JP2018531272A - Hbvキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書において、「HBVキャプシドアセンブリ阻害剤」は、式(I)、(II)又は(III)の化合物、又は特許のWO2014/037480、WO2014/184328、及びWO2015/132276に開示される化合物のいずれか1つであり;特に本明細書の「HBVキャプシドアセンブリ阻害剤」は、(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸;(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸;又は(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸;又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本明細書において使用するように、「C1−6アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子の一価で直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。特別な態様では、C1−6アルキルが1〜6個の炭素原子を有して、より特別な態様では、1〜4個の炭素原子を有する。C1−6アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルが含まれる。
「ハロC1−6アルキル」という用語は、該C1−6アルキル基の水素原子の少なくとも1個が同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子に置き換わったC1−6アルキル基を意味する。ハロC1−6アルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、3,3,3−トリフルオロプロピル、2−フルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロメチルが含まれる。
本明細書において使用するように、「医薬的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない塩を意味する。医薬的に許容される塩には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。
本明細書において使用するように,「HBV DNA」は、HBVのDNA材料を意味する。
本明細書において使用するように、「HBeAg」は、B型肝炎(ウイルス)e抗原を意味する。
本発明の1つの態様において、「HBVキャプシドアセンブリ阻害剤」は、式(I):
R1は、C1−6アルキル又はトリフルオロメチル−CxH2x−(ここでxは、1、2、3、4、5又は6である)であり;
R2とR3の一方は、C1−6アルキル、シアノ、又はハロゲンによって1回、2回又は3回置換されたフェニルであり;そして他方は、水素又は重水素であり;
R4は、未置換であるか又はC1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、ハロゲン又はシクロアルキルによって置換された、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル又はピリジニルであり(ここでC1−6アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい);
Aは、未置換であるか又はC1−6アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換された、
より特別には、本発明によるHBVキャプシドアセンブリ阻害剤は、(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;又は(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;又は特許:WO2014/037480に開示される他のあらゆる化合物;又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。式(I)の化合物と化合物1、2、及び3は、WO2014/037480に記載される合成手順によって入手することができる。
R5は、C1−6アルキルであり;
R6は、ハロゲン又はC1−6アルキルによって1回又は2回又は3回置換されたフェニルであり;
R7は、水素又はC1−6アルキルであり;
R8は、二環式架橋ヘテロシクリルである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は互変異性体、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R9は、水素、ハロゲン、又はC1−6アルキルであり;
R10は、水素又はハロゲンであり;
R11は、水素又はハロゲンであり;
R12は、C1−6アルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、又はカルボキシであり;
R14は、水素、C1−6アルコキシカルボニル、又はカルボキシ−CmH2m−であり;
Xは、カルボニル又はスルホニルであり;
Yは、−CH2−、−O−、又は−N(R15)−であり;
ここでR15は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル−CmH2m−、C1−6アルコキシカルボニル−CmH2m−、−CtH2t−COOH、−ハロC1−6アルキル−COOH、−(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル−COOH、−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−COOH、−C3−7シクロアルキル−CmH2m−COOH、−CmH2m−C3−7シクロアルキル−COOH、ヒドロキシ−CtH2t−、カルボキシスピロ[3.3]ヘプチル、又はカルボキシフェニル−CmH2m−、カルボキシピリジニル−CmH2m−である;
Wは、−CH2−、−C(C1−6アルキル)2−、−O−、又はカルボニルであり;
nは、0又は1であり;
mは、0〜7であり;
tは、1〜7である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
より具体的には、「インターフェロン」は、Roferon A(登録商標)のようなインターフェロンアルファ−2a、Intron A(登録商標)のようなインターフェロンアルファ−2b、Pegasys(登録商標)のようなペグ化インターフェロンアルファ−2a、及びPegIntron(登録商標)のようなペグ化インターフェロンアルファ−2bからなる群よりそれぞれ選択される。
本発明の1つの態様において、当該医薬組成物は、HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンを含み、ここでHBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンは、表1より独立的に選択される。
化合物1と化合物12;化合物2と化合物12;
化合物3と化合物12;化合物4と化合物12;
化合物5と化合物12;化合物6と化合物12;
化合物7と化合物12;化合物8と化合物12;
化合物9と化合物12;化合物10と化合物12;
化合物11と化合物12;化合物1と化合物13;
化合物2と化合物13;化合物3と化合物13;
化合物4と化合物13;化合物5と化合物13;
化合物6と化合物13;化合物7と化合物13;
化合物8と化合物13;化合物9と化合物13;
化合物10と化合物13;化合物11と化合物13;
化合物1と化合物14;化合物2と化合物14;
化合物3と化合物14;化合物4と化合物14;
化合物5と化合物14;化合物6と化合物14;
化合物7と化合物14;化合物8と化合物14;
化合物9と化合物14;化合物10と化合物14;
化合物11と化合物14;化合物1と化合物15;
化合物2と化合物15;化合物3と化合物15;
化合物4と化合物15;化合物5と化合物15;
化合物6と化合物15;化合物7と化合物15;
化合物8と化合物15;化合物9と化合物15;
