JP2018526357A - 抗原結合タンパク質の荷電深層ろ過 - Google Patents
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Abstract
Description
2016年8月13日に出願された米国仮特許出願第62/204,831号の35U.S.C.§119(e)による利益をここで主張し、その開示を参照によって本明細書に組み込む。
本出願は、本開示の別個の部分として、コンピュータ可読形式の配列表(49841A_SeqListing.txt、11,962バイト、2016年8月12日作成)を含み、その全体が参照により組み込まれる。
本開示は、再酸化された抗原結合タンパク質を含む水性製剤を生成する方法に関する。
バイオリアクターにおいて増殖させられた宿主細胞からの組み換え抗体分子の作製及び精製は、一部の抗体分子の部分的な還元をもたらし、それにより分子の治療効果を低下させる可能性がある。還元された抗体分子を再酸化しようと曝気ステップが加えられても、抗体分子の部分的な還元は、バイオリアクターで始まり、作製及び精製プロセス全体を通して継続する可能性がある。以下の実施例は、作製及び精製プロセスの過程にわたる抗体分子の還元ならびに抗体分子の再酸化の増大及び水溶液中の還元された抗体分子のパーセンテージの低下に対する1つ以上の深層ろ過ステップの効果を調査する。
抗体Aを含む抗体水溶液を、上記のとおりプロテインAクロマトグラフィーに供した後、プロテインAプールのpHを約pH3.6に1時間低下させ、その後、pH5に調節することを含むウイルス不活化ステップを実施して、中和されたウイルス不活化プール(nVIP)を形成した。nVIPをMILLISTAK+ A1HC荷電デプスフィルターシステム(EMD Millipore)を使用した荷電深層ろ過に続いて製造業者の説明書に従ってMillipore EXPRESS SHC親水性フィルターを使用した滅菌ろ過に供して、ろ過ウイルス不活化プール(FVIP)を形成した。ろ過は、圧力制限を監視及び制御するための圧力センサーに接続されたフィルターを備えた通常のフローろ過システム(PendoTECH、プリンストン、ニュージャージー州)を使用して実施した。流速及び圧力は、それぞれ≦約200LMH及び≦約50psiに維持した。約50L/m2から約800L/m2の範囲でろ過する溶液を充填する前に、フィルターを、まず約100L/m2で脱イオン化水により洗い流し、≧約50L/m2の30mMアセタートバッファー、pH5.0による平衡化段階を続けた。最後に、そのフィルターを、約20L/m2の平衡化バッファーで洗い流した。プロテインAプール中及びFVIP中の部分的な抗体還元のレベルをnrCE−SDSによって測定したプレピーク化学種のパーセンテージとして求めた(図2)。荷電デプスフィルターとの接触の後に、プロテインAプール中の部分的に還元された抗体の量は著しく低減され、観察されたプレピーク%が3分の1を超えて低下した。プロテインAプール生成物塊のすべてが荷電デプスフィルターを使用したろ過後に回収され、このことは、プレピーク化学種%の低下が本開示による荷電デプスフィルターとの接触後の部分的に還元された抗体の再酸化によるものであり、抗体分子は失われていないことを実証した。チオレドキシン及びチオレドキシン還元酵素の存在は、質量分光光度測定を使用して判断した。プロテインAプール中にチオレドキシン様タンパク質が存在したが、荷電深層ろ液は、チオレドキシン及びチオレドキシン還元酵素を共に含まなかった。
実施例2に記載されているとおりにnVIPを作製し、350L/m2のスループットでMILLISTAK+ A1HCデプスフィルターシステムを使用した荷電深層ろ過またはMillipore EXPRESS SHC親水性フィルターを使用した滅菌メンブレンろ過のいずれかに供した。nrCE−SDSによって測定したフィルターシステムに充填するnVIP中及びろ過後のnVIP中の部分的な抗体還元のレベルをプレピーク化学種のパーセンテージとして求めた(図5A及び図5B)。荷電深層ろ過は、極めて還元された材料であっても再酸化を促進することが示され、装填材料中の45%から深層ろ過ろ液中の10%未満にまでのプレピーク化学種のパーセンテージの低下を達成した(図5A)。nVIP中及び滅菌ろ過ろ液中のプレピーク化学種のパーセンテージは同等であり、このことは、ろ過単独のため曝気が抗体分子の再酸化を促進しなかったことを示した。しかしながら、ろ過直後(t=0)の滅菌ろ過ろ液と比較して、荷電深層ろ過ろ液中で観察されたプレピーク%に2分の1を超える低下があった。さらに、ろ過後最初の4時間の保持にわたって荷電深層ろ過ろ液中のプレピーク化学種のパーセンテージは低下し続け、4時間までに定常状態レベルに達し、これは、nVIP中または滅菌ろ過ろ液中のプレピーク化学種のパーセンテージよりも3分の1を超えて低かった。したがって、ろ過の行為ではなく特に荷電デプスフィルターの使用が部分的に還元された抗体の再酸化を促進した。
