KR101770395B1 - 코네신을 유효성분으로 포함하는 자식작용 매개 질환 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
코네신을 유효성분으로 포함하는 자식작용 매개 질환 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 코네신을 유효성분으로 포함하는 자식작용 매개 질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 화학식 1로 표시되는 코네신(conessine) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 자식작용(autophagy) 매개 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 코네신을 유효성분으로 포함하는 조성물을 투여하여 자식작용을 매개로 하는 질환을 예방 또는 치료하는 데에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 코네신을 유효성분으로 포함하는 자식작용 매개 질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 화학식 1로 표시되는 코네신(conessine) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 자식작용(autophagy) 매개 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
자식작용(autophagy)은 세포내의 소기관인 미토콘드리아, 퍼옥시좀 등을 분해하는 기전으로 세포는 에너지가 부족할 때, 세포내 소기관을 분해하여 에너지를 얻어 생존한다. 자식작용의 과정은 도 1과 같이 미토콘드리아가 분리시키는 막(isolation membrane)으로 둘러 쌓인 다음 자식포(autophagosome)로 변환된 후, 자가 라이소좀(autoplysome)에 의해 분해된다. 이러한 과정을 자식작용 유동(autophagic flux)이라고 한다.
자식작용은 세포사(cell death), 세포분화(cell differentiation), 바이러스 감염(virus infection)에 관여하기 때문에 다양한 질환에 응용이 가능하다. 예를 들어, 근육세포에서 과도한 자식작용은 심장근육세포의 세포사멸을 유도하기 때문에(Rothermel BA et al., Circ Res, 103:13631369, 2008; Gustafsson AB et al., Circ Res, 104:150158, 2009), 자식작용을 억제함으로써 심장근육세포의 세포사멸을 억제한다. 또한 지방 세포(adipocyte)의 분화에 자식작용이 필요하며, 자식작용 억제는 지방 세포 분화를 저해하여 비만을 방지한다(Goldman S et al., Autophagy, 6:179181, 2010). 또한 코로나 바이러스(corona virus) 및 생쥐 간염 바이러스(mouse hepatitis virus)가 감염되는 과정에서 자식작용이 발생하기 때문에(Prentice E et al., J Biol Chem, 279:1013610141, 2004), 자식작용을 억제함으로써 바이러스 복제를 억제하여 바이러스 질환을 치료할 수 있다. 또한 클로로퀸(chloroquine), 바필로마이신 A1(Bafilomycin A1)과 같은 자식작용 억제제에 의해서 암세포가 여러 항암제에 민감해지기 때문에(Schonewolf et al.,World J Gastrointest Oncol. 6:74-82, 2014; Liang et al., Cell Biosci 4:10, 2014; Kawaguchi et al., Int J Onco 38:643-654, 2011) 자식작용을 억제하여 암을 치료할 수 있다.
이와 같이 자식작용은 여러 가지 질환에 관여하고 있으며, 과도한 자식작용으로 인하여 여러 질환이 발생하기 때문에, 자식작용을 억제함으로써 여러 질환을 예방하거나 치료할 수 있다. 따라서 자식작용으로 인해 발생하는 질환을 치료하기 위하여, 자식작용을 억제하는 다양한 물질에 대한 연구가 진행되어야 하며, 이러한 물질을 포함하는 치료제를 개발할 필요가 있다.
이에 본 발명자들은 세포의 자식작용을 억제하는 물질에 대하여 연구한 결과, 코네신이 자식작용을 억제하며, 세포 사멸을 억제하는 효과가 있는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 코네신(conessine) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 자식작용(autophagy) 매개 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
<화학식 1>
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 코네신(conessine) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 자식작용 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
<화학식 1>
본 발명의 또 다른 목적은 코네신(conessine)을 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 세포의 자식작용 억제 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 코네신(conessine) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 자식작용 억제용 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 코네신(conessine)을 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 세포의 자식작용 억제 방법을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 코네신(conessine) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 자식작용(autophagy) 매개 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
본 발명에서 ‘코네신(conessine)'은 스테로이드 알칼로이드의 하나로 인도에서 산출되는 협죽도과(Holarrhena antidystnterica Wall.(kurchi))의 나무 껍질, 종자 등에 0.7~0.8% 가량 함유되어 있다. 클로로포름, 에테르, 에텐올, 벤젠 등의 용매에 녹으며 잎 모양을 결정한다.
