JP2018527011A - 特異的なインターロイキン−15(il−15)アンタゴニストポリペプチド並びに炎症疾患及び自己免疫疾患の処置のためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特異的なインターロイキン−15(IL−15)アンタゴニストポリペプチド並びに炎症疾患及び自己免疫疾患の処置のためのその使用に関する。
IL−2及びIL−15は、リンパ球の恒常性及び機能の重要な調節因子であるγcサイトカインファミリー(IL−2、4、7、9、15及び21)に属する。それらは、リンパ球の増殖及び生存を促進する潜在性を有し、したがって全体的に主に適応免疫応答を増強する。どちらのサイトカインも、それぞれ、2つの受容体サブユニットであるCD122及びCD132、すなわちβ鎖及び共通のγc鎖を共有する。IL−2は、CD122とCD132から構成される二量体受容体又はCD25とCD122とCD132から構成される三量体受容体のいずれかへの結合を通してその多面的な活性を発揮する。例えば、CD25とCD122とCD132の複合体は、高い親和性(Ka=1011M−1)でIL−2に結合し、そして活性化T細胞及び制御性T細胞上に存在する(Treg;CD3+CD4+CD25+Foxp3+)。CD25は、Treg細胞において高いレベルで構成的に発現され、それによりそれらは非常に低いバックグラウンドレベルのIL−2を利用することができる。IL−2とは対照的に、IL−15は、細胞間の接触を通して作用する膜結合型サイトカインである。インビボにおける主なIL−15のシグナル伝達機序は、ヘテロ二量体CD122/CD132受容体へのIL−15Rα(CD215)によるIL−15のトランス提示である。CD25とは異なり、IL−15Rαは、非常に高い親和性(Ka=1011M−1)でIL−15に結合し、これは完全なIL−15受容体の存在下でもさらに増加せず、すなわち、IL−15は、CD25に対するIL−2と比較して、IL−15Rαに対して100倍高い親和性を有する。IL−15Rαは、T細胞、NK細胞、NKT細胞、B細胞、DS、単球、及びマクロファージ上に、並びに、胸腺及びBM間質細胞株に発現される。IL−2及びIL−15は、適応免疫系及び自然免疫系の両方において多くの機能を共有する。なぜなら、どちらのサイトカインも、同じCD122/CD132受容体ヘテロ二量体を通してシグナルを伝達するからである。どちらのサイトカインも、自然免疫及び適応免疫において中心的な役割を果たす。初期のインビトロにおける実験は、2つのサイトカインの効果において大きな機能的な重複を示したが(活性化リンパ球及びNK細胞の増殖及び細胞毒性の誘導、B細胞の増殖及び免疫グロブリン合成の共刺激、並びにT細胞の化学物質誘引)、追加の実験は、それらがインビボにおいて補完的な作用又はさらには相反的な作用さえ発揮し得ることを示した。マウスにおけるIL−2又はIL−2Rαのノックアウトは、活性化T細胞及びB細胞個体群の増加を伴う自己免疫表現型に関連していたが、IL−15及びIL−15Rαノックアウトは、NK細胞、NK−T細胞、上皮内リンパ球、及び記憶CD8T細胞の特異的異常を生じた。さらに、IL−2は、活性化により誘発される細胞死を誘発することによって、末梢性トレランスを促進する。IL−2は、Treg細胞の発達及び機能にとって確かに重要であるが、IL−15は、IL−2により媒介される活性化により誘発される細胞死を阻害し、そしてIL−2とは異なり、IL−15は、CD8記憶T細胞に対する生存因子である。これらの観察と一致して、IL−2の主な役割は活性化T細胞の持続的な増殖を制限することであり、一方、IL−15は、T細胞の分裂開始及び記憶T細胞の生存にとって重要であることが示唆されている。IL−15の高い発現レベルは、クローン病、乾癬、白血病、関節リウマチ(RA)、及び移植片拒絶のような自己免疫疾患及び炎症疾患の発病に関連している。したがって、IL−15の調節因子は、治療分野において高い関心を示す。IL−15及びIL−15Rα−スシが可動性リンカーによって付着している融合タンパク質(RLI及びILR)が、リンパ球のサブセットの増殖のための強力なアジュバントとして記載された(Mortier E. et al. J Biol Chem. 2006 Jan 20;281(3):1612-9及び国際公開公報第2007046006号)。