JP2018528958A - Nuc‐1031の単一異性体がリッチな組成物及びその製造方法並びに用途 - Google Patents
Nuc‐1031の単一異性体がリッチな組成物及びその製造方法並びに用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018528958A JP2018528958A JP2018512983A JP2018512983A JP2018528958A JP 2018528958 A JP2018528958 A JP 2018528958A JP 2018512983 A JP2018512983 A JP 2018512983A JP 2018512983 A JP2018512983 A JP 2018512983A JP 2018528958 A JP2018528958 A JP 2018528958A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- ethyl acetate
- composition
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 54
- NHTKGYOMICWFQZ-BBOXMAMFSA-N fosgemcitabine palabenamide Chemical compound C[C@H](N[P@](=O)(OC[C@H]1O[C@@H](N2C=CC(N)=NC2=O)C(F)(F)[C@@H]1O)OC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NHTKGYOMICWFQZ-BBOXMAMFSA-N 0.000 title abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 179
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002814 testicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 abstract description 16
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- YMOXEIOKAJSRQX-QPPQHZFASA-N Gemcitabine triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 YMOXEIOKAJSRQX-QPPQHZFASA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- UAQVHNZEONHPQG-ZETCQYMHSA-N N-benzoyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UAQVHNZEONHPQG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000711955 Turkey rhinotracheitis virus Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- NHTKGYOMICWFQZ-KKQYNPQSSA-N benzyl (2s)-2-[[[(2r,3r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H](C2(F)F)O)COP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(N)=NC1=O NHTKGYOMICWFQZ-KKQYNPQSSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N iron;(z)-4-oxoniumylidenepent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000025848 malignant tumor of nasopharynx Diseases 0.000 description 1
- LBDROUOCQSGOFI-UHFFFAOYSA-N methanol;phosphoric acid Chemical compound OC.OP(O)(O)=O LBDROUOCQSGOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/02—Phosphorylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Description
3’−Boc保護ゲムシタビン(100mg)を2モル当量のフェニル(ベンジル−Lアラニン)クロロホスフェート(150mg)と反応させ、0.5モル当量のトリス(アセチルアセトナト)鉄(56mg)を触媒として、1.5モル当量のDIPEA(55μL)を塩基として、10mlのTHFを反応溶媒として用いて、窒素雰囲気下、室温で24時間反応させ、収率は45%であり、異性体RP:SPは3:1であった。
これまでの先行技術には、NUC‐1031の単一異性体の製造方法に関する報告はなかった。NUC‐1031の分子構造中のキラルPの2つのエナンチオマーは構造が非常に類似し、極性が非常に近いので、高純度の単一異性体をNUC−1031異性体混合物から単離することは非常に困難になり、特に精製プロセスにおいて純度と収率を両立させることはさらに困難である。本発明者らは、当業界の通常の晶析、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、C18結合シリカの逆相分取クロマトグラフィー、球状シリカゲルの順相分取クロマトグラフィー、キラルカラム分離などの種々の方法によってNUC−1031を精製しようと試みたが、いずれも、90%以上の純度を有する単一異性体を単離することはできなかった。
(1)化合物61501hと化合物61501gを塩基性条件下で反応させた後、化合物61501fとさらに反応させて、化合物61502を作製する工程、
(2)化合物61502を晶析することによって、化合物61501bを単離する工程、
