JP6205012B2 - 水疱性口内炎ウイルス - Google Patents
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Description
本出願は、2010年9月2日に提出された米国特許仮出願第61/379,644号の恩典を主張する。前述の出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられた助成金番号CA129966の下で米国政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本文書は、水疱性口内炎ウイルスの作製および使用に関係する方法および材料に関する。たとえば、本文書は、水疱性口内炎ウイルス、核酸分子、水疱性口内炎ウイルスを作製する方法、および癌を処置するために水疱性口内炎ウイルスを用いる方法に関する。
水疱性口内炎ウイルス(VSV)は、ラブドウイルス科のメンバーである。VSVゲノムは、5つの主要なポリペプチド、すなわちヌクレオカプシド(N)ポリペプチド、リンタンパク質(P)ポリペプチド、マトリクス(M)ポリペプチド、糖タンパク質(G)ポリペプチド、およびウイルスポリメラーゼ(L)ポリペプチドをコードする、単一分子のネガティブセンスRNAである。
本文書は、水疱性口内炎ウイルスに関する方法および材料を提供する。たとえば、本文書は、水疱性口内炎ウイルス、VSVポリペプチドをコードする核酸分子、水疱性口内炎ウイルスを作製する方法、および癌を処置するために水疱性口内炎ウイルスを用いる方法を提供する。
RNA分子を含む水疱性口内炎ウイルスであって、該RNA分子が、3'から5'方向に、VSV Nポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Pポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Mポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、IFNポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Gポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、NISポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、およびVSV Lポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列を含む、水疱性口内炎ウイルス。
[本発明1002]
IFNポリペプチドがヒトIFNβポリペプチドである、本発明1001のウイルス。
[本発明1003]
NISポリペプチドがヒトNISポリペプチドである、本発明1001のウイルス。
[本発明1004]
哺乳動物細胞に感染すると、IFNポリペプチドを発現する、本発明1001のウイルス。
[本発明1005]
哺乳動物細胞に感染すると、NISポリペプチドを発現する、本発明1001のウイルス。
[本発明1006]
RNA分子を含む水疱性口内炎ウイルスを含む組成物であって、該RNA分子が、3'から5'方向に、VSV Nポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Pポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Mポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、IFNポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Gポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、NISポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、およびVSV Lポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列を含む、組成物。
[本発明1007]
IFNポリペプチドがヒトIFNβポリペプチドである、本発明1006の組成物。
[本発明1008]
NISポリペプチドがヒトNISポリペプチドである、本発明1006の組成物。
[本発明1009]
前記ウイルスが哺乳動物細胞に感染するとIFNポリペプチドを発現する、本発明1006の組成物。
[本発明1010]
前記ウイルスが哺乳動物細胞に感染するとNISポリペプチドを発現する、本発明1006の組成物。
[本発明1011]
3'から5'方向に、VSV Nポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Pポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Mポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、IFNポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Gポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、NISポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、およびVSV Lポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列を含む核酸鎖を含む、核酸分子。
[本発明1012]
IFNポリペプチドがヒトIFNβポリペプチドである、本発明1011の核酸分子。
[本発明1013]
NISポリペプチドがヒトNISポリペプチドである、本発明1011の核酸分子。
[本発明1014]
