JP2018527013A5 - - Google Patents

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  1. ゲノムDNAを標的とするガイド化合物であって、crRNAと結合している14〜24個の連続するモノマーの標的ガイド鎖を含み、ゲノムDNAのCRISPR遺伝子編集を導き、モノマーがUNAモノマーおよび核酸モノマーを含み、ガイド化合物が、ゲノムDNAのCRISPR遺伝子編集を導くことを標的とする塩基配列を含む、ガイド化合物。
  2. ガイド化合物が、ヒト遺伝子TTRに二本鎖切断を導き、標的ガイド鎖が、5’−UGCAUGGCCACAUUGAUGGC−3’(配列番号13)の16〜20個の連続するモノマーを含み、crRNAが、標的ガイド鎖の3’末端において結合している、請求項1に記載のガイド化合物。
  3. 配列番号32を含む、請求項2に記載のガイド化合物。
  4. ガイド化合物が、ヒト遺伝子TTRに二本鎖切断を導き、標的ガイド鎖が、5’−CACAUGCAUGGCCACAUUGA−3’(配列番号40)の16〜20個の連続するモノマーを含み、crRNAが、標的ガイド鎖の3’末端において結合している、請求項1に記載のガイド化合物。
  5. 配列番号61を含む、請求項4に記載のガイド化合物。
  6. crRNAが、5’−GUUUUAGAGCUAUGCU−3’(配列番号605)である、請求項1に記載のガイド化合物。
  7. 標的ガイド鎖の塩基配列が、ゲノムDNAから最大で3つのミスマッチを有する、請求項に記載のガイド化合物。
  8. 1〜5個のUNAモノマーを含む、請求項に記載のガイド化合物。
  9. 1以上の核酸モノマーが、2’−O−メチルリボヌクレオチド、2’−O−メチルプリンヌクレオチド、2’−デオキシ−2’−フルオロリボヌクレオチド、2’−デオキシ−2’−フルオロピリミジンヌクレオチド、2’−デオキシリボヌクレオチド、2’−デオキシプリンヌクレオチド、ユニバーサル塩基ヌクレオチド、5−C−メチルヌクレオチド、逆位デオキシ脱塩基モノマー残基、3’末端が安定化されたヌクレオチド、3’−グリセリルヌクレオチド、3’−逆位脱塩基ヌクレオチド、3’−逆位チミジン、ロックド核酸ヌクレオチド(LNA)、2’−O,4’−C−メチレン−(D−リボフラノシル)ヌクレオチド、2’−メトキシエトキシ(MOE)ヌクレオチド、2’−メチル−チオ−エチル、2’−デオキシ−2’−フルオロヌクレオチド、2’−O−メチルヌクレオチド、2’,4’−拘束2’−O−メトキシエチル(cMOE)、2’−O−エチル(cEt)、2’−アミノヌクレオチド、2’−O−アミノヌクレオチド、2’−C−アリルヌクレオチド、2’−O−アリルヌクレオチド、N−メチルアデノシンヌクレオチド、修飾された塩基5−(3−アミノ)プロピルウリジンを有するヌクレオチド、修飾された塩基5−(2−メルカプト)エチルウリジンを有するヌクレオチド、修飾された塩基5−ブロモウリジンを有するヌクレオチド、修飾された塩基8−ブロモグアノシンを有するヌクレオチド、修飾された塩基7−デアザアデノシンを有するヌクレオチド、2’−O−アミノプロピル置換されたヌクレオチド、または2’−OH基を、2’−R、2’−OR、2’−ハロゲン、2’−SRもしくは2’−アミノに置換したヌクレオチド(ここでRは、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり得る)である、請求項に記載のガイド化合物。
  10. ガイド化合物の各末端における、最後の3つのモノマーのうちの1つ以上が、ホスホロチオエート結合、キラルなホスホロチオエート結合またはホスホロジチオエート結合で連結されている、請求項に記載のガイド化合物。
  11. TTR、BIRC5、CDK16、STAT3、CFTR、F9、KRASおよびCARから選択される遺伝子において、二本鎖切断を導く、請求項1に記載のガイド化合物。
  12. ゲノムDNAが標的疾患に関連する一塩基多型を含む、請求項1に記載のガイド化合物。
  13. 疾患関連アレルにおいて二本鎖切断を導く、請求項1に記載のガイド化合物。
  14. V30M TTR、G284R ColA1、L132Pケラチン12、R135Tケラチン12、G85R SOD1、G272V Tau、P301L Tau、V337M Tau、R406W Tau、Q39STOPベータ−グロビン、T8993G/C mtDNA、G719S EGFR、およびG12C Krasから選択される疾患関連アレルにおいて、二本鎖切断を導く、請求項1に記載のガイド化合物。
  15. 30〜300個の連続するモノマーを含む、請求項1に記載のガイド化合物。
  16. CRISPR遺伝子編集がCas9を用いる、請求項1に記載のガイド化合物。
  17. 疾患関連アレルにおいて、野生型としての同一のアレルよりも多くの二本鎖切断を導く、請求項に記載のガイド化合物。
  18. tracrRNAとアニールした、請求項1に記載のガイド化合物。
  19. tracrRNAが、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、髄膜炎菌またはサーモフィラス菌由来である、請求項18に記載のガイド化合物。
  20. tracrRNAが配列番号606である、請求項18に記載のガイド化合物。
  21. tracrRNAとアニールし、CRISPR関連遺伝子編集タンパク質と複合体を形成している、請求項1に記載のガイド化合物。
  22. CRISPR関連遺伝子編集タンパク質がCas9である、請求項21に記載のガイド化合物。
  23. 請求項18に記載の1以上のガイド化合物および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
  24. 薬学的に許容し得る担体が、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターを含む、請求項23に記載の組成物。
  25. 薬学的に許容し得る担体がリポソームを含む、請求項23に記載の組成物。
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