JP2018522008A - インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、および炎症性疾患を処置するためのそれらの使用 - Google Patents
インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、および炎症性疾患を処置するためのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018522008A JP2018522008A JP2018501178A JP2018501178A JP2018522008A JP 2018522008 A JP2018522008 A JP 2018522008A JP 2018501178 A JP2018501178 A JP 2018501178A JP 2018501178 A JP2018501178 A JP 2018501178A JP 2018522008 A JP2018522008 A JP 2018522008A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phe
- pen
- lys
- nal
- aminoethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 376
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 227
- 102100036672 Interleukin-23 receptor Human genes 0.000 title claims abstract description 77
- 101710195550 Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 title claims abstract description 74
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title description 2
- -1 2- aminoethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 601
- DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-N-thioacetyl-Lysine Natural products CC(=O)NCCCCC(N)C(O)=O DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 261
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 302
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 claims description 75
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 claims description 75
- 229940124829 interleukin-23 Drugs 0.000 claims description 75
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 4-aminooxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCOCC1 DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 48
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 38
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Chemical group 0.000 claims description 20
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 14
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 14
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 13
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 10
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 9
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 8
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 4
- 101000999322 Homo sapiens Putative insulin-like growth factor 2 antisense gene protein Proteins 0.000 claims description 4
- 102100036485 Putative insulin-like growth factor 2 antisense gene protein Human genes 0.000 claims description 4
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 claims description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N anhydrous diethylene glycol Natural products OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- GLZWNFNQMJAZGY-UHFFFAOYSA-N octaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO GLZWNFNQMJAZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N diselenium Chemical group [Se]=[Se] XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004315 EAST syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011476 Glycogen storage disease due to glucose-6-phosphatase deficiency type Ib Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000005516 glycogen storage disease Ib Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 201000008105 leukocyte adhesion deficiency 1 Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008275 microscopic colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 150000003346 selenoethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- PSVXZQVXSXSQRO-UHFFFAOYSA-N undecaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO PSVXZQVXSXSQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 claims 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 claims 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 31
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 707
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 302
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 301
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 239
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 238
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 230
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 226
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 199
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 189
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 170
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 170
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 128
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 123
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 118
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 115
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 103
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 100
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 71
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical group CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 69
- LJQLQCAXBUHEAZ-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceroyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)C(=O)OP(O)(O)=O LJQLQCAXBUHEAZ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 68
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 44
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 42
- CDUUKBXTEOFITR-UHFFFAOYSA-N alpha-methylserine Natural products OCC([NH3+])(C)C([O-])=O CDUUKBXTEOFITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 36
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 36
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 33
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 32
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 29
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 28
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 25
- 125000000415 L-cysteinyl group Chemical group O=C([*])[C@@](N([H])[H])([H])C([H])([H])S[H] 0.000 description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N Cysteine Chemical compound SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 22
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 21
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 21
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 20
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 19
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 18
- 101000853012 Homo sapiens Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 18
- NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N N-Methyl-arginine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- PECYZEOJVXMISF-UWTATZPHSA-N 3-amino-D-alanine Chemical compound NC[C@@H](N)C(O)=O PECYZEOJVXMISF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 17
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 16
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 15
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 13
- 101000853010 Mus musculus Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- 108010035017 rat interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- YTEUDCIEJDRJTM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCl YTEUDCIEJDRJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 7
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CFPHMAVQAJGVPV-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CCC(S)C(O)=O CFPHMAVQAJGVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AWSSTZZQBPIWKZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClCC(C)C(O)=O AWSSTZZQBPIWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 6
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 6
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 6
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 6
- KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N O-Benzyl-L-tyrosine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 6
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 6
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 5
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- KGNUPTNIPHPWLT-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(4-phenylphenyl)methylazaniumyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KGNUPTNIPHPWLT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 101150009057 JAK2 gene Proteins 0.000 description 4
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150099493 STAT3 gene Proteins 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- KHABBYNLBYZCKP-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCNCC1 KHABBYNLBYZCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical group CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 3
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 102000057111 human IL23R Human genes 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- MJWFYRWQSQLDLH-XGNXJENSSA-N (2S)-2-[(4-phenylcyclohexyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1CCC(CC1)N[C@@H](C)C(=O)O MJWFYRWQSQLDLH-XGNXJENSSA-N 0.000 description 2
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azaniumylethoxy)ethoxy]acetate Chemical compound NCCOCCOCC(O)=O RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000019079 negative regulation of cytokine secretion Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 2
- SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-4-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=NC=C1 SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OFVBLKINTLPEGH-VIFPVBQESA-N (3S)-3-Amino-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OFVBLKINTLPEGH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 1-bromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCBr PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFZTCSTGIWCQG-UHFFFAOYSA-N 1-bromotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCBr KOFZTCSTGIWCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCl ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYNEUUHHLGGAH-UHFFFAOYSA-N 1-chlorododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCl YAYNEUUHHLGGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHWYOLIEJIAMV-UHFFFAOYSA-N 1-chlorotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCl RNHWYOLIEJIAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 1-iododecane Chemical compound CCCCCCCCCCI SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCDPERPXPREHJF-UHFFFAOYSA-N 1-iodododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCI GCDPERPXPREHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQCFGPKNSSISL-UHFFFAOYSA-N 1-iodotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCI FHQCFGPKNSSISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UADMTAKPNCQPNT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylbutanoic acid Chemical compound FCC(C)CC(O)=O UADMTAKPNCQPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- JSLGXODUIAFWCF-WDSKDSINSA-N Arg-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JSLGXODUIAFWCF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 1
- 102000000496 Carboxypeptidases A Human genes 0.000 description 1
- 108010080937 Carboxypeptidases A Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N Glu-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 101710103841 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020790 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 230000035986 JAK-STAT signaling Effects 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FSBIGDSBMBYOPN-VKHMYHEASA-N L-canavanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCONC(N)=N FSBIGDSBMBYOPN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N L-selenocysteine Chemical compound [SeH]C[C@H](N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GHSJKUNUIHUPDF-BYPYZUCNSA-N L-thialysine Chemical compound NCCSC[C@H](N)C(O)=O GHSJKUNUIHUPDF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067993 Mucosal necrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBIGDSBMBYOPN-UHFFFAOYSA-N O-guanidino-DL-homoserine Natural products OC(=O)C(N)CCON=C(N)N FSBIGDSBMBYOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101100008569 Rattus norvegicus Cst4 gene Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040483 Sexual inhibition Diseases 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000012098 association analyses Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSALMJPJUKESW-UHFFFAOYSA-N beta-Homoproline Chemical compound OC(=O)CC1CCCN1 ADSALMJPJUKESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229960002874 briakinumab Drugs 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003763 chloroplast Anatomy 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008984 colonic lesion Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229950010864 guselkumab Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 210000004964 innate lymphoid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000003704 interleukin-23 production Effects 0.000 description 1
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000004609 intestinal homeostasis Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000696 methanogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229930182852 proteinogenic amino acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 208000019360 selective pituitary resistance to thyroid hormone Diseases 0.000 description 1
- 208000003126 selective pituitary thyroid hormone resistance Diseases 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- 229950005515 tildrakizumab Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2015年7月15日に出願された米国出願第14/800,627号への優先権を主張し、かつ上記出願の一部継続である。本出願は、また2015年7月15日に出願された国際特許出願第PCT/US2015/040658号、2015年12月8日に出願された米国仮出願第62/264,820号、および2016年1月20日に出願された米国仮出願第62/281,123号への優先権を主張する。これらの出願の全ては、その全体が参考として本明細書に援用される。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。2016年7月15日に作成された前記ASCIIコピーは、PRTH−002−03WO_SL.txtという名称であり、サイズは504KBである。
本発明は、インターロイキン23受容体の新規のペプチド阻害剤、ならびに炎症性腸疾患、クローン病および乾癬を含めた種々の疾患および障害を処置または予防するためのそれらの使用に関する。
腸管における自己免疫性炎症に関連するものを含めたIL−23関連疾患を処置および予防するために使用することができる、IL−23経路を標的化する新しい治療薬が当技術分野において依然として必要とされていることが明らかである。さらに、消化管の管腔側からIL−23Rを特異的に標的化するための化合物および方法により、腸組織の局部的な炎症を患っているIBD患者に治療的利益をもたらすことができる。本発明は、IL−23Rに結合してIL−23結合およびシグナル伝達を阻害し、経口投与に適した新規のペプチド阻害剤を提供することによってこれらの必要性に対処する。
第1の態様では、本発明は、インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、式(Xa):
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Xa)
(式中、
X1、X2およびX3は、任意のアミノ酸であるかまたは存在せず;
X4は、X9と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X5、X6、X7およびX8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、X4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10、X11、X12、X13、X14およびX15は、任意のアミノ酸であり;
X16、X17、X18、X19およびX20は、任意のアミノ酸であるかまたは存在しない)
のアミノ酸配列を含み;
X4とX9との間の結合によって環化されており、
インターロイキン23(IL−23)のIL−23受容体への結合を阻害する、ペプチド阻害剤を提供する。
特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、配列番号365〜370、857〜1029のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、X4とX9の間の結合によって環化されており、ペプチド阻害剤は、インターロイキン23(IL−23)のIL−23受容体への結合を阻害する。
[Palm]−[イソGlu]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NNNH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(PEG4−イソGlu−Palm)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
[オクタニル]−[イソGlu]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
[オクタニル]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
[Palm]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(PEG4−オクタニル)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(PEG4−Palm)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−Palm)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−ラウリル)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−Palm)−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−ラウリル)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−イソGlu−Palm)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−イソGLu−ラウリル)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−イソGlu−Palm)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−イソGlu−ラウリル)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(IVA)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(ビオチン)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(オクタニル)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−[Lys(IVA)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(IVA)]−N−NH2;
Ac−[Pen]−[Lys(ビオチン)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(ビオチン)]−N−NH2;
Ac−[Pen]−[Lys(オクタニル)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(オクタニル)]−N−NH2;
Ac−[Pen]−[Lys(Palm)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−Lys(Palm)]−N−NH2;
Ac−[Pen]−[Lys(PEG8)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(PEG8)]−N−NH2;
Ac−[Pen]−K(Peg11−Palm)TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(Peg11−palm)]−N−NH2;
Ac−[Pen]−[Cit]−TW−[Cit]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−[Lys(Ac)]−TW−[Cit]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NT−[Phe(3,4−OCH3)2]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NT−[Phe(2,4−CH3)2]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NT−[Phe(3−CH3)]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NT−[Phe(4−CH3)]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac[(D)Arg]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2;
