JP2018530754A - 蛍光を増強するための基材 - Google Patents
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Abstract
Description
a)上記少なくとも1つの検体を、少なくとも1つの蛍光物質を用いて、直接的または間接的に標識する工程、
b)上記工程a)の少なくとも1つの標識された検体、または、蛍光性の検体を、本発明の基材の上に塗布する工程、
c)上記少なくとも1つの蛍光物質を、上記基材を適切な波長の光を用いて照射することによって、上記少なくとも1つの蛍光物質を励起させる工程、および、
d)上記サンプル中の少なくとも1つの検体の存在を測定するために、蛍光を測定する工程。
〔実施例1.本発明の基材の製造〕
公知の先行技術に基づき(Pompa et al. Nature Nanotechnology 1 (2006 ): 126−130; Cade et al. Nanotechnology. 15 (2009): 20 (28)、 US 2009/0262640参照)、できるだけ高く、細長い塔、またはピラーのような構造物(“ナノピラー”)の製造を試みた。構造物の高さに対する底の直径の比(“縦横比(aspect ratio)”)の高い比(1:2〜1:3)の故に、エバポレーションにおける金属の層の薄層化、および、文献のMEF効果に必要な金属アイレット構造物の製造を実現する。したがって、底の直径が異なり(250〜550nm)、かつ、高さが異なる(250〜850nm)、“ピラー”(エレベイション)を製造した。
直径約450μmの凹部を有する固体状のキャリアーの表面上にある金属の層の厚さの影響を調査するために、様々な厚さの銀の層を、真空蒸着にて形成した。
凹部から他の凹部までの距離は、本発明の基材のMEF効果に影響を及ぼし得る。それ故に、異なる距離を有する様々な固体状のキャリアーを、例えば、銀を用いてコーティングした。
凹部(逆にしたナノピラー;INPs)の深さの影響を調べるために、異なる深さの凹部(60nm、240nm、550nm、755nm、および、874nm)を有する固体状のキャリアーを製造し、かつ、銀(層の厚さ20nm)を用いて真空蒸着した。
本発明の基材は、一般的に用いられている構造物と比較すると、増強されたMEF効果を示した。その根拠を見つけるために、文献(Direct monitoring of molecular recognition processes using fluorescence enhancement at colloid−coated microplates., C Lobmaier et al Jul 2001; 14(4): 215−22)に開示されている方法によって、マイクロタイタープレートを銀コロイドによってコーティングした。そして、当該マイクロタイタープレートの増強因子(同様の抗体の表面濃度にて、銀コロイド無しのときの表面上のシグナルと、銀コロイド有りのときの表面上のシグナルとの比として、定義される)は、凹部(20nm銀、0.8μm距離)を有する本発明の構造物と比較して、算出された。付け加えると、生産情報(company PLASMONIX; Quant−Wells 2)によるMEFに基づいた市販のマイクロタイタープレートシステムのみが、調査された。
本発明の基材の表面、コロイドによってコーティングされたマイクロタイタープレート(MTP)の表面、および、Greiner社による標準的なマイクロプレートを、従来技術の免疫アッセイに用いられているように、室温にて2時間、ウサギIgG(2μg/ml)を含有しているPBS(10mM リン酸バッファー、150mM NaCl、pH7.4)の溶液を用いてコーティングした。次いで、上記溶液を取り除き、0.11% Triton X−100を含むPBSを用いて表面を洗浄し、非特異的な結合を防ぐために、当該表面を、1時間、5% ポリビニルピロリドン溶液と接触させた。PBS/Triton X−100を使用した更なる洗浄工程の後、ビオチン標識された様々な濃度の抗ウサギIgG抗体を用いて、1時間、室温にてインキュベーションした。最後の洗浄ステップの後、最終的に、この抗ウサギIgG抗体の結合を、Cy3標識されたストレプトアビジンを用いたMEFカイネティクス測定の手法によって、600秒間を超えて検出した(図11参照)。標準的なマイクロタイタープレート上では、MEFカイネティクスが全く生じておらず、それ故に、免疫アッセイも実行できないことが明らかになった。しかしながら、コロイドにてコーティングされたマイクロタイタープレートは、わずかにMEFカイネティクスを示した。一方、本発明の基材は、著しく特徴のあるMEFカイネティクスを示し、したがって、本質的に急なキャリブレーションカーブ(steeper calibration curve)を有する免疫アッセイはまた、著しく高い感度を有する。
