JP2018527344A - 癌処置のための天然痘ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年8月11日に出願された米国仮特許出願第62/203,835号、2015年9月9日に出願された米国仮特許出願第62/216,292号、および2016年4月1日に出願された米国仮特許出願第62/317,226号に基づく優先権の利益を主張しており、それらの各々の内容全体は、引用により本明細書中に包含させる。
癌は、米国において心臓病に次ぐ第2位の死因となっている。米国では、4人に1人が癌で死亡している。1996年〜2003年に診断された全ての癌患者の5年間の相対生存率は、1975年〜1977年の50%から、66%に上がっている(Cancer Facts & Figures American Cancer Society: Atlanta, GA (2008))。効果の高い癌の処置剤の発見が、癌研究の第一の目標である。
本明細書は、対象における固形腫瘍または血液悪性腫瘍の処置のための方法および組成物を記載している。
本特許または特許出願書類には、カラーで作成された少なくとも1つの図面が含まれる。この特許またはカラー図面を含む特許出願書類のコピーは、要請に応じて必要な手数料を支払った上で国際事務局により提供される。
過去30年間の抗癌治療の大きな進歩にも関わらず、癌は依然として、世界中における主な死因のままである。本明細書において、ヒト対象または動物対象などの対象における腫瘍、癌または転移を処置するための方法および組成物が提供される。具体的には、天然痘ワクチンの投与によって癌と戦うために体内の自己の免疫系を活性化するための方法および組成物が本明細書に記載されている。
本明細書で用いる、対象には、それを診断、スクリーニング、モニタリングまたは処置することが企図される動物が含まれる。動物には、霊長動物および家畜動物などの哺乳動物が含まれる。好ましくは、霊長動物はヒトである。患者とは、疾患状態に罹患しているか、または疾患状態が決定されるべき、もしくは疾患状態のリスクが決定されるべき、哺乳動物、霊長動物、ヒトまたは家畜動物対象などの対象を意味する。
本明細書は、ある態様において、対象における固形腫瘍または血液悪性腫瘍の処置のための方法であって、該対象に天然痘ワクチン、他の天然痘免疫原性組成物、または同様の反応を誘発し得る他の組成物(免疫原性またはその他の)を投与することを含む方法を記載している。天然痘ワクチンと言う用語は本明細書の全体に亘って使用され得るが、公式に承認されていないか、または指定されていない“ワクチン”組成物である他の組成物を代わりに使用できることが理解されるべきである。例えば、他の天然痘免疫原性組成物または他の免疫原性組成物が使用され得る。ある態様において、天然痘ワクチンは異種核酸を含まない。ある態様において、天然痘ワクチンは、腫瘍内、静脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、関節内注射もしくは点眼により、または皮内注射、またはそれらの送達に適する方法によって投与される。
ウイルスのような免疫原性細胞死誘発物質は、全身適用後に有意な排除および/または中和を受ける。従って、ある態様において、本明細書は、開示された天然痘ワクチンを、血流中における体液性および細胞性免疫要素から保護するための好適なビークル、ならびに腫瘍部位へのそれらの標的送達のための方法を記載している。
最近の研究により、神経膠腫腫瘍に対する幹細胞の広範なホーミングおよびウイルスベクターを用いた幹細胞への遺伝子負荷の可能性が実証されている。これらの研究は、幹細胞が抗癌剤の腫瘍部位への送達のためのビークルとして有望な候補であることを示している。
本明細書は、ある態様において、癌細胞または腫瘍への天然痘ワクチンのインビボ送達のためのビークルとしての免疫細胞の使用をさらに記載している。ある態様において、抗癌剤をビークル免疫担体細胞と混合して、ウイルスが腫瘍に到達する前に免疫系が該ウイルスを排除するのを避ける。従って、ある態様において、本明細書は、対象における固形腫瘍または血液悪性腫瘍の処置方法であって、顆粒球、マスト細胞、単球、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞およびリンパ球から選択される免疫細胞と共に天然痘ワクチンを該対象に投与することを含む方法を記載している。ある態様において、免疫細胞は自己細胞である。ある態様において、免疫細胞はリンパ球である。ある態様において、リンパ球はT細胞である。ある態様において、免疫細胞は、異種核酸を含む。ある態様において、天然痘ワクチンおよび免疫細胞は、対象に投与される前に、インビトロで共に培養される。
本明細書は、ある態様において、対象における増殖性疾患の処置方法であって、脂肪組織由来間質血管細胞群(SVF)が自己由来である、該脂肪組織由来SVFと共に天然痘ワクチンを該対象に投与することを含む方法を記載している。ある態様において、該脂肪組織由来SVFは、該対象から脂肪組織を採取してから24時間以内に、該対象に投与される。ある態様において、該脂肪組織由来SVFは、採取後の任意の時点でおよび採取後約48時間までに、またはその間の任意の時点もしくは狭い範囲の時間で投与され得る。ある態様において、天然痘ワクチンは、腫瘍内、静脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、関節内注射または点眼により、または皮内注射により、あるいはそれらを送達するのに適する方法で投与される。