Ac−[(D)Tyr]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−QN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(Ac)]−N−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[Lys(Ac)]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−QQ−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−Q−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[Cit]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Cit]−NNH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Cit]−Q−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Cit]−[Lys(Ac)]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(Ac)]−[Cit]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−QN−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−E−[Cit]−Q−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Cit]−N−[Cit]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Cit]−Q−[Cit]−NH2;
Ac−[Pen]−[Cit]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−QNN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−ENQ−NH2;
Ac−[Pen]−GPWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−PGWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWN−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NSWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−N−[Aib]−WQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTW−[Aib]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]N−[Aib]−NH2;
Ac−[Pen]−QTW−[Lys(Ac)]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−[Lys(Ac)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]NNNH2;
Ac−[Pen]−QVWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NT−[2−Nal]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NT−[1−Nal]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−LN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−GN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−SN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Aib]−N−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−FN−NH2;
Ac−[Pen]−NTW−[Cit]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Tic]−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[nLeu]−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−G−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−R−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−W−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−S−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−L−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−[AIB]−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−[N−MeAla]−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[2−Nap]−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−F−[βAla]−NH2;
Ac−[(D)Arg]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]NNNH2;
ビオチン−[PEG4]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−E−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−[(D)Asp]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−R−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
イノエトキシ(inoethoxy))]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−F−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−[(D)Phe]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−[2−Nal]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−T−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−L−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−[(D)Gln]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−[(D)Asn]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−Alexa488)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
[Alexa488]−[PEG4]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
[Alexa647]−[PEG4]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
[Alexa−647]−[PEG4]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
[Alexa647]−[PEG12]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;および
[Alexa488]−[PEG4]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2のいずれかを含み、
R1−X−R2(I)
の構造、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含む、ペプチド阻害剤を含み、
式中、R1は、結合、水素、C1〜C6アルキル、C6〜C12アリール、C6〜C12アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C20アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み;
R2は、結合、OHまたはNH2であり、
Xは、本明細書に記載されるペプチド配列のいずれか、例えば、Xa、I、Ia〜It、II、IIa〜IId、III、IIIa〜IIIe、IV、IVa〜IVb、V、またはVa〜Vhである。
ゲノムワイド関連解析(GWAS)により、IL−23受容体(IL−23R)遺伝子と炎症性腸疾患(IBD)の有意な関連性が実証され、これにより、IL−23シグナル伝達の撹乱が疾患の病因に関連する可能性があることが示唆される。本発明は、安定であり、胃腸(GI)組織に限定されるペプチドを用いた経口処置により、IL−23Rの選択的な拮抗作用を通じてIL−23経路をモジュレートする組成物および方法を提供する。GI環境の種々の区画を模倣する種々のアッセイにおいて酸化/還元条件およびタンパク質分解に対して独特に抵抗性である新規の阻害性ペプチドを同定した。機能的に、これらのペプチドは、形質転換されたヒト細胞株およびヒト初代細胞におけるIL−23媒介性シグナル伝達を強力に中和する。これらのペプチドはIL−6とIL−6Rの相互作用は遮断しないまたはIL−12シグナル伝達経路とは拮抗しないので、IL−23Rの結合は選択的である。さらに、これらの経口的に送達されるペプチドは、対照抗IL−23p19 mAbに対して、結腸の長さに対する重量の比、結腸肉眼的スコア、好中球浸潤の有意な低下、および同等の組織病理学によって示される通り、IBDの2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)誘導性急性ラットモデルにおける大腸炎を減弱させるのに効果的である。
本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載されるアミノ酸配列のいずれかを有するペプチド、本明細書に記載されるペプチド配列のいずれかを含む化合物を含めた、本明細書に記載される構造のいずれかを有する化合物、およびそのようなペプチドおよび化合物のいずれかの二量体を含む。本発明のペプチド阻害剤は、X4とX9との間の結合を有さないペプチドとX4とX9との間の結合を有するペプチド、例えば、X4とX9との間に架橋結合を導入する前後のペプチドのどちらも含む。例示的な本発明のペプチドは、添付の表、実施例、図および配列表のいずれかに記載されるアミノ酸配列または構造を含む。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Xa)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、X9と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、X4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、任意のアミノ酸であり;
X11は、任意のアミノ酸であり;
X12は、任意のアミノ酸であり;
X13は、任意のアミノ酸であり;
X14は、任意のアミノ酸であり;
X15は、任意のアミノ酸であり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
のアミノ酸配列を含み、
X1は、存在せず;
X2は、存在せず;
X3は、Glu、D−Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、(D)Glnであるかまたは存在せず;
X4は、Cys、AbuまたはPenであり;
X5は、Ala、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、Orn、Gln、Arg、SerまたはThrであり;
X6は、AspまたはThrであり;
X7は、Trpまたは6−クロロ−Trpであり;
X8は、Glu、GlnまたはValであり;
X9は、Cys、AbuまたはPenであり;
X10は、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり、特定の実施形態では、X10は、2−Nal、Phe(3,4−diF2)、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]、Phe(Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Tyr、Tyr(Bzl)、またはTyr(Me)であり;
X11は、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、5−ヒドロキシTrp、Phe(3,4−Cl2)、TrpまたはTyr(3−tBu)であり;
X12は、3−Pal、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D−Asn、Glu、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、ピペリジン、Arg、Ser、ThrまたはTHPであり;
X13は、Cit、Asp、Dab、Dap、Phe、His、Dap(Peg2−Ac)、Dap(ピログルタル酸)、Glu、hArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(安息香酸)、Lys(グルタル酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4−イソGlu−Palm)、Lys(ピログルタル酸)、Lys−コハク酸、Asn、Orn、Gln、Arg、ThrまたはValであり;
X14は、Asp、Dab(Ac)、Dap(Ac)、Phe、His、Lys(Ac)、Met、Asn(イソブチル)、Gln、Arg、TyrまたはAsp(1,4−ジアミノブタン)であり;
X15は、Ala、ベータAla、Glu、Gly、Asn、Gln、ArgまたはSerであり、
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
X1は、存在せず;
X2は、存在せず;
X3は、Glu、D−Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、(D)Glnであるかまたは存在せず;
X4は、Cys、AbuまたはPenであり;
X5は、Ala、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、Orn、Gln、Arg、SerまたはThrであり;
X6は、AspまたはThrであり;
X7は、Trpまたは6−クロロ−Trpであり;
X8は、GlnまたはValであり;
X9は、Cys、AbuまたはPenであり;
X10は、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり、特定の実施形態では、X10は、2−Nal、Phe(3,4−diF2)、Phe(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]、Phe(Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Tyr、Tyr(Bzl)、またはTyr(Me)であり;
X11は、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、5−ヒドロキシTrp、Phe(3,4−Cl2)、TrpまたはTyr(3−tBu)であり;
X12は、3−Pal、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D−Asn、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジン、またはTHPであり;
X13は、Cit、Asp、Dab、Dap、Phe、His、Dap(Peg2−Ac)、Dap(ピログルタル酸)、Glu、hArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(安息香酸)、Lys(グルタル酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4−イソGlu−Palm)、Lys(ピログルタル酸)、Lys−コハク酸、Asn、Orn、Gln、Arg、ThrまたはValであり;
X14は、Dab(Ac)、Dap(Ac)、Phe、His、Lys(Ac)、Met、Asn、Gln、Arg、またはTyrであり;
X15は、Ala、βAla、Gly、Asn、Gln、またはSerであり、
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
X1は、存在せず;
X2は、存在せず;
X3は、Glu、D−Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、(D)Glnであるかまたは存在せず;
X4は、Cys、AbuまたはPenであり;
X5は、Dap、Dap(Ac)、Gly、Lys、Gln、Arg、Ser、ThrまたはAsnであり;
X6は、Thrであり;
X7は、Trpまたは6−クロロ−Trpであり;
X8は、Glnであり;
X9は、Cys、AbuまたはPenであり;
X10は、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり、特定の実施形態では、X10は、2−Nal、Phe(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Tyr、Tyr(Bzl)、またはTyr(Me)であり;
X11は、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(3,4−Cl2)、またはTrpであり;
X12は、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、hLeu、Lys、Leu、ArgまたはTHPであり;
X13は、Cit、Asp、Dap、Dap(Peg2−Ac)、Dap(ピログルタル酸)、Glu、hArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(安息香酸)、Lys(グルタル酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4−イソGlu−Palm)、Lys(ピログルタル酸)、Lys(コハク酸)、Asn、Orn、Gln、Arg、またはValであり;
X14は、Dab(Ac)、Dap(Ac)、His、Lys(Ac)、Asn、Gln、またはTyrであり;
X15は、Ala、ベータAla、Gly、Asn、Gln、またはSerであり、
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
X1は、存在せず;
X2は、存在せず;
X3は、Glu、D−Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、(D)Glnであるかまたは存在せず;
X4は、Cys、AbuまたはPenであり;
X5は、Dap、Dap(Ac)、Gln、Ser、ThrまたはAsnであり;
X6は、Thrであり;
X7は、Trpであり;
X8は、Glnであり;
X9は、Cys、AbuまたはPenであり;
X10は、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり、特定の実施形態では、X10は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Me)、Tyr、Tyr(Bzl)、またはTyr(Me)であり;
X11は、2−NalまたはTrpであり;
X12は、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、hLeu、Leu、またはTHPであり;
X13は、Cit、Asp、Glu、Lys、Lys(Ac)、Asn、またはGlnであり;
X14は、Dab(Ac)、Asn、またはHisであり;
X15は、Ala、ベータAla、Gly、Asn、またはGlnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
R1−X−R2(I)
の構造を有し、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ia)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシン、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、Ser、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、または2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、またはVal、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、TyrβhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)、またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含む。
Iaの特定の実施形態では、X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、D−AibまたはD−Sarcであり;X10は、TyrまたはPheであり;X11は、Trp、1−Nalまたは2−Nalであり;X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、またはVal、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Alaまたはt−ブチル−Glyであり;X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、またはAibであり;X14は、Phe、TyrまたはβhPheであり;X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、AlaまたはSarcであり;X16は、Asp、Glu、Ala、AEA、AEP、βhAla、Gabaであるか、または存在せず;X17は、Leu、Lys、Argであるか、または存在しない。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ib)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシンであるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、または2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)、Tyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAlaAib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、またはβhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、またはSarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含む。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−Y−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(Ic)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシンであるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、または2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly;4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、またはAib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含む。
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(Id)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X10は、Tyr Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)、Tyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His、Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(Ie)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、またはD−hCysであり;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCysであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(If)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、またはAspであり;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、またはAspであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、またはt−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(Ig)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、β−アジド−Ala−OH、またはプロパルギルグリシンであり;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、β−アジド−Ala−OHまたはプロパルギルグリシンであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、またはt−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、またはSarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−Y−X11−H−X13−F−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(Ih)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、または2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X5は、Ala、Arg、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、またはAsnであり;
X8は、Val、Gln、またはGluであり;
X9は、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、または2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ii)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、または3−クロロ−イソ酪酸であり;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、D−Aib、またはD−Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、またはAbuであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ij)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Sec、2−クロロメチル安息香酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、またはAbuであり;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、SecまたはAbuであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−アミノエトキシ)、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ik)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lysであるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、またはSerであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、D−His、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含む。
式Iのある特定の実施形態では、Xは、式Il:
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Il)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lysであるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、またはPheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、またはSerであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、D−His、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
配列を含むか、またはそれからなる。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−Y−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Im)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lysであるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、Orn、またはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、またはPheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、またはSerであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2);5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)、またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、またはt−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)、またはAspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなる。
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(In)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、またはPheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X10は、Tyr Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、D−His、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、またはt−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなり、
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−Y−X11−H−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Io)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、またはPheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなり、
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−Y−X11−H−X13−F−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ip)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、またはAsnであり;
X8は、Val、Gln、またはGluであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、Glnであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、Arg Asnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなり、
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Iq)、
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、D−Aib、D−Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、またはD−His、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、Glnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)、Aspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、Arg、Asnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなり、
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15(Iq’)
(式中、X1〜X14は、Iqについて提供される定義を有する)
の配列を含むか、またはそれからなり、
