JP2018531282A - クロモリンまたはこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する肝疾患の予防及び治療用薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、クロモリン（ｃｒｏｍｏｌｙｎ）またはこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する肝疾患の予防及び治療用薬学的組成物に関するもので、クロモリンは肝星状細胞（Ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ、ＨＳＣ）の主要分泌マーカーとして知られたコラーゲンの蓄積及びＴＧＦ−βの生成を抑制するだけでなく、肝細胞でＴＧＦ−β処理による肝細胞の移動を抑制し、ＥＭＴ進行によるＥ−カドヘリン（Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ）の発現の減少を抑制し、肝細胞の抗老化効果を奏するので、ＨＳＣ細胞の活性を抑制する効果を奏するだけでなく、肝細胞の機能を回復させる二重の効果を奏するので、肝硬変症を含む多様な肝臓疾患の根本的な治療剤として有用に用いられ得る。
Description
本発明は、クロモリン（ｃｒｏｍｏｌｙｎ）またはこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する肝硬変（ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）を含む多様な肝疾患（ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）の予防及び治療用組成物に関するものである。
肝線維症（Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ、ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は、肝障害の結果、肝に線維が増加した状態をいい、Ｂ型、Ｃ型肝炎ウィルス、アルコール、毒性物質などの原因による肝細胞の損傷など急性損傷に起因したものであり得る。損傷に対する可逆的な傷−治療反応は、肝の修復及び瘢痕（ｓｃａｒ）形成間の重要なバランスを反映させる（参考文献１参照）。慢性損傷は肝実質組織（ｌｉｖｅｒ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ）が瘢痕組織に漸進的に置換されるようにするため、結局肝硬化が現れるようになる。線維化はまた、過度な細胞外基質のような瘢痕組織の沈着による過度な傷治癒反応と連関している。肝に線維化が拡散される場合、肝硬化を引き起こし、結局は肝不全及び肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）のような合併症を引き起こし、ついには患者を死亡に至らしめたりもする。
肝星状細胞（Ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ、ＨＳＣ）は、疾患を触発する細胞類型であって、肝炎ウィルス感染及びアルコール摂取のような多様な疾病の原因による肝硬変の発達に重要な寄与因子である（参考文献２参照）。ＨＳＣが活性化されれば、細胞外基質コンポーネント、例えばコラーゲンが過度に蓄積され、これは肝の脈管構造及び肝のアーキテクチャ（ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ）を破壊し、門脈圧（ｐｏｒｔａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を上昇させて関連症状を引き起こす。このような一連の現象は、ＨＳＣを再び、連続的に活性化させて有害なサイクルが形成されながら肝硬変（肝硬化）過程が触発されるようになる（参考文献３参照）。ＨＳＣの増殖及び活性化は多様なシグナリング過程により媒介されるが（参考文献４参照）、ＨＳＣシグナリング阻害剤は抗−線維化剤として開発される可能性があり、継続して研究されている。いくつかの合成化合物及び生物学的治療剤の抗−線維化効果はＨＳＣの増殖−関連成長因子及びＨＳＣの増殖反応を減少させるこれらの関連シグナリング経路と連関している（参考文献５及び６参照）。
例えば、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）（参考文献７参照）、シリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）（参考文献８参照）を含有する植物抽出物、イチョウ葉抽出物（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ ｅｘｔｒａｃｔ、参考文献９参照）、サルビア抽出物（Ｓａｌｖｉａ ｅｘｔｒａｃｔ、参考文献１０参照）は、筋線維芽細胞（ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）を活性化させて肝に沈着する結合組織成長因子を抑制し（参考文献１１参照）、線維生成コンポーネントの放出を促進させることによって、線維形成促進性（ｐｒｏｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ）経路に寄与するＴＧＦ−β経路を抑制すると報告されている（参考文献１２参照）。
ＨＳＣにより線維化過程が進行されるに伴って肝細胞損傷はさらに深刻化する。線維化の間、肝細胞は上皮間葉移行（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ；ＥＭＴ）（参考文献１３及び１４参照）及びテロメアの短縮による老化（Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ）を経るようになる（参考文献１５参照）。結果的に肝細胞は機能を失うようになり、肝不全が生じるようになる。たとえ肝線維症または肝硬化に対する大部分の治療剤に関する研究はＨＳＣに焦点が合わせられていても、ＨＳＣは肝の１５％未満を構成する反面、肝細胞は肝の実質（ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ）細胞である肝組織の最大７０％を占める（参考文献１６及び１７参照）。従って、慢性損傷から肝細胞を保護したり回復させることは、新たな肝硬化治療剤の開発において非常に重要である。このような薬理戦略は遺伝子発現に基づいた調節剤化学候補物質を発見する効率のよいツール（ｔｏｏｌ）として開発された（参考文献１８参照）。上記アプローチ法は、新たな疾病治療剤を再設計し、新たな薬物を開発するのに用いられ得る。