本明細書は、固形腫瘍または血液悪性腫瘍を処置する、本明細書に記載の方法において有用な種々の組成物を開示している。
本明細書に記載の処置法のそれぞれの有効投与量は、用いる特定の処置、化合物または医薬組成物、投与方法、処置される病状、および/または処置される状態の重症度を含むが、これらに限定されない種々の要因によって変わり得る。従って、本発明の組合せの投与量レジメンは、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の要因にしたがって選択される。通常の技量を有する医師、臨床医または獣医師は、疾患を予防、阻止または病状の進行を停止するのに必要な単一の活性成分の有効量を容易に決定し、処方することができる。毒性なしに有効性をもたらす範囲内の活性成分の濃度を達成するのに最適な精密な決定は、標的部位への活性成分の利用可能性の薬物動態論に基づくレジメンを必要とする。
実施例1:ACAM2000ワクチンの調製
ワクチンバイアルを、再構成する前に、冷蔵保存から取り出し、室温に戻さなければならない。ワクチンおよび希釈剤バイアルのフリップキャップシールを取り外し、各ゴム栓をイソプロピルアルコールスワブで拭き、完全に乾燥させる。
患者は、pH7.4に滴定されたHCO3 8.4% (一般に、総容量60cc中、5ccのHCO3)で1:400,000希釈したエピネフリンを添加したリドカイン0.5%からなる、滅菌調製された麻酔薬で局所麻酔を受ける。その後、患者は、Time-Machine(商標)装置、脂肪処理用ユニット(シリンジ)および2.5〜3mmのカニューレを利用して脂肪吸引を受ける。バシトラシン軟膏および接着包帯(バンドエイド)を、圧縮包帯と共に創傷上に固定する。
プロトコール:
a.Time Machine(登録商標)を用いて、60ccのTP−101シリンジ(1回使用滅菌脂肪処理用シリンジ)へ脂肪を採取する
b.2800 rpmで3分間遠心する
c.TP−109クローズドシステムにより遊離脂肪酸および残渣(局所/血液)を除去する
d.25ccの濃縮した脂肪をTP−102シリンジ(SVF処理シリンジ)に移す
e.予め温めた(38℃)、25ccの、12.5 Wunschユニットを含むRoche T-MAX(登録商標)Time Machine Accelerator (GMPグレードのコラゲナーゼ)を添加する
f.38℃で30から45分間インキュベートする
g.200gで4分間遠心する
h.底部の3〜10cc以外の上清を除去する
i.50ccのD5LRを洗浄液として添加して、コラゲナーゼ残渣を除去し、200gで4分間遠心する
j.これをさらに2回繰り返して、計3回洗浄する
k.3〜10ccのペレット堆積物(これは脂肪組織由来間質血管細胞群である)を残して全ての上清を除去する
1.SVFを100ミクロンのフィルターを通して標識した20ccのシリンジに移す
m.SVFサンプルを集め、細胞数、生存率を決定し、凝集物または残渣がないことを確認する
n.各細胞懸濁液のアリコートを、エンドトキシン試験および無菌染色のために保存する。SVFは、5 EU/kg/時間以下かまたはそれと等しいEUレベルのエンドトキシンアッセイ結果および陰性グラム染色結果の確認後に注射用にのみ提供される
o.細胞を20mlのIsolyte中に再懸濁する。細胞懸濁液を、注射用の18ゲージ針を介してシリンジに入れる。最大1億個の生細胞が注射に使用される
p.シリンジは、その後、注射のための処置室への輸送のために、患者の名前と診療記録番号を記載したラベルが貼られた密閉された検体バッグに入れられる。
配置方法:
a.静脈内:500mlまでの吸引脂肪組織(lipoaspirate)から抽出され、コラゲナーゼ消化および一連の洗浄工程によって精製された、ワクシニアウイルスと共にインキュベートされた最大1億個の細胞を含む、非増殖性(non-expanded)の自己脂肪組織由来間質血管細胞群(SVF)を、静脈内注射により20mL容量を投与する。
b.腫瘍内:500mlまでの吸引脂肪組織(lipoaspirate)から抽出され、コラゲナーゼ消化および一連の洗浄工程によって精製された、ワクシニアウイルスと共にインキュベートされた細胞を含む、非増殖性(non-expanded)の自己脂肪組織由来間質血管細胞群(SVF)を、腫瘍内注射によって投与する。注入容量および注入細胞数は、腫瘍の種類および大きさならびに位置によって変わる。
インビトロ
天然痘ワクチンACAM2000の抗腫瘍活性を比較試験するために、ヒト癌細胞株のパネルを、MOI0.01でACAM2000およびListerウイルス株に感染させた。
天然痘ワクチン ACAM2000およびListerの抗腫瘍活性をさらに比較試験するために、A549およびPC−3腫瘍細胞をヌードマウスに皮下注射した。腫瘍が350 mm3の体積に達したら、動物を、ウイルス接種物(5×106 PFU)を含む眼窩後注射で処置した(N=5)。対照腫瘍担持マウスに生理食塩水緩衝液を注射した。比較可能な腫瘍増殖阻害が、A549腫瘍担持マウスにおいて注射の20日後に、PC−3腫瘍担持マウスにおいてウイルス注射の14日後に、両ワクシニアウイルスサンプルで生じた(データ示さず)。