X4位のCysとX9位のCysは、任意選択で、連結している。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ir)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシン、Abuであるか、または存在せず;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、Trp、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctGly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、またはSer、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、Ala、hCys、Abu、Met、MeCys、(D)Tyrまたは2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X10は、Tyr、Phe(4−OMe)、1−Nal、2−Nal、Aic、α−MePhe、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、His、hPhe(3,4−ジメトキシ)、hTyr、N−Me−Tyr、Trp、Phe(4−CONH2)、Phe(4−フェノキシ)、Thr、Tic、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−CN)、Phe(4−Br)、Phe(4−NH2)、Phe(4−F)、Phe(3,5−F2)、Phe(4−CH2CO2H)、Phe(ペンタ−F)、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−CF3)、Bip、Cha、4−ピリジルアラニン、βhTyr、OctGly、Phe(4−N3)、Phe(4−Br)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]またはPhe、Phe類似体、Tyr類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11は、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3,4−F2)、Phe(4−CO2H)、βhPhe(4−F)、α−Me−Trp、4−フェニルシクロヘキシル、Phe(4−CF3)、Phe(3,4−OMe2)、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tic、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tert−ブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ、Phe(4−OBzl)、Octgly、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(2,3−Cl2)、Phe(2,3−F2)、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはBip、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、またはVal、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、α−MeLys、D−Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Tyr、Aib、α−MeLeu、α−MeOrn、β−Aib、β−Ala、βhAla、βhArg、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Glu、hArg、Ile、Lys、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Ser、Thr、Tleまたはt−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、もしくはLys、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Asn、Cit、Lys、Arg、Orn、Val、βhAla、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、α−MeLeu、Aib、β−Ala、β−Glu、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、hLeu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Ser、β−スピロ−pip、Thr、Tba、TleもしくはAib、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14は、Phe、Tyr、Glu、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Lys(Ac)、Dap(Ac)、Asp、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicもしくはβhPhe、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Aea、Asp、Asn、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Arg、β−Ala、もしくはSarc、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなる。
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−G−X16−X17−X18−X19−X20(Is)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X10は、Tyr、1−Nal 2−Nal、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp 1−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、Arg、Lys、His、hArg、Cit、Orn、1−Nal、D−Ala、D−Leu、D−Phe、D−Asn、D−Asp、Agp、Leu、βhLeu、Aib、βhAla、βhVal、βhArg、hLeu、Dap、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり、
X13は、Cha、Ogl、Aib、Leu、Val、Dab、Glu、Lys、βhLeu、βhAla、βhVal βGlu、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、Lys(Ac)、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tic、Asn、Tyr、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X16は、任意のアミノ酸であり;
X17は、存在せず;
X18は、D−Lysであり;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなる。
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(It)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X10は、Tyr、1−Nal、2−Nal、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(4−CONH2)、Phe(4−OMe)であり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Bip、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trpであり;
X12は、Arg、His、3−Pal、Leu、Thr、Gln、Asn、Glu、Ile、Phe、Ser、Lys、hLeu、α−MeLeu、D−Leu、D−Asn、h−Leu、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSerまたはα−MeValであり;
X13は、Thr、Glu、Tyr、Lys、Gln、Asn、Lys、Lys(Ac)、Asp、Arg、Ala、Ser、Leuであり;
X14は、Phe、Tyr、Asn、Gly、Ser、Met、Arg、His、Lys、LeuまたはGlnであり;
X15は、Gly、Ser、Arg、Leu、Asp、Ala、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X17は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなる。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Va)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のD−アミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、hCys、Pen、hPen、Abu、Ser、hSerまたはX9と結合を形成することが可能な化学的部分であり;
X5は、Ala、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、Orn、Gln、Arg、SerまたはThrであり;
X6は、Thr、Ser、Asp、Ileまたは任意のアミノ酸であり;
X7は、Trp、6−クロロ−Trp、1−Napまたは2−Napであり;
X8は、Glu、Gln、Asn、Lys(Ac)、Cit、Cav、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、またはLys(N−ε−パルミトイル)であり;
X9は、Cys、hCys、Pen、hPen、Abu、またはX4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11は、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、5−ヒドロキシTrp、Phe(3,4−Cl2)、TrpまたはTyr(3−tBu)であり;
X12は、Aib、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、任意のアルファ−メチルアミノ酸、アルファ−エチル−アミノ酸、Achc、Acvc、Acbc、Acpc、4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジン、3−Pal、Agp、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、a−α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D−Asn、Glu、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、ピペリジン、Arg、Ser、ThrまたはTHPであり;
X13は、Lys(Ac)、Gln、Cit、Glu、または任意のアミノ酸であり;
X14は、Asn、Gln、Lys(Ac)、Cit、Cav、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、Lys(N−ε−パルミトイル)、または任意のアミノ酸であり;
X15は、β−Ala、Asn、Gly、Gln、Ala、Ser、AibまたはCitであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
のアミノ酸配列を含み、
X4とX9が、互いに結合を形成することが可能である、ペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、エーテル、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、X4とX9の間の結合によって環化されている。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Vb)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、D−Arg、D−Phe、任意のDアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、hCys、Pen、hPen、Abu、またはX9と結合を形成することが可能な化学的部分であり;
X5は、Gln、Asn、Lys(Ac)、Cit、Cav、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、またはLys(N−ε−パルミトイル)であり;
X6は、Thr、Ser、Asp、Ileまたは任意のアミノ酸であり;
X7は、Trp、1−Napまたは2−Napであり;
X8は、Gln、Asn、Lys(Ac)、Cit、Cav、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、またはLys(N−ε−パルミトイル)であり;
X9は、Cys、hCys、Pen、hPen、Abu、X4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]、Phe(4−CONH2)、Phe(4−グアジノ)、Phe(4−NH2)、Tyr(Me)またはPhe(4−ZR)であり、R=CH2(CH2)nY;n=1〜25;Z=O、CO、NH、CONH、またはCH2;およびY=NH2、CO2H、OH、またはCH3であり;
X11は、2−NalまたはTrpであり;
X12は、Aib、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、酸、Achc、Acvc、Acbc、Acpc、または4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジンであり;
X13は、Lys(Ac)、Gln、Cit、Glu、または任意のアミノ酸であり;
X14は、Asn、Gln、Lys(Ac)、Cit、Cav、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、Lys(N−ε−パルミトイル)、または任意のアミノ酸であり;
X15は、β−Ala、Asn、Gln、Ala、Ser、またはAibであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
のアミノ酸配列を含み、
X4とX9が、互いに結合を形成することが可能であるペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、X4とX9の間の結合によって環化されている。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Vc)
(式中、
X1は、存在せず;
X2は、存在せず;
X3は、D−Argであるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、Abu、またはX9と結合を形成することが可能な化学的部分であり;
X5は、Gln、Asn、Lys(Ac)、Cit、またはCavであり;
X6は、ThrまたはSerであり;
X7は、Trp、1−Napまたは2−Napであり;
X8は、Gln、Asn、Lys(Ac)、Cit、またはCavであり;
X9は、Cys、hCys、Pen、hPen、Abu、またはX4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(4−CONH2)またはPhe(4−OR)であり、R=CH2(CH2)nY;n=1〜25;およびY=NH2、CO2H、OH、またはCH3であり;
X11は、Trpまたは2−Nalであり;
X12は、Aib、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、Achc、Acvc、AcbcまたはAcpcであり;
X13は、Lys(Ac)またはGluであり;
X14は、Asn、Gln、Lys(Ac)、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、またはLys(N−ε−パルミトイル)であり;
X15は、Gly、β−Ala、Asn、Gln、Ala、Ser、またはAibであり;
X16は、存在せず;
X17は、存在せず;
X18は、存在せず;
X19は、存在せず;
X20は、存在しない)
のアミノ酸配列を含み、
X4とX9が、互いに結合を形成することが可能である、ペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、X4とX9の間の結合によって環化されている。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Vd)
(式中、
X1は、存在せず;
X2は、存在せず;
X3は、存在せず;
X4は、PenまたはAbuであり;
X5は、GlnまたはAsnであり;
X6は、ThrまたはSerであり;
X7は、Trpであり;
X8は、GlnまたはAsnであり;
X9は、PenまたはCysであり;
X10は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]またはPhe(4−CONH2)であり;
X11は、Trpまたは2−Nalであり;
X12は、Aib、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、α−MeLys、α−MeLeu、またはAchcであり;
X13は、Lys(Ac)またはGluであり;
X14は、Asn、GlnまたはLys(Ac)であり;
X15は、Gly、Ala、Ser、β−Ala、Asn、またはGlnであり;
X16は、存在せず;
X17は、存在せず;
X18は、存在せず;
X19は、存在せず;
X20は、存在しない)
のアミノ酸配列を含み、
X4とX9が、互いに結合を形成することが可能である、ペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、X4とX9の間の結合によって環化されている。
X1X2X2WX2X1X2W;
X1X2X2WX2X1X2(1−Nal);
X1X2X2WX2X1X2(2−Nal);
X1X2X2WX2X1YW;
X1X2X2WX2X1Y(1−Nal);
X1X2X2WX2X1Y(2−Nal);
X1X2X2WX2X1X2X2;
X1X2X2WX2X1X2X2X2X2X2−[(D)Lys];
X1X2X2WX2X1X3X2;
X1X2X2WX2X1X3(1−Nal);および
X1X2X2WX2X1X3(2−Nal)
のうちの1つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、X3は、Phe、Phe類似体(例えば、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]もしくはPhe(4−CONH2))、Tyr、またはTyr類似体(例えば、Tyr(Me))である。特定の実施形態では、X1はそれぞれ、Cys、PenおよびAbuから選択される。特定の実施形態では、X1はそれぞれ、Cysである。ある特定の実施形態では、X1はそれぞれ、Penである。ある特定の実施形態では、一方のX1はCysであり、他方のX1はAbuである。特定の実施形態では、N末端X1はAbuであり、C末端X1はCysである。特定の実施形態では、N末端X1はCysであり、C末端X1はAbuである。特定の実施形態では、2つのX1残基の間の残基は、Gln、Thr、TrpおよびGlnである。特定の実施形態では、X1はそれぞれ、Cys、PenおよびAbuから選択され;X3は、Phe、Phe類似体(例えば、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]またはPhe(4−カルバミド(carbomide))、Tyr、またはTyr類似体(例えば、Tyr(Me))である。特定の実施形態では、X3は、Phe類似体である。
X1−X2−X3−Pen−X5−X6−W−X8−Pen−X10−X11−X12−X13−X14−X15;
Pen−X5−X6−W−Q−Pen;
Pen−X5−X6−W−X8−Pen;
Pen−X5−X6−W−X8−Pen−[Phe(4−CONH2)];
Pen−X5−X6−W−X8−Pen−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]];X1−X2−X3−Abu−X5−X6−W−X8−C−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15;
Abu−X5−X6−W−Q−C;
Abu−X5−X6−W−X8−C;
Abu−X5−X6−W−X8−C−[Phe(4−CONH2)];または
Abu−X5−X6−W−X8−C−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]。
R1−X−R2(II)
(式中、R1は、N末端に付加した、結合、水素、C1〜C6アルキル、C6〜C12アリール、C6〜C12アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C20アルカノイル、スルホン酸アルキル、酸、γ−GluまたはpGluであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョン(例えば、200Da〜60,000Da)を含み;
の構造を有する、ペプチド阻害剤を含む。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(IIa)
(式中、
X1は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X2は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X3は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X4は、Pen、CysまたはホモCysであり;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、Trp、Bip、Gln、His、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−Me−Trp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO2H)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(4−CF3)、Phe(4−tBu)、ββ−diPheAla、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、Pen、CysまたはhCysであり;
X10は、1−Nal、2−Nal、Aic、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、Phe、His、Trp、Thr、Tic、Tyr、4−ピリジルAla、Octgly、Phe類似体またはTyr類似体(任意選択で、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、もしくはPhe(4−OBzl))、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11は、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3,4−F2)、Phe(4−CO2H)、βhPhe(4−F)、α−Me−Trp、4−フェニルシクロヘキシル、Phe(4−CF3)、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tic、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tert−ブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ、Phe(4−OBzl)、Octgly、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−OMe2) Phe(2,3−Cl2)、Phe(2,3−F2)、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはBip、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12は、α−MeLys、α−MeOrn、α−MeLeu、α−MeVal、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、MeLeu、Aib、(D)Ala、(D)Asn、(D)Leu、(D)Asp、(D)Phe、(D)Thr、3−Pal、Aib、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、hArg、hLeu、Ile、Lys、Leu、Asn、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Arg、Ser、ThrもしくはTle、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13は、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Thr、(D)Phe、Ala、Aib、α−MeLeu、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Lys、Arg、Orn、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、Lys、Leu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Asp、Arg、Ser、スピロ−pip、Thr、Tba、Tlc、ValもしくはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14は、Asn、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicまたはTyr、Lys(Ac)、Orn、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15は、Gly、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、AEA、Asp、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Gln、ArgまたはSer、β−Ala、Arg、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16は、存在しないか、Gly、Ala、Asp、Ser、Pro、AsnもしくはThr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X17は、存在しないか、Glu、Ser、GlyもしくはGln、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X18は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X19は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X20は、存在しないか、または任意のアミノ酸である)
の配列を含むか、またはそれからなる。
ある特定の実施形態では、X11は、Trp類似体である。特定の実施形態では、X11は、2−Nalまたは1−Nalである。ある特定の実施形態では、X11は、2−Nalである。
Pen−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Pen−Xaa10−[(2−Nal)](IIb)
のコア配列を含むか、またはそれからなるペプチドであって、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する、ペプチドを含む。特定の実施形態では、X10は、α−Me−Phe、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)、Phe(4−OMe)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−tBu)、Phe(4−NH2)、Phe(4−Br)、Phe(4−CN)、Phe(4−CO2H)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]またはPhe(4−グアナジノ)から選択されるPhe類似体である。特定の実施形態では、Xaa10は、Phe(4−OMe)またはPhe[4−(2−アミノエトキシ)]である。一実施形態では、Xaa10は、Phe(4−OMe)である。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Xaa4におけるPenとXaa9におけるPenの間の分子内結合によって環化されている。特定の実施形態では、ペプチドは、式IIのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、X1、X2およびX3は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式IIbのペプチドは、N末端Pen残基に結合したアミノ酸をさらに含む。特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、Glu、(D)Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、または(D)Glnである。ある特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、(D)Argまたは(D)Pheである。
Pen−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Pen−Xaa10−[(2−Nal)](IIc)
のコア配列を含むか、またはそれからなるペプチドであって、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する、ペプチドを含む。ある特定の実施形態では、X10は、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、α−Me−Tyr、α−Me−Phe、α−Me−Trpまたは2−Nalである。ある特定の実施形態では、Xaa10は、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(CONH2)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]または2−Nalである。ある特定の実施形態では、Xaa10は、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]または2−Nalである。特定の実施形態では、Xaa10は、Phe(4−OMe)またはPhe[4−(2−アミノエトキシ)]である。一実施形態では、Xaa10は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]またはPhe(CONH2)である。特定の実施形態では、Xaa10は、Phe(4−OMe)またはPhe[4−(2−アミノエトキシ)]である。一実施形態では、Xaa10は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]である。ある特定の実施形態では、Xaa10は、Tyrではない。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Xaa4におけるPenとXaa9におけるPenの間の分子内結合によって環化されている。特定の実施形態では、ペプチドは、式IIのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、X1、X2およびX3は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式IIcのペプチドは、N末端Pen残基に結合したアミノ酸をさらに含む。特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、Glu、(D)Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、または(D)Glnである。ある特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、(D)Argまたは(D)Pheである。
Pen−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Pen−Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal](IId)
のコア配列を含むか、またはそれからなるペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Xaa4とXaa9の間のジスルフィド結合を含む。ある特定の実施形態では、ペプチドは、式Iのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、X1、X2およびX3は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式IIdのペプチドは、N末端Pen残基に結合したアミノ酸をさらに含む。特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、Glu、(D)Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、または(D)Glnである。ある特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、(D)Argまたは(D)Pheである。
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含み、このペプチド阻害剤は、式III:
の構造を有する。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(IIIa)
(式中、
X1は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X2は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X3は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X4は、Abu、Pen、またはCysであり;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、Trp、Bip、Gln、His、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO2H)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−(OCH3)2)、Phe(4−CF3)、ββ−diPheAla、Phe(4−tBu)、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、Abu、Pen、またはCysであり;
X10は、1−Nal、2−Nal、Aic、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、Phe、His、Trp、Thr、Tic、Tyr、4−ピリジルAla、Octgly、Phe類似体またはTyr類似体(任意選択で、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl))、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11は、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、4−フェニルシクロヘキシル、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3,4−F2)、βhPhe(4−F)、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO2H)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(4−CF3)、Phe(2,3−Cl2)、Phe(3,4−Cl2)、Phe(2,3−F2)、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニン、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Bip、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tertブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−OBzl)、もしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12は、α−MeLys、α−MeOrn、α−MeLeu、MeLeu、Aib、(D)Ala、(D)Asn、(D)Leu、(D)Asp、(D)Phe、(D)Thr、3−Pal、Aib、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、hArg、hLeu、Ile、Lys、Leu、Asn、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Arg、Ser、ThrまたはTle、アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン(THP)、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Aib、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13は、Lys Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Thr、(D)Phe、Ala、Aib、α−MeLeu、βAla、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Arg、Orn、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、Lys、Leu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Asp、Arg、Ser、スピロ−pip、Thr、Tba、Tlc、ValまたはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14は、Asn、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Lys(Ac)、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Tic、AspもしくはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15は、Gly、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、AEA、Asp、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Gln、Arg、β−Ala、もしくはSer、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16は、存在しないか、Gly、Ala、Asp、Ser、Pro、AsnもしくはThr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X17は、存在しないか、Glu、Ser、GlyもしくはGln、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X18は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X19は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X20は、存在しないか、または任意のアミノ酸である)
