JP2018524349A - 抗cd123抗体、ならびにその複合体及び誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、米国特許法第119条の下で、2015年6月29日出願の米国特許仮出願第62/186,161号、2016年5月18日出願の米国特許仮出願第62/338,203号、及び2016年6月7日出願の米国特許仮出願第62/346,730号の出願日の利益を主張する。上述の関連出願のそれぞれの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
式中、
CBAは、CyL1へリジン残基によって共有結合される、本発明の抗体もしくはその抗原結合断片、または本発明のポリペプチドであり、
WLは1〜20の整数であり、
CyL1は、以下の式:
免疫複合体またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
NとCとの間の二重線
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Rx3は、(C1〜C6)アルキルであり、
L’は、以下の式:
−NR5−P−C(=O)−(CRaRb)m−C(=O)− (B1’)、または
−NR5−P−C(=O)−(CRaRb)m−S−Zs1− (B3’)、によって表され、
R5は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Pは、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ra及びRbは、各出現において、それぞれ独立して−H、(C1〜C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qであり、
mは、1〜6の整数であり、
Zs1は、以下の式:
式中、
qは、1〜5の整数であり、
Mは、H+またはカチオンである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、WLは1〜10の整数であり、NとCとの間の二重線
式中、
CBAは、へリジン残基によってCyL2に共有結合される、本発明の抗体もしくはその抗原結合断片、または本発明のポリペプチドであり、
WLは1〜20の整数であり、
CyL2は、以下の式:
免疫複合体またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
NとCの間の二重線
Rx1及びRx2は、それぞれ(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、−Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Zs1は、以下の式:
式中、
qは、1〜5の整数であり、
Mは、−H+またはカチオンである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、WLは1〜10の整数であり、NとCとの間の二重線
式中、
CBAは、Lys残基によってCyL3に共有結合される、本発明の抗体もしくはその抗原結合断片、または本発明のポリペプチドであり、
式中、WLは1〜20の整数であり、
CyL3は、以下の式:
m’は1または2であり、
R1及びR2は、それぞれ独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Zs1は、以下の式:
式中、
qは、1〜5の整数であり、
Mは、H+またはカチオンである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、WLは1〜10の整数である。
式中、
CBAは、JCB’基に共有結合される、本発明の抗体もしくはその抗原結合断片、または本発明のポリペプチドであり、
Wsは、1、2、3または4であり、
JCB’は、前記本発明の抗体もしくはその抗原結合断片または前記本発明のポリペプチドのN末端の、2−ヒドロキシエチルアミン部分(2−ヒドロキシエチルアミン部分は、セリン、スレオニン、ヒドロキシリジン、4−ヒドロキシオルニチン、または2,4−ジアミノ−5−ヒドロキシ吉草酸残基の一部であり得る)の酸化から得られるアルデヒド基と、Cys1のアルデヒド反応基を反応させることにより形成される部分であり、かつJCB’は、以下の式:
式中、s1は、CBAに共有結合される部位であり、s2は、Cys1に共有結合される部位であり、
Cys1は、以下の式:
免疫複合体またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
NとCとの間の二重線
R5は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Pは、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Zd1は、不在であるか、−C(=O)−NR9−、または−NR9−C(=O)−であり、
R9は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Ra及びRbは、各出現において、独立して−H、(C1〜C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qであり、
r及びr’は、独立して1〜6の整数であり、
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Rx3は、(C1〜C6)アルキルであり、
Lは、−NR9−(CRaRb)r”または不在であり、
r”は、0〜6の整数である。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、NとCとの間の二重線
式中、
CBAは、JCB’基に共有結合される、本発明の抗体もしくはその抗原結合断片、または本発明のポリペプチドであり、
JCB’は、前記本発明の抗体もしくはその抗原結合断片または前記本発明のポリペプチドのN末端の、2−ヒドロキシエチルアミン部分の酸化から得られるアルデヒド基と、Cys2のアルデヒド反応基を反応させることにより形成される部分であり、JCB’は、以下の式:
式中、s1は、CBAに共有結合される部位であり、s2は、Cys2に共有結合される部位であり、
Cys2は、以下の式:
免疫複合体またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
NとCとの間の二重線
Mは、H+またはカチオンであり、
Rx1は、(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、−Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Rx2は、(C1〜C6)アルキルであり、
L1は、以下の式:
式中、
s3は、JCB’基に共有結合される部位であり、
s4は、Cys2の−S−基に共有結合される部位であり、
Za2は、不在であるか、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−であり、
R9は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Qは、H、荷電置換基またはイオン性基であり、
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4は、各出現において、独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり、
q1及びr1は、それぞれ独立して0〜10の整数であるが、ただしq1及びr1が両方とも0ではないことを条件とする。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Rは、Hまたは−SO3Mである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、NとCとの間の二重線
式中、
CBAは、JCB’基に共有結合される、本発明の抗体もしくはその抗原結合断片、または本発明のポリペプチドであり、
JCB’は、前記本発明の抗体もしくはその抗原結合断片または前記本発明のポリペプチドのN末端の、2−ヒドロキシエチルアミン部分の酸化から得られるアルデヒド基と、Cys3のアルデヒド反応基を反応させることにより形成される部分であり、かつJCB’は、以下の式:
式中、s1は、CBAに共有結合される部位であり、s2は、Cys3に共有結合される部位であり、
Cys3は、以下の式:
式中、
m’は1または2であり、
R1及びR2は、それぞれ独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり、
L1は、以下の式:
式中、
s3は、JCB’基に共有結合される部位であり、
s4は、Cys3の−S−基に共有結合される部位であり、
Za2は、不在であるか、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−であり、
R9は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Qは、H、荷電置換基またはイオン性基であり、
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4は、各出現において、独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり、
q1及びr1は、それぞれ独立して0〜10の整数であるが、ただしq1及びr1が両方とも0ではないことを条件とする。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Rは、Hまたは−SO3Mであり、Mは、H+またはカチオンである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、DMは、以下の式:
式中、
CBAは、JCB’基に共有結合される、本発明の抗体もしくはその抗原結合断片、または本発明のポリペプチドであり、
JCB’は、前記本発明の抗体もしくはその抗原結合断片または前記本発明のポリペプチドのN末端の、2−ヒドロキシエチルアミン部分の酸化から得られるアルデヒド基と、Cys4のアルデヒド反応基を反応させることにより形成される部分であり、かつJCB’は、以下の式:
式中、s1は、CBAに共有結合される部位であり、s2は、Cys4に共有結合される部位であり、
Cys4は、以下の式:
L1’は、以下の式:
式中、
s3は、JCB’基に共有結合される部位であり、
s4は、Cys4の−NMe−基に共有結合される部位であり、
Zb1及びZb2は両方とも不在であり、またはZb1及びZb2のうちの1つは不在であり、他方は−CH2−O−もしくは−O−CH2−であり、
Zb1’及びZb2’は、それぞれ独立して不在であるか、−CH2−O−、−O−CH2−、−NR9−C(=O)−CH2−、または−CH2−C(=O)−NR9−であり、
R9は、Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
n1及びm1は、それぞれ独立して1〜6の整数であり、
E1及びE2のうちの1つは−C(=O)−であり、他方は、−NR9−であり、またはE1及びE2のうちの1つは−C(=O)−もしく−NR9−であり、他方は不在であり、
Pは、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5及びRb6は、各出現において、それぞれ独立してHまたは(C1〜C3)アルキルである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、DMは、以下の構造式:
式中、
CBAは、システイン残基によってCyC1に共有結合される、本発明の抗体もしくはその抗原結合断片、または本発明のポリペプチドであり、
Wcは、1または2であり、
CyC1は、以下の式:
免疫複合体またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
NとCとの間の二重線
R5は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Pは、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ra及びRbは、各出現において、独立して−H、(C1〜C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qであり、
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Rx3は、(C1〜C6)アルキルであり、
Lcは、
R19及びR20は、各出現において、独立して−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
m”は、1〜10の整数であり、
Rhは、−Hまたは(C1〜C3)アルキルである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、NとCとの間の二重線
式中、
CBAは、システイン残基によってCyC2に共有結合される、本発明の抗体もしくはその抗原結合断片、または本発明のポリペプチドであり、
Wcは、1または2であり、
CyC2は、以下の式:
免疫複合体またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
NとCとの間の二重線
Rx1は、(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、−Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Rx2は、(C1〜C6)アルキルであり、
LC’は、以下の式:
式中、
s1は、CBAに共有結合される部位であり、s2は、CyC2の−S−基に共有結合される部位であり、
Zは、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−であり、
Qは、−H、荷電置換基またはイオン性基であり、
R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20、R21及びR22は、各出現において、独立して−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
q及びrは、各出現において、独立して1〜10の整数であり、
m及びnは、それぞれ独立して0〜10の整数であり、
Rhは、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
P’は、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、NとCとの間の二重線
式中、
CBAは、システイン残基によってCyC3に共有結合される、本発明の抗体もしくはその抗原結合断片、または本発明のポリペプチドであり、
Wcは、1または2であり、
CyC3は、以下の式:
式中、
m’は1または2であり、
R1及びR2は、それぞれ独立して−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
LC’は、以下の式:
式中、
s1は、CBAに共有結合される部位であり、s2は、CyC3の−S−基に共有結合される部位であり、
Zは、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−であり、
Qは、H、荷電置換基、またはイオン性基であり、
R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20、R21及びR22は、各出現において、独立して−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