進行した転移性固形腫瘍および血液悪性腫瘍を有する患者25名を、Stemlmmuneの細菌の臨床治験において自己幹細胞/ワクシニアウイルスの組合せで処置した。この治験の25名の患者はいずれも、幹細胞/ワクシニアウイルス投与に起因する副作用がなかった。特に、以前の臨床治験において幹細胞を含まない裸の(naked)ウイルスを投与してから6〜12時間後に観察された副作用とは対照的に、発熱、悪寒またはその他のウイルス関連副作用は報告されていない。重要なことに、現在の治験の全ての患者は、幹細胞/腫瘍溶解性ウイルス投与の約1〜3週間後に腫瘍部位特異的な“灼熱感(burning sensation)”を伴い、ウイルスの腫瘍部位への効果的な送達および標的化腫瘍の成功裏の感染が実証された。腫瘍サイズの縮小および完全な腫瘍の根絶が一部の患者で観察された。
治験デザイン
本治験は、主観的所見および客観的所見の患者評価に基づいて、進行した固形腫瘍を有する患者におけるACAM2000と組み合わせた脂肪由来SVF(SVF/ACAM2000)の投与(deployment)の安全性を評価する。適用可能であれば切除/生検腫瘍検体の調査によって、SVF/ACAM2000注射後の悪性腫瘍内のワクシニアウイルスの存在とともに、該脂肪組織由来SVF/ACAM2000投与の抗腫瘍効果もまた評価する。加えて、SVF/ACAM2000の投与後の抗ワクシニアおよび抗腫瘍免疫応答もまた、評価する。
組織学的に確定された、原発性または再発性の進行した(癌病期分類マニュアル(AJCC;第7版)に定義されたステージ分類にてステージIIIまたはステージIVの)固形癌を有する、および/または侵襲性の強い(現在利用可能な最善の処置を行っても、公表された疾患別の5年生存率が20%未満であると定義された)固形癌を有する患者(18歳以下)。
1.書面によるインフォームドコンセントに署名する理解力および意思を有する。
2.進行した(AJCC、第7版:ステージIIIまたはステージIV)または侵襲性の強い(現在利用可能な最善の処置を行っても、公表された疾患別の5年生存率が20%未満である)固形癌との診断が組織学的に確定されている。
これらには、以下が含まれるが、これに限定されない:
・転移性黒色腫;
・食道および胃の腺癌(ステージIII/IV);
・胆道癌(全てのステージ);
・膵臓腺癌(全てのステージ);
・胆嚢癌(全てのステージ);
・高悪性度の粘液性虫垂癌(全てのステージ);
・高悪性度の胃腸内分泌腺癌(全てのステージ);
・中皮腫(全てのステージ);
・高悪性軟部組織肉腫(全てのステージ);
・前立腺癌
・腎細胞癌
・肺小細胞癌
・肺非小細胞癌
・頭頸部扁平上皮細胞癌
・結腸直腸癌
・卵巣癌
・肝細胞癌
・神経膠芽細胞腫
3.生物学的療法、放射線療法、化学療法、または外科的処置を含むがこれらに限定されない、以前の療法の急性毒性作用がないこと。すなわち、全てのそのような作用が、有害事象共通用語基準(CTCAE、Version 4.0)のグレード1以下に解決されていなければならない。その他の手術(生検を除く)は、治験登録の少なくとも28日前に行われていなければならない。
4.ECOGパフォーマンスステータスは0〜2である。
5.平均余命は少なくとも3か月である。
6.適切な臓器および骨髄機能は以下の通り定義される:
・絶対好中球数(ANC)>1.5×109;
・血小板>100×109(血小板輸血なし);
・ヘモグロビン>9.0 g/dL(赤血球(RBC)輸血の有無にかかわらず);
・血清クレアチニン<1.5×正常上限(ULN);
・ビリルビン<1.5×ULN;
・ALTおよびAST <2.5×ULN(肝転移の場合、AST/ALT <5.0×ULN);
・LDH<1.5×ULN。
7.妊娠の可能性のある女性および妊娠の可能性のあるパートナーを持つ男性は、治験参加前、治験参加期間中、治験完了後90日間、適切な避妊法(ホルモン製剤を用いる避妊法またはバリア避妊法;禁欲)を用いることに同意しなければならない。女性が妊娠したか、または彼女がこの治験に参加している間に妊娠していると予期される場合は、直ちに医師に連絡すべきである。
・妊娠の可能性のある女性とは、以下の基準を満たしている女性である(性的指向、卵管結紮術を受けているか、または独身を選択しているかに関係なく):
○ 子宮摘出術または両側性卵巣摘出術を受けていない;または
○ 少なくとも12か月連続で自然閉経状態でない(すなわち、連続して12か月間ずっと月経があった)
8.妊娠の可能性のある女性は、治験薬投与を開始する前に、妊娠検査が陰性であった
9.予定されている来院、治療計画、画像診断(imaging)および臨床検査を受ける意思および能力を有する
1.治験中に他の治験薬または市販の抗癌剤の現在のまたは予定された使用。
2.治験に入る前の4週間以内に化学療法または放射線療法を受けたか、あるいは4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者。