抗体Aを含む水溶液を、プロテインAクロマトグラフィーに続いて、最大50時間の保持ステップに続く(a)FVIPを形成するためのウイルス不活化ステップ後にMILLISTAK+ A1HC荷電デプスフィルターシステムを使用した荷電深層ろ過、(b)nVIPを形成するためのウイルス不活化ステップに続く100%溶存酸素までの空気の通気、または(c)nVIPを形成するためのウイルス不活化のみ、または(d)対照として保持ステップのみに供した。プレピーク化学種のパーセンテージとしてnrCE−SDSによって測定したプロテインAプール、FVIP、空気を用いて酸素供給したnVIP及び空気を与えないnVIP中の部分的な抗体還元のレベルを比較した(図6)。プロテインAプール及びnVIPの間のプレピーク化学種の開始パーセンテージは、nVIPが空気で酸素供給されたかどうかにかかわらず同等であった。対照的に、荷電深層ろ過後のFVIP中の還元された抗体分子の量は、およそ2倍少なかった。FVIP中のプレピーク化学種のパーセンテージは、保持の間低下し続け、プロテインAプールまたは酸素供給していないnVIPよりも3分の1を超えて低く、酸素供給したnVIPよりも2分の1を超えて低い定常状態レベルに達した。したがって、100%飽和酸素があっても抗体分子の再酸化に最低限の影響しかなく、部分的に還元された抗体分子の量を低減することに対して荷電深層ろ過よりはるかに有効ではなかった。
スループット、すなわち、部分的に還元された抗体の再酸化に対してフィルターの1平方メートル当たりの荷電デプスフィルターと接触させられる水溶液の合計量の影響を評価した。抗体Aを含む水溶液を上記のとおりにMILLISTAK+ A1HCフィルターを使用して350L/m2から850L/m2のスループットで荷電深層ろ過に供し、ろ過後最大24時間の部分的な抗体還元のレベルをプレピーク化学種のパーセンテージとしてnrCE−SDSによって測定した(図7A)。スループットを増加させると、ろ過後の最初の数時間の間、抗体分子の再酸化の反応速度が遅くなったが、ろ過後24時間までに、試験したすべてのスループットがプレピーク化学種の同じ定常状態のパーセンテージを達成し、産業用途に対する本開示の方法の広い適用可能性を実証した。Cuno Zeta+ SP90荷電デプスフィルターを使用して150L/m2から450L/m2のスループットで行った同様の実験も、試験したすべてのスループットで増大された再酸化及び部分的な抗体還元のレベルの低下を達成した(図7B)。
抗体Aを含む水溶液をプロテインAクロマトグラフィー、その後、ウイルス不活化ステップに供して、nVIPを形成した。nVIPを(a)CEXプールを形成するためのFRACTOGEL SO3樹脂(EMD Millipore)を使用した50g/LのCEXクロマトグラフィーのみ、(b)FVIPを形成するためのMILLISTAK+ A1HCデプスフィルターシステムを使用した荷電深層ろ過のみ、または(c)(a)及び(b)に記載されているとおりのFVIPを形成するための荷電深層ろ過に続くCEXプールを形成するためのCEXクロマトグラフィーに供した。CEXステップは、結合及び溶出方式で高分子量(HMW)の化学種を分離するために設計した。部分的な抗体分子は、遊離チオールにより樹脂上で二量体になり、HMW化学種として溶出することができる。nVIPのCEXクロマトグラフィーの前後(図8A)及び荷電深層ろ過されたFVIPのCEXクロマトグラフィーの直後(図8B)ならびに荷電深層ろ過されたFVIPのCEXクロマトグラフィーの4時間後(図8C)に部分的な抗体還元のレベルをプレピーク化学種のパーセンテージとしてnrCE−SDSによって測定した。HMW化学種のパーセンテージも部分的な抗体分子の基準として求めた。CEXクロマトグラフィーの前後の荷電深層ろ過されていないnVIP中の還元されたプレピーク化学種のパーセンテージは同等であった(図8A)。FVIP中の還元された抗体のレベルは、荷電深層ろ過後のnVIP中よりも3分の1を超えて低かった。荷電深層ろ過されたFVIP中のプレピーク化学種のパーセンテージは、CEXクロマトグラフィーの直後に1.5分の1を超えてさらに低下し(図8B)、CEXクロマトグラフィーの0及び4時間後で同等であった(図8B及び8C)。さらに、荷電深層ろ過されたFVIP中のHMW化学種のパーセンテージは、CEXクロマトグラフィー後に低下し、このことは部分的な抗体分子の減少を裏付けた。この結果は、荷電深層ろ過後のこの抗体種の再酸化がCEXカラムにおいても続き、定常状態に達したことを示した。
荷電デプスフィルターを100L/m2の脱イオン化水で洗い流した後に、フィルターを取り除き、結合した金属を除去するために0.1MのH2SO4溶液、または対照として100mMのアセタート溶液、pH5.0を用いた2時間の再循環段階を続けた。抗体Aを含む水溶液を、プロテインAクロマトグラフィーに供し、その後、ウイルス不活化ステップに続く中和ステップを行って、nVIPを形成した。2時間の再循環後、アセタート溶液及び硫酸溶液を、1部のnVIPに対して0.5、1、2及び4部のバッファーのさまざまな体積比でnVIP試料に添加した。硫酸溶液は、荷電デプスフィルターから取り除かれた結合した金属及びその他の材料を含んでいた。例えば、硫酸溶液は、約1500パーツ・パー・ビリオン(ppb)のCu2+を含んでいた一方で、アセタート溶液は、5ppb未満のCu2+に匹敵した。