の配列を含むか、またはそれからなる。
Xaa4−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11(IIIb)
のコア配列を含むか、またはそれからなり、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する、ペプチドを含む。特定の実施形態では、Xaa10は、Phe(4−OMe)、2−Nal、またはPhe[4−(2−アミノエトキシ)]である。一実施形態では、Xaa10は、Phe(4−OMe)である。一実施形態では、Xaa7は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]である。一実施形態では、Xaa11は、2−Nalである。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Xaa4とXaa9を介して環化している。特定の実施形態では、Phe類似体は、Phe[4−(2アミノエトキシ)]またはPhe(4−OMe)である。ある特定の実施形態では、Xaa4は、Abuであり、Xaa9は、Cysであり、ペプチドは、Xaa4とXaa9を介して環化している。特定の実施形態では、ペプチドは、式IIIのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、X1、X2およびX3は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式IIIbのペプチドは、Xaa4と結合したGlu、(D)Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、または(D)Glnを含む。ある特定の実施形態では、これは、(D)Argまたは(D)Pheである。
Abu−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Cys−[Phe(4−OMe)]−(2−Nal)(IIIc)
のコア配列を含むか、またはそれからなり、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する、ペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Xaa4におけるAbuとXaa9におけるCysを介して環化している。ある特定の実施形態では、ペプチドは、式IIIのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、X1、X2およびX3は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式IIIcのペプチドは、Abuと結合したGlu、(D)Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、または(D)Glnを含む。ある特定の実施形態では、これは、(D)Argまたは(D)Pheである。
Abu−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Cys−Xaa10−Trp(IIId)
Abu−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Cys−Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal](IIIe)
X1−X2−X3−Abu−X5−X6−X7−X8−Cys−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Vf)
(式中、
X1は、存在せず;
X2は、存在しないか、またはX2は、D−Asp、E、R、D−Arg、F、D−Phe、2−Nal、T、L、D−Gln、またはD−Asnであり;
X3は、D−Argでり;
X5は、N、Q、Cit、Lys、またはLysコンジュゲート(例えば、Lys(IVA)、Lys(ビオチン)、Lys(オクタニル)、Lys(Palm)、Lys(PEG)、Lys(PEG8)、Lys(PEG11−Palm)、Lys(Ac))であり;
X6は、T、SまたはVであり;
X7は、W、1−Nal、または2−Nalであり;
X8は、Q、Cit、N、AibまたはLys(Ac)であり;
X10は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]またはPhe(4−CONH2)であり;
X11は、2−Nalであり;
X12は、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Aib、αMeLeu、αMeLys、またはαMeLysコンジュゲート(例えば、αMeLys(Ac)、αMeLys(PEG4−Palm)、αMeLys(PEG4−ラウリル)、αMeLys(PEG4イソGluPalm)、αMeLys(PEG4イソGluラウリル)、αMeLys(IVA)、αMeLys(ビオチン)、またはαMeLys(オクタニル))であり;
X13は、Q、E、CitまたはLysコンジュゲート(例えば、Lys(Ac)、Lys(PEG4−イソGlu−Palm)、Lys(PEG4−オクタニル)、Lys(PEG4−Palm)、Lys(ビオチン)、Lys(オクタニル)、Lys(Palm)、Pys(PEG8)、またはLys(PEG11−Palm))であり;
X14は、N、Cit、Q、L、G、S、Aib、F、2−Nap、N−Me−Ala、R、W、nLeu、TicまたはLysコンジュゲート(例えば、Lys(Ac))であり;
X15は、N、Cit、Q、βAla、Lys(Ac)またはAibであり;
X16、X17、X18、X19およびX20は、存在しない)
のアミノ酸配列を含む、ペプチド阻害剤を提供する。
特定の実施形態では、X2は、D−Asp、E、R、D−Arg、F、D−Phe、2−Nal、T、L、D−Gln、またはD−Asnである。
X1−X2−X3−Abu−X5−X6−X7−X8−Cys−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Vh)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のD−アミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、hCys、Pen、hPen、Abu、Ser、hSerまたはX9と結合を形成することが可能な化学的部分であり;
X5は、Ala、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、Orn、Gln、Arg、Ser、GluまたはThrであり;
X6は、Thr、Ser、Asp、Ileまたは任意のアミノ酸であり;
X7は、Trp、6−クロロ−Trp、1−Napまたは2−Napであり;
X8は、Glu、Gln、Asn、Lys(Ac)、Cit、Cav、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、またはLys(N−ε−パルミトイル)であり;
X9は、Cys、hCys、Pen、hPen、Abu、またはX4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11は、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、5−ヒドロキシTrp、Phe(3,4−Cl2)、TrpまたはTyr(3−tBu)であり;
X12は、Aib、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、任意のアルファ−メチルアミノ酸、アルファ−エチル−アミノ酸、Achc、Acvc、Acbc、Acpc、4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジン、3−Pal、Agp、□−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D−Asn、Glu、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、ピペリジン、Arg、Ser、ThrまたはTHPであり;
X13は、Lys(Ac)、Gln、Cit、Glu、または任意のアミノ酸であり;
X14は、Asn、Gln、Lys(Ac)、Cit、Cav、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、Lys(N−ε−パルミトイル)、Asp、または任意のアミノ酸であり;
X15は、β−Ala、Asn、Gly、Gln、Ala、Ser、Aib、AspまたはCitであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または、存在しない)
のアミノ酸配列を含む、ペプチド阻害剤を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含み、このペプチド阻害剤は、式IV:
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(IVa)
X1は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X2は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X3は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X4は、Dap、Dab、Glu、Asp、(D)−Aspまたは(D)−Dabであり;
X5は、Gln、Ala、Cys、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、Phe、Gly、His、hCys、Lys、Leu、Met、Asn、N−Me−Ala、N−M−Asn、N−Me−Lys、N−Me−Gln、N−Me−Arg、Orn、Pro、Pen、Gln、Arg、Ser、Thr、またはValであり;
X6は、Thr、Asp、Glu、Phe、Asn、Pro、Arg、Ser、またはThrであり;
X7は、Trp、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrまたはOctGlyであり;
X8は、Gln、Glu、Phe、Lys、Asn、Pro、Arg、Thr、またはTrpであり;
X9は、Dap、Dab、Glu、Asp、(D)−Aspまたは(D)−Dabであり;
X10は、Tyr(OMe)Phe(4−OMe)、1−Nal、2−Nal、Aic、a−MePhe、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr)、Glu、Phe、His、hPhe(3,4−ジメトキシ)、hTyr、N−Me−Tyr、Trp、Phe(4−CONH2)、Phe(4−フェノキシ)、Thr、Tic、Tyr、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−CN)、Phe(4−Br)、Phe(4−NH2)、Phe(4−F)、Phe(3,5−F2)、Phe(ペンタ−F)、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−CF3)、Bip、Cha、4−ピリジルアラニン、βhTyr、OctGly、Phe(4−N3)、Phe(4−Br)またはPhe[4−(2−アミノエトキシ)]であり;
X11は、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3,5−F2)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニン、Phe(4−CF3)、α−MePhe、βhPhe、βhTyr、βhTrp、BIP、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tic、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tertブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Tyr(Bzl)、またはOctGlyであり;
X12は、α−MeLys、α−MeOrn、α−MeLeu、Aib、(D)Ala、(D)Asn、(D)Leu、(D)Asp、(D)Phe、(D)Thr、3−Pal、Aib、β−Ala、β−Glu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、hArg、hLeu、Ile、Lys、Leu、Asn、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr Tle、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc Acpc、Acbc、Acvc、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeSer、α−MeValであり;
X13は、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Thr、(D)Phe、Ala、Aib、α−MeLeu、Aib、β−Ala、β−Glu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、Lys、Lys(Ac)、Leu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Arg、Ser、β−スピロ−pip、Thr、Tba、Tlc、ValまたはTyrであり;
X14は、Asn、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicまたはTyrであり;
X15は、β−ala、Asn、Gly、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、AEA、Asp、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Gln、ArgまたはSerであり;
X16は、存在しないか、Gly、Ala、Asp、Ser、Pro、AsnまたはThrであり;
X17は、存在しないか、Glu、Ser、GlyまたはGlnであり;
X18は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X19は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X20は、存在しないか、または任意のアミノ酸である)
の配列を含むか、またはそれからなる、8〜20アミノ酸のアミノ酸配列である)
の構造を有する。
Xaa4−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Xaa9−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal](式IVb)
本発明のペプチド阻害剤のいずれかは、例えば下記の通りさらに定義することができる。本明細書に記載されるさらに定義される特徴のそれぞれは、特定の位置において指定されるアミノ酸により、さらに定義される特徴の存在が可能になる任意のペプチド阻害剤に適用することができることが理解される。
ENG;
ENN;
[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN;
[Lys(Ac)]−NN;
[α−MeLys]−ENG;
[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN;
[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN
[α−MeLeu]−ENG;
[α−MeOrn]−[Lys(Ac)]−NG;
[α−MeLeu]−ENG;
Aib−[Lys(Ac)]−NG;
Aib−[Lys(Ac)]−NN;
NG−[AEA]−[(D)−Lys];
[Dapa]−NG−[AEA]−[(D)−Lys];
[Orn]−NG−[AEA]−[(D)−Lys];
[α−MeLys]−ENN;
[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN;
[Achc]−[Lys(Ac)]−NN;または
[Acpc]−[Lys(Ac)]−NN
のうちの1つを含む。
WQCY−[2−Nal]−[α−MeLys];
WQC−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys];
WQC−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[Aib];
WQ−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys];
W−Xaa8−C−Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal];
W−Xaa8−C−Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[1−Nal];
W−Xaa8−C−Phe[4−(2−アミノエトキシ)];または
のうちの1つを含む。特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列のうちの1つが、ペプチドの末端C末端アミノ酸を構成する。特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列は、X7〜X12またはX7〜X11またはX7〜X10に対応する。
X1−X2−X3−Pen−X5−X6−W−X8−Pen−X10−X11−X12−X13−X14−X15;
Pen−X5−X6−W−Q−Pen;
Pen−X5−X6−W−X8−Pen;
Pen−X5−X6−W−X8−Pen−[Phe(4−CONH2)];および
Pen−X5−X6−W−X8−Pen−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]、
のうちの1つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含み、ここで、Pen残基は、分子内結合、例えば、ジスルフィド結合によって結合している。X1、X2、X3、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、およびX15は、任意のアミノ酸であってよい。一部の実施形態では、X5は、Arg、Asn、Gln、Dap、Ornであり;X6は、ThrまたはSerであり;X8は、Gln、Val、Phe、Glu、Lysである。特定の実施形態では、X1、X2、X3、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、およびX15は、本明細書に記載される種々の式およびペプチド阻害剤のいずれかに記載される通りに定義される。
X1−X2−X3−Abu−X5−X6−W−X8−C−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15;
Abu−X5−X6−W−Q−C;
Abu−X5−X6−W−X8−C;
Abu−X5−X6−W−X8−C−[Phe(4−CONH2)];および
Abu−X5−X6−W−X8−C−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]、
のうちの1つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含み、ここでAbuおよびCは、分子内チオエーテル結合によって連結している。X1、X2、X3、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、およびX15は、任意のアミノ酸であってよい。一部の実施形態では、X5は、Arg、Asn、Gln、Dap、Ornであり;X6は、ThrまたはSerであり;X8は、Gln、Val、Phe、Glu、Lysである。特定の実施形態では、X1、X2、X3、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、およびX15は、本明細書に記載される種々の式およびペプチド阻害剤のいずれかに記載される通りに定義される。
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において、あるいは、添付の表、図面または配列表中に記載される単量体ペプチド阻害剤のいずれかの二量体を含めた、本明細書に記載される単量体ペプチド阻害剤の二量体を含む。これらの二量体は、本明細書で使用される一般的な用語「ペプチド阻害剤」の範囲内に入る。本発明の例示的な二量体は、添付の表にも示されており、そこでは、二量体化した単量体サブユニットが角括弧に示され、その後にリンカーが示されている。別段の指定のない限り、サブユニットは、それらのC末端を介して連結している。ペプチド二量体に見られるような「二量体」という用語は、2つのペプチド単量体サブユニットが連結した化合物を指す。本発明のペプチド二量体阻害剤は、ホモ二量体をもたらす2つの同一の単量体サブユニットを含んでもよく、ヘテロ二量体をもたらす2つの同一でない単量体サブユニットを含んでもよい。システイン二量体は、一方の単量体サブユニット内のシステイン残基と他方の単量体サブユニット内のシステイン残基の間のジスルフィド結合によって連結した2つのペプチド単量体サブユニットを含む。
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を有し、
ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤の少なくとも2つのシステイン残基は、分子内または分子間のいずれかのジスルフィド架橋によって連結している。
ある特定の実施形態では、単量体および二量体のどちらも含めた本発明のペプチド阻害剤は、本明細書では半減期延長部分と称することができる親油性置換基およびポリマー部分などの1つまたは複数のコンジュゲートした化学的置換基を含む。いかなる特定の理論にも束縛されることを望まないが、親油性置換基は、血流中でアルブミンに結合し、それにより、ペプチド阻害剤が酵素による分解から遮蔽され、したがって、その半減期が増強されると考えられる。さらに、ポリマー部分により、半減期が増強され、血流中でのクリアランスが低下すると考えられる。
を有する半減期延長部分を含む。
したがって、本発明は、IL−23と結合または会合して、IL−23とIL−23Rの結合を乱すまたは遮断する種々のペプチド阻害剤を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、細胞上のIL−23RへのIL−23の結合を阻害する方法であって、IL−23に本発明のペプチド阻害剤を接触させるステップを含む、方法を含む。ある特定の実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。特定の実施形態では、方法をin vitroまたはin vivoにおいて実施する。結合の阻害は、当技術分野で公知の種々の常套的な実験方法およびアッセイによって決定することができる。
本発明のペプチド阻害剤は、腸の炎症をmicroPETイメージングによって検出、評価および診断するために使用することができ、ここで、非侵襲的診断手順の一部として、ペプチド阻害剤をキレート化基または検出可能な標識で標識する。一実施形態では、ペプチド阻害剤を二官能性キレート剤とコンジュゲートする。別の実施形態では、ペプチド阻害剤を放射標識する。次いで、標識したペプチド阻害剤を被験体に経口投与または直腸投与する。一実施形態では、標識したペプチド阻害剤を飲料水に含める。ペプチド阻害剤の取込み後、microPETイメージングを使用して、被験体の腸および消化管全体を通して炎症を可視化することができる。
本明細書に記載される通り、ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、マウスIL−23Rと比較してヒトIL−23Rおよび/またはラットIL−23Rに優先的に結合する。マウスIL−23Rは、ヒトIL−23RまたはラットIL−23Rと比較して、マウスIL23Rタンパク質のおよそアミノ酸残基315〜およそアミノ酸残基340に対応する領域、例えば、アミノ酸領域NWQPWSSPFVHQTSQETGKRに追加的なアミノ酸を含有する(例えば、図4を参照されたい)。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトIL−23Rのおよそアミノ酸230からおよそアミノ酸残基370までの領域に結合する。
本発明のペプチド阻害剤は、腸の炎症をmicroPETイメージングによって検出、評価および診断するために使用することができ、ここで、非侵襲的診断手順の一部として、ペプチド阻害剤をキレート化基または検出可能な標識で標識する。一実施形態では、ペプチド阻害剤を二官能性キレート剤とコンジュゲートする。別の実施形態では、ペプチド阻害剤を放射標識する。次いで、標識したペプチド阻害剤を被験体に経口投与または直腸投与する。一実施形態では、標識したペプチド阻害剤を飲料水に含める。ペプチド阻害剤の取込み後、microPETイメージングを使用して、被験体の腸および消化管全体を通して炎症を可視化することができる。
本発明は、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および大腸炎などの炎症性疾患および障害を含めた動物疾患のモデルを含む。付随する実施例に記載される通り、炎症性疾患および障害のいくつかの動物モデルを開発した。
を含み、
を含み、
ペプチド単量体の合成
本発明のペプチド単量体を、Protein TechnologyのSymphony multiple channel synthesizerでメリフィールド固相合成技法を使用して合成した。HBTU(O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)カップリング条件を使用してペプチドを組み立てた。いくつかのアミノ酸カップリングのために、PyAOP(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(tripyrrolidinophosponium)ヘキサフルオロホスフェート)およびDIEA条件を使用した。C末端アミドを有するペプチドについてはRink Amide MBHA樹脂(100〜200メッシュ、0.57mmol/g)を使用し、C末端の酸を有するペプチドについてはN−α−Fmoc保護アミノ酸を予めローディングしたWang Resinを使用した。カップリング試薬(予め混合したHBTUおよびDIEA)を100mmolの濃度に調製した。同様にアミノ酸溶液を100mmolの濃度に調製した。本発明のペプチド阻害剤を医学的化学最適化および/またはファージディスプレイに基づいて同定し、スクリーニングして、優れた結合および/または阻害特性を有するものを同定した。
標準のSymphonyプロトコールを使用してペプチドを組み立てた。ペプチド配列を以下の通り組み立てた:各反応バイアル中の樹脂(250mg、0.14mmol)を4mlのDMFで2回洗浄し、その後、20%4−メチルピペリジン(Fmoc脱保護)2.5mlを用いて10分にわたって処理した。次いで、樹脂を濾過し、DMF(4ml)で2回洗浄し、N−メチルピペリジンを用いてさらに30分にわたって再処理した。樹脂を再度DMF(4ml)で3回洗浄し、その後、アミノ酸2.5mlおよびHBTU−DIEA混合物2.5mlを添加した。45分にわたって頻繁にかき混ぜた後、樹脂を濾過し、DMFで3回洗浄した(それぞれ4ml)。典型的な本発明のペプチドについて、2重カップリングを実施した。カップリング反応が完了した後、樹脂をDMFで3回洗浄した後(それぞれ4ml)、次のアミノ酸カップリングに進んだ。
樹脂(100μmol)を2mlのDCMで洗浄し(3×1分)、次いで、2mlのDCEで洗浄し(3×1分)、その後、DCE中第1世代グラブス触媒(4.94mg/ml;樹脂置換に関しては20mol%)の6mM溶液2mlの溶液を用いて処理した。溶液を窒素下で一晩(12時間)還流させた後、排出した。樹脂をDMFで3回洗浄し(それぞれ4ml)し、DCM(4ml)で洗浄し、その後、乾燥させ、切断した。
ペプチドの組み立てが完了した後、試薬K(82.5%トリフルオロ酢酸(trigluoroacetic acid)、5%水、5%チオアニソール、5%フェノール、2.5%1,2−エタンジチオール)などの切断試薬を用いて処理することによってペプチドを樹脂から切断した。切断試薬により、首尾よくペプチドを樹脂ならびに残りの側鎖保護基全てから切断することが可能になった。
遊離のチオール(例えば、diPen)を含有するペプチドを、一般的なFmoc−SPPS手順に従ってRink Amide−MBHA樹脂上で組み立てた。切断試薬(90%トリフルオロ酢酸、5%水、2.5%1,2−エタンジチオール、2.5%トリ−イソプロピルシラン)を用いて処理することによってペプチドを樹脂から切断した。切断されたペプチドを低温ジエチルエーテル中に沈殿させ、その後、エチルエーテルで2回洗浄した。濾液を注ぎ出し、第2のアリコートの低温エーテルを添加し、この手順を繰り返した。粗製ペプチドをアセトニトリル:水の溶液(7:3、1%のTFAを伴う)中に溶解させ、濾過し、それにより、所望の未酸化ペプチド粗製ペプチドを得た。
粗製の切断されたペプチド100mg(およそ0.12mmol)を無水ジクロロメタン100ml中に溶解させる。HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物)(0.24mmol、2当量)を添加し、その後、DIEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)(1.2mmol、10当量)およびTBTU(O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)(0.24mmol、2当量)を添加する。混合物を一晩撹拌し、反応をHPLCによって追跡する。反応が完了したら、ジクロロメタンを蒸発させ、水およびアセトニトリルで希釈し、次いで、逆相HPLC機械にローディングする(Luna C18支持体、10u、100A、移動相A:0.1%のTFAを含有する水、移動相B:0.1%のTFAを含有するアセトニトリル(ACN)、毎分15mlの流量で、勾配を5%Bで開始し、60分かけて50%Bに変化させる)。次いで、純粋な産物を含有する画分を凍結乾燥器で凍結乾燥する。
関連するアミノ酸アルキンおよびアジドを含有する精製されたペプチドをホスフェート/MeOH(2:1)、pH7.4(2ml当たり1mg)中、室温で撹拌した。CuSO4・5H2O(10当量)、およびアスコルビン酸ナトリウム(10当量)を添加し、混合物を室温で36時間かき混ぜた。MeOHを除去し、1%TFA水混合物を用いて溶液をpH3まで酸性化した。次いで、溶液を濾過した後、ペプチド精製のためにHPLCにローディングした。
遊離のチオール(例えばCys)およびhSer(OTBDMS)を含有するペプチドを、一般的なFmoc−SPPS手順に従ってRink Amide−MBHA樹脂上で組み立てた。樹脂をDCM中、2時間にわたってPPh3(10当量)およびCl3CCN(10当量)を用いて処理することによって塩素化を行った。切断試薬(90%トリフルオロ酢酸、5%水、2.5%1,2−エタンジチオール、2.5%トリ−イソプロピルシラン)を用いて処理することによってペプチドを樹脂から切断した。切断されたペプチドを低温ジエチルエーテル中に沈殿させ、その後、エチルエーテルで2回洗浄した。濾液を注ぎ出し、第2のアリコートの低温エーテルを添加し、この手順を繰り返した。粗製ペプチドをアセトニトリル:水の溶液(7:3、1%のTFAを伴う)中に溶解させ、濾過し、所望の未環化粗製ペプチドを得た。
X4およびX9にチオール保護セレンアミノ酸およびハロゲン化アルキルを含有する粗製ペプチドを、DTT(40当量)を含有する0.1Mのリン酸ナトリウム緩衝液、pH5.5中に溶解させた。室温で24時間にわたって環化させた。次いで、溶液を水で2倍に希釈し、最終的な環化ペプチドをRP−HPLCを使用して精製し、セレノエーテルを得た。
ジセレニド前駆体を0.1Mのリン酸緩衝液、pH6.0およびDTT(40当量)を含有するイソプロパノールの溶液中に溶解させ、反応混合物を37℃でインキュベートした。20時間後、追加的なDTT(10当量)を反応物に添加した。合計32時間後、次いで、環化反応物を水で2倍に希釈し、最終的な環化ペプチドをRP−HPLCを使用して精製し、ジセレニドを得た。
分析的逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)をGemini C18カラム(4.6mm×250mm)(Phenomenex)で実施した。半分取逆相HPLCをGemini 10μm C18カラム(22mm×250mm)(Phenomenex)またはJupiter 10μm、300A°C18カラム(21.2mm×250mm)(Phenomenex)で実施した。毎分1mL(分析)および毎分15mL(分取)の流量で、緩衝液A中Bの直線勾配(移動相A:0.15%のTFAを含有する水、移動相B:0.1%のTFAを含有するアセトニトリル(ACN))を使用して分離を実現した。毎分1mL(分析)および毎分15mL(分取)の流量で、緩衝液A中Bの直線勾配(移動相A:0.15%のTFAを含有する水、移動相B:0.1%のTFAを含有するアセトニトリル(ACN))を使用して分離を実現した。
下記の通りペプチド単量体サブユニットを連結してペプチド二量体阻害剤を形成した。
インターロイキン23のインターロイキン23受容体への結合のペプチドによる阻害の特徴付け
ペプチド最適化を実施して、低濃度で活性である(例えば、IC50<10nM)が、胃腸(GI)での安定性を示す、IL−23シグナル伝達のペプチド阻害剤を同定した。ある特定のペプチドを試験して、IL−23のヒトIL−23Rへの結合を阻害し、IL−23/IL−23R機能活性を阻害するペプチドを下記の通り同定した。試験したペプチドには、例えば環状アミド(側鎖環化)を含めた種々の異なる環化化学的性質を含有するペプチド、例えば2つのPen残基の間にジスルフィド連結を含有するペプチド、およびチオエーテル連結を含有するペプチドが含まれた。本発明のペプチド阻害剤としては、これだけに限定されないが、本明細書において示されている構造のいずれかを有するペプチドが挙げられる。さらに、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載される同じペプチドのアミノ酸配列または構造を有するものを含み、同じまたは任意のN末端またはC末端「キャッピング」基、例えば、AcまたはNH2などを有する必要はない。
