JP2018531272A - Ｈｂｖキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの併用療法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するための組成物及び方法へ向けられる。特に、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療に使用するためのＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの投与を含んでなる併用療法へ向けられる。

Description

本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するための組成物及び方法へ向けられる。特に、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療に使用するためのＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの投与を含んでなる併用療法（combination therapy）へ向けられる。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の慢性感染は、全世界で２億４０００万以上の人々が慢性感染している、深刻な公衆衛生問題である。ＨＢＶは、ヘパドナウイルス科に属して、２４０コピーのキャプシド（又はコア）タンパク質を含んでなる正２０面体のコアを有する。キャプシドタンパク質の主たる生体機能は、構造タンパク質としてプレゲノムＲＮＡをキャプシドで包むように作用して、未熟なキャプシド粒子を細胞質中に形成することである。この工程は、ウイルスのＤＮＡ複製に必須である。肝細胞への侵入に続いて、そのウイルスゲノムは、核の中へ送達されて、そこで一部二本鎖のウイルスゲノムのＤＮＡ修復を介して共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）が生成される。次いで、このｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡの転写用の鋳型として役立つ。ウイルスのプレゲノムＲＮＡが他の２つのウイルス成分、キャプシドタンパク質とポリメラーゼと相互作用してキャプシド粒子を生成すると、そこでウイルスのＤＮＡ複製が生じる。ウイルスのプレゲノムＲＮＡの逆転写を介してほぼ全長の弛緩型環状ＤＮＡが生成されるときに、未熟なキャプシドが成熟したキャプシドになる。キャプシドに包まれたゲノムのほとんどのコピーは、ビリオンの組立て及び分泌のために細胞の脂質とウイルスのエンベロープタンパク質（Ｓ、Ｍ、及びＬ）と効率よく会合する。しかしながら、感染性ビリオンより数で大いに優る非感染性の粒子も産生される。これらの空のエンベロープ粒子は、サブウイルス粒子（ＳＶＰ）と呼ばれる。このＳ、Ｍ、及びＬエンベロープタンパク質は、３種の異なる開始コドンを含有する単一のＯＲＦ（オープンリーディングフレーム）より発現される。この３種のタンパク質は、いずれもそのＣ末端に２２６個のアミノ酸配列（Ｓドメイン）を共有する。ＨＢｓＡｇエピトープを含有するのは、Ｓドメインである（Lambert, C. & R. Prange.Virol J, 2007, 4, 45）。
多くの観測事実は、いくつかのＨＢＶウイルスタンパク質が、ウイルス認識のシグナル伝達システムと後続してインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性に干渉することによって、宿主の初期細胞応答に対抗し得ることを示した。この中でも、ＨＢＶの空のサブウイルス粒子の過剰分泌は、慢性感染患者（ＣＨＢ）において観測される免疫寛容状態の維持へ参画する場合がある。ＨＢｓＡｇや他のウイルス抗原へ永続的に曝露されると、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞の枯渇、又は進行性の機能障害をもたらす可能性がある（Kondo et al. Journal of Immunology 1993, 150, 4659-4671; Kondo et al. Journal of Medical Virology 2004, 74, 425-433; Fisicaro et al. Gastroenterology, 2010, 138, 682-93）。さらに、ＨＢｓＡｇについては、単球、樹状細胞（ＤＣ）、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のような免疫細胞の機能を直接的な相互作用によって抑制することが報告されてきた（Op den Brouw et al. Immunology, 2009b, 126, 280-9; Woltman et al. PLoS One, 2011, 6, e15324; Shi et al. J Viral Hepat. 2012, 19, e26-33; Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, 2013, Article ID 935295）。
ＨＢＶキャプシドタンパク質がＨＢＶ複製において本質的な役割を担うことは、十分研究されてきた。組織培養ベースのスクリーニングでは、Ｂａｙ４１−４１０９、Ｂａｙ３８−７６９０、及びＢａｙ３９−５４９３と命名された化合物が含まれる、ヘテロアリールジヒドロピリミジン類、又はＨＡＰが発見された（Deres K. et al. Science 2003, 893）。これらのＨＡＰ類似体は、合成のアロステリックアクチベータとして作用して、コアタンパク質の分解につながる異常なキャプシド生成を引き起こすことができる。ＨＡＰ類似体はまた、おそらくはキャプシド「呼吸」（個別のサブユニット間結合の一過性の切断）の間に解放される二量体とＨＡＰの相互作用によって、コアタンパク質を組立て前のキャプシドから非キャプシドポリマーへ再構成した。Ｂａｙ４１−４１０９をＨＢＶ感染トランスジェニックマウスモデル又はヒト化マウスモデルへ投与して、ＨＢＶ ＤＮＡ低下を伴う生体内（in vivo）効力が実証された（Deres K. et al. Science 2003, 893; Brezillon N. et al. PLoS ONE 2011, e25096）。
Ｂ型肝炎に対する他の第一選択治療法は、その乏しい長期応答と副作用によって限界があるものの、ＩＦＮ−α（インターフェロンアルファ）である。ＩＦＮ−αは、ウイルス感染症に抗する前線の宿主防御として、インターフェロン活性化遺伝子（ＩＳＧ）を誘導することが知られているが、これは、ウイルス複製周期の異なる段階で様々なウイルス機能を標的にすることにおいて多様で多面的な役割を担って、それによってウイルス感染を強力に抑制する。加えて、ＩＦＮ−αは、細胞性免疫に生体内で影響を及ぼすことによって、ＨＢＶ複製を間接的に阻害することが可能である免疫調節効果を有する（Micco L., et al., J. Hepatol, 2013, 58, 225-233）。ＩＦＮ投与は、試験管内（in vitro）と生体内でＨＢＶ複製を阻害することが示された（Christen V., et al., J. Virol. 2007, 81:159-165; Guan S.H., et al., J. Gastroenterol, 2007, 13:228-235; Wieland S.F., et al., J. Virol., 2000, 74, 4165-4173）ものの、多数の個体（特に、高いウイルス負荷を示すもの）で応答に乏しく、より早期に回避するような、ＩＦＮ応答に拮抗する機序を進化させた可能性があることを示唆している。一般に、慢性のＨＢＶ感染は、自然免疫応答と適応免疫応答の機能不全を特徴とする（Boni C., J. Virol., 2007, 81, 4215-4225）。例えば、ＨＢＶ被感染のチンパンジーでは、ＩＦＮ−αが誘導されなかった（Wieland S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 2004, 101, 6669-6674）。ペグ化ＩＦＮ−αで治療すると、臨床試験において持続性ウイルス陰性化の有効性が達成されたのは、ＨＢｅＡｇ陽性症例では約３０％にすぎず、ＨＢｅＡｇ陰性症例では４０％であった（Perrillo R., Hepatology, 2009, 49, S103-111; Janssen H.L., et al., Lancet, 2005, 365, 123-129; Lau G.K., et al., N. Engl. J. Med., 2005, 352, 2682-2695）。インターフェロンアルファの抗ウイルス機序と治療される患者間で治療応答が異なる理由については、依然として解明されていない。
ＨＢｓＡｇは、慢性Ｂ型肝炎における予後判定と治療応答のバイオマーカーである。ＨＢＶ感染に対する臨床治癒の判断基準は、ＨＢｓＡｇ消失及び／又はセロコンバージョンである。しかしながら、現行の療法では、プラシーボにおいて観測されるものと同等のごく低率のＨＢｓＡｇクリアランスしか実証されていない（Janssen et al. Lancet, 2005, 365, 123-9; Marcellin et al. N. Engl. J. Med., 2004, 351, 1206-17; Buster et al. Hepatology, 2007, 46, 388-94）。故に、ＨＢｓＡｇ消失、及び／又はＨＢｅＡｇ消失、及び／又はＨＢＶ ＤＮＡ低下、及び／又はＨＢＶクリアランス及び／又はセロコンバージョン、及び／又はＡＬＴの正常化を誘導すること、及び／又は抗ＨＢの産生を促進することの成功率を高めることを目標とする新たな療法が未充足の医療ニーズにおいて大いに求められている。
本発明は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンを医薬的に許容される担体中に含んでなる医薬組成物に関する。
本明細書において、「ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤」は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又は特許のＷＯ２０１４／０３７４８０、ＷＯ２０１４／１８４３２８、及びＷＯ２０１５／１３２２７６に開示される化合物のいずれか１つであり；特に本明細書の「ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤」は、（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又は（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本明細書の「インターフェロン」は、インターフェロンアルファ、ペグ（peg）インターフェロンアルファ−２ａ、組換えインターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、組換えインターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、グリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂＸＬ、組換えインターフェロンアルファ−２ｃ、インターフェロンアルファ−２ｃ、インターフェロンベータ、ペグインターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンデルタ、ペグインターフェロンラムダ−１、インターフェロンラムダ、インターフェロンオメガ、インターフェロンタウ、ガンマインターフェロン、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ−ｎｌ、インターフェロンアルファ−ｎ３、アルブインターフェロンアルファ−２ｂ、ＢＬＸ−８８３、ＤＡ−３０２１、ＰＥＧ−インファージェン（Infergen）、及びベレロフォン（Belerofon）からなる群より選択される。１つの態様において、インターフェロンは、ｙ−分岐ペグ化組換えヒトインターフェロンアルファ−２ｂ注射剤（又はAmoytop Biotech 製のＰａｉ Ｇｅ Ｂｉｎ）である。１つの態様において、インターフェロンは、非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり；特にインターフェロンは、ロフェロンＡ、イントロンＡ、ペガシス、又はペグイントロンであり；より特別には、インターフェロンは、ロフェロンＡ又はペガシスである。
図１：ロフェロンと化合物１の（５０％効果レベルでの）一対チェッカー盤併用についてのＦＩＣのアイソボログラム。点（０，１）と点（１，０）を連結する斜線は、相加性（ＣＩ＝１）を表す。この線より下のデータ点は、相乗作用を示し、上のデータ点は、拮抗作用を示す。示しているのは、３回の独立した実験からの平均値である。 図２：ロフェロンと化合物４の（５０％効果レベルでの）一対チェッカー盤併用についてのＦＩＣのアイソボログラム。点（０，１）と点（１，０）を連結する斜線は、相加性（ＣＩ＝１）を表す。この線より下のデータ点は、相乗作用を示し、上のデータ点は、拮抗作用を示す。示しているのは、３回の独立した実験からの平均値である。 図３：ＰＨＨ細胞における化合物４とペガシスの併用の効果。左パネルは、化合物４とペガシスの対応薬物濃度での存在下におけるＨＢＶ ＤＮＡ阻害プロットであって、阻害百分率は、無処理感染対照（０％阻害としてのＶＣ）と陽性薬物対照（１００％阻害としての１０ｎＭ ＥＴＶ）に基づいて算出した。右プロットに９５％信頼区間データより導かれる相加薬物相互作用を示したが、これは、実験上の定量値より、平均バックグラウンド値に基づいた算出相加相互作用を差し引いたものであって、色付きのピークは、相乗又は拮抗のレベル（相加以上の阻害％）と、相乗的又は拮抗的な相互作用が抗ウイルス活性に影響を及ぼす、対応する薬物濃度を示す。 図４：ＨｅｐａＲＧ細胞における化合物３とペガシスの併用の効果。左パネルは、化合物３とペガシスの対応薬物濃度での存在下におけるＨＢＶ ＤＮＡ阻害プロットであって、阻害百分率は、無処理感染対照群（０％阻害としてのＶＣ）と陽性薬物対照（１００％阻害としての１０ｎＭ ＥＴＶ）に基づいて算出した。右プロットに化合物３とペガシスの９５％信頼区間データより導かれる相加薬物相互作用を示したが、これは、実験上の定量値より、平均バックグラウンド値に基づいた算出相加相互作用を差し引いたものであって、色付きのピークは、相乗又は拮抗のレベル（相加以上の阻害％）と、相乗的又は拮抗的な相互作用が抗ウイルス活性に影響を及ぼす、対応する薬物濃度を示す。