q及びrは、各出現において、独立して1〜10の整数であり、
m及びnは、それぞれ独立して0〜10の整数であり、
Rhは、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
P’は、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドである。
式中、Mは、H+またはカチオンである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、DMは、以下の式:
本発明の理解を容易にするため、いくつかの用語及び語句を以下に定義する。
本明細書で使用する場合、抗CD123抗体、細胞毒性化合物、及びそれらの免疫複合体に使用される名称は、以下の意味を一般的に採用する。
第1の態様で、本発明は、CD123/IL−3Rα(例えばヒトCD123/IL−3Rα)に特異的に結合する薬剤を提供する。これらの薬剤は一般的に「CD123/IL−3Rα結合剤」と本明細書では称される。特定の実施形態で、CD123/IL−3Rα結合剤は、抗体もしくはその抗原結合断片(または簡単に「抗体」)、その免疫複合体、またはそのポリペプチドある。
第2の態様において、本発明は、本明細書に記載の細胞毒性剤の1つ以上の分子に共有結合した、本明細書に記載のCD123/IL−3Rα結合剤を含む免疫複合体も提供する。
式中、
CBAは、CyL1へリジン残基によって共有結合される、CD123/IL−3Rα結合剤(例えば上記の対象抗体もしくはその抗原結合断片、または上述のその対象ポリペプチド)であり、
WLは1〜20の整数であり、
CyL1は、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
NとCとの間の二重線
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Rx3は、(C1〜C6)アルキルであり、
L’は、以下の式:
−NR5−P−C(=O)−(CRaRb)m−C(=O)− (B1’)、または
−NR5−P−C(=O)−(CRaRb)m−S−Zs1− (B2’)、によって表され、
R5は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Pは、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ra及びRbは、各出現において、それぞれ独立して−H、(C1〜C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qであり、
mは、1〜6の整数であり、
Zs1は、以下の式:
式中、
qは、1〜5の整数であり、
Mは、H+またはカチオンである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、WLは1〜10の整数であり、NとCとの間の二重線
式中、
CBAは、CyL2へリジン残基によって共有結合される、本発明の第1の態様に記載のCD123/IL−3Rα結合剤(例えば上記の対象抗体もしくはその抗原結合断片、または上述のその対象ポリペプチド)であり、
WLは1〜20の整数であり、
CyL2は、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
NとCとの間の二重線
Rx1及びRx2は、それぞれ(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、−Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Zs1は、以下の式:
式中、
qは、1〜5の整数であり、
Mは、−H+またはカチオンである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、WLは1〜10の整数であり、NとCとの間の二重線
式中、
CBAは、CyL3へLys残基によって共有結合される、本発明の第1の態様に記載のCD123/IL−3Rα結合剤(例えば上記の対象抗体もしくはその抗原結合断片、または上述のその対象ポリペプチド)であり、
WLは1〜20の整数であり、
CyL3は、以下の式:
m’は1または2であり、
R1及びR2は、それぞれ独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Zs1は、以下の式:
式中、
qは、1〜5の整数であり、
Mは、H+またはカチオンである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、WLは1〜10の整数である。
Lc’は、以下の式:
−NR5−P−C(=O)−(CRaRb)m−C(=O)E (B1)または
−NR5−P−C(=O)−(CRaRb)m−S−Zs (B2)で表され、
C(=O)Eは、反応性エステル基、例えばN−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステルまたはペンタフルオロフェニルエステル、好ましくはN−ヒドロキシスクシンイミドエステルであり、
Zsは、以下の式:
式中、
qは1〜5の整数であり、
Uは、−HまたはSO3Mであり、
残りの可変要素は第1〜第7及び第17の特定の実施形態のいずれか1つで上述したとおりであるか、または本明細書に記載の任意の更なる特定の実施形態のとおりである。
(a)細胞毒性剤をアミン反応性基及びチオール反応性基を有するリンカー化合物と反応させて、そこへ結合するアミン反応性基を有する細胞毒性剤−リンカー化合物を形成する工程、及び
(b)CBAを細胞毒性剤−リンカー化合物と反応させる工程を含む、第2の方法によって調製できる。
(a)CBAをアミン反応性基及びチオール反応性基を有するリンカー化合物と反応させて、そこへ結合するチオール反応性基を有する修飾CBAを形成する工程、及び
(b)修飾CBAを細胞毒性剤と反応させる工程を含む、第3の方法によって調製できる。
式中、Xはハロゲンであり、JDは、−SH、−SSRdまたは−SC(=O)Rgであり、Rdは、フェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり、Rgはアルキルであり;残りの可変要素は、式(a1)〜(a10)について上述したとおりであり、細胞毒性剤は、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、可変要素は第8〜第12、及び第17の特定の実施形態のいずれか1つで上述したとおりであり、かつ本明細書に記載の任意の更なる特定の実施形態のとおりである。
式中、可変要素は第13〜第17の特定の実施形態のいずれか1つで上述したとおりであり、かつ本明細書に記載の任意の更なる特定の実施形態のとおりである。
式中、
CBAは、本発明の第1の態様に記載の酸化CD123/IL−3Rα結合剤(例えば、上記の対象酸化抗体もしくはその抗原結合断片、または上述のその対象酸化ポリペプチド)であり、
Wsは、1、2、3、または4であり、
JCB’は、CBAのアルデヒド基をCys1のアルデヒド反応性基で反応させることにより形成される部分であり、以下の式:
s1は、CBAに共有結合される部位であり、s2は、Cys1に共有結合される部位であり、
Cys1は、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
NとCとの間の二重線
R5は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Pは、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Zd1は、不在であるか、−C(=O)−NR9−、または−NR9−C(=O)−であり、
R9は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Ra及びRbは、各出現において、独立して−H、(C1〜C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qであり、
r及びr’は、独立して1〜6の整数であり、
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Rx3は、(C1〜C6)アルキルであり、
Lは、−NR9−(CRaRb)r”または不在であり、
r”は、0〜6の整数である。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、NとCとの間の二重線
式中、
CBAは、本発明の第1の態様に記載の酸化CD123/IL−3Rα結合剤(例えば、上記の対象酸化抗体もしくはその抗原結合断片、または上述のその対象酸化ポリペプチド)であり、
JCB’は、CBAのアルデヒド基とCys2のアルデヒド反応性基を反応させることにより形成される部分であり、それは以下の式:
式中、s1は、CBAに共有結合される部位であり、s2は、Cys2に共有結合される部位であり、
Cys2は、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
NとCとの間の二重線
Mは、H+またはカチオンであり、
Rx1は、(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、−Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Rx2は、(C1〜C6)アルキルであり、
L1は、以下の式:
式中、
s3は、JCB’基に共有結合される部位であり、
s4は、Cys2の−S−基に共有結合される部位であり、
Za2は、不在であるか、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−であり、
R9は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Qは、H、荷電置換基またはイオン性基であり、
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4は、各出現において、独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり、
q1及びr1は、それぞれ独立して0〜10の整数であるが、ただしq1及びr1が両方とも0ではないことを条件とする。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Rは、Hまたは−SO3Mであり、残りの可変要素は第8、第9もしくは第10の特定の実施形態で上述したとおりであるか、または本明細書に記載の任意の更なる特定の実施形態のとおりである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、NとCとの間の二重線
式中、
CBAは、本発明の第1の態様に記載の酸化CD123/IL−3Rα結合剤(例えば、上記の対象酸化抗体もしくはその抗原結合断片、または上述のその対象酸化ポリペプチド)であり、
JCB’は、CBAのアルデヒド基とCys3のアルデヒド反応性基を反応させることにより形成される部分であり、以下の式:
s1は、CBAに共有結合される部位であり、s2は、Cys3に共有結合される部位であり、
Cys3は、以下の式:
式中、
m’は1または2であり、
R1及びR2は、それぞれ独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり、
L1は、以下の式:
式中、
s3は、JCB’基に共有結合される部位であり、
s4は、Cys3の−S−基に共有結合される部位であり、
Za2は、不在であるか、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−であり、
R9は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Qは、H、荷電置換基またはイオン性基であり、
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4は、各出現において、独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり、
q1及びr1は、それぞれ独立して0〜10の整数であるが、ただしq1及びr1が両方とも0ではないことを条件とする。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、RはHまたは−SO3Mであり、MはH+またはカチオンである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中DMは、以下の式:
CBAは、本発明の第1の態様に記載の酸化CD123/IL−3Rα結合剤(例えば、上記の対象酸化抗体もしくはその抗原結合断片、または上述のその対象酸化ポリペプチド)であり、
JCB’は、CBAのアルデヒド基とCys4のアルデヒド反応性基を反応させることにより形成される部分であり、以下の式:
s1は、CBAに共有結合される部位であり、s2は、Cys4に共有結合される部位であり、
Cys4は、以下の式:
L1’は、以下の式:
式中、
s3は、JCB’基に共有結合される部位であり、
s4は、Cys4の−NMe−基に共有結合される部位であり、
Zb1及びZb2は両方とも不在であるか、またはZb1及びZb2のうちの1つは不在であり、他方は−CH2−O−もしくは−O−CH2−であり、
Zb1’及びZb2’は、それぞれ独立して不在であるか、−CH2−O−、−O−CH2−、−NR9−C(=O)−CH2−または−CH2−C(=O)−NR9−であり、
R9は、Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
n1及びm1は、それぞれ独立して1〜6の整数であり、
E1及びE2のうちの1つは−C(=O)−であり、他方は、−NR9−であるか、またはE1及びE2のうちの1つは−C(=O)−もしく−NR9−であり、他方は不在であり、
Pは、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5及びRb6は、各出現において、それぞれ独立してHまたは(C1〜C3)アルキルである。
またはその薬学的に許容される塩であり、DMは、以下の構造式:
(a)N末端2−ヒドロキシエチルアミン部分(例えばSer/Thr)を有するCD123/IL−3Rα結合剤を酸化剤で酸化させて、N末端アルデヒド基を有する酸化CD123/IL−3Rα結合剤を形成する工程、及び
(b)N末端アルデヒドを有する酸化CD123/IL−3Rα結合剤を、アルデヒド反応性基を有する細胞毒性剤と反応させる工程を含む、第4の方法によって調製できる。
(a)N末端2−ヒドロキシエチルアミン部分(例えばSer/Thr)を有するCD123/IL−3Rα結合剤を酸化剤で酸化させて、N末端アルデヒド基を有する酸化CD123/IL−3Rα結合剤を形成する工程、
(b)N末端アルデヒドを有する酸化CD123/IL−3Rα結合剤を、アルデヒド反応性基を有するリンカー化合物と反応させて、そこへ結合するリンカーを有する修飾CD123/IL−3Rα結合剤を形成して、続いて修飾CD123/IL−3Rα結合剤を細胞毒性剤と反応させる工程を含む、第5の方法によって調製できる。
(a)N末端2−ヒドロキシエチルアミン部分(例えばSer/Thr)を有するCD123/IL−3Rα結合剤を酸化剤で酸化させて、N末端アルデヒド基を有する酸化CD123/IL−3Rα結合剤を形成する工程、
(b)N末端アルデヒドを有する酸化CD123/IL−3Rα結合剤を、細胞毒性剤と接触させ、続いてアルデヒド反応性基を有するリンカー化合物胞を加える工程を含む、第6の方法によって調製できる。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中JCBは、以下の式:
残りの可変要素は第1〜第7及び第25の特定の実施形態のいずれか1つで上述したとおりであり、かつ本明細書に記載の任意の更なる特定の実施形態のとおりである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、JCBは上述のとおりであり、残りの可変要素は第19〜第25の特定の実施形態のいずれか1つで上述したとおりであり、かつ本明細書に記載の任意の更なる特定の実施形態のとおりである。
式中、JDは、−SH、−SSRd、または−SC(=O)Rgであり、Rdは、フェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり、Rgは、アルキルであり、JCBは、上述のとおりであり、細胞毒性剤は、以下の式:
残りの可変要素は第8〜第13及び第25の特定の実施形態のいずれか1つで上述したとおりであり、かつ本明細書に記載の任意の更なる特定の実施形態のとおりである。
残りの可変要素は第14〜第18及び第25の特定の実施形態のいずれか1つに記載したとおりであり、かつ本明細書に記載の任意の更なる特定の実施形態のとおりである。
式中、
CBAは、CyC1へシステイン残基によって共有結合される、本発明の第1の態様に記載のCD123/IL−3Rα結合剤(例えば上記の対象抗体もしくはその抗原結合断片、または上述のその対象ポリペプチド)であり、
Wcは、1または2であり、
CyC1は、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
NとCとの間の二重線
R5は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Pは、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ra及びRbは、各出現において、独立して−H、(C1〜C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qであり、
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Rx3は、(C1〜C6)アルキルであり、
Lcは、
式中、s1は、CBAに共有結合される部位であり、及びs2は、CyC1の−C(=O)−基に共有結合される部位であり、
R19及びR20は、各出現において、独立して−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
m”は、1〜10の整数であり、
Rhは、−Hまたは(C1〜C3)アルキルである。
残りの可変要素は第1、第2、第3、第4、第5、第6もしくは第7の特定の実施形態で上述したとおりであるか、または本明細書に記載の任意の更なる特定の実施形態のとおりである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、NとCとの間の二重線
式中、
CBAは、CyC2へシステイン残基によって共有結合される、本発明の第1の態様に記載のCD123/IL−3Rα結合剤(例えば上記の対象抗体もしくはその抗原結合断片、または上述のその対象ポリペプチド)であり、
Wcは、1または2であり、
CyC2は、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
NとCとの間の二重線
Rx1は、(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、−Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Rx2は、(C1〜C6)アルキルであり、
Lc’は、以下の式:
式中、
s1は、CBAに共有結合される部位であり、s2は、CyC2の−S−基に共有結合される部位であり、
Zは、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−であり、
Qは、−H、荷電置換基またはイオン性基であり、
R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20、R21及びR22は、各出現において、独立して−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
q及びrは、各出現において、独立して0〜10の整数であり、
m及びnは、それぞれ独立して0〜10の整数であり、
Rhは、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
P’は、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、NとCとの間の二重線
式中、
CBAは、CyC3へシステイン残基によって共有結合される、本発明の第1の態様に記載のCD123/IL−3Rα結合剤(例えば上記の対象抗体もしくはその抗原結合断片、または上述のその対象ポリペプチド)であり、
Wcは、1または2であり、
CyC3は、以下の式:
式中、
m’は1または2であり、
R1及びR2は、それぞれ独立して−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Lc’は、以下の式:
式中、
s1は、CBAに共有結合される部位であり、s2は、CyC3の−S−基に共有結合される部位であり、
Zは、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−であり、
Qは、H、荷電置換基またはイオン性基であり、
R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20、R21及びR22は、各出現において、独立して−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
q及びrは、各出現において、それぞれ0〜10の整数であり、
m及びnは、それぞれ独立して0〜10の整数であり、
Rhは、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
P’は、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドである。
式中、Mは、H+またはカチオンであり、残りの可変要素は第17もしくは第18の特定の実施形態で上述したとおりであるか、または本明細書に記載の任意の更なる特定の実施形態のとおりである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中DMは、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中−LC Cは、以下の式:
式中、可変要素は第1〜第9及び第23の特定の実施形態のいずれか1つで上述したとおりであるか、または本明細書に記載の任意の更なる特定の実施形態のとおりである。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中LC C’は、以下の式:
式中、可変要素は第10〜第16及び第23の特定の実施形態のいずれか1つで上述したとおりであるか、または本明細書に記載の任意の更なる特定の実施形態のとおりである。
またはその薬学的に許容される塩であり、LC C’は上述のとおりであり、残りの可変要素は第17〜第23の特定の実施形態のいずれか1つで上述したとおりであるか、または本明細書に記載の任意の更なる特定の実施形態のとおりである。
本発明は、本明細書に記載の対象抗体もしくはその抗原結合断片、またはその免疫複合体(例えば、式(L1)、(L2)、(L3)、(S1)、(S2)、(S3)、(S4)、(C1)、(C2)、及び(C3)の複合体)、及び担体(薬学的に許容される担体)を含む、組成物(例えば医薬組成物)を含む。本発明は更に、対象抗体もしくはその抗原結合断片、または式(L1)、(L2)、(L3)、(S1)、(S2)、(S3)、(S4)、(C1)、(C2)、及び(C3)の複合体、ならびに担体(薬学的に許容される担体)を含み、第2の治療薬を更に含む、組成物(例えば医薬組成物)を含む。本組成物は、哺乳動物(例えばヒト)の異常細胞増殖を阻害すること、または血液癌、白血病、もしくはリンパ腫を含む、その増殖性疾患を治療することにとって有用である。
マウス抗CD123の抗体(野生型BALB/c雌マウス)(Charles River Laboratory、Wilmington、MA)を作成するために、PBS中のヒトCD123発現安定300−19細胞株(BALB/c由来B前駆細胞株(M.G.Reth et al.1985、Nature、317:353−355)である)を2週毎に5回、投与量5×106細胞/マウスの用量で皮下注入した。ハイブリドーマ生成のため屠殺する3日前に、免疫処置したマウスは、抗原の別の投与量の腹腔内注入を受けた。マウスからの脾臓は標準的な動物プロトコルに従って採取されて、2つの無菌性フロスト加工顕微鏡スライドガラスの間ですり砕かれて、RPMI−1640培地中の単細胞懸濁液を得た。赤血球がACK溶解緩衝剤で溶解した後、脾臓細胞は、マウス骨髄腫P3X63Ag8.653細胞(P3細胞)(J.F.Kearney et al.,1979,J.Immunol,123:1548−1550)とP3細胞:脾臓細胞=1:3の比率で混合した。脾臓細胞とP3細胞との混合物を洗浄し、室温にて3分間、融合培地(0.3Mのマンニトール/D−ソルビトール、0.1mMのCaCl2、0.5mMのMgCl2及び1mg/mLのBSA)中のプロナーゼで処理した。反応は、ウシ胎児血清(FBS、Invitrogen)を添加することにより停止して、次いで細胞は洗浄され、2mLの低温融合培地に再懸濁されて、BTX ECM 2001電気融合機(Harverd Apparatus)で融合した。融合細胞を、ヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジン(HAT)含有RPMI−1640選択培地(Sigma Aldrich)に緩徐に加えて、37℃で20分間インキュベートし、それから平底96ウェルプレート内に200μL/ウェルで播種した。それからプレートは、ハイブリドーマクローンが抗体スクリーニングに使えるまで、37℃で5%のCO2インキュベーターでインキュベートされた。J.Langone及びH.Vunakis(Eds.,Methods in Enzymology,Vol.121,Immunochemical Techniques,Part I,Academic Press,Florida)、ならびにE.Harlow及びD.Lane(Antibodies:A Laboratory Manual,1988,Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York,NY)に記載されものを含む、免疫化及びハイブリドーマ作成の他の技術も使用することができる。
ハイブリドーマスクリーニングは、ヒトCD123発現安定300−19細胞株及び野生型300−19細胞による、フローサイトメトリー結合アッセイを使用して行われた。簡潔に述べると、野生型300−19細胞は最初にCELLTRACE(商標)遠赤色DDAO−SE(Invitrogen)で標識されて、1:1の比率で未処理の細胞と混合して、氷上で2時間ハイブリドーマ上清でインキュベートした。それから細胞を洗浄し、PE標識抗マウスIgG(Jackson Immunoresearch)でインキュベートして、洗浄し、ホルマリンで固定して、FACS配列(BD Bioscience)を用いて分析した。ヒトCD123抗原に対する特異的反応性を有するハイブリドーマを増殖させて、上清を3つの独立の細胞株:ヒトCD123発現安定300−19細胞株、カニクイザルCD123発現安定300−19細胞株及び野生型300−19細胞株を使用して、フローサイトメトリー結合アッセイで再スクリーニングした。ヒト及びカニクイザルCD123抗原へ陽性結合を有するが、野生型300−19細胞で陰性のハイブリドーマは、希釈を制限することによって更にサブクローニングした。ヒト及びカニクイザルCD123抗原に対して特異的結合を示した各ハイブリドーマからの1つのサブクローンを、次の分析のために選択した。
抗体は、例えばタンパク質AまたはGクロマトグラフィー(HiTrapタンパク質AまたはG HP、1mL、Amersham Biosciences)などの標準方法を用いたハイブリドーマサブクローン上清から精製された。簡潔に述べると、上清は、1Mのトリス/HCl緩衝液(pH8.0)の1/10量を加えて、クロマトグラフィー用に調製した。pH調整済み上清は、0.22μmフィルター膜に通して濾過し、結合緩衝液(PBS、pH7.3)で平衡化したカラムに負荷した。カラムを、280nmで吸収度がなくなる安定的なベースラインが得られるまで、結合緩衝液で洗浄した。抗体を、0.5mL/分の流量を使用して、0.15MのNaCl(pH2.8)を含有する0.1Mの酢酸緩衝液で溶出した。約0.25mLの画分を収集して、1Mのトリス/HCl(pH8.0)の1/10の量を加えることによって中和した。ピーク画分(複数可)を1×PBSに対して一晩2度透析し、0.2μmのフィルター膜を通して濾過することで殺菌した。精製抗体を、吸光度A280で定量化した。
VL及びVH領域のクローニング
全細胞RNAは、製造業者のプロトコルに従い、RNeasyキット(QIAgen)を使用して、CD123ハイブリドーマの5×106細胞から調製した。その後、cDNAは、Superscript II cDNA合成キット(Invitrogen)を使用して、全RNAから合成した。
抗CD123抗体のそれぞれについて得られた可変領域cDNA配列は、生殖系列定常領域配列と合わされて、完全長抗体cDNA配列を得た。それから重鎖及び軽鎖の分子量は、cDNA配列の翻訳から計算されて、精製マウス抗CD123抗体のLC/MS分析によって得られた分子量と比較した。軽鎖及び重鎖のそれぞれについて観察した分子量は、期待値と一致した。
組換え抗体の発現
マウスCD123抗体について確認した可変領域アミノ酸配列は、CD123抗体のキメラバージョンを構築するために、Blue Heron Biotechnologyによるヒト抗体定常領域を有するインフレームで、コドン最適化され、合成されて、クローン化された。キメラCD123抗体のために使用するベクター、定常領域、及びクローニング方法は、以下に述べるヒトCD123抗体のために使用するものと同一であった。キメラ抗体chCD123−6は、それぞれ重鎖及び軽鎖においてそれぞれヒトIgG1及びκ定常配列と共に、それぞれ配列番号28及び29のマウス可変領域配列からなる。軽鎖可変領域はpAbKZeoプラスミドのEcoRI及びBsiWI部位にクローン化されて、重鎖可変領域はpAbG1NeoプラスミドのHindIII及びApa1部位にクローン化された。これらの発現構成体は、振とうフラスコの修飾PEI手順を使用する懸濁適応性HEK−293T細胞を使用した、いずれかの付着HEK−293T細胞で一過性に生成された。PEI一過性トランスフェクションは上述したように実施されるが(Durocher et al.,Nucleic Acids Res.30(2):E9(2002))、ただしHEK−293T細胞はFreestyle293(Invitrogen)で増殖しており、培養液量は、PEI−DNA複合体の添加後、未希釈のままだった。トランスフェクションは1週間インキュベートされて、次いで透明な上清は、標準的なタンパク質Aクロマトグラフィー、続いてポリッシングクロマトグラフィー手順によって精製された。
マウスCD123−6抗体は、Jones et al.,Nature321:604−608,1986、Verhoeyen et al.,Science239:1534−1536,1988、米国特許第5,225,539号、及び米国特許第5,585,089号に記載のとおり、相補性決定領域(CDR)移植手順を実質的に使用してヒト化した。CDR移植は一般的に、マウス抗体のFvフレームワーク領域(FR)をヒト抗体Fvフレームワーク領域と置換することと共に、親抗体の特異的抗原結合特性に重要なマウスCDR残基を保存することからなる。Kabatナンバリング方法及びKabatCDR定義後の、CD123−6抗体の代表的なCDRは下記の表Aに示すとおりである。