使用されるバッファーに基づくMEF効果を調査するために、実施例3と同様に、蛍光標識された抗体(Cy5にて標識されたヤギの抗ウサギ抗体)の吸着に基づくMEFカイネティクスを調べた。このとき、PBSバッファーの代わりに、純度が高いリン酸バッファー(PB; 10mM phosphate buffer)、1%(w/v)クエン酸ナトリウム水溶液、および、diH2Oを使用した。上記実験は、1μmの距離を有する基材の上にて行った(フィールド2と一致する。実施例3参照)。図14から明らかなように、PBSからの吸着は、シグナルの増加と高い関係性があった。しかし、他の溶液からの抗体の吸着に関する著しいシグナルもまた、認められた。これは、実施例6にも記載されている、塩化銀の層が形成され得ることの結果であり得る。当該塩化銀の層は、増強効果に対して、正の影響を有している。
Claims (49)
- 1個または数個の蛍光分子の蛍光を増強するための、基材の使用であって、
上記基材は、互いが分離されている複数個の凹部を有している、固体状のポリマーのキャリアーを有し、
上記固体状のキャリアーは、少なくとも1つの金属によって、少なくとも部分的にコーティングされていることを特徴とする、使用。 - 上記凹部は、互いの間の距離が0.2μm〜2.5μmであることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 上記固体状のキャリアーの上記凹部は、長さ、および、幅を有し、
上記長さと幅との比は、2:1〜1:2であり、特に1:1であることを特徴とする、請求項1または2に記載の使用。 - 上記固体状のキャリアーの上記凹部は、長さ、および、幅を有し、
上記凹部の上記長さ、および、上記幅は、0.1μm〜2μmであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。 - 上記凹部は、本質的に円形であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- 上記凹部の深さは、0.1μm〜5μmであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 上記固体状のキャリアーは、順に重ねられている1つ以上の金属の層を有していることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- 上記固体状のキャリアー上の上記金属の層は、10nm〜200nmの厚さである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- 上記金属は、銀、金、アルミニウム、クロム、インジウム、ニッケル、パラジウム、プラチナ、亜鉛、スズ、および、これらの金属の1つ以上を含んでいる合金からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- 上記合金は、銀、インジウム、および、スズを含んでいるものであることを特徴とする、請求項9に記載の使用。
- 上記固体状のキャリアーは、熱可塑性ポリマー、および、重縮合物からなる群から選択される少なくとも1つの材料を含むものであることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
- 上記熱可塑性ポリマーは、ポリオレフィン、ビニルポリマー、スチレンポリマー、ポリアクリレート、ポリビニルカルバゾール、ポリアセタール、および、フルオロプラスチックからなる群から選択されるものであることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
- 上記重縮合物は、熱可塑性重縮合物、デュロプラスチック重縮合物、および、重付加化合物からなる群から選択されるものであることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
- 上記固体状のポリマーのキャリアーの上記材料は、有機物および/または無機物である、添加剤および/または充填材を含んでおり、
上記添加剤および充填材は、好ましくは、TiO2、ガラス、炭素、色素、脂質、および、ワックスからなる群から選択されるものであることを特徴とする、請求項11〜13のいずれか1項に記載の使用。 - 上記基材は、キャピラリーチューブの一部、マイクロタイタープレートの一部、マイクロ流体チップの一部、アッセイストリップの一部、蛍光顕微鏡のキャリアーの一部、センサーアレイの一部、または、光学検出器の一部であることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用。
- 上記基材の表面にコーティングされている上記金属は、蛍光分子が直接的および/または間接的に結合するための分子を、少なくとも部分的に含んでいることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用。