IL−15アンタゴニストは、炎症疾患を処置するための潜在的な治療薬であり得、そしていくつかのIL−15アンタゴニストが先行技術において記載されている。例えば、Ferrari-Lacraz S.等は、免疫グロブリンのFcドメインに融合させたIL−15突然変異体からなるIL−15アンタゴニストを記載し、そして該アンタゴニストが関節リウマチの処置に有用であり得ることを実証した(Ferrari-Lacraz S. et al. J Immunol. 2004 Nov 1;173(9):5818-26)。しかしながら、先行技術に記載されたIL−15アンタゴニストはまた、IL−2のシグナル伝達経路に潜在的に拮抗し、したがって、それらがインビボにおいて注射された場合、有害な副作用(例えばトレランスに関する)を伴う可能性がある。
本発明は、特異的なインターロイキン−15(IL−15)アンタゴニストポリペプチド並びに炎症疾患及び自己免疫疾患の処置のためのその使用に関する。特に、本発明は特許請求の範囲によって定義される。
本発明者らは驚くべきことに、101位又は108位の少なくとも1つのグルタミン(Q)残基を突然変異させたMortier E. et al. J Biol Chem. 2006 Jan 20;281(3):1612-9及び国際公開公報第2007046006号に記載のRLI融合タンパク質が、IL−15アンタゴニストとして作用するが、インターロイキン−2のシグナル伝達経路に拮抗しないことを示す。このポリペプチドは、一般的なIL−2Rb/g受容体に標的化する最初の特異的なIL−15アンタゴニストであり、したがって、先行技術に記載のIL−15アンタゴニストを上回る巨大な利点を与える。なぜなら、それはIL−2のシグナル伝達経路に依存する制御性T細胞(Treg細胞)の恒常性に影響を及ぼすことなく、IL−15によって媒介されるNK細胞の増殖を阻害することができるからである。
材料及び方法
細胞培養液
D.Cantrell博士(ダンディー大学、スコットランド、イギリス)から入手した非接着性Kit−225ヒトTリンパ腫細胞株を、6%の熱により失活させたウシ胎児血清、2mMのグルタミン、及び5ng/mLのヒトrIL−2を含有しているRPMI−1640培地(ギブコ−インビトロジェン社)中で培養した。B.Azzarone博士(ギュスタブ・ルシー研究所、ヴィルジェイフ、フランス)によって親切にも提供された非接着性TF−1βヒト赤白血病細胞株を、10%の熱により失活させたウシ胎児血清、2mMのグルタミン、1ng/mLのGM−CSF、及び250μg/mLのジェネテシンを含有しているRPMI 1640培地中で培養した。Henri Vie(インセルムU892、ナント、フランス)によって親切にも提供されたNK−92細胞株を、10%の熱により失活させたウシ胎児血清、2mMのグルタミン、及び5ng/mLのヒトrIL−2を含有しているRPMI−1640培地(ギブコ−インビトロジェン社)中で培養した。
サイトカインに対するKit−225細胞、TF−1β細胞及びNK−92細胞の増殖応答を、アラマーブルー(登録商標)アッセイ(AbDセロテック社、キッドリントン、イギリス)によって定量した。簡潔に言えば、細胞を、Kit−225については24時間又はTF−1β及びNK−92については5時間かけて、サイトカインを含まない培養培地中で飢餓させた。細胞を100μl中に1×104個の細胞で播種し、そして漸増濃度の試験タンパク質の補充された培地中で、又は一定濃度のヒトrIL−15、ヒトrIL−2若しくはRLI及び漸増濃度の試験アンタゴニストの補充された培地中で48時間培養した。細胞を、1ウェルあたり10μLのアラマーブルーで6時間かけてパルス標識した。細胞増殖を、Enspireプレートリーダー(パーキンエルマー社、ホプキントンMA州、アメリカ)を使用して550/590nmの蛍光を測定することによって評価した。