3.外科手術(生検を除く)から4週間以内であるか、あるいは外科手術関連の外傷または創傷治癒からの回復が不十分な患者。
4.既知の免疫障害(後天性免疫不全症候群(AIDS)、HIV感染またはB型もしくはC型肝炎を含む)を有する。適格患者は、治験開始前の4週間以内にHIV検査結果が陰性でなければならない。
5.追加の免疫抑制療法またはステロイド(併用コルチコステロイドの使用を除く、1日あたりプレドニゾロン換算で20mg以下であれば、併用コルチコステロイドが適用される)を服用している患者。
6.以前の遺伝子治療または何れかのタイプの細胞溶解性ウイルスによる治療を受けたことがある。
7.治験に入る前の1年間に既存の不整脈、コントロール不能な狭心症、および心筋梗塞を含む臨床的に重大な心疾患(ニューヨーク心臓協会が定めたクラスIIIまたはIV)を有したか、またはグレード2もしくはそれ以上の左心室拍出低下を有する。
8.パルスオキシメーターの安静時酸素飽和度が<90%。
9.認知症またはインフォームドコンセントを禁止するほど変わった精神状態を有する。
10.治験責任医師の意見では、治験治療(すなわち、コントロール不能の糖尿病、慢性腎疾患、慢性肺疾患または活動性疾患、発熱、全身性および/またはコントロール不能な感染症、治験要件への遵守を制限する精神病/社会的状況)にある、重度のまたはコントロール不能の医学的障害。
11.治験の過程で、ワクシニアウイルスに対して同時に活性な抗ウイルス剤(例えば、シドフォビル、ワクシニア免疫グロブリン、イマチニブ、ST−246)を投与されている。
12.オボアルブミンまたは他の卵製品にアレルギーがあることを知っている。
13.スクリーニング中および治験中に、治験責任医師が評価した臨床的に重大な皮膚疾患(例えば、湿疹、乾癬、または治癒していない皮膚創傷もしくは潰瘍)を有する。
14.ヨード造影剤に対するアレルギーの病歴がある。
15.脳転移が確認されている患者は、予後不良のため、また神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能不全を発症することが多いため、この臨床治験から除外されるべきである。
16.妊婦または授乳中の女性(nursing)。先天性異常の可能性があり、このレジメンは授乳中の乳児に害を及ぼす可能性がある。
17.治験医師チームの1人以上がSVF/ACAM2000で改善する可能性のある患者ではないとして、治験に受け入れられない患者。
治療介入は次のとおりである:
a)患者は、pH7.4に滴定されたHCO3 8.4% (一般に、総容量60cc中、5ccのHCO3)で1:400,000希釈したエピネフリンを添加したリドカイン0.5%からなる、麻酔薬で局所麻酔を受ける。
b)患者は、消毒処置を受ける。
c)患者は、Time-Machine(商標)装置、脂肪処理用ユニット(シリンジ)および2.5〜3mmのカニューレを利用して脂肪吸引を受ける。
d)バシトラシン軟膏および接着包帯(バンドエイド)を、圧縮包帯と共に創傷上に固定する。
e)SVF(ADSC)は、確立されたプロトコールに従ってクローズドシステムで調製される(5ページ参照)。
a.静脈内:500mlまでの吸引脂肪組織(lipoaspirate)から抽出され、コラゲナーゼ消化および一連の洗浄工程によって精製された、ワクシニアウイルスと共にインキュベートされた最大1億個の細胞を含む、非増殖性(non-expanded)の自己脂肪組織由来間質血管細胞群(SVF)を、静脈内注射により20mL容量を投薬される。
b.腫瘍内:ワクシニアウイルスと共にインキュベートされたSVFを、カリフォルニア州パームデザートのDesert Medical Imagingで腫瘍内注射によって投薬される。注入容量および注入細胞数は、腫瘍の種類および大きさならびに位置によって変わる。
投薬は個人の効果によって変わる。特定の細胞数との特定の相関を見る場合、将来の患者のために細胞カウントを最適化する試みがなされる。しかし、これは本治験の基本的特性に重要ではなく、該治験結果に影響を与えてはならない。
有害事象の処置および癌症状、併存する安定疾患(例えば、コントロールされた高血圧症)の管理に必要な医薬品、例えば、エリスロポエチンまたは輸血などの支持療法薬、および鎮痛薬は許可される。患者は、治験開始後に服用する新しい薬剤について、治験実施施設に通知する必要がある。患者が治験薬で治療を開始した後に投与されるすべての薬物(治験薬を除く)および重要な非薬物療法(理学療法および輸血を含む)は、患者の医療記録に記録しなければならない。
・抗嘔吐剤;
・抗下痢剤;
・鎮痛剤(例えば、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)または経口もしくは経皮麻薬性鎮痛剤;
・抗生物質;
・栄養補給剤および液体栄養補給剤;
・骨髄増殖因子(G−CSFおよびGM−CSFの常用を除く);
・ビスホスホネート;
・治験医師の裁量により、輸血およびエリスロポエチンの使用が認められている;
・予防的抗凝固療法(低用量)および完全抗凝固療法が可能である。
患者は、研究中には他の治験療法薬を用いてはならない。治験治療以外の抗癌療法(例えば、化学療法、生物学的または放射線療法、外科手術)は、患者が治験薬投与中には当該患者に行われてはならない。そのような薬剤が患者に必要とされる場合、患者は、治験の処置部分を中断しなければならない。