化合物10と化合物15;化合物11と化合物15。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とロフェロンA;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルとロフェロンA;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸とロフェロンA;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とロフェロンA;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とロフェロンA;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とロフェロンA;
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とロフェロンA;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とイントロンA;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルとイントロンA;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とイントロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とイントロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とイントロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とイントロンA;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸とイントロンA;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とイントロンA;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とイントロンA;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とイントロンA;
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とイントロンA;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とペガシス;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルとペガシス;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸とペガシス;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とペガシス;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とペガシス;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とペガシス;
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とペガシス;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とペガシス;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルとペガシス;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸とペガシス;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とペガシス;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とペガシス;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とペガシス;又は
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とペガシス。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;又は
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とペガシスからなる。
本発明のさらなる態様は、前記キットに関し、ここで該キットは、B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法としてのHBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの併用治療法の使用について指示する印字説明書を含んでなる添付文書をさらに含み得る。
本発明の別の態様は、HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの、抗ウイルス医薬品、特にB型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品としての上記に言及した医薬組成物の製造のための使用に関する。
略語
3TC ラミブジン
CI 併用指数
CL 信頼限界
CTG Cell Titer Glo
dHepaRG 分化HepaRG細胞
DMSO ジメチルスルホキシド
ETV エンテカビル
FBS 胎仔ウシ血清
FIC 分画阻害濃度
FRG Fah−/−Rag2−/−Il2rg−/−
GE ゲノム当量
HBV B型肝炎ウイルス
IC50 50%阻害濃度
IU/mL 1ミリリットル当たりの国際単位
μM マイクロモル濃度
min 分
nM ナノモル濃度
PBS リン酸緩衝化生理食塩水
PEG ポリエチレングリコール
PHH 初代ヒト肝細胞
qPCR リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応
SD 標準偏差
sec 秒
UDG ウラシルDNAグリコシラーゼ
材料と方法
ウイルスと細胞
HepG2.2.15細胞
10% FBS、1% Pen/Strep(Gibco,#15140)及びG−418(250μg/mL)を補充したDMEM+GlutamaxI培地(Gibco,#21885)においてHepG2.2.15細胞を培養して、感染性HBV(遺伝子型D)の産生に使用した。3つのT175フラスコからの90%集密細胞をトリプシン処理して、1つのコラーゲンコート済みハイパーフラスコ(550mL)へ移した。この細胞が集密になったならば、培地を1% DMSOと2.5% FBSを含むDMEM+Glutamax I培地へ変更した。この細胞がやや過集密になったならば、MEM非必須アミノ酸(6mL,Gibco,#11140)、P/S(6mL)、ピルビン酸ナトリウム(6mL)、DMSO(9mL)、及びFBS(10mL)(いずれも培地500mLあたりの量)を補充したDMEM/F12+Glutamax I培地(Gibco,#31331)へ培地を変更した。培地を3日ごとに変更して、上清を2週間採取した。上清よりPEG沈殿によってウイルスを濃縮して、qPCRによって力価(ゲノム当量(GE)/mL)を決定した。簡潔に言えば、上清を40% PEG溶液と4:1の比で混合し、シェーカー上にて4℃で一晩インキュベートしてから、50mLファルコン試験管を使用して4℃で1時間、3724g(RCF)で遠心分離した。この上清を捨てて、この試験管を再使用して、PEG沈殿された上清がすべて処理されるまで、この遠心分離工程を新たな上清で繰り返した。ペレットをウィリアムE培地(Gibco,#22551)において1mlにつき107〜109ゲノム当量(GE)の濃度で再懸濁させて、−80℃で冷凍保存した。DNAコピー数の計算は、既知濃度のHBVプラスミド希釈液より作成した標準曲線に基づいた。
HepaRG細胞(Biopredic International, サン・グレゴワール、フランス)を作業用(working)増殖培地(50mL HepaRG増殖サプリメント(Biopredic 製)、5mL Glutamax−I(Gibco,#35050)、及び5mL Pen/Strepを含む500mLウイリアムE培地)において2週間培養した。2週後、1.8% DMSOを含有する分化培地(50mL HepaRG増殖サプリメント(Biopredic 製)、5mL Pen/Strep、5mL Glutamax−I、及び9mL DMSOを含む500mLウイリアムE培地)へ培地を変更した。培地は、2週まで週2回変更した。完全に分化したならば、細胞をトリプシン処理して、分化培地中のコラーゲン処理済み(collagenated)96ウェルプレート(100μL中50,000個の細胞/ウェル)又は24ウェルプレート(500μL中300,000個の細胞/ウェル)の中へ播いた。細胞をこのプレートにおいて少なくとも5日間培養した後で、それらをHBVに感染させた。