添加の0、2、4及び24時間後の添加試料中の部分的な抗体還元のレベルをプレピーク化学種のパーセンテージとしてnrCE−SDSによって測定した。予想どおり、未添加のnVIPは、抗体分子の再酸化を示さなかった。対照的に、硫酸溶液を添加したnVIP中のプレピーク化学種のパーセンテージは著しく低かった(図9A)。t=0において定常状態に達した1×以上の濃度で硫酸溶液を添加したnVIP中のプレピーク化学種のパーセンテージは、nVIPを荷電デプスフィルターから取り除いた構成成分と接触させると効率的に再酸化を増大させたことを示した。nVIPへのアセタート溶液の添加は、抗体分子の再酸化を促進する際に硫酸溶液または抗体のデプスフィルターとの直接接触程、効率的ではなかった(図9B)。アセタート溶液を添加したnVIP中のt=0におけるプレピーク化学種のパーセンテージは、硫酸溶液添加nVIPと比較して高く、24時間の保持後にも依然として定常状態が達成されなかった。この結果は、荷電デプスフィルターから得られる構成成分が部分的に還元された抗体分子の再酸化を効率的に増大させることができることを実証した。
表1は、再酸化された抗体分子を含む水溶液を調製するためのプロセスAからNを示す。
Claims (34)
- 抗原結合タンパク質の水性製剤を生成する方法であって、
(a)ステップ(a)の前に観察された還元された抗原結合タンパク質分子のパーセンテージと比較して、還元された抗原結合タンパク質分子のパーセンテージの少なくとも20%の低下を達成するのに十分な条件下において、抗原結合タンパク質分子を含む水溶液を荷電デプスフィルターと接触させることと、
(b)任意に、還元された抗原結合タンパク質分子の量または相対量を測定することと
を含む、前記方法。 - 抗原結合タンパク質の再酸化を増大させる方法であって、
(a)抗原結合タンパク質分子の再酸化を増大させるのに十分な条件下において、前記抗原結合タンパク質分子を含む水溶液を荷電デプスフィルターと接触させることであって、任意に前記接触させるステップの後に前記抗原結合タンパク質分子の前記再酸化が少なくとも2倍増加される、前記接触させることと、
(b)任意に、還元された抗原結合タンパク質分子の量または相対量を測定することと
を含む、前記方法。 - ステップ(a)において前記荷電デプスフィルターと接触させた後の還元された抗原結合タンパク質分子の総量は、抗原結合タンパク質分子の総量よりも10%以下少ない、請求項1または2に記載の方法。
- ステップ(a)に続いて抗原結合タンパク質分子の前記溶液をプロテインAクロマトグラフィーに供する、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- ステップ(a)の前に、抗原結合タンパク質分子の前記溶液をプロテインAクロマトグラフィーに供する、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 抗原結合タンパク質分子の前記溶液中の1つ以上のウイルスを不活化するステップをさらに含む、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記抗原結合タンパク質分子中の還元されたジスルフィド結合の量は、荷電深層ろ過前と比較して、荷電深層ろ過後に少なくとも3分の1低減される、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記還元された抗原結合タンパク質分子のパーセンテージは、ステップ(a)の後に少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、または少なくとも4時間低下し続ける、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記接触させることは、室温で行われる、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記接触させることは、摂氏2度から8度の温度で行われる、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 抗原結合タンパク質分子の前記溶液に空気または酸素を通気するステップをさらに含む、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 抗原結合タンパク質分子の前記溶液をナトリウム、カルシウム、マグネシウム、水銀、モリブデン、クロム、カドミウム、アルミニウム、カリウム、コバルト、鉄、マンガン、チタン、亜鉛、ニッケル、銅、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される陽イオンと接触させることをさらに含む、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 抗原結合タンパク質分子の前記溶液は、複数の荷電デプスフィルターと接触させられる、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 前記荷電デプスフィルターは、珪藻土層を含む、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記荷電デプスフィルターは、セルロース層及び無機層をさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記無機層は、ポリアミン樹脂を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記荷電デプスフィルターは、正荷電イオンを含む、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