Immulon(登録商標)4HBXプレートをウェル当たり50ngのIL23R_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルをPBSTで4回洗浄し、3%脱脂乳を含有するPBSを用いて室温で1時間にわたってブロッキングし、再度PBSTで4回洗浄した。2nMの最終濃度でアッセイ緩衝液(1%脱脂乳を含有するPBS)中に希釈した試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物を各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、ウェル当たり50ngの、アッセイ緩衝液中に希釈したヤギ抗p40ポリクローナル抗体(R&D Systems #AF309)と一緒に室温で1時間インキュベートすることによって結合したIL−23を検出した。ウェルを再度PBSTで4回洗浄した。次いで、アッセイ緩衝液中1:5000に希釈した二次抗体、HRPとコンジュゲートしたロバ抗ヤギIgG(Jackson ImmunoResearch Laboratories #705−035−147)を添加し、室温で30分インキュベートした。プレートを、上記の通り最終的に洗浄した。シグナルをTMB One Component HRP Membrane Substrateを用いて可視化し、2Mの硫酸を用いてクエンチし、450nmにおいて分光光度的に読み取った。これらのデータから決定された種々の試験ペプチドについてのIC50値が表E3A〜E3H、E4AおよびE4B、E5A〜E5C、E6、E7、およびE8に示されている。
アッセイプレートをウェル当たり300ngのラットIL−23R_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物、最終濃度7nMを各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したIL−23を、ヤギ抗p40ポリクローナル抗体、その後HRPとコンジュゲートしたロバ抗ヤギIgGを用いて検出した。シグナルをTMB One Component HRP Membrane Substrateを用いて可視化し、2Mの硫酸を用いてクエンチした。これらのデータから決定された種々の試験ペプチドについてのIC50値が表E3G、E3H、E4A、E4B、E5B、E5CおよびE8に示されている。
IL−23は、in vivoにおけるTh17分化の支持および維持において中心的な役割を果たす。このプロセスは、主にシグナル伝達性転写因子(Signal Transducer and Activator of Transcription)3(STAT3)によって媒介されると考えられており、STAT3のリン酸化(pSTAT3が生じる)により、RORCおよび炎症促進性IL−17の上方制御が導かれる。本細胞アッセイでは、試験化合物の存在下でIL−23を用いて刺激した際のIL−23R発現DB細胞におけるpSTAT3のレベルを調査する。10%FBSおよび1%グルタミンを補充したRPMI−1640培地(ATCC#30−2001)で培養したDB細胞(ATCC#CRL−2289)を、96ウェル組織培養プレートにウェル当たり細胞5×105個で播種した。最終濃度0.5nMの試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物を各ウェルに添加し、5%CO2加湿インキュベーター中、37℃で30分インキュベートした。細胞溶解物におけるホスホStat3レベルの変化を、Cisbio HTRF pSTAT3 Cellular Assay Kitを使用し、製造者のTwo Plate Assayプロトコールに従って検出した。これらのデータから決定されたIC50値が表E3E、E3G、E3H、E4A、E4B、E5B、E5C、およびE8に絶対値としてまたは範囲で示されている。示されていない場合は、データが決定されていない。
擬似腸液(SIF)、擬似胃液(SGF)および酸化還元条件におけるペプチド阻害剤の安定性
本発明のペプチド阻害剤の胃での安定性を評価するために、擬似腸液(SIF)および擬似胃液(SGF)において試験を行った。さらに、本発明のペプチド阻害剤の酸化還元安定性を評価するための試験を行った。
ペプチド阻害剤の交差反応性
ヒトIL−23Rの細胞外ドメインのアミノ酸は、カニクイザルIL−23R、ラットIL−23RおよびマウスIL−23Rと、それぞれ95%、77%および70%同一である。興味深いことに、マウス受容体は、ヒト受容体、マウス受容体、チンパンジー受容体、イヌ受容体およびウシ受容体には存在しない21残基の挿入を含有する。これらの追加的なアミノ酸は、ヒトIL−23RがIL−23に結合すると考えられている領域に位置する。
ヒトIL−12Rβ1 ELISA
アッセイプレートをウェル当たり100ngのヒトIL−12Rβ1_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物、最終濃度2.5nMを各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したIL−23を、ヤギ抗p40ポリクローナル抗体、その後HRPとコンジュゲートしたロバ抗ヤギIgGを用いて検出した。シグナルをTMB One Component HRP Membrane Substrateを用いて可視化し、2Mの硫酸を用いてクエンチした。
アッセイプレートをウェル当たり50ngのマウスIL−23R_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物、最終濃度4nMを各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したIL−23を、ヤギ抗p40ポリクローナル抗体、その後HRPとコンジュゲートしたロバ抗ヤギIgGを用いて検出した。シグナルをTMB One Component HRP Membrane Substrateを用いて可視化し、2Mの硫酸を用いてクエンチした。
アッセイプレートをウェル当たり300ngのラットIL−23R_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物、最終濃度7nMを各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したIL−23を、ヤギ抗p40ポリクローナル抗体、その後HRPとコンジュゲートしたロバ抗ヤギIgGを用いて検出した。シグナルをTMB One Component HRP Membrane Substrateを用いて可視化し、2Mの硫酸を用いてクエンチした。
アッセイプレートを、ウェル当たり50ngのカニクイザルIL−23R_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物、最終濃度2nMを各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したIL−23を、ヤギ抗p40ポリクローナル抗体、その後HRPとコンジュゲートしたロバ抗ヤギIgGを用いて検出した。シグナルをTMB One Component HRP Membrane Substrateを用いて可視化し、2Mの硫酸を用いてクエンチした。
NK細胞アッセイ
健康なドナーのヒト末梢血から負の選択によって精製されたナチュラルキラー(NK)細胞(Miltenyi Biotech、Cat番号130−092−657)を完全培地(10%FBS、L−グルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するRPMI1640)中、25ng/mLのIL−2(RnD、Cat番号202−IL−010/CF)の存在下で培養した。7日後に、細胞を遠心分離し、完全培地に1mL当たり細胞1×106個で再懸濁した。所定のEC50〜EC75の組換えIL−23および10ng/mLのIL−18(RnD、Cat番号B003−5)を、種々の濃度のペプチドと混合し、ウェル当たり細胞1×105個で播種したNK細胞に添加した。20〜24時間後、上清中のIFNγを、Quantikine ELISA(RnD、Cat番号DIF50)を使用して定量化した。
ペプチド阻害剤のバイオアッセイによる特徴付け
ある特定のペプチド阻害剤の効力、交差反応性、および選択性を、この目的のために開発した下記の種々のバイオアッセイを使用して決定した。
開発した新しいアッセイはラット脾細胞アッセイであった。このアッセイでは、試験化合物の存在下でIL−23を用いて刺激した後の活性化ラット脾細胞におけるIL−17Aのレベルを調査した。
大腸炎の動物モデルにおけるIL−23/IL−23Rシグナル伝達の病原的役割を裏付ける証拠が文献に多数存在する。IL−23リガンドに関しては、この要件は、IL−10−/−自発性大腸炎モデル、Helicobacter hepaticus駆動性大腸炎モデル、抗CD40先天大腸炎モデル、および慢性CD45RBhighCD4+T細胞移入モデルを含めた多数のモデルにおいて示されている。IL−23受容体に関しては、大腸炎発生に関する要件は、DSSによってまたは抗CD40によって誘発される大腸炎の急性モデル、ならびに慢性CD45RBhighCD4+T細胞移入モデルにおいて示されている。ある特定の本発明のペプチド阻害剤はマウス由来のIL−23受容体とは交差反応しないがラット由来のIL−23受容体は認識するので、IL−23経路に関連するIBDのラットモデルを開発した。
2つのペプチド(化合物Aおよび化合物B)をさらなる生物学的試験(以下に示す)において使用するために選択した。一方はチオエーテル連結を含有するものであり、他方はPen−Penジスルフィド結合を含有するものであった。2つの化合物の活性、選択性およびex vivo安定性プロファイルは本明細書において提示されている。
アッセイプレートを、ウェル当たり100ngのヒトIL−12Rb1_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物、最終濃度2.5nMを各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したIL−23を、ヤギ抗p40ポリクローナル抗体、その後HRPとコンジュゲートしたロバ抗ヤギIgGを用いて検出した。シグナルをTMB One Component HRP Membrane Substrateを用いて可視化し、2Mの硫酸を用いてクエンチした。これらのアッセイからのデータは本明細書において提示されている。
このアッセイでは、IL−23Rアンタゴニストの、IL−12により刺激したヒトPBMCにおけるIFNγタンパク質の産生を中和する能力を調査した。IL−23/IL−23R経路に特異的なIL−23Rペプチド阻害剤は、産生されるIFNγのレベルを変更するとは予測されない。このアッセイでは化合物Aおよび化合物Bを試験し、これらにより、試験した最大濃度で、産生されるIFNγのレベルが変更されないことを示すグラフが図2に提示されている。
雌スプラーグドーリーラットに、飲料水に溶解させた3%(wt/vol)DSSを与えることによって急性大腸炎を誘発した。DSSと同じ日に開始して9日間、化合物AまたはBを、20mg/kgまたは30mg/kgで1日当たり3回経口投与した。化合物Aは、30mg/kgで1日当たり3回の腹腔内投与も行った。中和性抗IL−23p19抗体を比較対象として使用し、DSS開始と同じ日およびDSS開始後5日目に4mg/kgで腹腔内投与した。臨床的活動性の大腸炎を定量化するために、表E15に示されている通り、疾患活動性指数(DAI)を毎日、各動物について、3つのパラメータ:体重変化(尺度0〜3)、便の粘稠度(尺度0〜3)および便潜血(hemoccult blood)(尺度0〜3)の平均として決定した。剖検時に、盲腸から直腸まで結腸全体を取り出した。結腸を長さについて測定し、PBSを用いて洗い流して糞便を除去し、秤量し、長手方向に切開して肉眼的スコアを決定した。結腸の目に見える損傷を表E16に示されている通り0〜3の尺度にスコア化した。
in vitroアッセイおよび表面プラズモン共鳴(SPR)分析
例示的な化合物、化合物C:
ラットにおけるTNBS誘導性大腸炎におけるIL−23Rアンタゴニストの有効性
疾患の動物モデルにおけるIL−23Rアンタゴニストの有効性をさらに評価するために、7週齢の雌スプラーグドーリーラットに45%〜50%エタノール(TNBS/エタノール)中60mg/kgの2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)を0日目に直腸内投与することによって急性大腸炎を誘発した。化合物C(実施例7に記載される)は、1日3回、20mg/kgまたは6.7mg/kgで経口投与され、そしてそれぞれ0.6mg/mLまたは0.2mg/mLで飲料水において、TNBS接種のおよそ24時間前(−1日目)に開始して8日間提供した。中和性抗IL−23p19抗体を比較対象として使用し、−1日目、および再度3日目に4mg/kgで腹腔内投与した。全ての動物が、化合物Cを製剤化するために使用したPBS(pH7.4)ビヒクルを経口的に受けた。試験デザインは図5に示されている。
例示的なIL−23Rアンタゴニストのin vitroにおける特徴付け
配列番号980(ペプチド980)、993(ペプチド993)、および1185(ペプチド1185)のIL−23Rペプチドアンタゴニストの有効特性を評価するために、ペプチドの効力、選択性、および安定性を決定するための実験を上記の通り実施した。ヒト(Hu)、カニクイザル(Cyno)、およびラット(Rat)IL−23とIL−23Rの結合についてIL−23/IL−23R競合結合アッセイ(実施例2において上記の通り実施)についての定量的ELISAによって測定されるペプチドのIC50値が表E22に示されている。ペプチドの効力を上記のIL−23R活性アッセイによっても評価した。IL−23に曝露したヒトDB細胞(Hu DB細胞(pSTAT3);実施例2において上記の通り実施)におけるホスホSTAT3(pSTAT3)レベルの低下によって;IL−23に曝露したヒトNK細胞により産生されるIFNγの減少(Hu NK細胞;実施例5において上記の通り実施)によって;およびIL−23に曝露した活性化脾細胞によって産生されるIL−17Aの減少(Rat(脾臓);実施例6において上記の通り実施)によって決定されたペプチドのIC50値。選択性は、ヒトIL−23/IL−12Rベータ1相互作用(実施例4を参照)またはヒトIL−6/IL−6R相互作用(実施例6を参照)の阻害についてのペプチドのIC50を測定することによって評価した。ペプチドの安定性は、擬似腸液(simulated intestinal fluid)(SIF)、擬似胃液(simulated gastric fluid)(SGF)、またはヒト腸液(SIF)に曝露したペプチドの半減期を測定することによって決定した。
ペプチド1185の構造を以下に示す:
ペプチド980の構造を以下に示す:
例示的なIL−23Rアンタゴニストのin vivoにおける薬物動態
例示的なペプチドの薬物動態的性質をin vivoにおいて測定した。スプラーグドーリーラットにペプチド993を10mg/kgでP.O投与した。
例示的なIL−23Rアンタゴニストの安全性プロファイル
例示的なペプチド阻害剤の安全性プロファイルを特徴付けた。ペプチド993およびペプチド1185を、44の標的のパネルへの結合を調査する安全性パネルにおいて評価した。標的には、Gタンパク質共役受容体(GPCR)、輸送体、例えば、ドーパミン輸送体(DAT)、およびイオンチャネルが含まれた。全ての標的に対して、これらのペプチドは、標的の活性が25%超変化すること(阻害性または刺激性)によって定義される活性を示さなかった。安全性パネルにおいて試験した標的を表E24に列挙する。各標的に対して、ペプチド993およびペプチド1185は、10μMまでの濃度で不活性であることが決定された。ペプチド980の安全性プロファイルを、表E24から選択される化合物を試験することによって評価した。試験した化合物の全てに対して、ペプチド980は、アセチルコリンエステラーゼアッセイでは中程度の活性しか示さず(33%)、他の方法では、標的の活性が25%超変化することによって定義される活性は一切示さなかった。
急性大腸炎のラットモデルにおける例示的なペプチド阻害剤の効果
疾患の動物モデルにおける例示的なペプチド阻害剤ペプチド1185の有効性を評価するために、7週齢雌スプラーグドーリーラットに、0日目に50%エタノール中のTNBSを64mg/kgで直腸内投与することによって急性大腸炎を誘導した。ペプチド1185を、−1日目から7日目まで、1日当たり37mg/kg(POと飲料水中の組合せ)、PO BIDで経口投与した。TNBSに曝露させなかった偽群、およびビヒクルを用いた処置を受けたTNBS処置群を対照群として使用した。比較対象として、中和性抗IL−23p19抗体を−1日目、および再度3日目に4mg/kgで腹腔内投与し、プレドニゾロンを1日当たり10mgでP.O投与した。全ての動物が、ペプチド993を製剤化するために使用した水をビヒクルとして経口的に受けた。
急性大腸炎のラットモデルにおける例示的なペプチド阻害剤の効果
疾患の動物モデルにおける例示的なIL−23Rペプチド阻害剤ペプチド993の有効性を評価するために、7週齢雌スプラーグドーリーラットに、0日目に50%エタノール中TNBSを64mg/kgで直腸内投与することによって急性大腸炎を誘導した。ペプチド993を、1日2回、10mg/kg、合計1日当たり42mg/kgで、TNBS接種のおよそ24時間前(−1日目)に開始して8日間、経口投与した。TNBSに曝露させなかった偽群およびビヒクルを用いた処置を受けたTNBS処置群を対照群として使用した。全ての動物が、ペプチド993を製剤化するために使用した水をビヒクルとして経口的に受けた。
急性大腸炎のラットモデルにおける例示的なペプチド阻害剤の効果
疾患の動物モデルにおける例示的なIL−23Rペプチド阻害剤ペプチド980の有効性を評価するために、7週齢雌スプラーグドーリーラットに、0日目に50%エタノール中TNBSを64mg/kgで直腸内投与することによって急性大腸炎を誘導した。ペプチド980を、−1日目から7日目まで、1日当たり37mg/kg(POと飲料水中の組合せ)、PO BIDで経口投与した。TNBSに曝露させなかった偽群およびビヒクルを用いた処置を受けたTNBS処置群を対照群として使用した。全ての動物が、ペプチド980を製剤化するために使用したPBSをビヒクルとして経口的に受けた。
急性大腸炎のラットモデルにおける、ペプチド阻害剤を用いた処置後のバイオマーカーのレベル
結腸における炎症マーカーのレベルを調査した。タンパク質発現解析のために指定された遠位結腸組織試料を、収集後に急速冷凍した。タンパク質抽出のために、試料を解凍し、秤量し、抽出緩衝液(プロテアーゼ阻害剤を補充したPBS、pH7.2、3×体積:重量)中でホモジナイズした。ホモジネートを4℃、13krpmで15分、合計2回遠心分離してデブリを除去した。上清を複数のアリコートとして−80℃で保存し、その後、ELISAでのタンパク質発現解析のために使用した。各試料中の総タンパク質を、BCAアッセイを使用して定量化した。遠位結腸試料におけるMPO、IL−1β、IL−6、IL−17AおよびIL−22タンパク質発現を市販のラットELISAキットを使用して解析した。
インターロイキン23のインターロイキン23受容体への結合の追加的なペプチドによる阻害の特徴付け
ペプチド最適化を実施して、低濃度で活性である(例えば、IC50<10nM)が、胃腸(GI)での安定性を示す、IL−23シグナル伝達の追加的なペプチド阻害剤を同定した。下記の通り、ある特定のペプチドを試験して、IL−23のヒトIL−23Rへの結合を阻害し、IL−23/IL−23R機能活性を阻害するペプチドを同定した。試験されたペプチドには、例えば、例えば2つのPen残基の間にジスルフィド連結を含有するペプチド、およびチオエーテル連結を含有するペプチドを含めた、種々の異なる環化化学を含有するペプチドが含まれた。本発明のペプチド阻害剤としては、これだけに限定されないが、本明細書において示されている構造のいずれかを有するペプチドが挙げられる。さらに、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載される同じペプチドのアミノ酸配列または構造を有するものを含み、同じまたは任意のN末端またはC末端「キャッピング」基、例えば、AcまたはNH2などを有する必要はない。
擬似腸液(SIF)、擬似胃液(SGF)および酸化還元条件における追加的なペプチド阻害剤の安定性
本発明の追加的なペプチド阻害剤の胃での安定性を評価するために、擬似腸液(SIF)および擬似胃液(SGF)において試験を行った。さらに、本発明の追加的なペプチド阻害剤の酸化還元安定性を評価するための試験を行った。
NK細胞アッセイ
健康なドナーのヒト末梢血から負の選択によって精製されたナチュラルキラー(NK)細胞(Miltenyi Biotech、Cat番号130−092−657)を完全培地(10%FBS、L−グルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するRPMI1640)中、25ng/mLのIL−2(RnD、Cat番号202−IL−010/CF)の存在下で培養した。7日後に、細胞を遠心分離し、完全培地に1mL当たり細胞1×106個で再懸濁した。所定のEC50〜EC75の組換えIL−23および10ng/mLのIL−18(RnD、Cat番号B003−5)を、種々の濃度のペプチドと混合し、ウェル当たり細胞1×105個で播種したNK細胞に添加した。20〜24時間後、上清中のIFNγを、Quantikine ELISA(RnD、Cat番号DIF50)を使用して定量化した。結果が表E34に示されている。単一のペプチドについて複数の結果が示されているものは、別々のアッセイからの結果である。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。2017年12月26日に作成された前記ASCIIコピーは、PRTH_002_03WO_ST25.txtという名称であり、サイズは808KBである。
第1の態様では、本発明は、インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、式(Xa):
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Xa)(配列番号1354)
(式中、
X1、X2およびX3は、任意のアミノ酸であるかまたは存在せず;
X4は、X9と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X5、X6、X7およびX8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、X4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10、X11、X12、X13、X14およびX15は、任意のアミノ酸であり;
X16、X17、X18、X19およびX20は、任意のアミノ酸であるかまたは存在しない)
のアミノ酸配列を含み;
X4とX9との間の結合によって環化されており、
インターロイキン23(IL−23)のIL−23受容体への結合を阻害する、ペプチド阻害剤を提供する。
[Palm]−[イソGlu]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NNNH2 (配列番号1115);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(PEG4−イソGlu−Palm)]−NN−NH2 (配列番号1116);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1117);
[オクタニル]−[イソGlu]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1118);
[オクタニル]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1119);
[Palm]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1120);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(PEG4−オクタニル)]−NN−NH2 (配列番号1121);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(PEG4−Palm)]−NN−NH2 (配列番号1122);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−Palm)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]NN−NH2 (配列番号1123);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−ラウリル)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1124);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−Palm)−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1125);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−ラウリル)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1126);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−イソGlu−Palm)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1127);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−イソGLu−ラウリル)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1128);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−イソGlu−Palm)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1129);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−イソGlu−ラウリル)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1130);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(IVA)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1131);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(ビオチン)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1132);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(オクタニル)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1133);
Ac−[Pen]−[Lys(IVA)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1134);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(IVA)]−N−NH2 (配列番号1135);
Ac−[Pen]−[Lys(ビオチン)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1136);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(ビオチン)]−N−NH2 (配列番号1137);
Ac−[Pen]−[Lys(オクタニル)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1138);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(オクタニル)]−N−NH2 (配列番号1139);
Ac−[Pen]−[Lys(Palm)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1140);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−Lys(Palm)]−N−NH2 (配列番号1141);
Ac−[Pen]−[Lys(PEG8)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1142);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(PEG8)]−N−NH2 (配列番号1143);
Ac−[Pen]−K(Peg11−Palm)TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1144);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(Peg11−palm)]−N−NH2 (配列番号1145);
Ac−[Pen]−[Cit]−TW−[Cit]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1146);
Ac−[Pen]−[Lys(Ac)]−TW−[Cit]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1147);
Ac−[Pen]−NT−[Phe(3,4−OCH3)2]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1148);
Ac−[Pen]−NT−[Phe(2,4−CH3)2]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1149);
Ac−[Pen]−NT−[Phe(3−CH3)]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1150);
Ac−[Pen]−NT−[Phe(4−CH3)]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1151);
Ac[(D)Arg]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2 (配列番号1152);
Ac−[(D)Tyr]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2 (配列番号1153);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−QN−NH2 (配列番号1154);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(Ac)]−N−NH2 (配列番号1155);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[Lys(Ac)]−NH2 (配列番号1156);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−QQ−NH2 (配列番号1157);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−Q−[βAla]−NH2(配列番号1158);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[Cit]−NH2 (配列番号1159);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Cit]−NNH2 (配列番号1160);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Cit]−Q−NH2 (配列番号1161);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Cit]−[Lys(Ac)]−NH2 (配列番号1162);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(Ac)]−[Cit]−NH2 (配列番号1163);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−QN−[βAla]−NH2 (配列番号1164);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−E−[Cit]−Q−NH2 (配列番号1165);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Cit]−N−[Cit]−NH2 (配列番号1166);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Cit]−Q−[Cit]−NH2 (配列番号1167);
Ac−[Pen]−[Cit]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1168);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1169);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−QNN−NH2 (配列番号1170);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−ENQ−NH2 (配列番号1171);
Ac−[Pen]−GPWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1172);
Ac−[Pen]−PGWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1173);
Ac−[Pen]−NTWN−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1174);
Ac−[Pen]−NSWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1175);
Ac−[Pen]−N−[Aib]−WQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1176);
Ac−[Pen]−NTW−[Aib]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]N−[Aib]−NH2 (配列番号1177);
Ac−[Pen]−QTW−[Lys(Ac)]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1178);
Ac−[Pen]−[Lys(Ac)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]NNNH2 (配列番号1179);
Ac−[Pen]−QVWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1180);
Ac−[Pen]−NT−[2−Nal]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1181);
Ac−[Pen]−NT−[1−Nal]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1182);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1183);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1184);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1185);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2 (配列番号1186);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2 (配列番号1187);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2 (配列番号1188);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−LN−NH2 (配列番号1189);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−GN−NH2 (配列番号1190);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−SN−NH2 (配列番号1191);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Aib]−N−NH2 (配列番号1192);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−FN−NH2 (配列番号1193);