サイトカインによる短時間の刺激に対するKit−225細胞、TF−1β細胞及びNK−92細胞の増殖応答を、アラマーブルー(登録商標)アッセイによって定量した。簡潔に言えば、細胞を、24時間、サイトカインを含まない培養培地中で飢餓させた。それらを1mLあたり2×105個の細胞で、40pM又は1nMのヒトrIL−15又はrIL−2と共に30分間インキュベートし、2回洗浄し、そして一定濃度の試験タンパク質の補充された培地中で24時間培養した。細胞代謝活性を先に記載されているようにアラマーブルーによってアッセイした。2回目のセットの実験において、30分間のサイトカインによる刺激を、30分後以降に、試験タンパク質と接触させた細胞上で実現した。
細胞代謝活性の伝搬を、アラマーブルー(登録商標)アッセイによって検出した。簡潔に言えば、細胞を、サイトカインを含まない培養培地中で24時間の間に飢餓させた。細胞を、1mLあたり2×105個の細胞で1nMのヒトrIL−15又はrIL−2と共に30分間インキュベートし、2回洗浄し、そして2×104個のこれらの活性化細胞を、アンタゴニストの存在下で飢餓させた2×104個の細胞と共に24時間培養した。細胞生存率を、先に記載されている通りにアラマーブルーによって評価した。
PBS又は突然変異RLIを毎日3日間(注射1回あたり2μg)注射した。マウスを1日後に屠殺した。脾臓及び骨髄を回収し、そして細胞を単離した。フローサイトメトリーによって、NK細胞はNK1.1+CD3−細胞として同定され、そしてT−reg細胞はCD3+CD4+CD25+FoxP3+であった。
トランス提示を通して作用するIL−15を阻害するために、本発明者らは、IL−15単独よりも高い親和性でCD122に結合する融合分子(RLI)を作製し、そしてCD132界面において突然変異させた(RLIQ108D)。結果として、突然変異RLIはCD122鎖に効率的に結合するが、応答細胞内のシグナルを伝達できない。本発明者らは、Kit−225細胞、TF−1b細胞及びNK−92細胞が野生型IL−15及びRLIの両方に応答して増殖するが、突然変異RLIに応答した増殖シグナルは全く検出されなかったことを観察した(図1)。次いで、本発明者らは、突然変異RLIが、CD122/CD132二量体受容体に直接標的化する野生型RLI依存性増殖を阻害することができるかどうかを試験した。本発明者らは、突然変異RLIが、RLI依存性細胞増殖を効率的に阻害し、2nMでIC50に到達することを発見した(図2)。驚くべきことに、本発明者らは、突然変異RLIがIL−15依存性増殖を効率的に消失させたことを観察したが(図3)、IL−2依存性増殖に対する阻害は全く観察されなかった(図4)。本発明者らは、突然変異RLIは、CD25が遮断された場合にのみ(33B3.1遮断抗体)IL−2依存性シグナルを阻害することができたことを発見した(図5)。突然変異RLIがIL−15シグナルを阻害する効力を確認するために、本発明者らは細胞をサイトカインと共に30分間インキュベートすることによって「パルス刺激」アッセイを評価し、次いで、結合していないサイトカインを除去するために洗浄した後、細胞を、サイトカイン非含有培地中に24時間かけて再懸濁した。本発明者らは、突然変異RLIがIL−15に対する細胞応答を効率的に減少させたが、IL−2に対する細胞応答は減少させなかったことを観察した(図7及び8)。最後に、本発明者らは、突然変異RLIがマウスにおけるNK個体群及びT−reg個体群に影響を及ぼし得るかどうかを調べた。その目的のために、本発明者らは突然変異RLI又はPBSを毎日3日間注射した(注射1回あたり2μg)。1日後、マウスを屠殺し、そしてNK及びT−regを脾臓及び骨髄から単離した。本発明者らは、NK個体群が、脾臓への突然変異RLIの注射後に減少したことを観察した。一方でT−reg個体群は未変化のままであった。骨髄には全く差は観察されなかった(図9)。
材料及び方法:
細胞株
非接着性Kit225ヒトTリンパ腫細胞株を、6%の熱で失活させたウシ胎児血清、2mMのグルタミン、及び5ng/mLのヒトrIL−2を含有しているRPMI−1640培地(ギブコ−インビトロジェン社)中で培養した。Henri Vie(CRCNA、ナント、フランス)によって親切にも提供されたNK−92細胞株を、10%の熱により失活させたヒト血清、2mMのグルタミン、及び5ng/mLのヒトrIL−2を含有しているRPMI−1640培地(ギブコ−インビトロジェン社)中で培養した。非接着性TF−1βヒト赤白血病細胞株を、10%の熱により失活させたウシ胎児血清、2mMのグルタミン、1ng/mLのGM−CSF、及び250μg/mLのジェネテシンを含有しているRPMI 1640培地中で培養した。