(3)化合物61501bと化合物61501cを反応させて、化合物61501aを作製する工程、及び
(4)化合物61501aのヒドロキシ保護基を脱離させ、化合物SP‐1リッチな組成物を得る工程、
を含む上記いずれかの組成物の製造方法を提供する。
<データ2>
<データ3>
以下には、実施例により本発明の内容をさらに解釈・説明するが、これらの実施例は本発明を説明するためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。下記実施例において具体的な条件を明記しない実験方法は、通常の条件又はメーカーの推奨条件で実施する。別段の説明がない限り、すべての百分率、比率、割合又は部数は重量によるものである。
‐80℃で61501h 20gのジクロロメタン溶液60mlに61501g 20.6gを加え、続いてトリエチルアミン19.3gの溶液(20mlジクロロメタン希釈)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に61501fを加え、続いてトリエチルアミン19.3gの溶液(20mlジクロロメタン希釈)を加え、混合物を室温で4h撹拌した。混合物を直接脱溶媒し、残渣を酢酸エチル200ml及び水400mlに溶解した。酢酸エチルを分離した後、酢酸エチル(2*100ml)で水相を2回洗い、1回につき酢酸エチル100mlを用いた。酢酸エチル相を併合し、酢酸エチル相を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去して、目的化合物61502を得、これを次の精製に直接使用した。
化合物61502 120gを酢酸エチル240mlに溶かし、撹拌し続け、室温で石油エーテル720mlを徐々に滴下し、結晶が析出した後、ろ液をろ過により除去することで、化合物61501bを合計49.5g得た。収率は41.2%であり、HPLC純度は100.0%である(図1参照)。
室温で化合物61501d 20gとテトラヒドロフラン200ml及び水100mlとの混合溶液に炭酸ナトリウム35.4gを加え、続いてジ-tert-ブチルジカーボネート17.5gを加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。酢酸エチル(3*200ml)により混合物を3回抽出し、1回につき酢酸エチル200mlを用いた。酢酸エチルを併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後シリカゲルクロマトグラフィー(2.5%〜10%メタノール/ジクロロメタン)により残渣を精製し、化合物61501c 18gを得た。収率は67%である。
0℃で化合物61501c 5gのテトラヒドロフラン25ml溶液に濃度1.0mol/Lのtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液41.28mlを加え、1h撹拌して反応させた後、実施例2で得られた化合物61501b 12.42gを加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液250mlを加え、酢酸エチル(3*250ml)により水相を3回抽出し、1回につき酢酸エチル250mlを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱溶媒した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:メタノール/ジクロロメタン(メタノールの比率を2.5%から5%に上昇)、グラジエント溶離)により精製することで、化合物61501a 6.7gを得た。収率は71.3%であり、HPLC純度は95.1%である。
0℃で化合物61501a 6.7gのジクロロメタン33.5ml溶液にトリフルオロ酢酸20.1mlを加え、反応終了まで保温して撹拌した。混合物を脱溶媒した後、重炭酸ナトリウム溶液150mlを加え、酢酸エチルで3回抽出し、1回につき酢酸エチル150mlを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。脱溶媒した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:メタノール/ジクロロメタン(メタノールの比率を2.5%から10%に上昇)、グラジエント溶離)により精製することで、化合物SP‐1 4.1gを得た。収率は72%であり、HPLC純度は100.0%である(図2参照)。31P‐NMR(202MHz、MeOD):δP3.64.(図3参照)。1H‐NMR(500MHz、MeOD):δH:7.56、7.52(2d、J=7.5Hz、1H、H‐6)、7.38‐7.33(m、7H、ArH)、7.26‐7.19(m、3H、ArH)、6.25(apparent q、J=7.5Hz、1H、H‐1’)、5.88、5.84(2×d、J=7.5Hz、1H、H‐5)、5.18‐5.12(m、2H、OCH2Ph)、4.49‐4.42(m、1H、H‐5’)、4.38‐4.31(m、1H、H‐5’)、4.25‐4.18(m、1H、H‐3’)、4.07‐4.01(m、2H、H‐4’、CHCH3)、1.38(apparent t、J=8.5Hz、3H、CHCH3)(図4参照)。
0℃で化合物61501a 2gの酢酸エチル10ml溶液に塩化水素/酢酸エチル(7mol/L 6ml)を加え、反応終了まで保温して撹拌した。溶媒を留去した後、重炭酸ナトリウム溶液50mlを加え、酢酸エチルで3回抽出し、1回につき酢酸エチル50mlを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:メタノール/ジクロロメタン(メタノールの比率を2.5%から10%に上昇)、グラジエント溶離)により精製することで、化合物SP‐1 1225mgを得た。収率は70%であり、HPLC純度は99.21%である。31P‐NMR(202MHz、MeOD):δP 3.64.;1H‐NMR(500MHz、MeOD):δH:7.56、7.52(2d、J=7.5Hz、1H、H‐6)、7.38‐7.33(m、7H、ArH)、7.26‐7.19(m、3H、ArH)、6.25(apparent q、J=7.5Hz、1H、H‐1’)、5.88、5.84(2×d、J=7.5Hz、1H、H‐5)、5.18‐5.12(m、2H、OCH2Ph)、4.49‐4.42(m、1H、H‐5’)、4.38‐4.31(m、1H、H‐5’)、4.25‐4.18(m、1H、H‐3’)、4.07‐4.01(m、2H、H‐4’、CHCH3)、1.38(apparent t、J=8.5Hz、3H、CHCH3)。