また、連結マップ（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ｍａｐ）は、遺伝子発現を変更する化学候補物質を評価するのに用いられる注目すべきアルゴリズムである（参考文献１９及び２０参照）。上記薬理戦略はｉｎ ｖｉｖｏにおいて高い機能性を示すと予想される候補物質を鑑別するためのものであって、薬物開発過程をより一層効率よくすることができる。
一方、クロモリン（ｃｒｏｍｏｌｙｎ）は、肺粘膜と目に存在する感作された肥満細胞からヒスタミン（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ）とロイコトリエン（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）が分泌されることを抑制する化合物であって、今のところ正確な作用機序は知られていないが、カルシウムイオンが細胞内に入ることを間接的に防ぐものと知られている。また、クロモリンは肺で神経反射を抑制させてタキキニン（ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ）による２次的気管支痙攣を抑制し、好中球、単球、好酸球などの免疫細胞の移動を抑制してリンパ球のｂｅｔａ−２作用基を下向調節することが知られているが、肝硬変を含む多様な肝疾患に対する効果については知られていない。
従って、本発明者らは肝硬変症の根本的な治療剤を開発するために努力した結果、連結マップを通じて選別されたクロモリンが肝星状細胞の主要分泌マーカーとして知られているコラーゲンの蓄積及びＴＧＦ−βの生成を抑制するだけでなく、肝細胞でＴＧＦ−β処理による肝細胞の移動を抑制し、ＥＭＴ進行によるＥ−カドヘリン（Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ）の発現の減少を抑制し、肝細胞の抗老化効果を奏するので、ＨＳＣ細胞の活性を抑制する効果を奏するだけでなく、肝細胞の機能を回復させる二重の効果を奏するので、肝硬変症の根本的な治療剤として用いられ得ることを明らかにすることで、本発明を完成した。
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本発明は、目的はクロモリン（ｃｒｏｍｏｌｙｎ）またはこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する肝疾患の予防及び治療用薬学的組成物、及び健康食品に関するものである。
上記目的を達成するために、本発明はクロモリン（ｃｒｏｍｏｌｙｎ）またはこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する肝疾患の予防及び治療用薬学的組成物を提供する。
また、本発明はクロモリンまたはこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する肝疾患の予防及び改善用健康食品を提供する。
本発明のクロモリン（ｃｒｏｍｏｌｙｎ）またはこれの薬学的に許容可能な塩は肝星状細胞（Ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ、ＨＳＣ）の主要分泌マーカーとして知られているコラーゲンの蓄積及びＴＧＦ−βの生成を抑制するだけでなく、肝細胞でＴＧＦ−β処理による肝細胞の移動を抑制し、ＥＭＴ進行によるＥ−カドヘリン（Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ）の発現の減少を抑制し、肝細胞の抗老化効果を奏するので、ＨＳＣ細胞の活性を抑制する効果を奏するだけでなく、肝細胞の機能を回復させる二重の効果を奏するので、肝硬変症を含む多様な肝臓疾患の根本的な治療剤として有用に用いられ得る。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明は、クロモリン（ｃｒｏｍｏｌｙｎ）またはこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する肝疾患の予防及び治療用薬学的組成物を提供する。
上記クロモリンは、下記［化学式１］で記載される化合物である。
上記クロモリンは、肝星状細胞（Ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ、ＨＳＣ）活性を抑制し、肝細胞（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ）の機能を回復することが好ましく、上記肝星状細胞活性の抑制は肝星状細胞でコラーゲンの蓄積を抑制し、ＴＧＦ−β生成を抑制することがさらに好ましく、上記肝細胞の機能回復はクロモリンが肝細胞でＥＭＴ進行によるＥ−カドヘリン（Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ）の発現の減少を有意に抑制し、肝細胞の抗老化効果を奏することがより一層好ましいが、これに限定されない。
上記肝疾患は肝硬変（ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、肝線維症（ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肝不全（ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ）、肝癌（ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ）及び肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）で構成された群から選択される肝疾患であることが好ましく、肝硬変、肝線維症、肝不全であることがより好ましい。