본 발명에서 ‘자식작용(autophagy)'은 리소좀을 통하여 불필요하거나 기능을 제대로 하지 못하는 세포 내 구성물질을 분해하는 주요한 이화작용의 하나로, 대부분의 조직에서 기본적으로 발생하는 현상이며 세포기관과 단백질 등의 합성과 분해 사이의 균형, 즉 전환율을 조절하여 다양한 기관에서 개체발생, 세포분화 또는 조직재형성을 조절한다. 자식작용은 세포 내 당과 아미노산의 결핍 그리고 저산소증, 산화적 스트레스, 화학 치료제제의 사용 등에 의해서도 일어나며 최근에는 세포신호 및 단백질손상에 대해 활성산소와 상호작용하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 일실시예에서 C2C12 세포주에 코네신을 농도별로 처리한 뒤 세포를 용해하여 웨스턴 블랏을 실시하였다. 이를 통해 LC3Ⅰ, LC3Ⅱ, p62의 발현량을 확인한 결과 코네신의 농도가 증가할수록 자식작용의 마커인 LC3Ⅱ와 p62의 발현량이 증가하는 것을 확인할 수 있었다(도 2 참조).
본 발명의 다른 일실시예에서 C2C12 세포주에 코네신을 농도별로 처리한 뒤 GFP-C3항체와 RFP-p62 항체를 이용하여 면역형광법을 실시한 결과, 코네신의 농도가 높을수록 C3와 p62가 동일 위치에 존재하며, 코네신에 의해 p62가 축적되는 것을 확인할 수 있었다(도 3 참조).
본 발명의 다른 일실시예에서 C2C12 세포주를 배양하여 코네신을 처리한 뒤 GFP-C3항체와 RFP-LC3 항체를 이용하여 면역형광법을 실시한 결과, 코네신의 농도가 높을수록 C3와 LC3의 발현량이 감소하는 것으로 나타났으며, 자식포가 감소하는 것을 확인할 수 있었다(도 4 참조).
본 발명의 다른 일실시예에서 C2C12 세포주를 배양하여 코네신을 처리한 뒤 자식작용 억제제인 바필로마이신 A1을 처리한 뒤 웨스턴 블랏을 실시하였다. 이를 통해 LC3Ⅰ, LC3Ⅱ, p62의 발현량을 확인한 결과, 코네신만 처리한 경우에는 LC3와 p62의 발현량이 증가하는 것으로 나타났고, 바필로마이신 A1을 처리한 경우는 코네신을 처리한 것과 처리하지 않은 것의 LC3와 p62의 발현량의 차이가 없는 것을 확인할 수 있었다(도 5 참조).