水疱性口内炎ウイルスを含む組成物を、癌細胞を含む哺乳動物に投与する段階を含み、該水疱性口内炎ウイルスが、3'から5'方向に、VSV Nポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Pポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Mポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、IFNポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Gポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、NISポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、およびVSV Lポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列を含むRNA分子を含み、該組成物の該哺乳動物への投与が、該水疱性口内炎ウイルスが該癌細胞に感染して感染癌細胞を形成する条件下で行われ、該感染癌細胞がIFNポリペプチドおよびNISポリペプチドを発現し、かつ該哺乳動物内の癌細胞数が該投与後に低減する、癌を処置する方法。
[本発明1015]
前記哺乳動物がヒトである、本発明1014の方法。
[本発明1016]
IFNポリペプチドがヒトIFNβポリペプチドである、本発明1014の方法。
[本発明1017]
NISポリペプチドがヒトNISポリペプチドである、本発明1014の方法。
[本発明1018]
水疱性口内炎ウイルスを含む組成物を、腫瘍を含む哺乳動物に投与する段階を含み、該水疱性口内炎ウイルスが、3'から5'方向に、VSV Nポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Pポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Mポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、IFNポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Gポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、NISポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、およびVSV Lポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列を含むRNA分子を含み、該組成物の該哺乳動物への投与が、該水疱性口内炎ウイルスが該腫瘍の腫瘍細胞に感染して感染腫瘍細胞を形成する条件下で行われ、該感染腫瘍細胞がIFNポリペプチドおよびNISポリペプチドを発現する、哺乳動物における腫瘍の退縮を誘導する方法。
[本発明1019]
該哺乳動物がヒトである、本発明1018の方法。
[本発明1020]
IFNポリペプチドがヒトIFNβポリペプチドである、本発明1018の方法。
[本発明1021]
NISポリペプチドがヒトNISポリペプチドである、本発明1018の方法。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を、添付の図面および以下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、および長所は、説明および添付の図面、ならびに添付の特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
本文書は、水疱性口内炎ウイルスに関連する方法および材料を提供する。たとえば、本文書は、水疱性口内炎ウイルス、VSVポリペプチドをコードする核酸分子、水疱性口内炎ウイルスを作製する方法、および癌を処置するために水疱性口内炎ウイルスを用いる方法を提供する。
マウスIFNβポリペプチドを発現するように設計された水疱性口内炎ウイルス(VSV-mIFN)ならびにマウスIFNβポリペプチドおよびヒトNISポリペプチドの両方を発現するように設計された水疱性口内炎ウイルス(VSV-mIFN-NIS;図1A)を、他書(Obuchi et al., J. Virol., 77(16):8843-56 (2003)); Goel et al., Blood, 110(7):2342-50 (2007)); Kelly et al., J. Virol, 84(3): 1550-62 (2010); and Lawson et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 92(10):4477-81 (1995) Erratum in: Proc. Natl Acad. Sci. USA, 92(19): 9009 (1995))で記述された方法と類似の方法を用いて作製した。同様に、ヒトIFNβポリペプチドおよびヒトNISポリペプチドを発現するように設計された水疱性口内炎ウイルス(VSV-hIFN-NIS;図1A)も作製した。簡単に説明すると、所望のトランスジーンの核酸配列を、PCRを用いて特異的制限部位によって生成した。トランスジーンを、5'から3'方向にVSVゲノムのポジティブ鎖をコードするプラスミドの特異的挿入部位に挿入した。改変プラスミドを拡大させて、必要なT7ポリメラーゼをコードするワクシニアウイルスによる感染ならびにVSVウイルスタンパク質N、P、およびLのトランスフェクションによって感染ウイルスを回収した。これによって、感染性ビリオンに構築されるネガティブセンスウイルスゲノムを生成することができる必要なウイルスポリペプチドの産生が可能となった。回収したウイルスを増幅して、感染用量を適切な培養細胞株(たとえば、BHK-21細胞)において測定した。これらの水疱性口内炎ウイルスを作製するために用いたマウスIFNβポリペプチドの核酸配列は、GenBank(登録商標)アクセッション番号NM_010510.1(GI番号6754303)に記載される。これらの水疱性口内炎ウイルスを作製するために用いたヒトIFNβポリペプチドの核酸配列は、GenBank(登録商標)アクセッション番号NM_002176.2(GI番号50593016)に記載される。これらの水疱性口内炎ウイルスを作製するために用いたヒトNISポリペプチドの核酸配列は、GenBank(登録商標)アクセッション番号NM_000453.2(GI番号164663746)に記載される。