本発明の具体的な実施例で、本発明者らは連結マップ（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ｍａｐ）を用いて抗−肝硬変候補物質を１次選抜した後（表１及び図１参照）、副作用を考慮して、クロモリン及びイオノマイシンを２次選抜した。
また、本発明者らは肝星状細胞に対する細胞毒性効果の確認を通じて、イオノマイシンは細胞毒性の可能性を有するので、本発明はクロモリンを最終候補物質として選定した（図２参照）。
また、本発明者らはクロモリンが活性化されたＨＳＣ細胞の主要分泌マーカーとして知られているコラーゲンの蓄積及びＴＧＦ−βの生成を抑制するか確認した結果、濃度依存的に、コラーゲンの蓄積を減少させ、ＴＧＦ−βの生成を抑制することを確認した（図３参照）。
また、本発明者らはクロモリンの肝細胞ＥＭＴ（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）の抑制効果を確認した結果、肝細胞の移動の活性を効果的に抑制し、Ｅ−カドヘリンの発現の減少を有意に抑制することを確認した（図４参照）。
また、本発明者らは肝細胞でクロモリンの抗老化（Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ）効果を確認した結果、クロモリンが有意な肝細胞抗老化効果を奏することを確認した（図５参照）。
従って、本発明のクロモリンは肝星状細胞の主要分泌マーカーとして知られているコラーゲンの蓄積及びＴＧＦ−βの生成を抑制するだけでなく、肝細胞でＴＧＦ−β処理による肝細胞の移動を抑制し、ＥＭＴ進行によるＥ−カドヘリンの発現の減少を抑制し、肝細胞の抗老化効果を奏するので、ＨＳＣ細胞の活性を抑制する効果を奏するだけでなく、肝細胞の機能を回復させる二重の効果を奏するので、肝硬変症を含む多様な肝臓疾患の根本的な治療用薬学的組成物として用いられ得る。
本発明は、化学式１で表されるクロモリンだけでなく、これの薬学的に許容される塩、これから製造され得る可能な溶媒和物、水和物、ラセミ体、または立体異性体をいずれも含む。
本発明の化学式１で表されるクロモリンは薬学的に許容可能な塩の形態で用いることができ、塩としては薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨード化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸類と脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル−置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸から得る。このような薬学的に無毒な塩類としては、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ニトレート、ホスフェート、モノハイドロジェンホスフェート、ジハイドロジェンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロライド、ブロマイド、ヨージド、フルオライド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルマート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、サクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキサン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネートまたはマンデレートを含む。
本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば、化学式１で表されるクロモリンを過量の酸水溶液中に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させて製造できる。また、この混合物から溶媒や過量の酸を蒸発させて乾燥したりまたは析出された塩を吸込濾過させて製造することもできる。
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて得る。このとき、金属塩としてはナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが製薬上適している。また、これに対応する銀塩はアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な負の塩（例、窒酸銀）と反応させて得る。
上記組成物を製剤化する場合、普通用いる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて製造される。
経口投与のための固形製剤には錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、このような固形製剤は１つ以上の本発明の化学式１で表されるクロモリンに少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）またはゼラチンなどを混ぜて調剤される。また、単純な賦形剤以外にマグネシウムスチレート、タルクのような潤滑剤も用いられる。経口投与のための液状製剤としては懸濁剤、内用液剤、乳剤またはシロップ剤などが該当するが、よく用いられる単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれ得る。
非経口投与のための製剤には滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥製剤、座剤などが含まれる。
非水性溶剤、懸濁溶剤としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが用いられる。座剤の基剤としてはウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが用いられ得る。
