,000〜85,000g/モル、さらに好ましくは20,000〜80,000g/モルの範囲内の数平均分子量Mnを有することを特徴とする請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
  13. コーティング組成物(11)が、該コーティング組成物に基づいて、5〜80wt.%、特に10〜75wt.%、好ましくは15〜70wt.%、さらに好ましくは25〜55wt.%の量で前記ポリマーを含むことを特徴とする請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
  14. 前記コーティング組成物が、少なくとも1種の光開始剤を含み、特に前記コーティング組成物が、該コーティング組成物に基づいて、0.01〜10wt.%、特に0.1〜8wt.%、好ましくは0.5〜7wt.%、さらに好ましくは1〜5wt.%の量で前記光開始剤を含むことを特徴とする請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
  15. 方法工程(b)で放射線を用いて、前記コーティング組成物を硬化させ、特に一部の領域で硬化させることを特徴とする請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
  16. 複数の電気的にアドレス指定可能な測定領域(5)を有するチップ(1)であって、測定領域(5)を画定する疎水性構造(4)、特に疎水性層をチップ表面(3)の上に備えているチップ(1)において、
    疎水性構造(4)が三次元的に形成されていることを特徴とする前記チップ。
  17. チップ表面(3)が、少なくとも実質的に平坦に形成され、疎水性構造(4)がチップ表面(3)に対して隆起していることを特徴とする請求項16に記載のチップ。
  18. 疎水性構造(4)が、0.5〜20μm、特に1〜10μm、好ましくは2〜8μm、さらに好ましくは3〜7μm、特に好ましくは4〜6μmの層厚を有することを特徴とする請求項16又は17に記載のチップ。
  19. 疎水性構造(4)が測定領域(3)を互いに分離していることを特徴とする請求項16〜18のいずれか1項に記載のチップ。
  20. 疎水性構造(4)が、格子様及び／又はハニカム様式で形成されていることを特徴とする請求項16〜19のいずれか1項に記載のチップ。
  21. 疎水性構造(4)が、測定領域(5)間に疎水性領域(6)を形成していることを特徴とする請求項16〜20のいずれか1項に記載のチップ。
  22. 測定領域(5)間の領域(6)が、測定領域(5)の直径の10%より大きい、特に20%より大きい幅を有することを特徴とする請求項16〜21のいずれか1項に記載のチップ。
  23. 領域(6)が、5μmより大きい、特に10μmより大きい、特に20μmより大きい、特に好ましくは50μmより大きい、測定領域(5)間の幅を有することを特徴とする請求項16〜22のいずれか1項に記載のチップ。
  24. 前記測定領域間の領域(6)内の疎水性構造(4)の高さと疎水性構造(4)の幅の比が、少なくとも1:5、特に1:8、好ましくは1:10であることを特徴とする請求項16〜23のいずれか1項に記載のチップ。
  25. 前記測定領域(5)間の領域(6)内の疎水性構造(4)の高さと疎水性構造(4)の幅の比が、1:5〜1:100、特に1:8〜1:50、好ましくは1:10〜1:20の範囲内であることを特徴とする請求項16〜24のいずれか1項に記載のチップ。
  26. 疎水性構造(4)が、水に対して少なくとも60°、特に少なくとも70°、好ましくは80°以上の接触角を有することを特徴とする請求項16〜25のいずれか1項に記載のチップ。
  27. 疎水性層(4)が、水に対して60°〜180°、特に70°〜150°、好ましくは80°〜100°の範囲内の接触角を有することを特徴とする請求項16〜26のいずれか1項に記載のチップ。
  28. 前記測定領域が、50〜500μm、特に70〜400μm、好ましくは90〜300μm、さらに好ましくは100〜250μm、特に好ましくは120〜180μmの直径を有することを特徴とする請求項16〜27のいずれか1項に記載のチップ。
  29. 前記測定領域が、0.2〜500pl、特に0.5〜300pl、好ましくは1〜150pl、さらに好ましくは5〜100pl、特に好ましくは10〜50plの容積を有することを特徴とする請求項16〜28のいずれか1項に記載のチップ。
  30. チップ(1)が、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法によって得られるか又は作製されることを特徴とする請求項16〜29のいずれか1項に記載のチップ。
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