Ac−[Pen]−NTW−[Cit]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1194);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Tic]−[βAla]−NH2 (配列番号1195);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[nLeu]−[βAla]−NH2 (配列番号1196);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−G−[βAla]−NH2 (配列番号1197);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−R−[βAla]−NH2 (配列番号1198);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−W−[βAla]−NH2 (配列番号1199);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−S−[βAla]−NH2 (配列番号1200);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−L−[βAla]−NH2 (配列番号1201);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−[AIB]−[βAla]−NH2 (配列番号1202);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−[N−MeAla]−[βAla]−NH2 (配列番号1203);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[2−Nap]−[βAla]−NH2 (配列番号1204);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−F−[βAla]−NH2 (配列番号1205);
Ac−[(D)Arg]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]NNNH2 (配列番号1206);
ビオチン−[PEG4]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1269);
Ac−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1270);
Ac−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1271);
Ac−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1272);
Ac−E−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1273);
Ac−[(D)Asp]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1274);
Ac−R−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1275);
イノエトキシ(inoethoxy))]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1276);
Ac−F−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1277);
Ac−[(D)Phe]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1278);
Ac−[2−Nal]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1279);
Ac−T−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1280);
Ac−L−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1281);
Ac−[(D)Gln]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1282);
Ac−[(D)Asn]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1283);
Ac−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−Alexa488)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1284);
[Alexa488]−[PEG4]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1285);
[Alexa647]−[PEG4]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1286);
[Alexa−647]−[PEG4]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1287);
[Alexa647]−[PEG12]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1288);および
[Alexa488]−[PEG4]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1289)のいずれかを含み、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Xa)(配列番号1354)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、X9と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、X4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、任意のアミノ酸であり;
X11は、任意のアミノ酸であり;
X12は、任意のアミノ酸であり;
X13は、任意のアミノ酸であり;
X14は、任意のアミノ酸であり;
X15は、任意のアミノ酸であり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
のアミノ酸配列を含み、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ia)(配列番号1356)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシン、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、Ser、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、または2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、またはVal、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、TyrβhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)、またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含む。
Iaの特定の実施形態では、X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、D−AibまたはD−Sarcであり;X10は、TyrまたはPheであり;X11は、Trp、1−Nalまたは2−Nalであり;X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、またはVal、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Alaまたはt−ブチル−Glyであり;X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、またはAibであり;X14は、Phe、TyrまたはβhPheであり;X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、AlaまたはSarcであり;X16は、Asp、Glu、Ala、AEA、AEP、βhAla、Gabaであるか、または存在せず;X17は、Leu、Lys、Argであるか、または存在しない。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ib)(配列番号1357)
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−Y−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(Ic)(配列番号1358)
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(Id)(配列番号1359)
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(Ie)(配列番号1360)
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(If)(配列番号1361)
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(Ig)(配列番号1362)
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−Y−X11−H−X13−F−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(Ih)(配列番号1363)
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ii)(配列番号1364)
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ij)(配列番号1365)
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ik)(配列番号1366)
式Iのある特定の実施形態では、Xは、式Il:
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Il)(配列番号1367)
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−Y−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Im)(配列番号1368)
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(In)(配列番号1369)
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−Y−X11−H−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Io)(配列番号1370)
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−Y−X11−H−X13−F−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ip)(配列番号1371)
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Iq)(配列番号1372)、
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、D−Aib、D−Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、またはD−His、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、Glnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)、Aspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、Arg、Asnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなり、
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15(Iq’)(配列番号1373)
(式中、X1〜X14は、Iqについて提供される定義を有する)
の配列を含むか、またはそれからなり、
X4位のCysとX9位のCysは、任意選択で、連結している。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ir)
(配列番号1374)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシン、Abuであるか、または存在せず;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、Trp、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctGly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、またはSer、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、Ala、hCys、Abu、Met、MeCys、(D)Tyrまたは2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X10は、Tyr、Phe(4−OMe)、1−Nal、2−Nal、Aic、α−MePhe、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、His、hPhe(3,4−ジメトキシ)、hTyr、N−Me−Tyr、Trp、Phe(4−CONH2)、Phe(4−フェノキシ)、Thr、Tic、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−CN)、Phe(4−Br)、Phe(4−NH2)、Phe(4−F)、Phe(3,5−F2)、Phe(4−CH2CO2H)、Phe(ペンタ−F)、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−CF3)、Bip、Cha、4−ピリジルアラニン、βhTyr、OctGly、Phe(4−N3)、Phe(4−Br)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]またはPhe、Phe類似体、Tyr類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11は、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3,4−F2)、Phe(4−CO2H)、βhPhe(4−F)、α−Me−Trp、4−フェニルシクロヘキシル、Phe(4−CF3)、Phe(3,4−OMe2)、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tic、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tert−ブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ、Phe(4−OBzl)、Octgly、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(2,3−Cl2)、Phe(2,3−F2)、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはBip、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、またはVal、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、α−MeLys、D−Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Tyr、Aib、α−MeLeu、α−MeOrn、β−Aib、β−Ala、βhAla、βhArg、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Glu、hArg、Ile、Lys、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Ser、Thr、Tleまたはt−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、もしくはLys、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Asn、Cit、Lys、Arg、Orn、Val、βhAla、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、α−MeLeu、Aib、β−Ala、β−Glu、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、hLeu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Ser、β−スピロ−pip、Thr、Tba、TleもしくはAib、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14は、Phe、Tyr、Glu、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Lys(Ac)、Dap(Ac)、Asp、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicもしくはβhPhe、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Aea、Asp、Asn、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Arg、β−Ala、もしくはSarc、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなる。
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−G−X16−X17−X18−X19−X20(Is)(配列番号1375)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X10は、Tyr、1−Nal 2−Nal、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp 1−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、Arg、Lys、His、hArg、Cit、Orn、1−Nal、D−Ala、D−Leu、D−Phe、D−Asn、D−Asp、Agp、Leu、βhLeu、Aib、βhAla、βhVal、βhArg、hLeu、Dap、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり、
X13は、Cha、Ogl、Aib、Leu、Val、Dab、Glu、Lys、βhLeu、βhAla、βhVal βGlu、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、Lys(Ac)、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tic、Asn、Tyr、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X16は、任意のアミノ酸であり;
X17は、存在せず;
X18は、D−Lysであり;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなる。
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(It)(配列番号1376)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X10は、Tyr、1−Nal、2−Nal、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(4−CONH2)、Phe(4−OMe)であり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Bip、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trpであり;
X12は、Arg、His、3−Pal、Leu、Thr、Gln、Asn、Glu、Ile、Phe、Ser、Lys、hLeu、α−MeLeu、D−Leu、D−Asn、h−Leu、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSerまたはα−MeValであり;
X13は、Thr、Glu、Tyr、Lys、Gln、Asn、Lys、Lys(Ac)、Asp、Arg、Ala、Ser、Leuであり;
X14は、Phe、Tyr、Asn、Gly、Ser、Met、Arg、His、Lys、LeuまたはGlnであり;
X15は、Gly、Ser、Arg、Leu、Asp、Ala、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X17は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなる。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Va)
(配列番号1377)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のD−アミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、hCys、Pen、hPen、Abu、Ser、hSerまたはX9と結合を形成することが可能な化学的部分であり;
X5は、Ala、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、Orn、Gln、Arg、SerまたはThrであり;
X6は、Thr、Ser、Asp、Ileまたは任意のアミノ酸であり;
X7は、Trp、6−クロロ−Trp、1−Napまたは2−Napであり;
X8は、Glu、Gln、Asn、Lys(Ac)、Cit、Cav、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、またはLys(N−ε−パルミトイル)であり;
X9は、Cys、hCys、Pen、hPen、Abu、またはX4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11は、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、5−ヒドロキシTrp、Phe(3,4−Cl2)、TrpまたはTyr(3−tBu)であり;
X12は、Aib、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、任意のアルファ−メチルアミノ酸、アルファ−エチル−アミノ酸、Achc、Acvc、Acbc、Acpc、4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジン、3−Pal、Agp、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、a−α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D−Asn、Glu、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、ピペリジン、Arg、Ser、ThrまたはTHPであり;
X13は、Lys(Ac)、Gln、Cit、Glu、または任意のアミノ酸であり;
X14は、Asn、Gln、Lys(Ac)、Cit、Cav、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、Lys(N−ε−パルミトイル)、または任意のアミノ酸であり;
X15は、β−Ala、Asn、Gly、Gln、Ala、Ser、AibまたはCitであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
のアミノ酸配列を含み、
X4とX9が、互いに結合を形成することが可能である、ペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、エーテル、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、X4とX9の間の結合によって環化されている。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Vb)
(配列番号1378)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、D−Arg、D−Phe、任意のDアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、hCys、Pen、hPen、Abu、またはX9と結合を形成することが可能な化学的部分であり;
X5は、Gln、Asn、Lys(Ac)、Cit、Cav、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、またはLys(N−ε−パルミトイル)であり;
X6は、Thr、Ser、Asp、Ileまたは任意のアミノ酸であり;
X7は、Trp、1−Napまたは2−Napであり;
X8は、Gln、Asn、Lys(Ac)、Cit、Cav、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、またはLys(N−ε−パルミトイル)であり;
X9は、Cys、hCys、Pen、hPen、Abu、X4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]、Phe(4−CONH2)、Phe(4−グアジノ)、Phe(4−NH2)、Tyr(Me)またはPhe(4−ZR)であり、R=CH2(CH2)nY;n=1〜25;Z=O、CO、NH、CONH、またはCH2;およびY=NH2、CO2H、OH、またはCH3であり;
X11は、2−NalまたはTrpであり;
X12は、Aib、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、酸、Achc、Acvc、Acbc、Acpc、または4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジンであり;
X13は、Lys(Ac)、Gln、Cit、Glu、または任意のアミノ酸であり;
X14は、Asn、Gln、Lys(Ac)、Cit、Cav、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、Lys(N−ε−パルミトイル)、または任意のアミノ酸であり;
X15は、β−Ala、Asn、Gln、Ala、Ser、またはAibであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
のアミノ酸配列を含み、
X4とX9が、互いに結合を形成することが可能であるペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、X4とX9の間の結合によって環化されている。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Vc)
(配列番号1379)
(式中、
X1は、存在せず;
X2は、存在せず;
X3は、D−Argであるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、Abu、またはX9と結合を形成することが可能な化学的部分であり;
X5は、Gln、Asn、Lys(Ac)、Cit、またはCavであり;
X6は、ThrまたはSerであり;
X7は、Trp、1−Napまたは2−Napであり;
X8は、Gln、Asn、Lys(Ac)、Cit、またはCavであり;
X9は、Cys、hCys、Pen、hPen、Abu、またはX4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(4−CONH2)またはPhe(4−OR)であり、R=CH2(CH2)nY;n=1〜25;およびY=NH2、CO2H、OH、またはCH3であり;
X11は、Trpまたは2−Nalであり;
X12は、Aib、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、Achc、Acvc、AcbcまたはAcpcであり;
X13は、Lys(Ac)またはGluであり;
X14は、Asn、Gln、Lys(Ac)、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、またはLys(N−ε−パルミトイル)であり;
X15は、Gly、β−Ala、Asn、Gln、Ala、Ser、またはAibであり;
X16は、存在せず;
X17は、存在せず;
X18は、存在せず;
X19は、存在せず;
X20は、存在しない)
のアミノ酸配列を含み、
X4とX9が、互いに結合を形成することが可能である、ペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、X4とX9の間の結合によって環化されている。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Vd)
(配列番号1380)
(式中、
X1は、存在せず;
X2は、存在せず;
X3は、存在せず;
X4は、PenまたはAbuであり;
X5は、GlnまたはAsnであり;
X6は、ThrまたはSerであり;
X7は、Trpであり;
X8は、GlnまたはAsnであり;
X9は、PenまたはCysであり;
X10は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]またはPhe(4−CONH2)であり;
X11は、Trpまたは2−Nalであり;
X12は、Aib、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、α−MeLys、α−MeLeu、またはAchcであり;
X13は、Lys(Ac)またはGluであり;
X14は、Asn、GlnまたはLys(Ac)であり;
X15は、Gly、Ala、Ser、β−Ala、Asn、またはGlnであり;
X16は、存在せず;
X17は、存在せず;
X18は、存在せず;
X19は、存在せず;
X20は、存在しない)
のアミノ酸配列を含み、
X4とX9が、互いに結合を形成することが可能である、ペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、X4とX9の間の結合によって環化されている。
X1X2X2WX2X1X2W(配列番号1381);
X1X2X2WX2X1X2(1−Nal)(配列番号1382);
X1X2X2WX2X1X2(2−Nal)(配列番号1383);
X1X2X2WX2X1YW(配列番号1384);
X1X2X2WX2X1Y(1−Nal)(配列番号1385);
X1X2X2WX2X1Y(2−Nal)(配列番号1386);
X1X2X2WX2X1X2X2 (配列番号1387);
X1X2X2WX2X1X2X2X2X2X2−[(D)Lys](配列番号1388);
X1X2X2WX2X1X3X2 (配列番号1389);
X1X2X2WX2X1X3(1−Nal)(配列番号1390);および
X1X2X2WX2X1X3(2−Nal)(配列番号1391)
X1−X2−X3−Pen−X5−X6−W−X8−Pen−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号1392);
Pen−X5−X6−W−Q−Pen(配列番号1393);
Pen−X5−X6−W−X8−Pen(配列番号1394);
Pen−X5−X6−W−X8−Pen−[Phe(4−CONH2)](配列番号1395);
Pen−X5−X6−W−X8−Pen−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]](配列番号1396);
X1−X2−X3−Abu−X5−X6−W−X8−C−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号1397);
Abu−X5−X6−W−Q−C(配列番号1398);
Abu−X5−X6−W−X8−C(配列番号1399);
Abu−X5−X6−W−X8−C−[Phe(4−CONH2)](配列番号1400);または
Abu−X5−X6−W−X8−C−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]](配列番号1401)。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(IIa)
(配列番号1402)
(式中、
X1は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X2は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X3は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X4は、Pen、CysまたはホモCysであり;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、Trp、Bip、Gln、His、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−Me−Trp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO2H)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(4−CF3)、Phe(4−tBu)、ββ−diPheAla、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、Pen、CysまたはhCysであり;
X10は、1−Nal、2−Nal、Aic、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、Phe、His、Trp、Thr、Tic、Tyr、4−ピリジルAla、Octgly、Phe類似体またはTyr類似体(任意選択で、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、もしくはPhe(4−OBzl))、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11は、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3,4−F2)、Phe(4−CO2H)、βhPhe(4−F)、α−Me−Trp、4−フェニルシクロヘキシル、Phe(4−CF3)、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tic、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tert−ブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ、Phe(4−OBzl)、Octgly、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−OMe2) Phe(2,3−Cl2)、Phe(2,3−F2)、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはBip、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12は、α−MeLys、α−MeOrn、α−MeLeu、α−MeVal、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、MeLeu、Aib、(D)Ala、(D)Asn、(D)Leu、(D)Asp、(D)Phe、(D)Thr、3−Pal、Aib、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、hArg、hLeu、Ile、Lys、Leu、Asn、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Arg、Ser、ThrもしくはTle、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13は、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Thr、(D)Phe、Ala、Aib、α−MeLeu、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Lys、Arg、Orn、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、Lys、Leu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Asp、Arg、Ser、スピロ−pip、Thr、Tba、Tlc、ValもしくはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14は、Asn、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicまたはTyr、Lys(Ac)、Orn、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15は、Gly、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、AEA、Asp、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Gln、ArgまたはSer、β−Ala、Arg、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16は、存在しないか、Gly、Ala、Asp、Ser、Pro、AsnもしくはThr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X17は、存在しないか、Glu、Ser、GlyもしくはGln、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X18は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X19は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X20は、存在しないか、または任意のアミノ酸である)
