JP2018522214A - イムノアッセイにおける試験プローブおよび試薬の再利用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プローブ先端上の蛍光シグナルを測定するため、参照により本明細書に援用される米国特許第8,492,139号に記載されるような蛍光検出システムを使用する。該システムは、以下を含む:(a)少なくとも5対1の長さと幅のアスペクト比を有するプローブであって、第1の端部および第2の端部を有し、蛍光標識に結合された検出表面を有するプローブと;(b)励起光をプローブの感知面に直接放射するための光源と;(c)前記検出面に向けられた集光レンズと;(d)前記発光蛍光を検出する光検出器と;を備え、ここで、集光レンズが発光蛍光を集光し光検出器に導く。
本発明は、異なるサンプルに対して同じ試験プローブおよび試験試薬を使用して、蛍光イムノアッセイによって複数の液体サンプル中の分析物を検出する方法に関する。
(a)先端表面の直径が≦5mmであるプローブ先端に固定化された第1の抗体を有するプローブを得;
(b)前記プローブを、前記プローブ先端の蛍光シグナルを先行読取するために、pH6.0〜8.5の水溶液を含む先行読取容器中に浸漬し;
(c)前記プローブ先端を、分析物を有する液体サンプルを含むサンプル容器に浸漬し;
(d)前記プローブ先端を、1又は複数の蛍光標識と結合した第2の抗体を含む試薬溶液を含む試薬容器に浸漬させ、前記分析物、前記第1の抗体、および前記第2の抗体との間で免疫複合体を形成させ、ここで、前記第1の抗体および前記第2の抗体は前記分析物に対する抗体であり;
(e)前記プローブ先端を、洗浄溶液を含む洗浄容器中に浸漬し;
(f)前記プローブ先端における免疫複合体の蛍光シグナルを測定し、前記(b)の先行読取蛍光シグナルを差し引き、検量線に対して定量することによって、前記第1のサンプル中の前記分析物質の濃度を決定し;
(g)前記プローブ先端を、約1.0〜4.0のpHを有する酸性溶液中に浸漬して、前記プローブ先端から前記免疫複合体を溶出させ;及び
(h)第2のサイクルにおいて、第2のサンプル容器内の第2の液体サンプルについてステップ(b)〜(g)を繰り返すことにより、複数の液体サンプル中の分析物が検出される。前記方法は全ての反応サイクルにおいて、数個のプローブ、数個の試薬溶液及び数個の洗浄溶液を利用する。
一実施形態において、上記のような本発明のリサイクル方法は、サンプルを希釈しアッセイを繰り返すことなく単一のアッセイで広範囲の濃度を有する分析物定量のための第2の結合事象シーケンスを加えるように改変される。 この実施形態では、イムノアッセイの各サイクルは、プローブへのサンプルの結合、結合反応、および検出をそれぞれ含む2つの事象のシーケンスを有する。 一般に、第1シーケンスのアッセイ条件は、臨床的に関連する高濃度側でサンプルについて最適化され、第2シーケンスのアッセイ条件は、臨床的に関連する範囲の低濃度側について最適化される。結合および検出の第1シーケンスの後、プローブは、同じサンプル容器に再浸漬されて、サンプル容器中のさらなる分析物を、第1サイクルでの結合条件よりも良好な結合条件(例えば、より長い反応時間および/または攪拌)でプローブに結合させる(図4参照)。 検体濃度は両方のサイクルで検出され、組合された結果は、検体を希釈してアッセイを再実施することなく、単一の検定で広範囲の濃度を有する検体を定量する能力を提供する。
(i)先端表面の直径が≦5mmであるプローブ先端に固定化された第1の抗体を有するプローブを得;
(ii)前記プローブを、前記プローブ先端の蛍光シグナルを先行読取するために、水溶液を含む先行読取容器に浸漬し;
(iii)前記プローブ先端を、分析物を前記プローブ先端の第1抗体に結合させるため、分析物を有する第1サンプル溶液を含む第1のサンプル容器に浸漬(例えば、10秒〜2分間、サンプル容器中でサンプル溶液を0〜500rpm流速で)し;
(iv)前記プローブ先端を、蛍光標識と結合した第2の抗体を含む試薬溶液を含む試薬容器に浸漬させ、前記分析物、前記第1の抗体、および前記第2の抗体との間で免疫複合体を形成させ、ここで、第1の抗体および第2の抗体は分析物に対する抗体であり;
(v)前記プローブ先端を洗浄するため、洗浄溶液を含む洗浄容器に前記プローブ先端を浸漬し;
(vi)前記プローブ先端において形成された第1の免疫複合体の第1の蛍光シグナルを測定し;
(vii)前記第1サンプル中のさらなる分析物を前記プローブ先端の第1の抗体へ結合させるため、前記プローブ先端を同じサンプル容器中に工程(iii)よりも長い時間(例えば1〜30分)浸漬し、第1のサンプル容器中のサンプル溶液を流し(0〜1200rpm、好ましくは200〜1200rpmまたは200〜1000rpm);
(viii)より長いインキュベーション時間で工程(iv)を繰り返し、工程(v)を繰り返し;
(ix)前記プローブ先端において形成された第2の免疫複合体の第2の蛍光シグナルを測定し;
(x)前記(b)の先行読取した蛍光シグナルを第1および第2の蛍光シグナルから差し引くことにより第1のサンプル中の前記分析物の濃度を決定し、次いで上限側検量線または下限側検量線に対する前記分析物の濃度を定量し;
(xi)前記プローブ先端から前記免疫複合体を溶出させるため、約1.0〜4.0のpHを有する酸性溶液に前記プローブ先端を浸漬し;及び
(xii)第2のサイクルにおいて第2のサンプル溶液中の第2の液体サンプルを用いて工程(ii)〜(xi)を繰返すことにより、複数の液体サンプル中の分析物が検出される。前記方法は全ての反応サイクルにおいて、数個のプローブ、数個の試薬溶液及び数個の洗浄溶液を利用する。
本発明はさらに、イムノアッセイ試験のためのカートリッジ(ストリップ)を示す。 本発明のユニット化されたカートリッジは、2〜20個、または3〜20個の異なるサンプルを測定するために2〜20、または3〜20サイクル使用されることができる。カートリッジは以下を含む;(a)プローブと、キャップを含むプローブウェルであって、該キャップは前記プローブウェル内に前記プローブを閉じ込める閉位置にあり、前記プローブが第1の抗体でコーティングされた底部先端を有するプローブウェル;(b)サンプルを受取るためのサンプルウェル;(c)試薬ウェル;(d)各々が洗浄溶液を含む1つ以上の洗浄ウェル;(e)1〜4のpHを提供するための低pHウェル;(f)pH6.0〜8.5を有する緩衝液を提供するための中和ウェル;(g)透光性底部を有する測定ウェル(読取ウェル)、水溶液を含む測定ウェル;を含み、ここで、前記サンプルウェル、試薬ウェル、測定ウェルおよび洗浄ウェルの開口部は封止されている。 一実施形態では、前記中和ウェルおよび測定ウェル(読取ウェル)は同一ウェルである。 別の実施形態では、中和ウェルおよび測定ウェルは2つの別個のウェルである。
本発明は、プローブの先端に固定された抗体を含み、該抗体がビオチンで標識され、プローブ先端にコーティングされたストレプトアビジンによってプローブ先端に間接的に固定化された抗体を提供する;ここで、 先端表面の直径が≦5mmであり、抗体が酸性処理後にプローブから実質的に変性または解離しない;すなわち、酸処理の1〜20サイクル後に、わずか抗体の15%以下、好ましくは10%または5%以下しか変性または解離しない。 酸処理は、典型的には、プローブを低pH緩衝液(pH1〜4または1〜3、または1.5〜2.5)に10秒〜2分間浸漬することによって行われる。
直径1mm、長さ2cmの石英プローブを、化学蒸着法(Yield Engineering Systems、1224P)を使用して製造元のプロトコルに従ってアミノプロピルシランでコーティングした。 次いで、プローブ先端をストレプトアビジン(Sigma-Aldrich)の10μg/ mlリン酸緩衝化生理食塩水pH7.4(PBS)溶液中に浸漬した。タンパク質をプローブに5分間吸着させた後、プローブ先端をPBSで洗浄した。 次いで、プローブ先端を、10μg/ mlのビオチン標識抗体を含むPBS溶液中に浸漬した。10分後、プローブ先端をPBSで洗浄した。抗体を標準的な方法によりビオチン化した。ビオチン化抗体を「捕捉抗体」とした。
1mlの0.1M炭酸ナトリウムpH9.5溶液中の3.2mg / mlの抗体を10.6μlのCy5-NHS(GE Healthcare)410mg / ml DMF溶液と混合し、30℃で1/2時間反応させた。 次いで、混合物をPD10カラム(GE Healthcare)で精製した。Cy5で標識した抗体を「シグナル抗体」とした。
図2は、プローブ先端に固定されたストレプトアビジンに結合したビオチン化抗C反応性タンパク質(CRP)抗体からなる基本的なアッセイフォーマットを示す。この場合ストレプトアビジンは、抗体がプローブ表面と直接相互作用し、潜在的にその結合活性と干渉することを妨げるスペーサーを提供する。
その後のサンプル分析では、アッセイを実施するためのプローブおよびすべての試薬が再利用される。
図4は、単一のアッセイで広い範囲の分析物濃度(例えば、30〜300mg / LのCRP)を定量することができる「広濃度範囲」プロトコルにおけるプローブ移動シーケンスを示す。シーケンス1は高濃度(30〜300mg / L)の分析物を定量し、シーケンス2は低濃度(0〜30mg / L)の分析物を定量する。定量化の組合せにより、100倍を超える濃度の広範囲にわたる定量を提供する。
1.先行読取
2.第1サンプル(CRP)インキュベーション: 7 秒 0 RPM
3.3回洗浄: 7 秒 1200 RPM
4.Cy5-C5 インキュベーション: 7 秒1200 RPM
5.3回洗浄: 7秒1200RPM
6.1回目の読取
シーケンス 2 (低濃度検出)
1.同じ第1サンプル(CRP) インキュベーション : 15 秒1200 RPM
2.3回洗浄: 7秒1200 RPM
3.Cy5-C5 インキュベーション: 15 秒 1200 RPM
4.3回洗浄: 15秒 1200 RPM
5.2回目の読取
パルス再生
1.緩衝液再生(pH 2.0): 10 秒500 RPM
2.PBS (pH 7.4): 10 sec 500 RPM
3.12を繰返す
4.13を繰返す
5.12を繰返す
6.13を繰返す
7.1に戻り, 異なるサンプルにつき続けてサイクルを行う
実施例4と同じプロトコルにより、6セットのサンプルの蛍光シグナルについて測定した。各セットは、0,3,10,30,100、または300mg / LのCRP濃度を有するPBSサンプルを有する。 各サンプルを9サイクルで9回測定した。 各サンプルセットの9回の測定のために同じ試薬を使用した。
臨床診療では、CRPサンプルを無作為な順序で検定する。 非常に高濃度のサンプルのアッセイがその後の低濃度のサンプルの結果を偏らせる可能性を評価するために、300mg / Lのサンプルに続き3mg / Lのサンプルのアッセイを10サイクル行った。 3mg / Lは正常範囲内にあるのに対し、300mg / Lは、極度の炎症に関連するCRPレベルを表す定量化範囲の最大値にあたる。図8は、2組のサンプルのCRPアッセイの結果を示す図である。 結果は、蛍光シグナル(先行読取シグナルを差し引いた後)が、300mg / Lおよび3mg / Lの両方で一致し、高サンプルと低サンプルとの間で交互の偏りは無視できることを示している。 蛍光シグナルを表5に要約する。
第2の捕捉抗体(Hytestマウスモノクローナル抗ヒトCRP C2)を、実施例4に記載したのと同じプロトコルで評価した。図10は、先行読取の結果を差し引いた後でも、各サイクルでのCRPシグナルの増加という予想外の結果を示す。 酸処理は、抗体結合能力が増加するか、または蛍光シグナルが変化するように、プローブの表面上のタンパク質を変化させることができる。蛍光は環境の影響に対して非常に敏感であることが知られている。
以下のプロトコルに、プロカルシトニン(PCT)アッセイの工程を列挙する。
シーケンス 1 (高濃度検出)
1.先行読取
2.第1のサンプル(PCT) インキュベーション: 15秒0 RPM
3.3回洗浄: 7 秒 1200 RPM
4.Cy5-16B5 インキュベーション: 15 秒 1200 RPM
5.3回洗浄: 7 秒 1200RPM
6.1回目の読取
シーケンス 2 (低濃度検出)
1.第1のサンプル(PCT) インキュベーション: 360 秒 1200 RPM
2.3回洗浄: 7 秒 1200 RPM
3.Cy5-16B5 インキュベーション: 60 秒 1200 RPM
4.3回洗浄: 15 秒 1200 RPM
5.2回目の読取
再生
1.再生(pH 2.0): 10 秒 500 RPM
2.PBS (pH 7.4): 10 秒 500 RPM
3.1に戻り 、 異なるサンプルでサイクルを続ける
Claims (16)
- 複数の液体サンプル中の分析物を検出する方法であって、以下の工程:
(a)先端表面の直径が≦5mmであるプローブ先端に固定化された第1の抗体を有するプローブを得;
(b)前記プローブを、前記プローブ先端の蛍光シグナルを先行読取するために、pH6.0〜8.5の水溶液を含む先行読取容器中に浸漬し;
(c)前記プローブ先端を、分析物を有する液体サンプルを含むサンプル容器に浸漬し;
(d)前記プローブ先端を、1又は複数の蛍光標識と結合した第2の抗体を含む試薬溶液を含む試薬容器に浸漬させ、前記分析物、前記第1の抗体、および前記第2の抗体との間で免疫複合体を形成させ、ここで、前記第1の抗体および前記第2の抗体は前記分析物に対する抗体であり;
(e)前記プローブ先端を、洗浄溶液を含む洗浄容器中に浸漬し;
(f)前記プローブ先端における免疫複合体の蛍光シグナルを測定し、前記(b)の先行読取蛍光シグナルを差し引き、検量線に対して定量することによって、前記第1のサンプル中の前記分析物質の濃度を決定し;
(g)前記プローブ先端を、約1.0〜4.0のpHを有する酸性溶液中に浸漬して、前記プローブ先端から前記免疫複合体を溶出させ;及び
(h)第2のサイクルにおいて、第2のサンプル容器内の第2の液体サンプルについてステップ(b)〜(g)を繰り返すことにより、複数の液体サンプル中の分析物が検出される;
ことを含む、方法。 - 工程(f)における検量線が、全ての定量サイクルについて同一である、請求項1に記載の方法。
- 工程(f)における検量線が、サイクル特有の検量線である、請求項1に記載の方法。
- 工程(g)における酸性溶液のpH が1.5〜2.5である、請求項1に記載の方法。
- 工程(g)において、前記プローブ先端が、酸性溶液に10秒〜2分間に1回暴露される、請求項1に記載の方法。
- 工程(g)において、前記プローブ先端が、前記酸性溶液処理2〜5サイクルのパルス処理に曝され、次いで前記読取容器内で10〜20秒間中和される、請求項1に記載の方法。
- 第1の抗体がビオチンで標識され、ストレプトアビジンで被覆された感知表面上に間接的に固定化される、請求項1に記載の方法。
- 複数の液体サンプル中の広い濃度範囲を有する分析物を検出する方法であって、以下の工程:
(i)先端表面の直径が≦5mmであるプローブ先端に固定化された第1の抗体を有するプローブを得;
(ii)前記プローブを、前記プローブ先端の蛍光シグナルを先行読取するために、水溶液を含む先行読取容器に浸漬し;
(iii)前記プローブ先端を、分析物を前記プローブ先端の第1抗体に結合させるため、分析物を有する第1サンプル溶液を含む第1のサンプル容器に浸漬し;
(iv)前記プローブ先端を、蛍光標識と結合した第2の抗体を含む試薬溶液を含む試薬容器に浸漬させ、前記分析物、前記第1の抗体、および前記第2の抗体との間で免疫複合体を形成させ、ここで、第1の抗体および第2の抗体は分析物に対する抗体であり;
(v)前記プローブ先端を洗浄するため、洗浄溶液を含む洗浄容器に前記プローブ先端を浸漬し;
(vi)前記プローブ先端において形成された第1の免疫複合体の第1の蛍光シグナルを測定し;
(vii)前記第1サンプル中のさらなる分析物を前記プローブ先端の第1の抗体へ結合させるため、前記プローブ先端を同じサンプル容器中に工程(iii)よりも長い時間浸漬し、第1のサンプル容器中のサンプル溶液を流し;
(viii)より長いインキュベーション時間で工程(iv)を繰り返し、工程(v)を繰り返し;
(ix)前記プローブ先端において形成された第2の免疫複合体の第2の蛍光シグナルを測定し;
(x)前記(b)の先行読取した蛍光シグナルを第1および第2の蛍光シグナルから差し引くことにより第1のサンプル中の前記分析物の濃度を決定し、次いで上限側検量線または下限側検量線に対する前記分析物の濃度を定量し;
(xi)前記プローブ先端から前記免疫複合体を溶出させるため、約1.0〜4.0のpHを有する酸性溶液に前記プローブ先端を浸漬し;及び
(xii)第2のサイクルにおいて第2のサンプル溶液中の第2の液体サンプルを用いて工程(ii)〜(xi)を繰返すことにより、複数の液体サンプル中の分析物が検出される;
ことを含む、方法。 - 工程(x)における前記上限側および前記下限側の検量線は、すべての定量サイクルについて同一である、請求項8に記載の方法。
- 工程(x)における前記上限側および前記下限側の検量線が、サイクル特有の検量線である、請求項8に記載の方法。
- 工程(xi)における酸性溶液が1.5〜2.5のpHを有する、請求項8に記載の方法。
- 工程(xi)において、前記プローブ先端が前記酸性溶液に10秒間〜2分間に1回暴露される、請求項8に記載の方法。
- 工程(xi)において、前記プローブ先端が、前記酸性溶液処理2〜5サイクルのパルス処理に曝され、次いで前記読取容器内で10〜20秒間中和される、請求項8に記載の方法。
- 前記第1の抗体がビオチンで標識され、ストレプトアビジンで被覆された感知表面上に間接的に固定される、請求項8に記載の方法。
- イムノアッセイのためのカートリッジであって、以下:(a)プローブとキャップとを含むプローブウェルであって、前記キャップは前記プローブを前記プローブウェル内に封止するための閉位置にあり、ここで、前記プローブは第1の抗体で被覆された底端(bottom tip)を有する;(b)サンプルを受け取るためのサンプルウェル;(c)試薬を含む試薬ウェル;(d)各々が洗浄溶液を含む1つ以上の洗浄ウェル;(e)pH1〜4とするための酸性試薬を含む低pHウェル;(f)pH6.0〜8.5を有する緩衝試薬を含む中和ウェル(g)光透過性の底部を有する測定ウェル、水溶液を含む測定ウェル、を含み、ここで、前記サンプルウェル、試薬ウェル、測定ウェル及び洗浄ウェルの開口部は封止されている;
を含む、カートリッジ。 - イムノアッセイのためのカートリッジであって、以下:(a)プローブとキャップとを含むプローブウェルであって、前記キャップは前記プローブを前記プローブウェル内に封止するための閉位置にあり、ここで、前記プローブは第1の抗体で被覆された底端(bottom tip)を有する;(b)サンプルを受け取るためのサンプルウェル;(c)試薬を含む試薬ウェル;(d)各々が洗浄溶液を含む1つ以上の洗浄ウェル;(e)pH1〜4とするための酸性試薬を含む低pHウェル;(f)光透過性の底部を有し且つpH6.0〜8.5を有する緩衝試薬を有する中和及び測定ウェル、を含み、ここで、測定ウェルであって、水溶液を含む測定ウェル、を含み、ここで、前記サンプルウェル、試薬ウェル、測定ウェル及び洗浄ウェルの開口部は封止されている;
を含む、カートリッジ。
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