実施例5で得られた化合物SP‐1をエタノール/水(1/3、v/v)系に加え、50℃から0.01℃/minの速度で5℃まで徐々に降温させ、棒状単結晶を得た(図6参照)。得られた単結晶をXRPD測定した結果は図7に示すとおりであり、単結晶のセルパターンは図8に示すとおりである。単結晶分析により、化合物SP‐1分子の絶対配置が、リン原子P1(S)と、C9(S)、C18(R)、C19(R)、C21(R)であることを確認し、三次元構造は図9、10に示すとおりである。
実施例6で得られた化合物SP‐1をエタノール/水(1/3、v/v)系に加え、30℃から0℃まで徐々に降温させ、実施例7と同じ結晶形態の化合物SP‐1を得た。
0℃で化合物61501c 2gのテトラヒドロフラン10ml溶液にtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液(1.0mol/L、16ml)を加え、1h撹拌して反応させた後、化合物61502 5g(異性体61501eと61501bの比率が26.25%:72.03%で、図11参照)を加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。混合物に水50mlを加え、酢酸エチル(3*100ml)により水相を3回抽出し、1回につき酢酸エチル100mlを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱溶媒した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:メタノール/ジクロロメタン2.5%〜5%グラジエント溶離)により精製することで、化合物615012a 1.9gを得、収率は53%である。
0℃で化合物615012a 3.98gのジクロロメタン10ml溶液にトリフルオロ酢酸12mlを加え、反応終了まで保温して撹拌した。混合物を脱溶媒した後、重炭酸ナトリウム溶液100mlを加え、酢酸エチルで3回抽出し、1回につき酢酸エチル80mlを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。脱溶媒した後、複数回のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:メタノール/ジクロロメタン(メタノールの比率を2.5%から10%に上昇)、グラジエント溶離)により精製し、1.1gの化合物1を得、HPLC純度は100%であり、異性体RP‐1とSP‐1の比率は10.82%:89.18%である(図12参照)。31P‐NMR(202MHz、MeOD)では、δPは3.81、3.64であり、δP3.81は異性体RP‐1における31Pの吸収位置で、δP3.64は異性体SP‐1における31Pの吸収位置である。
実施例9 体外腫瘍細胞増殖抑制のIC50値の測定
CTG法により、BxPC‐3、MIA PaCa‐2及びOVCAR‐3腫瘍細胞系における化合物SP‐1、化合物RP‐1及びNUC‐1031の50%細胞増殖抑制濃度(IC50)を測定した。
細胞培養:MIA PaCa‐2細胞は、10%ウシ胎仔血清及び2.5%HSのDMEM培養液中で培養した。指数増殖期のMIA PaCa‐2細胞を回収し、ヌードマウスの皮下腫瘍接種のための適切な濃度になるようにPBS再懸濁した。
動物のモデリングとグループ分け:BALB/cヌードマウス、メス、6‐8週(腫瘍細胞接種時のマウスの予想週齢)、18〜22g、上海霊暢生物科技有限公司より購入し、合計52匹(40匹+30%の余剰)のマウスを必要とした。1グループが8匹となるように、5つのグループに分けた。すべての実験マウスをバリアシステム内で飼育し、少なくとも7日間事前に環境に適応させた。各マウスに3×106個のMIA PaCa‐2細胞を右背部に皮下接種し、細胞を1:1のPBSおよびマトリゲルに再懸濁した(0.1ml/匹)。腫瘍の成長を定期的に観察し、腫瘍が平均150〜200mm3の大きさまで成長した時に、腫瘍の大きさ及びマウスの体重に応じて、ランダムにグループを選んで試験薬を投与した。詳細な投与方法、投与量及び投与経路を表2に示す。
i.p.:腹腔内注射
BIW:週2回投与
相対的腫瘍抑制率TGI(%)は、TGI%=(1‐T/C)×100%である。T/C%は相対的な腫瘍増殖率であり、すなわち、ある時点における、対照グループに対する治療グループの相対的な腫瘍体積又は腫瘍重量の百分率である。TとCはそれぞれ、治療グループと対照グループの、ある特定の時点における相対的腫瘍体積(RTV)又は腫瘍重量(TW)である。
T/C%=TRTV/CRTV×100%
(TRTV:処置グループの平均RTV;CRTV:溶媒対照グループの平均RTV;RTV=Vt/V0。V0はグループ分け時の上記動物の腫瘍体積であり、Vtは処置後の上記動物の腫瘍体積である)。
又はT/C%=TTW/CTW×100%
(TTW:治療グループの実験終了時の平均腫瘍重量;CTW:溶媒対照グループの実験終了時の平均腫瘍重量)。
ゲムシタビンを週に2回、4週連続して投与した結果、腫瘍に対する良好な抑制効果が観察され、相対的腫瘍抑制率は55%に達した。ゲムシタビンと同じモル量の化合物SP‐1、化合物RP‐1、NUC‐1031を週に2回、4週連続して投与した結果、TGI(%)はそれぞれ79%、22%、54%であった。つまり、化合物SP‐1は、化合物RP‐1よりも優れる体内抗腫瘍活性を示している(図14参照)。
動物のモデリングとグループ分け:BALB/cヌードマウス、メス、6〜8週(腫瘍細胞接種時のマウスの予想週齢)、18〜22g、上海霊暢生物科技有限公司より購入し、合計47匹(36匹+30%の余剰)のマウスを必要とした。1グループが6匹となるように、6つのグループに分けた。すべての実験マウスをバリアシステム内で飼育し、少なくとも7日間、事前に環境に適応させた。各マウスに3×106個のMIA PaCa‐2細胞を右背部に皮下接種し、細胞を1:1のPBSおよびマトリゲルに再懸濁した(0.1ml/匹)。腫瘍の成長を定期的に観察し、腫瘍が平均200〜250mm3の大きさまで成長した時に、腫瘍の大きさ及びマウスの体重に応じて、ランダムにグループを選んで試験薬を投与した。詳細な投与方法、投与量及び投与経路を表3に示す。