SPR実験を、ビアコア3000バイオセンサー(ビアコア社、ウプサラ、スウェーデン)を用いて実施した。組換えタンパク質(hCD122、hCD132、Fc−IL−15Rα)をCM5センサーチップに共有結合により連結させ、そして漸増濃度のリガンド(IL−15、IL−15Q108D、RLI、RLIQ108D、RLIN65K)の結合をモニタリングした。センサーグラムの分析を、BIAlogue動態評価ソフトウェアを使用して実施した。
Kit225細胞を、IL−2を含まない無血清培地中で12時間かけて飢餓させ、そして2×105個の細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種した。Kit225細胞を、RLIQ108Dと共に30分間インキュベートし、次いで40pMのIL−15又はIL−2を用いて1時間かけて刺激した。Stat5リン酸化をp−Stat5アルファスクリーンシュアファイアキット(パーキンエルマーライフサイエンシーズ社)を使用して測定した。刺激後、細胞を溶解した。次いで、4μlの溶解液を384ウェルの白色Optiプレート(パーキンエルマーライフサイエンシーズ社)に移し、そしてStat5リン酸化を製造業者の説明書に従って測定した。未処置の状態から得られたStat5リン酸化値を、リガンドの存在下において特定のStat5リン酸化値について得られた数値から差し引いた。
サイトカインに対するKit225細胞の増殖応答をアラマーブルーアッセイ(AbDセロテック社、キッドリントン、イギリス)によって定量した。簡潔に言えば、細胞を、サイトカイン非含有培養培地中で一晩かけてKit225細胞について飢餓させた。細胞を、100μl中に104個の細胞で播種し、そして一定濃度のヒトrIL−15、ヒトrIL−2、又はRLI、及び漸増濃度のRLIQ108Dアンタゴニストの補充された培地中で72時間培養した。細胞を、1ウェルあたり10μLのアラマーブルーで6時間かけてパルス標識した。細胞増殖を、Enspireプレートリーダー(パーキンエルマー社、ホプキントンMA州、アメリカ)を使用して550/590nmでの蛍光を測定することによって評価した。
h/mCD3、h/mCD8、h/mCD4、h/mNKp46、mNK1.1、mCD27、mCD11b、mCD44、h/mCD132、mCD122、h/mCD25、hIL−15Rαの細胞表面発現を、市販の抗体を使用して実施した。染色前に、Fc受容体を、PBS中1%ヒト血清を用いて4℃で15分間かけて遮断した。細胞を、細胞表面染色のために抗体と共に4℃で30分間インキュベートした。Stat5及びStat3のリン酸化の分析を、Lyse/Fix緩衝液及びPerm緩衝液III(BDバイオサイエンシーズ社)を使用して製造業者のプロトコールに従って実施した。FoxP3染色を、Foxp3キット(eBioscience社)に概略が示されたプロトコールに従って実施した。試料を、8カラーのFACS CantoIIサイトメーター(BDバイオサイエンス社)で取得した。分析を、FlowJoソフトウェア9.9(ベックマン・コールター社)を使用して実施した。
C57BL/6マウス、Balb/cマウス、及びDBA/2マウスはJanvier研究所から購入した。全てのマウスは通常、6才令から12週令を使用した。全ての動物実験は、動物実験の地域における倫理委員会(ペイ・ド・ラ・ロワール、フランス)によって承認され、そして欧州連合ガイドライン(承認番号第B44−278)に従って実施された。
RLIQ108D:CD122に対する高まった親和性及びCD132の動員障害を有するIL−15とIL−15Rαの融合分子。