・外科手術(原発腫瘍の外科的切除が許可されている以外);
・他の治験治療;
・他の抗癌剤処置;
・全身性免疫抑制剤(併用コルチコステロイドの使用を除く、1日あたりプレドニゾロン20mg相当量以下であれば、併用コルチコステロイドが適用される);
・免疫療法;
・増殖因子(G−CSFまたはGM−CSF)の常用的な予防的使用。
このプロトコールで処置を受けた患者はいずれも毒性を評価される。患者はそれぞれ、有害事象のNCI有害事象共通用語規準(CTCAE)、バージョン4.03に従って毒性の発現について評価される。2週間以上の毒性に関連する処置の遅延は、治験治療からの離脱を必要とするDLTと定義される。
少なくとも1用量の治験薬物を服用した全ての患者について分析を行う。この治験では、有害事象の報告について、CTCAEバージョン4.03(http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html)を使用する(付録B)。
患者の病状は、断面画像検査によって追跡される。
腫瘍応答率は、固形腫瘍における免疫関連効果判定基準(irRC)(Wolchok et al., Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria, Clin. Cancer Res. 2009, 15:7412-7420)に基づいて計算され、次いで、消化管間質腫瘍(GIST)のChoi Criteriaによる応答の事後評価が行われる。Choi et al., Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria, J. Clin. Oncol. 2007, 25:1753-1759を参照のこと。関連する腫瘍造影検査は、ベースライン時、治験中およびその後のフォローアップで、1か月後、3カ月後、その後3カ月毎12カ月間、およびその後毎年行われる。
Claims (114)
- 対象における固形腫瘍または血液悪性腫瘍の処置のための方法であって、該対象に天然痘ワクチンを投与することを含む、方法。
- 天然痘ワクチンが異種核酸を含まない、請求項1に記載の方法。
- 天然痘ワクチンが、腫瘍内、静脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、関節内注射または点眼によって投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 天然痘ワクチンが、ワクシニアウイルスの弱毒New York City Board of Health (NYCBOH)株である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- ワクシニアウイルスのNYCBOH株が、ATCC VR−118またはCJ−MVB−SPXである、請求項4に記載の方法。
- 天然痘ワクチンが、Dryvax、ACAM1000、ACAM2000、Lister、EM63、LIVP、Tian Tan、コペンハーゲン、ウェスタンリザーブ、または改変ワクシニア・アンカラ(MVA)から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 固形腫瘍が、グリア芽細胞腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、神経芽腫、中枢神経系腫瘍または黒色腫から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が小児患者である、請求項8に記載の方法。
- 固形腫瘍または血液悪性腫瘍が、小児腫瘍または癌である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における固形腫瘍または血液悪性腫瘍の処置のための方法であって、該対象に幹細胞と共に天然痘ワクチンを投与することを含む、方法。
- 幹細胞が自己幹細胞である、請求項11に記載の方法。
- 幹細胞が、成体幹細胞、胚性幹細胞、胎生幹細胞、間葉系幹細胞、神経幹細胞、全能性幹細胞、多能性幹細胞、複能性幹細胞、寡能性幹細胞、単能性幹細胞、脂肪間質細胞、内皮幹細胞、人工多能性幹細胞、骨髄幹細胞、臍帯血幹細胞、成体末梢血幹細胞、筋芽幹細胞、若年性小幹細胞、皮膚線維芽細胞幹細胞およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項11または12に記載の方法。
- 幹細胞が脂肪間質細胞である、請求項13に記載の方法。
- 幹細胞が改変された幹細胞である、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。
- 改変された幹細胞が成体幹細胞である、請求項15に記載の方法。
- 改変された幹細胞が、レンチウイルスまたはレトロウイルスで形質転換されている、請求項15または16に記載の方法。
- 改変された幹細胞が、人工染色体、ウイルスDNAまたはプラスミドDNAで一過的にトランスフェクトされている、請求項15に記載の方法。
- 幹細胞が自己由来である、請求項11から18のいずれか一項に記載の方法。