본 발명에서 예방 또는 치료는 자식작용에 의한 세포 사멸의 억제에 의한 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 ‘세포 사멸’은 특정 요인에 의해 손상 또는 신호를 받은 세포 및 세포 내 소기관의 분자적 메커니즘에 의해 유도된다. 우리 몸을 보호하기도 하지만, 각종 병리학적 문제를 유발할 수 있다. 세포 사멸에는 예정세포사(apoptosis)와 세포괴사(necrosis)가 있다. 예정세포사(apoptosis)는 일반적으로 세포 수축, 핵의 응축 및 세포막 기포형성이 특징적이다. 세포 수축은 세포골격의 손상에 의한 세포 크기 감소, 세포질 응집 및 세포내 소기관들의 밀집을 의미한다. Apoptosis에 조절 장애가 생겨 이상세포가 축적하면 암 등의 질환으로, 또는 지나친 세포 손실의 경우 뇌졸중, 심장 마비, 신경 퇴화 등의 질환을 일으키는 것으로 알려져 있다. 세포괴사(Necrosis)는 조직적으로 조절되지 않는 세포 사멸로 초기에 세포막이 파괴되고 삼투압의 불균형에 따른 세포 외부로부터의 수분 유입에 의해 세포 전체 및 미토콘드리아와 핵의 손상이 일어난다. 세포 괴사는 손상된 세포 내 소기관들에 의해 국소적 염증반응을 일으키기 때문에 선천면역계(innate immune system)에서 특히 중요한 역할을 하고 있다.
본 발명의 다른 일실시예에서 C2C12 세포를 배양하여 과산화수소를 처리하여 세포 사멸을 유도한 뒤 코네신을 농도별로 처리하여 MTT assay를 실시하였다. 그 결과 과산화수소를 처리한 경우에 MTT 활성이 감소하였으며, 코네신의 처리 농도가 높을 수록 MTT 활성이 증가하는 것으로 나타났다(도 6 참조). 이를 통해 코네신의 세포 사멸 억제효과를 확인할 수 있었다.
본 발명에서 자식작용 매개 질환은 심근세포사멸 질환, 비만, 바이러스 감염, 암에서 선택된 것임을 특징으로 한다.
본 발명에서 ‘심근세포사멸 질환’은 심근 세포의 사멸로 인한 심혈관계 질환을 의미한다. 이는 심장 및 혈관 등의 순화계통 질환의 통칭으로 고혈압, 허혈성 심장질환, 협심증, 심근경색증, 동맥경화증, 뇌졸중, 부정맥 등이 있으며, 연령, 당뇨, 비만, 흡연 등에 의해 발생한다. 정상적인 심혈관계 기능을 위해 자식작용은 반드시 필요한 세포 기전이나, 과도한 자식작용은 질환을 유발할 수 있다.
본 발명에서 ‘비만’은 음식물의 섭취(food intake)와 에너지의 사용(energy expenditure)의 불균형으로 초래되는 질병으로, 제2형 당뇨병 및 동맥경화증 등 심각한 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 코네신(conessine) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 자식작용(autophagy) 매개 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
질병을 동반할 수 있다. 최근에는 비만, 당뇨, 이상지혈증, 고혈압 등과 함께 대사증후군(metabolic syndrome)으로 일컫는다. 섭취한 영양소는 중성지방(triglyceride)의 형태로 지방 조직에 축적되며, 비만은 지방세포의 비대(hypertrophy)와 과형성(hyperplasia)으로 발생한다. 본 발명에서는 자식작용을 억제함으로써 지방세포의 분화를 억제한다.
본 발명에서 ‘바이러스’는 동물, 식물. 세균 등, 살아있는 세포에 기생하며, 세포 내에서만 증식하는 감염성 입자로, 바이러스 핵산을 주형으로 하여 숙주 세포의 대사를 통해 필요한 효소 단백을 합성하고, 바이러스 핵산을 복제하는 동시에 항원 단백을 만들며 이들이 집합되어 새로운 바이러스를 완성해서 세포 밖으로 방출한다. 이러한 과정 중에 자식작용이 필요하기 때문에 자식작용을 억제하여 바이러스의 감염을 억제할 수 있다.
본 발명에서 ‘암’은 비정상적이고 비제어성이며 무질서한 세포증식의 산물이다. 특히, 파괴적인 성장성, 주위 조직을 침투 또는 파괴하는 성질인 침투성 및 일반적으로 림프관(lymphotic) 또는 혈관에 의해 원발 위치와는 다른 곳으로 종양 세포가 퍼지는 것인 전이성이 있다면 악성으로 분류된다. 본 발명에서 자식작용은 손상된 미토콘드리아를 제거하여 산화적 스트레스를 완화시킴으로써 암의 발생을 억제한다.