他に定義しなければ、本明細書において使用するすべての技術及び科学用語は、本発明に関連する当該技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。
本明細書において使用するように、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の一価で直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。特別な態様では、Ｃ１−６アルキルが１〜６個の炭素原子を有して、より特別な態様では、１〜４個の炭素原子を有する。Ｃ１−６アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
本明細書において使用するように、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、本明細書において交換可能的に使用されて、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
「ハロＣ１−６アルキル」という用語は、該Ｃ１−６アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子に置き換わったＣ１−６アルキル基を意味する。ハロＣ１−６アルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロメチルが含まれる。
本明細書において使用するように、「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（ここで「Ｃ１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）の基；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルコキシ」基は、メトキシとエトキシであって、より特別には、メトキシである。
本明細書において使用するように、「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。特別な「Ｃ３−７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
本明細書において使用するように、「複素環式」環又は「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、及び／又はイオウより選択される１、２又は３個の原子を含み得る３〜１０個の環原子を含有する、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式環を意味する。特に３〜７個の環原子を含有する単環式ヘテロシクリル環の例には、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、及びチオモルホリニルが含まれる。二環式ヘテロシクリルは、二環式縮合環又は二環式架橋環であり得る。二環式ヘテロシクリルの例は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、又はジフルオロアザビシクロ［３．２．１］オクチルである。単環式及び二環式ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、カルボキシ、カルボキシＣ１−６アルキルによってさらに置換される可能性がある。
本明細書において使用するように、「ジアステレオマー」という用語は、２個以上のキラル中心があって、それらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、活性、及び反応性を有する。
本明細書において使用するように、「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
本明細書において使用するように、「医薬的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない塩を意味する。医薬的に許容される塩には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。
本明細書において使用するように、「プロドラッグ」という用語は、生体内で（例えば、投与後対象により生体液又は酵素によって）化合物の薬理学的に活性な形態へ代謝されて所望される薬理効果を産生する、該化合物の形態又は誘導体を意味する。プロドラッグについては、例えば、「ドラッグデザイン及び薬物作用の有機化学（Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action）」Richard B. Silverman 著、アカデミック・プレス、サンディエゴ（2004）、第８章「プロドラッグとドラッグデリバリーシステム（Prodrugs and Drug Delivery Systems）（497-558 頁）に記載されている。
「医薬的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸のような無機酸と、そしてギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸といった、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の有機酸群より選択される有機酸とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。
「医薬的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムの塩が含まれる。医薬的に許容される毒性のない有機塩基より誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂といった、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンが含まれる置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩類が含まれる。
本明細書において使用するように、「コンボ（combo）」は、併用（combination）を意味する。
本明細書において使用するように，「ＨＢＶ ＤＮＡ」は、ＨＢＶのＤＮＡ材料を意味する。
本明細書において使用するように、「ＨＢｓＡｇ」は、Ｂ型肝炎（ウイルス）表面抗原を意味する。
本明細書において使用するように、「ＨＢｅＡｇ」は、Ｂ型肝炎（ウイルス）ｅ抗原を意味する。
本明細書において使用するように、「Ｂ型肝炎ウイルス」又は「ＨＢＶ」は、およそ３，２００塩基対の小さな二本鎖ＤＮＡゲノムと肝細胞への向性を有する、ヘパドナウイルス科のメンバーを意味する。「ＨＢＶ」には、多様な哺乳動物（例、ヒト、非ヒト霊長動物、等）と鳥類（アヒル、等）の宿主のいずれにも感染するＢ型肝炎ウイルスが含まれる。「ＨＢＶ」には、あらゆる既知のＨＢＶ遺伝子型、例えば、血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ；あらゆるＨＢＶ血清型又はＨＢＶサブタイプ；あらゆるＨＢＶ単離株；ＨＢＶ変異株、例えば、ＨＢｅＡｇ陰性変異株、薬剤耐性ＨＢＶ変異株（例、ラミブジン耐性変異株；アデホビル耐性突然変異株；テノホビル耐性突然変異株；エンテカビル耐性突然変異株、等）及びその類が含まれる。
本明細書において使用するように、「ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤」は、正常なＨＢＶキャプシドアセンブリ（例えば、成熟化の間）及び／又は正常なキャプシド分解（disassembly）（例えば、感染力のある間）を阻害する、及び／又は破壊する、及び／又は促進する、及び／又は妨害する、及び／又は遅延させる、及び／又は抑制する、及び／又は変化させる、及び／又はキャプシド安定性を混乱させることによって、異常なキャプシドの形態及び機能を引き起こす化合物を意味する。
「治療有効量」という用語は、対象へ投与されるときに、（ｉ）特別な疾患、状態、又は障害を治療するか又は予防する、（ｉｉ）特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状を緩和する、改善する、又は消失させる、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状の発現を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、該化合物、治療されている病態、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対健康度、投与の経路及び形式、担当する医師又は獣医師の判断、及び他の要因に依拠して変動するものである。
「インターフェロン」という用語には、コンジュゲート、例えば、インターフェロンアルファを水溶性ポリマーへ連結させることによって製造し得るインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）コンジュゲートがさらに含まれる。そのようなポリマーの非限定的なリストには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール類、ポリオキシエチレン化ポリオール類といった他のポリアルキレンオキシドのホモポリマー、それらの共重合体、それらのブロック共重合体が含まれる。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに代わるものとして、デキストラン、ポリビニルピロリドン類、ポリアクリルアミド類、ポリビニルアルコール類、炭水化物ベースのポリマー、等といった、効果的に非抗原性の材料を使用することができる。このようなインターフェロンアルファ−ポリマーのコンジュゲートについては、米国特許第４，７６６，１０６号、米国特許第４，９１７，８８８号、欧州特許出願番号：０ ２３６ ９８７、欧州特許出願番号：０ ５１０ ３５６、０ ５９３ ８６８及び０ ８０９ ９９６（ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ）と国際特許公開公報番号：ＷＯ９５／１３０９０に記載されている。
本明細書において使用するように、「ペグ化（pegylated）」という用語は、１以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子と１以上のアルファ又はベータ型インターフェロン分子の共有結合性コンジュゲートを意味する。本発明の製剤における使用に好ましいコンジュゲートは、インターフェロン分子あたり１〜４個のＰＥＧ分子を有して、より好ましくは、該コンジュゲートは、単一のＰＥＧ分子と単一のインターフェロン分子の間のコンジュゲートである。このペグ化インターフェロンは、単一の位置異性体、又はコンジュゲート位置異性体の混合物を含んでよく、例えば、ＰＥＧ分子は、個々のインターフェロン分子上の異なるアミノ酸残基へ共有結合している。例えば、米国特許第５，９５１，９７４号は、ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲート位置異性体の混合物の製造について記載するが、ここでは、該異性体のいくつかがＰＥＧとインターフェロン分子のヒスチジン残基の間のコンジュゲートであって、この混合物中の他の異性体は、ＰＥＧとインターフェロンのリジン残基の間のコンジュゲートであり、そしてなお他の異性体は、ＰＥＧとインターフェロン分子のアミノ末端の間のコンジュゲートである。
本発明は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンを医薬的に許容される担体中に含んでなる医薬組成物に関する。
本発明の１つの態様において、「ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤」は、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−（ここでｘは、１、２、３、４、５又は６である）であり；
Ｒ２とＲ３の一方は、Ｃ１−６アルキル、シアノ、又はハロゲンによって１回、２回又は３回置換されたフェニルであり；そして他方は、水素又は重水素であり；
Ｒ４は、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、ハロゲン又はシクロアルキルによって置換された、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル又はピリジニルであり（ここでＣ１−６アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい）；
Ａは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換された、
である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
より特別には、本発明によるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は、（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；又は（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；又は特許：ＷＯ２０１４／０３７４８０に開示される他のあらゆる化合物；又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。式（Ｉ）の化合物と化合物１、２、及び３は、ＷＯ２０１４／０３７４８０に記載される合成手順によって入手することができる。
本発明の別の態様において、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は、式（ＩＩ）：
［式中：
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルによって１回又は２回又は３回置換されたフェニルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、二環式架橋ヘテロシクリルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は互変異性体、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