本発明による組成物は薬剤学的に有効な量で投与する。本発明において、「薬剤学的に有効な量」は医学的治療に適用可能な合理的な受恵／危険比率で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量水準は患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路及び排出比率、治療期間、同時に使用される薬物を含む要素及びその他医学分野によく知られている要素によって決定され得る。本発明の組成物は個別治療剤として投与したり他の治療剤と併用して投与され得、従来の治療剤とは順次または同時に投与され得、単一または多重投与され得る。上記要素をいずれも考慮して副作用なしに最小限の量で最大効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者により容易に決定され得る。
具体的には、本発明による化合物の有効量は患者の年齢、性別、体重によって異なり得、一般的には体重１ｋｇ当り０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１０ｍｇを毎日または隔日投与したり１日１〜３回に分けて投与できる。しかし、投与経路、肥満の重症度、性別、体重、年齢などによって増減し得るので、上記投与量がいかなる方法であっても本発明の範囲を限定するわけではない。
また、本発明はクロモリンまたはこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する肝疾患の予防及び改善用健康食品を提供する。
本発明のクロモリンは、肝星状細胞の主要分泌マーカーとして知られているコラーゲンの蓄積及びＴＧＦ−βの生成を抑制するだけでなく、肝細胞でＴＧＦ−β処理による肝細胞の移動を抑制し、ＥＭＴ進行によるＥ−カドヘリンの発現の減少を抑制し、肝細胞の抗老化効果を奏するので、ＨＳＣ細胞の活性を抑制する効果を奏するだけでなく、肝細胞の機能を回復させる二重の効果を奏するので、多様な肝疾患の予防及び改善用健康食品として用いられ得る。
本発明のクロモリンが添加される食品の種類には特別な制限はない。上記物質を添加できる食品の例としてはドリンク剤、肉類、ソーセージ、パン、ビスケット、モチ、チョコレート、キャンディ類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲物、アルコール飲料及びビタミン複合剤、乳製品及び乳加工製品などがあり、通常の意味での健康機能食品を全て含む。
本発明のクロモリンは食品にそのまま添加したり他の食品または食品成分とともに用いられ得、通常の方法によって適切に用いられ得る。有効成分の混合量は、その使用目的（予防または改善用）に応じて適切に決定され得る。一般的に、健康機能食品中の上記化合物の量は全体食品重量の０．１〜９０重量部で加えることができる。しかし、健康及び衛生を目的としたりまたは健康調節を目的とする長期間の摂取の場合には、上記量は上記範囲以下であってもよく、安全性の面で何ら問題がないため、有効成分は上記範囲以上の量でも用いられ得る。
本発明による健康食品組成物が飲料組成物の場合、指示された比率で必須成分として上記化合物を含有する以外には他の成分には特別な制限がなく、通常の飲料のように様々な香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有し得る。上述した天然炭水化物の例は、モノサッカライド、例えば、ブドウ糖、果糖など；ジサッカライド、例えばマルトース、スクロースなど；及びポリサッカライド、例えばデキストリン、シクロデキストリンなどのような通常の糖、及びキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールである。上述したもの以外の香味剤として天然香味剤（ソーマチン、ステビア抽出物（例えば、レバウジオシドＡ、グリシルリチンなど）及び合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）を有利に用いることができる。上記天然炭水化物の比率は、本発明の組成物１００当り一般的に約１〜２０ｇ、好ましくは約５〜１０ｇである。
また、本発明による健康食品組成物は様々な栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤及び充填剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などを含有し得る。その他に天然果物ジュース及び果物ジュース飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含有し得る。
このような成分は独立にまたは組み合わせて用いることができる。このような添加剤の比率は制限されないが、本発明のクロモリン１００重量部当り０．１〜約２０重量部の範囲から選択されるのが一般的である。
以下、本発明を実施例、実験例及び製造例により詳細に説明する。
ただし、下記実施例、実験例及び製造例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容が下記実施例、実験例及び製造例に限定されるわけではない。
＜実施例１＞細胞培養及び化合物の準備
本発明で用いた肝星状細胞（Ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ、ＨＳＣ）は、ソウル大学ソン・サンヒョン教授研究チーム、及びＳ.Ｌ.Ｆｒｉｅｄｍａｎ（マウントサイナイ医科大学、米国）研究チームからそれぞれＬＸ−２及びＨＣＴ−Ｔ６細胞株の提供を受けて実験を行い、具体的には、上記細胞を１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ｈｅａｔ ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）及び１％ペニシリン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）及びストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）が添加されたＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’s Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ）培地で３７℃及び５％のＣＯ２環境で成長させて実験を行った。