細胞株を、10%ウシ胎児血清(FBS)、100 U/mLペニシリンおよび100 mg/mLストレプトマイシンを添加した培地において培養した。American Type cell culture(ATCC)から得たBHK-21およびMPC-11細胞を、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)において成長させた。5TGM1細胞を、Dr. Babatunde Oyajobi(UT Health Sciences Center, San Antonio, TX)から得て、イスコブ改変ダルベッコ培地(IMDM)において成長させた。B-16マウス黒色腫細胞は、R. Vileから得て、DMEMにおいて成長させた。細胞株は全て、マイコプラズマ混入に関して試験陰性であった。
BHK-21細胞の感染(MOI 1.0、37℃で1時間)後の上清中のウイルス力価を測定した。インビトロの放射性ヨウ化物の取り込みを測定するために、細胞を、放射標識NaI(1×105 cpmのI125)の存在下で、+/-100 μM過塩素酸カリウム(KClO4)の存在下または非存在下で、10 mM HEPES(N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸、pH 7.3)を添加したハンクス緩衝塩類溶液(HBSS)中でインキュベートした。感染細胞の上清中のIFNβ分泌を、マウスまたはヒトIFNβ(PBL Interferonsource)に対する酵素免疫測定法(ELISA)を用いて決定した。IFN反応性を比較するために、細胞を100 U/mLマウスIFNβと共に12時間プレインキュベートした後、VSV-GFPを感染させた。生存細胞の増殖を、MTTアッセイ(ATCC)によって評価した。VSV-IFN-NIS(MOI 1.0)による5TGM1およびMPC-11の殺細胞を、MTTアッセイによって感染後の明記された時点で同様にモニタリングして、無処置細胞の百分率として示した。
5TGM1またはMPC-11マウス骨髄腫細胞5×106個を、6〜10週齢の同系雌性C57Bl6/KaLwRij(Harlan, Netherlands)またはBalb/cマウス(Taconic)の右脇腹皮下にそれぞれ移植した。腫瘍の負荷量を、キャリパーによる連続測定によって測定した。マウスに、VSV-IFN-NIS 1×108個/0.1 mLまたは同量のPBSの1回静脈内用量を尾静脈注射により投与した。0.5 mCi Tc-99mの腹腔内(IP)投与後にSPECT-CTイメージングを行って、他書で記述されているように定量した(Penheiter et al., AJR Am. J. Roentgenol., 195:341-349 (2010))。
24時間間隔で採取した腫瘍を切片作製のためにOCT中で凍結した。腫瘍切片を、オートラジオグラフィーによって、ならびに(i)Mayo Clinicのウイルスベクター製造研究室内で生成されたポリクローナルウサギ抗VSVの後にAlexa標識抗ウサギIgG二次抗体(Invitrogen, Molecular Probes)を用いたVSV抗原に関する免疫蛍光(IF)によって、(ii)TUNEL染色(DeadEnd(商標)Fluorometric TUNEL kit, Promega)による細胞死に関する免疫蛍光によって、および(iii)ヘキスト33342(Invitrogen)を用いた細胞核に関する免疫蛍光によって、分析した。画像の定量を、VSV-mIFN-NIS処置腫瘍n=3個(処置後72時間での腫瘍n=2個を除く)からの4つの無作為な画像について、ImageJソフトウェアを用いて行い、腫瘍面積の百分率としてVSVまたはTUNEL(+)領域を得た。6時間間隔で得た腫瘍のIF分析により、VSV抗原が検出され、およびラット抗マウスCD31抗体(BD Pharmingen)を用いて腫瘍血管が検出された。腫瘍内病巣の大きさを、腫瘍2個から病巣7〜8個を測定すること、および直径を腫瘍細胞の大きさの平均値(個々の細胞50個の直径測定に基づいて)によって除することによって定量して、多数の細胞における病巣直径を得た。ほぼ球状の病巣の体積を、式v=4/3(π*r3)を用いて推定した。生存しているVSV感染細胞の環状端の幅の平均値も同様に、VSV-IFN-NIS投与後48時間で採取した腫瘍n=3個のIF画像から定量した。
抗ウイルス抗体の生成を測定するために、熱不活化血清の連続2倍希釈液を、500 TCID50 VSV-GFPと共にプレインキュベートした後、これを用いてBHK-21細胞に感染させた。VSVにCPEを誘導させる最小血清希釈をプロットした。血清中のインビボIFNβ分泌を、ELISAによって測定した。5TGM1ワクチン接種を、VSV-mIFN-NIS感染細胞(MOI 10.0)1×107個を、同系マウスの左脇腹に皮下注射することによって投与した。C57Bl6/KaLwRijマウスにおいて、抗CD4および抗CD8抗体を1週間に3回腹腔内投与(各50μg)した後、毎週の維持用量を投与することによりT細胞枯渇試験を行った。
データの視覚的表示を用いて、域外値または正規範囲からの実質的な逸脱に関して評価して、記述されている場合にはt-検定を利用した。全ての場合において、多数の比較に関して補正されない両側のP-値を提供した。生存の差に関する比較を、カプランマイヤー生存曲線からログランク検定を用いて行った。動物試験において腫瘍再発率を比較する場合、試料規模が小さいことからフィッシャー正確確率検定を利用した。
本発明は、その詳細な説明と共に記述してきたが、前述の説明は、本発明を説明するためであり、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を制限すると意図されないと理解されるべきである。他の局面、長所、および変更は添付の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (18)
- 3'から5'方向に、VSV Nポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Pポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Mポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、IFNポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Gポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、NISポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、およびVSV Lポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列を含む核酸鎖を含む、核酸分子を作製する方法であって、該方法は