IL3介在性シグナル伝達及び増殖を阻害する抗CD123抗体の能力は、以下の成長因子、IL−3またはGM−CSFいずれか1つの存在下でのみ増殖できる赤白血病細胞株TF−1を使用して、in vitroで試験される。TF−1細胞は、GM−CSF(2ng/mL)を補充した、完全RPMI培地(RPMI−1640、10%ウシ胎児血清及び50μg/mLの硫酸ゲンタマイシン、すべての試薬はInvitrogen製)で培養した。増殖アッセイを設定する前に、細胞を洗浄して、それから一晩成長因子を枯渇させた。細胞表面上のFc受容体を遮断するために、培養液は、100nMのchKTI抗体(同じアイソタイプの非結合抗体)を補充した。TF−1細胞は、抗CD123抗体の10μg/mLの存在下または不存下のいずれかで、完全RPMI媒地のウェル当たり6,000細胞で播種した。成長因子、IL−3(1ng/mL)またはGM−CSF(2ng/mL)のいずれかを細胞に添加して、細胞増殖を開始した。細胞は、5%CO2の加湿インキュベーターで3日間、37℃でインキュベートした。各ウェルの生細胞の相対数は、比色WST−8アッセイで測定した(Dojindo Molecular Technologies,Inc.,Rockville,MD,US)。WST−8は、生細胞のデヒドロゲナーゼによって、組織培養液に溶解するオレンジ色のホルマザン生成物に低減する。生成したホルマザンの量は、生細胞の数に正比例する。WST−8を最終的な量の10%でウェルに加えて、プレートを更に2〜6時間5%のCO2の加湿インキュベーターにて、37℃でインキュベートした。それから吸光度を、二波長モード450nm/650nmのプレートリーダー分光光度計で測定して、650nmの吸光度(細胞による非特異的光散乱)は450nmのものから除去した。各ウェルの相対細胞数は、培溶液のバックグラウンド吸光度を最初に補正して、それから抗体で処理した各試料の値を、未処理の細胞(対照)入りのウェルの平均値で割ることによって計算される。
結合親和性を、精製抗体を使用したフローサイトメトリーで試験した。muCD123−3、muCD123−6、muCD123−14、及び7G3の、CD123発現TF−1及びHNT−34細胞への結合を示すFACSヒストグラムは、それぞれ図4A及び図4Bに示す。TF−1細胞(試料当たりの5×l04細胞)は、200μLのFACS緩衝液(2%の正常なヤギ血清を補充したDMEM培地)中の種々の濃度のマウス抗体でインキュベートした。それから細胞をペレット化して、2度洗浄し、100μLのフィリコエリトリン(PE)共役結合ヤギ抗マウスIgG抗体(Jackson Laboratory)で1時間インキュベートした。細胞は再びペレット化されて、FACS緩衝液で洗浄され、200μLのPBS含有1%ホルムアルデヒド中に再懸濁された。試料は、HTSマルチウェルサンプラーを備えたFACSCaliburフローサイトメーター、またはFACS配列フローサイトメーターを用いて得ることができ、CellQuest Proを使用して分析することができる(すべてBD Biosciences(SanDiego、US)製)。各試料について、FL2の相乗平均蛍光強度を計算して、セミログプロットの抗体濃度に対してプロットすることができる。用量反応曲線は非線形回帰によって生成されて、各抗体の見かけの解離定数(Kd)に対応する各曲線のEC50値は、GraphPad Prism v4(GraphPad software、San Diego、CA)を使用して計算された。強力な結合は試験したすべての抗体で観察されて、Kd値は、muCD123−3、muCD123−6、muCD123−14、及び7G3抗体についてそれぞれ、0.3nM、0.1nM、0.3nM、及び0.9nMに対応する(図4A)。したがってこの試験で、対象マウスCD123抗体による結合は、7G3抗体によるものより少なくとも3〜9倍良好である。
キメラ抗体chCD123−3、chCD123−6、及びchCD123−14を、キメラアイソタイプ対照IgG(chKTI)と比較したHNT−34細胞への結合親和性について分析した。フローサイトメトリー結合アッセイは、二次PE共役ヤギ抗ヒト抗体を使用して、実施例5に記載のとおり実施して分析した。図5Aは、各抗体の用量反応曲線を示す。各抗体の見かけの解離定数(Kd)についての値は、GraphPad Prism v4(GraphPad software、San Diego、CA)を使用して計算された。キメラ化がこれらの抗体の結合親和性に中程度に影響を及ぼすだけであることを、データは示す。chCD123−3、chCD123−6、及びchCD123−14のKd値は、それぞれ0.1nM、0.04nM、及び0.2nMであった。これらの値は、実施例5に報告されているそのマウス対応物に対するものとは最大で2.5倍異なった。予想どおり、chKTI抗体は試験した濃度で細胞と結合しなかった(図5A)。
chCD123−3、chCD123−6、及びchCD123−14、ならびに陰性対照として使用した非機能性抗CD123抗体は、TF−1細胞のIL3依存性増殖を阻害するその能力について分析された。アッセイは実施例4に記載のとおり実施して分析した。chCD123−3、chCD123−6、及びchCD123−14による処理は、それぞれ0.1nM、0.03、及び0.05nMのIC50値で用量依存的に相対細胞数を低減した(図6)。対照非機能性抗体は、細胞増殖に影響を及ぼさなかった。したがってchCD123−3、chCD123−6、及びchCD123−14は、そのマウス対応物の機能的活性を保持した。
HNT−34細胞に対する代表的なヒト化抗CD123抗体、huCD123−6Gv4.7S2及びhuCD123−6Gv4.7S3の結合親和性を、それぞれそのマウス及びキメラ対応物、muCD123−6及びchCD123−6と比較した。7G3抗体及びキメラアイソタイプ対照IgG(chKTI)は、平行して試験した。フローサイトメトリー結合アッセイは、実施例5に記載のとおり実施して分析した。図7Aは、各抗体の用量反応曲線を示す。huCD123−6Gv4.7S2、huCD123−6Gv4.7S3、chCD123−6、及びmuCD123−6のKdが約0.06nMであるので、ヒト化が抗体の結合親和性に影響を及ぼさなかったことを、これらのデータは示す。7G3抗体の見かけのKdは、著しく高く、約2nMだった。chKTI抗体は試験した濃度で細胞と結合しなかった。したがって両方のhuCD123−6Gv4.7クローンは、マウス及びキメラ対応物の高親和性を保持して、CD123発現細胞に対して7G3抗体より高い親和性(例えば、少なくとも約30倍高い)を有する。
代表的なヒト化抗CD123抗体、huCD123−6Gv4.7S2及びhuCD123−6Gv4.7S3の機能的活性(TF−1細胞のIL3依存性増殖を阻害する能力)を、そのキメラ対応物chCD123−6抗体と比較した。7G3抗体を、平行して試験した。アッセイは実施例4に記載のとおり実施して分析した。
CD123抗原、IL−3受容体鎖α(IL−3Rα)は378のアミノ酸からなり、IL−3結合に関与する306のアミノ酸細胞外ドメイン、20のアミノ酸膜貫通ドメイン、及び52のアミノ酸の短い細胞質尾部を含有する。細胞外ドメインは更に、成熟タンパク質(例えば、シグナルペプチド切断後)である19位のトレオニンから100位のセリンの領域を含むN末端ドメイン(NTD)、ならびに2つの別個の折り畳みドメイン:ドメイン2(アミノ酸101〜204)及びドメイン3(アミノ酸205〜306)からなるサイトカイン認識モチーフ(CRM)に分けることができる。本明細書に記載の特定の抗CD123抗体のエピトープは、IL−3Rαの細胞外ドメインと顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体α鎖(GMRα)との組み合わせを利用してキメラタンパク質を操作することによりマッピングされて、これはIL−3Rαトポロジを保存して、シグナル伝達に必須な共通βサブユニットを共有する。
CD123/IL−3Rαの細胞外ドメイン(残基1〜306)は、ヒスチジンタグタンパク質として表された。タンパク質配列はLife Technologiesによってコドン最適化かつ合成されて、EcoRI及びHindIII制限部位を利用するpABLT哺乳動物発現ベクターの10ヒスチジンタグを有するインフレームでクローン化した。成熟タンパク質の25位のセリンから114位のセリンのN末端ドメイン及び115位のグリシンから325位のバリンを含むCRMドメインを更に含む、対照GMRαタンパク質の細胞外ドメイン(残基1〜325)は、同じように合成して、クローン化した。次にIL3Rα/GMRαキメラ受容体タンパク質発現ベクターは、IL3Rα分子のN末端ドメイン(残基1〜100)またはCRM領域(残基101〜306)を、GMRα分子の対応する配列と置換する、制限酵素消化によって構築された。図9Aに示すように、IL3Rα(1〜100)は、GMRα残基115〜325に融合するIL3Rα残基1〜100をコードして、IL3Rα(101〜306)は、IL3Rα残基101〜306に融合するGMRα残基1〜114をコードする。
キメラ及びヒト化抗IL3Rα抗体は、上記のIL−3Rαタンパク質と結合することについて酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)形式で試験した。簡潔には、Niセファロースエクセルクロマトグラフィーにより精製される各HisタグIL−3Rαタンパク質は、50mMの重炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.6)中1ng/mLに希釈して、100μLを各ウェルに加えた。4℃にて16時間のインキュベート後、プレートを0.1%のTween20含有トリス緩衝生理食塩水(TBST)で洗浄して、それから200μLのブロッキング緩衝液(1%BSA含有TBS)でブロックした。次にブロッキング緩衝液に連続希釈した一次抗体100μLをELISAウェルに2度加えて、室温にて1時間インキュベートした。それからプレートをTBSTで3度洗浄し、その後100μLの抗ヒトIgG(H+L)−HRP(Jackson ImmunoResearch)を各ウェルに加えた。もう1度、プレートを室温にて1時間インキュベートし、続いてTBSTで3度洗浄した。最後にTMB one component HRP microwell substrate(Surmodics)100μLを各ウェルに加えて、5分間インキュベートした。反応を100μLの停止液(Surmodics)を添加することによって止めて、吸光度を450nmで読み取った。
a.huCD123Gv4.7S3−スルホ−SPDB−D1の調製
15mMのHEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)pH8.5緩衝液と15v/v%のDMA(N,Nジメチルアセトアミド)の共溶媒中のリンカーによる、2.0mg/mLのCD123−6G4.7S3抗体と3.5モル当量のスルホ−SPDB−D1のin situ混合物を含有する反応物を、25℃にて3〜4時間共有結合させた。in situ混合物を、3.0mMのスルホSPDBリンカーと3.9mMのスルホン化化合物D1のDMAを、20mMのN,Nジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の存在下で25℃にて5時間反応させて調製した。
15mMのHEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)pH8.5緩衝液と10v/v%のDMA(N,N−ジメチルアセトアミド)の共溶媒中の、2.0mg/mLのhuCD123−6Gv4.7S3抗体と5.0モル当量の化合物D2(90:10のDMA:50mMのコハク酸pH5.5中の5倍過剰な亜硫酸水素ナトリウムで25℃にて4時間前処理した)を含有する反応物を、25℃にて4時間インキュベートした。
NHS−スルホ−SPDB−sDGN462を、10mMのDIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)を含有するDMA中の1.5mMのスルホSPDBリンカー、1.95mMのスルホン化DGN462(sDGN462)を20分間インキュベートして、その後0.9mMのMPA(3−マレイミドプロピオン酸)を加えて、25℃にて15分間の未反応IGNチオールをクエンチして、in situ形成した。15mMのHEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)pH8.5緩衝液と15v/v%のDMAの共溶媒中の、2.5mg/mLのhuCD123−6Gv1.1抗体と7.5モル当量の得られたNHS−スルホ−SPDB−DGN462を含有する反応物を、25℃にて一晩インキュベートした。
15mMのHEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)pH8.5緩衝液と10v/v%のDMA(N,N−ジメチルアセトアミド)の共溶媒中の、2.0mg/mLのhuCD123−6Gv1.1抗体と3.5モル当量のD3(90:10のDMA:50mMのコハク酸pH5.5中の5倍過剰な亜硫酸水素ナトリウムで25℃にて4時間前処理した)を含有する反応物を、25℃にて4時間インキュベートした。反応後、複合体を精製して、緩衝液を、NAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G−25 DNA Grade、GE Healthcare)を使用して、20mMのヒスチジン、50mMの塩化ナトリウム、8.5%w/vショ糖、0.01%のTween20、50μMの亜硫酸水素ナトリウムpH6.2製剤緩衝液に換えた。透析を、Slide−a−Lyzer透析カセット(ThermoScientific10,000MWCO)を利用して、室温にて4時間、それから4℃にて一晩同じ緩衝液で実施した。
ヒト化抗CD123抗体(再表面形成huCD123−6Rv1.1)は、トリグリシル、CX1−1リンカーを介してマイタンシノイド有効荷重によりリジン残基で共役結合された。20mMのN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を含有するN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)中の、5mMのトリグリシル、CX1−1ヘテロ二機能性リンカー(N−ヒドロキシスクシンイミド及びマレイミドを含有)及び6.5mMのDM1マイタンシノイドを含有する混合物を、室温にて約20分間インキュベートした。未反応のDM1を、室温にて約20分間、2mMのマレイミドプロピオン酸(MPA)でクエンチして、その後、抗体上の約7.6×または15×の過剰なCX1−1−DM1付加物で、約8%のDMAを含有する、140mMのEPPS緩衝液(pH8)中の4mg/mLで反応混合物をヒト化抗CD123抗体(huCD123−6Rv1.1)に添加した。共役結合反応混合物を25℃にて一晩インキュベートして、その後、複合体を精製して、緩衝液を、NAP脱塩カラム(Illustra、Sephadex G−25、GE Healthcare)を使用した、250mMのグリシン、0.5%のショ糖、0.01%のTween20を含有する、10mMのコハク酸緩衝液(pH5.5)に換えた。透析は、Slide−a−Lyser透析カセット(Thermo Scientific、10,000分子量カットオフ膜)を利用して、4℃にて一晩、上述のコハク酸緩衝液で実施した。