- 上記蛍光分子が直接的および/または間接的に結合するための分子は、抗体、抗体の断片、好ましくはFab、F(ab)’2、またはscFvの断片、核酸、酵素、脂質、ウイルス粒子、アプタマー、および、これらの組み合わせからなる群から選択されるものであることを特徴とする、請求項16に記載の使用。
- 1個または数個の蛍光分子の蛍光を増強するための基材であって、
上記基材は、互いが分離されている複数個の凹部を有している、固体状のポリマーのキャリアーを有し、
上記固体状のキャリアーは、少なくとも1つの金属によって、少なくとも部分的にコーティングされていることを特徴とする、基材。 - 上記凹部は、互いの間の距離が0.2μm〜2.5μmであることを特徴とする、請求項18に記載の基材。
- 上記固体状のキャリアーの上記凹部は、長さ、および、幅を有し、
上記長さと幅との比は、2:1〜1:2であり、特に1:1であることを特徴とする、請求項18または19に記載の基材。 - 上記固体状のキャリアーの上記凹部は、長さ、および、幅を有し、
上記凹部の上記長さ、および、上記幅は、0.1μm〜2μmであることを特徴とする、請求項18〜20のいずれか1項に記載の基材。 - 上記凹部は、本質的に円形であることを特徴とする、請求項18〜21のいずれか1項に記載の基材。
- 上記凹部の深さは、0.1μm〜5μmであることを特徴とする、請求項18〜22のいずれか1項に記載の基材。
- 上記固体状のキャリアーは、少なくとも部分的に、順に重ねられている1つ以上の金属の層を有していることを特徴とする、請求項18〜23のいずれか1項に記載の基材。
- 上記固体状のキャリアー上の上記金属の層は、10nm〜200nmの厚さである、請求項18〜24のいずれか1項に記載の基材。
- 上記金属は、銀、金、アルミニウム、クロム、インジウム、ニッケル、パラジウム、プラチナ、亜鉛、スズ、および、これらの金属の1つ以上を含んでいる合金からなる群から選択されることを特徴とする、請求項18〜25のいずれか1項に記載の基材。
- 上記合金は、銀、インジウム、および、スズ含んでいるものであることを特徴とする、請求項26に記載の基材。
- 上記固体状のキャリアーは、熱可塑性ポリマー、および、重縮合物からなる群から選択される少なくとも1つの材料を含むものであることを特徴とする、請求項18〜27のいずれか1項に記載の基材。
- 上記熱可塑性ポリマーは、ポリオレフィン、ビニルポリマー、スチレンポリマー、ポリアクリレート、ポリビニルカルバゾール、ポリアセタール、および、フルオロプラスチックからなる群から選択されるものであることを特徴とする、請求項28に記載の基材。
- 上記重縮合物は、熱可塑性重縮合物、デュロプラスチック重縮合物、および、重付加化合物からなる群から選択されるものであることを特徴とする、請求項29に記載の基材。
- 上記固体状のポリマーのキャリアーの上記材料は、有機物および/または無機物である、添加剤および/または充填材を含んでおり、
上記添加剤および充填材は、好ましくは、TiO2、ガラス、炭素、色素、脂質、および、ワックスからなる群から選択されるものであることを特徴とする、請求項28〜30のいずれか1項に記載の基材。 - 上記基材の表面にコーティングされている上記金属は、蛍光分子が直接的および/または間接的結合するための分子を、少なくとも部分的に含んでいることを特徴とする、請求項18〜31のいずれか1項に記載の基材。
- 上記蛍光分子が直接的および/または間接的に結合するための分子は、抗体、抗体の断片、好ましくはFab、F(ab)’2、またはscFvの断片、核酸、酵素、脂質、ウイルス粒子、アプタマー、および、これらの組み合わせからなる群から選択されるものであることを特徴とする、請求項32に記載の基材。
- 請求項18〜33のいずれか1項に記載の基材を備えていることを特徴とする、キャピラリーチューブ、チップ、好ましくはマイクロ流体チップ、キュベット、マイクロタイタープレート、蛍光顕微鏡のキャリアー、または、光学検出器。
- マイクロタイタープレート、および/または、少なくとも1つのキャピラリーチューブ、および/または、少なくとも1つのチップ、および/または、少なくとも1つのキュベット、および/または、少なくとも1つのアッセイストリップを備えているセットであって、
請求項18〜33のいずれか1項に記載の基材と、
(i)蛍光分子によって標識された検体結合分子、または、(ii)酵素によって標識された検体結合分子、および、当該酵素の蛍光基質と、を備えている、セット。 - 請求項25〜27に規定されている少なくとも1つの金属を用いて、請求項10〜24、および、28〜31に規定されている固体状のキャリアーを、少なくとも部分的にコーティングする工程を有することを特徴とする、蛍光物質の蛍光を増強するための基材の製造方法。