より特別には、本発明によるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は、２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；又は２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；又は特許：ＷＯ２０１４／１８４３２８に開示される他のあらゆる化合物；又はその医薬的に許容される塩、又は互変異性体、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。式（ＩＩ）の化合物と化合物８及び９は、ＷＯ２０１４／１８４３２８に記載される合成手順によって入手することができる。
本発明の別の態様において、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
［式中：
Ｒ９は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はカルボキシであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｘは、カルボニル又はスルホニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ１５）−であり；
ここでＲ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−ハロＣ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−ＣｔＨ２ｔ−、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、又はカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−、カルボキシピリジニル−ＣｍＨ２ｍ−である；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−、−Ｏ−、又はカルボニルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０〜７であり；
ｔは、１〜７である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
より特別には、本発明によるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は、３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又は（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又は特許：ＷＯ２０１５／１３２２７６に開示される他のあらゆる化合物；又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。式（ＩＩＩ）の化合物と化合物４、５、６、７、１０及び１１は、ＷＯ２０１５／１３２２７６に記載される合成手順によって入手することができる。
本発明の別の態様において、インターフェロンとの併用で使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は、特許：ＷＯ２００８１５４８１７、ＷＯ２００８１５４８１９、ＷＯ２０１４０２９１９３、ＷＯ２０１５０７４５４６、ＣＮ１０３６６４８９７、及びＣＮ１０３６６４９２５より選択されるあらゆる化合物である。
本発明による好適なインターフェロンは、当業者に知られた、どの天然に存在するか又は組換えのインターフェロンアルファ、ベータ又はガンマであってもよい。使用し得る天然及び組換えのアルファ−インターフェロン類には、インターフェロンアルファ−ｎ１（例、Ｓｕｒｎｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、Ｓｕｒｎｉｔｏｍｏ（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標）、ホフマン・ラ・ロシュ社）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標）、シェリング・プラウ社）、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ（登録商標）、ベーリンガーインゲルハイム社）、及びコンセンサス・インターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、InterMune 社）が含まれる。好ましいインターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａとインターフェロンアルファ−２ｂである。
本発明の１つの態様において、本発明による好適なインターフェロンには、限定されないが、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標）のような組換えインターフェロンアルファ−２ｂ；Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標）のような組換えインターフェロンアルファ−２ａ；Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）のような組換えインターフェロンベータ−１ｂ；Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標）のような組換えインターフェロンベータ−１ａ；並びに、Ｉｍｕｋｉｎ（登録商標）のような組換えインターフェロンガンマ−１ｂが含まれる。組換えインターフェロンアルファ−２ａ又はアルファ−２ｂの使用が好ましい。
「インターフェロンアルファ−２ａ」、「インターフェロンアルファ−２ｂ」及び「インターフェロンベータ−１ａ」という用語には、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）のようなインターフェロンアルファ−２ａ、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）のようなインターフェロンアルファ−２ｂ、及びＰｌｅｇｒｉｄｙ（登録商標）のようなインターフェロンベータ−１ａのポリエチレングリコール修飾コンジュゲートを意味する、「ペグ化」類似体がさらに含まれると企図される。ペグ化組換えインターフェロンアルファ−２ａ又はアルファ−２ｂの使用が好ましい。
本発明の１つの態様において、「インターフェロン」は、非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はそのペグ化コンジュゲートである。
より具体的には、「インターフェロン」は、Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標）のようなインターフェロンアルファ−２ａ、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標）のようなインターフェロンアルファ−２ｂ、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）のようなペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、及びＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）のようなペグ化インターフェロンアルファ−２ｂからなる群よりそれぞれ選択される。
天然又は組換えの供給源よりインターフェロンアルファを入手して単離する工程は、周知である（Pestka, Arch. Biochem. Biophys. 221, 1 (1983)；欧州特許第０４３９８０号）。
さらにより具体的には、「インターフェロン」は、非コンジュゲート型インターフェロンアルファ−２ａ（例えば、Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））又はペグ化アルファ型インターフェロン（例えば、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））である。
なお別の態様において、上記のペグ化アルファ型インターフェロンは、アルファ−２ａインターフェロンである。
本発明の１つの態様において、当該医薬組成物は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンを含み、ここでＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンは、表１より独立的に選択される。
表１．ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンのリスト
より特別には、本発明は、以下の組合せのいずれか１つより選択されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンを医薬的に許容される担体中に含んでなる医薬組成物に関する：
化合物１と化合物１２；化合物２と化合物１２；
化合物３と化合物１２；化合物４と化合物１２；
化合物５と化合物１２；化合物６と化合物１２；
化合物７と化合物１２；化合物８と化合物１２；
化合物９と化合物１２；化合物１０と化合物１２；
化合物１１と化合物１２；化合物１と化合物１３；
化合物２と化合物１３；化合物３と化合物１３；
化合物４と化合物１３；化合物５と化合物１３；
化合物６と化合物１３；化合物７と化合物１３；
化合物８と化合物１３；化合物９と化合物１３；
化合物１０と化合物１３；化合物１１と化合物１３；
化合物１と化合物１４；化合物２と化合物１４；
化合物３と化合物１４；化合物４と化合物１４；
化合物５と化合物１４；化合物６と化合物１４；
化合物７と化合物１４；化合物８と化合物１４；
化合物９と化合物１４；化合物１０と化合物１４；
化合物１１と化合物１４；化合物１と化合物１５；
化合物２と化合物１５；化合物３と化合物１５；
化合物４と化合物１５；化合物５と化合物１５；
化合物６と化合物１５；化合物７と化合物１５；
化合物８と化合物１５；化合物９と化合物１５；
化合物１０と化合物１５；化合物１１と化合物１５。
上記の前記組合せの化合物１〜化合物１１は、本発明の別の側面である、その対応する医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに置き換えることができる。
より具体的には、本発明は、以下の組合せのいずれか１つより選択されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンを医薬的に許容される担体中に含んでなる医薬組成物に関する：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルとロフェロンＡ；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とロフェロンＡ；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とロフェロンＡ；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とロフェロンＡ；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とロフェロンＡ；
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とロフェロンＡ；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とイントロンＡ；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルとイントロンＡ；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とイントロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とイントロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とイントロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とイントロンＡ；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とイントロンＡ；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とイントロンＡ；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とイントロンＡ；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とイントロンＡ；
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とイントロンＡ；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とペガシス；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルとペガシス；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシス；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とペガシス；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とペガシス；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とペガシス；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とペガシス；
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とペガシス；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とペガシス；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルとペガシス；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシス；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とペガシス；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とペガシス；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とペガシス；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とペガシス；又は