細胞表面でCD123を発現する細胞を死滅させるhuCD123−6の抗体−薬物複合体(ADC)の能力は、in vitro細胞毒性アッセイを使用して測定された。細胞供給元(ATCCまたはDSMZ)により推奨されるように、細胞株を培養液で培養した。細胞(培養液100μL中の2,000〜10,000)を平底96ウェルプレートの各ウェルに加えた。細胞表面上のFc受容体を遮断するために、培養液に、100nMのchKTI抗体(同じアイソタイプの抗体)を補充した。複合体を3倍の希釈系を使用して培養液に希釈し、100μLを各ウェルに加えた。CD123非依存性細胞毒性の寄与を測定するために、CD123遮断(例えば、100nMのchCD123−6抗体)を共役結合の前にいくつかのウェルに加えた。細胞及び培地を含有するが、複合体を欠く対照ウェル、ならびに培地だけを含有するウェルを、各アッセイプレートに含んだ。アッセイを、それぞれのデータポイントで3回実施した。プレートを、6%CO2の加湿インキュベーターで4〜7日間、37℃でインキュベートした。それから各ウェルの生細胞の相対数を、実施例4に記載のとおり、WST−8ベースCell Counting Kit−8(Dojindo Molecular Technologies,Inc.,Rockville,MD,US)を使用して測定した。各ウェルの細胞の見かけの生存率は、培溶液のバックグラウンド吸光度を最初に補正して、それから各値を、対照ウェル(未処理の細胞)の値の平均で割ることによって計算した。細胞の生存率は、セミログプロットの複合体濃度に対してプロットした。
一次AML細胞を死滅させる種々のリジン結合huCD123−6−IGN複合体の能力は、コロニー形成単位(CFU)アッセイを使用して測定された。AML患者からの凍結末梢血単核球(PBMC)及び骨髄単核球細胞(BMMC)は、Conversant Biologies Inc.(Huntsville、AL)及びAllCells、LLC(Alameda、CA)から購入した。細胞は供給元から推奨されるように解凍して、洗浄し、RPMI培養液(RPMI−1640、10%のウシ胎児血清、50ng/mLのSCF及び50ng/mLのFLT3L)中に再懸濁した。細胞表面上のFc受容体を遮断するために、培養液は、100nMのchKTI抗体(同じアイソタイプの抗体)を補充した。細胞(培養液150μL中の200,000)を平底96ウェルプレートの各ウェルに加えた。複合体を10倍の希釈系を使用して培地に希釈し、50μLを各ウェルに加えた。対照ウェルは、細胞及び培地を含有するが複合体を欠いた。プレートを、6%CO2の加湿インキュベーターで18時間、37℃でインキュベートした。それから細胞を、EPOのない2.2mLのMETHOCULT(商標)H4534(StemCell Technologies、Vancouver、BC)を入れた管へ移して、混合し、混合物は6ウェルプレートに移した。コロニー形成まで、プレートを6%CO2の加湿インキュベーターで37℃でインキュベートし(通常10〜16日)、計測した。コロニー形成の阻害率は、複合体処理した試料と無処理対照とを比較することによって決定した。コロニー阻害率は複合体濃度に対してプロットされて、コロニー形成の90%を阻害する(IC90)複合体濃度を曲線から決定した。
a)N末端抗体共役結合−2工程方法
huCD123−6Gv4.6/7S3抗体(操作されたN末端Serを含有する、huCD123−6Gv4 LCVR(配列番号37)及びHCVR Gv6/7(配列番号:34)を有する)(図15に示すスキーム1中の[1]、PBS中の3mg/mL(pH7.4))を、5mMの過ヨウ素酸ナトリウム水溶液で処理した(50当量、25℃、30分)。それから混合物を、NAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G−25 DNA Grade、GE Healthcare)により酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)に緩衝液交換した。
重鎖のN末端セリンで操作した、操作されたN末端Ser含有huCD123−6Gv4.7S2抗体(XaaがValである重鎖配列番号53及び軽鎖配列番号51を含むhuCD123−6Gv4.7S2)(スキーム2の[1](図16)、PBS中の3mg/mL(pH7.4))を、25℃にて30分間、5mMの過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(50モル当量)で処理した。それから混合物を、NAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G−25 DNA Grade、GE Healthcare)により酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)に緩衝液交換した。
軽鎖のN末端セリンで操作したhuCD123−6Gv4.7S3抗体(上を参照のこと)(huCD123−6Gv4.7S3)(スキーム3の[1](図17)、PBS中の3mg/mL(pH7.4))を、25℃にて30分間、5mMの過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(50モル当量)で処理した。それから混合物を、NAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G−25 DNA Grade、GE Healthcare)により酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)に緩衝液交換した。
種々のIGN化合物を有するhuCD123−6の部位特異的複合体(huCD123−6Gv4.6−CysMab−D5及びhuCD123−6Rv1.1S2−SeriMab−D8)の、細胞表面にCD123を発現する細胞を死滅させる能力を、in vitro細胞毒性アッセイを用いて、一致する抗体及び有効荷重を含有するリジン結合複合体(huCD123−6Gv4.6−D2及びhuCD123−6Rv1.1−D2)と比較した。細胞毒性アッセイは、実施例10に記載のとおりに実行して分析した。
皮下に移植した腫瘍細胞は、新規の有望な抗癌剤をin vivo試験する便利な手段となる。広範囲の腫瘍遺伝子型及び表現型を含む固形腫瘍及び白血病の両方に由来する多種多様なヒト及びマウス細胞株は、マウス宿主で成長するのに適しており、したがって好適な腫瘍モデルの対象治療薬の試験を可能にする。
huCD123−6Gv1.1S2−CysMab−D7
huCD123−6Gv1.1S2−CysMabは、配列番号33のLCVR配列及び配列番号48のHC配列(第1残基がSerであることを除いて)を有するCDR移植ヒト化抗体であり、配列番号54または56の最後から5番目の残基に相当する操作されたCysを含む。
huCD123−6Gv4.7−CysMabは、配列番号34のLCVR配列(そこでXaaはValである)及び配列番号35のHCVR配列を有するCDR移植ヒト化抗体であり、配列番号54または56の最後から5番目の残基に相当する操作されたCysを含む。
還元状態の2つの不対システイン残基を含有する、上述のhuCD123抗体は、標準的な手順を使用して調製された。この中間体を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、5mMのN,N,N’,N’−エチレンジアミン四酢酸(EDTA)(pH6.0)の溶液に、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、プロピレングリコール、及びDMA中の原液として5モル当量のD4を加えて、2v/v%のDMA及び38v/v%のプロピレングリコールを含むPBS 5mMのEDT(pH6.0)の最終溶媒組成物を有する反応混合物を得た。反応を放置して、25℃にて6時間進行させた。
(5−アミノ−1,3−フェニレン)ジメタノール(1.01g、6.59mmol)を含む無水ジメチルホルムアミド(16.48mL)及び無水テトラヒドロフラン(16.48ml)の撹拌溶液に、4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタン酸(1.281g、6.59mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.53g、13.19mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.081g、0.659mmol)を加えた。得られた混合物を18時間室温にて撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。有機抽出物を水及び食塩水で洗浄して、それから無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液は濾過されて、減圧下で濃縮され、得られた残留物はシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製されて、化合物1aを白色固体(0.70g、収率32%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6:δ9.90(s,1H),7.43(s,2H),6.93(s,1H),5.16(t,2H,J=5.7Hz),4.44(d,4H,J=5.7Hz),2.43(s,3H),2.41−2.38(m,2H),1.92−1.88(m,2H),1.29(s,6H)。MS(m/z),実測値330.0(M+1)+。
化合物1a(219mg、0.665mmol)を含む無水ジクロロメタン(6.65mL)の冷却した(−10℃)溶液に、トリエチルアミン(463μl、3.32mmol)を加えて、続いてメタンスルホン酸無水物(298mg、1.662mmol)を滴下添加した。混合物を−10℃にて2時間撹拌して、混合物を氷水でクエンチして、冷酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、粗ジメシレートを得た。
化合物1b(227mg、0.167mmol)を含む無水1,2−ジクロロエタン(3.346mL)の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(37.3mg、0.167mmol)を加えた。混合物を室温にて1時間撹拌して、その際、それを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗残留物をRP−HPLC(C18、水/アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する分画をジクロロメタンで抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、濃縮して、化合物1c(35mg、収率19%)を得た。MS(m/z),実測値884.3(M+1)+。
化合物1c(18mg、0.017mmol)を含むアセトニトリル(921μL)及びメタノール(658μL)の溶液に、トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(17.51mg、0.060mmol)(飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.2mL)で中和)を含むリン酸ナトリウム緩衝液(132μL、0.75M、pH6.5)を加えた。混合物を室温にて3.5時間撹拌し、それからジクロロメタン及び脱イオン水で希釈した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、粗チオールを得た。MS(m/z),実測値838.3(M+1)+。
播種性腫瘍量をin vivo減少させる能力についてhuCD123−CysMab−D5の有効性を試験するために、ルシフェラーゼ発現播種性腫瘍モデルは、下のプロトコルに記載のとおり、生きている動物の画像診断と組み合わせて使用した。
huCD123−CysMab−D5介在性細胞死の機序を評価するために、CD123を発現するMV4−11 AML細胞を10nMのhuCD123−CysMab−D5で1時間処理し、続いて37℃にて48時間、複合体のない培養液で更にインキュベートした。未処理MV4−11細胞を対照として使用した。細胞を採取し、種々の試薬で染色して、細胞周期の異なる段階の細胞数(ヨウ化プロピジウム)、DNAの損傷を有する細胞(pH2AX)、アポトーシス(アネキシン−V及び切断カスパーゼ−3)及び穿孔原形質膜(TO−PRO−3)を定量化した。図24に示したように、MV4−11細胞とhuCD123−CysMab−D5とのインキュベートが、DNAの損傷、細胞周期のS期の停止、アポトーシス介在性細胞死を引き起こす。
すべての播種性モデルためのデータ収集及び分析:マウスは週2度計量して、試験の存続期間を通して臨床的徴候を監視した。測定終点は、生存であった。後脚麻痺が存在する、体重が処理前の重量の20%超減少した、目に見える腫瘍が現れた、または何らかの苦痛の徴候が見られたとき、動物を屠殺した。自然死は、発見されたときに記録した。播種性モデルにおいて、腫瘍増殖の遅延はT−Cとして算出され、この場合、Tは処理群の生存期間の中央値(日単位)であり、Cはビヒクル対照群の生存期間の中央値(日単位)である。播種性モデルにおいて、増加した生存期間%(ILS%)は、以下の式:ILS%=(T−C)/C×100%を使用した計算した。抗腫瘍活性は、播種性モデルにおけるNCI基準に従って評価され、ILS≧25%は最小活性、ILS>40%は活性、及びILS≧50%は高活性である。
すべての皮下モデルのデータ収集及び分析。マウスは週2度計量して、試験の存続期間を通して臨床的徴候を監視した。後脚麻痺が存在する、体重が処理前の重量の20%超減少した、腫瘍の潰瘍化が生じた、または何らかの苦痛の徴候が見られたとき、動物を屠殺した。腫瘍体積は、キャリパーを使用して3次元で毎週1〜2回測定した。腫瘍体積は、式V=長さ×幅×高さ×1/2を使用して、mm3で表した(Tomayko及びReynolds,Cancer Chemother.Pharmacol.24:148−54(1989))。活性は、Bissery et al.,Cancer Res.51:4845−52(1991)に記載のとおり、評価した。腫瘍増殖抑制(T/C値)は、以下の式:T/C(%)=処理済み腫瘍体積の中央値/対照腫瘍体積の中央値×100%も使用して評価した。腫瘍体積は、ビヒクル対照の腫瘍体積が所定サイズに達したとき、処理済み(T)及びビヒクル対照(C)群について同時に測定した(Bissery et al.,Cancer Res.51:4845−52(1991))。腫瘍のないマウス(0mm3)を含む、各処理群の毎日の腫瘍の中央値を測定した。NCI標準に従って、T/C≦42%を抗腫瘍活性の最低レベルとする。T/C<10%は、高い抗腫瘍活性のレベルであるとみなされる。
腫瘍量をin vivo減少させる能力についてhuCD123−CysMab−D5及びhuCD123−SeriMab−sD1の有効性を試験するために、播種性腫瘍モデルは、下のプロトコルに記載のとおり使用した。
播種性腫瘍量をin vivo減少させる能力についてhuCD123−CysMab−D5及びhuCD123−SeriMab−sD1の有効性を試験するために、皮下の腫瘍モデルは、下のプロトコルに記載のとおり使用した。
huCD123−CysMab−D5及び他のhuCD123−IGN複合体のin vivo忍容性を試験するために、マウスモデルは下のプロトコルに記載のとおり使用した。
Claims (145)
- 抗体またはその抗原結合断片であって、
(a)ヒトCD123/IL3−Rα抗原のアミノ酸101〜346内のエピトープを結合し、及び
(b)抗原陽性TF−1細胞のIL3依存性増殖を阻害する、前記抗体またはその抗原結合断片。 - ヒトCD123抗原のアミノ酸101〜204内のエピトープに結合する、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- ヒトCD123抗原のアミノ酸205〜346内のエピトープに結合する、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体またはその抗原結合断片であって、
(a)ヒトCD123のアミノ酸1〜100内のエピトープを結合し、かつ
(b)0.1nM以下(例えば0.08nM、0.05nM、0.03nM)のIC50値を有する、抗原陽性TF−1細胞のIL3依存性増殖を阻害する、前記抗体またはその抗原結合断片。 - 造血幹細胞ではなく、白血病性幹細胞または白血病性芽細胞の増殖を阻害する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 0.3nM以下の解離定数(Kd)でヒトCD123抗原陽性細胞に結合する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 0.01nM〜0.3nMのKdでヒトCD123抗原陽性細胞に結合する、請求項6に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 0.01nM〜0.2nMのKdでヒトCD123抗原陽性細胞に結合する、請求項7に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 0.01nM〜0.1nMのKdでヒトCD123抗原陽性細胞に結合する、請求項8に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- カニクイザルCD123に結合する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 0.05nM〜0.3nMのKdでカニクイザルCD123に結合する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 0.05nM〜0.2nMのKdでカニクイザルCD123に結合する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 0.05nM〜0.1nMのKdでカニクイザルCD123に結合する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 実質的に類似した結合親和性で、ヒト及びカニクイザルCD123両方に結合する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 0.05nM〜0.3nMのKdで、ヒト及びカニクイザルCD123に結合する、請求項14に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 0.05nM〜0.2nMのKdで、ヒト及びカニクイザルCD123に結合する、請求項14に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 0.05nM〜0.1nMのKdで、ヒト及びカニクイザルCD123に結合する、請求項14に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記Kdがフローサイトメトリー、表面プラズモン共鳴、またはラジオイムノアッセイで測定される、請求項6〜17のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 0.5nM以下の濃度で、抗原陽性TF−1細胞のIL3−依存性増殖の少なくとも50%を阻害する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- a)それぞれ3つの連続する相補性決定領域(CDR)CDR1、CDR2、及びCDR3を含む、少なくとも1つの重鎖可変領域またはその断片であって、1、2、または3つの保存的アミノ酸置換を除いて、CDR1は配列番号1、5、及び12からなる群から選択され、CDR2は配列番号2、3、6〜10、13、及び14からなる群から選択され、所望によりCDR3は配列番号4、11、及び15からなる群から選択される、前記少なくとも1つの重鎖可変領域またはその断片、ならびに、
b)それぞれ3つの連続する相補性決定領域(CDR)CDR1、CDR2、及びCDR3を含む、少なくとも1つの軽鎖可変領域またはその断片であって、1、2、または3つの保存的アミノ酸置換を除いて、CDR1は配列番号16、19、20、及び23からなる群から選択され、CDR2は配列番号17、21、及び24からなる群から選択され、所望によりCDR3は配列番号18、22、及び25からなる群から選択される、前記少なくとも1つの軽鎖可変領域またはその断片、を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 前記保存的アミノ酸置換が、Argによる、CDR中の少なくとも1つのLysの置換を含む、請求項20に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体が、マウスCDR領域を含むCDR移植ヒト化抗体であり、前記抗体の1つ以上の(例えば1、2、3、4、5、6、7または8つの)重鎖及び/または軽鎖フレームワーク領域バーニヤゾーン残基は、マウス由来である、請求項20または21に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- a)配列番号39または40に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域、及び
b)配列番号41に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - a)配列番号34に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域、及び
b)配列番号35に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号34のN末端から2番目の残基であるXaaが、Pheである、請求項24に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号34のN末端から2番目の残基であるXaaが、Valである、請求項24に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- a)N末端残基がSerであることを除いて、配列番号39または40に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域、及び
b)配列番号41に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - a)配列番号39または40に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域、及び
b)N末端残基がSerであることを除いて、配列番号41に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - a)N末端残基がSerであることを除いて、かつ配列番号54の最後から5番目の残基に相当する残基がCysであることを除いて、配列番号59または60に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、ならびに
b)配列番号41に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - a)配列番号54の最後から5番目の残基に相当する残基がCysであることを除いて、配列番号59または60に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及びb)N末端残基がSerであることを除いて、配列番号41に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- a)配列番号38に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域、及び
b)配列番号35に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - a)配列番号34に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域、及び
b)配列番号37に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - a)配列番号56に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び
b)配列番号35に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - a)配列番号54に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び
b)配列番号37に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号38、34、56及び54のN末端から2番目の残基であるXaaが、Pheである、請求項31〜34のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号38、34、56及び54のN末端から2番目の残基であるXaaが、Valである、請求項31〜34のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- a)配列番号54の最後から5番目の残基に相当する残基がCysであることを除いて、配列番号59または60に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び
b)配列番号41に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - a)配列番号54に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び
b)配列番号35に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号54または56のN末端から2番目の残基であるXaaが、Pheである、請求項38、33、または34に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号54または56のN末端から2番目の残基であるXaaが、Valである、請求項38、33、または34に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- a)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号2または3に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号4に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに
b)配列番号16に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号17に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号18に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1〜3及び5〜20のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - a)配列番号5に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号6、7、8、9または10に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号11に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに、
b)配列番号19または20に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号21に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号22に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1〜3及び5〜20のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - a)配列番号12に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号13または14に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号15に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに
b)配列番号23に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号24に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号25に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項4〜20のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - a)配列番号26、28、30、32、34、38、39及び40(好ましくは26、28、30、32、34及び38)からなる群から選択される参照VH配列と、少なくとも95%同一のVH配列、及び/または
b)配列番号27、29、31、33、35、37及び41(好ましくは27、29、31、35及び37)からなる群から選択される参照VL配列と、少なくとも95%同一のVL配列を含む、請求項1〜43のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 前記VH配列が、配列番号26、28、30、32、34、38、39及び40(好ましくは26、28、30、32、34及び38)のうちの1つと、少なくとも99%同一であり、かつ/または前記VL配列が、配列番号27、29、31、33、35、37及び41(好ましくは27、29、31、35及び37)のうちの1つと、少なくとも99%同一である、請求項44に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- a)配列番号26、28、30、32、34、38、39及び40(好ましくは26、28、30、32、34及び38)からなる群から選択されるVH配列、及び/または
b)配列番号27、29、31、33、35、37及び41(好ましくは27、29、31、35及び37)からなる群から選択されるVL配列を含む、請求項45に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号26のVH配列と配列番号27のVL配列とを含む、請求項46に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号28のVH配列と配列番号29のVL配列とを含む、請求項46に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号30のVH配列と配列番号31のVL配列とを含む、請求項46に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号34のVH配列と配列番号35のVL配列とを含む、請求項46に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体が、マウス、非ヒト哺乳動物、キメラ、ヒト化またはヒト抗体である、請求項1〜49のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記ヒト化抗体が、CDR移植抗体または再表面形成抗体である、請求項51に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体が完全長の抗体である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体の抗原結合断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、単鎖FvまたはscFv、ジスルフィド結合Fv、V−NARドメイン、IgNar、細胞内抗体、IgGΔCH2、小型抗体、F(ab’)3、四重特異性抗体、三重特異性抗体、二重特異性抗体、単一ドメイン抗体、DVD−Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2またはscFv−Fcである、請求項1〜52のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項1〜54のいずれか一項に記載のVH及びVL配列を含む、ポリペプチド。
- シュードモナス毒素ではないタンパク質との融合である、請求項55に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜54のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチドを生成する、細胞。
- 請求項1〜54のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチドを生成する方法であって、
(a)請求項57に記載の細胞を培養すること、及び
(b)前記培養細胞から前記抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを単離すること、を含む、前記方法。 - 前記細胞が真核細胞である、請求項58に記載の方法。
- 下記の式
式中、
CBAは、CyL1へリジン残基によって共有結合される、請求項23〜26のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチドであり、
WLは1〜20の整数であり、
CyL1は、以下の式:
NとCとの間の二重線
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Rx3は、(C1〜C6)アルキルであり、
L’は、以下の式:
−NR5−P−C(=O)−(CRaRb)m−C(=O)− (B1’)、または
−NR5−P−C(=O)−(CRaRb)m−S−Zs1− (B3’)で表され、
R5は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Pは、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ra及びRbは、各出現において、それぞれ独立して−H、(C1〜C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qであり、
mは、1〜6の整数であり、
Zs1は、以下の式:
式中、
qは、1〜5の整数であり、
Mは、H+またはカチオンである、前記免疫複合体。 - Ra及びRbが両方ともHであり、R5がHまたはMeである、請求項60に記載の免疫複合体。
- Pが2〜5つのアミノ酸残基を含有するペプチドである、請求項60または61に記載の免疫複合体。
- Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号55)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号57)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号73)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、及びMet−Alaから選択される、請求項60〜62のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、またはD−Ala−D−Alaである、請求項63に記載の免疫複合体。
- Qが−SO3Mである、請求項60〜64のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 以下の式:
- 式:
式中、
CBAは、CyL2へリジン残基によって共有結合される、請求項23〜26のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチドであり、
WLは1〜20の整数であり、
CyL2は、以下の式:
NとCとの間の二重線
Rx1及びRx2は、独立して(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、−Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Zs1は、以下の式:
式中、
qは、1〜5の整数であり、
Mは、−H+またはカチオンである、前記免疫複合体。 - Reは、HまたはMeであり、Rx1及びRx2は、それぞれ−(CH2)p−(CRfRg)−であり、Rf及びRgは、それぞれ独立して−Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、pは、0、1、2または3である、請求項67に記載の免疫複合体。
- Rf及びRgは同一であるかまたは異なっており、−H及び−Meから選択される、請求項68に記載の免疫複合体。
- 以下の式:
- NとCとの間の二重線
- NとCとの間の二重線
- Mは、H+、Na+またはK+である、請求項72に記載の免疫複合体。
- 式:
式中、
CBAは、CyL3へLys残基によって共有結合される、請求項23〜26のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチドであり、
式中、WLは1〜20の整数であり、
CyL3は、以下の式:
m’は1または2であり、
R1及びR2は、それぞれ独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Zs1は、以下の式:
式中、
qは、1〜5の整数であり、
Mは、H+またはカチオンである、前記免疫複合体。 - m’は1であり、R1及びR2は両方ともHである、請求項74に記載の免疫複合体。
- m’は2であり、R1及びR2は両方ともMeである、請求項74に記載の免疫複合体。
- 以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、WLは1〜10の整数である、請求項74に記載の免疫複合体。 - Mは、H+、Na+またはK+である、請求項77に記載の免疫複合体。
- 下記の式:
式中、
CBAは、JCB’基へ共有結合される、請求項27〜36のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチドであり、
Wsは、1、2、3または4であり、
JCB’は、請求項27〜36のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチドのN末端の2−ヒドロキシエチルアミン部分の酸化から得られるアルデヒド基と、Cys1のアルデヒド反応基を反応させることにより形成される部分であり、かつJCB’は、以下の式:
式中、s1は、CBAに共有結合される部位であり、及びs2は、Cys1に共有結合される部位であり、
Cys1は、以下の式:
NとCとの間の二重線
R5は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Pは、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Zd1は、不在であるか、−C(=O)−NR9−、または−NR9−C(=O)−であり、
R9は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Ra及びRbは、各出現において、独立して−H、(C1〜C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qであり、
r及びr’は、独立して1〜6の整数であり、
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Rx3は、(C1〜C6)アルキルであり、
Lは、−NR9−(CRaRb)r”または不在であり、
r”は、0〜6の整数である、前記免疫複合体。 - Ra及びRbが両方ともHであり、R5及びR9が両方ともHまたはMeである、請求項79に記載の免疫複合体。
- Pが2〜5つのアミノ酸残基を含有するペプチドである、請求項79または80に記載の免疫複合体。
- Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号55)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号57)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号73)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、及びMet−Alaからなる群から選択される、請求項79〜81のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、またはD−Ala−D−Alaである、請求項82に記載の免疫複合体。
- Qが−SO3Mである、請求項79〜83のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、NとCとの間の二重線
- 下記の式:
式中、
CBAは、JCB’基へ共有結合される、請求項27〜36のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチドであり、
JCB’は、請求項27〜36のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチドのN末端の、2−ヒドロキシエチルアミン部分の酸化から得られるアルデヒド基と、Cys2のアルデヒド反応基を反応させることにより形成される部分であり、かつJCB’は、以下の式:
式中、s1は、CBAに共有結合される部位であり、s2は、Cys2に共有結合される部位であり、
Cys2は、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
NとCとの間の二重線
Mは、H+またはカチオンであり、
Rx1は、(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、−Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Rx2は、(C1〜C6)アルキルであり、
L1は、以下の式:
式中、
s3は、JCB’基に共有結合される部位であり、
s4は、Cys2の−S−基に共有結合される部位であり、
Za2は、不在であるか、−C(=O)−NR9−、または−NR9−C(=O)−であり、
R9は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Qは、H、荷電置換基またはイオン性基であり、
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4は、各出現において、独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり、
q1及びr1は、それぞれ独立して0〜10の整数であるが、ただしq1及びr1が両方とも0ではないことを条件とする、前記免疫複合体。 - −L1−は、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Rは、Hまたは−SO3Mである、請求項86に記載の免疫複合体。 - ReはHまたはMeであり、Rx1は−(CH2)p−(CRfRg)−であり、Rx2は−(CH2)p−(CRfRg)−であり、Rf及びRgはそれぞれ独立して−Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、pは0、1、2または3である、請求項86または87に記載の免疫複合体。
- Rf及びRgは同一であるかまたは異なっており、−H及び−Meから選択される、請求項88に記載の免疫複合体。
- 以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、NとCとの間の二重線
- NとCとの間の二重線
- NとCとの間の二重線
- Mは、H+、Na+またはK+である、請求項92に記載の免疫複合体。
- 下記の式:
式中、
CBAは、JCB’基へ共有結合される、請求項27〜36のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチドであり、
JCB’は、請求項27〜36のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチドのN末端の、2−ヒドロキシエチルアミン部分の酸化から得られるアルデヒド基と、Cys3のアルデヒド反応基を反応させることにより形成される部分であり、かつJCB’は、以下の式:
式中、s1は、CBAに共有結合される部位であり、s2は、Cys3に共有結合される部位であり、
Cys3は、以下の式:
式中、
m’は1または2であり、
R1及びR2は、それぞれ独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり、
L1は、以下の式:
式中、
s3は、JCB’基に共有結合される部位であり、
s4は、Cys3の−S−基に共有結合される部位であり、
Za2は、不在であるか、−C(=O)−NR9−、または−NR9−C(=O)−であり、
R9は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Qは、H、荷電置換基またはイオン性基であり、
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4は、各出現において、独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり、
q1及びr1は、それぞれ独立して0〜10の整数であるが、ただしq1及びr1が両方とも0ではないことを条件とする、前記免疫複合体。 - m’は1であり、R1及びR2は両方ともHである、請求項94に記載の免疫複合体。
- m’は2であり、R1及びR2は両方ともMeである、請求項94に記載の免疫複合体。
- −L1−は、以下の式:
- 以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中DMは、以下の式:
- 以下の式:
式中、
CBAは、JCB’基へ共有結合される、請求項27〜36のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項66もしくは56に記載のポリペプチドであり、
JCB’は、請求項27〜36のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチドのN末端の、2−ヒドロキシエチルアミン部分の酸化から得られるアルデヒド基と、Cys4のアルデヒド反応基を反応させることにより形成される部分であり、かつJCB’は、以下の式:
式中、s1は、CBAに共有結合される部位であり、及びs2は、Cys4に共有結合される部位であり、
Cys4は、以下の式:
L1’は、以下の式:
式中、
s3は、JCB’基に共有結合される部位であり、
s4は、Cys4の−NMe−基に共有結合される部位であり、
Zb1及びZb2は両方とも不在であるか、またはZb1及びZb2のうちの1つは不在であり、他方は−CH2−O−もしくは−O−CH2−であり、
Zb1’及びZb2’は、それぞれ独立して不在であるか、−CH2−O−、−O−CH2−、−NR9−C(=O)−CH2−、または−CH2−C(=O)−NR9−であり、
R9は、Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
n1及びm1は、それぞれ独立して1〜6の整数であり、
E1及びE2のうちの1つは−C(=O)−であり、他方は、−NR9−であるか、またはE1及びE2のうちの1つは−C(=O)−もしく−NR9−であり、他方は不在であり、
Pは、アミノ酸残基、または2〜20の間のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5及びRb6は、各出現において、それぞれ独立してHまたは(C1〜C3)アルキルである、前記免疫複合体。 - Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、及びRb6はすべてHである、請求項99に記載の免疫複合体。
- R9はHである、請求項100に記載の免疫複合体。
- Zb1’及びZb2’は両方とも不在であるか、またはZb1’は−CH2−O−であり、Zb2’は不在であるか、または、Zb1’は−CH2−C(=O)−NR9−であり、Zb2’は−O−CH2−もしくは不在である、請求項99〜101のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- Pが2〜5つのアミノ酸残基を含有するペプチドである、請求項99〜102のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号55)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号57)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号73)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、及びMet−Alaから選択される、請求項99〜103のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、及びD−Ala−D−Alaである、請求項104に記載の免疫複合体。
- 前記免疫複合体が、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、DMは、以下の構造式:
- 以下の式:
式中、
CBAは、CyC1へシステイン残基によって共有結合される、請求項37、29、30、38、33及び34のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチドであり、
Wcは、1または2であり、
CyC1は、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
NとCとの間の二重線
R5は、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Pは、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ra及びRbは、各出現において、それぞれ−H、(C1〜C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qであり、
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Rx3は、(C1〜C6)アルキルであり、
Lcは、
R19及びR20は、各出現において、独立して−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
m”は、1〜10の整数であり、
Rhは、−Hまたは(C1〜C3)アルキルである、前記免疫複合体。 - Ra及びRbが両方ともHであり、R5がHまたはMeである、請求項107に記載の免疫複合体。
- Pが2〜5つのアミノ酸残基を含有するペプチドである、請求項107または108に記載の免疫複合体。
- Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号55)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号57)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号73)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、及びMet−Alaから選択される、請求項107〜109のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、またはD−Ala−D−Alaである、請求項110に記載の免疫複合体。
- Qが−SO3Mである、請求項107〜111のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- R19及びR20は両方ともHであり、m”は1〜6の整数である、請求項107〜112のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- −Lc−が、以下の式:
- 以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、NとCとの間の二重線
は単結合または二重結合を表すが、ただし、それが二重結合のとき、Xは不在であり、Yは−Hであり、それが単結合のとき、Xは−Hであり、Yは−OHまたは−SO3Mであることを条件とする、請求項107に記載の免疫複合体。 - 以下の式:
式中、
CBAは、CyC2へシステイン残基によって共有結合される、請求項37、29、30、38、33、及び34のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチドであり、
Wcは、1または2であり、
CyC2は、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
NとCとの間の二重線
Rx1は、(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、−Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
W’は、−NRe’であり、
Re’は、−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、
nは、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Rx2は、(C1〜C6)アルキルであり、
Lc’は、以下の式:
式中、
s1は、CBAに共有結合される部位であり、及びs2は、CyC2の−S−基に共有結合される部位であり、
Zは、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−であり、
Qは、−H、荷電置換基、またはイオン性基であり、
R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20、R21及びR22は、各出現において、独立して−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
q及びrは、各出現において、独立して1〜10の整数であり、
m及びnは、それぞれ独立して0〜10の整数であり、
Rhは、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
P’は、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドである、前記免疫複合体。 - P’が2〜5つのアミノ酸残基を含有するペプチドである、請求項116に記載の免疫複合体。
- P’が、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号55)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号57)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号73)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、及びMet−Alaから選択される、請求項116または117に記載の免疫複合体。
- P’が、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、またはD−Ala−D−Alaである、請求項118に記載の免疫複合体。
- −Lc’−は、以下の式:
- Reは、HまたはMeであり、Rx1は、−(CH2)p−(CRfRg)−であり、Rx2は、−(CH2)p−(CRfRg)−であり、式中、Rf及びRgは、それぞれ独立して−Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、pは、0、1、2または3である、請求項116〜120のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- Rf及びRgは同一であるかまたは異なっており、−H及び−Meから選択される、請求項121に記載の免疫複合体。
- 以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、NとCとの間の二重線
- NとCとの間の二重線
- NとCとの間の二重線
- Mは、H+、Na+またはK+である、請求項125に記載の免疫複合体。
- 下記の式:
式中、
CBAは、CyC3へシステイン残基によって共有結合される、請求項37、29、30、38、33、及び34のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチドであり、
Wcは、1または2であり、
CyC3は、以下の式:
式中、
m’は1または2であり、
R1及びR2は、それぞれ独立して−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Lc’は、以下の式:
式中、
s1は、CBAに共有結合される部位であり、s2は、CyC3の−S−基に共有結合される部位であり、
Zは、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−であり、
Qは、H、荷電置換基またはイオン性基であり、
R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20、R21及びR22は、各出現において、独立して−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
q及びrは、各出現において、独立して0〜10の整数であり、
m及びnは、それぞれ独立して0〜10の整数であり、
Rhは、−Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
P’は、アミノ酸残基、または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドである、前記免疫複合体。 - P’が2〜5つのアミノ酸残基を含有するペプチドである、請求項127に記載の免疫複合体。
- P’が、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号55)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号57)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号73)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、及びMet−Alaから選択される、請求項127または128に記載の免疫複合体。
- P’が、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、またはD−Ala−D−Alaである、請求項129に記載の免疫複合体。
- −Lc’−は、以下の式:
式中、Mは、H+またはカチオンである、請求項127に記載の免疫複合体。 - m’は1であり、R1及びR2は両方ともHである、請求項127〜131のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- m’は2であり、R1及びR2は両方ともMeである、請求項127〜131のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 以下の式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中DMは、以下の式:
- 請求項1〜54のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチド、または請求項60〜134のいずれか一項に記載の免疫複合体を含む、医薬組成物ならびに薬学的に許容される担体。
- CD123発現細胞の増殖を阻害するための方法であって、請求項1〜54のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載のポリペプチド、または請求項60〜134のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項135に記載の薬学的に許容される担体と、前記細胞を接触させることを含む、前記方法。
- 前記細胞が腫瘍細胞である、請求項136に記載の方法。
- 前記細胞が白血病細胞またはリンパ腫細胞である、請求項137に記載の方法。
- 癌を有する対象を治療する方法であって、前記癌の細胞はCD123を発現し、前記方法が、治療に有効な量の請求項1〜54のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載の本発明のポリペプチド、または請求項60〜134のいずれか一項に記載の免疫抱合体、または請求項135に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記癌が白血病またはリンパ腫である、請求項139に記載の方法。
- 前記癌が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、及び慢性リンパ性白血病(CLL)からなる群から選択される、請求項139に記載の方法。
- 前記癌が急性骨髄性白血病(AML)である、請求項141に記載の方法。
- 前記癌がB細胞性急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)である、請求項141に記載の方法。
- 対象の細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記細胞増殖性疾患の細胞はCD123を発現し、前記方法は、前記細胞増殖性疾患を治療するのに十分な量で、治療に有効な量の請求項1〜54のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項55もしくは56に記載の本発明のポリペプチド、または請求項60〜134のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項135に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記癌または細胞増殖性疾患が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、B細胞性急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、毛様細胞性白血病(HCL)、骨髄異形成症候群、芽球性形質細胞様DC腫瘍(BPDCN)白血病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫、及びホジキン白血病(HL)からなる群から選択される、請求項144に記載の方法。
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