本試験における感染用のHBV陽性血清は、HBV患者血清(遺伝子型B、e陰性)で感染させたFRGマウス(WuxiApptec,#34459)より入手する。FRGマウスに1×109 GE HBVを尾静脈より注射した。接種後30日目に、体外灌流装置を使用する、コラゲナーゼとの2工程灌流でPHHを単離して、生体外(ex vivo)併用処理用にPHHをコラーゲン処理済み24ウェルプレートに播いた。
アイソボログラムモデル
併用実験の結果は、Craig et al.(Craig J, Duncan I, Whittaker L and Roberts N. (1990). Antiviral synergy between inhibitors of HIV proteinase and reverse transcriptase[HIVプロテイナーゼ阻害剤と逆転写酵素阻害剤の間の抗ウイルス相乗効果]Antiviral. Chem. Chemother. 4: 161-166)によって記載されるモデルを使用して解析した。化合物について、単独使用と他剤との併用でのEC50値を入手した。これら2つの値を関連付けて、それらの間の相乗/相加/拮抗の度合いについて記載するために、分画阻害濃度(FIC)を初めに計算して、アイソボログラムを作成するために使用した。簡潔に言えば、FICは、薬物の併用時のEC50の、薬物のそれ自身のEC50に対する比である:
FIC=比[EC50(併用):EC50(単独)]
次いで、2種の化合物のFICを加えることによって得られる併用指数(CI)を使用して、併用において使用した化合物間の効果について記載した。CI<1は、相乗作用を意味し、CI=1は、相加作用を意味し、そしてCI>1は、拮抗作用を意味する。
各実験は、少なくとも同一3検体(triplicate)で実施して、独立的に3回実施した。DNAコピー数に基づくHBV複製の平均阻害パーセントをすべての実験より算出して、Chou and Talalay (Chou TC (2006). Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies[薬物併用試験における相乗作用及び拮抗作用の基礎理論、実験設計、及びコンピュータ化シミュレーション] Pharmacol. Rev., 58: 621-681)によって記載された Loewe 相加性モデルに基づく Calcusyn ソフトウェア(CalcuSyn バージョン 2.11,Biosoft,ケンブリッジ、イギリス)を使用して解析した。この CalcuSyn 評価では、濃度比が一定である3つの斜線に由来する、チェッカー盤プレートからの各線の薬物併用についてのデータを使用した(表2中の太線で強調する)。第一工程では、このプログラムにより、それぞれの薬物又は薬物併用についての用量−効果曲線をメジアン効果プロットへ変換する。次いで、それぞれの併用実験についての併用指数(CI)を以下の計算式(互いに非排他的な相互作用の場合)によって計算した:
[(D)1/(Dx)1]+[(D)2/(Dx)2]+[(D)1(D)2/(Dx)1(Dx)2]
ここで(Dx)1と(Dx)2は、各薬物が単独使用される場合にx効果を有する薬物1と薬物2の各用量であって、(D)1と(D)2は、薬物1と薬物2が併用使用される場合に同じx効果を有する薬物1と薬物2の各用量である。このソフトウェアは、CIを50%、75%、及び90%の併用抗ウイルス効果で計算する。併用効果の評定は、全体CI値(50%、75%、及び90%の効果レベルでのCI値の平均)に基づいて、以下のようにした:CI値<0.7:相乗作用、0.7〜0.9:軽度〜中等度の相乗作用、0.9〜1.1:相加作用、1.1〜1.5:軽度〜中等度の拮抗作用、及び>1.5:拮抗作用(Chou TC (2006). Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies[薬物併用試験における相乗作用及び拮抗作用の基礎理論、実験設計、及びコンピュータ化シミュレーション] Pharmacol. Rev., 58: 621-681)。薬物のEC50の近似比を網羅して含める3つの異なる一定の薬物比で薬物併用について解析した。
各実験は、少なくとも同一3検体で実施した。DNAコピー数に基づくHBV複製の平均阻害パーセントをすべての実験より算出して、MacSynergy TM II 文書(Mark Neal Prichard, ミシガン州立大学、アメリカによる)を使用して解析した。
分化HepaRG細胞のHBV感染のために、培地を除去して、4% PEG−8000とウイルスストック(20〜30GE/細胞)を含有する新たな分化培地(120μL/ウェル)を加えた。細胞を37℃で16〜20時間培養した後で培地を除去し、細胞をPBSで4回洗浄して、新たな分化培地(120μL/ウェル)を加えた。感染後4日目に、培地を除去して、100μLの新たな分化培地を各ウェルへ加えた。15μLの未希釈化合物(最大試験濃度の400倍の濃度)から始めて、薬物Aと薬物Bの3倍系列希釈液(5μL 化合物に対して10μL DMSO)を100% DMSO(HBVキャプシドアセンブリ阻害剤)又は培地(ロフェロン)において調製した。次いで、表2に示す設計に従ったチェッカー盤形式で、96ウェルプレートにおいて990μLの培地(1.3% DMSOを含有する)へ5μLの薬物Aと薬物Bの希釈液を加えた。その100μLを1.8%の最終DMSO濃度でdHepaRG細胞へ加えた。試験した濃度範囲は、薬物A(化合物1又は化合物4)では100nM〜1.23nMであって、薬物B(ロフェロン)では30IU/mL〜0.04IU/mLであった。感染後7日目に培地を化合物入りの新たな培地に交換して、感染後11日目に細胞上清を採取して、HBV DNA抽出のために直接使用するか又は−20℃で保存した。下記に記載の細胞生存率アッセイを使用して、この細胞の細胞生存率を決定した。
MagNA Pure 96(ロシュ)ロボットを使用して、dHepaRG細胞上清よりHBV DNAを抽出した。この上清の100μLをプロセッシングカートリッジにおいて200μLの MagNA Pure 96 external lysis buffer(ロシュ、カタログ番号:06374913001)と混合して、10分間インキュベートした。次いで、「Mag NA Pure 96 DNA and Viral Nucleic Acid Small Volume Kit」(ロシュ、カタログ番号:06543588001)と「Viral NA Plasma SV external lysis 2.0」プロトコルを使用して、DNAを抽出した。DNA溶出量は、50μLであった。
抽出したHBV DNAの定量は、Taqman qPCR 機器(ViiA7,life technologies)を使用して実施した。それぞれのDNA試料について、PCRにおいて同一2検体で検査した。10μLの TaqMan Gene Expression Master Mix(Applied Biosystems,カタログ番号:4369016)、0.5μLの PrimeTime XL qPCR プライマー/プローブ(IDT)、及び4.5μLの蒸留水を384ウェルプレートに含有する15μLのPCRマスターミックス(mastermix)へ5μLのDNA試料を加えて、以下の設定を使用してPCRを実施した:UDGインキュベーション(50℃で2分)、酵素活性化(95℃で10分)、及びPCR(変性のために95℃で15秒、そしてアニーリング及び伸長のために60℃で1分を40サイクル)。DNAコピー数は、ViiA7 ソフトウェアによって、HBVプラスミドDNA標準曲線に基づいてCt値より計算した。
フォワードコアプライマー(F3_コア):CTG TGC CTT GGG TGG CTT T (配列番号1)
リバースプライマー(R3_コア):AAG GAA AGA AGT CAG AAG GCA AAA(配列番号2)
Taqman プローブ(P3_コア):56-FAM/AGC TCC AAA/ZEN/TTC TTT ATA AGG GTC GAT GTC CAT G/3IABkFQ(配列番号3)