i.p.:腹腔内注射
BIW:週2回投与
110mg/kgの化合物SP‐1と化合物RP‐1を腹腔内注射した実験結果は図15に示す。化合物SP‐1を腹腔内注射してから0.5、2、24時間後の腫瘍組織活性代謝物dFdCTPの濃度はそれぞれ12.0、5.97、0.504μg/gであり、化合物RP‐1を腹腔内注射してから0.5、2、24時間後の腫瘍組織活性代謝物dFdCTPの濃度はそれぞれ3.03、1.67、0.157μg/gであった。化合物BP124aを投与してから0.5、2、24h後の腫瘍組織活性代謝物dFdCTPの濃度はそれぞれ化合物RP‐1の3.96倍、3.57倍、3.21倍であった(図15参照)。
110mg/kgの化合物SP‐1と化合物RP‐1を腹腔内注射した実験結果は図15に示す。化合物SP‐1を腹腔内注射してから0.5、2、24時間後の腫瘍組織活性代謝物dFdCTPの濃度はそれぞれ12.0、5.97、0.504μg/gであり、化合物RP‐1を腹腔内注射してから0.5、2、24時間後の腫瘍組織活性代謝物dFdCTPの濃度はそれぞれ3.03、1.67、0.157μg/gであった。化合物S P ‐1を投与してから0.5、2、24h後の腫瘍組織活性代謝物dFdCTPの濃度はそれぞれ化合物RP‐1の3.96倍、3.57倍、3.21倍であった(図15参照)。
Claims (13)
- (1)化合物61501hと化合物61501gを塩基性条件下で反応させた後、化合物61501fとさらに反応させて、化合物61502を作製する工程、
(2)化合物61502を晶析することによって、化合物61501bを単離する工程、
(3)化合物61501bと化合物61501cを反応させて、化合物61501aを作製する工程、及び、
(4)化合物61501aのヒドロキシ保護基を脱離させ、化合物SP−1を得る工程、
を含むことを特徴とする化合物SP‐1の製造方法。 - 前記化合物61501cは、化合物61501dから作製されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 工程(2)の晶析溶媒は、酢酸エチル/石油エーテルであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 化合物61502と酢酸エチルとの重量体積比は2:5〜4:5であり、酢酸エチルと石油エーテルの体積比は1:4〜1:6であることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 得られる化合物SP‐1の純度が90%以上であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 得られる化合物SP‐1の純度が99%以上であることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- さらに、低級アルコール及び水からなる溶媒中で、化合物SP‐1を晶析させることをさらに含むことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記溶媒は、1部のC1~3アルコールと3部の水からなることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- a=11.36Å、b=34.84Å、c=15.12Å、体積が5554Å3である格子を有する結晶形態の化合物SP‐1。
- 図7に示すようなX線粉末回折パターン(XRPD)を有する結晶形態の化合物SP‐1。
- 膵臓癌、末期固形腫瘍、卵巣腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、中皮腫、食道癌、胃癌、直腸癌、肝臓癌、胆管癌、鼻咽頭癌、精巣癌、リンパ腫または頭頸部癌を含む癌の治療薬の製造に用いることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項で得られる化合物SP‐1の使用。
- 請求項1〜8のいずれか1項で得られる化合物SP‐1と、少なくとも一種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項9〜10のいずれか1項に記載の結晶形態の化合物SP‐1と、少なくとも一種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510586447.6 | 2015-09-16 | ||
CN201510586447.6A CN106539810B (zh) | 2015-09-16 | 2015-09-16 | 一种富集了nuc-1031单一异构体的组合物及其制备方法和用途 |
PCT/CN2016/098847 WO2017045583A1 (zh) | 2015-09-16 | 2016-09-13 | 一种富集了nuc‐1031单一异构体的组合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018528958A true JP2018528958A (ja) | 2018-10-04 |
JP7280695B2 JP7280695B2 (ja) | 2023-05-24 |
Family
ID=58269855
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018512983A Active JP7280695B2 (ja) | 2015-09-16 | 2016-09-13 | Nuc‐1031の単一異性体がリッチな組成物及びその製造方法並びに用途 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10689413B2 (ja) |
EP (1) | EP3351549B1 (ja) |
JP (1) | JP7280695B2 (ja) |
KR (1) | KR102226169B1 (ja) |
CN (3) | CN106478753A (ja) |
AU (1) | AU2016322375B2 (ja) |
CA (1) | CA2997195C (ja) |