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とペガシス。
本発明の１つの態様において、当該医薬組成物は、医薬的に許容される担体中のＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンからなる。より特別には、当該組成物は、医薬的に許容される担体中の：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；又は
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシスからなる。
本発明の別の態様では、医薬組成物中に、低分子又は高分子のものを含めて、他のインターフェロン又はＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤も使用することができる。他のＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤の例には、限定されないが、Ｂａｙ４１−４１０９、Ｂａｙ３８−７６９０、Ｂａｙ３９−５４９３、ＧＬＳ４、ＡＴ−６１、及びＡＴ−１３０が含まれる。他のインターフェロンの例には、限定されないが、Ｓｕｒｎｉｆｅｒｏｎ、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、Ｂｅｒｏｆｏｒ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、Ｒｅｂｉｆ、Ａｖｏｎｅｘ、Ｃｉｎｎｏｖｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ／Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ、Ｉｍｕｋｉｎ、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ、Ｒｅｉｆｅｒｏｎ Ｒｅｔａｒｄ、及びＰｅｇｅｔｒｏｎが含まれる。
ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤及び／又はインターフェロンの典型的な投与量は、製造業者によって推奨される範囲内にあり得て、ある動物モデルにおける試験管内（in vitro）応答によって示される場合は、約１桁分の濃度又は量まで低下させることができる。このように、実際の投与量は、医師の判断、患者の状態、並びに適正な動物モデルの試験管内（in vitro）応答性に基づいた治療法の有効性に依拠するものである。
本発明の別の態様は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンをその中において使用することを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法に関する。
本発明のさらなる態様は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが同じ製剤又は異なる製剤において共投与されることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法に関する。
本発明の目的のために、「共投与する」は、２つの活性薬剤としてのＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの別々又は一緒のあらゆる投与を意味し、ここでこの２つの活性薬剤は、併用療法の利益を獲得するために設計される適切な用法（dose regimen）の一部として投与される。このように、この２つの活性薬剤は、同じ医薬組成物の一部としても、別々の医薬組成物においても投与することができる。また、この２つの活性薬剤は、同時に投与しても連続的に投与してもよい。
ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの医薬組成物は、様々な医薬的に許容される不活性担体とともに、錠剤、カプセル剤、薬用ドロップ剤、トローチ剤、硬キャンディ剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、エリキシル剤、シロップ剤、等の形態で投与することができる。そのような剤形の投与は、単回投与又は反復投与で行うことができる。担体には、固体の充填希釈剤、無菌の液体媒体、及び様々な毒性のない有機溶媒が含まれる。そのような剤形の投与は、限定されないが、経口投与、非経口投与、獣医学的投与を介して行うことができる。
本発明のさらなる態様は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが同じ経路又は異なる経路による対象への投与に企図されることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法に関する。
本発明のさらなる態様は、そのＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが非経口又は経口投与による対象への投与に企図されることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法に関する。
本発明のさらなる態様は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの対象への投与が同時的又は連続的であることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法に関する。本発明のこの方法のいずれにおいても、薬剤を同時的に投与することは、薬剤を同時にか又は一定の組合せとして一緒に、別々に又は連続的に投与することによって実施することができる。また、本発明のこの方法のいずれにおいても、薬剤の分服的又は連続的な投与は、どの順序でもよい。
本発明の別の態様は、そのＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーであることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用組成物の医薬品を製造するための方法に関する。特に、そのＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は、（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又は（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、そのインターフェロンが非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり；特にインターフェロンは、ロフェロンＡ、イントロンＡ、ペガシス、又はペグイントロンであり；より特別には、インターフェロンは、ロフェロンＡ又はペガシスであることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法に関する。
本発明の別の態様は、医薬品において使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが医薬的に許容される担体中の（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；又は（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシスであることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法に関する。
本発明の別の態様は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンを含んでなる容器を含んでなるキットに関し、前記キットは、無菌希釈剤をさらに含み得る。
本発明のさらなる態様は、前記キットに関し、ここで該キットは、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法としてのＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの併用治療法の使用について指示する印字説明書を含んでなる添付文書をさらに含み得る。
本発明の別の態様は、前記キットに関し、ここでＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は、（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又は（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、そのインターフェロンが非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり；特にインターフェロンは、ロフェロンＡ、イントロンＡ、ペガシス、又はペグイントロンであり；より特別には、インターフェロンは、ロフェロンＡ又はペガシスであることを特徴とする、前記キットに関する。
本発明の別の態様は、容器中で使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが、医薬的に許容される担体中の：（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；又は（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシスであることを特徴とする、前記キットに関する。本発明の別の態様は、有効な第一量のＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー；及び、第二量のインターフェロンでの対象への投与を含んでなる、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法に関し、ここでＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は、（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又は（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、有効な第一量のＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー；及び、第二量のインターフェロンでの対象への投与を含んでなる、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法に関し、ここでそのインターフェロンは、非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり；特にインターフェロンは、ロフェロンＡ、イントロンＡ、ペガシス、又はぺグイントロンであり；より特別には、インターフェロンは、ロフェロンＡ又はペガシスである。
本発明の別の態様は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法に関し、ここで対象において使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンは、医薬的に許容される担体中の（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；又は（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシスである。
本発明の別の態様は、上記に言及した医薬組成物の、抗ウイルス医薬品としての、特にＢ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品としての使用に関する。
本発明の別の態様は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの、抗ウイルス医薬品、特にＢ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品としての上記に言及した医薬組成物の製造のための使用に関する。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものとして解釈してはならない。
略語
３ＴＣ ラミブジン
ＣＩ 併用指数
ＣＬ 信頼限界
ＣＴＧ Cell Titer Glo
ｄＨｅｐａＲＧ 分化ＨｅｐａＲＧ細胞
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＴＶ エンテカビル
ＦＢＳ 胎仔ウシ血清
ＦＩＣ 分画阻害濃度
ＦＲＧ Ｆａｈ−／−Ｒａｇ２−／−Ｉｌ２ｒｇ−／−
ＧＥ ゲノム当量
ＨＢＶ Ｂ型肝炎ウイルス
ＩＣ５０ ５０％阻害濃度
ＩＵ／ｍＬ １ミリリットル当たりの国際単位
μＭ マイクロモル濃度
ｍｉｎ 分
ｎＭ ナノモル濃度
ＰＢＳ リン酸緩衝化生理食塩水
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
ＰＨＨ 初代ヒト肝細胞
ｑＰＣＲ リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応
ＳＤ 標準偏差
ｓｅｃ 秒
ＵＤＧ ウラシルＤＮＡグリコシラーゼ
材料と方法
ウイルスと細胞
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞
１０％ ＦＢＳ、１％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Gibco，＃１５１４０）及びＧ−４１８（２５０μｇ／ｍＬ）を補充したＤＭＥＭ＋ＧｌｕｔａｍａｘＩ培地（Gibco，＃２１８８５）においてＨｅｐＧ２．２．１５細胞を培養して、感染性ＨＢＶ（遺伝子型Ｄ）の産生に使用した。３つのＴ１７５フラスコからの９０％集密細胞をトリプシン処理して、１つのコラーゲンコート済みハイパーフラスコ（５５０ｍＬ）へ移した。この細胞が集密になったならば、培地を１％ ＤＭＳＯと２．５％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉ培地へ変更した。この細胞がやや過集密になったならば、ＭＥＭ非必須アミノ酸（６ｍＬ，Gibco，＃１１１４０）、Ｐ／Ｓ（６ｍＬ）、ピルビン酸ナトリウム（６ｍＬ）、ＤＭＳＯ（９ｍＬ）、及びＦＢＳ（１０ｍＬ）（いずれも培地５００ｍＬあたりの量）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２＋Ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉ培地（Gibco，＃３１３３１）へ培地を変更した。培地を３日ごとに変更して、上清を２週間採取した。上清よりＰＥＧ沈殿によってウイルスを濃縮して、ｑＰＣＲによって力価（ゲノム当量（ＧＥ）／ｍＬ）を決定した。簡潔に言えば、上清を４０％ ＰＥＧ溶液と４：１の比で混合し、シェーカー上にて４℃で一晩インキュベートしてから、５０ｍＬファルコン試験管を使用して４℃で１時間、３７２４ｇ（ＲＣＦ）で遠心分離した。この上清を捨てて、この試験管を再使用して、ＰＥＧ沈殿された上清がすべて処理されるまで、この遠心分離工程を新たな上清で繰り返した。ペレットをウィリアムＥ培地（Gibco，＃２２５５１）において１ｍｌにつき１０７〜１０９ゲノム当量（ＧＥ）の濃度で再懸濁させて、−８０℃で冷凍保存した。ＤＮＡコピー数の計算は、既知濃度のＨＢＶプラスミド希釈液より作成した標準曲線に基づいた。
ＨｅｐａＲＧ細胞
ＨｅｐａＲＧ細胞（Biopredic International, サン・グレゴワール、フランス）を作業用（working）増殖培地（５０ｍＬ ＨｅｐａＲＧ増殖サプリメント（Biopredic 製）、５ｍＬ Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ（Gibco，＃３５０５０）、及び５ｍＬ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含む５００ｍＬウイリアムＥ培地）において２週間培養した。２週後、１．８％ ＤＭＳＯを含有する分化培地（５０ｍＬ ＨｅｐａＲＧ増殖サプリメント（Biopredic 製）、５ｍＬ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、５ｍＬ Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ、及び９ｍＬ ＤＭＳＯを含む５００ｍＬウイリアムＥ培地）へ培地を変更した。培地は、２週まで週２回変更した。完全に分化したならば、細胞をトリプシン処理して、分化培地中のコラーゲン処理済み（collagenated）９６ウェルプレート（１００μＬ中５０，０００個の細胞／ウェル）又は２４ウェルプレート（５００μＬ中３００，０００個の細胞／ウェル）の中へ播いた。細胞をこのプレートにおいて少なくとも５日間培養した後で、それらをＨＢＶに感染させた。
ＰＨＨ細胞
本試験における感染用のＨＢＶ陽性血清は、ＨＢＶ患者血清（遺伝子型Ｂ、ｅ陰性）で感染させたＦＲＧマウス（WuxiApptec，＃３４４５９）より入手する。ＦＲＧマウスに１×１０９ ＧＥ ＨＢＶを尾静脈より注射した。接種後３０日目に、体外灌流装置を使用する、コラゲナーゼとの２工程灌流でＰＨＨを単離して、生体外（ex vivo）併用処理用にＰＨＨをコラーゲン処理済み２４ウェルプレートに播いた。
データ解析と計算モデル
アイソボログラムモデル
併用実験の結果は、Craig et al．（Craig J, Duncan I, Whittaker L and Roberts N. (1990). Antiviral synergy between inhibitors of HIV proteinase and reverse transcriptase［ＨＩＶプロテイナーゼ阻害剤と逆転写酵素阻害剤の間の抗ウイルス相乗効果］Antiviral. Chem. Chemother. 4: 161-166）によって記載されるモデルを使用して解析した。化合物について、単独使用と他剤との併用でのＥＣ５０値を入手した。これら２つの値を関連付けて、それらの間の相乗／相加／拮抗の度合いについて記載するために、分画阻害濃度（ＦＩＣ）を初めに計算して、アイソボログラムを作成するために使用した。簡潔に言えば、ＦＩＣは、薬物の併用時のＥＣ５０の、薬物のそれ自身のＥＣ５０に対する比である：
ＦＩＣ＝比［ＥＣ５０（併用）：ＥＣ５０（単独）］
次いで、２種の化合物のＦＩＣを加えることによって得られる併用指数（ＣＩ）を使用して、併用において使用した化合物間の効果について記載した。ＣＩ＜１は、相乗作用を意味し、ＣＩ＝１は、相加作用を意味し、そしてＣＩ＞１は、拮抗作用を意味する。
CalcuSyn モデル
各実験は、少なくとも同一３検体（triplicate）で実施して、独立的に３回実施した。ＤＮＡコピー数に基づくＨＢＶ複製の平均阻害パーセントをすべての実験より算出して、Chou and Talalay (Chou TC (2006). Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies［薬物併用試験における相乗作用及び拮抗作用の基礎理論、実験設計、及びコンピュータ化シミュレーション］ Pharmacol. Rev., 58: 621-681）によって記載された Loewe 相加性モデルに基づく Calcusyn ソフトウェア（CalcuSyn バージョン 2.11，Biosoft，ケンブリッジ、イギリス）を使用して解析した。この CalcuSyn 評価では、濃度比が一定である３つの斜線に由来する、チェッカー盤プレートからの各線の薬物併用についてのデータを使用した（表２中の太線で強調する）。第一工程では、このプログラムにより、それぞれの薬物又は薬物併用についての用量−効果曲線をメジアン効果プロットへ変換する。次いで、それぞれの併用実験についての併用指数（ＣＩ）を以下の計算式（互いに非排他的な相互作用の場合）によって計算した：
[(D)1/(Dx)1]+[(D)2/(Dx)2]+[(D)1(D)2/(Dx)1(Dx)2]
ここで（Ｄｘ）１と（Ｄｘ）２は、各薬物が単独使用される場合にｘ効果を有する薬物１と薬物２の各用量であって、（Ｄ）１と（Ｄ）２は、薬物１と薬物２が併用使用される場合に同じｘ効果を有する薬物１と薬物２の各用量である。このソフトウェアは、ＣＩを５０％、７５％、及び９０％の併用抗ウイルス効果で計算する。併用効果の評定は、全体ＣＩ値（５０％、７５％、及び９０％の効果レベルでのＣＩ値の平均）に基づいて、以下のようにした：ＣＩ値＜０．７：相乗作用、０．７〜０．９：軽度〜中等度の相乗作用、０．９〜１．１：相加作用、１．１〜１．５：軽度〜中等度の拮抗作用、及び＞１．５：拮抗作用（Chou TC (2006). Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies［薬物併用試験における相乗作用及び拮抗作用の基礎理論、実験設計、及びコンピュータ化シミュレーション］ Pharmacol. Rev., 58: 621-681）。薬物のＥＣ５０の近似比を網羅して含める３つの異なる一定の薬物比で薬物併用について解析した。
MacSynergy モデル
各実験は、少なくとも同一３検体で実施した。ＤＮＡコピー数に基づくＨＢＶ複製の平均阻害パーセントをすべての実験より算出して、MacSynergy TM II 文書（Mark Neal Prichard, ミシガン州立大学、アメリカによる）を使用して解析した。
このプログラムは、２つの化合物のブリス（Bliss）独立モデルでの３次元的な検証を可能にする。反復（replicate）データより信頼限界を決定する。この９５％信頼レベルが理論上の相加表面に重ならなければ、２つの薬物間の相互作用は、相加から有意に異なる。その相互作用が単に相加的であれば、生じる表面は、上記に計算される０％阻害での水平面として現れるだろう。この平面上のどのピークも、相乗作用を示唆するだろう。同様に、この平面のどのくぼみ（depression）も、拮抗作用を示唆することになる。実験の用量−応答表面付近の信頼区間を使用して該データについて統計学的に評価して、そのピークの量を計算して、産生された相乗作用の量を定量するために使用する。
実施例１．ＨｅｐａＲＧ細胞におけるロフェロンとの併用試験
分化ＨｅｐａＲＧ細胞のＨＢＶ感染のために、培地を除去して、４％ ＰＥＧ−８０００とウイルスストック（２０〜３０ＧＥ／細胞）を含有する新たな分化培地（１２０μＬ／ウェル）を加えた。細胞を３７℃で１６〜２０時間培養した後で培地を除去し、細胞をＰＢＳで４回洗浄して、新たな分化培地（１２０μＬ／ウェル）を加えた。感染後４日目に、培地を除去して、１００μＬの新たな分化培地を各ウェルへ加えた。１５μＬの未希釈化合物（最大試験濃度の４００倍の濃度）から始めて、薬物Ａと薬物Ｂの３倍系列希釈液（５μＬ 化合物に対して１０μＬ ＤＭＳＯ）を１００％ ＤＭＳＯ（ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤）又は培地（ロフェロン）において調製した。次いで、表２に示す設計に従ったチェッカー盤形式で、９６ウェルプレートにおいて９９０μＬの培地（１．３％ ＤＭＳＯを含有する）へ５μＬの薬物Ａと薬物Ｂの希釈液を加えた。その１００μＬを１．８％の最終ＤＭＳＯ濃度でｄＨｅｐａＲＧ細胞へ加えた。試験した濃度範囲は、薬物Ａ（化合物１又は化合物４）では１００ｎＭ〜１．２３ｎＭであって、薬物Ｂ（ロフェロン）では３０ＩＵ／ｍＬ〜０．０４ＩＵ／ｍＬであった。感染後７日目に培地を化合物入りの新たな培地に交換して、感染後１１日目に細胞上清を採取して、ＨＢＶ ＤＮＡ抽出のために直接使用するか又は−２０℃で保存した。下記に記載の細胞生存率アッセイを使用して、この細胞の細胞生存率を決定した。
表２．ロフェロンとの併用についての平面レイアウト
ＤＮＡ抽出とｑＰＣＲ
MagNA Pure 96（ロシュ）ロボットを使用して、ｄＨｅｐａＲＧ細胞上清よりＨＢＶ ＤＮＡを抽出した。この上清の１００μＬをプロセッシングカートリッジにおいて２００μＬの MagNA Pure 96 external lysis buffer（ロシュ、カタログ番号：０６３７４９１３００１）と混合して、１０分間インキュベートした。次いで、「Mag NA Pure 96 DNA and Viral Nucleic Acid Small Volume Kit」（ロシュ、カタログ番号：０６５４３５８８００１）と「Viral NA Plasma SV external lysis 2.0」プロトコルを使用して、ＤＮＡを抽出した。ＤＮＡ溶出量は、５０μＬであった。
抽出したＨＢＶ ＤＮＡの定量は、Taqman qPCR 機器（ViiA7，life technologies）を使用して実施した。それぞれのＤＮＡ試料について、ＰＣＲにおいて同一２検体で検査した。１０μＬの TaqMan Gene Expression Master Mix（Applied Biosystems，カタログ番号：４３６９０１６）、０．５μＬの PrimeTime XL qPCR プライマー／プローブ（IDT）、及び４．５μＬの蒸留水を３８４ウェルプレートに含有する１５μＬのＰＣＲマスターミックス（mastermix）へ５μＬのＤＮＡ試料を加えて、以下の設定を使用してＰＣＲを実施した：ＵＤＧインキュベーション（５０℃で２分）、酵素活性化（９５℃で１０分）、及びＰＣＲ（変性のために９５℃で１５秒、そしてアニーリング及び伸長のために６０℃で１分を４０サイクル）。ＤＮＡコピー数は、ViiA7 ソフトウェアによって、ＨＢＶプラスミドＤＮＡ標準曲線に基づいてＣｔ値より計算した。
TaqMan プライマー及びプローブ（IDT）の配列
フォワードコアプライマー（Ｆ３＿コア）：CTG TGC CTT GGG TGG CTT T (配列番号１）
リバースプライマー（Ｒ３＿コア）：AAG GAA AGA AGT CAG AAG GCA AAA（配列番号２）
Taqman プローブ（Ｐ３＿コア）：56-FAM/AGC TCC AAA/ZEN/TTC TTT ATA AGG GTC GAT GTC CAT G/3IABkFQ（配列番号３）
細胞生存率アッセイ
感染後１１日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（プロメガ、カタログ番号：Ｇ７５７２）を使用して、ＨＢＶ感染させて処理したＨｅｐａＲＧ細胞の細胞生存率を決定した。この細胞の各ウェルへ１００μＬのＣＴＧ試薬を加え、１０分間インキュベートして、各ウェルの８０μＬを新たな白色９６ウェルプレートへ移した。Envision リーダー（パーキンエルマー）を使用して、発光（０．２秒）を測定した。
併用試験
化合物１とロフェロンの間の相互作用について、CalcuSyn ソフトウェアを使用して解析した。試験及び計算の結果を表３、表４、及び表５に示す。３種の異なる濃度比についての全体ＣＩは、０．４１と０．６６の間であったので、化合物１とロフェロンの併用は、相乗的である。
化合物１とロフェロンの間の相互作用については、アイソボログラムモデルを使用しても解析した（図１）。化合物１とロフェロンの併用についてのＦＩＣ値を、実験ごとに一方を他方に対してプロットした。この解析は、ほとんどのＣＩ値が＜１であることを示した。故に、化合物１とロフェロンの併用は、相乗的である。
化合物４とロフェロンの間の相互作用について、CalcuSyn ソフトウェアを使用して解析した。試験及び計算の結果を表３、表４、及び表５に示す。３種の異なる濃度比についての全体ＣＩは、０．６９と０．７７の間であったので、化合物４とロフェロンの併用は、中等度に相乗的である。
化合物４とロフェロンの間の相互作用については、アイソボログラムモデルを使用しても解析した（図２）。化合物４とロフェロンの併用についてのＦＩＣ値を、実験ごとに一方を他方に対してプロットした。この解析は、ほとんどのＣＩ値が＜１であることを示した。故に、化合物４とロフェロンの併用は、相乗的である。
上記併用の中で、細胞生存率に有意な影響を及ぼすものはなかった。
表３．併用試験に使用した個々の化合物についての平均ＥＣ５０±ＳＤ値
表３に示す結果は、ＨＢＶ感染ＨｅｐａＲＧ細胞における個々の化合物についてのｎ回の独立した実験からの平均ＥＣ５０±ＳＤ値である。
表４．併用試験に使用した個々の化合物についての細胞毒性分析
表４に示す結果は、ＨＢＶ感染ＨｅｐａＲＧ細胞を処理するために使用した個々の化合物の最大濃度でのｎ回の独立した実験における平均細胞生存率（％）±ＳＤである。細胞毒性分析を行って、抗ウイルス活性に干渉する可能性がある細胞毒性効果を薬物が（高濃度でも）示さないことを確認した。
表５．一対チェッカー盤併用についての CalcuSyn ベースの併用指数（ＨＢＶ ＤＮＡ）
ＨＢＶ感染ＨｅｐａＲＧ細胞を異なる薬物併用で処理して、CalcuSyn ソフトウェアを使用して、ＨＢＶ ＤＮＡに対する効果について評価して、その計算結果を表５に示した。このアッセイでは、３ＴＣと３ＴＣの併用を相加作用の対照として使用した。
実施例２．ＰＨＨ細胞におけるペガシスとの併用試験