본 발명은 자식작용(autophagy) 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 탄수화물류 화합물(예: 락토스, 아밀로스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스, 등), 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 염 용액, 알코올, 아라비아 고무, 식물성 기름(예: 옥수수 기름, 목화 종자유, 두유, 올리브유, 코코넛유), 폴리에틸렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하주입, 근육 주입 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 적합한 1일 투여량은, 0.0001-100 mg/kg(체중)이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 “치료”란 특정 질병 또는 장애 증상을 개선시키는 것을 지칭하고, 이는 이러한 장애를 치유하거나, 장애 발병을 실질적으로 예방하거나, 또는 대상체의 상태를 개선시키는 것을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 환자를 고통스럽게 하는 소정의 장애에 대한 전 스펙트럼의 치료를 지칭하는데, 이에는 해당 장애로부터 비롯된 한 가지 증상 또는 대부분의 증상을 완화시키거나, 특정 장애를 치유하거나, 또는 장애 발병을 예방하는 것이 포함된다.
본 발명은 자식작용(autophagy) 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당 업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 조성물을 차, 주스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 본 발명의 건강기능식품은 청국장 추출물과 방사선 처리로 인한 염색체 변이에 의한 증상의 예방 또는 개선의 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
또한 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류, 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 청국장 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 코네신의 바람직한 함량은 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 50% 일 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 30% 범위로 함유될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 코네신(conessine) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 자식작용 억제용 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
본 발명은 코네신(conessine)을 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 세포의 자식작용 억제 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 코네신(conessine) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 자식작용(autophagy) 매개 질환의 예방 또는 치료용 조성물, 자식작용 억제용 조성물 및 인간을 제외한 세포의 자식작용 억제 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 코네신을 유효성분으로 포함하는 조성물을 투여하여 자식작용을 매개로 하는 질환을 예방 또는 치료하는 데에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 미토콘드리아에서 일어나는 자식작용 유동(autophagic flux)과정을 도면으로 나타낸 것이다.
도 2는 C2C12 세포주에 코네신을 농도별로 처리한 뒤 웨스턴 블랏을 통하여 LC3와 p62의 발현량을 나타낸 것이다.
도 3은 C2C12 세포주에 코네신을 농도별로 처리하여 면역형광법을 통해 C3와 p62의 발현을 나타낸 것이다.
도 4는 C2C12 세포주에 코네신을 농도별로 처리하여 면역형광법을 통해 C3와 LC3의 발현을 나타낸 것이다.
도 5는 C2C12 세포주에 코네신과 바필로마이신 A1을 같이 처리한 뒤 웨스턴 블랏을 통해 LC3와 p62의 발현량을 이미지로 나타낸 것(A)과 p62의 발현량을 그래프(B)로 나타낸 것이다.
도 6은 C2C12 세포주에 과산화수소와 코네신을 처리한 것(A)과 세포주에 코네신만 처리한 것(B)의 MTT assay를 실시한 결과를 그래프로 나타낸 것이다(* p<0.05).
도 2는 C2C12 세포주에 코네신을 농도별로 처리한 뒤 웨스턴 블랏을 통하여 LC3와 p62의 발현량을 나타낸 것이다.
도 3은 C2C12 세포주에 코네신을 농도별로 처리하여 면역형광법을 통해 C3와 p62의 발현을 나타낸 것이다.
도 4는 C2C12 세포주에 코네신을 농도별로 처리하여 면역형광법을 통해 C3와 LC3의 발현을 나타낸 것이다.
도 5는 C2C12 세포주에 코네신과 바필로마이신 A1을 같이 처리한 뒤 웨스턴 블랏을 통해 LC3와 p62의 발현량을 이미지로 나타낸 것(A)과 p62의 발현량을 그래프(B)로 나타낸 것이다.