WO (1) | WO2017045583A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018538341A (ja) * | 2015-12-23 | 2018-12-27 | ニューカナ パブリック リミテッド カンパニー | 結晶形のゲムシタビン |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106543220A (zh) * | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体 |
SI3386998T1 (sl) | 2015-12-11 | 2022-02-28 | NuCana plc | Diastereoselektivna sinteza fosfatnih derivatov in predzdravila gemcitabina NUC-1031 |
CN107652342A (zh) * | 2016-07-23 | 2018-02-02 | 江苏万高药业股份有限公司 | 核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法 |
GB201709471D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Nucana Biomed Ltd | Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives |
CA3191082A1 (en) * | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Jameson R. BOTHE | Novel forms of antiviral nucleosides |
CN113234102A (zh) * | 2021-05-18 | 2021-08-10 | 宁波大学 | 一种三配位磷衍生物及中间体及制备方法 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006528162A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | ユニバーシティ、カレッジ、カーディフ、コンサルタンツ、リミテッド | 化合物 |
WO2012075140A1 (en) * | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmasset, Inc. | Compounds |
US20130288997A1 (en) * | 2009-05-20 | 2013-10-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
WO2013187978A1 (en) * | 2012-06-16 | 2013-12-19 | Nanjing Molecular Research, Inc. | Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs |
WO2014076490A1 (en) * | 2012-11-16 | 2014-05-22 | University College Cardiff Consultants Limited | Process for preparing nucleoside prodrugs |
JP2017519014A (ja) * | 2014-06-25 | 2017-07-13 | ヌカナ バイオメド リミテッド | ゲムシタビンプロドラッグ |
JP2017519022A (ja) * | 2014-06-25 | 2017-07-13 | ヌカナ バイオメド リミテッド | ゲムシタビン−プロドラッグを含む製剤 |
JP2017530172A (ja) * | 2014-10-06 | 2017-10-12 | ヌカナ バイオメド リミテッド | ゲムシタビンリン酸ジアステレオ異性体を分離する方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI576352B (zh) * | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
SI3290428T1 (sl) | 2010-03-31 | 2022-01-31 | Gilead Pharmasset Llc | Tableta, ki obsega kristalinični (S)-izopropil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroksi-4- metiltetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino)propanoat |
PE20130807A1 (es) | 2010-07-19 | 2013-07-27 | Gilead Sciences Inc | Metodos para la preparacion de profarmacos de fosforamidato diastereomericamente puros |
US9156874B2 (en) * | 2011-01-03 | 2015-10-13 | Nanjing Molecular Research, Inc. | Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs |
US9556216B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-01-31 | Novartis Ag | 2′-Ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections |
PE20151318A1 (es) | 2012-10-08 | 2015-10-03 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Analogos de 2'-cloro nucleosido para infeccion por vhc |