また、肝細胞（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ）は、６週齢の雄Ｃ５７ＢＬ６マウスの肝から一次（ｐｒｉｍａｒｙ）肝細胞を分離して実験を行った。
また、イオノマイシン（ｉｏｎｏｍｙｃｉｎ）及びクロモリン（ｃｒｏｍｏｌｙｎ、ｃｒｏｍｏｇｌｉｃｉｃ ａｃｉｄ）は、ケイマン化学会社（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、米国）及びサンタクルーズバイオテクノロジー（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、米国）からそれぞれ購入した後、実験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）実験のために、ＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）に溶解させて用いた。
＜実験例１＞連結マップ（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ｍａｐ）を用いた抗−肝硬変候補物質の選別
遺伝子発現プロファイルを基盤に肝線維化または肝硬変症の治療特性（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）を確認するために、ＧＥＯデータを用いた。
具体的には、肝線維化または肝硬変と関連した遺伝子発現の特徴を確認するために、ＮＣＢＩで提供するＧＥＯデータのうち、ＧＳＥ２５０９７から４０人の肝硬変の肝サンプル及び６人の正常の肝サンプルのマイクロアレイデータを用いた。まず、２．５倍以上強度が変わったプローブ（Ｐｒｏｂｅ）ＩＤを抽出した。その次に、プローブＩＤを遺伝子記号に併合した。上記プローブＩＤが併合された２，２２６遺伝子記号を連結マップを生成するために肝硬変症の肝で「ｌｏｇＦＣ ＞ ｜１．５｜」閾値倍率変化（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｆｏｌｄ−ｃｈａｎｇｅ）を適用し、上向調節（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）された遺伝子（７１０個の遺伝子）または下向調節（ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）された遺伝子（２２５個の遺伝子）を分離した後、リスト化した。また、上記分離された２グループそれぞれの遺伝子記号を分析用Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨＧ Ｕ１３３Ａに該当するプローブＩＤに変換させた。一方、上記連結マップはＬａｍｂ Ｊ， Ｃｒａｗｆｏｒｄ ＥＤ， Ｐｅｃｋ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ｍａｐ： ｕｓｉｎｇ ｇｅｎｅ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｔｏ ｃｏｎｎｅｃｔ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ， ｇｅｎｅｓ， ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２００６； ３１３： １９２９−３５に開示された方法を用いて行った。
その結果、表１に示した通り、連結マップを用いて肝硬変を正常状態に戻すことができる候補物質を２０種発掘した（表１）。
また、上位２０個の候補物質のうち、有意なｐ−値（ｐ−ｖａｌｕｅｓ）を有するｃｒｏｍｏｇｌｉｃｉｃ ａｃｉｄ（クロモリン）（ＣＩＤ２８８２）、ＭＫ−８０１（ジゾシルピン（Ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ）（ＣＩＤ１８００８１）、イオパノ酸（ｉｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（ＣＩＤ３７３５）、イオノマイシン（ｉｏｎｏｍｙｃｉｎ）（ＣＩＤ６９１２２２６）、及びトラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）（ＣＩＤ５５０３）を確認した。上記５つの候補物質のうち、ＭＫ−８０１はグルタミン酸受容体（ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）の非競争的拮抗物質であり、トラザミドはグルコース制御を通じたＩＩ型糖尿病患者に用いられ、イオパノ酸は初期デヨージナーゼ（ｄｅｉｏｄｉｎａｓｅ）酵素を抑制するために開発された。しかし、上記ＭＫ−８０１、トラザミド及びイオパノ酸は副作用により米国で治療時に使用が中断され、肝硬変症患者にも副作用を引き起こす可能性があるので、本発明はクロモリン及びイオノマイシンを用いて下記実験を行った。
＜実験例２＞肝星状細胞に対する細胞毒性効果の確認
＜実験例２−１＞ＭＴＴ分析を用いた細胞増殖効果の確認
肝星状細胞に対する増殖活性を確認するためにＭＴＴ（３−(４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ)−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）分析を行い、肝星状細胞としては、上記＜実施例１＞で得たＨＳＣ−Ｔ６及びＬＸ２細胞株を用いた。