도 6은 C2C12 세포주에 과산화수소와 코네신을 처리한 것(A)과 세포주에 코네신만 처리한 것(B)의 MTT assay를 실시한 결과를 그래프로 나타낸 것이다(* p<0.05).
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실험 방법>
세포 배양
본 발명에서의 실험은 C2C12(ATCC CRL-1772, Mus musculus, Mouse) 세포주를 사용하였다. 본 발명에 사용된 세포주의 배양조건은 각 세포주의 분양 기관인 ATCC(American Type Culture Collection)사의 세포주 배양방법을 이용하였다. DMEM 배양액을 사용하였고, 배양방법은 다음과 같다(목적에 따라 세부적인 배양 조건은 달라질 수 있다). 세포주는 20% FBS(feta bovine serum), 100 units/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신이 들어있는 pH7.4의 배양액에서 온도 37℃, CO2 분압 5%가 유지되는 배양기에서 배양하였다. 세포주에 코네신이 미치는 영향을 확인하기 위해, 세포를 DMEM이 포함된 24웰 플레이트에 분주한 뒤 코네신을 0μM, 2.5μM, 5μM, 10μM, 20μM을 처리한 다음 배양기에서 24시간 동안 배양하였다.
면역형광법(immunofluorescence)
멸균된 유리 커버슬립에 C2C12 세포를 배양하였다. 코네신을 처리한 후, 약물을 처리한 후, 4% 파라포름알데히드로 세포를 고정하였다. 면역 염색을 위해, 10 % 염소 혈청이 포함된 PBS로 세포를 차단하고, 1차 항체인 anti-LC3(MBL,PM036) anti-p62(MBL,PM045), anti-actin(abm,G043)을 1:500으로 희석하여 반응시켰다. 슬라이드를 PBS로 세척한 뒤 2차 항체로 GFP(green fluorescent protein) 또는 RFP(red fluorescent protein)의 자체형광을 측정하였다. 그 다음 슬라이드를 PBS로 3회 세척하고 DAPI로 염색한 후 마운팅 배지(Vector, H-1000)에 두었다. 이미지는 Carl Zeiss LSM710 공초점 현미경(Oberkochem, 독일)으로 촬영하였다.
웨스턴 블랏
단백질 면역 블롯 분석을 위해, 세포를 배양하고 프로테이즈 저해 칵테일(Roche,11 863 153 001)을 포함하는 용해 버퍼(150 mM NaCl, 50 mM HEPES [pH 7.5], 1% NP40)로 세포를 용해하였다. 전체 세포 용해물의 폴리펩타이드를 SDS-PAGE로 분리하고, 니트로셀룰로오스 멤브레인으로 이동시켰다. 멤브레인의 활성을 억제한 뒤 1차 항체인 anti-LC3(MBL,PM036), anti-p62(MBL,PM045), anti-actin(abm,G043)을 1:1000으로 희석하여 반응시켰다. PBS로 3번 세척한 뒤, 2차 항체인 anti-mouse(Santa cruz biotechnology(SCBT),sc-2030), anti-rat, anti-rabbit(Santa cruz biotechnology(SCBT),sc-2031)을 1:5000으로 희석하여 반응시켰다. 그 다음 ECL 시스템으로 반응시켜 Chemidoc-410 이미징 시스템(UVP, Upland, CA) 및 LAS4000 시스템(GE Healthcare, Uppsala, 스웨덴)을 사용하여 이미지를 획득하였다.
MTT assay
코네신을 처리하여 배양한 C2C12 세포주를 12웰 플레이트에 분주하여 24시간 배양하였다. 그 다음 Quercetin을 웰당 1㎕씩 넣어준 뒤 24시간 동안 배양하였다. 각 웰당 MTT 용액을 3씩 넣어준 뒤 30분 동안 반응시켰다. 그 다음 각 웰의 배양액을 전부 제거한 뒤 PBS로 세척하여 완전히 제거하였다. 각 웰당 DMSO를 150㎕씩 넣어서 formazan을 녹인다. formazan이 녹은 용액을 100㎕씩 96웰 플레이트에 옮긴 다음 분광광도계(spectrophotometer)를 이용하여 595nm에서 흡광도(OD)를 측정하였다.