の配列を含むか、またはそれからなる。
Pen−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Pen−Xaa10−[(2−Nal)](IIb)(配列番号1403)
Pen−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Pen−Xaa10−[(2−Nal)](IIc)(配列番号1404)
Pen−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Pen−Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal](IId)(配列番号1405)
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(IIIa)
(配列番号1407)
(式中、
X1は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X2は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X3は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X4は、Abu、Pen、またはCysであり;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、Trp、Bip、Gln、His、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO2H)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−(OCH3)2)、Phe(4−CF3)、ββ−diPheAla、Phe(4−tBu)、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、Abu、Pen、またはCysであり;
X10は、1−Nal、2−Nal、Aic、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、Phe、His、Trp、Thr、Tic、Tyr、4−ピリジルAla、Octgly、Phe類似体またはTyr類似体(任意選択で、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl))、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11は、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、4−フェニルシクロヘキシル、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3,4−F2)、βhPhe(4−F)、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO2H)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(4−CF3)、Phe(2,3−Cl2)、Phe(3,4−Cl2)、Phe(2,3−F2)、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニン、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Bip、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tertブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−OBzl)、もしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12は、α−MeLys、α−MeOrn、α−MeLeu、MeLeu、Aib、(D)Ala、(D)Asn、(D)Leu、(D)Asp、(D)Phe、(D)Thr、3−Pal、Aib、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、hArg、hLeu、Ile、Lys、Leu、Asn、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Arg、Ser、ThrまたはTle、アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン(THP)、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Aib、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13は、Lys Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Thr、(D)Phe、Ala、Aib、α−MeLeu、βAla、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Arg、Orn、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、Lys、Leu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Asp、Arg、Ser、スピロ−pip、Thr、Tba、Tlc、ValまたはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14は、Asn、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Lys(Ac)、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Tic、AspもしくはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15は、Gly、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、AEA、Asp、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Gln、Arg、β−Ala、もしくはSer、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16は、存在しないか、Gly、Ala、Asp、Ser、Pro、AsnもしくはThr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X17は、存在しないか、Glu、Ser、GlyもしくはGln、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X18は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X19は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X20は、存在しないか、または任意のアミノ酸である)
の配列を含むか、またはそれからなる。
Xaa4−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11(IIIb)(配列番号1408)
Abu−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Cys−[Phe(4−OMe)]−(2−Nal)(IIIc)(配列番号1409)
Abu−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Cys−Xaa10−Trp(IIId)(配列番号1410)
Abu−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Cys−Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal](IIIe)(配列番号1411)
X1−X2−X3−Abu−X5−X6−X7−X8−Cys−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Vf)(配列番号1412)
(式中、
X1は、存在せず;
X2は、存在しないか、またはX2は、D−Asp、E、R、D−Arg、F、D−Phe、2−Nal、T、L、D−Gln、またはD−Asnであり;
X3は、D−Argでり;
X5は、N、Q、Cit、Lys、またはLysコンジュゲート(例えば、Lys(IVA)、Lys(ビオチン)、Lys(オクタニル)、Lys(Palm)、Lys(PEG)、Lys(PEG8)、Lys(PEG11−Palm)、Lys(Ac))であり;
X6は、T、SまたはVであり;
X7は、W、1−Nal、または2−Nalであり;
X8は、Q、Cit、N、AibまたはLys(Ac)であり;
X10は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]またはPhe(4−CONH2)であり;
X11は、2−Nalであり;
X12は、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Aib、αMeLeu、αMeLys、またはαMeLysコンジュゲート(例えば、αMeLys(Ac)、αMeLys(PEG4−Palm)、αMeLys(PEG4−ラウリル)、αMeLys(PEG4イソGluPalm)、αMeLys(PEG4イソGluラウリル)、αMeLys(IVA)、αMeLys(ビオチン)、またはαMeLys(オクタニル))であり;
X13は、Q、E、CitまたはLysコンジュゲート(例えば、Lys(Ac)、Lys(PEG4−イソGlu−Palm)、Lys(PEG4−オクタニル)、Lys(PEG4−Palm)、Lys(ビオチン)、Lys(オクタニル)、Lys(Palm)、Pys(PEG8)、またはLys(PEG11−Palm))であり;
X14は、N、Cit、Q、L、G、S、Aib、F、2−Nap、N−Me−Ala、R、W、nLeu、TicまたはLysコンジュゲート(例えば、Lys(Ac))であり;
X15は、N、Cit、Q、βAla、Lys(Ac)またはAibであり;
X16、X17、X18、X19およびX20は、存在しない)
のアミノ酸配列を含む、ペプチド阻害剤を提供する。
特定の実施形態では、X2は、D−Asp、E、R、D−Arg、F、D−Phe、2−Nal、T、L、D−Gln、またはD−Asnである。
X1−X2−X3−Abu−X5−X6−X7−X8−Cys−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Vh)(配列番号1413)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のD−アミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、hCys、Pen、hPen、Abu、Ser、hSerまたはX9と結合を形成することが可能な化学的部分であり;
X5は、Ala、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、Orn、Gln、Arg、Ser、GluまたはThrであり;
X6は、Thr、Ser、Asp、Ileまたは任意のアミノ酸であり;
X7は、Trp、6−クロロ−Trp、1−Napまたは2−Napであり;
X8は、Glu、Gln、Asn、Lys(Ac)、Cit、Cav、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、またはLys(N−ε−パルミトイル)であり;
X9は、Cys、hCys、Pen、hPen、Abu、またはX4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11は、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、5−ヒドロキシTrp、Phe(3,4−Cl2)、TrpまたはTyr(3−tBu)であり;
X12は、Aib、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、任意のアルファ−メチルアミノ酸、アルファ−エチル−アミノ酸、Achc、Acvc、Acbc、Acpc、4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジン、3−Pal、Agp、□−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D−Asn、Glu、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、ピペリジン、Arg、Ser、ThrまたはTHPであり;
X13は、Lys(Ac)、Gln、Cit、Glu、または任意のアミノ酸であり;
X14は、Asn、Gln、Lys(Ac)、Cit、Cav、Lys(N−ε−(N−α−パルミトイル−L−γ−グルタミル))、Lys(N−ε−パルミトイル)、Asp、または任意のアミノ酸であり;
X15は、β−Ala、Asn、Gly、Gln、Ala、Ser、Aib、AspまたはCitであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または、存在しない)
のアミノ酸配列を含む、ペプチド阻害剤を提供する。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(IVa)(配列番号1428)
Xaa4−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Xaa9−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal](式IVb)(配列番号1429)
ENG;
ENN;
[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN(配列番号1433);
[Lys(Ac)]−NN;
[α−MeLys]−ENG(配列番号1434);
[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN(配列番号1435);
[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN(配列番号1436)
[α−MeLeu]−ENG(配列番号1437);
[α−MeOrn]−[Lys(Ac)]−NG(配列番号1438);
[α−MeLeu]−ENG(配列番号1439);
Aib−[Lys(Ac)]−NG(配列番号1440);
Aib−[Lys(Ac)]−NN(配列番号1441);
NG−[AEA]−[(D)−Lys](配列番号1442);
[Dapa]−NG−[AEA]−[(D)−Lys](配列番号1443);
[Orn]−NG−[AEA]−[(D)−Lys](配列番号1444);
[α−MeLys]−ENN(配列番号1445);
[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN(配列番号1446);
[Achc]−[Lys(Ac)]−NN(配列番号1447);または
[Acpc]−[Lys(Ac)]−NN(配列番号1448)
のうちの1つを含む。
WQCY−[2−Nal]−[α−MeLys](配列番号1449);
WQC−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys](配列番号1450);
WQC−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[Aib](配列番号1451);
WQ−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys](配列番号1452);
W−Xaa8−C−Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal](配列番号1453);
W−Xaa8−C−Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[1−Nal](配列番号1454);
W−Xaa8−C−Phe[4−(2−アミノエトキシ)](配列番号1455);または
のうちの1つを含む。特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列のうちの1つが、ペプチドの末端C末端アミノ酸を構成する。特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列は、X7〜X12またはX7〜X11またはX7〜X10に対応する。
X1−X2−X3−Pen−X5−X6−W−X8−Pen−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号1457);
Pen−X5−X6−W−Q−Pen(配列番号1458);
Pen−X5−X6−W−X8−Pen(配列番号1459);
Pen−X5−X6−W−X8−Pen−[Phe(4−CONH2)](配列番号1460);および
Pen−X5−X6−W−X8−Pen−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]](配列番号1461)、
のうちの1つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含み、ここで、Pen残基は、分子内結合、例えば、ジスルフィド結合によって結合している。X1、X2、X3、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、およびX15は、任意のアミノ酸であってよい。一部の実施形態では、X5は、Arg、Asn、Gln、Dap、Ornであり;X6は、ThrまたはSerであり;X8は、Gln、Val、Phe、Glu、Lysである。特定の実施形態では、X1、X2、X3、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、およびX15は、本明細書に記載される種々の式およびペプチド阻害剤のいずれかに記載される通りに定義される。
X1−X2−X3−Abu−X5−X6−W−X8−C−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号1462);
Abu−X5−X6−W−Q−C(配列番号1463);
Abu−X5−X6−W−X8−C(配列番号1464);
Abu−X5−X6−W−X8−C−[Phe(4−CONH2)](配列番号1465);および
Abu−X5−X6−W−X8−C−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]](配列番号1466)、
のうちの1つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含み、ここでAbuおよびCは、分子内チオエーテル結合によって連結している。X1、X2、X3、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、およびX15は、任意のアミノ酸であってよい。一部の実施形態では、X5は、Arg、Asn、Gln、Dap、Ornであり;X6は、ThrまたはSerであり;X8は、Gln、Val、Phe、Glu、Lysである。特定の実施形態では、X1、X2、X3、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、およびX15は、本明細書に記載される種々の式およびペプチド阻害剤のいずれかに記載される通りに定義される。
例1:シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1290)
例1a:Ac−[(D)−Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1415)
例2:Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1185)
例3:シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(リンカー−半減期延長部分)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1467)
例3a:Ac−[(D)−Arg]シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(リンカー−半減期延長部分)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1468)
例4:シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(リンカー−半減期延長部分)]−NN−NH2 (配列番号1469)
例4a:Ac−[(D)−Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(リンカー−半減期延長部分)]−NN−NH2 (配列番号1470)
例5:シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−[Lys(リンカー−半減期延長部分)]−NH2 (配列番号1471)
例5a:Ac[(D)−Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−[Lys(リンカー−半減期延長部分)]−NH2 (配列番号1472)
例6:[半減期延長部分−リンカー]−[シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1473)
例6a:[半減期延長部分−リンカー]−[(D)−Arg]−[シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2 (配列番号1474)
例7:[半減期延長部分−リンカー]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1475)
例8:Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−[Lys(リンカー−半減期延長部分)]−NH2 (配列番号1476)
例9:Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(アミノエトキシ)−(リンカー−半減期延長部分)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2 (配列番号1477)
例10:Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(リンカー−半減期延長部分)]−NN−NH2 (配列番号1478)
IL−23は、in vivoにおけるTh17分化の支持および維持において中心的な役割を果たす。このプロセスは、主にシグナル伝達性転写因子(Signal Transducer and Activator of Transcription)3(STAT3)によって媒介されると考えられており、STAT3のリン酸化(pSTAT3が生じる)により、RORCおよび炎症促進性IL−17の上方制御が導かれる。本細胞アッセイでは、試験化合物の存在下でIL−23を用いて刺激した際のIL−23R発現DB細胞におけるpSTAT3のレベルを調査する。10%FBSおよび1%グルタミンを補充したRPMI−1640培地(ATCC#30−2001)で培養したDB細胞(ATCC#CRL−2289)を、96ウェル組織培養プレートにウェル当たり細胞5×105個で播種した。最終濃度0.5nMの試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物を各ウェルに添加し、5%CO2加湿インキュベーター中、37℃で30分インキュベートした。細胞溶解物におけるホスホStat3レベルの変化を、Cisbio HTRF pSTAT3 Cellular Assay Kitを使用し、製造者のTwo Plate Assayプロトコールに従って検出した。これらのデータから決定されたIC50値が表E3E、E3G、E3H、E4A、E4B、E5B、E5C、およびE8に絶対値としてまたは範囲で示されている。示されていない場合は、データが決定されていない。
(配列番号275)
NK細胞アッセイ
健康なドナーのヒト末梢血から負の選択によって精製されたナチュラルキラー(NK)細胞(Miltenyi Biotech、Cat番号130−092−657)を完全培地(10%FBS、L−グルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するRPMI1640)中、25ng/mLのIL−2(RnD、Cat番号202−IL−010/CF)の存在下で培養した。7日後に、細胞を遠心分離し、完全培地に1mL当たり細胞1×106個で再懸濁した。所定のEC50〜EC75の組換えIL−23および10ng/mLのIL−18(RnD、Cat番号B003−5)を、種々の濃度のペプチドと混合し、ウェル当たり細胞1×105個で播種したNK細胞に添加した。20〜24時間後、上清中のIFNγを、Quantikine ELISA(RnD、Cat番号DIF50)を使用して定量化した。
このアッセイでは、IL−23Rアンタゴニストの、IL−12により刺激したヒトPBMCにおけるIFNγタンパク質の産生を中和する能力を調査した。IL−23/IL−23R経路に特異的なIL−23Rペプチド阻害剤は、産生されるIFNγのレベルを変更するとは予測されない。このアッセイでは化合物Aおよび化合物Bを試験し、これらにより、試験した最大濃度で、産生されるIFNγのレベルが変更されないことを示すグラフが図2に提示されている。
in vitroアッセイおよび表面プラズモン共鳴(SPR)分析
例示的な化合物、化合物C:
擬似腸液(SIF)、擬似胃液(SGF)および酸化還元条件における追加的なペプチド阻害剤の安定性
本発明の追加的なペプチド阻害剤の胃での安定性を評価するために、擬似腸液(SIF)および擬似胃液(SGF)において試験を行った。さらに、本発明の追加的なペプチド阻害剤の酸化還元安定性を評価するための試験を行った。
NK細胞アッセイ
健康なドナーのヒト末梢血から負の選択によって精製されたナチュラルキラー(NK)細胞(Miltenyi Biotech、Cat番号130−092−657)を完全培地(10%FBS、L−グルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するRPMI1640)中、25ng/mLのIL−2(RnD、Cat番号202−IL−010/CF)の存在下で培養した。7日後に、細胞を遠心分離し、完全培地に1mL当たり細胞1×106個で再懸濁した。所定のEC50〜EC75の組換えIL−23および10ng/mLのIL−18(RnD、Cat番号B003−5)を、種々の濃度のペプチドと混合し、ウェル当たり細胞1×105個で播種したNK細胞に添加した。20〜24時間後、上清中のIFNγを、Quantikine ELISA(RnD、Cat番号DIF50)を使用して定量化した。結果が表E34に示されている。単一のペプチドについて複数の結果が示されているものは、別々のアッセイからの結果である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、前記ペプチド阻害剤は、式(Xa):
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Xa)
のアミノ酸配列を含み、式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、X9と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、X4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、任意のアミノ酸であり;
X11は、任意のアミノ酸であり;
X12は、任意のアミノ酸であり;
X13は、任意のアミノ酸であり;
X14は、任意のアミノ酸であり;
X15は、任意のアミノ酸であり、
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず、
前記ペプチド阻害剤は、X4とX9の間の結合によって環化されており、かつ
前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン23(IL−23)のIL−23受容体への結合を阻害する、ペプチド阻害剤。
(項目2)
X4とX9との間の前記結合が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール環、セレノエーテル結合、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目3)
X4がCysであり、X9がCysであり、前記結合がジスルフィド結合である、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目4)
X4がPenであり、X9がPenであり、前記結合がジスルフィド結合である、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目5)
配列番号365〜370、857〜1029のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目6)
式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(Vf)、(Vg)および(Vh)のいずれかに記載されるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目7)
以下のアミノ酸配列:
[Palm]−[イソGlu]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NNNH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(PEG4−イソGlu−Palm)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH 2 )−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
[オクタニル]−[イソGlu]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
[オクタニル]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
[Palm]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(PEG4−オクタニル)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(PEG4−Palm)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−Palm)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−ラウリル)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH 2 )−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−Palm)−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH 2 )−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−ラウリル)]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−イソGlu−Palm)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−イソGLu−ラウリル)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH 2 )−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−イソGlu−Palm)]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH 2 )−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−イソGlu−ラウリル)]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH 2 )−[2−Nal]−[α−MeLys(IVA)]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH 2 )−[2−Nal]−[α−MeLys(ビオチン)]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH 2 )−[2−Nal]−[α−MeLys(オクタニル)]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−[Lys(IVA)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(IVA)]−N−NH 2 ;
Ac−[Pen]−[Lys(ビオチン)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(ビオチン)]−N−NH 2 ;
Ac−[Pen]−[Lys(オクタニル)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(オクタニル)]−N−NH 2 ;
Ac−[Pen]−[Lys(Palm)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−Lys(Palm)]−N−NH 2 ;
Ac−[Pen]−[Lys(PEG8)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(PEG8)]−N−NH 2 ;
Ac−[Pen]−K(Peg11−Palm)TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(Peg11−palm)]−N−NH 2 ;