具体的には、ＭＴＴ分析は、それぞれの細胞の細胞懸濁液（Ｃｅｌｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）を９６−ウェルプレートにウェル当り５×１０４濃度で接種した。その次に、ｐＨ７．２のＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）にＭＴＴを溶かしたＭＴＴ貯蔵溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を準備した後、フィルタ処理した後に、上記それぞれのウェルにＭＴＴ溶液１５μＬを添加した。３７℃及び５％のＣＯ２環境で４時間の間培養した後、１８５μＬの可溶化溶液（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ／ｓｔｏｐ）を上記各ウェルに添加して反応を終結させた後、細胞生存率をＥＬＩＳＡ（ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ）リーダーを用いて６２０ｎｍ吸光度で測定した。また、生存率は候補物質処理または非処理の細胞の吸光度の比（Ｒａｔｉｏ）を計算して求めた。
その結果、図２に示した通り、クロモリン及びイオノマイシンの濃度が増加するに伴って、増殖活性が無処理対照群と比較して減少することを確認した。ただし、ＨＳＣ−Ｔ６細胞株で低い濃度（０．１μＭ）のクロモリン及びイオノマイシンの処理時に、有意な効果を奏しなかったが、ＬＸ２細胞株では低い濃度（０．１μＭ）でも抗増殖効果を奏することを確認した（図２Ａ及びＢ）。
＜実験例２−２＞ＬＤＨ（ｌａｃｔａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）分析法を用いた細胞毒性の確認
＊上記＜実験例２−１＞のＭＴＴ分析結果が細胞死滅によってＭＴＴ値が減少したかを確認するために、クロモリン及びイオノマイシンの細胞毒性をＬＤＨ分析法を通じて確認した。
具体的には、独立した細胞培養培地にクロモリン及びイオノマイシンを、量を徐々に増加させながら、上記培養培地にＬＤＨが分泌される量を測定し、製造社で提供された方法に従ってＬＤＨ細胞毒性分析キット（ケイマン化学会社、米国）を用いて実験を行った。まず、細胞を１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ｈｅａｔ ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）及び１％ペニシリン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）及びストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）が添加されたＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ）培地で３７℃及び５％のＣＯ２環境で成長させた。その次に、上記細胞を９６−ウェルプレートにウェル当り２×１０４濃度で接種した。クロモリン及びイオノマイシンを量を増加させながら添加した後、４８時間後、各ウェルでそれぞれ上清液１００μＬを新たなプレートに移し、１００μＬ反応溶液をそれぞれのウェルに添加した後、常温で３０分間オービタルシェーカー（ｏｒｂｉｔａｌ ｓｈａｋｅｒ）で軽く攪拌しながら培養した後、Ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒを用いて４９０ｎｍで吸光度を測定した。
その結果、図２Ｃ及び２Ｄに示した通り、クロモリンは高濃度（１０μＭ）を除いては細胞毒性を示さなかったが、イオノマイシンは濃度依存的に細胞死滅を誘導することを確認した。
従って、イオノマイシンは細胞毒性可能性を有するので、本発明はクロモリンを最終候補として選定して下記実験を行った。
＜実験例３＞クロモリンのコラーゲン（ｃｏｌｌａｇｅｎ）及びＴＧＦ−β生成抑制効果の確認
クロモリンが活性化されたＨＳＣ細胞の主要分泌マーカーとして知られたコラーゲンの蓄積及びＴＧＦ−βの生成を抑制するかを確認するために、ＬＸ−２及びＨＣＴ−Ｔ６細胞株をＥＬＩＳＡを用いて分析した。
具体的には、まず、コラーゲンの検出はＳｉｒｉｕｓ Ｒｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ、米国）を用いて検出した。懸濁細胞をウェル当り１×１０４細胞の濃度で２４ウェルプレートに接種し、４８時間の間多様な用量でクロモリンを処理した。その次に、希釈溶液または標準試料１．５ｍＬの遠心分離チューブに二重に添加した後、各チューブを室温で２０分間シリウスレッド溶液５００μＬとともに培養した。上澄液を除去した後、チューブを2回洗浄し、最終上澄液２００μＬを９６ウェルプレートに移した。光学密度値は５１０−５５０ｎｍで測定した。
その結果、図３Ａ及び図３Ｂに示した通り、クロモリン濃度を増加させるほど、分泌されるコラーゲンが有意に減少することを確認した。また、ＥＬＩＳＡを通じてクロモリンは濃度依存的にＴＧＦ−βの生成を抑制することを確認した（図３Ａ及びＢ）。
＜実験例４＞クロモリンの肝細胞ＥＭＴ（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）の抑制効果の確認
肝細胞において、クロモリンの復旧効果を確認した。以前の多様な研究で肝線維化においてＥＭＴ過程を経ることが知られている（Ｉｗａｉｓａｋｏ Ｋ， Ｂｒｅｎｎｅｒ ＤＡ， Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ Ｔ． Ｗｈａｔ’ｓ ｎｅｗ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ． Ｔｈｅ ｏｒｉｇｉｎ ｏｆ ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ． ２０１２； ２７ Ｓｕｐｐｌ２： ６５−８； Ｗｉｅｍａｎｎ ＳＵ， Ｓａｔｙａｎａｒａｙａｎａ Ａ， Ｔｓａｈｕｒｉｄｕ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｔｅｌｏｍｅｒｅ ｓｈｏｒｔｅｎｉｎｇ ａｎｄ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ａｒｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ． ＦＡＳＥＢ ｊｏｕｒｎａｌ ： ｏｆｆｉｃｉａｌ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ． ２００２； １６： ９３５−４２）。従って、本発明者らはＥＭＴを誘導するＴＧＦ−β存在の有無下でクロモリン処理による１次肝細胞の運動性を確認した。