感染後11日目に、CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(プロメガ、カタログ番号:G7572)を使用して、HBV感染させて処理したHepaRG細胞の細胞生存率を決定した。この細胞の各ウェルへ100μLのCTG試薬を加え、10分間インキュベートして、各ウェルの80μLを新たな白色96ウェルプレートへ移した。Envision リーダー(パーキンエルマー)を使用して、発光(0.2秒)を測定した。
化合物1とロフェロンの間の相互作用について、CalcuSyn ソフトウェアを使用して解析した。試験及び計算の結果を表3、表4、及び表5に示す。3種の異なる濃度比についての全体CIは、0.41と0.66の間であったので、化合物1とロフェロンの併用は、相乗的である。
表3.併用試験に使用した個々の化合物についての平均EC50±SD値
表4.併用試験に使用した個々の化合物についての細胞毒性分析
HBV感染FRGマウスよりPHH細胞を単離して、生体外(ex vivo)併用処理用のコラーゲン処理済み24ウェルプレートに播いて、翌日、HBV感染PHHを化合物4とペガシスの連続併用で処理した。該化合物は、初めにDMSOで連続的に希釈して最終濃度の100倍としてから、培地でさらに希釈した。ペガシスは、培地で連続的に希釈して最終濃度の100倍としてから、培地でさらに希釈した。DMSOの培地中の最終濃度は、2%であった。0日目〜6日目に、HBV感染PHH細胞を化合物4(B1:3μM,B2:300nM,B3:30nM,B4:3nM)で6日間単独処理し、10nM ETV(E)を対照として使用した。培地には化合物4を2日ごとに補充して、培養上清を毎回採取した。6日目より、そのPHH細胞をペガシス(A3:0.03IU/mL,A2:0.3IU/mL,A1:3IU/mL)と化合物4(B1:3μM,B2:300nM,B3:30nM,B4:3nM,対照として10nM ETV)でさらに24日間処理して、このときその培地は、上記化合物を2日ごとに補充して、培養上清を分析用に毎回採取した。平面レイアウト(同一3検体)は、表6のように従った。
血清中のDNAは、QIAamp 96 DNA Blood Kit を用いてマニュアルに従って単離して、リアルタイムPCR(Fast Real-Time PCR System,ABI)によって定量した。96ウェルプレートにおいて12.5μLのマスターミックス、1μLのHBVプライマー(フォワード/リバース)、0.5μLのHBV特異的プローブを含有する15μLのPCRマスターミックスへ10μLのDNA試料を加えて、HBVプラスミドDNAをDNAコピー数計算の標準として使用した。qPCRは、95℃で10分間、次いで95℃で15秒間、60℃で1分間のサイクルを40サイクルで実施した。
フォワードプライマー:5’-GTGTCTGCGGCGTTTTATCA-3’(配列番号4)
リバースプライマー:5’-GACAAACGGGCAACATACCTT-3’(配列番号5)
プローブ:FAM 5’-CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC-3’Tamra(配列番号6)
化合物4とペガシスを併用することのHBV DNAに対する抗HBV活性について検証して、MacSynergy II を使用して化合物4とペガシスの間の相互作用について解析すると(図3)、生じる表面は、相乗作用を示唆する平面より上のピークを示して、対数体積は9.79であるので、化合物4とペガシスの併用は、相乗的である。
dHepaRG細胞を24ウェルプレートに播いて、HBV感染に先立って7日間回復させて、4% PEG−8000を含有する分化培地(300μL/ウェル)中のHBVウイルス(200GE/細胞)をdHepaRG細胞へ16時間加えてから、この細胞をPBSで3回洗浄して新たな分化培地を加え、培地を3日ごとに補充した。ウイルス感染後13日目に、HBV感染dHepaRG細胞を化合物3とペガシスの連続併用で処理した。該化合物は、初めにDMSOで連続的に希釈して最終濃度の100倍としてから、培地でさらに希釈した。ペガシスは、培地で連続的に希釈して最終濃度の100倍としてから、培地でさらに希釈した。DMSOの培地中の最終濃度は、2%であった。13日目から、HBV感染HepaRG細胞を化合物3(B1:100nM,B2:20nM,B3:5nM)で5日間単独処理し、10nM ETV(E)を対照として使用した。培地は、化合物を含めて2.5日ごとに補充して、培養上清を毎回採取した。5日間の単独処理の後で、dHepaRG細胞をペガシス(A1:3IU/mL,A2:0.3IU/mL,A3:0.03IU/mL)と化合物3(B1:100nM,B2:20nM,B3:5nM,対照としてETV)でさらに10日間処理して、その培地は、上記化合物を2.5日ごとに補充して、培養上清を分析用に毎回採取した。平面レイアウト(同一3検体)は、表7のように従った。
指定時の培養上清中のDNAは、MagNA pure 96 機器 を用いてマニュアルに従って単離して、リアルタイムPCR(Light Cucler 480 II,ロシュ)によって定量した。384ウェルプレートにおいて10μLのマスターミックス、0.5μLのHBVプライマー(フォワード/リバース)、0.25μLのHBV特異的プローブ、及び3.75μLのddH2Oを含有する15μLのPCRマスターミックスへ5μLのDNA試料を加えて、HBVプラスミドDNAをDNAコピー数計算の標準に使用した。PCRは、95℃で10分間、次いで95℃で15秒間、60℃で1分間のサイクルを40サイクルで実施した。
フォワードプライマー:5’-AAGAAAAACCCCGCCTGTAA-3’(配列番号7)
リバースプライマー:5’-CCTGTTCTGACTACTGCCTCTCC-3’(配列番号8)
プローブ:5‘-TAMRA+CCTGATGTGATGTTCTCCATGTTCAGC+BHQ2-3’(配列番号9)
化合物3とペガシスを併用することのHBV DNAに対する抗HBV活性について検証して、MacSynergy II を使用して化合物3とペガシスの間の相互作用について解析すると(図4)、生じる表面は、相乗作用を示唆する平面より上のピークを示して、対数体積は12.98であるので、化合物3とペガシスの併用は、相乗的である。
化合物3とペガシスを併用することのHBV DNAに対する抗HBV活性について検証して、MacSynergy II を使用して化合物3とペガシスの間の相互作用について解析すると(図4)、生じる表面は、相乗作用を示唆する平面より上のピークを示して、対数体積は12.98であるので、化合物3とペガシスの併用は、相乗的である。
本明細書は以下の発明の開示を包含する:
[1]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンを医薬的に許容される担体中に含んでなる医薬組成物。
[2]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が式(I):
R 1 は、C 1−6 アルキル又はトリフルオロメチル−C x H 2x −(ここでxは、1、2、3、4、5又は6である)であり;
R 2 とR 3 の一方は、C 1−6 アルキル、シアノ、又はハロゲンによって1回、2回又は3回置換されたフェニルであり;そして他方は、水素又は重水素であり;
R 4 は、未置換であるか又はC 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルスルファニル、ハロゲン又はシクロアルキルによって置換された、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル又はピリジニルであり(ここでC 1−6 アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい);
Aは、未置換であるか又はC 1−6 アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換された、
[3]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が:
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;又は
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、[1]又は[2]に記載の医薬組成物。
[4]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が式(II):
R 5 は、C 1−6 アルキルであり;