- 天然痘ワクチンが異種核酸を含まない、請求項11から19のいずれか一項に記載の方法。
- 天然痘ワクチンが、腫瘍内、静脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、関節内、皮内注射または点眼によって投与される、請求項11から20のいずれか一項に記載の方法。
- 天然痘ワクチンが、ワクシニアウイルスの弱毒New York City Board of Health (NYCBOH)株である、請求項11から21のいずれか一項に記載の方法。
- ワクシニアウイルスのNYCBOH株が、ATCC VR−118またはCJ−MVB−SPXである、請求項22に記載の方法。
- 天然痘ワクチンが、Dryvax、ACAM1000、ACAM2000、Lister、EM63、LIVP、Tian Tan、コペンハーゲン、ウェスタンリザーブ、または改変ワクシニア・アンカラ(MVA)から選択される、請求項11から21のいずれか一項に記載の方法。
- 固形腫瘍が、グリア芽細胞腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、神経芽腫、中枢神経系腫瘍または黒色腫である、請求項11から24のいずれか一項に記載の方法。
- 幹細胞および天然痘ワクチンが、腫瘍内、静脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、関節内、皮内注射または点眼により該対象に同時に投与される、請求項11から25のいずれか一項に記載の方法。
- 幹細胞および天然痘ワクチンが、対象への注射前に同じ容器に収容されている、請求項26に記載の方法。
- 該対象に遺伝子改変ウイルスを共に投与することをさらに含む、請求項11から27のいずれか一項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項11から28のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が小児患者である、請求項29に記載の方法。
- 固形腫瘍または血液悪性腫瘍が、小児腫瘍または癌である、請求項11から30のいずれか一項に記載の方法。
- 脂肪組織由来間質血管細胞群(SVF)と共に天然痘ワクチンを該対象に投与することを含む、対象における増殖性疾患の処置方法。
- 該脂肪組織由来SVFが自己由来である、請求項32に記載の方法。
- 該脂肪組織由来SVFが、該対象から脂肪組織を採取してから24時間以内に、該対象に投与される、請求項33に記載の方法。
- 天然痘ワクチンが、腫瘍内、静脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、関節内、皮内注射または点眼により投与される、請求項32から34のいずれか一項に記載の方法。
- 該脂肪組織由来SVFが、Time Machine(商標)装置により対象から採取される、請求項32から35のいずれか一項に記載の方法。
- 該脂肪組織由来SVFが、2.5〜3mMのカニューレを用いて対象から採取される、請求項32から36のいずれか一項に記載の方法。
- 天然痘ワクチンが、ワクシニアウイルスの弱毒New York City Board of Health (NYCBOH)株である、請求項32から37のいずれか一項に記載の方法。
- ワクシニアウイルスのNYCBOH株が、ATCC VR−118またはCJ−MVB−SPXである、請求項38に記載の方法。
- 天然痘ワクチンが、Dryvax、ACAM1000、ACAM2000、Lister、EM63、LIVP、Tian Tan、コペンハーゲン、ウェスタンリザーブまたは改変ワクシニア・アンカラ(MVA)から選択される、請求項32から37のいずれか一項に記載の方法。
- 固形腫瘍が、グリア芽細胞腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、神経芽腫、中枢神経系腫瘍または黒色腫である、請求項32から40のいずれか一項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項32から41のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が小児患者である、請求項42に記載の方法。
- 固形腫瘍または血液悪性腫瘍が、小児腫瘍または癌である、請求項32から43のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における固形腫瘍または血液悪性腫瘍の処置方法であって、該対象に担体細胞と共に天然痘ワクチンを投与することを含む、方法。
- 担体細胞が、対象由来の自己細胞である、請求項45に記載の方法。
- 担体細胞が、顆粒球、マスト細胞、単球、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、およびリンパ球から選択される免疫細胞である、請求項45または46に記載の方法。
- 免疫細胞がリンパ球である、請求項47に記載の方法。
- リンパ球がT細胞である、請求項48に記載の方法。
- 担体細胞が、異種核酸を含む、請求項45から49のいずれか一項に記載の方法。