具体的には、ＴＧＦ−β（２ｎｇ／ｍＬ）の存在または不在下でクロモリン処理による細胞移動性を公知となったｗｏｕｎｄ分析法を用いて分析し、ＬＤＨ分析を用いて傷の回復距離を測定した。また、ＴＧＦ−βとクロモリンを処理した後、Ｅ−カドヘリン（Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ）発現の変化を確認し、Ｅ−カドヘリンの発現の変化は１次肝細胞でＴＧＦ−β（カルバイオケム、米国）処理した後、Ｅ−カドヘリン（Ｈ−１８０）に対する抗体（サンタクルーズ、米国）を用いてウェスタンブロットを通じて確認した。一方、チューブリン（ｔｕｂｕｌｉｎ）は、ローディングコントロールとして用いた。
その結果、図４Ａ及びＢに示した通り、ＴＧＦ−β不在下では、クロモリンを処理したグループの肝細胞の移動性は無処理対照群と有意な差を示さなかったが、ＴＧＦ−β存在下では、ＴＧＦ−βは肝細胞の移動を誘導し、クロモリンは移動距離の側面で１５%程度肝細胞の移動の活性を効果的に抑制することを確認した。また、図４Ｃに示した通り、ＴＧＦ−β処理はＥＭＴの現象と類似の、Ｅ−カドヘリンの発現水準を（Ｅ−カドヘリンの１、４ライン）減少させたが、クロモリンと肝細胞の共同培養は濃度依存的にＥＭＴ進行によるＥ−ｃａｄｈｅｒｉｎの発現の減少を有意に抑制することを確認した（図４）。
＜実験例５＞肝細胞でクロモリンの抗老化（Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ）効果の確認
老化が線維化と関連した代表的な現象であるため、老化指標であるβ−ガラクトシダーゼ（β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ）の染色を用いてクロモリンの肝細胞の老化防止効果を確認した。
ＳＡ−β−ｇａｌ（Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ）染色は、製造社で提供された方法に従ってＳｅｎｅｓｃｅｎｃｅ β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ染色キット（Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ、米国）を用いて行った。具体的には、ＰＢＳで洗浄した後、細胞は室温で１５分間ＰＢＳで２%ホルムアルデヒド（ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）及び0.2％グルタルアルデヒド（ｇｌｕｔａｒａｌｄｅｈｙｄｅ）で固定させた。固定された細胞をＰＢＳで洗浄した後、２４時間の間３７℃でＸ−ｇａｌ染色溶液とともに培養した。細胞を視覚化し、写真はツァイスＰＡＬＭレーザーキャプチャーマイクロダイセクション顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ ＰＡＬＭ ｌａｓｅｒ Ｃａｐｔｕｒｅ ｍｉｃｒｏｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）（Ｚｅｉｓｓ、ドイツ）で撮影した。
その結果、図５に示した通り、肝細胞と実験管内で培養３日後、β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ陽性細胞数が顕著に増加したが、クロモリン処理によってβ−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ陽性細胞は濃度依存的に減少することを確認した（図５Ａ及びＢ）。
以下、本発明による各製剤の製造例を例示する。下記の製造例は、本発明の実施に対する理解を促進するためのものであって、本発明による剤形の製造方法が下記の製造例に限定されることを意味しない。
＜製造例１＞薬剤の製造
＜製造例１−１＞散剤の製造
クロモリン １０ｍｇ
スクロース １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
上記成分を粉末化して混合した後、気密布に充填して散剤を製造する。
＜製造例１−２＞錠剤の製造
クロモリン １０ｍｇ
澱粉 １００ｍｇ
スクロース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
通常の錠剤の製造方法に従って上記成分を混合した後、これを打錠して錠剤を製造する。
＜製造例１−３＞カプセル剤の製造
クロモリン １０ｍｇ
結晶性セルロース ３ｍｇ
ラクトース １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
通常のカプセル剤の製造方法に従って上記成分を混合した後、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造する。
＜製造例１−４＞顆粒剤の製造
クロモリン １０ｍｇ
大豆抽出物 ５０ｍｇ
ブドウ糖 ２００ｍｇ
澱粉 ５００ｍｇ
上記成分を混合した後、３０%エタノール１００ｍＬを添加して６０で乾燥させて顆粒を形成した後、袋に充填して顆粒剤を製造する。
＜製造例１−５＞丸剤の製造
クロモリン １０ｍｇ
乳糖 １、５００ｍｇ
グリセリン １、５００ｍｇ
澱粉 ９８０ｍｇ
上記成分を混合した後、通常の丸剤の製造方法に従って１丸当り４ｇになるように製造する。
＜製造例１−６＞注射剤の製造
クロモリン １０ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
注射用滅菌蒸溜水 ２，８７０ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４１２Ｈ２Ｏ ３０ｍｇ
通常の注射剤製造方法に従って１アンプル当り（２ｍＬ）になるように上記成分を混合して製造する。
＜製造例１−７＞液剤の製造
クロモリン １０ｍｇ
異性化糖 １０，０００ｍｇ