R 6 は、ハロゲン又はC 1−6 アルキルによって1回、2回又は3回置換されたフェニルであり;
R 7 は、水素又はC 1−6 アルキルであり;
R 8 は、二環式架橋ヘテロシクリルである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は互変異性体、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、[1]に記載の医薬組成物。
[5]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が、2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸、又はその医薬的に許容される塩、又は互変異性体、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、[1]又は[4]に記載の医薬組成物。
[6]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が式(III):
R 9 は、水素、ハロゲン、又はC 1−6 アルキルであり;
R 10 は、水素又はハロゲンであり;
R 11 は、水素又はハロゲンであり;
R 12 は、C 1−6 アルキルであり;
R 13 は、水素、ヒドロキシC 1−6 アルキル、アミノカルボニル、C 1−6 アルコキシカルボニル、又はカルボキシであり;
R 14 は、水素、C 1−6 アルコキシカルボニル、又はカルボキシ−C m H 2m −であり;
Xは、カルボニル又はスルホニルであり;
Yは、−CH 2 −、−O−、又は−N(R 15 )−であり;
ここでR 15 は、水素、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル−C m H 2m −、C 1−6 アルコキシカルボニル−C m H 2m −、−C t H 2t −COOH、−ハロC 1−6 アルキル−COOH、−(C 1−6 アルコキシ)C 1−6 アルキル−COOH、−C 1−6 アルキル−O−C 1−6 アルキル−COOH、−C 3−7 シクロアルキル−C m H 2m −COOH、−C m H 2m −C 3−7 シクロアルキル−COOH、ヒドロキシ−C t H 2t −、カルボキシスピロ[3.3]ヘプチル、又はカルボキシフェニル−C m H 2m −、カルボキシピリジニル−C m H 2m −である;
Wは、−CH 2 −、−C(C 1−6 アルキル) 2 −、−O−、又はカルボニルであり;
nは、0又は1であり;
mは、0〜7であり;
tは、1〜7である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、[1]に記載の医薬組成物。
[7]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が、
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸;
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、[1]又は[6]に記載の医薬組成物。
[8]インターフェロンが非コンジュゲート型(non-conjugated)インターフェロンアルファ又はペグ化(pegylated)アルファ型インターフェロンであり;特にインターフェロンは、ロフェロン(Roferon)A、イントロン(Intron)A、ペガシス(Pegasys)、又はペグイントロン(PegIntron)であり;より特別には、インターフェロンは、ロフェロンA又はペガシスである、[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[9]医薬的に許容される担体中のHBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンからなる、[1]に記載の医薬組成物。
[10]医薬的に許容される担体中の、
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とロフェロンA;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルとロフェロンA;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸とロフェロンA;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とロフェロンA;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とロフェロンA;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とロフェロンA;
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とロフェロンA;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とイントロンA;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルとイントロンA;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とイントロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とイントロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とイントロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とイントロンA;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸とイントロンA;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とイントロンA;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とイントロンA;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とイントロンA;
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とイントロンA;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とペガシス;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルとペガシス;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸とペガシス;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とペガシス;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とペガシス;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とペガシス;
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とペガシス;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とペガシス;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルとペガシス;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸とペガシス;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とペガシス;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とペガシス;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とペガシス;又は
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とペガシスからなる、[1]又は[9]に記載の医薬組成物。
[11]医薬的に許容される担体中の、
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;又は