ＨＢＶ感染ＦＲＧマウスよりＰＨＨ細胞を単離して、生体外（ex vivo）併用処理用のコラーゲン処理済み２４ウェルプレートに播いて、翌日、ＨＢＶ感染ＰＨＨを化合物４とペガシスの連続併用で処理した。該化合物は、初めにＤＭＳＯで連続的に希釈して最終濃度の１００倍としてから、培地でさらに希釈した。ペガシスは、培地で連続的に希釈して最終濃度の１００倍としてから、培地でさらに希釈した。ＤＭＳＯの培地中の最終濃度は、２％であった。０日目〜６日目に、ＨＢＶ感染ＰＨＨ細胞を化合物４（Ｂ１：３μＭ，Ｂ２：３００ｎＭ，Ｂ３：３０ｎＭ，Ｂ４：３ｎＭ）で６日間単独処理し、１０ｎＭ ＥＴＶ（Ｅ）を対照として使用した。培地には化合物４を２日ごとに補充して、培養上清を毎回採取した。６日目より、そのＰＨＨ細胞をペガシス（Ａ３：０．０３ＩＵ／ｍＬ，Ａ２：０．３ＩＵ／ｍＬ，Ａ１：３ＩＵ／ｍＬ）と化合物４（Ｂ１：３μＭ，Ｂ２：３００ｎＭ，Ｂ３：３０ｎＭ，Ｂ４：３ｎＭ，対照として１０ｎＭ ＥＴＶ）でさらに２４日間処理して、このときその培地は、上記化合物を２日ごとに補充して、培養上清を分析用に毎回採取した。平面レイアウト（同一３検体）は、表６のように従った。
表６．ＰＨＨ細胞におけるペガシスとの併用のための平面レイアウト
ＤＮＡ抽出とｑＰＣＲ
血清中のＤＮＡは、QIAamp 96 DNA Blood Kit を用いてマニュアルに従って単離して、リアルタイムＰＣＲ（Fast Real-Time PCR System，ABI）によって定量した。９６ウェルプレートにおいて１２．５μＬのマスターミックス、１μＬのＨＢＶプライマー（フォワード／リバース）、０．５μＬのＨＢＶ特異的プローブを含有する１５μＬのＰＣＲマスターミックスへ１０μＬのＤＮＡ試料を加えて、ＨＢＶプラスミドＤＮＡをＤＮＡコピー数計算の標準として使用した。ｑＰＣＲは、９５℃で１０分間、次いで９５℃で１５秒間、６０℃で１分間のサイクルを４０サイクルで実施した。
TaqMan プライマー及びプローブの配列：
フォワードプライマー：5’-GTGTCTGCGGCGTTTTATCA-3’（配列番号４）
リバースプライマー：5’-GACAAACGGGCAACATACCTT-3’（配列番号５）
プローブ：FAM 5’-CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC-3’Tamra（配列番号６）
併用試験
化合物４とペガシスを併用することのＨＢＶ ＤＮＡに対する抗ＨＢＶ活性について検証して、MacSynergy II を使用して化合物４とペガシスの間の相互作用について解析すると（図３）、生じる表面は、相乗作用を示唆する平面より上のピークを示して、対数体積は９．７９であるので、化合物４とペガシスの併用は、相乗的である。
実施例３．ＨｅｐａＲＧ細胞におけるペガシスとの併用試験
ｄＨｅｐａＲＧ細胞を２４ウェルプレートに播いて、ＨＢＶ感染に先立って７日間回復させて、４％ ＰＥＧ−８０００を含有する分化培地（３００μＬ／ウェル）中のＨＢＶウイルス（２００ＧＥ／細胞）をｄＨｅｐａＲＧ細胞へ１６時間加えてから、この細胞をＰＢＳで３回洗浄して新たな分化培地を加え、培地を３日ごとに補充した。ウイルス感染後１３日目に、ＨＢＶ感染ｄＨｅｐａＲＧ細胞を化合物３とペガシスの連続併用で処理した。該化合物は、初めにＤＭＳＯで連続的に希釈して最終濃度の１００倍としてから、培地でさらに希釈した。ペガシスは、培地で連続的に希釈して最終濃度の１００倍としてから、培地でさらに希釈した。ＤＭＳＯの培地中の最終濃度は、２％であった。１３日目から、ＨＢＶ感染ＨｅｐａＲＧ細胞を化合物３（Ｂ１：１００ｎＭ，Ｂ２：２０ｎＭ，Ｂ３：５ｎＭ）で５日間単独処理し、１０ｎＭ ＥＴＶ（Ｅ）を対照として使用した。培地は、化合物を含めて２．５日ごとに補充して、培養上清を毎回採取した。５日間の単独処理の後で、ｄＨｅｐａＲＧ細胞をペガシス（Ａ１：３ＩＵ／ｍＬ，Ａ２：０．３ＩＵ／ｍＬ，Ａ３：０．０３ＩＵ／ｍＬ）と化合物３（Ｂ１：１００ｎＭ，Ｂ２：２０ｎＭ，Ｂ３：５ｎＭ，対照としてＥＴＶ）でさらに１０日間処理して、その培地は、上記化合物を２．５日ごとに補充して、培養上清を分析用に毎回採取した。平面レイアウト（同一３検体）は、表７のように従った。
表７．ＨｅｐａＲＧ細胞におけるペガシスとの併用のための平面レイアウト
ＤＮＡ抽出とｑＰＣＲ
指定時の培養上清中のＤＮＡは、MagNA pure 96 機器 を用いてマニュアルに従って単離して、リアルタイムＰＣＲ（Light Cucler 480 II，ロシュ）によって定量した。３８４ウェルプレートにおいて１０μＬのマスターミックス、０．５μＬのＨＢＶプライマー（フォワード／リバース）、０．２５μＬのＨＢＶ特異的プローブ、及び３．７５μＬのｄｄＨ２Ｏを含有する１５μＬのＰＣＲマスターミックスへ５μＬのＤＮＡ試料を加えて、ＨＢＶプラスミドＤＮＡをＤＮＡコピー数計算の標準に使用した。ＰＣＲは、９５℃で１０分間、次いで９５℃で１５秒間、６０℃で１分間のサイクルを４０サイクルで実施した。
TaqMan プライマー及びプローブの配列：
フォワードプライマー：5’-AAGAAAAACCCCGCCTGTAA-3’（配列番号７）
リバースプライマー：5’-CCTGTTCTGACTACTGCCTCTCC-3’（配列番号８）
プローブ：5‘-TAMRA+CCTGATGTGATGTTCTCCATGTTCAGC+BHQ2-3’（配列番号９）
併用試験：
化合物３とペガシスを併用することのＨＢＶ ＤＮＡに対する抗ＨＢＶ活性について検証して、MacSynergy II を使用して化合物３とペガシスの間の相互作用について解析すると（図４）、生じる表面は、相乗作用を示唆する平面より上のピークを示して、対数体積は１２．９８であるので、化合物３とペガシスの併用は、相乗的である。
併用試験：
化合物３とペガシスを併用することのＨＢＶ ＤＮＡに対する抗ＨＢＶ活性について検証して、MacSynergy II を使用して化合物３とペガシスの間の相互作用について解析すると（図４）、生じる表面は、相乗作用を示唆する平面より上のピークを示して、対数体積は１２．９８であるので、化合物３とペガシスの併用は、相乗的である。
本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンを医薬的に許容される担体中に含んでなる医薬組成物。
［２］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が式（Ｉ）：
[式中：
Ｒ １ は、Ｃ １−６ アルキル又はトリフルオロメチル−Ｃ ｘ Ｈ ２ｘ −（ここでｘは、１、２、３、４、５又は６である）であり；
Ｒ ２ とＲ ３ の一方は、Ｃ １−６ アルキル、シアノ、又はハロゲンによって１回、２回又は３回置換されたフェニルであり；そして他方は、水素又は重水素であり；
Ｒ ４ は、未置換であるか又はＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルキルスルファニル、ハロゲン又はシクロアルキルによって置換された、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル又はピリジニルであり（ここでＣ １−６ アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい）；
Ａは、未置換であるか又はＣ １−６ アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換された、
である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、[１］に記載の医薬組成物。
［３］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；又は
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、[１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が式（ＩＩ）：
［式中：
Ｒ ５ は、Ｃ １−６ アルキルであり；
Ｒ ６ は、ハロゲン又はＣ １−６ アルキルによって１回、２回又は３回置換されたフェニルであり；
Ｒ ７ は、水素又はＣ １−６ アルキルであり；
Ｒ ８ は、二環式架橋ヘテロシクリルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は互変異性体、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、[１］に記載の医薬組成物。
［５］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が、２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸、又はその医薬的に許容される塩、又は互変異性体、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、[１］又は［４］に記載の医薬組成物。
［６］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が式（ＩＩＩ）：
［式中：
Ｒ ９ は、水素、ハロゲン、又はＣ １−６ アルキルであり；
Ｒ １０ は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ １１ は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ １２ は、Ｃ １−６ アルキルであり；
Ｒ １３ は、水素、ヒドロキシＣ １−６ アルキル、アミノカルボニル、Ｃ １−６ アルコキシカルボニル、又はカルボキシであり；
Ｒ １４ は、水素、Ｃ １−６ アルコキシカルボニル、又はカルボキシ−Ｃ ｍ Ｈ ２ｍ −であり；
Ｘは、カルボニル又はスルホニルであり；
Ｙは、−ＣＨ ２ −、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ １５ ）−であり；
ここでＲ １５ は、水素、Ｃ １−６ アルキル、ハロＣ １−６ アルキル、Ｃ ３−７ シクロアルキル−Ｃ ｍ Ｈ ２ｍ −、Ｃ １−６ アルコキシカルボニル−Ｃ ｍ Ｈ ２ｍ −、−Ｃ ｔ Ｈ ２ｔ −ＣＯＯＨ、−ハロＣ １−６ アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ １−６ アルコキシ）Ｃ １−６ アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ １−６ アルキル−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ ３−７ シクロアルキル−Ｃ ｍ Ｈ ２ｍ −ＣＯＯＨ、−Ｃ ｍ Ｈ ２ｍ −Ｃ ３−７ シクロアルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ ｔ Ｈ ２ｔ −、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、又はカルボキシフェニル−Ｃ ｍ Ｈ ２ｍ −、カルボキシピリジニル−Ｃ ｍ Ｈ ２ｍ −である；
Ｗは、−ＣＨ ２ −、−Ｃ（Ｃ １−６ アルキル） ２ −、−Ｏ−、又はカルボニルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０〜７であり；
ｔは、１〜７である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、[１］に記載の医薬組成物。
［７］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が、
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、[１］又は［６］に記載の医薬組成物。
［８］インターフェロンが非コンジュゲート型（non-conjugated）インターフェロンアルファ又はペグ化（pegylated）アルファ型インターフェロンであり；特にインターフェロンは、ロフェロン（Roferon）Ａ、イントロン（Intron）Ａ、ペガシス（Pegasys）、又はペグイントロン（PegIntron）であり；より特別には、インターフェロンは、ロフェロンＡ又はペガシスである、[１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］医薬的に許容される担体中のＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンからなる、[１］に記載の医薬組成物。
［１０］医薬的に許容される担体中の、
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルとロフェロンＡ；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とロフェロンＡ；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とロフェロンＡ；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とロフェロンＡ；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とロフェロンＡ；
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とロフェロンＡ；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とイントロンＡ；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルとイントロンＡ；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とイントロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とイントロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とイントロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とイントロンＡ；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とイントロンＡ；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とイントロンＡ；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とイントロンＡ；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とイントロンＡ；