IL−2及びIL−15依存性エフェクター機能を阻害するために、本発明者らは、CD122に対する高まった親和性及びCD132の動員障害を組み合わせることによってCD122/CD132二量体を標的化する独創的なアプローチを開発した。一方で、本発明者らは、IL−15をIL−15Rαと共有結合により連結させると(RLI融合分子)、可溶性CD122に対するIL−15の低い親和性(Kd=25nM)(図11A)は14倍増加することを発見した。他方で、IL−15におけるQ108残基をDへと突然変異することにより、CD132鎖へのその結合は消失することが示された。この突然変異はIL−15/IL−15Rα複合体の形成に影響を及ぼさない。なぜなら、IL−15Q108Dムテインは、野生型IL−15と同じような親和性で、固定されたFc−IL−15Rαに結合したからである(図11B)。したがって、本発明者らは、可溶性IL−15Rαスシドメインに共有結合により連結させたIL−15Q108Dムテイン間の融合分子であるRLIQ108Dを作製した。対照として、IL−15部分にN65K突然変異を導入することによって、CD122の動員が消失したRLIN65Kが作製された。表面プラズモン共鳴分析により、予想された通り、RLIQ108DはCD122鎖に対して野生型RLIと同じような親和性を保持し(図11A及び11C)、固定されたFc−IL−15Rαへの結合は全く観察されなかった(図11D)ことが示された。これに対して、RLIN65KはCD122に結合することができなかった(図11C)。さらに、RLI/CD122複合体への可溶性CD132の結合は、RLIにQ108D置換を導入すると(RLIQ108D)完全に消失した(図11E)。細胞膜にアンカーされた受容体(CD122、CD132、IL−15Rα及びIL−2Rα(CD25)を発現しているKit−225細胞及びNK−92細胞を使用)の状況では、TU−27(CD122へのIL−2及びIL−15の結合を遮断する抗CD122mAb)の結合はRLIQ108Dによって有意に阻害され、一方、RLIN65Kは全く影響を及ぼさなかった。対照として、非遮断性CF−1抗CD122mAbの結合は、RLIQ108D又はRLIN65Kのいずれによっても影響を受けなかった(図12A)。したがって、RLIQ108Dは、NK−92細胞上のCD122/CD132二量体受容体への放射性ヨウ素化された野生型RLIの結合に競合したが、しかしながら、CD132の動員がないために、野生型RLI(2nM)と比べて10倍高いIC50(20nM)であった(図12B)。したがって、RLIQ108Dは、CD122に対する高まった親和性とCD132の動員障害を組み合わせた、独創的なIL−15由来分子である。
分子の生物学的活性に関して、予想された通り、野生型RLIは、CD122/CD132二量体を通して作用することによって、Kit225及びNK−92の増殖を誘導し(EC50=50pM)、一方、RLIQ108D、RLIN65K、及びIL−15Q108Dは不活性であり(図13A及び図13B)、このことから、CD122鎖及びCD132鎖の両方の動員の必要性が確認された。結合試験から予想されるように、RLIQ108Dは、5nMのIC50で、野生型RLIにより誘発されるStat3及びStat5のリン酸化の両方(図14A)並びにKit225細胞、NK−92細胞及びTF−1β細胞の増殖を効率的に阻害した(図14B)。RLIN65Kの阻害活性は全く観察されず(図14A及び図14B)、このことから、CD122の動員ではなく、CD132の動員を標的化することに関心が高まった。
IL−2Rα鎖及びIL−15Rα鎖がRLIQ108Dの遮断効果に影響を及ぼし得るかどうかという疑問に取り組むために、本発明者らは、それらの特異的な三量体受容体(IL−2に対するIL−2Rα/CD122/CD132、及びIL−15に対するIL−15Rα/CD122/CD132;シス提示)を通して、外来性IL−2及びIL−15に応答するKit225細胞、NK−92細胞、及びTF−1β細胞を再び利用した。驚くべきことに、Kit225細胞においてIL−15により誘発されたStat5リン酸化はRLIQ108Dによって阻害されたが、IL−2により誘発されたStat5リン酸化は阻害されなかった(図18A)。したがって、RLIQ108Dは、IL−2により誘発された細胞増殖には影響を及ぼさないままであった(図18B)。興味深いことに、IL−2により誘発された細胞増殖に対するRLIQ108Dの阻害活性は、CD25に結合するIL−2を遮断する抗体(33B3.1)を加えた場合に顕現し、このことはIL−2Rαの存在がRLIQ108Dの阻害作用を妨げたことを示唆する(図18C)。両方のアッセイにおいて、RLIN65Kは不活性であった(図18B及び18C)。
IL−15及びIL−15Rαは、炎症中に誘導される。炎症に関連した細胞活性化を阻害するRLIQ108Dの効力をさらに記載するために、ポリ(I:C)をマウスに投与した。ポリ(I:C)により刺激されたマウス由来のNK細胞によるIFNγ発現は、細胞表面におけるCD69の発現に影響を及ぼすことなく、RLIQ108Dによって有意に損なわれた(図19A)。しかしながら、CD69の発現は、RLIQ108Dをポリ(I:C)と一緒に注射した場合、CD8及びCD4T細胞上において減少した(図19B及び図19C)。したがって、インビボにおけるTLRによる刺激は、NK細胞及びT細胞の活性化を支えるためにCD122/CD132二量体受容体を必要とし、そしてこれはRLIQ108Dによって阻害される。
本出願全体を通して、様々な参考文献が、本発明が属する技術分野の最新技術を記載する。これらの参考文献の開示は、本開示への参照により本明細書に組み入れられる。
Claims (22)
- i)配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一率を有するアミノ酸配列を含むIL15−Rαスシ含有ポリペプチド、ii)リンカー、及びiii)配列番号4のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一率を有するアミノ酸配列を含むIL−15ポリペプチド(ただし108位のグルタミン(Q)残基は突然変異している)を含む、特異的なインターロイキン−15(IL−15)アンタゴニストポリペプチド。
- リンカーが、2〜30アミノ酸、好ましくは10〜30アミノ酸、より好ましくは15〜30アミノ酸、さらにより好ましくは19〜27アミノ酸、最も好ましくは20〜26アミノ酸のペプチドリンカーである、請求項1記載の特異的なIL−15アンタゴニストポリペプチド。
- リンカーが、配列番号2又は配列番号3のアミノ酸配列からなる、請求項1記載の特異的なIL−15アンタゴニストポリペプチド。
- IL−15ポリペプチドにおける108位のグルタミン(Q)残基が、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、リジン(K)、セリン(S)、トレオニン(T)、アスパラギン(N)、システイン(C)、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、プロリン(P)、メチオニン(M)、及びトリプトファン(W)からなる群より選択されるアミノ酸残基によって置換されている、請求項1記載の特異的なIL−15アンタゴニストポリペプチド。
- 108位のグルタミン(Q)残基がアスパラギン酸(D)残基によって置換されている、請求項4記載の特異的なIL−15アンタゴニストポリペプチド。
- IL−15ポリペプチドにおける101位のグルタミン(Q)残基も突然変異している、請求項1記載の特異的なIL−15アンタゴニストポリペプチド。
- 101位のグルタミン(Q)残基が、アスパラギン酸(D)残基、リジン(K)、及びトリプトファン(W)からなる群より選択されるアミノ酸残基によって置換されている、請求項6記載の特異的なIL−15アンタゴニストポリペプチド。
- 101位のグルタミン(Q)残基が、アスパラギン酸(D)残基によって置換されている、請求項6記載の特異的なIL−15アンタゴニストポリペプチド。
- IL−15ポリペプチドにおける101位及び108位の両方のグルタミン(Q)残基が、アスパラギン酸(D)残基によって置換されている、請求項1記載の特異的なIL−15アンタゴニストポリペプチド。
- 配列番号5又は配列番号6のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一率を有するアミノ酸配列を含む、請求項1記載の特異的なIL−15アンタゴニストポリペプチド。
- 配列番号5又は配列番号6からなる本発明の特異的なインターロイキン−15(IL−15)アンタゴニストポリペプチドを含む、請求項1記載の特異的なIL−15アンタゴニストポリペプチド。
- 免疫グロブリンドメインに融合させた、請求項1記載の特異的なIL−15アンタゴニストポリペプチド。
- 免疫グロブリンドメインが免疫グロブリン定常ドメイン(Fc領域)である、請求項1記載の特異的なIL−15アンタゴニストポリペプチド。
- 請求項1記載の特異的なインターロイキン−15(IL−15)アンタゴニストポリペプチドをコードしている核酸。
- 請求項14記載の核酸を含むベクター。
- 請求項14及び/又は請求項15記載の核酸によってトランスフェクトされた、感染した、又は形質転換された宿主細胞。
- 薬物としての使用のための請求項1記載の特異的なインターロイキン−15(IL−15)アンタゴニストポリペプチド。
- 一用量の請求項1記載の特異的なインターロイキン−15(IL−15)アンタゴニストポリペプチドを投与し、これによりIL−15依存性免疫応答を調節することによって、患者における免疫応答を抑制する方法。
- 患者が自己免疫疾患を患う、請求項18記載の方法。
- 患者が、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全症、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索性及び神経性神経障害、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、自己免疫性心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、シャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡/良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン病、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト病、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性神経障害、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、高ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、IgG4関連硬化症、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病(1型)、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病(LAD)、ループス(SLE)、ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病(MCTD)、意義不明の単クローン性γグロブリン血症(MGUS)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎(デビック病)、自己免疫性好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、PANDAS(連鎖球菌感染性小児自己免疫神経精神障害)、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリー・ロムベルグ症候群、パーソナージュ・ターナー症候群、毛様体扁平部炎(周辺性ブドウ膜炎)、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群1型、2型及び3型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球ろう、レイノー現象、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、類肉腫症、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病(UCTD)、ブドウ膜炎、血管炎、小水疱水疱性皮膚病、白斑、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、並びにウェゲナー肉芽腫症[多発血管炎性肉芽腫症(GPA)]からなる群より選択される自己免疫疾患を患う、請求項19記載の方法。
- 移植片生着を促進するための、及び移植片対宿主疾患の患者を処置するための請求項19記載の方法。
- 請求項1記載の特異的なIL−15アンタゴニストポリペプチドを含む医薬組成物。
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