WO2015081133A2 (en) * | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotides for the treatment of liver cancer |
AU2015213791B2 (en) * | 2014-02-06 | 2019-11-14 | Riboscience Llc | 4'-difluoromethyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of Influenza RNA replication |
JP6646663B2 (ja) * | 2014-07-22 | 2020-02-14 | ニューカナ バイオメッド リミテッドNucana Biomed Limited | ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−l−アラニニル)]ホスフェートの製造方法リン酸誘導体を製造する方法 |
-
2015
- 2015-09-16 CN CN201610888245.1A patent/CN106478753A/zh active Pending
- 2015-09-16 CN CN201510586447.6A patent/CN106539810B/zh active Active
- 2015-09-16 CN CN202011128437.5A patent/CN112156102B/zh active Active
-
2016
- 2016-09-13 KR KR1020187010657A patent/KR102226169B1/ko active IP Right Grant
- 2016-09-13 AU AU2016322375A patent/AU2016322375B2/en active Active
- 2016-09-13 CA CA2997195A patent/CA2997195C/en active Active
- 2016-09-13 JP JP2018512983A patent/JP7280695B2/ja active Active
- 2016-09-13 WO PCT/CN2016/098847 patent/WO2017045583A1/zh active Application Filing
- 2016-09-13 US US15/754,009 patent/US10689413B2/en active Active
- 2016-09-13 EP EP16845697.8A patent/EP3351549B1/en active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006528162A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | ユニバーシティ、カレッジ、カーディフ、コンサルタンツ、リミテッド | 化合物 |
US20130288997A1 (en) * | 2009-05-20 | 2013-10-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
WO2012075140A1 (en) * | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmasset, Inc. | Compounds |
WO2013187978A1 (en) * | 2012-06-16 | 2013-12-19 | Nanjing Molecular Research, Inc. | Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs |
WO2014076490A1 (en) * | 2012-11-16 | 2014-05-22 | University College Cardiff Consultants Limited | Process for preparing nucleoside prodrugs |
JP2017519014A (ja) * | 2014-06-25 | 2017-07-13 | ヌカナ バイオメド リミテッド | ゲムシタビンプロドラッグ |
JP2017519022A (ja) * | 2014-06-25 | 2017-07-13 | ヌカナ バイオメド リミテッド | ゲムシタビン−プロドラッグを含む製剤 |
JP2017530172A (ja) * | 2014-10-06 | 2017-10-12 | ヌカナ バイオメド リミテッド | ゲムシタビンリン酸ジアステレオ異性体を分離する方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SLUSARCZYK, M. ET AL.: "Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer R", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 57(4), JPN6020013676, 2014, pages 1531 - 1542, XP002750005, ISSN: 0004251184, DOI: 10.1021/jm401853a * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018538341A (ja) * | 2015-12-23 | 2018-12-27 | ニューカナ パブリック リミテッド カンパニー | 結晶形のゲムシタビン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3351549A4 (en) | 2019-05-15 |
KR20180044431A (ko) | 2018-05-02 |
WO2017045583A1 (zh) | 2017-03-23 |
CN106539810A (zh) | 2017-03-29 |
EP3351549A1 (en) | 2018-07-25 |
KR102226169B1 (ko) | 2021-03-10 |
AU2016322375B2 (en) | 2020-07-09 |
JP7280695B2 (ja) | 2023-05-24 |