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とイントロンＡ；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とペガシス；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルとペガシス；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシス；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とペガシス；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とペガシス；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とペガシス；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とペガシス；
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とペガシス；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とペガシス；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルとペガシス；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシス；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とペガシス；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とペガシス；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とペガシス；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とペガシス；又は
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とペガシスからなる、[１］又は［９］に記載の医薬組成物。
［１１］医薬的に許容される担体中の、
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；又は
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシスからなる、[１］又は［８］に記載の医薬組成物。
［１２］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンがその中で使用されることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法。
［１３］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが同じ製剤又は異なる製剤において共投与される、[１２］に記載の方法。
［１４］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが同じ経路又は異なる経路による対象への投与に企図される、[１２］又は［１３］に記載の方法。
［１５］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが非経口投与又は経口投与による対象への投与に企図される、[１２］〜［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］投与が同時的又は連続的である、[１２］〜［１５］のいずれかに記載の方法。
［１７］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである、[１２］〜［１６］のいずれかに記載の方法。
［１８］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が、
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又は
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである、[１２］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］インターフェロンが非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり；特にインターフェロンは、ロフェロンＡ、イントロンＡ、ペガシス、又はペグイントロンであり；より特別には、インターフェロンは、ロフェロンＡ又はペガシスである、[１２］〜［１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］医薬品において使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが、医薬的に許容される担体中の：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；又は
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシスである、[１２］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンを含んでなる容器を含んでなるキット。
［２２］無菌希釈剤をさらに含んでなる、[２１］に記載のキット。
［２３］Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法としてのＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの併用治療法の使用について指示する印字説明書を含んでなる添付文書をさらに含んでなる、[２１］又は［２２］に記載のキット。
［２４］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が、
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又は
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、[２１］〜［２３］のいずれかに記載のキット。
［２５］インターフェロンが非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり；特に、インターフェロンは、ロフェロンＡ、イントロンＡ、ペガシス、又はぺグイントロンであり；より特別には、インターフェロンは、ロフェロンＡ又はペガシスである、[２１］〜［２４］のいずれかに記載のキット。
［２６］容器中で使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが、医薬的に許容される担体中の：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；又は
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシスである、[２１］〜［２５］のいずれかに記載のキット。
［２７］有効な第一量のＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー；及び、第二量のインターフェロン；又はその逆での対象への投与を含んでなる、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法。
［２８］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が、
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又は
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、[２７］に記載の方法。
［２９］インターフェロンが非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり；特に、インターフェロンは、ロフェロンＡ、イントロンＡ、ペガシス、又はぺグイントロンであり；より特別には、インターフェロンは、ロフェロンＡ又はペガシスである、[２７］又は［２８］に記載の方法。
［３０］対象において使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが、医薬的に許容される担体中の：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；又は
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシスである、[２７］〜［２９］のいずれかに記載の方法。
［３１］[１］〜［１１］に記載の医薬組成物の、抗ウイルス医薬品としての、特にＢ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品としての使用。
［３２］ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの、抗ウイルス医薬品、特にＢ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品としての[１］〜［１１］に記載の医薬組成物の製造のための使用。
［３３］本明細書の上記に記載のような発明。

Claims (33)

  1. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンを医薬的に許容される担体中に含んでなる医薬組成物。
  2. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が式（Ｉ）：
    [式中：
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−（ここでｘは、１、２、３、４、５又は６である）であり；
    Ｒ２とＲ３の一方は、Ｃ１−６アルキル、シアノ、又はハロゲンによって１回、２回又は３回置換されたフェニルであり；そして他方は、水素又は重水素であり；
    Ｒ４は、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、ハロゲン又はシクロアルキルによって置換された、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル又はピリジニルであり（ここでＣ１−６アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい）；
    Ａは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換された、
    である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が：
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；又は
    （２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
  4. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が式（ＩＩ）：
    ［式中：
    Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ６は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルによって１回、２回又は３回置換されたフェニルであり；
    Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ８は、二環式架橋ヘテロシクリルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は互変異性体、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が、２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸、又はその医薬的に許容される塩、又は互変異性体、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項１又は請求項４に記載の医薬組成物。
  6. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が式（ＩＩＩ）：
    ［式中：
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１０は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ１１は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ１３は、水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はカルボキシであり；
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
    Ｘは、カルボニル又はスルホニルであり；
    Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ１５）−であり；
    ここでＲ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−ハロＣ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−ＣｔＨ２ｔ−、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、又はカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−、カルボキシピリジニル−ＣｍＨ２ｍ−である；
    Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−、−Ｏ−、又はカルボニルであり；
    ｎは、０又は１であり；
    ｍは、０〜７であり；
    ｔは、１〜７である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が、