(a) VSV Mポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列とVSV Gポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列との間に、IFNポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列を挿入する工程、および
(b) VSV Gポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列とVSV Lポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列との間に、NISポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列を挿入する工程
を含み、それによって該核酸分子を形成する方法。 - IFNポリペプチドがヒトIFNβポリペプチドである、請求項1記載の方法。
- NISポリペプチドがヒトNISポリペプチドである、請求項1記載の方法。
- 103 pfuから1012 pfuの水疱性口内炎ウイルスを含む、哺乳動物における癌を治療するための薬学的組成物であって、該水疱性口内炎ウイルスが、3'から5'方向に、VSV Nポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Pポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Mポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、IFNポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Gポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、NISポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、およびVSV Lポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列を含むRNA分子を含む、薬学的組成物。
- 103 pfuから1012 pfuの水疱性口内炎ウイルスを含む、哺乳動物内の癌細胞数を低減するための薬学的組成物であって、該水疱性口内炎ウイルスが、3'から5'方向に、VSV Nポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Pポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Mポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、IFNポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Gポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、NISポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、およびVSV Lポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列を含むRNA分子を含む、薬学的組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項4または5記載の薬学的組成物。
- IFNポリペプチドがヒトIFNβポリペプチドである、請求項4または5記載の薬学的組成物。
- NISポリペプチドがヒトNISポリペプチドである、請求項4または5記載の薬学的組成物。
- 105 pfuから1012 pfuの水疱性口内炎ウイルスを含む、請求項4または5記載の薬学的組成物。
- 106 pfuから1011 pfuの水疱性口内炎ウイルスを含む、請求項4または5記載の薬学的組成物。
- 106 pfuから1010 pfuの水疱性口内炎ウイルスを含む、請求項4または5記載の薬学的組成物。
- 103 pfuから1012 pfuの水疱性口内炎ウイルスを含む、哺乳動物における腫瘍の退縮を誘導するための薬学的組成物であって、該水疱性口内炎ウイルスが、3'から5'方向に、VSV Nポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Pポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Mポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、IFNポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、VSV Gポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、NISポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列、およびVSV Lポリペプチドをコードするポジティブセンス転写物の鋳型である核酸配列を含むRNA分子を含む、薬学的組成物。
- 該哺乳動物がヒトである、請求項12記載の薬学的組成物。
- IFNポリペプチドがヒトIFNβポリペプチドである、請求項12記載の薬学的組成物。
- NISポリペプチドがヒトNISポリペプチドである、請求項12記載の薬学的組成物。
- 105 pfuから1012 pfuの水疱性口内炎ウイルスを含む、請求項12記載の薬学的組成物。
- 106 pfuから1011 pfuの水疱性口内炎ウイルスを含む、請求項12記載の薬学的組成物。
- 106 pfuから1010 pfuの水疱性口内炎ウイルスを含む、請求項12記載の薬学的組成物。
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