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とペガシスからなる、[1]又は[8]に記載の医薬組成物。
[12]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンがその中で使用されることを特徴とする、B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法。
[13]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが同じ製剤又は異なる製剤において共投与される、[12]に記載の方法。
[14]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが同じ経路又は異なる経路による対象への投与に企図される、[12]又は[13]に記載の方法。
[15]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが非経口投与又は経口投与による対象への投与に企図される、[12]〜[14]のいずれかに記載の方法。
[16]投与が同時的又は連続的である、[12]〜[15]のいずれかに記載の方法。
[17]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が、式(I)、式(II)又は式(III)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである、[12]〜[16]のいずれかに記載の方法。
[18]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が、
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸;又は
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである、[12]〜[17]のいずれかに記載の方法。
[19]インターフェロンが非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり;特にインターフェロンは、ロフェロンA、イントロンA、ペガシス、又はペグイントロンであり;より特別には、インターフェロンは、ロフェロンA又はペガシスである、[12]〜[18]のいずれかに記載の方法。
[20]医薬品において使用されるHBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが、医薬的に許容される担体中の:
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;又は
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とペガシスである、[12]〜[19]のいずれかに記載の方法。
[21]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンを含んでなる容器を含んでなるキット。
[22]無菌希釈剤をさらに含んでなる、[21]に記載のキット。
[23]B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法としてのHBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの併用治療法の使用について指示する印字説明書を含んでなる添付文書をさらに含んでなる、[21]又は[22]に記載のキット。
[24]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が、
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸;又は
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、[21]〜[23]のいずれかに記載のキット。
[25]インターフェロンが非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり;特に、インターフェロンは、ロフェロンA、イントロンA、ペガシス、又はぺグイントロンであり;より特別には、インターフェロンは、ロフェロンA又はペガシスである、[21]〜[24]のいずれかに記載のキット。
[26]容器中で使用されるHBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが、医薬的に許容される担体中の:
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;又は
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とペガシスである、[21]〜[25]のいずれかに記載のキット。
[27]有効な第一量のHBVキャプシドアセンブリ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー;及び、第二量のインターフェロン;又はその逆での対象への投与を含んでなる、B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法。
[28]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が、
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸;又は
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、[27]に記載の方法。
[29]インターフェロンが非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり;特に、インターフェロンは、ロフェロンA、イントロンA、ペガシス、又はぺグイントロンであり;より特別には、インターフェロンは、ロフェロンA又はペガシスである、[27]又は[28]に記載の方法。
[30]対象において使用されるHBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが、医薬的に許容される担体中の:
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;又は
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とペガシスである、[27]〜[29]のいずれかに記載の方法。
[31][1]〜[11]に記載の医薬組成物の、抗ウイルス医薬品としての、特にB型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品としての使用。
[32]HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの、抗ウイルス医薬品、特にB型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品としての[1]〜[11]に記載の医薬組成物の製造のための使用。
[33]本明細書の上記に記載のような発明。
Claims (33)
- HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンを医薬的に許容される担体中に含んでなる医薬組成物。
- HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が式(I):
R1は、C1−6アルキル又はトリフルオロメチル−CxH2x−(ここでxは、1、2、3、4、5又は6である)であり;
R2とR3の一方は、C1−6アルキル、シアノ、又はハロゲンによって1回、2回又は3回置換されたフェニルであり;そして他方は、水素又は重水素であり;
R4は、未置換であるか又はC1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、ハロゲン又はシクロアルキルによって置換された、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル又はピリジニルであり(ここでC1−6アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい);
Aは、未置換であるか又はC1−6アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換された、
- HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が:
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;又は
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項1又は請求項2に記載の医薬組成物。 - HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が式(II):
R5は、C1−6アルキルであり;
R6は、ハロゲン又はC1−6アルキルによって1回、2回又は3回置換されたフェニルであり;
R7は、水素又はC1−6アルキルであり;
R8は、二環式架橋ヘテロシクリルである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は互変異性体、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項1に記載の医薬組成物。 - HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が、2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸、又はその医薬的に許容される塩、又は互変異性体、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項1又は請求項4に記載の医薬組成物。
- HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が式(III):
R9は、水素、ハロゲン、又はC1−6アルキルであり;
R10は、水素又はハロゲンであり;
R11は、水素又はハロゲンであり;
R12は、C1−6アルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、又はカルボキシであり;
R14は、水素、C1−6アルコキシカルボニル、又はカルボキシ−CmH2m−であり;
Xは、カルボニル又はスルホニルであり;
Yは、−CH2−、−O−、又は−N(R15)−であり;
ここでR15は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル−CmH2m−、C1−6アルコキシカルボニル−CmH2m−、−CtH2t−COOH、−ハロC1−6アルキル−COOH、−(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル−COOH、−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−COOH、−C3−7シクロアルキル−CmH2m−COOH、−CmH2m−C3−7シクロアルキル−COOH、ヒドロキシ−CtH2t−、カルボキシスピロ[3.3]ヘプチル、又はカルボキシフェニル−CmH2m−、カルボキシピリジニル−CmH2m−である;
Wは、−CH2−、−C(C1−6アルキル)2−、−O−、又はカルボニルであり;
nは、0又は1であり;
mは、0〜7であり;
tは、1〜7である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項1に記載の医薬組成物。 - HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が、
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸;
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項1又は請求項6に記載の医薬組成物。 - インターフェロンが非コンジュゲート型(non-conjugated)インターフェロンアルファ又はペグ化(pegylated)アルファ型インターフェロンであり;特にインターフェロンは、ロフェロン(Roferon)A、イントロン(Intron)A、ペガシス(Pegasys)、又はペグイントロン(PegIntron)であり;より特別には、インターフェロンは、ロフェロンA又はペガシスである、請求項1〜請求項7のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬的に許容される担体中のHBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンからなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容される担体中の、
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とロフェロンA;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルとロフェロンA;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸とロフェロンA;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とロフェロンA;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とロフェロンA;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とロフェロンA;
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とロフェロンA;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とイントロンA;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルとイントロンA;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とイントロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とイントロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とイントロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とイントロンA;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸とイントロンA;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とイントロンA;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とイントロンA;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とイントロンA;
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とイントロンA;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とペガシス;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルとペガシス;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸とペガシス;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とペガシス;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とペガシス;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とペガシス;
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とペガシス;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とペガシス;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルとペガシス;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸とペガシス;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とペガシス;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸とペガシス;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とペガシス;又は