US10689413B2 (en) | 2020-06-23 |
CN106478753A (zh) | 2017-03-08 |
CA2997195A1 (en) | 2017-03-23 |
US20180244710A1 (en) | 2018-08-30 |
AU2016322375A1 (en) | 2018-04-12 |
CN106539810B (zh) | 2021-03-09 |
EP3351549B1 (en) | 2023-01-11 |
CA2997195C (en) | 2020-10-13 |
CN112156102A (zh) | 2021-01-01 |
CN112156102B (zh) | 2023-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7280695B2 (ja) | Nuc‐1031の単一異性体がリッチな組成物及びその製造方法並びに用途 | |
JP6731477B2 (ja) | ヌクレオシドホスホルアミダート系プロドラッグの製造方法及びその中間体 | |
TWI723047B (zh) | 抗真菌化合物方法 | |
EP0323171B1 (en) | Novel K-252 derivatives having anti-tumor activity and pharmaceutical compositions containing them | |
CN112851663B (zh) | 一种并杂环化合物及其用途 | |
AU2019375825B2 (en) | Macrocyclic tyrosine kinase inhibitor and uses thereof | |
CN117751116A (zh) | 作为KRas G12D抑制剂的稠环化合物 | |
CN116390728B (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 | |
CA3114646A1 (en) | Quinolino-pyrrolidin-2-one derivatives and application thereof | |
JP2009534361A (ja) | ピログルタミン酸誘導体の合成および使用 | |
TW201734028A (zh) | 抑制癌症及病毒之化合物 | |
CN109942665B (zh) | 雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用 | |
JPH02189A (ja) | 1‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物 | |
TW200817014A (en) | 3'-ethynylcytidine derivative | |
WO1994021659A1 (en) | Novel 2'-methylidenenucleotide compound, process for producing the same, and pharmaceutical use thereof | |
CN117069716A (zh) | 选择性parp1抑制剂 | |
CN117412953A (zh) | Axl抑制剂 | |
CN117327094A (zh) | 化合物或其药学上可接受的盐及其晶型 | |
CN116253695A (zh) | Hsp90抑制剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180319 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190301 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200413 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210430 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210430 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20210520 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20210701 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20210705 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20211001 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20211006 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220613 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220907 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20230110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230320 |
|
C302 | Record of communication |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C302 Effective date: 20230330 |
|
C23 | Notice of termination of proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23 Effective date: 20230403 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230512 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7280695 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |