JP2023550880A - 非黒色腫皮膚癌を治療するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト - Google Patents
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Abstract
本発明は、非黒色腫皮膚癌の治療に使用するためのインターロイキン－２／インターロイキン－１５受容体βγ（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ）アゴニストに関する。非黒色腫皮膚癌を有する患者をＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストにより治療するための投薬スキームがさらに提供される。【選択図】なし
Description
本発明は、非黒色腫皮膚癌の治療に使用するためのインターロイキン－２／インターロイキン－１５受容体βγ（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ）アゴニストに関する。
癌及び感染性疾患の治療における最近の進歩にもかかわらず、より効果的で耐容性の良い治療に対する満たされていない医学的ニーズが依然として存在する。免疫療法、すなわち、身体自体の免疫系を利用して疾患との戦いを助ける治療は、健康な組織を無傷のままにしながら、悪性腫瘍細胞又は感染細胞を死滅させる免疫系の能力を利用することを目的とする。免疫系は悪性腫瘍を発見及び排除する固有の能力を有するが、腫瘍及び持続感染は、免疫監視を逃れるメカニズムを発達させている（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＳｃｈｌｕｎｓ、２０１７）。免疫寛容の潜在的な理由としては、自然免疫活性化の失敗、物理的障壁としての密な間質の関与、及び免疫抑制性癌遺伝子経路の寄与の可能性が挙げられる（Ｇａｊｅｗｓｋｉら、２０１３）。いくつかの臨床的に成功した免疫療法の１つの群は、サイトカイン治療、より具体的には、アルデスロイキン／ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．（プロメテウス・ラボラトリーズ））として市販されているインターロイキン２（ＩＬ－２）、及びＮＫ細胞を介した自然免疫応答とＣＤ８＋Ｔ細胞を介した適応免疫応答の両方を活性化することが公知であるインターロイキン１５（ＩＬ－１５）療法（Ｓｔｅｅｌら、２０１２、Ｃｏｎｌｏｎら、２０１９）である。印象的な腫瘍退縮がＩＬ－２療法で観察されたが、応答は患者のわずかな割合に限定され、高レベルの生命を脅かす毒性さえも有する。さらに、ＩＬ－２は、Ｔ細胞の活性化誘導性細胞死の誘導及び免疫抑制制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の増殖を介して免疫増強活性だけでなく免疫抑制活性も示した（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＳｃｈｌｕｎｓ、２０１７）。
ＩＬ－２及びＩＬ－１５の両方が、α、β及びγサブユニットを有するヘテロ三量体受容体を介して作用するが、それらは共通のγ鎖受容体（γｃ又はγ）を共有し、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９及びＩＬ－２１並びにＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβ（ＩＬ－２Ｒβ、ＣＤ１２２としても知られる）とも共有する。第３のサブユニットとして、ヘテロ三量体受容体は、ＩＬ－２又はＩＬ－１５に対する特定のサブユニット、すなわち、ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）又はＩＬ－１５Ｒα（ＣＤ２１５）を含有する。下流のＩＬ－２及びＩＬ－１５ヘテロ三量体受容体は、同様の機能をもたらす細胞内シグナル伝達のためにＪＡＫ１（Ｊａｎｕｓ（ヤヌス）キナーゼ１）、ＪＡＫ３、及びＳＴＡＴ３／５（シグナル伝達性転写因子３及び５）分子を共有するが、両方のサイトカインは、Ｗａｌｄｍａｎｎ（２０１５、例えば表１参照）及びＣｏｎｌｏｎ（２０１９）において概説されるように、異なる役割も有する。従って、ＩＬ－２、ＩＬ－１５又はその誘導体の結合による異なるヘテロ三量体受容体の活性化は、免疫系の特異的調節及び潜在的な副作用を潜在的にもたらす。最近、新規化合物が、ＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を特異的に標的とすることを目的として設計された。
これらは、中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ、すなわち、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞、並びにγδＴ細胞上で発現されるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβ及びγｃサブユニットからなる受容体、を標的とする化合物である。これは、ＩＬ－１５トランスプレゼンテーションによって媒介される安全かつ強力な免疫刺激にとって重要であるが、設計された化合物ＳＯ－Ｃ１０１（ＳＯＴ１０１、ＲＬＩ－１５）、ノガペンデキン－アルファ（ｎｏｇａｐｅｎｄｅｋｉｎ－ａｌｆａ）／インバキセプト（ｉｎｂａｋｉｃｅｐｔ）（ＡＬＴ－８０３）及びｈｅｔＩＬ－１５は、既にＩＬ－１５Ｒαサブユニット（の一部）を含有しており、それゆえ、抗原提示細胞によるαサブユニットのトランスプレゼンテーションを模倣する。ＳＯ－Ｃ１０１は、ＩＬ－１５Ｒαの共有結合したｓｕｓｈｉ（スシ）＋ドメインを含むので、中親和性ＩＬ－１５Ｒγのみに結合する。一方で、ＳＯ－Ｃ１０１は、ＩＬ－１５ＲαにもＩＬ－２Ｒαにも結合しない。同様に、ＡＬＴ－８０３及びｈｅｔＩＬ－１５は、それぞれＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメイン又は可溶性ＩＬ－１５Ｒαを保有し、それゆえ中親和性ＩＬ－１５Ｒβγ受容体に結合する。しかしながら、それらの非共有結合に起因して、複合体がインビボで解離し、これにより適用された複合体の解離画分が他の結合をさらに発揮する機会がある（以下を参照）。ＡＬＴ－８０３は、ＩＬ－１５への部分的な結合のみを媒介することが公知であるＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインのみを含むが、完全な結合にはｓｕｓｈｉ＋ドメインが必要とされるので（Ｗｅｉら、２００１）、解離の確率はｈｅｔＩＬ－１５に対してＡＬＴ－８０３の方が高いようである。
中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβ受容体を標的とする別の例はＮＫＴＲ－２１４であり、ＮＫＴＲ－２１４のその最も活性な１－ＰＥＧ－ＩＬ－２状態への加水分解は、ＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒα界面におけるＰＥＧ鎖の位置が高親和性ＩＬ－２Ｒα受容体への結合を妨害するが、中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβへの結合は妨害されないままである種を生成する（Ｃｈａｒｙｃｈら、２０１６）。さらに、ＩＬ－２Ｒαサブユニットへの結合が消失した変異体ＩＬ－２ ＩＬ２ｖは、このクラスの化合物の例である（Ｋｌｅｉｎら、２０１３、Ｂａｃａｃら、２０１６）。また、ＩＬ－２Ｒαの細胞外ドメインと（リンカーとβ及びγ受容体鎖との相互作用を回避するために）環状に並べ替えられたＩＬ－２を含むＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒα融合タンパク質ネムバロイキンアルファ（ｎｅｍｖａｌｅｕｋｉｎ ａｌｆａ）（ＡＬＫＳ４２３０）は、α結合側が既にＩＬ－２Ｒα融合成分によって占められているので、βγ受容体を選択的に標的化する（Ｌｏｐｅｓら、２０２０）。中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ受容体の標的化は、高親和性ＩＬ－２及びＩＬ－１５受容体の標的化に関連する負担、例えばＩＬ－２によって誘導される制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）活性化又は高濃度の可溶性ＩＬ－２又はＩＬ－１５によって誘導されることが可能な血管漏出症候群等を回避する。
これは、ＩＬ－２Ｒαβγ高親和性受容体がＣＤ４＋Ｔｒｅｇ及び血管内皮上でさらに発現され、ＩＬ－２シスプレゼンテーションによって活性化されるという事実による。それゆえ、高親和性ＩＬ－２Ｒαβγを（も）標的とする化合物は、天然のＩＬ－２又は可溶性ＩＬ－１５について観察されるように、Ｔｒｅｇ増殖及び血管漏出症候群（ＶＬＳ）をもたらす可能性がある（Ｃｏｎｌｏｎら、２０１９）。潜在的にＶＬＳは、脱ペグ（ＰＥＧ）化ＮＫＴＲ－２１４によっても引き起こされることが可能である。しかしながら、脱ペグ化ＮＫＴ２－２１４は短い半減期を有し、臨床開発において、この副作用が全く役割を果たさないか又はどの程度役割を果たすかが調べられる必要がある。
ＩＬ－１５シスプレゼンテーションによって活性化された高親和性ＩＬ－１５Ｒαβγ受容体は、Ｔ細胞白血病において構成的に発現され、炎症性ＮＫ細胞、炎症性ＣＤ８＋Ｔ細胞及び線維芽細胞様滑膜細胞において上方制御され（Ｋｕｒｏｗｓｋａら、２００２、Ｐｅｒｄｒｅａｕら、２０１０）、すなわち、これらの細胞もＩＬ－１５Ｒαサブユニットを発現する。そのような活性化は回避されるべきである。というのは、これらの細胞上のＩＬ－１５シスプレゼンテーションがＴ細胞白血病の発症、及び潜在的に自己免疫疾患を誘発する免疫応答の増悪に関与するためである。同様に、高親和性ＩＬ－１５Ｒαβγ受容体は血管内皮上で発現され、可溶性ＩＬ－１５もＶＬＳを誘導することができる。ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体は、少なくともＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインを既に保有し、これがヘテロ三量体ＩＬ－１５Ｒαβγ受容体への結合を立体的に妨げるので、上記の高親和性受容体に結合しない。高親和性ＩＬ－１５Ｒαβγ受容体の係合（結合）を介して誘発されるこれらの副作用は、天然ＩＬ－１５によって誘発されるが、複合体の崩壊がインビボで起これば、ＡＬＴ－８０３及びｈｅｔＩＬ－１５等の非共有結合ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体によっても誘発される。
最後に、高親和性ＩＬ－１５Ｒαは、骨髄系細胞、マクロファージ、Ｂ細胞及び好中球上で構成的に発現され（Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈら、２０１２）、天然のＩＬ－１５によって活性化されてもよく、同様に、複合体の崩壊がインビボで起これば、ＡＬＴ－８０３及びｈｅｔＩＬ－１５等の非共有結合ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体によって活性化されてもよい。
要約すると、ＩＬ－１５はＩＬ－２と同様の免疫増強特性を有するが、Ｔｒｅｇ細胞の活性化のような免疫抑制活性を共有しないと考えられており、臨床においてＶＬＳを引き起こさないが（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＳｃｈｌｕｎｓ、２０１７）、ＩＬ－１５治療の欠点は、その短いインビボ半減期及び他の細胞型によるトランスプレゼンテーションへのその依存を含む（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＳｃｈｌｕｎｓ、２０１７）。これは、操作されたＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの開発につながり、そのうちのいくつかは、最近、臨床開発に入った。
高用量ＩＬ－２治療は、腎細胞癌及び転移性黒色腫において承認されているが（最大１４回の用量で、８時間ごとに１５分間にわたり静脈内ボーラスによって６００，０００ＩＵ／ｋｇで投与され、患者によって許容できる場合、９日間の休止の後、このレジメンが繰り返される）、ＩＬ－２は、例えば、ＮＫ細胞を低用量で９０日にわたって注入しＩＬ－２の中間パルスで増殖させて増殖したＮＫ細胞プールの活性化をもたらすことによる、より良好な耐容性の安全性プロファイルを有する充分な免疫活性化を提供する低用量スケジュールを規定するために依然として検討され続けており、通常他の免疫療法薬と組み合わせて与えられる多くの他の低用量の静脈内又は皮下処置が評価されているが、結論的な結果は出ていない（Ｃｏｎｌｏｎら、２０１９）。低用量の皮下レジメン（１００～３０００万ＩＵ／ｍ２／ｄ）が検討されている。それは、この皮下レジメンが毒性を低下させる可能性がある一方で有効性を損なう可能性がある（Ｆｙｆｅら、１９９５）がＴｒｅｇを優先的に活性化するためである。それゆえ、低用量ＩＬ－２は、免疫抑制性の治療において使用される（Ｒｏｓｅｎｚｗａｊｇら、２０１９）。
従って、操作されたＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与、投薬及び投薬スケジュールはそれらの臨床的成功にとって重要であり、この臨床的成功は、例えば、有効性、副作用、患者のコンプライアンス、及び例えば他の薬物と組み合わせた利便性に関連する複数の要因によって推進される。
近年、アカゲザルにおけるｈｅｔＩＬ－１５の薬物動態及び薬力学が公開された（Ｂｅｒｇａｍａｓｃｈｉら、２０１８）。ｈｅｔＩＬ－１５は、０．５、５又は５０μｇ／ｋｇの固定用量で、１、３、５、８、１０及び１２日目（サイクル１）並びに２９、３１、３３、３６、３８、４０日目（投与サイクル２）に投与する投薬サイクルで皮下投与された。さらに、サルに、１、３、５、８、１０及び１２日目に２、４、８、１６、３２及び６４μｇ／ｋｇの用量で注射する倍加段階用量レジメンで投与した。静脈内投与は、注射の１０分後にＩＬ－１５血漿レベルのピークをもたらし約１．５時間の半減期を有するが、ｈｅｔＩＬ－１５の皮下投与は、約１２時間のＴ１／２をもたらした。ＡＵＣ及びＣｍａｘの両方が、固定用量での皮下処置の際に１日目と４０日目との間で、５μｇ／ｋｇの固定用量で２倍及び４倍、さらには５０μｇ／ｋｇの固定用量で９倍及び８倍減少することが示された。著者らは、「投与されたｈｅｔＩＬ－１５の消費は、ＩＬ－１５に応答する細胞のプールの増加を反映して、治療サイクル中に漸進的に増加した」、及び「固定用量レジメンは、２週間のサイクルの早期に過剰のＩＬ－１５を提供したが、治療サイクルの後期には充分なサイトカインを提供しなかった」と結論づけている。それゆえ、著者らは、２～６４μｇ／ｋｇの６段階の漸増倍加用量のｈｅｔＩＬ－１５からなる投与スキームを２週間にわたって継続し、これは、全身曝露の漸増及び同等のトラフレベルをもたらし、全体的に、治療中の標的細胞の増殖プールによるＩＬ－１５の必要性の増大によりよく合致すると解釈された。ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖に関して、著者らは、固定用量レジメンでは増殖性Ｋｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞について１５日目に低下を観察したが、段階的用量レジメンで治療されたマカクは、８日目及び１５日目に高い及び同等のＣＤ８＋Ｔ細胞増殖を示した。
設計されたＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのほとんどは、ＩＬ－１５、ＩＬ－２又はそのバリアントを別のタンパク質に、例えば、抗体のＦｃ部分を複合体（ＡＬＴ－８０３）又は米国特許第１０，２０６，９８０号明細書に開示されるＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα Ｆｃ融合物（Ｐ２２３３９）及び延長された半減期を有するＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体Ｆｃ融合物（Ｂｅｒｎｅｔｔら、２０１７）（国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット）に付加するために可溶性ＩＬ－１５Ｒα（ｈｅｔＩＬ－１５。この場合、上記受容体との複合体形成は、半減期のかなりの延長と共に進行する）に、非結合ＩｇＧ（ＩｇＧ－ＩＬ２ｖ）に、又はアルブミン結合ドメイン（国際公開第２０１８／１５１８６８Ａ２号パンフレットを参照）に融合することによって、上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのインビボ半減期を増加させることを目的とする。ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの他の例は、ＣＴ１０１－ＩＬ２（Ｇｈａｓｅｍｉら、２０１６、Ｌａｚｅａｒら、２０１７）、ペグ化ＩＬ－２分子様、並びにＮＫＴＲ－２１４（Ｃｈａｒｙｃｈら、２０１６）及びＴＨＯＲ－９２４（Ｃａｆｆａｒｏら、２０１９）（国際公開第２０１９／０２８４１９号パンフレット、国際公開第２０１９／０２８４２５号パンフレット）、ポリマー被覆ＩＬ－１５ ＮＫＴＲ－２５５（Ｍｉｙａｚａｋｉら、２０１８）、ＮＬ－２０１／ＮＥＯ－２０１（Ｓｉｌｖａら、２０１９）、ＲＧＤ標的化ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα Ｆｃ複合体（米国特許出願公開第２０１９／００９２８３０号明細書）、Ｒｕｂｉｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ルビウス・セラピューティクス）によるＲＴＸ－２４０（ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα融合タンパク質を発現する赤血球、国際公開第２０１９／１７３７９８号パンフレット）、及びＴＨＯＲ－７０７（Ｊｏｓｅｐｈら、２０１９）である。さらに、特定の細胞、例えば、腫瘍、腫瘍微小環境又は免疫細胞を標的とする結合分子にアゴニストが融合している標的化ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、増加したインビボ半減期を有する（ＲＧ７８１３、ＲＧ７４６１、国際公開第２０１２／１７５２２２Ａ１号パンフレットの免疫サイトカイン、国際公開第２０１５／０１８５２８Ａ１号パンフレットのモジュロカイン（ｍｏｄｕｌｏｋｉｎｅ）、及びＫａｄｍｏｎ（カドモン）によるＫＤ０３３、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット）。
研究は、ＡＬＴ－８０３が、ＩＬ－１５について観察された＜４０分（Ｈａｎら、２０１１）と比較して、マウスにおいて７．５時間（Ｌｉｕら、２０１８）及びカニクイザルにおいて７．２～８時間（Ｒｈｏｄｅら、２０１６）の血清半減期を有することを示した。臨床では、ＡＬＴ－８０３は、第Ｉ相用量漸増試験において、連続４週間にわたって毎週静脈内又は皮下投与され、そのあと継続的なモニタリングのために２週間の休止期間が続き、２回の６週間の治療サイクルについて、０．３μｇ／ｋｇで開始して２０μｇ／ｋｇまで上昇した。この試験の結果は、ＡＬＴ－８０３の最適な用量及び送達経路として毎週２０μｇ／ｋｇ／用量の皮下投与の選択につながった（Ｍａｒｇｏｌｉｎら、２０１８）。
ＮＫＴＲ－２１４は、インビボでの半減期が長いため、サイトカインよりも抗体のように投与される高度に「組み合わせ可能なサイトカイン」と記載されている。ヒトにおけるその予想される投薬スケジュールは２１日毎に１回である。しかし、ＮＫＴＲ－２１４は、サイトカインに特徴的な直接免疫刺激の機構を提供する。ペグ化は、ＩＬ－２と比較してＮＫＴＲ－２１４の薬物動態を劇的に変化させ、ＩＬ－２等価用量と比較して腫瘍におけるＡＵＣの５００倍の増加を提供する。ＮＫＴＲ－２１４の薬物動態は、マウスにおける静脈内投与後に測定され、ＮＫＴＲ－２１４の最も活性な種（すなわち、２－ＰＥＧ－ＩＬ２、１－ＰＥＧ－ＩＬ２、遊離ＩＬ２）について、徐々に増加し、投与後１６時間でＣｍａｘに達して減少し、ｔ１／２は１７．６時間であった（Ｃｈａｒｙｃｈら、２０１７）。ペグ化による半減期の増加に基づいて、ＮＣＴ０２９８３０４５においてニボルマブと組み合わせた５つの用量レジメンでＮＫＴＲ－２１４が試験された（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖを参照）。
・３週間ごとに（ｑ３ｗ）０．００６ｍｇ／ｋｇ ＮＫＴＲ－２１４、及び２週間ごとに（ｑ２ｗ）２４０ｍｇニボルマブ、
・ｑ２ｗで０．００３ｍｇ／ｋｇ ＮＫＴＲ－２１４、及びｑ２ｗで２４０ｍｇニボルマブ
・ｑ２ｗで０．００６ｍｇ／ｋｇ ＮＫＴＲ－２１４、及びｑ２ｗで２４０ｍｇニボルマブ
・ｑ３ｗで０．００６ｍｇ／ｋｇ ＮＫＴＲ－２１４、及びｑ３ｗで３６０ｍｇニボルマブ、
・ｑ３ｗで０．００９ｍｇ／ｋｇ ＮＫＴＲ－２１４、及びｑ３ｗで３６０ｍｇニボルマブ。
試験の第１部の完了後、試験はｑ３ｗでの０．００６ｍｇ／ｋｇ ＮＫＴＲ－２１４及びｑ３ｗでの３６０ｍｇのニボルマブの用量で継続された。
・３週間ごとに（ｑ３ｗ）０．００６ｍｇ／ｋｇ ＮＫＴＲ－２１４、及び２週間ごとに（ｑ２ｗ）２４０ｍｇニボルマブ、
・ｑ２ｗで０．００３ｍｇ／ｋｇ ＮＫＴＲ－２１４、及びｑ２ｗで２４０ｍｇニボルマブ
・ｑ２ｗで０．００６ｍｇ／ｋｇ ＮＫＴＲ－２１４、及びｑ２ｗで２４０ｍｇニボルマブ
・ｑ３ｗで０．００６ｍｇ／ｋｇ ＮＫＴＲ－２１４、及びｑ３ｗで３６０ｍｇニボルマブ、
・ｑ３ｗで０．００９ｍｇ／ｋｇ ＮＫＴＲ－２１４、及びｑ３ｗで３６０ｍｇニボルマブ。
試験の第１部の完了後、試験はｑ３ｗでの０．００６ｍｇ／ｋｇ ＮＫＴＲ－２１４及びｑ３ｗでの３６０ｍｇのニボルマブの用量で継続された。
最近、ＩＬ－２／ＩＬ－１５模倣体がコンピュータによるアプローチによって設計されており、このＩＬ－２／ＩＬ－１５模倣体は、ＩＬ－２Ｒβγヘテロ二量体に結合するが、ＩＬ－２Ｒαに対する結合部位を有さず（Ｓｉｌｖａら、２０１９）、それゆえＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストとしても適格であることが報告されている。約１５ｋＤａのそれらの小さなサイズのために（補足情報の図Ｓ１３参照）、それらはかなり短いインビボ半減期を有すると予想される。
このようなＩＬ－２ベースのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの別の例は、抗体との融合タンパク質において使用されるＲｏｃｈｅ（ロシュ）によるＩＬ－２バリアント（ＩＬ２ｖ）である。ＩＬ２ｖを含む例のＲＯ６８７４２８は、臨床で静脈内投与される。
・１日目、１５日目、２９日目、及び２９日目以降２週間に１回で、５ｍｇの用量で開始してその後増加させるか、又はｑ３ｗスケジュールで（ＮＣＴ０３０６３７６２、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖを参照）、
・単剤療法として５ｍｇの開始用量で週に１回（ｑｗ）、
・セツキシマブと組み合わせた５ｍｇ ｑｗの開始用量
・トラスツズマブと組み合わせた１０ｍｇ ｑｗの開始用量（ＮＣＴ０２６２７２７４、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖを参照）、
又はアテゾリズマブと組み合わせて、
・最初の４回の用量についてｑｗ、残りの用量について最大３６ヶ月まで２週間に１回（ｑ２ｗ）であり、１０ｍｇの第１の用量から開始し、２回目以降の用量については１５ｍｇ、
・最初の４回の用量についてｑｗ、残りの用量について最大３６ヶ月までｑ２ｗであり、開始用量は１０ｍｇであり、２回目以降の用量は１５ｍｇ、
・最大３６ヶ月までｑ３ｗで、用量は１０ｍｇ、
・４週間のｑｗ、その後ｑ２ｗ、開始用量は１５ｍｇであり、２回目以降の投与から２０ｍｇ、又は
・１５ｍｇの用量でのｑ３ｗ（ＮＣＴ０３３８６７２１、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖを参照）。
・１日目、１５日目、２９日目、及び２９日目以降２週間に１回で、５ｍｇの用量で開始してその後増加させるか、又はｑ３ｗスケジュールで（ＮＣＴ０３０６３７６２、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖを参照）、
・単剤療法として５ｍｇの開始用量で週に１回（ｑｗ）、
・セツキシマブと組み合わせた５ｍｇ ｑｗの開始用量
・トラスツズマブと組み合わせた１０ｍｇ ｑｗの開始用量（ＮＣＴ０２６２７２７４、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖを参照）、
又はアテゾリズマブと組み合わせて、
・最初の４回の用量についてｑｗ、残りの用量について最大３６ヶ月まで２週間に１回（ｑ２ｗ）であり、１０ｍｇの第１の用量から開始し、２回目以降の用量については１５ｍｇ、
・最初の４回の用量についてｑｗ、残りの用量について最大３６ヶ月までｑ２ｗであり、開始用量は１０ｍｇであり、２回目以降の用量は１５ｍｇ、
・最大３６ヶ月までｑ３ｗで、用量は１０ｍｇ、
・４週間のｑｗ、その後ｑ２ｗ、開始用量は１５ｍｇであり、２回目以降の投与から２０ｍｇ、又は
・１５ｍｇの用量でのｑ３ｗ（ＮＣＴ０３３８６７２１、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖを参照）。
しかしながら、天然ＩＬ－１５に対する受容体を発現する細胞のＩＬ－１５（１０ｎｇ／ｍｌ）による１５分未満の曝露ですでに、Ｓｔａｔ５活性化及びその後の薬力学的効果の最大レベルをもたらす（Ｃａｓｔｒｏら、２０１１）。
要約すると、現在、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、短命の分子の連続注入によって、又はペグ化若しくはＦｃ断片若しくは抗体への融合を通してＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの半減期を劇的に延長することによって、患者における上記分子の連続的な利用可能性を達成するために投与される。これは、ＮＫ細胞の腫瘍ホーミング及びインビボ抗腫瘍活性の両方がＩＬ－２又はＩＬ－１５の連続的な利用可能性に依存するが、ＮＫ細胞がＩＬ－１５によって頻繁に刺激されない場合、それらは急速に死滅するという共通の理解（Ｌａｒｓｅｎら、２０１４）と合致している。さらに、そのような療法は、ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖の最大化に非常に多く焦点を当てるが、同時にＴｒｅｇ増殖の最小化を試みる（Ｃｈａｒｙｃｈら、２０１３）。
他方、Ｆｒｕｔｏｓｏらは、ＩＬ－１５又はＩＬ－１５アゴニストの注射の２サイクルが免疫適格マウスにおいてインビボでＮＫ細胞の弱い増殖をもたらすか又は全く増殖をもたらさないが、ＣＤ４４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞はＩＬ－１５又はそのアゴニストによる刺激の第２のサイクルの後に依然として応答性であることをマウスにおいて実証した（Ｆｒｕｔｏｓｏら、２０１８）。第２のサイクルの用量を漸増しても顕著な差はなかった。さらには、２サイクルの刺激後にマウスから抽出されたＮＫ細胞は、１サイクル後と比較してより低いＩＦＮ－γ分泌を有し、これは未処置マウスのものと同等であった（Ｆｒｕｔｏｓｏら、２０１８）。この現象は、強い活性化シグナルによるＮＫ細胞の長期刺激が、活性化の変化及び機能的能力の低下を伴う成熟ＮＫ細胞の優先的な増加をもたらすという知見によって説明されてもよい（Ｅｌｐｅｋら、２０１０）。同様に、ＩＬ－１５による継続的な処置は、ヒトＮＫ細胞を枯渇させると記載されており、この効果は、ＮＫ細胞の活性に対する脂肪酸酸化の影響と関連づけられ、これは、脂肪酸酸化の誘導がＩＬ－１５媒介性ＮＫ細胞免疫療法を大いに増強する可能性を有することを示唆している（Ｆｅｌｉｃｅｓら、２０１８）。
サイトカイン治療に関連する自然免疫及び適応免疫の理解が高まっているにもかかわらず、単剤療法として長い間待たれているＩＬ－１５を用いた最初の単剤臨床試験は、前臨床実験で見られる有効性の見込みを満たさなかったが、併用試験は依然として進行中である（Ｃｏｎｌｏｎら、２０１９）。ＩＬ－２及びＩＬ－１５アゴニスト／スーパーアゴニストの適応症が実際に患者に有意な治療利益をもたらし得ることは依然として非常に不明である。おそらくＩＬ－２及びＩＬ－１５の既知の高い免疫原性（Ｈａａｎｅｎ ２０１３、Ｐｒａｔｔｉｃｈｉｚｚｏら、２０１６）に起因して転移性黒色腫及び転移性腎細胞癌における高用量ＩＬ－２の有効性、並びに転移性黒色腫におけるＩＬ－１５の有効性のいくつかの徴候（最良で安定状態、第１相、毎日のボーラス注入）が示されたこと（Ｃｏｎｌｏｎら、２０１９）に起因して、黒色腫及び腎細胞癌は、βγアゴニストが試験される主要な適応症である。依然として、Ｃｏｎｌｏｎは、癌治療において大きい影響を及ぼすためにＩＬ－１５を、癌の治療には不充分であるが既に作用を有する薬剤と組み合わせて投与しなければならないことが試験から明らかであると結論付けている（Ｃｏｎｌｏｎら、２０１９）。従って、βγアゴニストは、それらの抗体依存的細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を増加させるための免疫チェックポイント阻害剤（若しくは短縮してチェックポイント阻害剤）若しくは抗癌抗体、抗癌ワクチン又は細胞療法と組み合わせて広く試験されている。
それゆえ、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの機能を理解する最近の進歩にもかかわらず、そのようなＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストがどのように最適に投与されて治療レジメンに組み込まれるか、並びに黒色腫及び腎細胞癌に罹患している患者以外のどの患者が、単剤としての又は他の治療と組み合わせたβγアゴニストによる治療から利益を受け得るかは、依然として不明である。
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本発明者らは、驚くべきことに、インターロイキン－２／インターロイキン－１５受容体βγ（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ）アゴニストが癌治療において単剤活性を示すことを見出した。さらに、それらは、予想外に、チェックポイント阻害剤治療に抵抗性の癌患者において抗腫瘍活性を示すことができた。本発明者らは、霊長類におけるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのパルス状周期的投与が、ＮＫ及びＣＤ８＋Ｔ細胞の最適な活性化をもたらすこと、すなわち、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与が、Ｋｉ－６７＋ＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の顕著な増加並びに／又はＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の数の増加をもたらすことを特定した。これらは、複数ラウンドの投与の間に繰り返される／維持される。このようなパルス状周期的投薬スケジュールは、ファースト・イン・ヒューマン（ヒト初回）試験において非常に良性の安全性プロファイルを示し（現在依然として進行中）、驚くべきことに、後期のチェックポイント阻害剤に抵抗性の皮膚扁平上皮癌に罹患している患者において単剤活性を示した。この治療の成功は、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが何を達成できるか、及びどの適応症がＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト治療に感受性であるかの新たな理解を開く。
従って、本発明は、新しい腫瘍適応症及び患者群のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト治療を提供する。
定義、略語及び頭字語
「ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト」は、中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγを標的とし、ＩＬ－２Ｒα又はＩＬ－１５Ｒαの結合が減少又は放棄されたＩＬ－２若しくはＩＬ－２誘導体又はＩＬ－１５若しくはＩＬ－１５誘導体の複合体を指す。この文脈における結合の減少は、野生型のＩＬ－１５又はＩＬ－２と比較して、それぞれの受容体αへの結合がそれぞれ少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％、とりわけ少なくとも９０％減少したことを意味する。以下に記載及び例示するように、それぞれのＩＬ－１５ＲαへのＩＬ－１５の結合の減少又は放棄は、ＩＬ－１５Ｒα誘導体との複合体（共有結合若しくは非共有結合）を形成することによって、結合の減少若しくは放棄をもたらすＩＬ－１５における変異によって、又は結合の減少若しくは放棄をもたらすＩＬ－１５の部位特異的なペグ化若しくは他の翻訳後修飾によって媒介されてもよい。同様に、それぞれのＩＬ－２ＲαへのＩＬ－２の結合の減少又は放棄は、結合の減少若しくは放棄をもたらすＩＬ－２における変異によって、又は結合の減少若しくは放棄をもたらすＩＬ－１５の部位特異的なペグ化若しくは他の翻訳後修飾によって媒介されてもよい。
「ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト」は、中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγを標的とし、ＩＬ－２Ｒα又はＩＬ－１５Ｒαの結合が減少又は放棄されたＩＬ－２若しくはＩＬ－２誘導体又はＩＬ－１５若しくはＩＬ－１５誘導体の複合体を指す。この文脈における結合の減少は、野生型のＩＬ－１５又はＩＬ－２と比較して、それぞれの受容体αへの結合がそれぞれ少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％、とりわけ少なくとも９０％減少したことを意味する。以下に記載及び例示するように、それぞれのＩＬ－１５ＲαへのＩＬ－１５の結合の減少又は放棄は、ＩＬ－１５Ｒα誘導体との複合体（共有結合若しくは非共有結合）を形成することによって、結合の減少若しくは放棄をもたらすＩＬ－１５における変異によって、又は結合の減少若しくは放棄をもたらすＩＬ－１５の部位特異的なペグ化若しくは他の翻訳後修飾によって媒介されてもよい。同様に、それぞれのＩＬ－２ＲαへのＩＬ－２の結合の減少又は放棄は、結合の減少若しくは放棄をもたらすＩＬ－２における変異によって、又は結合の減少若しくは放棄をもたらすＩＬ－１５の部位特異的なペグ化若しくは他の翻訳後修飾によって媒介されてもよい。
「インターロイキン－２」、「ＩＬ－２」又は「ＩＬ２」は、ＮＣＢＩ参照配列ＡＡＢ４６８８３．１又はＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ Ｐ６０５６８（配列番号１）によって記載されるヒトサイトカインを指す。その前駆体タンパク質は１５３個のアミノ酸を有し、２０－ａａペプチドリーダーを有し、１３３－ａａ成熟タンパク質をもたらす。そのｍＲＮＡは、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ参照番号Ｓ８２６９２．１に記載されている。
「ＩＬ－２誘導体」は、成熟ヒトＩＬ－２のアミノ酸配列（配列番号２）と少なくとも９２％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％の同一率を有するタンパク質を指す。好ましくは、ＩＬ－２誘導体は、リンパ球増殖バイオアッセイによって測定される場合に、ヒトＩＬ－２の活性の少なくとも約０．１％、好ましくは少なくとも１％、より好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２５％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも８０％を有する。インターロイキンは極めて強力な分子であるため、ヒトＩＬ－２の０．１％等の低い活性でさえも、とりわけより高く投与される場合、又は半減期の延長が活性の喪失を補償する場合、依然として充分に強力であってもよい。その活性は、Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ １ｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２（ｈｕｍａｎ）（世界保健機関第１回インターロイキン－２（ヒト）に関する国際規格）によって確立され、２ｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ（第２の国際規格）に置き換えられた（Ｇｅａｒｉｎｇ及びＴｈｏｒｐｅ １９８８，Ｗａｄｈｗａら、２０１３）国際単位で表される。効力とタンパク質質量との関係は以下の通りである：１８００万ＩＵ ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ＝１．１ｍｇタンパク質。上述のように、変異（置換）は、ＴＨＯＲ－７０７に関して行われたように（Ｊｏｓｅｐｈら、２０１９）（国際公開第２０１９／０２８４１９Ａ１号パンフレット）半減期を延長するため、又は分子の結合特性を改変するため、例えば、ＩＬ２ｖに関して行われたように（Ｋｌｅｉｎら、２０１３、Ｂａｃａｃら、２０１６）（国際公開第２０１２／１０７４１７Ａ１号パンフレット）、Ｌ７２、Ｆ４２及び／又はＹ４５の変異、とりわけＦ４２Ａ、Ｆ４２Ｇ、Ｆ４２Ｓ、Ｆ４２Ｔ、Ｆ４２Ｑ、Ｆ４２Ｅ、Ｆ４２Ｎ、Ｆ４２Ｄ、Ｆ４２Ｒ、Ｆ４２Ｋ、Ｙ４５Ａ、Ｙ４５Ｇ、Ｙ４５Ｓ、Ｙ４５Ｔ、Ｙ４５Ｑ、Ｙ４５Ｅ、Ｙ４５Ｎ、Ｙ４５Ｄ、Ｙ４５Ｒ、Ｙ４５Ｋ、Ｌ７２Ｇ、Ｌ７２Ａ、Ｌ７２Ｓ、Ｌ７２Ｔ、Ｌ７２Ｑ、Ｌ７２Ｅ、Ｌ７２Ｎ、Ｌ７２Ｄ、Ｌ７２Ｒ、及びＬ７２Ｋ、好ましくは変異Ｆ４２Ａ、Ｙ４５Ａ及びＬ７２ＧによってＩＬ－２α受容体への結合を減少させるために、ＰＥＧをＩＬ－２に特異的に連結するために導入されてもよい。ＩＬ－２の様々な他の変異が記載されている：血管透過性活性の低下による毒性を低減するためのＲ３８Ｗ（Ｈｕら、２００３）（米国特許出願公開第２００３／０１２４６７８号明細書）；ＮＫ細胞よりもＴ細胞に対する選択性を高めるためのＮ８８Ｒ（Ｓｈａｎａｆｅｌｔら、２０００）；ＮＫ細胞からの炎症誘発性サイトカインの分泌を減少させるためのＲ３８Ａ及びＦ４２Ｋ（Ｈｅａｔｏｎら、１９９３）（米国特許第５，２２９，１０９号明細書）；ＶＬＳを低減するためのＤ２０Ｔ、Ｎ８８Ｒ及びＱ１２６Ｄ（米国特許出願公開第２００７／００３６７５２号明細書）；有効性を増強するためにＣＤ２５との相互作用及びＴｒｅｇ細胞の活性化を低減するためのＲ３８Ｗ及びＦ４２Ｋ（国際公開第２００８／００３４７３号パンフレット）。また、凝集を回避するためのＴ３Ａ及びＯ－グリコシル化を消失させるためのＣ１２５Ａ等のさらなる変異が導入されてもよい（Ｋｌｅｉｎら、２０１７）。他の変異又は上記のものの組み合わせは、遺伝子工学的方法によって生成されてもよく、当該技術分野において周知である。アミノ酸番号は、１３３アミノ酸の成熟ＩＬ－２配列を参照している。
「インターロイキン－１５」、「ＩＬ－１５」又は「ＩＬ１５」は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００５７６．１又はＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ Ｐ４０９３３（配列番号３）によって記載されるヒトサイトカインを指す。その前駆体タンパク質は、１６２個のアミノ酸を有し、長い４８－ａａペプチドリーダーを有し、１１４－ａａ成熟タンパク質（配列番号４）をもたらす。そのｍＲＮＡの完全なコード配列は、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ参照番号Ｕ１４４０７．１に記載されている。ＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメイン（又はＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉ、配列番号６）は、ＩＬ－１５への結合に必須であるＩＬ－１５Ｒαのドメインである。
「ＩＬ－１５誘導体」又は「ＩＬ－１５の誘導体」は、成熟ヒトＩＬ－１５（１１４ａａ）のアミノ酸配列（配列番号４）と少なくとも９２％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％の同一率を有するタンパク質を指す。好ましくは、ＩＬ－１５誘導体は、ＩＬ－１５の活性の少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２５％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも８０％を有する。より好ましくは、ＩＬ－１５誘導体は、ヒトＩＬ－１５の活性の少なくとも０．１％、好ましくは少なくとも１％、より好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２５％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも８０％を有する。上記のＩＬ－２についてのように、インターロイキンは極めて強力な分子であり、ヒトＩＬ－１５の０．１％等の低い活性でさえも、とりわけより高く投与される場合、又は半減期の延長が活性の喪失を補償する場合、依然として充分に強力であってもよい。ＩＬ－１５についても、分子に対する様々な明確な変化を達成するための多数の変異が記載されている：ＩＬ－１５Ｒβγβγｃ受容体への結合を低減するためのＤ８Ｎ、Ｄ８Ａ、Ｄ６１Ａ、Ｎ６５Ｄ、Ｎ６５Ａ、Ｑ１０８Ｒ（国際公開第２００８／１４３７９４Ａ１号パンフレット）；（ＡＬＴ－８０３中の）活性化変異としてのＮ７２Ｄ；増殖活性を低下させるためのＮ１Ｄ、Ｎ４Ｄ、Ｄ８Ｎ、Ｄ３０Ｎ、Ｄ６１Ｎ、Ｅ６４Ｑ、Ｎ６５Ｄ、及びＱ１０８Ｅ（米国特許出願公開第２０１８／０１１８８０５号明細書）；ＩＬ－１５Ｒαへの結合を減少させるためのＬ４４Ｄ、Ｅ４６Ｋ、Ｌ４７Ｄ、Ｖ４９Ｄ、Ｉ５０Ｄ、Ｌ６６Ｄ、Ｌ６６Ｅ、Ｉ６７Ｄ、及びＩ６７Ｅ（国際公開第２０１６／１４２３１４Ａ１号パンフレット）；ＩＬ－１５Ｒｂの結合を抑止するためのＮ６５Ｋ及びＬ６９Ｒ（国際公開第２０１４／２０７１７３Ａ１号パンフレット）；ＩＬ－１５の機能を阻害するためのＱ１０１Ｄ及びＱ１０８Ｄ（国際公開第２００６／０２０８４９Ａ２号パンフレット）；ＩＬ－１５Ｒβ結合を減少させるためのＳ７Ｙ、Ｓ７Ａ、Ｋ１０Ａ、Ｋ１１Ａ（Ｒｉｎｇら、２０１２）；ＩＬ－１５Ｒαへの結合を増加させるための、Ｌ４５、Ｓ５１、Ｌ５２のＤ、Ｅ、Ｋ又はＲによる置換、並びにＥ６４、Ｉ６８、Ｌ６９及びＮ６５のＤ、Ｅ、Ｒ又はＫによる置換（国際公開第２００５／０８５２８２Ａ１号パンフレット）；脱アミド化を低減するための、Ｎ７１のＳ、Ａ又はＮによる置換、Ｎ７２のＳ、Ａ又はＮによる置換、Ｎ７７のＱ、Ｓ、Ｋ、Ａ又はＥによる置換、及びＮ７８のＳ、Ａ又はＧによる置換（国際公開第２００９／１３５０３１Ａ１号パンフレット）；国際公開第２０１６／０６０９９６Ａ２号パンフレットは、ＩＬ－１５の特定の領域を置換に適していると定義し（段落００２０、００３５、００１２０及び００１３０を参照）、具体的には、ＰＥＧ又は他の修飾のためのアンカーを提供するための潜在的置換を特定する方法の指針を提供し（段落００２１を参照）；ＣＤ１２２に対する親和性が増加し、ＩＬ－２及びＩＬ－１５エフェクター機能を阻害するためのＣＤ１３２の動員が損なわれるＱ１０８Ｄ、及びＣＤ１２２親和性を抑止するためのＮ６５Ｋ（国際公開第２０１７／０４６２００Ａ１号パンフレット）；ＮＫ細胞及びＣＤ８Ｔ細胞の活性化に関するそれぞれのＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体の活性を徐々に低下させるためのＮ１Ｄ、Ｎ４Ｄ、Ｄ８Ｎ、Ｄ３０Ｎ、Ｄ６１Ｎ、Ｅ６４Ｑ、Ｎ６５Ｄ、及びＱ１０８Ｅ（図５１、国際公開第２０１８／０７１９１８Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１８／０７１９１９Ａ１号パンフレットを参照）。加えて、又は代わりに、当業者は、保存的アミノ酸置換を容易に行うことができる。
ＩＬ－２及びＩＬ－１５の両方の活性は、Ｈｏｒｉら（１９８７）によって記載されるように、ｋｉｔ２２５細胞の増殖の誘導によって測定することができる。好ましくは、例えば、ＣＴＬＬ－２細胞を使用するＳｏｍａｎらによって記載されるように（Ｓｏｍａｎら、２００９）、ＩＬ－２又はＩＬ－１５刺激による増殖活性化を測定するために比色分析又は蛍光等の方法が使用される。ｋｉｔ２２５細胞等の細胞株の代替として、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）又はバフィーコートを使用することができる。ＩＬ－２又はＩＬ－１５の活性を測定するための好ましいバイオアッセイは、ＳＴＡＴ５－ＲＥ ＣＴＬＬ－２細胞を使用するＩＬ－２／ＩＬ－１５バイオアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ（プロメガ）カタログ番号ＣＳ２０１８Ｂ０３／Ｂ０７／Ｂ０５）である。
ＩＬ－１５変異タンパク質は、標準的な遺伝子操作法によって生成することができ、例えば、国際公開第２００５／０８５２８２号パンフレット、米国特許出願公開第２００６／００５７６８０号明細書、国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレット、国際公開第２００９／１３５０３１号パンフレット、国際公開第２０１４／２０７１７３号パンフレット、国際公開第２０１６／１４２３１４号パンフレット、国際公開第２０１６／０６０９９６号パンフレット、国際公開第２０１７／０４６２００号パンフレット、国際公開第２０１８／０７１９１８号パンフレット、国際公開第２０１８／０７１９１９号パンフレット、米国特許出願公開第２０１８／０１１８８０５号明細書から当該技術分野で周知である。ＩＬ－１５誘導体はさらに、当該技術分野で公知の化学修飾によって、例えばペグ化又は他の翻訳後修飾によって生成されてもよい（国際公開第２０１７／１１２５２８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００９／１３５０３１号パンフレットを参照）。
「ＩＬ－２Ｒα」は、ヒトＩＬ－２ＩＬ－２受容体α又はＣＤ２５を指す。
「ＩＬ－１５Ｒα」は、ＮＣＢＩ参照配列ＡＡＩ２１１４２．１又はＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ Ｑ１３２６１（配列番号５）によって記載されるヒトＩＬ－１５受容体α又はＣＤ２１５を指す。その前駆体タンパク質は、２６７個のアミノ酸を有し、３０－ａａペプチドリーダーを有し、２３１－ａａ成熟タンパク質をもたらす。そのｍＲＮＡは、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ参照番号ＨＱ４０１２８３．１に記載されている。ＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメイン（又はＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉ、配列番号６）は、ＩＬ－１５への結合に必須であるＩＬ－１５Ｒαのドメインである（Ｗｅｉら、２００１）。ｓｕｓｈｉ＋断片（配列番号７）はｓｕｓｈｉドメイン、及びこのＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインの後に位置する１４個のアミノ酸として定義される、このｓｕｓｈｉドメインに対してＣ末端位置のヒンジ領域の一部を含み、すなわち、このＩＬ－１５Ｒαヒンジ領域は、上記（Ｃ４）システイン残基の後の最初のアミノ酸で始まり、（標準的な「Ｎ末端からＣ末端へ」の向きに数えて）１４番目のアミノ酸で終わる。ｓｕｓｈｉ＋断片は、ＩＬ－１５に対する完全な結合活性を再構成する（国際公開第２００７／０４６００６号パンフレット）。
「受容体α」はＩＬ－２Ｒα又はＩＬ－１５Ｒαを指す。
「ＩＬ－１５Ｒα誘導体」は、ヒトＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインのアミノ酸配列（配列番号６）、好ましくはヒトＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉ＋ドメインのアミノ酸配列（配列番号７）と少なくとも９２％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも９９％の同一率を有する、そして最も好ましくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。好ましくは、ＩＬ－１５Ｒα誘導体は、Ｎ末端及びＣ末端が切断されたポリペプチドであるが、シグナルペプチド（配列番号５のアミノ酸１～３０）は欠失し、ＩＬ－１５Ｒαの膜貫通ドメイン及び細胞質内部分は欠失している（配列番号５のアミノ酸２１０～２６７）。従って、好ましいＩＬ－１５Ｒα誘導体は、少なくともｓｕｓｈｉドメイン（ａａ３３～９３）を含むが、配列番号５のアミノ酸３１～２０９である成熟ＩＬ－１５Ｒαの細胞外部分を超えて伸長しない。特定の好ましいＩＬ－１５Ｒα誘導体は、ＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメイン（配列番号６）、ＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉ＋ドメイン（配列番号７）及びＩＬ－１５Ｒαの可溶性形態（例えば、配列番号５のアミノ酸３１からアミノ酸１７２、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４若しくは２０５のいずれかまで。国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットを参照（Ｇｉｒｏｎ－Ｍｉｃｈｅｌら、２００５））又はＩＬ－１５Ｒαの細胞外ドメインである。この定義によって提供される制限内で、ＩＬ－１５Ｒα誘導体は、天然に存在する変異又は導入された変異を含んでもよい。天然のバリアント及び代替配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢエントリーＱ１３２６１（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｑ１３２６１）に記載されている。さらに、当業者は、依然として機能的である誘導体を生成するために、哺乳動物ＩＬ－１５Ｒαホモログ又はさらには霊長類ＩＬ－１５Ｒαホモログの間であまり保存されていないアミノ酸を容易に特定することができる。哺乳動物ＩＬ－１５Ｒαホモログのそれぞれの配列は、国際公開第２００７／０４６００６号パンフレット、１８頁及び１９頁に記載されている。追加的に又は代替的に、当業者は保存的アミノ酸置換を容易に行うことができる。
好ましくは、ＩＬ－１５Ｒα誘導体は、例えば、（Ｗｅｉら、２００１）において測定されたようにヒトＩＬ－１５に対するヒトｓｕｓｈｉドメインの結合活性の少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２５％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも８０％を有する。
「ＩＬ－２Ｒβ」は、ヒトＩＬ－Ｒβ又はＣＤ１２２を指す。
「ＩＬ－２Ｒγ」は、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５及びＩＬ－２１によって共有される共通のサイトカイン受容体γ又はγｃ又はＣＤ１３２を指す。
「ＲＬＩ－１５」は、ヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉ＋断片とヒトＩＬ－１５との受容体－リンカー－インターロイキン融合タンパク質であるＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体を指す。好適なリンカーは国際公開第２００７／０４６００６号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレットに記載されている。
「ＲＬＩ２」又は「ＳＯ－Ｃ１０１」は、ＲＬＩ－１５の特定のバージョンであり、配列番号８を有するリンカーを使用するヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉ＋断片とヒトＩＬ－１５との受容体－リンカー－インターロイキン融合タンパク質（配列番号９）であるＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体を指す。
「ＡＬＴ－８０３」（ノガペンデキンアルファ／インバキセプト）は、Ａｌｔｏｒ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐ．（アルター・バイオサイエンス・コーポレーション）のＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体を指し、これは、最適化されたアミノ酸置換（Ｎ７２Ｄ）ヒトＩＬ－１５「スーパーゴニスト」の２分子、ヒトＩＬ－１５α受容体「ｓｕｓｈｉ」ドメインの２分子を含み、これらが、安定性を付与しＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉ－Ｆｃ複合体の半減期を延長する二量体ヒトＩｇＧ１ Ｆｃに融合した複合体である（例えば米国特許出願公開第２０１７／００８８５９７号明細書を参照）。
「ヘテロ二量体ＩＬ－１５：ＩＬ－Ｒα」、「ｈｅｔＩＬ－１５」又は「ＮＩＺ９８５」は、ＩＬ－１５に類似するＮｏｖａｒｔｉｓ（ノバルティス）のＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体を指し、これは、ヒトＩＬ－１５及び可溶性ヒトＩＬ－１５Ｒα（ｓＩＬ－１５Ｒα）、すなわちシグナルペプチド並びに膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを伴わないＩＬ－１５Ｒαの１７０アミノ酸の、組換えにより同時発現される非共有結合複合体である、可溶性ＩＬ－１５Ｒαとの安定な分子複合体として循環する（（Ｔｈａｙｓｅｎ－Ａｎｄｅｒｓｅｎら、２０１６、例えば表１参照）及び国際公開第２０２１／１５６７２０Ａ１号パンフレット（配列番号３を有するＩＬ－１５、配列番号５又は配列番号１４の配列を有するＩＬ－１５Ｒα誘導体）を参照）。
「ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト」は、ＩＬ－２Ｒα及び／又はＩＬ－１５Ｒα受容体に結合することなくこれによりＴｒｅｇの刺激を欠く、中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ受容体を主に標的とする分子又は複合体を指す。例は、ＩＬ－１５Ｒαの少なくともｓｕｓｈｉドメインに結合したＩＬ－１５であり、これはトランスプレゼンテーション又は細胞間相互作用に依存しないという利点、及び分子のサイズの増加に起因するより長いインビボ半減期を有するという利点を有し、この分子は、インビトロ及びインビボで天然のＩＬ－１５よりも有意に強力であることが示されている（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＳｃｈｌｕｎｓ、２０１７）。これは、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒαベースの複合体以外に、ＩＬ－２／１５Ｒβ及びγｃ受容体への結合に影響を及ぼすことなく、ＩＬ－２α受容体への結合を著しく低減又は適時まで遅延させる、変異ＩＬ－２又は化学的に修飾されたＩＬ－２によって達成することができる。
「ＮＫＴＲ－２１４」（ベムペガルデスロイキン（ｂｅｍｐｅｇａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ））は、６つの放出可能なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖が結合したＩＬ－２からなる生物学的プロドラッグである（国際公開第２０１２／０６５０８６Ａ１号パンフレット）、ＩＬ－２に基づくＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを指す。複数のＰＥＧ鎖の存在は、不活性なプロドラッグを生成し、これは、投与の際の急速な全身性免疫活性化を妨げる。放出可能なリンカーの使用により、ＰＥＧ鎖がゆっくりと加水分解して、２つのＰＥＧ又は１つのＰＥＧによって結合された活性コンジュゲートＩＬ－２を連続的に形成することが可能になる。ＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒα界面におけるＰＥＧ鎖の位置は、高親和性ＩＬ－２Ｒαへの結合を妨害するが、低親和性ＩＬ－２Ｒβへの結合は妨害されずに残し、腫瘍における抑制よりも免疫活性化に有利に働く（Ｃｈａｒｙｃｈら、２０１６、Ｃｈａｒｙｃｈら、２０１７）。
「ＩＬ２ｖ」は、配列番号１０を有するＩＬ－２Ｒαサブユニットへの結合が消失したＩＬ－２バリアントである、ＲｏｃｈｅによるＩＬ－２に基づくＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを指す。ＩＬ２ｖは、例えば、抗体のＣ末端に融合された融合タンパク質において使用される。ＩＬ２ｖは、アミノ酸置換Ｆ４２Ａ、Ｙ４５Ａ及びＬ７２Ｇ（ヒト、マウス及び非ヒト霊長類間で保存されている）を介してＩＬ－２Ｒαに対する結合能力を破壊することによって、並びにアミノ酸置換Ｔ３Ａを介してＯ－グリコシル化を消失させることによって、並びにアルデスロイキンにおけるようにＣ１２５Ａ変異によって凝集を回避することによって設計された（シグナルペプチドを除くＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ Ｐ６０５６８に基づく番号付け）（Ｋｌｅｉｎら、２０１７）。ＩＬ２ｖは、その半減期を増加させるために、抗体との融合パートナーとして、例えば、非標的化ＩｇＧとの融合パートナーとして（ＩｇＧ－ＩＬ２ｖ）使用される（Ｂａｃａｃら、２０１７）。ＲＧ７８１３（又はセルグツズマブアムナロイキン（ｃｅｒｇｕｔｕｚｕｍａｂ ａｍｕｎａｌｅｕｋｉｎ）、ＲＯ－６８９５８８２、ＣＥＡ－ＩＬ２ｖ）において、ＩＬ２ｖは、ＦｃγＲ及びＣ１ｑ結合を欠くヘテロ二量体Ｆｃを有する癌胎児性抗原（ＣＥＡ）を標的とする抗体に融合される（Ｋｌｅｉｎ ２０１４、Ｂａｃａｃら、２０１６、Ｋｌｅｉｎら、２０１７）。そして、ＲＧ７４６１（又はＲＯ６８７４２８１若しくはＦＡＰ－ＩＬ２ｖ）において、ＩＬ２ｖは、線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）を標的とする腫瘍特異的抗体に融合される（Ｋｌｅｉｎ ２０１４）。
「ＴＨＯＲ－７０７」は、中間親和性ＩＬ－２Ｒβγシグナル伝達複合体への結合を保持しながら、ＩＬ２Ｒα鎖係合を減少／欠失させたＩＬ－２の部位特異的な単独ペグ化型に基づくＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト（Ｊｏｓｅｐｈら、２０１９）（国際公開第２０１９／０２８４１９Ａ１号パンフレット、Ｐ６５＿３０ＫＤ分子）を指す。
「ＡＬＫＳ４２３０」（ネムバロイキンアルファ）は、（リンカーとβ及びγ受容体鎖との相互作用を回避するために）環状に並べ替えられたＩＬ－２であって、α結合側が既にＩＬ－２Ｒα融合成分によって占められているので、ＩＬ－２Ｒαの細胞外ドメインがβγ受容体を選択的に標的とするものを指す（Ｌｏｐｅｓら、２０２０）。
「Ｐ－２２３３９」は、国際公開第２０１６／０９５６４２号パンフレット及びＨｕら（２０１８）に記載されているように、ＩＬ－１５が１つのＦｃ鎖のＮ末端に結合し、ＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメインが第２のＦｃ鎖のＮ末端に結合し、ＩＬ－１５ポリペプチド（配列番号１５）上のＬ５２Ｃ置換及びＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉ＋ポリペプチド（配列番号１６）上のＳ４０Ｃ置換がジスルフィド結合を形成するＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉ複合体を指す。
「ＮＬ－２０１」は、ＩＬ－２受容体βγｃヘテロ二量体（ＩＬ－２Ｒβγｃ）に結合するためにＩＬ－２を模倣するがＩＬ－２Ｒα又はＩＬ－１５Ｒαに対する結合部位を有しない、コンピュータにより設計されたタンパク質であるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを指す（（Ｓｉｌｖａら、２０１９）及び国際公開第２０２１／０８１１９３Ａ１号パンフレット（ＮＥＯ ２－１５ Ｅ６２Ｃ、配列番号１７））。
「ＮＫＲＴ－２５５」は、ＰＥＧコンジュゲートヒトＩＬ－１５に基づくＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストであって、ＩＬ－１５Ｒαに対する結合親和性を保持し、クリアランスの減少を示し、持続的な薬力学的応答を提供するものを指す（国際公開第２０１８／２１３３４１Ａ１号パンフレット、コンジュゲート１）。
「ＸｍＡｂ２４３０６」は、米国特許出願公開第２０１８／０１１８８０５号明細書に記載されるように（図９４ＣのＸＥＮＰ０２４３０６、配列番号１８及び配列番号１９を参照）、変異体ＩＬ－１５が、１つのＦｃ鎖のＮ末端に結合し、ＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメインが第２のＦｃ鎖のＮ末端に結合するＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉ複合体を指す。
「ＡＮＶ４１９」は、ＩＬ－２とＩＬ－２特異的抗体との融合タンパク質を指す（Ｈｕｂｅｒら、ポスター番号５７１、ＳＩＴＣ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２０、Ａｒｅｎａｓ－Ｒａｍｉｒｅｚら（２０１６）に記載されている）。
「ＸＴＸ２０２」（ＣＬＮ－６１７）は、国際公開第２０２０／０６９３９８号パンフレット及びＯ’Ｎｅｉｌ Ｊら、ＡＳＣＯ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２１のポスターに記載されているように、活性がマスクされた操作されたＩＬ－２プロドラッグを指す。
「ＡＢ２４８」は、ＳＩＴＣ ２０２１のＭｏｙｎｉｈａｎ Ｋら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ８＋ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａ ＣＤ８－ｔａｒｇｅｔｅｄ ＩＬ－２ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｅｎｈａｎｃｅｄ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ」のポスターに記載されている抗ＣＤ８抗体とＩＬ－２との融合タンパク質を指す。
「ＷＴＸ－１２４」は、ＡＡＣＲ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２１のＳａｌｍｅｒｏｎ Ａ．ら、「ＷＴＸ－１２４ ｉｓ ａｎ ＩＬ－２ Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ Ａｂｌｅ ｔｏ Ｉｎｄｕｃｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｏｄｅｌｓ」のポスター及び国際公開第２０２０／２３２３０５Ａ１号パンフレットに記載されている半減期延長ドメイン、ＩＬ－２及び切断可能な不活性化ドメインの融合タンパク質を指す。
「ＴＨＯＲ－９２４、－９０８、－９１８」は、部位特異的ペグ化に使用される非天然アミノ酸を有しＩＬ－１５Ｒαへの結合が低下したＰＥＧコンジュゲートＩＬ－１５に基づくＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト（国際公開第２０１９／１６５４５３Ａ１号パンフレット）を指す。
２つのアミノ酸配列間の「同一率」は、それらの配列の最良のアラインメントを用いて得られる、比較される２つの配列間の同一アミノ酸のパーセンテージを意味し、このパーセンテージは純粋に統計的であり、これらの２つの配列間の差はアミノ酸配列にわたってランダムに広がる。本明細書中で使用される場合、「最良のアラインメント」又は「最適なアラインメント」は、決定された同一率（以下を参照）が最も高いアラインメントを意味する。２つのアミノ酸配列間の配列比較は、通常、最良のアラインメントに従って予めアラインメントされたこれらの配列を比較することによって実現される。この比較は、類似性の局所領域を識別及び比較するために、比較セグメント上で実現される。比較を行うための最良の配列アラインメントは、手動の方法の他に、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎ（１９８１）によって開発されたグローバル相同性アルゴリズムを使用することによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（１９７０）によって開発されたローカル相同性アルゴリズムを使用することによって、Ｐｅａｒｓｏｎ及びＬｉｐｍａｎ（１９８８）によって開発された類似性の方法を使用することによって、そのようなアルゴリズム（米国ウィスコンシン州マディソン（Ｍａｄｉｓｏｎ）、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．（サイエンス・ドライブ ５７５）、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（ジェネティクス・コンピュータ・グループ）のＷｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅの中のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＢＬＡＳＴ Ｐ、ＢＬＡＳＴ Ｎ、ＦＡＳＴＡ、ＴＦＡＳＴＡ）を使用するコンピュータソフトウェアを使用することによって、ＭＵＳＣＬＥ多重アラインメントアルゴリズム（Ｅｄｇａｒ ２００４）を使用することによって、又はＣＬＵＳＴＡＬ（Ｇｏｕｊｏｎら、２０１０）を使用することによって実現することができる。最良のローカル（局所）アラインメントを得るために、好ましくはＢＬＯＳＵＭ６２マトリクスとともにＢＬＡＳＴソフトウェアを使用することができる。２つのアミノ酸配列間の同一率は、最適にアラインメントされたこれらの２つの配列を比較することによって決定され、それらのアミノ酸配列は、これらの２つの配列間の最適なアラインメントを得るために、参照配列に対する付加又は欠失を包含することができる。同一率は、これら２つの配列間の同一位置の数を決定し、この数を比較された位置の総数で除算し、得られた結果に１００を乗算してこれら２つの配列間の同一性の百分率を得ることによって計算される。
「保存的アミノ酸置換」は、脂肪族アミノ酸（すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン）が別の脂肪族アミノ酸によって置換されるか、ヒドロキシル若しくは硫黄／セレン含有アミノ酸（すなわち、セリン、システイン、セレノシステイン、トレオニン、メチオニン）が別のヒドロキシル若しくは硫黄／セレン含有アミノ酸によって置換されるか、芳香族アミノ酸（すなわち、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン）が別の芳香族アミノ酸によって置換されるか、塩基性アミノ酸（すなわち、ヒスチジン、リジン、アルギニン）が別の塩基性アミノ酸によって置換されるか、又は酸性アミノ酸若しくはそのアミド（アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン）が別の酸性アミノ酸若しくはそのアミドによって置換されるアミノ酸の置換を指す。
「インビボ半減期」、Ｔ１／２又は終末相半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ）は、排出の半減期又は終末相の半減期を指し、すなわち、投与後、インビボ半減期は、分布の擬似平衡に達した後に血漿濃度／血中濃度が５０％減少するのに必要な時間である（Ｔｏｕｔａｉｎ及びＢｏｕｓｑｕｅｔ－Ｍｅｌｏｕ、２００４）。血液／血漿中の薬物、ここではポリペプチドであるＩＬ－２／ＩＬ－１５βγアゴニストの測定は、典型的にはポリペプチド特異的ＥＬＩＳＡによって行われる。
「免疫チェックポイント阻害剤」又は略して「チェックポイント阻害剤」は、Ｔ細胞等のいくつかの種類の免疫系細胞及びいくつかの癌細胞によって作製される特定のタンパク質を遮断する種類の薬物を指す。これらのタンパク質は、免疫応答のチェックを助け、Ｔ細胞が癌細胞を死滅させないようにすることができる。これらのタンパク質が遮断されると、免疫系上の「ブレーキ」が解放され、Ｔ細胞は癌細胞をより良好に死滅させることができる。従って、チェックポイント阻害剤は、免疫阻害性チェックポイント分子のアンタゴニスト又は阻害性チェックポイント分子のアゴニストリガンドのアンタゴニストである。Ｔ細胞又は癌細胞上に見出されるチェックポイントタンパク質の例としては、例えば、Ｄａｒｖｉｎら（２０１８）によって概説されるように、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４／Ｂ７－１／Ｂ７－２（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（米国国立衛生研究所）のＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（米国国立癌研究所）の定義、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ／ｃａｎｃｅｒ－ｔｅｒｍｓ／ｄｅｆ／ｉｍｍｕｎｅ－ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒを参照）が挙げられる。このようなチェックポイント阻害剤の例は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体であるが、ＬＡＧ－３若しくはＴＩＭ－３に対する抗体、又は臨床で現在試験されているＢＴＬＡの遮断薬（Ｄｅ Ｓｏｕｓａ Ｌｉｎｈａｒｅｓら、２０１８）も挙げられる。さらなる有望なチェックポイント阻害剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体（Ｓｏｌｏｍｏｎ及びＧａｒｒｉｄｏ－Ｌａｇｕｎａ、２０１８）である。
「ＰＤ－１アンタゴニスト」又は「ＰＤ－１阻害剤」は、ＰＤ－１チェックポイントに拮抗するか又はそれを阻害する任意の薬剤を指す。ＰＤ－１アンタゴニスト又はＰＤ－１阻害剤は、プログラム死リガンド（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ）１（ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ２７４）及び／又はプログラム死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）と、その受容体であるプログラム細胞死タンパク質（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎ）１（ＰＤ－１、ＣＤ２７９）との会合を阻害するように作用する。この相互作用は、免疫系の抑制に関与し、免疫系を回避するために多くの癌によって使用される。ＰＤ－１アンタゴニスト／阻害剤には、抗ＰＤ１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体が含まれる。
「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」は、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体又はその抗体断片を指す。例は、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＭＧＤ０１３（ＰＤ－１及びＬＡＧ－３に二重特異的）である。
「抗ＰＤ－１抗体」は、ＰＤ－１に結合する抗体又はその抗体断片を指す。例は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＢＭＳ－９３６５５８、ＳＨＲ１２１０、ＩＢＩ３０８、ＰＤＲ００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＣＤ－１００、ＪＳ００１である。
「抗ＰＤ－Ｌ２抗体」は、抗ＰＤ－Ｌ２に結合する抗体又はその抗体断片を指す。例はｓＨＩｇＭ１２である。
「抗ＣＴＬＡ４抗体」は、ＣＴＬＡ－４に結合する抗体又はその抗体断片を指す。例は、イピリムマブ及びトレメリムマブ（チシリムマブ）である。
「抗ＬＡＧ－３」抗体は、ＬＡＧ－３に結合する抗体又はその抗体断片を指す。抗ＬＡＧ－３抗体の例は、レラトリマブ（ＢＭＳ９８６０１６）、Ｓｙｍ０２２、ＲＥＧＮ３７６７、ＴＳＲ－０３３、ＧＳＫ２８３１７８１、ＭＧＤ０１３（ＰＤ－１及びＬＡＧ－３に二重特異的）、ＬＡＧ５２５（ＩＭＰ７０１）である。
「抗ＴＩＭ－３抗体」は、ＴＩＭ－３に結合する抗体又はその抗体断片を指す。例はＴＳＲ－０２２及びＳｙｍ０２３である。
「抗ＴＩＧＩＴ抗体」は、ＴＩＧＩＴに結合する抗体又はその抗体断片を指す。例は、チラゴルマブ（ｔｉｒａｇｏｌｕｍａｂ）（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８）及びエチギリマブ（ｅｔｉｇｉｌｉｍａｂ）（国際公開第２０１８／１０２５３６号パンフレット）である。
「治療用抗体」又は「腫瘍標的化抗体」は、治療される腫瘍細胞の表面上に発現される標的への抗体の結合を介して腫瘍細胞に対して直接的な治療効果を有する抗体又はその抗体断片を指す。このような治療活性は、細胞におけるシグナル伝達の改変をもたらす受容体結合、抗体依存的細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、補体依存的細胞傷害性（ＣＤＣ）又は腫瘍細胞の他の抗体媒介性死滅に起因してもよい。
「抗ＣＤ３８抗体」は、環状ＡＤＰリボースヒドロラーゼとしても知られる、ＣＤ３８に結合する抗体又はその抗体断片を指す。抗ＣＤ３８抗体の例は、ダラツムマブ、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ＭＯＲ－２０２（ＭＯＲ０３０８７）、ＴＡＫ－５７３若しくはＴＡＫ－０７９（Ａｂｒａｍｓｏｎ、２０１８）又はＧＥＮ１０２９（ＨｅｘａＢｏｄｙ（登録商標）－ＤＲ５／ＤＲ５）である。
「ＨＰＶ誘導性非黒色腫皮膚癌」又は「ＨＰＶ誘導性非黒色腫皮膚腫瘍」は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染によって誘導されるか、又はそれに関連する非黒色腫の皮膚腫瘍又は皮膚癌を指す。ＨＰＶ誘導性の腫瘍又は癌は、陰茎癌、肛門癌、膣癌、外陰癌、皮膚扁平上皮癌又はケラチノサイト癌（角化細胞癌）を含む、任意の種類の非黒色腫の腫瘍又は癌であってもよい。ＨＰＶ誘導性の腫瘍又は癌は、例えば、Ｅ６及び／若しくはＥ７遺伝子／転写物の存在／発現、又は血液中のＥ６タンパク質に対する体液性応答を測定することによって、少なくとも１つの型のＨＰＶについて陽性である（Ａｕｇｕｓｔｉｎら、２０２０、とりわけ表１を参照）。ＨＰＶ誘導性の腫瘍又は癌は、１種以上のＨＰＶ型１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５６、５８、５９、６６、６８、７３及び８２、とりわけ型１６、１８、３１、３３及び４５について陽性であってもよい。
「組み合わせて投与される」と記載される場合、これは、典型的には、２つの薬剤が同時製剤化され、同時投与されることを意味するのではなく、むしろ、１つの薬剤が、他の薬剤と組み合わせたその使用を特定するラベルを有することを意味する。そのため、例えば、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、癌の治療又は管理に使用するためのものであり、この使用は、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト及びさらなる治療剤を同時に、別々に、又は逐次的に投与すること、又はその逆を含む。しかし、本出願におけるいかなるものも、２つの組み合わされた薬剤がひとまとまり若しくはキットとして提供されること、又はさらには投薬スケジュールが合致する場合に共製剤化され、一緒に投与されることを排除すべきではない。そのため、「組み合わせて投与される」は、（ｉ）薬物が、関節注入、関節注射等で一緒に投与されること、（ｉｉ）薬物が、各薬物の所与の投与方法に従って別々であるが並行して投与されること、及び（ｉｉｉ）薬物が、別々にかつ逐次的に投与されることを含む。
この文脈における並行投与は、好ましくは、両方の治療が一緒に開始されること、例えば、治療レジメン内の各薬物の最初の投与が同じ日に投与されることを意味する。潜在的な異なる治療スケジュールを考慮すると、以降の日／週／月の間に、投与が常に同じ日に起こらなくてもよいことは明らかである。概して、並行投与は、両方の薬物が各治療サイクルの開始時に同時に体内に存在することを目的とする。
この文脈における並行投与は、好ましくは、両方の治療が一緒に開始されること、例えば、治療レジメン内の各薬物の最初の投与が同じ日に投与されることを意味する。潜在的な異なる治療スケジュールを考慮すると、以降の日／週／月の間に、投与が常に同じ日に起こらなくてもよいことは明らかである。概して、並行投与は、両方の薬物が各治療サイクルの開始時に同時に体内に存在することを目的とする。
この文脈における逐次投与は、好ましくは、両方の治療が逐次的に開始される、例えば、第２の薬物が活性になる前に第１の薬物に対する身体の薬力学的応答を可能にするために、第１の薬物の最初の投与が、第２の薬物の最初の投与より少なくとも１日、好ましくは数日又は１週間早く行われることを意味する。その後、治療スケジュールは、互いに重複若しくは断続的であってもよく、又は直接続いてもよい。
用語「チェックポイント阻害剤治療に対して耐性（ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）」は、チェックポイント阻害剤を受けたときに治療応答を決して示さなかった患者を指す。
用語「チェックポイント阻害剤治療に対して抵抗性（不応性、ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）」は、最初はチェックポイント阻害剤治療に対して治療応答を示したが、その治療応答は経時的に維持されなかった患者を指す。
用語「約」は、値と共に使用される場合、その値±１０％、好ましくはその値の±５％、とりわけ±１％を意味する。
用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が本明細書及び請求項において使用される場合、その用語は他の要素を除外しない。本発明の目的のために、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｏｆ）」の好ましい実施形態であると考えられる。以下において、群が少なくともある数の実施形態を含むと定義される場合、これは、好ましくはこれらの実施形態のみからなる群も開示すると理解されるべきである。
単数の名詞に言及するときに不定冠詞又は定冠詞、例えば「ａ」、「ａｎ」又は「ｔｈｅ」が使用される場合、他に何かが具体的に述べられていない限り、これはその名詞の複数形を含む。
従って、「少なくとも１種の化学療法剤」等における用語「少なくとも１種の」は、１種以上の化学療法剤を意味するということを意味してもよい。用語「そ（れら）の組み合わせ」は、同じ文脈において、複数の化学療法剤を含む組み合わせを指す。
技術用語は、それらの共通の意味で使用される。特定の意味が特定の用語に伝えられる場合、用語の定義は、用語が使用される文脈において以下で与えられる。
ラテン語ｑｕａｑｕｅ／ｅａｃｈ、ｅｖｅｒｙ（各、毎）に由来する「ｑｘｗ」は、ｘ週毎を表し、例えばｑ２ｗは２週毎を表し、ｑ３ｗは３週毎を表す。
「ｓ．ｃ．」は皮下を表す。
「ｉ．ｖ．」は静脈内を表す。
「ｉ．ｐ．」は腹腔内を表す。
「ｓ．ｃ．」は皮下を表す。
「ｉ．ｖ．」は静脈内を表す。
「ｉ．ｐ．」は腹腔内を表す。
配列
非黒色腫皮膚癌
第１の態様では、本発明は、ヒト患者における非黒色腫皮膚癌の治療に使用するためのインターロイキン－２／インターロイキン－１５受容体βγ（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ）アゴニストに関する。黒色腫は、本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが黒色腫細胞の高い免疫原性のために有効性を示すと予想される適応症であると広く見られるが、本発明者らは、驚くべきことに、非黒色腫皮膚癌の治療において有効性を観察した。本発明者らは、非黒色腫皮膚癌、この場合は皮膚扁平上皮癌を有する患者の治療前のＣＴスキャンと比較して、造影剤を用いたＣＴスキャンによって測定された病変の合計の約５０％、後にはさらに約６０％の減少を観察した。局所放射線療法を前治療として、２つの化学療法モダリティ（ドセタキセル及びシスプラチン）と抗癌抗体（セツキシマブ）との組み合わせを第一選択全身治療として、並びにＰＤ－１に対する免疫チェックポイント阻害剤による治療を第二選択として受けた後期段階の患者については、単剤治療における別の免疫腫瘍学的薬物（すなわちＳＯ－Ｃ１０１）が、その免疫腫瘍学的作用様式のみに基づいて腫瘍病変のそのような大幅な減少をもたらしたことは非常に驚くべきことであった。というのは、その患者がＳＯ－Ｃ１０１のみを受けたからである。腫瘍が４．５ヶ月後に再び進行し始めた後、その患者はＳＯ－Ｃ１０１とＰＤ－１に対する別のチェックポイント阻害剤との組み合わせで治療され、治療の３ヶ月以内にさらに６２％の腫瘍減少をもたらした。さらに１．５ヶ月後、ＰＥＴ－ＣＴは、「ホットスポット」、すなわち増殖性腫瘍を示さなかった。この患者の病歴の異なる時点の免疫組織化学データと合わせて、この患者は、ＳＯ－Ｃ１０１治療の開始時に、腫瘍浸潤免疫エフェクター細胞（ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞）のレベルが低いためにチェックポイント阻害剤治療に応答していなかったと結論付けることができる。ＳＯ－Ｃ１０１による単剤療法は、免疫細胞の大規模な活性化を誘導し、腫瘍に対する新規の免疫応答の開始をもたらし、これは最初に観察された部分応答をもたらす。この治療の成功にもかかわらず、腫瘍は、免疫エフェクター細胞をサイレンシングするＰＤ－Ｌ１の上方制御によりこの治療に対して耐性となった。しかしながら、この耐性は、ＳＯ－Ｃ１０１（すなわち、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト）と抗ＰＤ－１抗体（すなわち、チェックポイント阻害剤）との併用療法での治療を継続することによって克服することができた（実施例２を参照）。
第１の態様では、本発明は、ヒト患者における非黒色腫皮膚癌の治療に使用するためのインターロイキン－２／インターロイキン－１５受容体βγ（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ）アゴニストに関する。黒色腫は、本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが黒色腫細胞の高い免疫原性のために有効性を示すと予想される適応症であると広く見られるが、本発明者らは、驚くべきことに、非黒色腫皮膚癌の治療において有効性を観察した。本発明者らは、非黒色腫皮膚癌、この場合は皮膚扁平上皮癌を有する患者の治療前のＣＴスキャンと比較して、造影剤を用いたＣＴスキャンによって測定された病変の合計の約５０％、後にはさらに約６０％の減少を観察した。局所放射線療法を前治療として、２つの化学療法モダリティ（ドセタキセル及びシスプラチン）と抗癌抗体（セツキシマブ）との組み合わせを第一選択全身治療として、並びにＰＤ－１に対する免疫チェックポイント阻害剤による治療を第二選択として受けた後期段階の患者については、単剤治療における別の免疫腫瘍学的薬物（すなわちＳＯ－Ｃ１０１）が、その免疫腫瘍学的作用様式のみに基づいて腫瘍病変のそのような大幅な減少をもたらしたことは非常に驚くべきことであった。というのは、その患者がＳＯ－Ｃ１０１のみを受けたからである。腫瘍が４．５ヶ月後に再び進行し始めた後、その患者はＳＯ－Ｃ１０１とＰＤ－１に対する別のチェックポイント阻害剤との組み合わせで治療され、治療の３ヶ月以内にさらに６２％の腫瘍減少をもたらした。さらに１．５ヶ月後、ＰＥＴ－ＣＴは、「ホットスポット」、すなわち増殖性腫瘍を示さなかった。この患者の病歴の異なる時点の免疫組織化学データと合わせて、この患者は、ＳＯ－Ｃ１０１治療の開始時に、腫瘍浸潤免疫エフェクター細胞（ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞）のレベルが低いためにチェックポイント阻害剤治療に応答していなかったと結論付けることができる。ＳＯ－Ｃ１０１による単剤療法は、免疫細胞の大規模な活性化を誘導し、腫瘍に対する新規の免疫応答の開始をもたらし、これは最初に観察された部分応答をもたらす。この治療の成功にもかかわらず、腫瘍は、免疫エフェクター細胞をサイレンシングするＰＤ－Ｌ１の上方制御によりこの治療に対して耐性となった。しかしながら、この耐性は、ＳＯ－Ｃ１０１（すなわち、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト）と抗ＰＤ－１抗体（すなわち、チェックポイント阻害剤）との併用療法での治療を継続することによって克服することができた（実施例２を参照）。
加えて、甲状腺癌を有する患者（実施例３）、皮膚扁平上皮癌を有するさらなる患者（実施例４）、子宮頸部腺癌を有するさらなる患者（実施例５）及び肛門癌を有するさらなる患者（実施例６）を含む、さらなる後期段階の患者は、ＳＯ－Ｃ１０１及びペムブロリズマブ治療の併用治療において臨床応答を示した。
中間の結果として、ペムブロリズマブとの併用治療の９μｇ／ｋｇのコホートの治療が開始されたところではあるが、データは既に、ＳＯ－Ｃ１０１が自然免疫応答及び適応免疫応答の両方を活性化することを示す。
非黒色腫皮膚癌は、皮膚扁平上皮癌（ｓｋｉｎ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ、ＳＳＣＣ。ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ（皮膚の扁平上皮癌）とも呼ばれる）、メルケル細胞癌、基底細胞癌及び皮脂癌を含む癌群である。皮膚扁平上皮癌は、実施例２の患者の治療の成功を考慮すると特に好ましい。ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染との関連又はさらにはＨＰＶ感染の原因的役割が観察されるため、陰茎癌、肛門癌、膣癌、外陰癌、皮膚扁平上皮癌又はケラチノサイト癌を含むＨＰＶ関連非黒色腫皮膚癌（Ｂｏｕｄａら、２０００、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ ２００５、Ｈｏｗｌｅｙ及びＰｆｉｓｔｅｒ ２０１５、Ｓｍｏｌａ ２０１７、Ａｕｇｕｓｔｉｎら、２０２０、Ｐａｒａｄｉｓｉら、２０２０）が好ましい。皮膚扁平上皮癌は、実施例２及び４の患者の治療の成功を考慮すると特に好ましい。皮膚扁平上皮癌再発の５年確率は、高リスク型のＨＰＶ（ここではＨＰＶ－１６）に対して血清陽性である患者において増加するので（Ｐａｒａｄｉｓｉら、２０２０）、高リスク型のＨＰＶ（１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５６、５８、５９、６６、６８、７３及び８２型、とりわけ１６、１８、３１、３３及び４５型）に対して陽性である患者の治療も本発明に包含される。好ましい実施形態では、患者は、ＨＰＶ高リスク陽性ＳＳＣＣを有する。
日常的な実務において現在実行可能なＨＰＶ検出方法は、ＨＰＶ ＰＣＲ、Ｅ６／Ｅ７ ｍＲＮＡ ＲＴ－ＰＣＴ、Ｅ６／Ｅ７ ｍＲＮＡ ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＨＰＶ ＤＮＡ ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、及びＰ１６免疫化学である。血液からの非侵襲的技術としては、Ｅ６体液性応答及びｄｄＰＣＲ検出ＨＰＶｃｔ ＤＮＡ、並びに次世代配列決定（ＮＧＳ）ベースの「捕捉ＨＰＶ」が、循環ＤＮＡ材料（及び生検）に対して実行可能な技術である（Ａｕｇｕｓｔｉｎら、２０２０、とりわけ表１を参照）。
第Ｉ相試験（実施例１）の少数の患者から、非黒色腫皮膚癌の群に入る腫瘍徴候を有する重度に前治療された患者において、顕著な臨床応答が観察された。すなわち、ＳＳＣＣを有する２人の患者について、一方の患者は単剤療法に応答し、その後併用療法に応答し（実施例２）、他方の患者は併用療法による治療後に応答し（実施例４）、そして、肛門ＳＣＣを有する１人の患者は約４８週間にわたって長期安定状態を示した（実施例５）。
好ましい実施形態では、患者は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害剤治療に対して（原発性）耐性又は抵抗性（獲得耐性による）である。一方で、ＰＤ－１アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－１抗体若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体）又はＣＴＬＡ－４アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）等のチェックポイント阻害剤は、高い奏効率を有する多くの腫瘍徴候のための標準治療である。それでもなお、患者の大部分は治療から利益を受けず（原発性耐性）、応答者はしばしば応答期間後に再発する（獲得耐性）（Ｓｈａｒｍａら、２０１７）。抗原性タンパク質の不存在、抗原提示の不存在、遺伝的Ｔ細胞排除、Ｔ細胞の不感受性、Ｔ細胞の不存在、（さらなる）阻害性免疫チェックポイント、又は免疫抑制細胞の存在を含む、複数の機構が、免疫療法に対するそのような耐性をもたらすか、又はそれに寄与する可能性がある。免疫療法に対する耐性を克服することは、依然として巨大な課題であり、内因性Ｔ細胞機能の増強、抗原特異的Ｔ細胞又は操作されたＴ細胞（ＣＡＲ又はＴＣＲ）の養子移植、ワクチン接種、分子標的化戦略を含む、複数の複雑な治療様式が試験されているが、戦略のほとんどは組み合わせ戦略に焦点を当てており、これらの組み合わせ手法を試験する緊急の必要性があると結論付けられている（Ｓｈａｒｍａら、２０１７）。従って、本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、免疫療法、この場合は抗ＰＤ－１抗体である免疫チェックポイント阻害剤セミプリマブに対して抵抗性（ここでは、ＳＯ－Ｃ１０１治療の前に免疫細胞の低い浸潤が観察されたことを考慮すると、原発性耐性である可能性が高い）であった患者において観察された治療成功をもたらすことができるとは予想されなかった。この効果はＳＯ－Ｃ１０１による単剤療法の結果として観察されたので、治療効果はＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの活性のみから生じたと仮定せざるを得ない。
本発明の１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されない。実施例２の患者について観察されたように、治療の成功を達成するために追加の治療は必要とされず、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは驚くべきことに単剤活性を示した。それゆえ、免疫チェックポイント阻害剤で患者を治療しないことが本発明の１つの実施形態である。他の公知の又は将来の治療様式が、依然として、本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストと組み合わせるのに有意義である可能性があることは明らかである。
本発明の別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与されない。実施例２の患者はＰＤ－１アンタゴニストに対して抵抗性であったので、ＰＤ－１アンタゴニスト治療に対して耐性又は抵抗性がある患者は、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストと組み合わせた場合、そのようなＰＤ－１アンタゴニスト治療からさらなる利益を受けないと仮定することが合理的である。
好ましい実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、患者が抵抗性又は耐性である免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されず、好ましくは、患者が抵抗性又は耐性であり組み合わせて投与されない免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１アンタゴニストである。実施例２の患者について観察されたように、治療の成功を達成するために追加の治療は必要とされず、免疫チェックポイント阻害剤に対する耐性を考慮すると、そのような患者をそのような免疫チェックポイント阻害剤でさらに治療しないことが本発明の１つの実施形態である。他の公知の又は将来の治療様式が、本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストと組み合わせるのに有意義である可能性があることは明らかである。
１つの実施形態では、患者は、以前はチェックポイント阻害剤で治療されていた。１つの実施形態では、患者は、以前はＰＤ－１アンタゴニストで治療されていた。
１つの実施形態では、患者は、以前は単剤療法としてチェックポイント阻害剤で治療されていた。１つの実施形態では、患者は、以前は単剤療法としてＰＤ－１アンタゴニストで治療されていた。
１つの実施形態では、患者は、以前は単独の抗癌剤としてチェックポイント阻害剤で治療されていた。１つの実施形態では、患者は、以前は単独の抗癌剤としてＰＤ－１アンタゴニストで治療されていた。
驚くべきことに、ペムブロリズマブと組み合わせたＳＯ－Ｃ１０１の第Ｉ相試験（実施例１）の６μｇ／ｋｇコホートにおいて、後期段階の腫瘍（ＳＳＣＣ、子宮頸部、肝臓、胃及び結腸直腸、表３参照）を有する６人の患者のうち５人が、明らかに上記治療から利益を受けた（部分応答を有する２人の患者 － ＳＳＣＣ及び皮膚黒色腫；少なくとも１回の安定状態を有する３人の患者 － 子宮頸部、肝臓、胃；５人の患者すべてが依然として治療を継続している）が、１人の患者のみは上記治療から利益を受けなかったようであった。このコホートからの１人の患者は、その患者が有害事象（結腸直腸）のために迅速に中止したので、カウントしなかった。より驚くべきことに、併用治療に対して臨床応答を示すこれら５人の患者のうち３人が、併用治療前のチェックポイント阻害剤治療後に再発していた：ＳＳＣＣを有する１人の患者、肝臓癌を有する１人の患者、及び皮膚黒色腫を有する１人の患者（表３を参照）。加えて、このＳＳＣＣ患者は、チェックポイント阻害剤治療に耐性でありＳＯ－Ｃ１０１単剤療法に最初に応答し、次いで、ＳＯ－Ｃ１０１単剤療法の下で進行した後、上記併用療法に再び応答した（実施例２を参照）。おそらく、これらの患者は、初期のチェックポイント阻害剤治療に対して原発性耐性又は抵抗性（獲得された耐性）であった。
それゆえ、別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与され、好ましくは免疫チェックポイント阻害剤に対して耐性又は抵抗性である患者の治療のために投与される。別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、好ましくは免疫チェックポイント阻害剤に対して耐性又は抵抗性である患者の治療のために投与される。そのような組み合わせは意味がある。というのは、ＩＬ－２及びＩＬ－１５を含む共通のγ鎖サイトカインは、ＰＤ－１及びそのリガンド等の免疫チェックポイント阻害剤の発現を上方制御することが公知であるからである（Ｋｉｎｔｅｒら、２００８）。本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストによる耐性又は抵抗性の患者の治療は、免疫チェックポイント阻害剤による治療のためにそのような患者を再び感作し、これにより腫瘍の耐性機構に対抗する可能性がある。そのような効果は、実施例２の患者について観察されており、その患者は、抗ＰＤ－１抗体治療に耐性であり、顕著な腫瘍サイズ縮小を伴ってＳＯ－Ｃ１０１治療に応答したが、しかしながら次いで、進行してＳＯ－Ｃ１０１治療に耐性になったが、次いで、ＳＯ－Ｃ１０１及びペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体）の併用治療に再び応答した。それゆえ、ＳＯ－Ｃ１０１は、（腫瘍生検で観察された）腫瘍細胞上のＰＤ－Ｌ１の上方制御に起因して腫瘍の感作をもたらすと想定される。
いかなる理論にも拘束されるものではないが、腫瘍浸潤が低い患者は、チェックポイント阻害剤治療に応答しないか／チェックポイント阻害剤治療に対する原発性耐性を発現する。これは、その腫瘍が免疫系によって認識されておらず、それゆえ免疫応答がチェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－Ｌ１－ＰＤ－１相互作用を介してまだ下方制御されていないためである。ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストでの治療は、第２のステップにおいて免疫エフェクター細胞上で受容体、例えばＰＤ－１の上方制御を誘導する新しい免疫応答を開始することができ、また、チェックポイント、例えばＰＤ－Ｌ１、陽性腫瘍細胞の選択をもたらし、これによりチェックポイント阻害剤治療、例えばＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１標的チェックポイント阻害剤治療に対して腫瘍を感作してもよい。また、患者が、抗ＰＤ－１抗体に対して原発性耐性であるか、又はエフェクター細胞上のＰＤ－１発現を下方制御することによって治療下で耐性になる場合には、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストによる治療は、再びＰＤ－１発現を上方制御し、これにより抗ＰＤ－１抗体に対して患者を（再び）感作することになろう。さらに、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト治療は、抗原特異的Ｔ細胞媒介性免疫応答を新規にプライミングすることができるＮＫ細胞を強力に活性化した。このような新たに動員された／浸潤するＣＤ８＋Ｔ細胞は、次いで、再びＰＤ－１遮断に対して感受性であろう。
本発明の１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、患者に投与される唯一の抗癌剤である。
好ましい実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、患者が抵抗性又は耐性である免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与され、好ましくは、患者が抵抗性又は抵抗性であり組み合わせて投与される免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１アンタゴニストである。当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの活性による抵抗性患者の潜在的な感作に基づくと、患者が抵抗性又は耐性であった免疫チェックポイント阻害剤でさえ用いて患者を治療することが有意義であろう。この効果は、実施例２の患者について観察されている。さらに、実施例エラー！参照ソースが見つからない及び実施例５からの患者は、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせたＳＯ－Ｃ１０１試験に入る前に、抗ＰＤ－１治療に対して応答性ではなかったか／耐性になった。今日現在のＰＤ－１アンタゴニストの広範な適用及びＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト活性による示されたＰＤ－１の上方制御を考慮すると、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストによって感作されたＰＤ－１耐性又は抵抗性の患者の治療は、大きい治療利益をもたらすことができよう。
好ましい実施形態では、本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストによる癌の治療は、治療の前に存在する腫瘍の少なくとも約３０％のサイズ縮小、好ましくは治療の１６週間以内に約３０％のサイズ縮小、好ましくは治療の１６週間以内に約５０％のサイズ縮小をもたらす。皮膚扁平上皮癌を有する患者については、１２週間の治療後に腫瘍病変の４９％の減少（縮小）が観察された。腫瘍サイズの縮小は、典型的には、造影剤を用いるか若しくは用いないＣＴスキャン、磁気共鳴画像法又は他の画像化技術によって測定され、治療の前に得られた値は、治療（又は治療サイクル）の間又はその後の特定の時点における値と比較される。腫瘍の質量／体積又は腫瘍の直径を比較してもよい。典型的には、値は、治療前にすでに検出可能であった病変（ベースライン）に基づき、すなわち、治療中に発症する新しい病変は、そのような計算に含まれない。
別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストに対する応答は、ＮＫ細胞によって媒介される自然免疫応答によって媒介される。実施例２の高度に応答性の患者は、潜在的に不活性化／枯渇したＣＤ８＋Ｔ細胞に起因して抗ＰＤ－１抗体に対して抵抗性であったので、その患者について観察された多数の活性化ＮＫ細胞が新規の抗原特異的Ｔ細胞媒介性免疫応答をプライミング（刺激）したが、その場合、そのような新たに動員されたＣＤ８＋Ｔ細胞は再びＰＤ－１遮断に対して感受性であると推測してもよい。
１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）又はその誘導体及びインターロイキン－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）又はその誘導体を含む複合体である。１つの実施形態では、この複合体は、ＩＬ－１５又はその誘導体とＩＬ－１５Ｒα又はその誘導体との間の非共有結合性相互作用を含む。１つの実施形態では、この複合体は、ＩＬ－１５又はその誘導体とＩＬ－１５Ｒα又はその誘導体との間の共有結合を含む。この共有結合は、ＩＬ－１５誘導体の導入されたシステインとＩＬ－１５Ｒα誘導体のｓｕｓｈｉドメインとの間のジスルフィド結合（例えば、国際公開第２０１６／０９５６４２号パンフレットに記載される）であってもよい。１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ＩＬ－１５又はその誘導体及びＩＬ－１５Ｒα又はその誘導体を含む融合タンパク質である。この融合タンパク質は、ＩＬ－１５又はその誘導体とＩＬ－１５Ｒα又はその誘導体との間に柔軟なリンカーをさらに含んでもよい。
１つの実施形態では、ＩＬ－１５Ｒαの誘導体は、ＩＬ－１５Ｒαの可溶性形態である。１つの実施形態では、ＩＬ－１５Ｒαの誘導体は、ＩＬ－１５Ｒαの細胞外ドメインである。
１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）又はその誘導体と、インターロイキン１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）又はその誘導体のｓｕｓｈｉドメインとを含む複合体である。１つの実施形態では、この複合体は、ＩＬ－１５又はその誘導体とＩＬ－１５Ｒα又はその誘導体のｓｕｓｈｉドメインとの間の非共有結合性相互作用を含む。１つの実施形態では、この複合体は、ＩＬ－１５又はその誘導体とＩＬ－１５Ｒα又はその誘導体のｓｕｓｈｉドメインとの間の共有結合を含む。この共有結合は、ＩＬ－１５誘導体の導入されたシステインとＩＬ－１５Ｒα誘導体のｓｕｓｈｉドメインの導入されたシステインとの間のジスルフィド結合（例えば、国際公開第２０１６／０９５６４２号パンフレットに記載される）であってもよい。１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ＩＬ－１５又はその誘導体及びＩＬ－１５Ｒα又はその誘導体のｓｕｓｈｉドメインを含む融合タンパク質である。この融合タンパク質は、ＩＬ－１５又はその誘導体とＩＬ－１５Ｒα又はその誘導体のｓｕｓｈｉドメインとの間に柔軟なリンカーをさらに含んでもよい。この柔軟なリンカーは、配列番号８を含んでもよい。
１つの実施形態では、ＩＬ－１５Ｒαに対するｓｕｓｈｉドメインは、配列番号６又は配列番号７のアミノ酸配列を含む。１つの実施形態では、ＩＬ－１５は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。１つの実施形態では、上記融合タンパク質は、配列番号９のアミノ酸配列を含む。
１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、
配列番号９を含むタンパク質、
ノガペンデキンアルファ／インバキセプト（米国特許出願公開第２０１７／００８８５９７号明細書に記載されるＡＬＴ－８０３）、
国際公開第２０２１／１５６７２０Ａ１号パンフレットに記載されるヘテロ二量体ＩＬ－１５：ＩＬ－Ｒα（ｈｅｔＩＬ－１５又はＮＩＺ９８５）（ＩＬ－１５は配列番号３を有し、ＩＬ－１５Ｒα誘導体は配列番号５又は配列番号１４の配列を有する）、
Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＳｃｈｌｕｎｓ（２０１７）に記載されるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト、
ベムペガルデスロイキン（国際公開第２０１２／０６５０８６Ａ１号パンフレット並びにＣｈａｒｙｃｈら（２０１６）及びＣｈａｒｙｃｈら（２０１７）に記載されるＮＫＴＲ－２１４）、
配列番号１０に記載のＩＬ２ｖ、
Ｊｏｓｅｐｈら（２０１９）及び国際公開第２０１９／０２８４１９Ａ１号パンフレットに記載されている（Ｐ６５＿３０ＫＤ分子）ＴＨＯＲ－７０７、
Ｌｏｐｅｓら（２０２０）に記載されているネムバロイキンアルファ（ＡＬＫＳ４２３０）、
ＩＬ－１５ポリペプチド上のＬ５２Ｃ置換（配列番号１５）及びＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉ＋ポリペプチド上のＳ４０Ｃ置換（配列番号１６）を有する、国際公開第２０１６／０９５６４２号パンフレット及びＨｕら（２０１８）に記載されているＰ－２２３３９、
Ｓｉｌｖａら（２０１９）及び国際公開第２０２１／０８１１９３Ａ１号パンフレット（ＮＥＯ ２－１５ Ｅ６２Ｃ、配列番号１７）に記載されているＮＬ－２０１、
国際公開第２０１８／２１３３４１Ａ１号パンフレット（コンジュゲート１）に記載されているＮＫＲＴ－２５５、
米国特許出願公開第２０１８／０１１８８０５号明細書（図９４Ｃ、配列番号１８及び配列番号１９のＸＥＮＰ０２４３０６を参照）に記載されているＸｍＡｂ２４３０６、
（Ｈｕｂｅｒら、ポスター番号５７１、ＳＩＴＣ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２０、Ａｒｅｎａｓ－Ｒａｍｉｒｅｚら（２０１６）に記載されている）ＩＬ－２及びＩＬ－２特異的抗体のＡＮＶ４１９融合タンパク質、
国際公開第２０２０／０６９３９８号パンフレット及びＯ’Ｎｅｉｌ Ｊら、ポスターＡＳＣＯ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２１に記載されているＸＴＸ２０２（ＣＬＮ－６１７）、
ＳＩＴＣ ２０２１のＭｏｙｎｉｈａｎ Ｋら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ８＋ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａ ＣＤ８－ｔａｒｇｅｔｅｄ ＩＬ－２ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｅｎｈａｎｃｅｄ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ」ポスターに記載されるＡＢ２４８、
ＡＡＣＲ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２１のポスター、Ｓａｌｍｅｒｏｎ Ａ．ら、「ＷＴＸ－１２４ ｉｓ ａｎ ＩＬ－２ Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ Ａｂｌｅ ｔｏ Ｉｎｄｕｃｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｏｄｅｌｓ」、及び国際公開第２０２０／２３２３０５Ａ１号パンフレットに記載されているＷＴＸ－１２４、並びに
国際公開第２０１９／１６５４５３Ａ１号パンフレットに記載されている、ＴＨＯＲ－９２４、－９０８、及び－９１８
からなる群から選択される。
配列番号９を含むタンパク質、
ノガペンデキンアルファ／インバキセプト（米国特許出願公開第２０１７／００８８５９７号明細書に記載されるＡＬＴ－８０３）、
国際公開第２０２１／１５６７２０Ａ１号パンフレットに記載されるヘテロ二量体ＩＬ－１５：ＩＬ－Ｒα（ｈｅｔＩＬ－１５又はＮＩＺ９８５）（ＩＬ－１５は配列番号３を有し、ＩＬ－１５Ｒα誘導体は配列番号５又は配列番号１４の配列を有する）、
Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＳｃｈｌｕｎｓ（２０１７）に記載されるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト、
ベムペガルデスロイキン（国際公開第２０１２／０６５０８６Ａ１号パンフレット並びにＣｈａｒｙｃｈら（２０１６）及びＣｈａｒｙｃｈら（２０１７）に記載されるＮＫＴＲ－２１４）、
配列番号１０に記載のＩＬ２ｖ、
Ｊｏｓｅｐｈら（２０１９）及び国際公開第２０１９／０２８４１９Ａ１号パンフレットに記載されている（Ｐ６５＿３０ＫＤ分子）ＴＨＯＲ－７０７、
Ｌｏｐｅｓら（２０２０）に記載されているネムバロイキンアルファ（ＡＬＫＳ４２３０）、
ＩＬ－１５ポリペプチド上のＬ５２Ｃ置換（配列番号１５）及びＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉ＋ポリペプチド上のＳ４０Ｃ置換（配列番号１６）を有する、国際公開第２０１６／０９５６４２号パンフレット及びＨｕら（２０１８）に記載されているＰ－２２３３９、
Ｓｉｌｖａら（２０１９）及び国際公開第２０２１／０８１１９３Ａ１号パンフレット（ＮＥＯ ２－１５ Ｅ６２Ｃ、配列番号１７）に記載されているＮＬ－２０１、
国際公開第２０１８／２１３３４１Ａ１号パンフレット（コンジュゲート１）に記載されているＮＫＲＴ－２５５、
米国特許出願公開第２０１８／０１１８８０５号明細書（図９４Ｃ、配列番号１８及び配列番号１９のＸＥＮＰ０２４３０６を参照）に記載されているＸｍＡｂ２４３０６、
（Ｈｕｂｅｒら、ポスター番号５７１、ＳＩＴＣ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２０、Ａｒｅｎａｓ－Ｒａｍｉｒｅｚら（２０１６）に記載されている）ＩＬ－２及びＩＬ－２特異的抗体のＡＮＶ４１９融合タンパク質、
国際公開第２０２０／０６９３９８号パンフレット及びＯ’Ｎｅｉｌ Ｊら、ポスターＡＳＣＯ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２１に記載されているＸＴＸ２０２（ＣＬＮ－６１７）、
ＳＩＴＣ ２０２１のＭｏｙｎｉｈａｎ Ｋら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ８＋ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａ ＣＤ８－ｔａｒｇｅｔｅｄ ＩＬ－２ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｅｎｈａｎｃｅｄ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ」ポスターに記載されるＡＢ２４８、
ＡＡＣＲ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２１のポスター、Ｓａｌｍｅｒｏｎ Ａ．ら、「ＷＴＸ－１２４ ｉｓ ａｎ ＩＬ－２ Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ Ａｂｌｅ ｔｏ Ｉｎｄｕｃｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｏｄｅｌｓ」、及び国際公開第２０２０／２３２３０５Ａ１号パンフレットに記載されているＷＴＸ－１２４、並びに
国際公開第２０１９／１６５４５３Ａ１号パンフレットに記載されている、ＴＨＯＲ－９２４、－９０８、及び－９１８
からなる群から選択される。
１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むタンパク質、
（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５と、配列番号１４のアミノ酸配列又は配列番号５のアミノ酸３１～アミノ酸１７２、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４若しくは２０５のいずれかに対応するアミノ酸配列を含むＩＬ－１５Ｒα誘導体とを含むタンパク質複合体、
（ｉｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むタンパク質、
（ｉｖ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５と配列番号１６のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメインとを含むタンパク質複合体、
（ｖ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むタンパク質、
（ｖｉ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むポリペプチドと配列番号１９のアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含むタンパク質複合体
からなる群から選択される。
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むタンパク質、
（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５と、配列番号１４のアミノ酸配列又は配列番号５のアミノ酸３１～アミノ酸１７２、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４若しくは２０５のいずれかに対応するアミノ酸配列を含むＩＬ－１５Ｒα誘導体とを含むタンパク質複合体、
（ｉｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むタンパク質、
（ｉｖ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５と配列番号１６のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメインとを含むタンパク質複合体、
（ｖ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むタンパク質、
（ｖｉ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むポリペプチドと配列番号１９のアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含むタンパク質複合体
からなる群から選択される。
パルス状周期的投与
別の態様では、本発明は、本発明に係るＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストであって、周期的投与レジメンを用いてヒト患者に当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与することを含むＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストに関し、この周期的投与レジメンは、
（ａ）期間の開始時に連続ｙ日間、１日用量（日用量）でこのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが投与され、その後ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｘ－ｙ日間が続くｘ日間の第１の期間であって、ｘは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日であり、好ましくは７又は１４日であり、ｙは２、３又は４日であり、好ましくは２又は３日である第１の期間、
（ｂ）第１の期間を少なくとも１回繰り返すこと、及び
（ｃ）ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｚ日間の第２の期間であって、ｚは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３又は７０日、好ましくは７、１４、２１又は５６日、より好ましくは７、１４又は２１日である第２の期間を含む。説明のために、投薬のグラフ表示を図６に描く。より好ましい実施形態では、ｙは２日であり、ｘは７日である。
別の態様では、本発明は、本発明に係るＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストであって、周期的投与レジメンを用いてヒト患者に当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与することを含むＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストに関し、この周期的投与レジメンは、
（ａ）期間の開始時に連続ｙ日間、１日用量（日用量）でこのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが投与され、その後ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｘ－ｙ日間が続くｘ日間の第１の期間であって、ｘは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日であり、好ましくは７又は１４日であり、ｙは２、３又は４日であり、好ましくは２又は３日である第１の期間、
（ｂ）第１の期間を少なくとも１回繰り返すこと、及び
（ｃ）ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｚ日間の第２の期間であって、ｚは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３又は７０日、好ましくは７、１４、２１又は５６日、より好ましくは７、１４又は２１日である第２の期間を含む。説明のために、投薬のグラフ表示を図６に描く。より好ましい実施形態では、ｙは２日であり、ｘは７日である。
別の態様では、本発明は、癌の治療又は管理に使用するためのインターロイキン－２／インターロイキン－１５受容体βγ（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ）アゴニストであって、周期的投与レジメンを用いてヒト患者に当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与することを含むＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγに関し、この周期的投与レジメンは、
（ａ）期間の開始時に連続ｙ日間、１日用量でこのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが投与され、その後ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｘ－ｙ日が続くｘ日間の第１の期間であって、ｘは５、６、７、８又は９日であり、ｙは２、３又は４日である第１の期間、
（ｂ）第１の期間を少なくとも１回繰り返すこと、及び
（ｃ）ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｚ日間の第２の期間であって、ｚは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０日である第２の期間を含む。説明のために、投薬のグラフ表示を図６に描く。
（ａ）期間の開始時に連続ｙ日間、１日用量でこのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが投与され、その後ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｘ－ｙ日が続くｘ日間の第１の期間であって、ｘは５、６、７、８又は９日であり、ｙは２、３又は４日である第１の期間、
（ｂ）第１の期間を少なくとも１回繰り返すこと、及び
（ｃ）ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｚ日間の第２の期間であって、ｚは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０日である第２の期間を含む。説明のために、投薬のグラフ表示を図６に描く。
この投与スキームは「パルス状周期的」投与として記載することができる。「パルス状」というのは、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが、例えば、週の１日目及び２日目に投与され、ＮＫ及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方を活性化及び増殖させ（「パルス」）、その後、週の残りでアゴニストを投与しない（工程（ａ））ためである。このオン／オフ投与は、少なくとも１回、例えば、２週間又は３週間繰り返され（工程（ｂ））、その後、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが投与されない別の期間、例えば、さらに一週間が続く（工程（ｃ））。従って、サイクルの例は、（ａ）－（ａ）－（ｃ）（（ａ）は１回繰り返される）又は（ａ）－（ａ）－（ａ）－（ｃ）（（ａ）は２回繰り返される）である。パルス状投与は、工程（ａ）による第１の期間において、及び工程（ｂ）における第１の期間の繰り返しにおいて行われる。工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は合わせて、すなわち、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与なしの第２の期間と組み合わせたパルス状投与は、１サイクル又は１治療サイクルと呼ばれる。次いで、この治療サイクル全体（第１の期間及び第２の期間）は複数回繰り返されてもよい。
本発明者らは、驚くべきことに、カニクイザルにおいて、連続日におけるＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストＲＬＩ－１５／ＳＯ－Ｃ１０１のパルス状投与が、ｉ．ｖ．投与及びｓ．ｃ．投与の両方について、ＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の強力な用量依存的活性化（Ｋｉ６７、すなわちＫｉ６７＋になるＫｉ６７の発現を測定することによって測定される）をもたらすことを見出した。同時に、Ｔｒｅｇは誘導されなかった。１日目に霊長類においてＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの１回目の投与を行った後、２日目の同じ用量の２回目の投与が、ＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の活性化のさらなる増加につながるということは驚くべきことであった。４日目の４回目の投与は、活性化のさらなる増加をもたらさなかったが、依然として活性化レベルを高く維持した。次いで、数日間の休止期間は、第２のパルスにおいて同様のレベルの活性化を達成するのに充分であった。
ＲＬＩ－１５は、霊長類において週に２回連続の１日用量でＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の最適な活性化を提供する。これは、ＲＬＩ－１５の比較的短い半減期を考慮すると驚くべきことであり、第１の投与の４日後、及び第２の投与の３日後にも依然としてＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の高レベルの増殖をもたらした。
ＲＬＩ－１５は、霊長類において週に２回連続の１日用量でＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の最適な活性化を提供する。これは、ＲＬＩ－１５の比較的短い半減期を考慮すると驚くべきことであり、第１の投与の４日後、及び第２の投与の３日後にも依然としてＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の高レベルの増殖をもたらした。
中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ受容体の長期連続刺激は、ＲＬＩ－１５等の比較的短命のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ受容体アゴニストによる２回連続の１日用量による比較的短い刺激と比較して、ＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の刺激においてさらなる利益を提供しない可能性がある。反対に、過度に頻繁な投与又は有意に長い半減期を有するアゴニストによる連続刺激は、霊長類におけるＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の消耗及びアネルギーさえも引き起こす可能性がある。
本明細書で提供されるパルス状周期的投与は、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの連続投与を適用し、古典的薬物と同様に経時的にＡＵＣ及びＣｍａｘを最適化しようと試みる、すなわち、一定の薬物レベル、従ってエフェクター細胞の連続刺激を目的とする、霊長類及びヒトにおいて試験されたそのようなアゴニストＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストについての以前に記載された投与レジメンとは対照的である。
例えば、ＩＬ－２及びＩＬ－１５は連続的に投与される：８時間ごとに１５分間にわたるＩＬ－２ ｉ．ｖ．ボーラス；及び１～８日目及び２２～２９日目のｓ．ｃ．、又は連続５日間若しくは連続１０日間のｉ．ｖ．連続注入、又は連続１２日間の毎日のｉ．ｖ．のＩＬ－１５（臨床試験：ＮＣＴ０３３８８６３２、ＮＣＴ０１５７２４９３、ＮＣＴ０１０２１０５９を参照）。ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストｈｅｔＩＬ－１５が、１、３、５、８、１０、１２及び２９、３１、３３、３６、３８及び４０日目（すなわち、常に週の１、３及び５日目）に連続的に霊長類に投与された。応答性の欠如は、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの用量を、ヒトにおいて許容できる（Ｃｏｎｌｏｎら、２０１９）よりもはるかに高い６４μｇ／ｋｇのかなりの高用量（Ｂｅｒｇａｍａｓｃｈｉら、２０１８）まで増加させることによって克服しようとした。ヒトにおいて、ｈｅｔＩＬ－１５（ＮＩＺ９８５）は０．２５～４．０μｇ／ｋｇで投与され、この場合も２週間オン／２週間オフで週３回（ＴＩＷ）（Ｃｏｎｌｏｎら、２０１９）ｓ．ｃ．投与された。比較として、ＡＬＴ－８０３はヒト臨床試験において週に１回投与された（４回の６週間のサイクルのうち１～５週目）（Ｗｒａｎｇｌｅら、２０１８）。ＮＫＴ－２１４は３週間ごとに１回投与される。
本発明者らの知見はさらに、マウスにおけるパルス状投与（１日目及び３日目、その後の治療中断）で、ＩＬ－１５又はＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストによる第２の刺激は、インビボでＮＫ細胞の顕著な活性化をもたらさなかったＦｒｕｔｏｓｏらによる報告（Ｆｒｕｔｏｓｏら、２０１８）とは対照的であった。
１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ｘが６、７又は８日、好ましくは７日である周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。利便性の理由から、患者が週ごとのリズムで治療されることが有利であり、これはとりわけそのようなリズムが数週間にわたって繰り返されるべきである場合に当てはまり、すなわちｘは好ましくは７日であるが、リズムを６日又は８日に変化させることは治療結果に大きい影響を及ぼさず、６日又は８日も好ましい実施形態となると合理的に想定することができる。
別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ｙが２又は３日であり、好ましくは２日である周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。カニクイザルにおいて、ＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の最適な活性化（Ｋｉ６７＋としての測定値）は、２日間連続で週２日の投与によって達成することができるが、１週間以内の４日の連続投与は、活性化されたＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞に関していかなるさらなる利益も提供しないことが示された。言い換えれば、ＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化は、２回目の投与と４回目の投与との間でプラトーに達した。従って、患者の薬物への曝露を最小限に抑えるが、依然としてエフェクター細胞の高レベルの活性化を達成するために、２日及び３日、より好ましくは２日連続の投与が好ましい。
別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ｚが６、７又は８日である周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。患者の利便性のために週ごとのリズムにとどまるために、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与が行われない期間ｚは、好ましくは７又は１４日間、より好ましくは７日間である。
本発明に係る投与レジメンの前に、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストがより低い１日用量で投与され、より少ない頻度で投与されるか、又は患者の応答を試験するために、若しくは患者を治療に慣れさせるために、若しくは後のより高い免疫細胞応答のために免疫系をプライミングするために延長された治療中断が適用される前治療期間があってもよい。例えば、治療期間ｘ（例えば、７日）においてｙ日の治療（例えば、２日又は３日）による前治療として１つの追加の治療サイクルが存在するが、ｚは、以降の治療サイクルと比較して延長される（例えば、７日の代わりに１４日）ことが想定される。
とりわけ好ましい実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ｘが７日であり、ｙが２日であり、ｚが７日である周期的投与レジメンで使用するためのものである。２日連続での２回の投与に続いて投与なしで７－２＝５日間、それゆえ一週間のサイクルを構成するこのとりわけ好ましい治療サイクルは、ＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の最大活性化を達成する当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの２回の投与の最小曝露を、患者にとって都合のよい一週間のサイクルと組み合わせる。単剤療法としてＲＬＩ－１５／ＳＯ－Ｃ１０１を用いるファースト・イン・ヒューマン臨床試験は、現在、このスキームに従って行われており、１日目及び２日目に治療を行い、続いて５日間の非治療があって最初の週／期間を完了し（すなわち、ｘ＝７；ｙは２である）、この最初の治療期間が１回繰り返され、続いて投与なしの１週間が続く（ｚ＝７）。次いで、この２１日サイクルが疾患進行まで繰り返される。
とりわけ好ましい実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ｘが７日であり、ｙが２、３又は４日であり、ｚが７日である周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。２日連続での２回の投与はすでにＮＫ細胞及びＣＤ８＋細胞の最大活性化を示したが、４日連続での４回の投与は、活性化ＮＫ細胞及びＣＤ８＋細胞の顕著な減少をもたらすことなく、さらに２日間そのような活性化を維持した。それゆえ、代替の好ましい治療レジメンは、ｘが７日であり、ｙが３日であり、ｚが７日であり、すなわち、３日連続での３回の投与に続いて投与なしで７－３＝４日間であり、これは、ＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の長期活性化がより高い有効性となって現れる場合に有益である可能性がある。また、別の代替の好ましい治療レジメンは、ｘが７日であり、ｙが４日であり、ｚが７日であり、すなわち、４日間連続での４回の投与に続いて投与なしで７－４＝３日間であり、これは、ＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の長期活性化がより高い有効性となって現れる場合に有益である可能性がある。
１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、１日用量が０．１μｇ／ｋｇ（０．００４３μＭ）～５０μｇ／ｋｇ（２．１５μＭ）のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストである周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。
１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、１日用量が０．００４３μＭ～２．１５μＭのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストである周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。
本発明者らは、ＲＬＩ－１５／ＳＯ－Ｃ１０１（これについては１μＭが２３μｇ／ｋｇに等しい）と、ヒトＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞についてのインビトロでのＮＫ及びＣＤ８＋Ｔ細胞増殖と、カニクイザルから得られたインビボデータとの間の良好な相関を示すことができた。この相関から、ＲＬＩ－１５及びＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストについて、好ましくは、ほぼ同じ分子量を有するＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストについて、約０．２５μｇ／ｋｇの推定最小薬理作用量（最小予測生物学的影響量、Ｍｉｎｉｍａｌ Ａｎｔｉｃｉｐａｔｅｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ Ｅｆｆｅｃｔ Ｌｅｖｅｌ、ＭＡＢＥＬ）、約０．６μｇ／ｋｇ～１０μｇ／ｋｇの薬理学的作用量（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ａｃｔｉｖｅ Ｄｏｓｅｓ、ＰＡＤ）とともに、約２５μｇ／ｋｇの無毒性量（Ｎｏ Ｏｂｓｅｒｖｅｄ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｆｆｅｃｔ Ｌｅｖｅｌ、ＮＯＡＥＬ）、及び約３２μｇ／ｋｇの最大耐用量（Ｍａｘｉｍｕｍ Ｔｏｌｅｒａｔｅｄ Ｄｏｓｅ、ＭＴＤ）を予測することが可能である。これらの値は、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの約０．０１１μＭのＭＡＢＥＬ、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの約０．０２６μＭ～０．４３μＭのＰＡＤ、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの約１．１μＭのＮＯＡＥＬ、及びＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの約１．３８μＭのＭＴＤに等しい。
上記予測からの潜在的な逸脱を考慮して、臨床試験のための０．１μｇ／ｋｇ（０．００４３μＭ）の開始用量が決定されており、ヒトにおいて観察されるＭＴＤは、５０μｇ／ｋｇ（２．１５μＭ）までであってもよい。好ましくは、用量は０．２５μｇ／ｋｇ（０．０１１μＭ）（ＭＡＢＥＬ）～２５μｇ／ｋｇ（１．１μＭ）（ＮＯＡＥＬ）、より好ましくは０．６μｇ／ｋｇ（０．０２６μＭ）～１０μｇ／ｋｇ（０．４３μＭ）（ＰＡＤ）、より好ましくは、１μｇ／ｋｇ（０．０４３μＭ）～１５μｇ／ｋｇ（０．６４５μＭ）、とりわけ２μｇ／ｋｇ（０．０８７μＭ）～１２μｇ／ｋｇ（０．５２μＭ）である。
従って、別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、１日用量が０．００４３μＭ～２．１５μＭのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストであり、好ましくはこの用量が０．０１１μＭ（ＭＡＢＥＬ）～１．１μＭ（ＮＯＡＥＬ）、より好ましくは０．０２６μＭ～０．５２μＭ（ＰＡＤ）である周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。
好ましい実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、０．１～５０μｇ／ｋｇ、好ましくは０．２５～２５μｇ／ｋｇ、より好ましくは０．６～１２μｇ／ｋｇ、とりわけ２～１２μｇ／ｋｇの用量範囲内で選択される１日用量が投与レジメン中に実質的に増加せず、好ましくはこの用量が投与レジメン中に維持される周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。驚くべきことに、本発明に係る投与レジメンは、ＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の反復活性化を示し、経時的な用量増加を必要としなかった。これは、例えばｈｅｔＩＬ－１５に使用される用量レジメンでは観察されておらず、これは２μｇ／ｋｇから６４μｇ／ｋｇまで用量を徐々に倍増することによって補償された（Ｂｅｒｇａｍａｓｃｈｉら、２０１８）。それゆえ、０．１～５０μｇ／ｋｇの範囲内で選択される１日用量が、最初の投与期間を繰り返す間、又はあるサイクルから次のサイクルまで増加される必要がないことは重要な利点である。これは、毒性用量になるリスクを引き起こすことなく、又は経時的に治療が無効になることなく、治療の繰り返しサイクルを可能にする。さらに、投与レジメン中に同じ１日用量を維持することは、医師又は看護師が治療ごとに用量を調整する必要がないので、より高いコンプライアンスを確保する。
１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、１日用量が３μｇ／ｋｇ（０．１３μＭ）～２０μｇ／ｋｇ（０．８７μＭ）、好ましくは６μｇ／ｋｇ（０．２６μＭ）～１２μｇ／ｋｇ（０．５２μＭ）のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストである周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。
１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、１日用量が、体重によらず、７μｇ～３５００μｇ（０．３０ｍｏｌ～１５０ｍｏｌ）、好ましくは１７．５μｇ～１７５０μｇ（０．７６ｍｏｌ～７６ｍｏｌ）、より好ましくは４２μｇ～７００μｇ（１．８ｍｏｌ～３０ｍｏｌ）、とりわけ１４０μｇ～７００μｇ（６．１ｍｏｌ～３０ｍｏｌ）の固定用量である周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。
１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、１日用量が投与レジメンの間に増加される周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ受容体を発現する細胞の増殖及び表面上での受容体の発現の増強をもたらすので、より多くのアゴニスト分子が細胞に結合することになるので、等用量のアゴニストは経時的にアゴニストの血漿濃度の低下をもたらす。標的細胞によってますます多く捕捉される分子を補うために、投与レジメン中に１日用量を増やすことが好ましい。
１日用量のそのような増加は、好ましくは、ｘ日の各期間後に起こってもよい。典型的には、そのような増加は、ｘ日の各パルス後に増加が起こる場合、運用上最良に管理することができる。とりわけ、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、ｘ日のパルス治療後にＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストによる刺激に対する感受性を失うようである。従って、（許容できる１日用量の上限に達するまで）ｘ日間の各パルス後に１日用量を増加させることが好ましい。
１つの実施形態では、次の治療サイクルは、最初の１日用量で再び開始し、ｘ日間の各パルス後に再び増加される（図６、選択肢Ａを参照）。あるいは、次の治療サイクルは、ｘ日間の前のパルスの最後の１日の（増加した）用量と同じ１日用量で開始する（図６、選択肢Ｂを参照）。
１つの実施形態では、１日用量は、標的細胞の増殖を補償するために、ｘ日間の各期間後に約２０％～約１００％、好ましくは約３０％～約５０％増加される。
このような増加は、例えば用量制限毒性のために超えることができない上限によって制限されるであろう。しかしながら、標的細胞へのアゴニストの結合を考慮すると、この上限は標的細胞の数に依存すると予想され、すなわち、標的細胞区画が拡大した患者は、標的細胞の数が少ない（未治療）患者と比較して、より高い用量のアゴニストに耐えると予想される。また、用量増加後の耐容される１日用量の上限は５０μｇ／ｋｇ（２．１５μＭ）、好ましくは３２μｇ／ｋｇ（１．４μＭ）、より好ましくは２０μｇ／ｋｇ（０．８７μＭ）、とりわけ１２μｇ／ｋｇ（０．５２μＭ）であると想定される。
別の実施形態では、１日用量は、ｘ日間の第１の期間の後に１回だけ、好ましくはｘ日間の第１の期間の後に約２０％～約１００％、好ましくは約３０％～約５０％増加される。１日用量の１回の増加ですでに、耐容される１日用量の上限に達する可能性があり、さらに、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与なしのｚ日間のあいだに、ＮＫ細胞及びＣＤ８＋細胞のレベルはほぼ正常なレベルに戻り、１回の増加が充分になると予想される。
別の実施形態では、１日用量は、パルス期間ｙ内の各１日用量の後に増加される。好ましい実施形態は、同じサイクル内の次の治療期間ｘについて、次いで、次の１日用量はさらに増加されてもよく（図６、選択肢Ｃを参照）、又は前の治療期間ｘの最後の１日用量と同じ１日用量レベルで継続してもよい（図６、選択肢Ｄを参照）というものである。治療サイクル間で、１日用量は、常に初期用量レベルで再び開始してもよく（図６、選択肢Ｃ及びＢを参照）、又は先行する治療期間ｘの第１の治療日から増加した用量レベルで継続してもよい（図６、選択肢Ｅを参照）。この場合もやはり、そのような増加は、例えば用量制限毒性のために超えることができない上限によって制限されるであろう。しかしながら、標的細胞へのアゴニストの結合を考慮すると、この上限は標的細胞の数に依存すると予想され、すなわち、標的細胞区画が拡大した患者は、標的細胞の数が少ない（未治療）患者と比較して、より高い用量のアゴニストに耐えると予想される。また、用量増加後の耐容される１日用量の上限は５０μｇ／ｋｇ（２．１５μＭ）、好ましくは３２μｇ／ｋｇ（１．４μＭ）、とりわけ２０μｇ／ｋｇ（０．８７μＭ）であると想定される。
１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、１日用量が単回注射で投与される使用のためのものである。１日の単回注射は、患者及び医療提供者にとって便利であり、それゆえ好ましい。
しかしながら、上記分子の短い半減期と、免疫細胞の活性化が、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの連続レベルではなく、そのようなアゴニストの増加に依存するという仮説とを考慮すると、１日用量が１日以内に投与される２回又は３回の個々の用量に分割され、個々の用量の投与の間の時間間隔が少なくとも約４時間、好ましくは１２時間以下である（高密度パルス状周期的投与）ことが、別の好ましい実施形態である。同量のアゴニストがいくつかの用量に分割され１日のうちに投与されることは、ヒト患者のＮＫ細胞、とりわけＣＤ８＋細胞の刺激においてより有効であり、後者は、単回注射のみで投与されるよりも刺激に対してより低い感受性を示すことが予想される。これは、驚くべきことに、マウスにおいて観察された。実際には、そのような複数回投与は、病院の日常業務、医師の診療、又は外来患者の設定に組み込むことができなければならず、それゆえ、８～１２時間のシフトを含む業務時間中に投与される２～３回の等しい用量は、依然として便利に管理可能であり、８時間又は１０時間の間隔が、最初の用量と最後の用量との間の最大時間差として好ましい。従って、１日用量が１日以内に投与される３つの個々の用量に分割され、個々の用量の投与の間の時間間隔が約５～約７時間、好ましくは約６時間であることが好ましい実施形態である。これは、患者が、例えば、毎日午前７時、午後２時及び午後７時に（６時間間隔で）、又は午前７時、午後１時及び午後６時に（５時間間隔で）投薬されてもよいことを意味する。別の好ましい実施形態では、１日用量は、１日以内に投与される２つの個々の用量に分割され、個々の用量の投与の間の時間間隔は、約６時間～約１０時間、好ましくは８時間である。２用量の場合、患者は、例えば午前８時及び午後４時に（８時間間隔で）投薬されてもよい。病院の日常的な仕事を考慮して、投与の間隔は、１日のうちで又は１日ごとに変動してもよい。
別の好ましい実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが皮下（ｓ．ｃ．）又は腹腔内（ｉ．ｐ．）、好ましくはｓ．ｃ．投与される周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。本発明者らは、カニクイザル研究において、ｓ．ｃ．投与がＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化に関してｉ．ｖ．投与よりも強力であることを認めた。ｉ．ｐ．投与は、ｓ．ｃ．投与と同様の薬力学的効果を有する。それゆえ、ｉ．ｐ．投与は、とりわけ腹膜腔内の器官に由来する癌、例えば卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌及び肝臓癌、並びに腹膜外癌の局所領域拡散及び遠隔転移による腹膜転移についての別の好ましい実施形態である。
別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、工程（ａ）におけるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与が、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与なしと比較して、全ＮＫ細胞のＫｉ－６７＋ＮＫの％の増加をもたらし、工程（ｂ）におけるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与が、工程（ａ）のＫｉ－６７＋ＮＫ細胞の少なくとも７０％であるＫｉ－６７＋ＮＫ細胞レベルをもたらす周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。Ｋｉ－６７は増殖細胞のマーカーであり、それゆえ、全ＮＫ細胞中のＫｉ－６７＋ＮＫ細胞の割合は、それぞれのＮＫ細胞集団の活性化状態を判定するための尺度である。驚くべきことに、当該アゴニストを投与しないｘ－ｙ日間後に連続の１日投与を繰り返すと、再びＮＫ細胞の強力な活性化がもたらされ、この活性化は、ｘ日間の日投与を伴う第１の期間（工程ａ）中のＮＫ細胞の活性化レベルの少なくとも７０％であることが示された。ＮＫ細胞活性化のレベルは、全ＮＫ細胞に対するＫｉ－６７＋ＮＫ細胞の％として測定される。
さらに、別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト投与が、第１の期間の少なくとも１回の繰り返しの後、好ましくは第１の期間の少なくとも２回の繰り返しの後に、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与なしと比較して、ＮＫ細胞数の維持、又は好ましくはＮＫ細胞数の少なくとも１１０％への増加をもたらす周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。ＮＫ細胞活性化を測定する代わりに、又はそれに加えて、ＮＫ細胞の総数も重要であり、アゴニストを投与しないｘ－ｙ日間後に連続の１日投与を繰り返すと、平均して、第１の期間（ａ）の１回又は２回の繰り返しにわたるＮＫ細胞の総数の増加がもたらされることが示された。絶対数において、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト投与は、第１の期間の少なくとも１回の繰り返しの後、好ましくは第１の期間の少なくとも２回の繰り返しの後に、少なくとも約１．１×１０３ＮＫ細胞／μｌのＮＫ細胞数をもたらした。
別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、周期的投与が少なくとも３サイクル、好ましくは５サイクル、より好ましくは少なくとも１０サイクルにわたって、さらにより好ましくは疾患進行まで繰り返される周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。連続４日の投与に続いて１８日間の治療の中断によるカニクイザルにおける薬物動態学的及び薬力学的試験の第１相におけるＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の最初の強力な活性化の後、ＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞は再び強力に活性化されることが可能であるという本発明者らの知見を考慮すると、連続日における１日投与の２回又は３回の繰り返しは、治療中断後に再度繰り返すことができると合理的に結論付けることができる。従って、免疫系をブーストするための少なくとも３サイクル、好ましくは５サイクル又は好ましくは少なくとも１０サイクルの繰り返しが予見される。腫瘍はしばしばほとんどの治療様式に対する耐性を発現するので、腫瘍の治療のために、疾患の進行までサイクルを繰り返すことがとりわけ予見される。
別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが、３０分～２４時間、好ましくは１時間～１２時間、より好ましくは２時間～６時間のインビボ半減期を有する周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。好ましくは、上記インビボ半減期は、３０分～１２時間、より好ましくは１時間～６時間のマウスにおいて測定されるインビボ半減期である。別の好ましい実施形態では、上記インビボ半減期は、１時間～２４時間、より好ましくは２時間～１２時間のカニクイザル又はマカクにおいて測定されるインビボ半減期である。別の実施形態では、カニクイザルにおいて測定されるインビボ半減期は、３０分～１２時間、より好ましくは３０分～６時間である。
本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの薬物動態学的及び薬力学的特性は、そのようなアゴニストのインビボ半減期に依存する。種々の操作技術により、インビボ半減期は、例えば、抗体（例えば、ＡＬＴ－８０３、ＲＯ６８７４２８）若しくは複数種の抗体（ＲＧ７８１３、ＲＧ７４６１、国際公開第２０１２／１７５２２２Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１５／０１８５２８Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレットの免疫サイトカイン）のＦｃ部分への融合、又はペグ化（ＮＫＴ－２１４）によってより大きいタンパク質を作製することによって増加している。しかしながら、半減期が長すぎると、実際にはＮＫ細胞があまりに長く刺激され、活性化の変化及び機能的能力の低下を伴う成熟ＮＫ細胞の優先的な増加をもたらす可能性がある（Ｅｌｐｅｋら、２０１０、Ｆｅｌｉｃｅｓら、２０１８）。それゆえ、好ましいＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、３０分～２４時間、好ましくは１時間～１２時間、より好ましくは２時間～６時間、又は好ましくは３０分～１２時間、より好ましくは３０分～６時間のインビボ半減期を有する。好ましくは、このインビボ半減期は、ヒトにおける半減期を指す。しかしながら、ヒトにおけるインビボ半減期が公表されていない場合、そのインビボ半減期の測定は、測定するのが非倫理的である場合があるので、マウス又は霊長類、例えばカニクイザル若しくはマカクのインビボ半減期を使用することも好ましい。マウスにおける半減期が概して短いことを考慮すると、マウスにおいて測定されるインビボ半減期は、好ましくは３０分～１２時間、より好ましくは１時間～６時間又は３０分～６時間であり、カニクイザル又はマカクにおいて測定されるインビボ半減期は、１時間～２４時間、より好ましくは２時間～１２時間又は３０分～６時間である。
別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが少なくとも７０％モノマー、好ましくは少なくとも８０％モノマーである周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。そのようなアゴニストの凝集体も、アゴニストの薬物動態学的及び薬力学的特性に影響を及ぼす可能性があり、それゆえ、再現性のある結果の面で避けるべきである。
別の好ましい実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストがインターロイキン１５（ＩＬ－１５）／インターロイキン－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）複合体である周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体、すなわち、ＩＬ－１５又はその誘導体及び少なくともＩＬ－１５Ｒα又はその誘導体のｓｕｓｈｉドメインを含む複合体（共有結合性又は非共有結合性）。それらは、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞及びγδＴ細胞上で発現される中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ、すなわち、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβ及びγｃサブユニットからなる受容体を標的とする。これらの複合体は当該技術分野で周知であり、それらの結合能力はよく理解されているが、ＩＬ－２Ｒα結合を低減／破棄するようにＩＬ－２を改変することによる他の試み又は合成アプローチは、予測不可能なリスクに直面する可能性がある。好ましくは、上記複合体は、ヒトＩＬ－１５又はその誘導体と、ＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメイン（配列番号６）、ＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉ＋ドメイン（配列番号７）又はＩＬ－１５Ｒαの可溶性形態（配列番号５のアミノ酸３１からアミノ酸１７２、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４又は２０５のいずれかまで。国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットを参照）（Ｇｉｒｏｎ－Ｍｉｃｈｅｌら、２００５）とを含む。
より好ましい実施形態では、当該ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体は、ヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメイン又はその誘導体と、柔軟なリンカーと、ヒトＩＬ－１５又はその誘導体とを含む融合タンパク質であり、好ましくは、ヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメインは、配列番号６の配列を含み、より好ましくはｓｕｓｈｉ＋断片（配列番号７）を含み、ヒトＩＬ－１５は、配列番号４の配列を含む。このような融合タンパク質は、好ましくは、（Ｎ末端からＣ末端への）ＩＬ－１５Ｒα－リンカー－ＩＬ－１５（ＲＬＩ－１５）の順序になっている。とりわけ好ましいＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、配列番号９の配列を有するＲＬＩ２（ＳＯ－Ｃ１０１）と命名された融合タンパク質である。
とりわけ好ましい実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒαは、ＣＡＳ登録番号１４１６３９０－２７－６で登録された分子である。
別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、さらなる治療剤がＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストと組み合わせて投与される周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。過去数年間、癌療法は、典型的には、複数の作用機序を通して腫瘍に対処するために、既存の又は新しい治療剤と組み合わされる。同時に、確立された療法を新しい療法に置き換えることは困難又は非倫理的であり、そのため、典型的には、新しい療法は患者にとってさらなる利益を達成するために標準治療と組み合わされる。従って、提供される投与レジメンについても、これらを他の治療薬のレジメンと組み合わせなければならない。さらなる治療剤及びＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、同じ日及び／又は異なる日に投与されてもよい。同日の投与は、典型的には、病院又は医師への訪問を最小限にするので、患者にとってより便利である。他方で、本発明のアゴニストと別の薬物との間に望ましくない相互作用が存在する可能性がある特定の組み合わせでは、異なる日にわたる投与のスケジューリングが重要となる場合がある。
典型的な臨床開発経路は標準治療との組み合わせであるので、併用剤の投与は維持され、それゆえＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与レジメンとは無関係である。
別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、さらなる治療剤が免疫チェックポイント阻害剤（若しくは略してチェックポイント阻害剤）又は治療用抗体である周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。
好ましくは、チェックポイント阻害剤又は治療用抗体は、各サイクルの各期間（ａ）の開始時に投与される。治療剤の適時の投与に対する高いコンプライアンスを保証し、処置を最小限に抑えるために、当該アゴニスト及びチェックポイント阻害剤又は治療用抗体の治療サイクルは、理想的には一緒に、例えば同じ週に開始される。アゴニストと組み合わせた抗体との間の潜在的な相互作用に応じて、これは、同じ日であってもよく、同じ週の異なる日であってもよい。例えば、チェックポイント阻害剤又は治療用抗体を添加する前に最初に１、２、３又は４日間、ＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞を増殖させることは、治療の有効性の改善をもたらす可能性がある。
１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ｘ日数及びｚ日数は、ｘ日数＋ｚ日数の整数倍（ｎ×ｘ＋ｚ、ｎは２、３、４、５、．．．に属する）がチェックポイント阻害剤若しくは治療用抗体の１治療サイクルの日数に等しいか、又はチェックポイント阻害剤若しくは治療用抗体の治療サイクルが経時的に変化する場合は、チェックポイント阻害剤若しくは治療用抗体の各個々の治療サイクルに等しい使用のためのものである。
例えば、チェックポイント阻害剤又は治療用抗体は、典型的には、３週間ごと又は４週間ごとに投与される。例えば、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト及びチェックポイント阻害剤の両方が第１の期間（ａ）（治療期間ｘ）の開始時、好ましくは第１の期間（ａ）の第１日に投与されて、チェックポイント阻害剤又は治療用抗体が治療サイクルの残りの間さらに投与されない場合、本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの治療スケジュールは、チェックポイント阻害剤の治療スケジュールと合致する。次いで、その後の治療サイクルごとに、チェックポイント阻害剤又は治療用抗体は、期間（ａ）の開始時、好ましくは１日目に再度投与される。従って、ｘが７（すなわち、１週間）であり、（ａ）が１回繰り返され（従って、整数倍数ｎが２であり）、ｚが７である場合、チェックポイント阻害剤又は治療用抗体は、３週間（２×７＋７＝３週間）ごとに投与されることになり、ｘが７であり、（ａ）が２回繰り返され（従って、整数倍数ｎが３であり）、ｚが７である場合、チェックポイント阻害剤又は治療用抗体は、４週間（３×７＋７＝４週間）ごとに投与されることになる。チェックポイント阻害剤又は治療用抗体の６週間スケジュールの場合、当該アゴニストは、３週間サイクル（２×７＋７）又は１回の６週間サイクル（５×７＋７又は４×７＋１４）のいずれかにスケジュールされてもよい。チェックポイント阻害剤又は治療用抗体の治療レジメンが経時的に変更される場合、典型的には、スケジュールのリズムは、期間ｚを延長してリズムを同期させることによって、例えばｚ＝７からｚ＝１４に延長することによって適合される。
好ましい実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ－３、抗ＣＴＬＡ４抗体又は抗ＴＩＧＩＴ抗体、好ましくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ－１抗体であってもよい。これらの抗体は、免疫細胞、とりわけＴ細胞が癌細胞を死滅させることを遮断又は下方制御する細胞相互作用を遮断／それに拮抗するという点で共通しており、従って、これらの抗体はすべてアンタゴニスト抗体である。抗ＰＤ－１抗体の例は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＢＭＳ－９３６５５８、ＳＨＲ１２１０、ＩＢＩ３０８、ＰＤＲ００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＣＤ－１００及びＪＳ００１であり、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例は、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５及びＭＧＤ０１３（ＰＤ－１及びＬＡＧ－３に二重特異的）であり、ＰＤ－Ｌ２抗体の例は、ｓＨＩｇＭ１２であり、抗ＬＡＧ－３抗体の例は、レラトリマブ（ＢＭＳ９８６０１６）、Ｓｙｍ０２２、ＲＥＧＮ３７６７、ＴＳＲ－０３３、ＧＳＫ２８３１７８１、ＭＧＤ０１３（ＰＤ－１及びＬＡＧ－３に二重特異的）並びにＬＡＧ５２５（ＩＭＰ７０１）であり、抗ＴＩＭ－３抗体の例は、ＴＳＲ－０２２及びＳｙｍ０２３であり、抗ＣＴＬＡ－４抗体の例は、イピリムマブ及びトレメリムマブ（チシリムマブ）であり、抗ＴＩＧＩＴ抗体の例は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８）及びエチギリマブである。
とりわけ好ましいのは、周期的投与レジメンにおいて使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト、とりわけＳＯ－Ｃ１０１とペムブロリズマブとの組み合わせである。現在、ペムブロリズマブは３週間ごとに投与される。従って、当該アゴニストも３週間サイクルで投与され、すなわち、ｘは７日間であり、２回繰り返され、ｙは２、３又は４日間であり、ｚは７日間であるのが好ましい実施形態である。１つの実施形態では、チェックポイント阻害剤の添加前にＮＫ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖／活性化を可能にするために、ペムブロリズマブは、当該アゴニストのように各治療サイクルの１日目に、又はそのような治療サイクル内の任意の他の日に、好ましくはそのような治療サイクルの３日目、４日目若しくは５日目に投与される。本発明のインビトロ実験は、同時治療及び逐次治療の両方が、ＰＢＭＣからのＩＦＮγ産生の顕著な増加をもたらすことを示し、これは示す。最近、ペムブロリズマブのラベルは、６週間ごとの投与も可能にするように広がっている。このセクションに上記されるスケジュールと比較して、当該アゴニストのスケジュールは、好ましくは、２つの３週間のサイクル（例えば、ｘ＝７を１回繰り返し、ｚ＝７）を有することによって、又は６週間のサイクル（例えば、ｘ＝７を４回繰り返し、ｚ＝７であるか、又はｘ＝７を３回繰り返し、ｚ＝１４である）を有することによって適合される。
好ましい実施形態では、治療用抗体又は腫瘍標的化抗体は、抗ＣＤ３８抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ７９Ｂ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、抗ＧＤ２抗体、抗ネクチン（Ｎｅｃｔｉｎ）４抗体及び抗Ｔｒｏｐ－２抗体、好ましくは抗ＣＤ３８抗体から選択されてもよい。このような治療用抗体又は腫瘍標的化抗体は、毒素に連結されてもよい、すなわち、抗体薬物コンジュゲートであってもよい。治療用抗体は、腫瘍細胞の表面上に発現される標的への結合を介して腫瘍標的細胞に対して直接的な細胞傷害効果を発揮する。治療活性は、細胞におけるシグナル伝達の改変をもたらす受容体結合、抗体依存的細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、補体依存的細胞傷害性（ＣＤＣ）又は腫瘍細胞の他の抗体媒介性死滅に起因してもよい。例えば、本発明者らは、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストＲＬＩ－１５／ＳＯ－Ｃ１０１が、インビトロでのＤａｕｄｉ細胞の腫瘍細胞死滅において、逐次設定及び同時設定の両方で抗ＣＤ３８抗体（ダラツムマブ）と相乗作用することを示し、これは、インビボでの多発性骨髄腫モデルにおいて確認された。従って、抗ＣＤ３８抗体がとりわけ好ましい。抗ＣＤ３８抗体の例は、ダラツムマブ、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ＭＯＲ－２０２（ＭＯＲ０３０８７）、ＴＡＫ－５７３若しくはＴＡＫ－０７９又はＧＥＮ１０２９（ＨｅｘａＢｏｄｙ（登録商標）－ＤＲ５／ＤＲ５）であるが、最も好ましいのはダラツムマブである。好ましくは、ダラツムマブは、そのラベルに従って、とりわけ好ましくはｉ．ｖ．注入を介して、及び／又はそのラベルによって推奨される用量に従って、好ましくは１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
好ましい実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、抗ＣＤ３８抗体、好ましくはダラツムマブがＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストと組み合わせて投与され、（ｉ）抗ＣＤ３８抗体が最初の８週間は週に１回投与され、（ｉｉ）続いて４週間の４つのセクション（１６週間）からなる第２の期間投与され、各４週間のセクション中、抗ＣＤ３８抗体は、セクションの最初の２週間において毎週投与され、その後、２週間は投与されず、（ｉｉｉ）その後、疾患進行まで４週間ごとに１回の抗ＣＤ３８抗体の投与を伴う第３の期間が続く使用のためのものである。それゆえ、抗ＣＤ３８抗体が最初の８週間ごと週１回投与され、続いて週１回の２回の治療及び２週間の治療中断の１６週間が続き、その後疾患進行まで４週間ごとに１回投与されることが好ましい。ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの治療スケジュールに合わせ、アゴニストによる最初の治療の日から数え始め、抗ＣＤ３８抗体投与を伴う週において、抗ＣＤ３８抗体はその週の１日目（同時治療）又は３日目（逐次治療）に投与される。ｘ＝７を１回繰り返し、ｚ＝１４である治療スケジュールは、８週間の抗ＣＤ３８治療の第１期間、続いてｘ＝７を１回繰り返し、ｚ＝１４である第２期間、続いてｘ＝７を１回繰り返し、ｚ＝１４である第３期間と合致する。あるいは、アゴニストスケジュールは、抗ＣＤ３８抗体の４週間のリズムに合致するように、ｘ＝７を２回繰り返し、ｚ＝７であってもよい。
抗ＣＤ１９抗体の例はブリナツモマブ（ＣＤ１９及びＣＤ３に対して二重特異的）であり、抗ＣＤ２０抗体についてはオファツムマブ及びオビヌツズマブであり、抗ＣＤ３０抗体はブレンツキシマブであり、抗ＣＤ３３抗体はゲムツズマブであり、抗ＣＤ５２抗体についてはアレムツズマブであり、抗ＣＤ７９Ｂ抗体はポラツズマブであり、抗ＥＧＦＲ抗体についてはセツキシマブであり、抗ＨＥＲ２抗体はトラスツズマブであり、抗ＶＥＧＦＲ２抗体はラムシルマブであり、抗ＧＤ２抗体はジヌツキシマブであり、抗ネクチン４抗体はエンホルツマブであり、抗Ｔｒｏｐ－２抗体はサシツズマブである。
合わせた投薬スケジュールの例は、ＳＯ－Ｃ１０１とラムシルマブとの組み合わせであり、これは適応症に応じて２～３週間ごとに注入される。ラムシルマブの３週間のサイクルについて、ＳＯ－Ｃ１０１は、ｘ＝７で１回繰り返され、ｚ＝７で投与されてもよい。ラムシルマブの２回の２週間サイクルについて、ＳＯ－Ｃ１０１は、ｘ＝７で２回繰り返され、ｚ＝７で投与されてもよい。
高密度パルス状投与
本発明の別の態様では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、高密度パルス状投与レジメンを用いてヒト患者にＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与することを含む、本発明に係る使用のためのものであって、この高密度投与レジメンは、
（ａ）期間の開始時に連続ｙ日間、１日用量でこのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが投与され、その後ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｘ－ｙ日が続くｘ日間の第１の期間であって、ｘは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日であり、好ましくは７又は１４日であり、ｙは２、３又は４日であり、好ましくは２又は３日である第１の期間、
（ｂ）第１の期間を少なくとも１回繰り返すこと
を含み、
上記１日用量は、１日以内に投与される２回又は３回の個々の用量に分割され、個々の用量の投与の間の時間間隔は、少なくとも約４時間、好ましくは１２時間以下である（「高密度パルス状」）。
本発明の別の態様では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、高密度パルス状投与レジメンを用いてヒト患者にＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与することを含む、本発明に係る使用のためのものであって、この高密度投与レジメンは、
（ａ）期間の開始時に連続ｙ日間、１日用量でこのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが投与され、その後ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｘ－ｙ日が続くｘ日間の第１の期間であって、ｘは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日であり、好ましくは７又は１４日であり、ｙは２、３又は４日であり、好ましくは２又は３日である第１の期間、
（ｂ）第１の期間を少なくとも１回繰り返すこと
を含み、
上記１日用量は、１日以内に投与される２回又は３回の個々の用量に分割され、個々の用量の投与の間の時間間隔は、少なくとも約４時間、好ましくは１２時間以下である（「高密度パルス状」）。
好ましくは、投与レジメンは、（ｃ）ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｚ日間の第２の期間をさらに含み（「高密度パルス状周期的」）、ｚは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３又は７０日、好ましくは７、１４、２１又は５６日、より好ましくは７又は２１日である。
同量のアゴニストがいくつかの用量に分割され１日のうちに投与されることは、ＮＫ細胞、とりわけＣＤ８＋細胞を刺激するのにより有効であり、後者は、単回注射のみで投与されるよりも刺激に対してより低い感受性を示すことが示された。
そのような複数回投与は、病院の日常業務、医師の診療、又は外来患者の設定に組み込むことができなければならず、それゆえ、８～１２時間のシフトを含む、業務時間中に投与される２～３回の等しい用量は、依然として便利に管理可能であり、８時間又は１０時間の間隔が、最初の用量と最後の用量との間の最大時間差として好ましい。従って、１日用量が１日以内に投与される３つの個々の用量に分割され、個々の用量の投与の間の時間間隔が約５～約７時間、好ましくは約６時間であることが好ましい実施形態である。これは、患者が、例えば、毎日午前７時、午後２時及び午後７時に（６時間間隔で）、又は午前７時、午後１時及び午後６時に（５時間間隔で）投薬されてもよいことを意味する。別の好ましい実施形態では、１日用量は、１日以内に投与される２つの個々の用量に分割され、個々の用量の投与の間の時間間隔は、約６時間～約１０時間、好ましくは８時間である。２用量の場合、患者は、例えば午前８時及び午後４時に（８時間間隔で）投薬されてもよい。病院の日常的な仕事を考慮して、投与の間隔は、１日のうちで又は１日ごとに変動してもよい。驚くべきことに、マウスにおいて、同量（約４０μｇ／ｋｇ）のＳＯ－Ｃ１０１を３用量（１３μｇ／ｋｇ）に分割し、その日のうちに投与すると、ＣＤ８＋Ｔ細胞数、並びに増殖性ＣＤ８＋Ｔ細胞の尺度としてのＫｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の劇的な増加がもたらされ、また、３×７μｇ／ｋｇに分割された量でさえ、ＣＤ８＋Ｔ細胞のはるかに高い増殖及び活性化を依然として示した。
従って、１日用量が１日以内に投与される３つの個々の用量に分割され、個々の用量の投与の間の時間間隔が約５～約７時間、好ましくは約６時間であることが好ましい実施形態である。これは、患者が、例えば、毎日午前７時、午後２時及び午後７時に（６時間間隔で）、又は午前７時、午後１時及び午後６時に（５時間間隔で）投薬されてもよいことを意味する。別の好ましい実施形態では、１日用量は、１日以内に投与される２つの個々の用量に分割され、個々の用量の投与の間の時間間隔は、約６時間～約１０時間、好ましくは８時間である。２用量の場合、患者は、例えば午前８時及び午後４時に（８時間間隔で）投薬されてもよい。病院の日常的な仕事を考慮して、投与の間隔は、１日のうちで又は１日ごとに変動してもよい。
パルス状周期的投与に関する本明細書の上記の実施形態は、高密度パルス状（及び高密度パルス状投与のサブフォームとしての高密度パルス状周期的投与）に適用される。これは、投与されるべきＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの用量、投与方法（例えば、ｓ．ｃ．又はｉ．ｐ．）、ＮＫ細胞活性化及びＮＫ細胞数に対する効果、治療される状態、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの半減期、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト、並びにチェックポイント阻害剤の同時投与に関する実施形態に特に当てはまる。
好ましくは、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、１日用量が０．１μｇ／ｋｇ（０．００４３μＭ）～５０μｇ／ｋｇ（２．１５μＭ）、好ましくは０．２５μｇ／ｋｇ（０．０１１μＭ）～２５μｇ／ｋｇ（１．１μＭ）、より好ましくは０．６μｇ／ｋｇ（０．０２６μＭ）～１２μｇ／ｋｇ（０．５２μＭ）、とりわけ２μｇ／ｋｇ（０．０８７μＭ）～１２μｇ／ｋｇ（０．５２μＭ）であり、好ましくは、０．１μｇ／ｋｇ（０．００４３μＭ）～５０μｇ／ｋｇ（２．１５μＭ）の用量範囲内で選択される１日用量が投与レジメン中に実質的に増加されず、好ましくは、用量が投与レジメン中に維持される高密度パルス状又は高密度パルス状周期的投与レジメンにおいて使用するためのものである。
別の実施形態では、高密度パルス状投与は、体重によらず７μｇ～３５００μｇ、好ましくは１７．５μｇ～１７５０μｇ、より好ましくは４２μｇ～７００μｇ、とりわけ１４０μｇ～７００μｇの固定用量である１日用量を適用する。
別の実施形態では、高密度パルス状投与は、投与レジメンの間に増加される１日用量を適用する。好ましくは、１日用量は、ｘ日の各期間後に増加される。さらなる実施形態では、１日用量は、ｘ日の各期間後に２０％～１００％、好ましくは３０％～５０％増加される。
別の実施形態では、１日用量は、最初のサイクルの後に１回増加される。好ましくは、１日用量は、最初のサイクル後に２０％～１００％、好ましくは３０％～５０％増加される。
高密度パルス状投与の別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、皮下（ｓ．ｃ．）又は腹腔内（ｉ．ｐ．）、好ましくはｓ．ｃ．投与される。
好ましくは、上にさらに記載されたように、工程（ａ）におけるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与は、（１）ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与なしと比較して、全ＮＫ細胞のＫｉ－６７＋ＮＫの％の増加をもたらし、工程（ｂ）におけるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与は、工程（ａ）のＫｉ－６７＋ＮＫ細胞の少なくとも７０％であるＫｉ－６７＋ＮＫ細胞レベルをもたらし、又は（２）第１の期間の少なくとも１回の繰り返しの後に、好ましくは第１の期間の少なくとも２回の繰り返しの後に、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与なしと比較して、ＮＫ細胞数の維持、若しくは好ましくはＮＫ細胞数の少なくとも１１０％への増加をもたらし、かつ／又は（３）第１の期間の少なくとも１回の繰り返しの後に、好ましくは第１の期間の少なくとも２回の繰り返しの後に、少なくとも１．１×１０３個のＮＫ細胞／μｌのＮＫ細胞数をもたらす。
高密度パルス状周期的投与では、周期的投与が少なくとも５サイクル、好ましくは８サイクル、より好ましくは少なくとも１５サイクル、さらにより好ましくは疾患進行まで繰り返されることがさらに好ましい。
高密度パルス状投与レジメンの別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、３０分～２４時間、好ましくは１時間～１２時間、より好ましくは２時間～６時間のインビボ半減期を有する。
高密度パルス状投与レジメンの別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）／インターロイキン－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）複合体、好ましくはヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメイン又はその誘導体、柔軟なリンカー及びヒトＩＬ－１５又はその誘導体を含む融合タンパク質であり、好ましくはヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメインは配列番号６の配列を含み、ヒトＩＬ－１５は配列番号４の配列を含み、より好ましくはＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体は配列番号９である。
さらに、上記高密度パルス状投与において使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、さらなる治療剤と組み合わせて投与されてもよい。好ましくは、このさらなる治療剤及び当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、同じ日及び／又は異なる日に投与される。さらに、さらなる治療剤の投与は、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与レジメンとは独立した投与レジメンに従って行われることが好ましい。
高密度パルス状投与レジメンの１つの実施形態では、さらなる治療剤は、チェックポイント阻害剤又は治療用抗体から選択される。
好ましくは、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体又は抗ＴＩＧＩＴ抗体、好ましくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ－１抗体から選択される。
好ましくは、治療用抗体は、抗ＣＤ３８抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ７９Ｂ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、抗ＧＤ２抗体、抗ネクチン４抗体及び抗Ｔｒｏｐ－２抗体、好ましくは抗ＣＤ３８抗体、好ましくは抗ＣＤ３８抗体から選択される。
本発明の別の実施形態は、本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのいくつかの用量と、上記のずれかの実施形態に係る周期的投与レジメンにおけるそのようなＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与のための説明書と、任意選択でＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのための投与デバイスとを含む部品のキットである。
本発明の別の実施形態は、本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのいくつかの用量と、上記のいずれかの実施形態に係るパルス状投与レジメンにおけるそのようなＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与のための説明書と、任意選択でＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのための投与デバイスとを含む部品のキットである。
本発明の別の実施形態は、本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのいくつかの用量と、上記のいずれかの実施形態に係る高密度パルス状投与レジメンにおけるそのようなＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与のための説明書と、任意選択でＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのための投与デバイスとを含む部品のキットである。
別の実施形態は、癌の治療のための部品のキットの製造におけるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの使用であって、この部品のキットは、
本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのいくつかの用量と、上記のいずれかの実施形態に係る周期的投与レジメンにおけるそのようなＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与のための説明書と、任意選択でＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのための投与デバイスとを含む。
本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのいくつかの用量と、上記のいずれかの実施形態に係る周期的投与レジメンにおけるそのようなＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与のための説明書と、任意選択でＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのための投与デバイスとを含む。
別の実施形態は、癌の治療のための部品のキットの製造におけるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの使用であって、この部品のキットは、
本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのいくつかの用量と、上記のいずれかの実施形態に係るパルス状投与レジメンにおけるそのようなＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与のための説明書と、任意選択でＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのための投与デバイスとを含む。
本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのいくつかの用量と、上記のいずれかの実施形態に係るパルス状投与レジメンにおけるそのようなＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与のための説明書と、任意選択でＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのための投与デバイスとを含む。
別の実施形態は、癌の治療のための部品のキットの製造におけるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの使用であって、この部品のキットは、
本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのいくつかの用量と、上記のいずれかの実施形態に係る高密度パルス状投与レジメンにおけるそのようなＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与のための説明書と、任意選択でＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのための投与デバイスとを含む。
本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのいくつかの用量と、上記のいずれかの実施形態に係る高密度パルス状投与レジメンにおけるそのようなＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与のための説明書と、任意選択でＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのための投与デバイスとを含む。
好ましい実施形態では、当該キットは、チェックポイント阻害剤と、チェックポイント阻害剤又は治療用抗体の使用説明書とをさらに含む。
本発明は、上記のパルス状周期的投与レジメン及び高密度パルス状投与レジメンを含む治療方法、並びに上記のパルス状周期的投与レジメン及び高密度パルス状投与レジメンを含むＮＫ細胞及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞を刺激する方法も含む。
高密度投与
本発明の別の態様では、インターロイキン－２／インターロイキン－１５受容体βγ（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ）アゴニストは、癌の治療又は管理に使用するためのものであって、この癌の治療又は管理は、高密度投与レジメンを用いてヒト患者に上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与することを含み、この高密度投与レジメンは、患者に１日用量を投与することを含み、この１日用量は、１日以内に投与される２回又は３回の個々の用量に分割され、この個々の用量の投与の間の時間間隔は、少なくとも約４時間、好ましくは１２時間以下である。
個々の用量の投与の間の時間間隔は、上記の実施形態について記載されたとおりであってもよい。ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの量も、上記の実施形態に記載されたとおりであってもよい。
本発明の別の態様では、インターロイキン－２／インターロイキン－１５受容体βγ（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ）アゴニストは、癌の治療又は管理に使用するためのものであって、この癌の治療又は管理は、高密度投与レジメンを用いてヒト患者に上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与することを含み、この高密度投与レジメンは、患者に１日用量を投与することを含み、この１日用量は、１日以内に投与される２回又は３回の個々の用量に分割され、この個々の用量の投与の間の時間間隔は、少なくとも約４時間、好ましくは１２時間以下である。
個々の用量の投与の間の時間間隔は、上記の実施形態について記載されたとおりであってもよい。ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの量も、上記の実施形態に記載されたとおりであってもよい。
本発明は、以下の実施形態によってさらに説明される。
ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの１日用量が、０．１μｇ／ｋｇ～５０μｇ／ｋｇ、好ましくは０．２５μｇ／ｋｇ～２５μｇ／ｋｇ、より好ましくは０．６μｇ／ｋｇ～１２μｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは２μｇ／ｋｇ～１２μｇ／ｋｇ、好ましくは３μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇ、より好ましくは６～１２μｇ／ｋｇである、本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
０．１～５０μｇ／ｋｇの用量範囲内で選択される１日用量が、投与レジメン中に実質的に増加されず、好ましくは、この用量が投与レジメン中に維持される、本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
１日用量が、体重によらず、７μｇ～３５００μｇ、好ましくは１７．５μｇ～１７５０μｇ、より好ましくは４２μｇ～７００μｇ、とりわけ１４０μｇ～７００μｇの固定用量である、本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
１日用量が投与レジメンの間に増加される、本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
１日用量が、ｘ日間の各期間後に増加される、本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
１日用量が、ｘ日間の各期間後に２０％～１００％、好ましくは３０％～５０％増加される、本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
１日用量が、ｘ日間の第１の期間の後に１回増加される、本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
１日用量が、ｘ日間の第１の期間後に２０％～１００％、好ましくは３０％～５０％増加される、本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
１日用量が単回注射で投与される、本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
１日用量が、１日以内に投与される２回又は３回の個々の用量に分割され、個々の用量の投与の間の時間間隔が、少なくとも約４時間、好ましくは１４時間以下である、本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
１日用量が、１日以内に投与される３回の個々の用量に分割され、個々の用量の投与の間の時間間隔が、約５～約７時間、好ましくは約６時間である、本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
１日用量が、１日以内に投与される２回の個々の用量に分割され、個々の用量の投与の間の時間間隔が、約６時間～約１０時間、好ましくは約８時間である、本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが、皮下（ｓ．ｃ．）又は腹腔内（ｉ．ｐ．）、好ましくはｓ．ｃ．投与される、本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
工程（ａ）におけるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与が、
（１）ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与なしと比較して、全ＮＫ細胞のＫｉ－６７＋ＮＫの％の増加をもたらし、工程（ｂ）におけるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与が、工程（ａ）のＫｉ－６７＋ＮＫ細胞の少なくとも７０％であるＫｉ－６７＋ＮＫ細胞レベルをもたらし、又は
（２）第１の期間の少なくとも１回の繰り返しの後に、好ましくは第１の期間の少なくとも２回の繰り返しの後に、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与なしと比較して、ＮＫ細胞数の維持、若しくは好ましくはＮＫ細胞数の少なくとも１１０％への増加をもたらし、かつ／又は
（３）第１の期間の少なくとも１回の繰り返しの後に、好ましくは第１の期間の少なくとも２回の繰り返しの後に少なくとも１．１×１０３個のＮＫ細胞／μｌのＮＫ細胞数をもたらす、
本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
（１）ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与なしと比較して、全ＮＫ細胞のＫｉ－６７＋ＮＫの％の増加をもたらし、工程（ｂ）におけるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与が、工程（ａ）のＫｉ－６７＋ＮＫ細胞の少なくとも７０％であるＫｉ－６７＋ＮＫ細胞レベルをもたらし、又は
（２）第１の期間の少なくとも１回の繰り返しの後に、好ましくは第１の期間の少なくとも２回の繰り返しの後に、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与なしと比較して、ＮＫ細胞数の維持、若しくは好ましくはＮＫ細胞数の少なくとも１１０％への増加をもたらし、かつ／又は
（３）第１の期間の少なくとも１回の繰り返しの後に、好ましくは第１の期間の少なくとも２回の繰り返しの後に少なくとも１．１×１０３個のＮＫ細胞／μｌのＮＫ細胞数をもたらす、
本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
周期的投与が、少なくとも３サイクル、好ましくは５サイクル、より好ましくは少なくとも１０サイクルにわたって、さらにより好ましくは疾患進行まで繰り返される、本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが、３０分～２４時間、好ましくは１時間～１２時間、より好ましくは２時間～６時間のインビボ半減期を有する、本明細書に記載される使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
ペムブロリズマブと組み合わせたＳＯ－Ｃ１０１の第Ｉ相試験（実施例１）の６μｇ／ｋｇコホートの、免疫チェックポイント阻害剤に対して抵抗性である予後不良を有する３人の重度に前治療された患者がＳＯ－Ｃ１０１と免疫チェックポイント阻害剤、すなわち、ペムブロリズマブとの組み合わせに応答した驚くべき結果に基づいて、本発明は、以下の項目にも記載される。
１． ヒト患者における癌の治療に使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストであって、上記患者は少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害剤治療に対して耐性又は抵抗性である、使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
複数の腫瘍型にわたる試験において１．５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ及び６μｇ／ｋｇを用いたコホートにおける１２人の評価可能な患者のうち、７人の患者について臨床的利益が示され、６μｇ／ｋｇのコホートにおいて６人の患者のうち５人について臨床的利益が示された（１人のさらなる患者は、有害事象後の早期中止のためにカウントされない）。９μｇ／ｋｇを用いた現在進行中のコホートは、登録されている３人の患者すべてが依然として治療中であり、まだ評価することができない。臨床的利益を有する患者は、肛門ＳＣＣ、胃癌、甲状腺癌、ＳＳＣＣ、子宮頸癌、肝臓癌及び皮膚黒色腫を有していた。併用治療に対して臨床応答を示す６μｇ／ｋｇコホートからのこれら５人の患者のうち３人は、併用治療の前に免疫チェックポイント阻害剤治療後に再発した。従って、自然免疫応答の全般的な活性化は、広範囲の腫瘍にとって、並びに黒色腫若しくは腎細胞癌等の免疫腫瘍学的治療を特に受けやすいとは知られていない腫瘍、及び／又は免疫チェックポイント阻害剤に対して耐性若しくは抵抗性である腫瘍にとってさえ有益であると思われる。好ましい実施形態では、治療される癌は、黒色腫又は腎細胞癌ではない。
２． 上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される、項目１に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。明らかに、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストによる治療は、免疫チェックポイント阻害剤治療に対して腫瘍を（再）感作することができ、より早期の耐性にもかかわらず、免疫チェックポイント阻害剤による患者の（再）治療を可能にする。
３． 上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与される、項目１又は項目２に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
４． 上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、上記患者が抵抗性又は耐性である免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与され、好ましくは、上記患者が抵抗性又は耐性であり組み合わせて投与される免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１アンタゴニストである、項目１から項目３のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
５． 上記癌は腫瘍であり、この腫瘍の治療は、この治療の前に存在する腫瘍の少なくとも約３０％のサイズ縮小、好ましくは上記治療の１６週間以内に約３０％のサイズ縮小、好ましくは上記治療の１６週間以内に約５０％のサイズ縮小をもたらす、項目１から項目４のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
６． 上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストに対する応答は、ＮＫ細胞によって媒介される自然免疫応答によって媒介される、項目１から項目５のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
７． 上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、周期的投与レジメンに従って投与され、この周期的投与レジメンは、
（ａ）期間の開始時に連続ｙ日間、１日用量で上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが投与され、その後上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｘ－ｙ日間が続くｘ日間の第１の期間であって、ｘは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日であり、好ましくは７又は１４日であり、ｙは２、３又は４日であり、好ましくは２又は３日である第１の期間、
（ｂ）上記第１の期間を少なくとも１回繰り返すこと、及び
（ｃ）上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｚ日間の第２の期間であって、ｚは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３又は７０日、好ましくは７、１４、２１又は５６日、より好ましくは７、１４又は２１日である第２の期間
を含む、項目１から項目６のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
（ａ）期間の開始時に連続ｙ日間、１日用量で上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが投与され、その後上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｘ－ｙ日間が続くｘ日間の第１の期間であって、ｘは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日であり、好ましくは７又は１４日であり、ｙは２、３又は４日であり、好ましくは２又は３日である第１の期間、
（ｂ）上記第１の期間を少なくとも１回繰り返すこと、及び
（ｃ）上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｚ日間の第２の期間であって、ｚは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３又は７０日、好ましくは７、１４、２１又は５６日、より好ましくは７、１４又は２１日である第２の期間
を含む、項目１から項目６のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
８． ｘは７日であり、ｙは２、３又は４日であり、ｚは７日であり、好ましくはｙは２日であり、ｚは７日である、項目７に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
９． 上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの１日用量は、０．１μｇ／ｋｇ～５０μｇ／ｋｇ、好ましくは０．２５μｇ／ｋｇ～２５μｇ／ｋｇ、より好ましくは０．６μｇ／ｋｇ～１２μｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは２μｇ／ｋｇ～１２μｇ／ｋｇ、好ましくは３μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇ、より好ましくは６～１２μｇ／ｋｇである、項目１から項目８のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
１０． 上記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）／インターロイキン－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）複合体であり、
好ましくは、ヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメイン又はその誘導体、柔軟なリンカー及びヒトＩＬ－１５又はその誘導体を含む融合タンパク質であり、好ましくは、上記ヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメインは配列番号６の配列を含み、上記ヒトＩＬ－１５は配列番号４の配列を含み、より好ましくは上記ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体は配列番号９である、項目１から項目９のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
好ましくは、ヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメイン又はその誘導体、柔軟なリンカー及びヒトＩＬ－１５又はその誘導体を含む融合タンパク質であり、好ましくは、上記ヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメインは配列番号６の配列を含み、上記ヒトＩＬ－１５は配列番号４の配列を含み、より好ましくは上記ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体は配列番号９である、項目１から項目９のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
さらなる実施形態では、本明細書で規定されるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストによる治療方法が含まれる。
以下の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、本開示の残りの部分を決して限定するものではない。本明細書で引用されるすべての刊行物は、本明細書で参照される目的又は主題のために参照により組み込まれる。
１． ＲＬＩ－１５／ＳＯ－Ｃ１０１の臨床試験
進行中の、選択された進行性／転移性固形腫瘍を有する患者における単剤療法としての、及びペムブロリズマブと併用したＳＯ－Ｃ１０１の安全性及び予備的有効性を評価するためのファースト・イン・ヒューマン多施設非盲検第１／１ｂ相試験（ＥｕｒｄｒａＣＴ番号２０１８－００４３３４－１５、Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号ＮＣＴ０４２３４１１３）。ＲＬＩ－１５を、１、２、８及び９日目に０．２５μｇ／ｋｇの開始用量で４８μｇ／ｋｇまでｓ．ｃ．投与する。臨床試験の併用部分において、ＲＬＩ－１５は、２００ｍｇ ｑ３ｗの用量でｉ．ｖ．投与されるキイトルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（登録商標）２５ｍｇ／ｍｌ／ペムブロリズマブと併用される。
進行中の、選択された進行性／転移性固形腫瘍を有する患者における単剤療法としての、及びペムブロリズマブと併用したＳＯ－Ｃ１０１の安全性及び予備的有効性を評価するためのファースト・イン・ヒューマン多施設非盲検第１／１ｂ相試験（ＥｕｒｄｒａＣＴ番号２０１８－００４３３４－１５、Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号ＮＣＴ０４２３４１１３）。ＲＬＩ－１５を、１、２、８及び９日目に０．２５μｇ／ｋｇの開始用量で４８μｇ／ｋｇまでｓ．ｃ．投与する。臨床試験の併用部分において、ＲＬＩ－１５は、２００ｍｇ ｑ３ｗの用量でｉ．ｖ．投与されるキイトルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（登録商標）２５ｍｇ／ｍｌ／ペムブロリズマブと併用される。
本研究は、選択された再発性／難治性の進行性／転移性固形腫瘍（腎細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、黒色腫、メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性固形腫瘍、トリプルネガティブ乳癌、中皮腫、甲状腺癌、胸腺癌、子宮頸癌、胆道癌、肝細胞癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌、及び肛門癌）を有する患者において、単剤療法として（パートＡ）、及び抗ＰＤ－１抗体（ペムブロリズマブ）と併用して（パートＢ）投与されたＳＯ－Ｃ１０１の安全性及び耐容性を評価する。上記患者は、その患者らの状態に対して臨床的利益を提供することが公知である既存の療法に対して抵抗性であるか又は不耐容である。
重要な試験対象患者基準は以下の通りである。
スクリーニング時に１８歳以上である成人；既存の療法に対して抵抗性若しくは不耐容である組織学的若しくは細胞学的に確認された進行性及び／又は転移性固形腫瘍；以前の治療に由来する副作用からグレード≦１の毒性までの回復；充分な血液学的機能、心臓血管機能、肝臓機能及び腎臓機能；充分な検査室パラメータ；新鮮な生検に利用可能な接近可能な腫瘍組織；Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ、米国東海岸癌臨床試験グループ）パフォーマンスステータス０～１；ｉＲＥＣＩＳＴによる測定可能な疾患。
スクリーニング時に１８歳以上である成人；既存の療法に対して抵抗性若しくは不耐容である組織学的若しくは細胞学的に確認された進行性及び／又は転移性固形腫瘍；以前の治療に由来する副作用からグレード≦１の毒性までの回復；充分な血液学的機能、心臓血管機能、肝臓機能及び腎臓機能；充分な検査室パラメータ；新鮮な生検に利用可能な接近可能な腫瘍組織；Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ、米国東海岸癌臨床試験グループ）パフォーマンスステータス０～１；ｉＲＥＣＩＳＴによる測定可能な疾患。
重要な除外基準は以下の通りである。
未治療のＣＮＳ転移及び／又は髄膜癌腫症を有する患者；任意の活動性自己免疫疾患（ＡＤ）又は全身性ステロイド（許容用量を除く）若しくは免疫抑制薬を必要とした症候群の病歴；ＩＬ－２又はＩＬ－１５のアゴニストである薬物への事前の曝露；既知のＨＩＶ又は活動性Ｂ型若しくはＣ型肝炎；第１の試験薬の６ヶ月前以内の、制御されない高血圧（収縮期１６０ｍｍＨｇ超及び／若しくは拡張期１１０ｍｍＨｇ超）又は臨床的に有意な心血管疾患、脳血管発作／脳卒中、又は心筋梗塞。
未治療のＣＮＳ転移及び／又は髄膜癌腫症を有する患者；任意の活動性自己免疫疾患（ＡＤ）又は全身性ステロイド（許容用量を除く）若しくは免疫抑制薬を必要とした症候群の病歴；ＩＬ－２又はＩＬ－１５のアゴニストである薬物への事前の曝露；既知のＨＩＶ又は活動性Ｂ型若しくはＣ型肝炎；第１の試験薬の６ヶ月前以内の、制御されない高血圧（収縮期１６０ｍｍＨｇ超及び／若しくは拡張期１１０ｍｍＨｇ超）又は臨床的に有意な心血管疾患、脳血管発作／脳卒中、又は心筋梗塞。
パートＡは、ｓ．ｃ．投与された０．２５μｇ／ｋｇからのＳＯ－Ｃ１０１単剤療法用量漸増で開始し、ＭＴＤは１５μｇ／ｋｇに到達した。ＳＯ－Ｃ１０１単剤療法の推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）は、１５μｇ／ｋｇ未満、すなわち１２μｇ／ｋｇの用量レベルで規定されている。患者を、２１日サイクルの１日目（±１日；水曜日）、２日目（木曜日）、８日目（水曜日）、及び９日目（木曜日）にＳＯ－Ｃ１０１で治療する（図１Ａ）。治療の開始（１日目）は、平日のバイオマーカーサンプリング（新鮮な末梢血単核細胞［ＰＢＭＣ］を中央検査室に移す）を可能にするために、可能な限り水曜日に計画される。しかしながら、週あたり２回の用量が、連続する日（１日目及び２日目）に与えられ、２週目の投与（８日目及び９日目）が１日目の７日後に行われる限り、１日目の投与が火曜日又は木曜日に行われるように±１日の融通性がある。パートＡに動員された患者は、割り当てられた用量レベルで治療を継続する。患者は、以下の事象のいずれかがあると試験治療を中止される：（ｉ）Ｘ線撮影による疾患進行；（ｉｉ）臨床疾患進行（治験責任医師の評価）；（ｉｉｉ）ＡＥ（治験責任医師の判断において、臨床状態の評価に有意な程度まで影響を及ぼすか若しくは試験治療の中止を必要とする、介入疾病、又は用量制限毒性を含む試験治療関連毒性）
パートＢの開始用量は、パートＡと同様に投与された１．５μｇ／ｋｇのＳＯ－Ｃ１０１であり、これを固定用量のペムブロリズマブ（３週間ごとの２００ｍｇ ｉ．ｖ．）と組み合わせた。患者を、１日目（±１日）（水曜日）、２日目（木曜日）、８日目（水曜日）、及び９日目（木曜日）に、１日目のＳＯ－Ｃ１０１の投与時に与えられる固定用量のペムブロリズマブ（３週間ごとの２００ｍｇ ｉ．ｖ．）を伴う漸増用量のＳＯ－Ｃ１０１を用いて治療することになる（図１Ｂ）。ペムブロリズマブは、ＳＯ－Ｃ１０１の初回用量後３０分以内に、添付文書に概説されるように投与される。治療の開始（１日目）は、平日のバイオマーカーサンプリング（新鮮なＰＢＭＣを中央検査室に移す）を可能にするために、可能な限り水曜日に計画される。しかしながら、週あたり２回のＳＯ－Ｃ１０１の用量が連続する日（１日目及び２日目）に与えられ、２週目のＳＯ－Ｃ１０１投与（８日目及び９日目）が１日目の７日後に行われる限り、±１日の融通性がある。患者は、ＳＯ－Ｃ１０１の割り当てられた用量レベルでＳＯ－Ｃ１０１及びペムブロリズマブ治療を継続する。ＳＯ－Ｃ１０１が疾患進行以外の理由で停止される必要がある場合、患者が進行せず、治療に耐え得るならば、ＤＥＣによって評価されるように、ペムブロリズマブ治療は最大１年間継続してもよいと思われる。ペムブロリズマブを停止する必要がある場合、ＳＯ－Ｃ１０１治療は、疾患進行又は許容できない毒性まで継続することができると思われる。患者は、以下の事象のいずれかがあると試験治療を中止される：（ｉ）Ｘ線撮影による疾患進行；（ｉｉ）臨床疾患進行（治験責任医師の評価）；（ｉｉｉ）ＡＥ（治験責任医師の判断において、臨床状態の評価に有意な程度まで影響を及ぼすか若しくは試験治療の中止を必要とする、介入疾病、又は用量制限毒性を含む試験治療関連毒性）。
予備段階の結果
パートＡ登録は２０１９年７月に開始し、ＭＴＤは１５μｇ／ｋｇの用量レベルに到達した。以前の全身療法の３（１～９の範囲）系統の中央値を有する３０人の患者を、用量レベル０．２５、０．７５、１．５、３．０、６．０、９．０、１２．０、及び１５μｇ／ｋｇ ＢＷで治療した。１５μｇ／ｋｇのＭＴＤは、２つのＤＬＴ（後遺症なしに試験薬物中止後に迅速に消散した肝機能試験値の増加）により定義された。患者の徴候及び最良の全体応答を表２に示す。ＮＫ細胞活性化の最大レベルは低用量レベルで既に到達し、最大ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化は９～１２μｇ／ｋｇで到達した。それゆえ、ＲＰ２Ｄは１２μｇ／ｋｇであるように選択した。８用量レベルで治療した３０人の患者からの安全性データは、ＳＯ－Ｃ１０１単剤療法が良好に耐容されることを示す。ＡＥの大部分は、発熱、リンパ球減少症、局所注射部位反応、悪寒、トランスアミナーゼ増加、インフルエンザ様症状並びにサイトカイン放出症候群の症状（リンパ球減少症を除いて、主にグレード２以下）であった。リンパ球減少症は、作用機序に関連すると考えられ、通常、数日以内に消散すると考えられる。
部分応答は、以前はＣＰＩ抵抗性であったＳＳＣＣの６２歳の女性患者において見られた。長期持続性安定状態（ＳＤ）を３人の患者において認めた。
・腎臓癌を有する７１歳の男性患者、７つの以前の系統、ＣＰＩ再発、９３日間のＳＤ
・ＮＳＣＬＣを有する４７歳の男性患者、５つの以前の系統、ＣＰＩ再発、１５５日間のＳＤ
・胆道癌を有する５７歳の女性患者、４つの以前の系統、ＣＰＩ再発、１４８日間のＳＤ
予備的ＰＫ結果は、ＰＫプロファイルが用量比例的であり、投与後約５～６時間にＴｍａｘがあり、終末相半減期が約４時間であることを示した。
パートＡ登録は２０１９年７月に開始し、ＭＴＤは１５μｇ／ｋｇの用量レベルに到達した。以前の全身療法の３（１～９の範囲）系統の中央値を有する３０人の患者を、用量レベル０．２５、０．７５、１．５、３．０、６．０、９．０、１２．０、及び１５μｇ／ｋｇ ＢＷで治療した。１５μｇ／ｋｇのＭＴＤは、２つのＤＬＴ（後遺症なしに試験薬物中止後に迅速に消散した肝機能試験値の増加）により定義された。患者の徴候及び最良の全体応答を表２に示す。ＮＫ細胞活性化の最大レベルは低用量レベルで既に到達し、最大ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化は９～１２μｇ／ｋｇで到達した。それゆえ、ＲＰ２Ｄは１２μｇ／ｋｇであるように選択した。８用量レベルで治療した３０人の患者からの安全性データは、ＳＯ－Ｃ１０１単剤療法が良好に耐容されることを示す。ＡＥの大部分は、発熱、リンパ球減少症、局所注射部位反応、悪寒、トランスアミナーゼ増加、インフルエンザ様症状並びにサイトカイン放出症候群の症状（リンパ球減少症を除いて、主にグレード２以下）であった。リンパ球減少症は、作用機序に関連すると考えられ、通常、数日以内に消散すると考えられる。
部分応答は、以前はＣＰＩ抵抗性であったＳＳＣＣの６２歳の女性患者において見られた。長期持続性安定状態（ＳＤ）を３人の患者において認めた。
・腎臓癌を有する７１歳の男性患者、７つの以前の系統、ＣＰＩ再発、９３日間のＳＤ
・ＮＳＣＬＣを有する４７歳の男性患者、５つの以前の系統、ＣＰＩ再発、１５５日間のＳＤ
・胆道癌を有する５７歳の女性患者、４つの以前の系統、ＣＰＩ再発、１４８日間のＳＤ
予備的ＰＫ結果は、ＰＫプロファイルが用量比例的であり、投与後約５～６時間にＴｍａｘがあり、終末相半減期が約４時間であることを示した。
パートＢ登録は２０２０年７月に開始し、２０２１年１０月８日現在で、以前の全身療法の２（範囲１～６）系統の中央値を有する（３）１４人の患者を、用量レベル１．５、３．０、６．０及び９μｇ／ｋｇ ＢＷで治療した。用量レベル９μｇ／ｋｇは進行中である。
患者は、登録時に３１～８０歳の年齢であった。治療の継続期間は、１日～３９３日の範囲にあった（２０２１年１０月８日現在）。患者の徴候及び最良の全体応答を表３に示す。ペムブロリズマブと組み合わせたＳＯ－Ｃ１０１は、良好な耐容性を示した。有害事象プロファイルは、いずれかの単剤化合物からの単剤療法ＡＥプロファイルと一致した。用量レベル６μｇ／ｋｇはＤＬＴのために７人の患者に拡大した。ＤＬＴは、最初の投与後の１人の患者におけるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）グレード３であった。この患者は、減少した用量（３μｇ／ｋｇ）で試験を継続した。
患者は、登録時に３１～８０歳の年齢であった。治療の継続期間は、１日～３９３日の範囲にあった（２０２１年１０月８日現在）。患者の徴候及び最良の全体応答を表３に示す。ペムブロリズマブと組み合わせたＳＯ－Ｃ１０１は、良好な耐容性を示した。有害事象プロファイルは、いずれかの単剤化合物からの単剤療法ＡＥプロファイルと一致した。用量レベル６μｇ／ｋｇはＤＬＴのために７人の患者に拡大した。ＤＬＴは、最初の投与後の１人の患者におけるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）グレード３であった。この患者は、減少した用量（３μｇ／ｋｇ）で試験を継続した。
２． 皮膚扁平上皮癌を有する患者の症例報告
皮膚扁平上皮癌を有する６２歳の女性患者（人種及び民族性は報告されていない）は、２０２０年６月４日の初回用量（最初、臨床試験センターは、２０２０年５月１５日を開始日として誤って報告した；これは現在訂正されている）から開始して、臨床試験ＳＣ１０３パートＡ（実施例１、ＩＣＦバージョン５及びプロトコルバージョン５）内で、単剤療法として６μｇ／ｋｇのＳＯ－Ｃ１０１でｓ．ｃ．処置され、単剤療法治療は２０２０年１０月１４日まで進行中であった。
皮膚扁平上皮癌を有する６２歳の女性患者（人種及び民族性は報告されていない）は、２０２０年６月４日の初回用量（最初、臨床試験センターは、２０２０年５月１５日を開始日として誤って報告した；これは現在訂正されている）から開始して、臨床試験ＳＣ１０３パートＡ（実施例１、ＩＣＦバージョン５及びプロトコルバージョン５）内で、単剤療法として６μｇ／ｋｇのＳＯ－Ｃ１０１でｓ．ｃ．処置され、単剤療法治療は２０２０年１０月１４日まで進行中であった。
病歴では、過去に虫垂切除があり、２０１９年に脳卒中があったが、他のすべての病歴は、疲労、腫瘍性疼痛及び食欲不振を含めて試験中の疾患と関連していた。皮膚の扁平上皮癌の初期診断は、２０１４年に、既知の変異／発現状態ｐ５３、ＴＥＲＴを用いて行われた。最初の手術を２０１４年に行い、この患者は、先行抗癌非全身療法として放射線療法を受け、腫瘍母地の部位に６６グレイの線量を適用し、耳の左リンパ節領域に５０グレイの線量を適用した。
この患者は２系統の全身性抗癌治療を以前に受けた：ドセタキセル、シスプラチン、及びセツキシマブ（ＴＰＥｘ）による第一選択治療が２０１９年３月から２０１９年６月まで患者に投与された。第二選択治療では、この患者は、抗ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤セミプリマブを受け、２０２０年１月３１日から２０２０年４月２３日まで投与された。この患者はチェックポイント阻害剤治療後に再発した。
本試験の過程の間、グレード３の血管迷走神経性反応（ＳＯ－Ｃ１０１に関連しない）及び嚥下障害が記録された。嚥下障害については、この患者は、経鼻胃挿管を受けたが、これは、９月１８日現在依然として進行中である。グレード２の貧血、疲労及び食欲不振が報告され、他の有害事象はすべてグレード１であった。重篤な有害事象は報告されなかった。
２０２０年６月３日のこの患者のスクリーニングでは、１つの標的病変、直径５０ｍｍの結節性の、左頸部リンパ節腫脹が存在した。さらに、３つの非標的病変が特定され、すべて結節性であり、左右の頸部リンパ節腫脹及び肝臓区域（セグメント）ＩＩＩにあった。造影剤を用いるＣＴスキャンを腫瘍評価に使用した。ＳＯ－Ｃ１０１による治療を２０２０年６月４日に６μｇ／ｋｇの１日用量で開始した。臨床応答の継続的な改善が４サイクルにわたって観察された。（ＳＯ－Ｃ１０１の４サイクルでの）２０２０年７月３日の腫瘍評価は、標的病変が直径４０ｍｍに縮小し、２０％の疾患減少に相当することを明らかにした。全体応答を安定状態と評価した。（ＳＯ－Ｃ１０１の１２週目の）２０２０年８月１７日の３回目の腫瘍評価において、病変の合計の４９％の減少に相当する２６ｍｍへの標的病変のさらなる収縮が観察された（図２参照）。従って、全体応答を部分応答と評価した。９月１８日時点で、この患者は、併用治療としてオピオイド及び鎮痛剤、嚥下障害のための栄養サポート、並びに貧血及び低マグネシウム血症のための薬物療法を受けていた。ＳＯ－Ｃ１０１による治療のサイクル２の後、オピオイド及び鎮痛剤の必要性が減少した。
さらなる腫瘍進行度診断を２０２０年１０月２日に行い、標的病変の２１ｍｍへのさらなる縮小を認め、これにより部分応答（５８％の減少）を確認した（図２Ｅを参照）。２０２０年１０月１４日の次の腫瘍進行度診断において、この患者は、標的病変の直径が３７ｍｍ（前回の進行度診断と比較して＋７６％）であり腫瘍進行を示した。ＳＯ－Ｃ１０１による単剤療法は、進行性疾患のために中止された。
驚くべきことに、ＳＯ－Ｃ１０１による単剤療法は、放射線療法及び免疫腫瘍学（ＩＯ）薬セミプリマブ、抗ＰＤ－１抗体を含む２つのさらなる療法系統の後に進行した皮膚扁平上皮癌を有する末期疾患患者において、標的病変の５８％の減少を伴う部分応答、４ヶ月にわたる持続期間をもたらす。
驚くべきことに、ＳＯ－Ｃ１０１による単剤療法は、放射線療法及び免疫腫瘍学（ＩＯ）薬セミプリマブ、抗ＰＤ－１抗体を含む２つのさらなる療法系統の後に進行した皮膚扁平上皮癌を有する末期疾患患者において、標的病変の５８％の減少を伴う部分応答、４ヶ月にわたる持続期間をもたらす。
観察された部分応答は、血液中の７１％の増殖性ＮＫ細胞及び３８％の増殖性ＣＤ８＋Ｔ細胞の観察を伴った。
この患者は、２０２０年１１月２６日に１．５μｇ／ｋｇのＳＯ－Ｃ１０１（単剤療法のスケジュールに従う）及び２００ｍｇ ｑ３ｗのペムブロリズマブの組み合わせによる治療を継続した。２週間以内に、患者は再び臨床応答を示し、２０２０年１２月１５日及び２０２１年１月１４日に撮影された写真において標的病変の顕著な減少を示した（図２Ｅ参照）。２０２１年の２月５日及び３月１９日のＣＴスキャンは、試験の開始から６２％の減少及び最下点から９％の減少を示した。２０２１年５月５日のＰＥＴ－ＣＴは、「ホットスポット」、すなわち増殖性腫瘍を示さなかった。
この患者は、ＳＯ－Ｃ１０１で治療される前に、セミプリマブ（抗ＰＤ－１抗体）による治療下で再発したが、さらなる進行性疾患を呈する前にＳＯ－Ｃ１０１単剤療法下で確認された部分応答を示した後、患者は、ＳＯ－Ｃ１０１と別の抗ＰＤ－１抗体であるペムブロリズマブとの併用治療下で再び有意に臨床的に応答した。従って、驚くべきことに、ＳＯ－Ｃ１０１単剤療法は、抗ＰＤ－１治療に（再び）応答するように腫瘍を感作したと結論付けることができる。
腫瘍への免疫細胞の浸潤を、ベースライン時及びＳＯ－Ｃ１０１ ＥＯＴ後（１８週目）に得た腫瘍生検における免疫組織化学によって測定した。簡潔には、ＰＤ－Ｌ１発現を、Ｖｅｎｔａｎａ Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ ＸＴ（ベンタナベンチマークＸＴ）上の独自仕様のＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（クローンＨＤＸ３）及びＣＤ８ ｍＡｂ（クローンＨＤＸ１）を用いたＨａｌｉｏｓｅｅｋ（商標）ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ８アッセイ（Ｖｅｒａｃｙｔｅ（ベラサイト）、フランス）を使用して測定した。ＰＤ－Ｌ１の検出は、ＯｐｔｉＶｉｅｗ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＤＡＢ検出キットを用いて二次ｍＡｂを用いて行った。ヘマトキシリン及び青色染色液を用いて対比染色を行った。スライドをＮａｎｏＺｏｏｍｅｒ－ＸＲでスキャンして、デジタル画像（２０×）を生成した。ＣＤ８及びＮＫｐ４６発現を、ＮＫｐ４６、Ｋｉ－６７、ＣＤ８、ＣＤ３及びＡＥ１／ＡＥ３から構成されるＢｒｉｇｈｔｐｌｅｘ（登録商標）多重ＩＨＣパネルを用いて測定した。以下のｍＡｂを使用した：抗ＮＫｐ４６ ｍＡｂ カタログ番号ＭＯＧ１－Ｍ－Ｈ４６－２／３、Ｖｅｒａｃｙｔｅ；抗Ｋｉ－６７ ｍＡｂ カタログ番号ＨＤ－ＲＭ－０００５３９／９０２７Ｓ、Ｖｅｒａｃｙｔｅ／Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（セル・シグナリング）；抗ＣＤ８ ｍＡｂ カタログ番号ＨＤ－ＦＧ－００００１９，Ｖｅｒａｃｙｔｅ）；抗ＣＤ３ ｍＡｂ カタログ番号ＨＤ－ＦＧ－００００１３、Ｖｅｒａｃｙｔｅ；及び抗ＡＥ１／ＡＥ３ カタログ番号ＨＤ－ＲＭ－０００５０２／Ｓｃ８１７１４、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ（サンタクルーズ）。簡潔には、Ｌｅｉｃａ Ｂｏｎｄ ＲＸを用いて同じスライド上で連続染色を行った。二次抗体としてのＭＡＣＨ２ウサギユニバーサルＨＲＰポリマー、ＭＡＣＨ２マウスユニバーサルＨＲＰポリマー又はＭＡＣＨ４マウスユニバーサルＨＲＰポリマー及びＩｍｍＰＡＣＴ（商標）ＡＭＥＣ Ｒｅｄ検出を使用して、シグナル検出を行った。ヘマトキシリンを用いた細胞核の対比染色を染色ワークフローの最後に行った。スライドをＮａｎｏｚｏｏｍｅｒ ＸＲ（×２０）でスキャンした。各試料を、ＨａｌｉｏＤｘ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍを使用して分析した。画像をＢｒｉｇｈｔｐｌｅｘ（登録商標）－ｆｕｓｅ（社内ソフトウェア）で整列させた。
ＳＯ－Ｃ１０１治療の前に、腫瘍へのＣＤ８＋Ｔ細胞の低い浸潤のみが観察され、ＮＫ細胞についてはほとんど観察されなかった。ＰＤ－Ｌ１は主に腫瘍細胞上で発現した。ＳＯ－Ｃ１０１での治療後、腫瘍生検は、高レベルのＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤、悪性細胞及び免疫細胞上のＰＤ－Ｌ１発現の確実な増加、並びにＮＫ細胞レベルの増加を示した（表４及び図２Ｆ～Ｍを参照）。
従って、ＳＯ－Ｃ１０１での治療下で、腫瘍は、観察された部分応答によって確認されるようにＳＯ－Ｃ１０１治療に応答性であった中程度にしか免疫細胞が浸潤しなかった腫瘍から、強力なＰＤ－Ｌ１チェックポイント発現を示す高度に免疫細胞が浸潤した「ホット」腫瘍に変化した。これは、ＳＯ－Ｃ１０１治療に対する獲得耐性も示唆する。ＰＤ－Ｌ１の初期の低発現は、セミプリマブ（抗ＰＤ－１抗体）による初期の治療に対する、かなり限定された成功しか示さない患者の弱い応答の説明を提供すると思われる。
従って、ＳＯ－Ｃ１０１での治療下で、腫瘍は、観察された部分応答によって確認されるようにＳＯ－Ｃ１０１治療に応答性であった中程度にしか免疫細胞が浸潤しなかった腫瘍から、強力なＰＤ－Ｌ１チェックポイント発現を示す高度に免疫細胞が浸潤した「ホット」腫瘍に変化した。これは、ＳＯ－Ｃ１０１治療に対する獲得耐性も示唆する。ＰＤ－Ｌ１の初期の低発現は、セミプリマブ（抗ＰＤ－１抗体）による初期の治療に対する、かなり限定された成功しか示さない患者の弱い応答の説明を提供すると思われる。
本発明者らは、ＩＬ－２／ＩＬ－１５βγアゴニストでの治療によって引き起こされる腫瘍細胞上のＰＤ－Ｌ１発現の誘導が、免疫チェックポイント阻害剤、ここでは抗ＰＤ－１抗体であるペムブロリズマブでの（別の）治療に対して腫瘍を（再）感作したと結論付ける。
３． 甲状腺癌を有する患者の症例報告
甲状腺癌を有する４７歳の女性患者（人種及び民族性は報告されていない）は、２０２０年１１月２０日の初回用量から開始して、臨床試験ＳＣ１０３パートＢ（実施例１）内で、３μｇ／ｋｇのＳＯ－Ｃ１０１を２００ｍｇのペムブロリズマブと組み合わせてｓ．ｃ．処置された。
甲状腺癌を有する４７歳の女性患者（人種及び民族性は報告されていない）は、２０２０年１１月２０日の初回用量から開始して、臨床試験ＳＣ１０３パートＢ（実施例１）内で、３μｇ／ｋｇのＳＯ－Ｃ１０１を２００ｍｇのペムブロリズマブと組み合わせてｓ．ｃ．処置された。
病歴では、２００８～２００９年に、部分甲状腺摘出術及びその後の全甲状腺摘出術（左頸部リンパ節摘出術を含む）という複数の手術があった。２０１７年に、肝臓病変を放射線療法によって治療した。この患者は、２０１４～２０１８年に１系統の以前の全身性抗癌療法としてキナーゼ阻害剤であるバンデタニブを受けた。最後の疾患進行は２０２０年７月に確認された。
治療の開始前に、肝臓区域ＩＩにおける標的病変は、２２ｍｍの直径を有し（ＣＴスキャン）、肝臓及び骨に２つのさらなる非標的病変を有した。２０２０年１２月２９日（直径２５ｍｍ、＋１３％）及び２０２１年２月１１日（直径１８ｍｍ、－１８％）の腫瘍進行度診断は、安定状態を示し、２０２１年３月５日には、６サイクルの治療後の、部分応答（直径１５ｍｍ、－３１％）になり、これは、８サイクル後の５月５日に確認された（直径１４ｍｍ、－３６％）。２０２１年７月２１日に、治療は１０サイクルの治療後に依然として継続していた。
腫瘍への免疫細胞の浸潤を、実施例２に記載するように、ベースライン時及びＳＯ－Ｃ１０１治療の６週間後に得た腫瘍生検における免疫組織化学によって測定した。
ＳＯ－Ｃ１０１及びペムブロリズマブの治療の前には、腫瘍の進行度は、腫瘍微小環境におけるＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞による浸潤がほとんどないため、「コールド」腫瘍として記載することができる。ＳＣ－１０１及びペムブロリズマブでの治療後、約１０倍多いＣＤ８＋Ｔ細胞が間質に蓄積し、癌巣全体に散在することも見出された。浸潤したＮＫ細胞は、腫瘍内間質及び癌巣全体に散在していた。興味深いことに、ペムブロリズマブとの同時治療下では、腫瘍細胞上のＰＤ－Ｌ１の発現の増加は観察されなかった（表５、図３を参照）。
４． 皮膚扁平上皮癌を有する患者の症例報告
左脚の皮膚扁平上皮癌（ＳＳＣＣ）を有する７４歳の女性患者（人種及び民族性は報告されていない）は、２０１１年３月１１日の初回用量から開始して、臨床試験ＳＣ１０３パートＢ（実施例１）内で、６μｇ／ｋｇのＳＯ－Ｃ１０１を２００ｍｇ ｑ３ｗのペムブロリズマブと組み合わせてｓ．ｃ．処置された。
左脚の皮膚扁平上皮癌（ＳＳＣＣ）を有する７４歳の女性患者（人種及び民族性は報告されていない）は、２０１１年３月１１日の初回用量から開始して、臨床試験ＳＣ１０３パートＢ（実施例１）内で、６μｇ／ｋｇのＳＯ－Ｃ１０１を２００ｍｇ ｑ３ｗのペムブロリズマブと組み合わせてｓ．ｃ．処置された。
病歴では、ＳＳＣＣは２００６年に最初に診断され、その後、合計２２回の複数の手術が続いた。２０２０年１１月６日から２０２１年１月２９日まで、この患者は抗ＰＤ－１抗体セミプリマブの４回の注入を受けたが、目立った応答はなかった。それゆえ、この患者は、抗ＰＤ－１療法に対して原発性耐性であるとみなされた。
６μｇ／ｋｇのＳＯ－Ｃ１０１及び２００ｍｇのペムブロリズマブを用いた併用療法は、２０２１年３月１１日に開始した。部分応答は、２サイクル後に写真（図４参照）又はＣＴスキャン上で視覚的に観察され、標的病変の減少は－３９％未満（絶対値では３９％超）であり、これはサイクル４後に再び確認された（ＣＴスキャン）。治療は依然として８サイクル後に継続する。
従って、この第Ｉ相における比較的少数の患者にもかかわらず、抗ＰＤ抗体による治療に対して耐性／抵抗性の進行性ＳＳＣＣを有する２人の患者が既に、ＳＯ－Ｃ１０１単独又は抗ＰＤ１抗体と組み合わせたＳＯ－Ｃ１０１による治療に対して明確な応答を示した。
５． 子宮頸部腺癌を有する患者の症例報告
子宮頸部腺癌を有する６３歳の女性患者（人種及び民族性は報告されていない）は、２０２１年５月２７日に開始して、臨床試験ＳＣ１０３パートＢ（実施例１）内で、６μｇ／ｋｇのＳＯ－Ｃ１０１を２００ｍｇ ｑ３ｗのペムブロリズマブと組み合わせてｓ．ｃ．処置された。
子宮頸部腺癌を有する６３歳の女性患者（人種及び民族性は報告されていない）は、２０２１年５月２７日に開始して、臨床試験ＳＣ１０３パートＢ（実施例１）内で、６μｇ／ｋｇのＳＯ－Ｃ１０１を２００ｍｇ ｑ３ｗのペムブロリズマブと組み合わせてｓ．ｃ．処置された。
病歴では、子宮頸部腺癌は２０１７年に診断され、その後、放射線療法、密封小線源治療及び手術が続いた。２０１７年６月から２０１７年８月までのカルボプラチンによる全身化学療法の後に、２０１８年３月から２０１８年６月までカルボプラチンとパクリタキセルとの組み合わせが続いた。３番目の系統では、この患者は２０２０年７月から２０２０年１１月にカボザンチニブを受けた。最後の疾患進行は２０２１年３月２９日に確認された。
６μｇ／ｋｇのＳＯ－Ｃ１０１及び２００ｍｇのペムブロリズマブを用いた併用療法は、２０２１年５月２７日に開始した。安定状態が、１回目及び２回目のベースライン後評価について観察された。サイクル４は、２０２１年７月２９日に開始され、治療は依然として継続している。
６． 肛門癌を有する患者の症例報告
２つの以前の治療系統後に抵抗性であった、肛門扁平上皮癌を有する４９歳の女性患者。直近の治療は、２０１９年１１月から２０２０年４月までのレチファンリマブ（Ｒｅｔｉｆａｎｌｉｍａｂ）（抗ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害）治療であった。この患者は、２０２０年５月９日に開始して、１．５μｇ／ｋｇのＳＯ－Ｃ１０１を２００ｍｇ Ｑ３Ｗのペムブロリズマブと組み合わせて治療された。約４８週間の長期安定状態がＳＯ－Ｃ１０１及びペムブロリズマブ療法で観察されたが、治療は１８サイクルの治療後に進行性疾患のために中止された。最良の応答は８サイクル後に観察され、腫瘍サイズは９％縮小した。
２つの以前の治療系統後に抵抗性であった、肛門扁平上皮癌を有する４９歳の女性患者。直近の治療は、２０１９年１１月から２０２０年４月までのレチファンリマブ（Ｒｅｔｉｆａｎｌｉｍａｂ）（抗ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害）治療であった。この患者は、２０２０年５月９日に開始して、１．５μｇ／ｋｇのＳＯ－Ｃ１０１を２００ｍｇ Ｑ３Ｗのペムブロリズマブと組み合わせて治療された。約４８週間の長期安定状態がＳＯ－Ｃ１０１及びペムブロリズマブ療法で観察されたが、治療は１８サイクルの治療後に進行性疾患のために中止された。最良の応答は８サイクル後に観察され、腫瘍サイズは９％縮小した。
腫瘍への免疫細胞の浸潤を、実施例２に記載するように、ベースライン時及びＳＯ－Ｃ１０１治療の６週間後に得た腫瘍生検における免疫組織化学によって測定した。
この患者は、ＳＯ－Ｃ１０１及びペムブロリズマブの治療の前に、ＣＤ８＋Ｔ細胞の高い浸潤及びＰＤ－Ｌ１＋細胞の高い腫瘍内密度を特徴とした「ホットな」腫瘍微小環境を示した。ＳＯ－Ｃ１０１及びペムブロリズマブでの治療後、間質並びに癌巣においてＣＤ８＋Ｔ細胞及びＰＤ－Ｌ１＋細胞による浸潤のさらなる顕著な増加が観察された。新たに浸潤したＮＫ細胞は、腫瘍内間質及び癌巣全体に散在していた（表６参照）。
７． ＳＯ－Ｃ１０１を用いた臨床試験における薬力学的応答及び抗腫瘍免疫活性化
ＰＢＭＣを、ＳＯ－Ｃ１０１単剤療法で治療した２６人の患者、並びにＳＯ－Ｃ１０１及びペムブロリズマブで治療した６人の患者から、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）の治療の前並びにサイクル１の６日目（Ｃ１Ｄ６）の治療後に得た。ＣＤ８＋Ｔ細胞及び（Ｂ）ＮＫ細胞内のＫｉ－６７＋細胞のパーセンテージをフローサイトメトリーによって分析した。ＳＯ－Ｃ１０１並びにＳＯ－Ｃ１０１及びペムブロリズマブでの治療後のすべての患者について、末梢血中のＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞の増殖の増加が観察された。増加は、０．２５～１２μｇ／ｋｇの全範囲にわたってＣＤ８＋Ｔ細胞について用量依存的であったが、ＮＫ細胞活性化は、約１．５μｇ／ｋｇで既にプラトーに達したようである。２つの腫瘍評価にわたって部分応答又は少なくとも安定状態のいずれかを有する臨床応答患者（＃でマークされる）は、非応答患者と比較して、血液中の免疫細胞活性化について顕著な差異を示さなかった（図７参照）。
ＰＢＭＣを、ＳＯ－Ｃ１０１単剤療法で治療した２６人の患者、並びにＳＯ－Ｃ１０１及びペムブロリズマブで治療した６人の患者から、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）の治療の前並びにサイクル１の６日目（Ｃ１Ｄ６）の治療後に得た。ＣＤ８＋Ｔ細胞及び（Ｂ）ＮＫ細胞内のＫｉ－６７＋細胞のパーセンテージをフローサイトメトリーによって分析した。ＳＯ－Ｃ１０１並びにＳＯ－Ｃ１０１及びペムブロリズマブでの治療後のすべての患者について、末梢血中のＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞の増殖の増加が観察された。増加は、０．２５～１２μｇ／ｋｇの全範囲にわたってＣＤ８＋Ｔ細胞について用量依存的であったが、ＮＫ細胞活性化は、約１．５μｇ／ｋｇで既にプラトーに達したようである。２つの腫瘍評価にわたって部分応答又は少なくとも安定状態のいずれかを有する臨床応答患者（＃でマークされる）は、非応答患者と比較して、血液中の免疫細胞活性化について顕著な差異を示さなかった（図７参照）。
腫瘍生検をベースライン時及び治療後（サイクル２、１５日目；Ｃ２Ｄ１５）に１８人の患者（ＳＯ－Ｃ１０１単剤療法で治療した１５人、ＳＯ－Ｃ１０１及びペムブロリズマブで治療した３人）から採取し、標準プロトコルに従って免疫組織化学（ＩＨＣ）分析に供した。ＣＤ３＋Ｔ細胞の浸潤の増強が１８人の患者のうちの９人（５０％）で観察され（図８Ａ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤の増強が１８人の患者のうちの９人（５０％）で観察され（図８Ｂ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比の増加が１８人の患者のうちの１０人（５５％）で観察された（図８Ｃ）。臨床的に応答性の患者（ＰＲ又は≧２ＳＤ、＃でマークされている）は、腫瘍組織においてＣＤ３＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の密度の増加並びにＣＤ８＋Ｔ細胞対Ｔｒｅｇの比の増加を示したが、非応答性の患者は、免疫細胞浸潤のいくらかの増加、いくらかの減少を伴う非常に異質な像を示した。
ＳＯ－Ｃ１０１治療患者由来の腫瘍組織のＮａｎｏＳｔｒｉｎｇプロファイリングをＨａｌｉｏＤＸによって行った。ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ分析は、マッチしたスクリーニング及び治療中（サイクル２、１５日目）の生検で行った。ＳＯ－Ｃ１０１は、１８人の患者のうち１１人（６１％、図９Ａ参照）において、Ｔ細胞活性化、誘引、細胞傷害性及びＴ細胞配向を反映する予め定義されたセットのＨａｌｉｏＤＸ Ｉｍｍｕｎｏｓｉｇｎ（登録商標）２１の遺伝子シグネチャースコアを増加させた。ＳＯ－Ｃ１０１は、１８人の患者のうち１１人（６１％、図９Ｂを参照）において、抗原プロセシング及びプレゼンテーションに関連する遺伝子の発現も増加させた。そして、ＳＯ－Ｃ１０１は、１８人の患者のうち１３人（７２％、図９Ｃを参照）において、ＮＫ細胞機能に関連する遺伝子の発現を増加させた。臨床的に応答性の患者における強固な免疫細胞浸潤が、上記の患者においてさらに視覚的に観察された（図２Ｆ～Ｍ、図３Ａ～Ｈ、及び図５Ａ～Ｈを参照）。
血液中で測定される免疫細胞の活性化は、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの治療に対する応答についての乏しいマーカーであり、他方で、臨床応答を開始するために、腫瘍へのエフェクター免疫細胞の浸潤の増加は必要条件であるが、すべての患者において充分というわけではないようである。臨床的に応答性の患者は、Ｔ細胞活性化、誘引、細胞傷害性及びＴ細胞配向、抗原プロセシング及びＮＫ細胞機能に関与する遺伝子の高い誘導を示した。
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国際公開第２００５／０８５２８２Ａ１号パンフレット
国際公開第２００７／０４６００６Ａ２号パンフレット
国際公開第２００８／００３４７３Ａ２号パンフレット
国際公開第２００８／１４３７９４Ａ１号パンフレット
国際公開第２００９／１３５０３１Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１２／０６５０８６Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１２／１０７４１７Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１２／１７５２２２Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１４／０６６５２７Ａ２号パンフレット
国際公開第２０１４／１４５８０６Ａ２号パンフレット
国際公開第２０１４／２０７１７３Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１５／０１８５２８Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１５／１０９１２４Ａ２号パンフレット
国際公開第２０１６／０６０９９６Ａ２号パンフレット
国際公開第２０１６／０９５６４２号パンフレット
国際公開第２０１６／１４２３１４Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１７／０４６２００Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１７／１１２５２８Ａ２号パンフレット
国際公開第２０１８／０７１９１８Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１８／０７１９１９Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１８／１０２５３６Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１８／１５１８６８Ａ２号パンフレット
国際公開第２０１８／２１３３４１Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１９／０２８４１９Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１９／０２８４２５Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１９／１６５４５３Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１９／１７３７９８Ａ１号パンフレット
国際公開第２０２０／０６９３９８Ａ１号パンフレット
国際公開第２０２０／２３２３０５Ａ１号パンフレット
国際公開第２０２１／０８１１９３Ａ１号パンフレット
国際公開第２０２１／１５６７２０Ａ１号パンフレット
米国特許出願公開第２００３／０１２４６７８号明細書
米国特許出願公開第２００６／００５７６８０号明細書
米国特許出願公開第２００７／００３６７５２号明細書
米国特許出願公開第２０１７／００８８５９７号明細書
米国特許出願公開第２０１８／０１１８８０５号明細書
米国特許出願公開第２０１９／００９２８３０号明細書
米国特許第５，２２９，１０９号明細書
米国特許第１０，２０６，９８０号明細書
２０１８年８月１６日現在のｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのＮＣＴ０２９８３０４５
２０１８年８月１６日現在のｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのＮＣＴ０３３８６７２１
２０１８年８月１６日現在のｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのＮＣＴ０２６２７２８４
２０１８年８月１６日現在のｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのＮＣＴ０３０６３７６２
２０１８年８月１６日現在のｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのＮＣＴ０３３８８６３２
２０１８年８月１６日現在のｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのＮＣＴ０１５７２４９３
２０１９年５月１４日現在のｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのＮＣＴ０１０２１０５９
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国際公開第２００５／０８５２８２Ａ１号パンフレット
国際公開第２００７／０４６００６Ａ２号パンフレット
国際公開第２００８／００３４７３Ａ２号パンフレット
国際公開第２００８／１４３７９４Ａ１号パンフレット
国際公開第２００９／１３５０３１Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１２／０６５０８６Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１２／１０７４１７Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１２／１７５２２２Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１４／０６６５２７Ａ２号パンフレット
国際公開第２０１４／１４５８０６Ａ２号パンフレット
国際公開第２０１４／２０７１７３Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１５／０１８５２８Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１５／１０９１２４Ａ２号パンフレット
国際公開第２０１６／０６０９９６Ａ２号パンフレット
国際公開第２０１６／０９５６４２号パンフレット
国際公開第２０１６／１４２３１４Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１７／０４６２００Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１７／１１２５２８Ａ２号パンフレット
国際公開第２０１８／０７１９１８Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１８／０７１９１９Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１８／１０２５３６Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１８／１５１８６８Ａ２号パンフレット
国際公開第２０１８／２１３３４１Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１９／０２８４１９Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１９／０２８４２５Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１９／１６５４５３Ａ１号パンフレット
国際公開第２０１９／１７３７９８Ａ１号パンフレット
国際公開第２０２０／０６９３９８Ａ１号パンフレット
国際公開第２０２０／２３２３０５Ａ１号パンフレット
国際公開第２０２１／０８１１９３Ａ１号パンフレット
国際公開第２０２１／１５６７２０Ａ１号パンフレット
米国特許出願公開第２００３／０１２４６７８号明細書
米国特許出願公開第２００６／００５７６８０号明細書
米国特許出願公開第２００７／００３６７５２号明細書
米国特許出願公開第２０１７／００８８５９７号明細書
米国特許出願公開第２０１８／０１１８８０５号明細書
米国特許出願公開第２０１９／００９２８３０号明細書
米国特許第５，２２９，１０９号明細書
米国特許第１０，２０６，９８０号明細書
２０１８年８月１６日現在のｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのＮＣＴ０２９８３０４５
２０１８年８月１６日現在のｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのＮＣＴ０３３８６７２１
２０１８年８月１６日現在のｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのＮＣＴ０２６２７２８４
２０１８年８月１６日現在のｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのＮＣＴ０３０６３７６２
２０１８年８月１６日現在のｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのＮＣＴ０３３８８６３２
２０１８年８月１６日現在のｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのＮＣＴ０１５７２４９３
２０１９年５月１４日現在のｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのＮＣＴ０１０２１０５９
Claims (15)
- ヒト患者における非黒色腫皮膚癌の治療に使用するためのインターロイキン－２／インターロイキン－１５受容体βγ（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ）アゴニスト。
- 前記非黒色腫皮膚癌は、皮膚扁平上皮癌、メルケル細胞癌、基底細胞癌及び皮脂腺癌、とりわけ皮膚扁平上皮癌からなる群から選択される請求項１に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
- 前記患者は少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害剤治療に対して耐性又は抵抗性である請求項１又は請求項２に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
- 前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されない請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
- 前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与されない請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
- 前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは前記患者が抵抗性又は耐性である免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されず、好ましくは前記患者が抵抗性又は耐性であり組み合わせて投与されない前記免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１アンタゴニストである請求項３に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
- 前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
- 前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与される請求項１から請求項３及び請求項７のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
- 前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは前記患者が抵抗性又は耐性である免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与され、好ましくは前記患者が抵抗性又は耐性であり組み合わせて投与される前記免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１アンタゴニストである請求項３、請求項７及び請求項８のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
- 前記癌の治療が、前記治療の前に存在する腫瘍の少なくとも約３０％のサイズ縮小、好ましくは前記治療の１６週間以内に約３０％のサイズ縮小、好ましくは前記治療の１６週間以内に約５０％のサイズ縮小をもたらす請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
- 前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストに対する応答は、ＮＫ細胞によって媒介される自然免疫反応によって媒介される請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
- 前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは周期的投与レジメンに従って投与され、前記周期的投与レジメンは、
（ｄ）期間の開始時に連続ｙ日間、１日用量で前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが投与され、その後前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｘ－ｙ日間が続くｘ日間の第１の期間であって、ｘは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日であり、好ましくは７又は１４日であり、ｙは２、３又は４日であり、好ましくは２又は３日である第１の期間、
（ｅ）前記第１の期間を少なくとも１回繰り返すこと、及び
（ｆ）前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しないｚ日間の第２の期間であって、ｚは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３又は７０日、好ましくは７、１４、２１又は５６日、より好ましくは７、１４又は２１日である第２の期間
を含む請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。 - ｘが７日であり、ｙが２、３又は４日であり、ｚが７日であり、好ましくはｙが２日であり、ｚが７日である請求項１２に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
- 前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの１日用量は、０．１μｇ／ｋｇ～５０μｇ／ｋｇ、好ましくは０．２５μｇ／ｋｇ～２５μｇ／ｋｇ、より好ましくは０．６μｇ／ｋｇ～１２μｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは２μｇ／ｋｇ～１２μｇ／ｋｇ、好ましくは３μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇ、より好ましくは６～１２μｇ／ｋｇである請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
- 前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストはインターロイキン１５（ＩＬ－１５）／インターロイキン－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）複合体、
好ましくはヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメイン又はその誘導体、柔軟なリンカー及びヒトＩＬ－１５又はその誘導体を含む融合タンパク質であり、好ましくは前記ヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメインは配列番号６の配列を含み、前記ヒトＩＬ－１５は配列番号４の配列を含み、より好ましくは前記ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体は配列番号９である請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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