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸とペガシスからなる、請求項1又は請求項9に記載の医薬組成物。 - 医薬的に許容される担体中の、
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;又は
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とペガシスからなる、請求項1又は請求項8に記載の医薬組成物。 - HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンがその中で使用されることを特徴とする、B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法。
- HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが同じ製剤又は異なる製剤において共投与される、請求項12に記載の方法。
- HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが同じ経路又は異なる経路による対象への投与に企図される、請求項12又は請求項13に記載の方法。
- HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが非経口投与又は経口投与による対象への投与に企図される、請求項12〜請求項14のいずれか一項に記載の方法。
- 投与が同時的又は連続的である、請求項12〜請求項15のいずれか一項に記載の方法。
- HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が、式(I)、式(II)又は式(III)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項12〜請求項16のいずれか一項に記載の方法。
- HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が、
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸;又は
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項12〜請求項17のいずれか一項に記載の方法。 - インターフェロンが非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり;特にインターフェロンは、ロフェロンA、イントロンA、ペガシス、又はペグイントロンであり;より特別には、インターフェロンは、ロフェロンA又はペガシスである、請求項12〜請求項18のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬品において使用されるHBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが、医薬的に許容される担体中の:
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;又は
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とペガシスである、請求項12〜請求項19のいずれか一項に記載の方法。 - HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンを含んでなる容器を含んでなるキット。
- 無菌希釈剤をさらに含んでなる、請求項21に記載のキット。
- B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法としてのHBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの併用治療法の使用について指示する印字説明書を含んでなる添付文書をさらに含んでなる、請求項21又は請求項22に記載のキット。
- HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が、
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸;又は
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項21〜請求項23のいずれか一項に記載のキット。 - インターフェロンが非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり;特に、インターフェロンは、ロフェロンA、イントロンA、ペガシス、又はぺグイントロンであり;より特別には、インターフェロンは、ロフェロンA又はペガシスである、請求項21〜請求項24のいずれか一項に記載のキット。
- 容器中で使用されるHBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが、医薬的に許容される担体中の:
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;又は
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とペガシスである、請求項21〜請求項25のいずれか一項に記載のキット。 - 有効な第一量のHBVキャプシドアセンブリ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー;及び、第二量のインターフェロン;又はその逆での対象への投与を含んでなる、B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法。
- HBVキャプシドアセンブリ阻害剤が、
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
4−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブタン酸;
(8S,8aR)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸;又は
(8R,8aS)−2−tert−ブチル−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項27に記載の方法。 - インターフェロンが非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり;特に、インターフェロンは、ロフェロンA、イントロンA、ペガシス、又はぺグイントロンであり;より特別には、インターフェロンは、ロフェロンA又はペガシスである、請求項27又は請求項28に記載の方法。
- 対象において使用されるHBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが、医薬的に許容される担体中の:
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とロフェロンA;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸とペガシス;又は
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸とペガシスである、請求項27〜請求項29のいずれか一項に記載の方法。 - 請求項1〜請求項11に記載の医薬組成物の、抗ウイルス医薬品としての、特にB型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品としての使用。
- HBVキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの、抗ウイルス医薬品、特にB型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品としての請求項1〜請求項11に記載の医薬組成物の製造のための使用。
- 本明細書の上記に記載のような発明。
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