- 天然痘ワクチンおよび担体細胞が、対象に投与される前に、インビトロで共に培養される、請求項45から50のいずれか一項に記載の方法。
- 天然痘ワクチンおよび担体細胞が、対象に投与される前に同じ容器に収容されている、請求項45から51のいずれか一項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項45から52のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が小児患者である、請求項53に記載の方法。
- 固形腫瘍または血液悪性腫瘍が、小児腫瘍または癌である、請求項45から54のいずれか一項に記載の方法。
- (a)天然痘ワクチン;および
(b)幹細胞
を含む、組成物。 - 幹細胞が、成体幹細胞、胚性幹細胞、胎生幹細胞、間葉系幹細胞、神経幹細胞、全能性幹細胞、多能性幹細胞、複能性幹細胞、寡能性幹細胞、単能性幹細胞、脂肪間質細胞、内皮幹細胞、人工多能性幹細胞、骨髄幹細胞、臍帯血幹細胞、成体末梢血幹細胞、筋芽幹細胞、若年性小幹細胞、皮膚線維芽細胞幹細胞およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項56に記載の組成物。
- 幹細胞が脂肪間質細胞である、請求項57に記載の組成物。
- 幹細胞が改変された幹細胞である、請求項56から58のいずれか一項に記載の組成物。
- 改変された幹細胞が成体幹細胞である、請求項59に記載の組成物。
- 改変された幹細胞が、レンチウイルスまたはレトロウイルスで形質転換されている、請求項59または60に記載の組成物。
- 改変された幹細胞が、人工染色体、ウイルスDNAまたはプラスミドDNAで一過的にトランスフェクトされている、請求項59から61のいずれか一項に記載の組成物。
- 天然痘ワクチンが異種核酸を含まない、請求項56から62のいずれか一項に記載の組成物。
- 遺伝子改変ウイルスをさらに含む、請求項56から63のいずれか一項に記載の組成物。
- (a)天然痘ワクチン;および
(b)顆粒球、マスト細胞、単球、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞およびリンパ球から選択される免疫細胞
を含む、組成物。 - 免疫細胞がリンパ球である、請求項65に記載の組成物。
- リンパ球がT細胞である、請求項66に記載の組成物。
- 免疫細胞が異種核酸を含む、請求項65から67のいずれか一項に記載の組成物。
- (a)天然痘ワクチン;および
(b)単離された脂肪組織由来間質血管細胞群(SVF)
を含む、組成物。 - 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項56から69のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項56から69のいずれか一項に記載の組成物を含む、宿主細胞。
- 請求項56から69のいずれか一項に記載の組成物を含む、腫瘍細胞。
- 請求項56から69のいずれか一項に記載の組成物を含む、哺乳動物臓器。
[請求項70]
対象における固形腫瘍または血液悪性腫瘍の処置のための方法における天然痘ワクチンまたは天然痘免疫原性ウイルスの使用であって、該対象に幹細胞と共に天然痘ワクチンまたは天然痘免疫原性ウイルス組成物を投与することを含む、使用。
[請求項71]
幹細胞が自己幹細胞である、請求項70に記載の使用。
[請求項72]
幹細胞が、成体幹細胞、胚性幹細胞、胎生幹細胞、間葉系幹細胞、神経幹細胞、全能性幹細胞、多能性幹細胞、複能性幹細胞、寡能性幹細胞、単能性幹細胞、脂肪間質細胞、内皮幹細胞、人工多能性幹細胞、骨髄幹細胞、臍帯血幹細胞、成体末梢血幹細胞、筋芽幹細胞、若年性小幹細胞、皮膚線維芽細胞幹細胞およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項70または71に記載の使用。
[請求項73]
幹細胞が脂肪間質細胞である、請求項72に記載の使用。 - 幹細胞が改変された幹細胞である、請求項70から73のいずれか一項に記載の使用。
- 改変された幹細胞が、成体幹細胞である、請求項74に記載の使用。
- 改変された幹細胞が、レンチウイルスまたはレトロウイルスで形質転換されている、請求項74または75に記載の使用。
- 改変された幹細胞が、人工染色体DNA、ウイルスDNAまたはプラスミドDNAで一過的にトランスフェクトされている、請求項74に記載の使用。
- 幹細胞自己由来である、請求項70から77のいずれか一項に記載の使用。
- 天然痘ワクチンが異種核酸を含まない、請求項70から78のいずれか一項に記載の使用。
- 天然痘ワクチンが、腫瘍内、静脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、関節内、皮内注射または点眼により投与される、請求項70から79のいずれか一項に記載の使用。
- 天然痘ワクチンが、ワクシニアウイルスの弱毒New York City Board of Health (NYCBOH)株である、請求項70から80のいずれか一項に記載の使用。