- 上記少なくとも1つの金属は、スパッタリング、熱蒸着、電子ビーム物理蒸着、パルスレーザー堆積、陰極アーク蒸着、分子線エピタキシー、イオンビームサポート蒸着、および、イオンプレーティングからなる群から選択されるプロセスによって、上記固体状のキャリアーの表面上に塗布されることを特徴とする、請求項36に記載の製造方法。
- 上記少なくとも部分的にコーティングされた固体状のキャリアーは、フッ素、塩素、臭素、および、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲンの、酸および/または塩を少なくとも含んでいる水性の組成物によって処理されることを特徴とする、請求項36または37に記載の製造方法。
- 上記水性の組成物は、HCl、HF、HBr、HJ、NaCl、NaF、NaBr、NaJ、KCl、KF、KBr、および、KJからなる群から選択される、酸および/または塩を少なくとも含んでいることを特徴とする、請求項38に記載の製造方法。
- 上記固体状のキャリアーは、少なくとも1分間、好ましくは少なくとも2分間、さらに好ましくは少なくとも5分間、さらに好ましくは少なくとも10分間、さらに好ましくは少なくとも20分間、上記水性の組成物によって処理されることを特徴とする、請求項38または39に記載の製造方法。
- 上記蛍光物質が直接的および/または間接的に結合するための分子が、少なくとも部分的に上記基材の表面をコーティングしている上記金属の上に塗布されることを特徴とする、請求項36〜40のいずれか1項に記載の製造方法。
- 上記蛍光物質が直接的および/または間接的に結合するための分子は、抗体、抗体の断片、好ましくはFab、F(ab)’2、またはscFvの断片、核酸、酵素、脂質、ウイルス粒子、および、これらの組み合わせからなる群から選択されるものであることを特徴とする、請求項41に記載の製造方法。
- 請求項36〜42のいずれか1項に記載の方法により製造されることを特徴とする、蛍光物質の蛍光を増強するための基材。
- 以下の工程を含むことを特徴とする、サンプル中の少なくとも1つの検体を測定または定量するための方法;
a)任意に、上記少なくとも1つの検体を、少なくとも1つの蛍光物質を用いて、直接的または間接的に標識する工程、
b)上記工程a)の少なくとも1つの標識された検体、または、蛍光性の検体を、請求項19〜34のいずれか1項に記載の基材の上に塗布する工程、
c)上記基材を適切な波長の光を用いて照射することによって、上記少なくとも1つの蛍光物質を励起させる工程、および、
d)上記サンプル中の少なくとも1つの検体の存在を測定するため、または、上記サンプル中の少なくとも1つの検体を定量するために、蛍光を測定する工程。 - 上記少なくとも1つの蛍光物質は、360nm〜780nm、好ましくは490nm〜680nmに励起波長を有するものであることを特徴とする、請求項44に記載の方法。
- 上記少なくとも1つの蛍光物質は、410nm〜800nm、好ましくは510nm〜710nmに放射波長を有するものであることを特徴とする、請求項44または45に記載の方法。
- 上記少なくとも1つの蛍光物質は、メトキシクマリン、アミノクマリン、Cy2、Alexa Fluor 488、フルオレセインイソチオシアン酸(FITC)、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor 532、Cy3、Alexa Fluor 555、5−TAMRA、Alexa Fluor 546、フィコエリトリン(PE)、テトラメチルローダミンイソチオシアン酸(TRITC)、Cy3.5、ローダミン、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 647、Cy5、Alexa Fluor 660、Cy5.5、Alexa Fluor 680、および、Cy7からなる群から選択されるものであり、好ましくは、フルオレセインイソチオシアン酸(FITC)、Cy3、フィコエリトリン(PE)、テトラメチルローダミンイソチオシアン酸(TRITC)、Cy5、および、Alexa Fluor 680からなる群から選択されるものであることを特徴とする、請求項44〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 上記検体を少なくとも1つの蛍光物質を用いて間接的に標識する工程は、蛍光物質によって標識された検体結合分子によって行われることを特徴とする、請求項44〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 上記検体結合分子は、抗体、抗体の断片、好ましくはFab、F(ab)’2、またはscFvの断片、核酸、酵素、脂質、ウイルス粒子、アプタマー、および、これらの組み合わせからなる群から選択されるものであることを特徴とする、請求項48に記載の方法。
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