- 前記荷電デプスフィルターは、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、水銀、クロム、カドミウム、アルミニウム、カリウム、鉛、ヒ素、コバルト、鉄、マンガン、チタン、亜鉛、ニッケル、銅、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される金属を含む、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 前記接触させることは、250L/m2から850L/m2の間のスループットで行われる、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記抗原結合タンパク質は、IgG抗体である、請求項1〜19のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体は、IgG1またはIgG2抗体である、請求項20に記載の方法。
- 前記抗体は、カッパ軽鎖を有するIgG1抗体である、請求項21に記載の方法。
- 前記抗体は、ラムダ軽鎖を有するIgG1抗体である、請求項21に記載の方法。
- 前記抗原結合タンパク質は、RANKL、腫瘍壊死因子アルファ、上皮増殖因子受容体、CD20、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、スクレロスチン、及び血小板糖タンパク質IIb/IIIaから成る群から選択される抗原と結合する、請求項1〜23のいずれかに記載の方法。
- 前記抗原結合タンパク質は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、及び前述のいずれかのバイオ後続品から成る群から選択される、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
- 前記抗原結合タンパク質は、配列番号1〜8から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む抗原結合領域を含む、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。
- 還元された抗原結合タンパク質分子の量は、ドデシル硫酸ナトリウムを用いた非還元キャピラリー電気泳動を使用して測定される、請求項1〜26のいずれかに記載の方法。
- 陽イオン交換クロマトグラフィーのステップをさらに含む、請求項1〜27のいずれかに記載の方法。
- (1)任意にその後に荷電深層ろ過が続く、プロテインAクロマトグラフィーステップと、(2)任意にその後に荷電深層ろ過が続く、ウイルス不活化ステップと、(3)任意にその後に荷電深層ろ過が続く、陽イオン交換クロマトグラフィーステップとを含み、任意に(4)任意にその後に荷電深層ろ過が続く、塩不耐性相互作用クロマトグラフィーステップと、(5)任意にその後に荷電深層ろ過が続く、ウイルスろ過ステップと、(5)任意にその後に荷電深層ろ過が続く、限外ろ過及び/またはダイアフィルトレーションのうちの1つ以上をさらに含む、請求項1〜28のいずれかに記載の方法。
- 荷電デプスフィルターとの接触後、ろ液は、少なくとも約4時間インキュベートされる、請求項1〜29のいずれかに記載の方法。
- 還元された抗原結合タンパク質分子の量または相対量は、ドデシル硫酸ナトリウムを用いた非還元キャピラリー電気泳動(nrCE−SDS)を使用して求められる、請求項1〜30のいずれかに記載の方法。
- 抗原結合タンパク質の水性製剤を生成する方法であって、接触させるステップの前に観察された還元された抗原結合タンパク質分子のパーセンテージと比較して、還元された抗原結合タンパク質分子のパーセンテージの少なくとも20%の低下を達成するのに十分な条件下において、抗原結合タンパク質分子を含む水溶液を荷電デプスフィルターと接触させることを含み、前記少なくとも20%の低下は、ドデシル硫酸ナトリウムを用いた非還元キャピラリー電気泳動(nrCE−SDS)を使用して求められる、前記方法。
- 抗原結合タンパク質の再酸化を増大させる方法であって、接触させるステップの後に抗原結合タンパク質分子の再酸化の少なくとも2倍の増加を達成するのに十分な条件下において、前記抗原結合タンパク質分子を含む水溶液を荷電デプスフィルターと接触させることを含み、前記少なくとも2倍の増加は、ドデシル硫酸ナトリウムを用いた非還元キャピラリー電気泳動(nrCE−SDS)を使用して求められる、前記方法。
- 請求項1〜33のいずれかに記載の方法を使用して調製される再酸化される抗原結合タンパク質を含む水性製剤。
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