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項１又は請求項６に記載の医薬組成物。
  8. インターフェロンが非コンジュゲート型（non-conjugated）インターフェロンアルファ又はペグ化（pegylated）アルファ型インターフェロンであり；特にインターフェロンは、ロフェロン（Roferon）Ａ、イントロン（Intron）Ａ、ペガシス（Pegasys）、又はペグイントロン（PegIntron）であり；より特別には、インターフェロンは、ロフェロンＡ又はペガシスである、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 医薬的に許容される担体中のＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンからなる、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 医薬的に許容される担体中の、
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；
    （Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルとロフェロンＡ；
    （２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とロフェロンＡ；
    ２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とロフェロンＡ；
    ２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とロフェロンＡ；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とロフェロンＡ；
    （８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とロフェロンＡ；
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とイントロンＡ；
    （Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルとイントロンＡ；
    （２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とイントロンＡ；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とイントロンＡ；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とイントロンＡ；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とイントロンＡ；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とイントロンＡ；
    ２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とイントロンＡ；
    ２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とイントロンＡ；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とイントロンＡ；
    （８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とイントロンＡ；
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とペガシス；
    （Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルとペガシス；
    （２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシス；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とペガシス；
    ２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とペガシス；
    ２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とペガシス；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とペガシス；
    （８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とペガシス；
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とペガシス；
    （Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルとペガシス；
    （２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシス；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とペガシス；
    ２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とペガシス；
    ２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸とペガシス；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とペガシス；又は
    （８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸とペガシスからなる、請求項１又は請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 医薬的に許容される担体中の、
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；又は
    （２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシスからなる、請求項１又は請求項８に記載の医薬組成物。
  12. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンがその中で使用されることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法。
  13. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが同じ製剤又は異なる製剤において共投与される、請求項１２に記載の方法。
  14. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが同じ経路又は異なる経路による対象への投与に企図される、請求項１２又は請求項１３に記載の方法。
  15. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが非経口投与又は経口投与による対象への投与に企図される、請求項１２〜請求項１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 投与が同時的又は連続的である、請求項１２〜請求項１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項１２〜請求項１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が、
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
    （２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
    ２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又は
    （８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項１２〜請求項１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. インターフェロンが非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり；特にインターフェロンは、ロフェロンＡ、イントロンＡ、ペガシス、又はペグイントロンであり；より特別には、インターフェロンは、ロフェロンＡ又はペガシスである、請求項１２〜請求項１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 医薬品において使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが、医薬的に許容される担体中の：
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；又は
    （２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシスである、請求項１２〜請求項１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンを含んでなる容器を含んでなるキット。
  22. 無菌希釈剤をさらに含んでなる、請求項２１に記載のキット。
  23. Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法としてのＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの併用治療法の使用について指示する印字説明書を含んでなる添付文書をさらに含んでなる、請求項２１又は請求項２２に記載のキット。
  24. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が、
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
    （２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
    ２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又は
    （８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項２１〜請求項２３のいずれか一項に記載のキット。
  25. インターフェロンが非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり；特に、インターフェロンは、ロフェロンＡ、イントロンＡ、ペガシス、又はぺグイントロンであり；より特別には、インターフェロンは、ロフェロンＡ又はペガシスである、請求項２１〜請求項２４のいずれか一項に記載のキット。
  26. 容器中で使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが、医薬的に許容される担体中の：
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；又は
    （２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシスである、請求項２１〜請求項２５のいずれか一項に記載のキット。
  27. 有効な第一量のＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー；及び、第二量のインターフェロン；又はその逆での対象への投与を含んでなる、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法。
  28. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が、
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
    （２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
    ２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；又は
    （８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項２７に記載の方法。
  29. インターフェロンが非コンジュゲート型インターフェロンアルファ又はペグ化アルファ型インターフェロンであり；特に、インターフェロンは、ロフェロンＡ、イントロンＡ、ペガシス、又はぺグイントロンであり；より特別には、インターフェロンは、ロフェロンＡ又はペガシスである、請求項２７又は請求項２８に記載の方法。
  30. 対象において使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンが、医薬的に許容される担体中の：
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とロフェロンＡ；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とロフェロンＡ；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とペガシス；又は
    （２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸とペガシスである、請求項２７〜請求項２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 請求項１〜請求項１１に記載の医薬組成物の、抗ウイルス医薬品としての、特にＢ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品としての使用。
  32. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの、抗ウイルス医薬品、特にＢ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品としての請求項１〜請求項１１に記載の医薬組成物の製造のための使用。
  33. 本明細書の上記に記載のような発明。
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