マンニトール ５，０００ｍｇ
精製水適量
通常の液剤製造方法に従って精製水に上記成分を溶解させ、適切な香りを加えた後、瓶に充填して滅菌させて製造する。
＜製造例２＞食品の製造
＜製造例２−１＞小麦粉食品の製造
本発明のクロモリン０．５〜５．０重量部を小麦粉に添加し、この混合物を用いてパン、ケーキ、クッキー、クラッカー及び麺類を製造した。
＜製造例２−２＞スープ及び肉汁（ｇｒａｖｉｅｓ）の製造
本発明のクロモリン０．１〜５．０重量部をスープ及び肉汁に添加して健康増進用肉加工製品、麺類のスープ及び肉汁を製造した。
＜製造例２−３＞グラウンドビーフ（ｇｒｏｕｎｄ ｂｅｅｆ）の製造
本発明のクロモリン１０重量部をグラウンドビーフに添加して健康増進用グラウンドビーフを製造した。
＜製造例２−４＞乳製品（ｄａｉｒｙ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の製造
本発明のクロモリン５〜１０重量部を牛乳に添加し、上記牛乳を用いてバター及びアイスクリームのような多様な乳製品を製造した。
＜製造例２−５＞禅食の製造
玄米、麦、もち米、鳩麦を公知の方法でアルファ化させて乾燥させたものを焙煎した後、粉砕機で粒度６０メッシュの粉末に製造した。
黒豆、黒ごま、エゴマも公知の方法で蒸して乾燥させたものを焙煎した後、粉砕機で粒度６０メッシュの粉末に製造した。
本発明のクロモリンを真空濃縮機で減圧濃縮し、噴霧、熱風乾燥機で乾燥して得た乾燥物を粉砕機で粒度６０メッシュに粉砕して乾燥粉末を得た。
上記で製造した穀物類、種実類及び本発明のクロモリンを次の比率で配合して製造した。
穀物類（玄米３０重量部、鳩麦１５重量部、麦２０重量部）、
種実類（エゴマ７重量部、黒豆８重量部、黒ごま７重量部）、
本発明のクロモリン（３重量部）、
霊芝（０．５重量部）、
地黄（０．５重量部）
＜製造例３＞飲料の製造
＜製造例３−１＞健康飲料の製造
液状果糖（０．５％）、オリゴ糖（２％）、砂糖（２％）、食塩（０．５％）、水（７５％）のような副材料と本発明のクロモリン５ｇを均質に配合して瞬間殺菌をした後、これをガラス瓶、ペットボトルなど小包装容器に包装して製造した。
＜製造例３−２＞野菜ジュースの製造
本発明のクロモリン５ｇをトマトまたはニンジンジュース１，０００ｍｌに加えて野菜ジュースを製造した。
＜製造例３−３＞果物ジュースの製造
本発明のクロモリン１ｇをリンゴまたはブドウジュース１，０００ｍｌに加えて果物ジュースを製造した。
Claims (10)
- クロモリン（ｃｒｏｍｏｌｙｎ）またはこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する肝疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
- 上記クロモリンは、下記［化学式１］で記載される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の肝疾患の予防及び治療用薬学的組成物：
- 上記クロモリンは、肝星状細胞（Ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ、ＨＳＣ）でコラーゲンの蓄積を抑制することを特徴とする請求項１に記載の肝疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
- 上記クロモリンは、肝星状細胞でＴＧＦ−β生成を抑制することを特徴とする請求項１に記載の肝疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
- 上記クロモリンは、肝細胞（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ）でＥ−カドヘリン（Ｅ-ｃａｄｈｅｒｉｎ）の発現の減少を抑制させることを特徴とする請求項１に記載の肝疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
- 上記クロモリンは、肝細胞の抗老化（ａｎｔｉＳｅｎｅｓｃｅｎｃｅ）活性を有することを特徴とする請求項１に記載の肝疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
- 上記肝疾患は、肝硬変（ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、肝線維症（Liver fibrosis）、肝不全（ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ）、肝癌（ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ）及び肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）で構成された群から選択される肝疾患であることを特徴とする請求項１に記載の肝疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
- クロモリンまたはこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する肝疾患の予防及び改善用健康食品。
- 上記クロモリンは、肝星状細胞活性を抑制し、肝細胞の機能を回復させることを特徴とする請求項８に記載の肝疾患の予防及び改善用健康食品。
- 上記肝疾患は肝硬変（ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、肝線維症（Liver fibrosis）、肝不全（ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ）、肝癌（ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ）及び肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）で構成された群から選択される肝疾患であることを特徴とする請求項８に記載の肝疾患の予防及び改善用健康食品。
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