- ワクシニアウイルスのNYCBOH株が、ATCC VR−118またはCJ−MVB−SPXである、請求項81に記載の使用。
- 天然痘ワクチンが、Dryvax、ACAM1000、ACAM2000、Lister、EM63、LIVP、Tian Tan、コペンハーゲン、ウェスタンリザーブ、または改変ワクシニア・アンカラ(MVA)から選択される、請求項70から82のいずれか一項に記載の使用。
- 固形腫瘍が、グリア芽細胞腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、神経芽腫、中枢神経系腫瘍または黒色腫である、請求項70から83のいずれか一項に記載の使用。
- 幹細胞および天然痘ワクチンが、腫瘍内、静脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、関節内、皮内注射または点眼により該対象に同時に投与される、請求項70から84のいずれか一項に記載の使用。
- 幹細胞および天然痘ワクチンが、対象への注射前に同じ容器に収容されている、請求項85に記載の使用。
- 該対象に遺伝子改変ウイルスを共に投与することをさらに含む、請求項70から86のいずれか一項に記載の使用。
- 対象がヒトである、請求項70から87のいずれか一項に記載の使用。
- 対象が小児患者である、請求項88に記載の使用。
- 固形腫瘍または血液悪性腫瘍が、小児腫瘍または癌である、請求項70から89のいずれか一項に記載の使用。
- 対象における増殖性疾患の処置方法における、天然痘に対する天然痘ワクチンまたは免疫原性ウイルス組成物ならびに脂肪組織由来間質血管細胞群(SVF)の使用であって、該対象に脂肪組織由来間質血管細胞群(SVF)と共に天然痘に対する天然痘ワクチンまたは免疫原性ウイルス組成物を投与することを含む、使用。
- 該脂肪組織由来SVFが自己由来である、請求項91に記載の使用。
- 該脂肪組織由来SVFが、該対象から脂肪組織を採取してから24時間以内に、該対象に投与される、請求項92に記載の使用。
- 天然痘ワクチンが、腫瘍内、静脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、関節内、皮内注射または点眼により投与される、請求項91から93のいずれか一項に記載の使用。
- 該脂肪組織由来SVFが、Time Machine(商標)装置により対象から採取される、請求項91から94のいずれか一項に記載の使用。
- 該脂肪組織由来SVFが、2.5〜3mMのカニューレを用いて対象から採取される、請求項91から95のいずれか一項に記載の使用。
- 天然痘ワクチンが、ワクシニアウイルスの弱毒New York City Board of Health (NYCBOH)株である、請求項91から96のいずれか一項に記載の使用。
- ワクシニアウイルスのNYCBOH株が、ATCC VR−118またはCJ−MVB−SPXである、請求項97に記載の使用。
- 天然痘ワクチンが、Dryvax、ACAM1000、ACAM2000、Lister、EM63、LIVP、Tian Tan、コペンハーゲン、ウェスタンリザーブまたは改変ワクシニア・アンカラ(MVA)から選択される、請求項91から98のいずれか一項に記載の使用。
- 固形腫瘍が、グリア芽細胞腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、神経芽腫、中枢神経系腫瘍または黒色腫である、請求項91から99のいずれか一項に記載の使用。
- 対象がヒトである、請求項91から100のいずれか一項に記載の使用。
- 対象が小児患者である、請求項101に記載の使用。
- 固形腫瘍または血液悪性腫瘍が、小児腫瘍または癌である、請求項91から102のいずれか一項に記載の使用。
- 対象における固形腫瘍または血液悪性腫瘍の処置方法における、天然痘に対する天然痘ワクチンまたは免疫原性ウイルス組成物ならびに担体細胞の使用であって、該対象に、担体細胞と共に天然痘ワクチンを投与することを含む、使用。
- 担体細胞が、対象由来の自己細胞である、請求項104に記載の使用。
- 担体細胞が、顆粒球、マスト細胞、単球、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞およびリンパ球から選択される免疫細胞である、請求項104または105に記載の使用。
- 免疫細胞がリンパ球である、請求項106に記載の使用。
- リンパ球がT細胞である、請求項107に記載の使用。
- 担体細胞が異種核酸を含む、請求項104から108のいずれか一項に記載の使用。
- 天然痘ワクチンおよび担体細胞が、対象に投与される前にインビトロで共に培養される、請求項104から109のいずれか一項に記載の使用。
- 天然痘ワクチンおよび担体細胞が、対象への投与前に同じ容器に収容されている、請求項104から110のいずれか一項に記載の使用。
- 対象がヒトである、請求項104から111のいずれか一項に記載の使用。
- 対象が小児患者である、請求項112に記載の使用。
- 固形腫瘍または血液悪性腫瘍が、小児腫瘍または癌である、請求項104から113のいずれか一項に記載の使用。
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