<실시예 1>
코네신의 자식작용 억제 작용 확인
코네신이 세포의 자식작용을 억제하는 효과가 있는지 확인하기 위하여, 근아세포주인 C2C12 세포주를 배양하여 코네신을 처리하여 다음과 같이 실험을 실시하였다.
C2C12 세포주를 배앙하여 코네신을 각각 0μM, 2.5μM, 5μM, 10μM, 20μM을 처리하였다. 세포를 수득하여 얻은 용해물을 SDS-PAGE로 단백질을 분리한 뒤 LC3Ⅰ, LC3Ⅱ, p62의 항체를 이용하여 웨스턴 블랏을 실시하였다. 또한 코네신을 농도별로 처리한 세포주에 GFP가 결합된 C3 항체와 RFP가 결합된 p62 항체를 이용하여 면역형광법을 실시하였다. 각 실험에서 사용한 항체인 LC3Ⅱ와 p62는 자식작용의 마커로서 사용하였다.
그 결과 도 2에서 보이는 바와 같이, C2C12 세포주에 코네신을 처리하였을 때 농도가 증가할수록 LC3의 발현량이 증가하는 것으로 나타났다. 또한 p62의 발현량이 증가하는 것으로 나타났다. 또한 도 3에서 보이는 바와 같이, 코네신의 농도가 높을수록 GFP-LC3와 p62가 동일 위치에 존재하며, 코네신에 의해서 p62가 축적되는 것을 확인 할 수 있었다. 이를 통해, 코네신의 농도가 높을수록 자식포(autophagosome)가 증가하며, 자가리소좀(autolysosome)으로의 진행이 억제되고 있는 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 2>
코네신에 의한 자식작용 유동 억제 효과
코네신에 의한 자식포 형성이 자식작용 유동(autophagic flux)의 억제에 의해서 형성되는 것인지를 알기 위하여 상기 기재된 실험방법에 따라 면역형광법 또는 웨스턴 블랏을 실시하였다.
코네신에 의해서 자식작용 유동이 억제되는 지를 확인하기 위하여 면역형광법을 실시하였다. 코네신을 처리하여 배양한 C2C12 세포주에 빨간색으로 표시되는 RFP가 결합된 LC3 항체 및 녹색으로 표시되는 GFP가 결합된 C3 항체를 이용하여 공초점 현미경으로 LC3와 C3의 발현을 확인하였다.
또한, 코네신을 처리한 세포주에 자식작용 유동을 억제하는 바필로마이신 A1(bafilomycin A1)을 함께 처리하였다. C2C12 세포주에 코네신을 처리하였고, 바필로마이신 A1을 0nM, 10nM을 처리하여 배양한 뒤 웨스턴 블랏을 실시하였다. 1차 항체로는 anti-LC3Ⅰ, anti-LC3Ⅱ, anti-p62, anti-actin을 사용하였다. Image J 프로그램을 이용하여 단백질 발현량을 측정한 뒤 그래프로 나타내었다.
그 결과 도 4에서 나타난 바와 같이, 코네신의 농도가 높을수록 C3와 LC3의 발현량이 감소하는 것으로 나타났으며, 노란색으로 나타난 자식포가 감소하는 것으로 보아 자식작용의 유동이 억제되는 것을 확인할 수 있었다. 또한 도 5에서 나타난 바와 같이, 바필로마이신 A1을 처리하지 않고 코네신만 처리한 경우 LC3와 p62의 발현량이 증가하는 것으로 나타났고, 바필로마이신 A1을 처리한 경우는 코네신을 처리한 것과 처리하지 않은 것의 LC3와 p62의 발현량의 차이가 없는 것으로 나타났다. 발현량을 정확하게 확인하기 위하여 Image J 프로그램을 이용하여 그래프로 나타냈다(도 5B). 이를 통해, 코네신이 세포의 자식작용 유동을 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 3>
자식작용 유동 억제로 인한 세포사멸의 억제 효과
코네신이 자식작용 유동을 억제하는 것으로 인하여 세포사멸의 억제 효과를 나타내는지 확인하기 위하여 상기 실험방법에 기재되어 있는 MTT assay를 실시하였다.
C2C12 세포를 12웰 플레이트에 배양한 뒤 과산화수소를 4mM씩 처리하여 세포 사멸을 유도하였고, 코네신을 농도별로 처리하였다. 그 다음 상기 실헙방법에 기재된 바와 같이 MTT assay를 실시하였다. 분광광도계로 595nm에서 흡광도를측정하여 그래프로 나타내었다.
그 결과 도 5에서 보이는 바와 같이, C2C12 세포주에 과산화수소 4mM을 처리하였을 때 MTT 활성이 감소하는 것을 확인하였다. 또한 과산화수소를 처리한 세포에 코네신을 처리한 경우 MTT 활성이 증가하는 것으로 나타났고(도 6A), 코네신의 처리 농도가 높을수록 MTT 활성이 증가하는 것으로 나타났다. 반면, 세포주에 코네신만 처리했을 경우에는 MTT 활성에 차이가 없는 것으로 나타났다(도 6B).
이를 통해, 코네신은 세포사멸을 억제시키는 효과가 있다는 것을 확인할 수 있었다.
이상 살펴본 바와 같이 본 발명은 코네신(conessine) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 자식작용(autophagy) 매개 질환의 예방 또는 치료용 조성물, 자식작용 억제용 조성물 및 인간을 제외한 세포의 자식작용 억제 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 코네신을 유효성분으로 포함하는 조성물을 투여하여 자식작용을 매개로 하는 질환을 예방 또는 치료하는 데에 유용하게 이용될 수 있다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1로 표시되는 코네신(conessine) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 허혈성 심장질환, 협심증, 심근경색증, 동맥경화증, 뇌졸중 및 부정맥으로 이루어진 군에서 선택된 자식작용(autophagy) 매개 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
<화학식 1>
- 제1항에 있어서, 상기 예방 또는 치료는 자식작용에 의한 세포 사멸의 억제에 의한 것을 특징으로 하는 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 코네신(connesine) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 항-바이러스 용 조성물.
<화학식 1>
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- 코네신(conessine)을 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 세포의 자식작용 억제 방법.
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| KR1020160050076A KR101770395B1 (ko) | 2016-04-25 | 2016-04-25 | 코네신을 유효성분으로 포함하는 자식작용 매개 질환 예방 및 치료용 조성물 |
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| KR (1) | KR101770395B1 (ko) |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN117205221A (zh) * | 2023-10-11 | 2023-12-12 | 广东省第二人民医院（广东省卫生应急医院） | 锥丝碱在制备抗疱疹病毒药物中的应用 |
-
2016
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Br J Pharmacol Chemother., 1948.09., Vol.3, No.3., pp 237-245* |
| J Med Chem., 2008.09., Vol.51, No.17., pp 5423-5430* |
| Pharmacognosy., 2014., Vol.6, No.2, pp 87-95* |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117205221A (zh) * | 2023-10-11 | 2023-12-12 | 广东省第二人民医院（广东省卫生应急医院） | 锥丝碱在制备抗疱疹病毒药物中的应用 |
| CN117205221B (zh) * | 2023-10-11 | 2024-05-28 | 广东省第二人民医院（广东省卫生应急医院） | 锥丝碱在制备抗疱疹病毒药物中的应用 |
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