Ac−[Pen]−[Cit]−TW−[Cit]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−[Lys(Ac)]−TW−[Cit]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NT−[Phe(3,4−OCH3)2]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NT−[Phe(2,4−CH3)2]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NT−[Phe(3−CH3)]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NT−[Phe(4−CH3)]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac[(D)Arg]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[(D)Tyr]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−QN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(Ac)]−N−NH 2 ;Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[Lys(Ac)]−NH 2 ;Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−QQ−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−Q−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[Cit]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Cit]−NNH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Cit]−Q−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Cit]−[Lys(Ac)]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(Ac)]−[Cit]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−QN−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−E−[Cit]−Q−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Cit]−N−[Cit]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Cit]−Q−[Cit]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−[Cit]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−QNN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−ENQ−NH 2 ;
Ac−[Pen]−GPWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−PGWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWN−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NSWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−N−[Aib]−WQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTW−[Aib]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]N−[Aib]−NH 2 ;Ac−[Pen]−QTW−[Lys(Ac)]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;Ac−[Pen]−[Lys(Ac)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]NNNH 2 ;
Ac−[Pen]−QVWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NT−[2−Nal]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NT−[1−Nal]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−LN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−GN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−SN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Aib]−N−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−FN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTW−[Cit]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Tic]−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[nLeu]−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−G−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−R−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−W−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−S−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−L−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−[AIB]−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−[N−MeAla]−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[2−Nap]−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−F−[βAla]−NH 2 ;
Ac−[(D)Arg]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]NNNH 2 ;
ビオチン−[PEG4]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 ;
Ac−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
Ac−E−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 ;
Ac−[(D)Asp]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 ;
Ac−R−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 ;
イノエトキシ(inoethoxy))]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 ;
Ac−F−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 ;
Ac−[(D)Phe]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 ;
Ac−[2−Nal]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 ;
Ac−T−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 ;
Ac−L−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 ;
Ac−[(D)Gln]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 ;
Ac−[(D)Asn]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 ;
Ac−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−Alexa488)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 ;
[Alexa488]−[PEG4]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 ;
[Alexa647]−[PEG4]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 ;
[Alexa−647]−[PEG4]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;
[Alexa647]−[PEG12]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ;および
[Alexa488]−[PEG4]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 のいずれかを含み、
前記ペプチド阻害剤は、2つのPen残基の間のジスルフィド結合を介してまたはAbu残基とCys残基の間のチオエーテル結合によって環化されており、かつ前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン23(IL−23)のIL−23受容体への前記結合を阻害する、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目8)
前記ペプチド阻害剤とコンジュゲートした1つまたは複数の半減期延長部分および/または1つまたは複数のリンカー部分をさらに含む、項目1から7のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目9)
前記半減期延長部分が、前記ペプチド阻害剤と1つまたは複数のリンカー部分を介してコンジュゲートしている、項目8に記載のペプチド阻害剤。
(項目10)
式I:
R 1 −X−R 2 (I)
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤であって、式中、R 1 は、結合、水素、C1〜C6アルキル、C6〜C12アリール、C6〜C12アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C20アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み;Xはアミノ酸配列であり;R 2 は、OHまたはNH 2 である、ペプチド阻害剤。
(項目11)
インターロイキン23受容体のペプチド二量体阻害剤であって、1つまたは複数のリンカー部分を介して接続された2つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットが、項目1から10のいずれか一項に記載の配列または構造を有する、ペプチド二量体阻害剤。
(項目12)
ペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、X4とX9の間の分子内結合によって環化されている、項目11に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目13)
分子内結合の一方または両方が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、セレノエーテル、ジセレニド、またはオレフィン結合である、項目12に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目14)
前記リンカー部分が、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸(IDA)リンカー、β−Ala−イミノ二酢酸(β−Ala−IDA)リンカー、またはPEGリンカーである、項目11から13のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目15)
各ペプチド単量体サブユニットのN末端が前記リンカー部分によって接続されている、または各ペプチド単量体サブユニットのC末端が前記リンカー部分によって接続されている、項目11から14のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目16)
コンジュゲートした化学的置換基をさらに含む、項目1から10のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤または項目11から15のいずれかに記載のペプチド二量体。
(項目17)
前記コンジュゲートした化学的置換基が、親油性置換基またはポリマー部分である、項目16に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
(項目18)
前記コンジュゲートした化学的置換基が、Ac、Palm、ガンマGlu−Palm、イソGlu−Palm、PEG2−Ac、PEG4−イソGlu−Palm、(PEG) 5 −Palm、コハク酸、グルタル酸、ピログルタル酸、安息香酸、IVA、オクタン酸、1,4ジアミノブタン、イソブチル、またはビオチンである、項目16に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
(項目19)
前記コンジュゲートした化学的置換基が、分子質量が400Da〜40,000Daであるポリエチレングリコールである、項目16に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
(項目20)
項目1から10のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤または項目11から15のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤のペプチド単量体サブユニットの一方または両方をコードする配列を含むポリヌクレオチド。
(項目21)
項目20に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
(項目22)
項目1から19のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物。
(項目23)
腸溶コーティングをさらに含む、項目22に記載の医薬組成物。
(項目24)
前記腸溶コーティングが、被験体の下部胃腸系内で前記医薬組成物を保護および放出する、項目23に記載の医薬組成物。
(項目25)
被験体における、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病(非熱帯性スプルー)、血清反応陰性関節症を伴う腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法に伴う大腸炎、白血球接着不全症−1に見られるような先天免疫の障害を伴う大腸炎、慢性肉芽腫症、糖原病1b型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・アルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の、項目1から19のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤もしくはペプチド二量体阻害剤または項目22から24のいずれか一項に記載の医薬組成物を提供するステップを含む、方法。
(項目26)
前記医薬組成物が、前記被験体に、経口、非経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気療法、噴霧、舌下、頬側、非経口、直腸、眼内、吸入、局所的、膣、または局所的投与経路によって提供される、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記医薬組成物が、前記被験体に経口的に提供される、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病を治療するための、項目25に記載の方法。
(項目28)
前記医薬組成物が、前記被験体に、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、腹膜内に、または静脈内に提供される、乾癬を治療するための、項目25に記載の方法。
(項目29)
前記ペプチド阻害剤または前記ペプチド二量体阻害剤が、インターロイキン23(IL−23)のインターロイキン23受容体(IL−23R)への結合を阻害する、項目25から28のいずれか一項に記載の方法。
Claims (29)
- インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、前記ペプチド阻害剤は、式(Xa):
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Xa)
のアミノ酸配列を含み、式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、X9と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、X4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、任意のアミノ酸であり;
X11は、任意のアミノ酸であり;
X12は、任意のアミノ酸であり;
X13は、任意のアミノ酸であり;
X14は、任意のアミノ酸であり;
X15は、任意のアミノ酸であり、
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず、
前記ペプチド阻害剤は、X4とX9の間の結合によって環化されており、かつ
前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン23(IL−23)のIL−23受容体への結合を阻害する、ペプチド阻害剤。 - X4とX9との間の前記結合が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール環、セレノエーテル結合、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である、請求項1に記載のペプチド阻害剤。
- X4がCysであり、X9がCysであり、前記結合がジスルフィド結合である、請求項1に記載のペプチド阻害剤。
- X4がPenであり、X9がPenであり、前記結合がジスルフィド結合である、請求項1に記載のペプチド阻害剤。
- 配列番号365〜370、857〜1029のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のペプチド阻害剤。
- 式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(Vf)、(Vg)および(Vh)のいずれかに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のペプチド阻害剤。
- 以下のアミノ酸配列:
[Palm]−[イソGlu]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NNNH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(PEG4−イソGlu−Palm)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
[オクタニル]−[イソGlu]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
[オクタニル]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
[Palm]−[PEG4]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(PEG4−オクタニル)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(PEG4−Palm)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−Palm)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−ラウリル)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−Palm)−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−ラウリル)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−イソGlu−Palm)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−イソGLu−ラウリル)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−イソGlu−Palm)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(PEG4−イソGlu−ラウリル)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(IVA)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(ビオチン)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−Phe(4−CONH2)−[2−Nal]−[α−MeLys(オクタニル)]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−[Lys(IVA)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(IVA)]−N−NH2;
Ac−[Pen]−[Lys(ビオチン)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(ビオチン)]−N−NH2;
Ac−[Pen]−[Lys(オクタニル)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(オクタニル)]−N−NH2;
Ac−[Pen]−[Lys(Palm)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−Lys(Palm)]−N−NH2;
Ac−[Pen]−[Lys(PEG8)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(PEG8)]−N−NH2;
Ac−[Pen]−K(Peg11−Palm)TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(Peg11−palm)]−N−NH2;
Ac−[Pen]−[Cit]−TW−[Cit]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−[Lys(Ac)]−TW−[Cit]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NT−[Phe(3,4−OCH3)2]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NT−[Phe(2,4−CH3)2]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NT−[Phe(3−CH3)]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NT−[Phe(4−CH3)]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac[(D)Arg]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2;
Ac−[(D)Tyr]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−QN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(Ac)]−N−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[Lys(Ac)]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−QQ−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−Q−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[Cit]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Cit]−NNH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Cit]−Q−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Cit]−[Lys(Ac)]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Lys(Ac)]−[Cit]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−QN−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−E−[Cit]−Q−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Cit]−N−[Cit]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Cit]−Q−[Cit]−NH2;
Ac−[Pen]−[Cit]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−QNN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−ENQ−NH2;
Ac−[Pen]−GPWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−PGWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWN−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NSWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−N−[Aib]−WQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTW−[Aib]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]N−[Aib]−NH2;
Ac−[Pen]−QTW−[Lys(Ac)]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−[Lys(Ac)]−TWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]NNNH2;
Ac−[Pen]−QVWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NT−[2−Nal]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NT−[1−Nal]−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−LN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−GN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−SN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Aib]−N−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−FN−NH2;
Ac−[Pen]−NTW−[Cit]−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[Tic]−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[nLeu]−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−G−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−R−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−W−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−S−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−L−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−[AIB]−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−−[Aib]−[Lys(Ac)]−[N−MeAla]−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−[2−Nap]−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−F−[βAla]−NH2;
Ac−[(D)Arg]−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]NNNH2;
ビオチン−[PEG4]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−E−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−[(D)Asp]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−R−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
イノエトキシ(inoethoxy))]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−F−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−[(D)Phe]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−[2−Nal]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−T−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−L−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−[(D)Gln]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−[(D)Asn]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)−(PEG4−Alexa488)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
[Alexa488]−[PEG4]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
[Alexa647]−[PEG4]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
[Alexa−647]−[PEG4]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
[Alexa647]−[PEG12]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;および
[Alexa488]−[PEG4]−[(D)Arg]−シクロ[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN−NH2のいずれかを含み、
前記ペプチド阻害剤は、2つのPen残基の間のジスルフィド結合を介してまたはAbu残基とCys残基の間のチオエーテル結合によって環化されており、かつ前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン23(IL−23)のIL−23受容体への前記結合を阻害する、請求項1に記載のペプチド阻害剤。 - 前記ペプチド阻害剤とコンジュゲートした1つまたは複数の半減期延長部分および/または1つまたは複数のリンカー部分をさらに含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
- 前記半減期延長部分が、前記ペプチド阻害剤と1つまたは複数のリンカー部分を介してコンジュゲートしている、請求項8に記載のペプチド阻害剤。
- 式I:
R1−X−R2(I)
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤であって、式中、R1は、結合、水素、C1〜C6アルキル、C6〜C12アリール、C6〜C12アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C20アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み;Xはアミノ酸配列であり;R2は、OHまたはNH2である、
ペプチド阻害剤。 - インターロイキン23受容体のペプチド二量体阻害剤であって、1つまたは複数のリンカー部分を介して接続された2つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットが、請求項1から10のいずれか一項に記載の配列または構造を有する、ペプチド二量体阻害剤。
- ペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、X4とX9の間の分子内結合によって環化されている、請求項11に記載のペプチド二量体阻害剤。
- 分子内結合の一方または両方が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、セレノエーテル、ジセレニド、またはオレフィン結合である、請求項12に記載のペプチド二量体阻害剤。
- 前記リンカー部分が、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸(IDA)リンカー、β−Ala−イミノ二酢酸(β−Ala−IDA)リンカー、またはPEGリンカーである、請求項11から13のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
- 各ペプチド単量体サブユニットのN末端が前記リンカー部分によって接続されている、または各ペプチド単量体サブユニットのC末端が前記リンカー部分によって接続されている、請求項11から14のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
- コンジュゲートした化学的置換基をさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤または請求項11から15のいずれかに記載のペプチド二量体。
- 前記コンジュゲートした化学的置換基が、親油性置換基またはポリマー部分である、請求項16に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
- 前記コンジュゲートした化学的置換基が、Ac、Palm、ガンマGlu−Palm、イソGlu−Palm、PEG2−Ac、PEG4−イソGlu−Palm、(PEG)5−Palm、コハク酸、グルタル酸、ピログルタル酸、安息香酸、IVA、オクタン酸、1,4ジアミノブタン、イソブチル、またはビオチンである、請求項16に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
- 前記コンジュゲートした化学的置換基が、分子質量が400Da〜40,000Daであるポリエチレングリコールである、請求項16に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤または請求項11から15のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤のペプチド単量体サブユニットの一方または両方をコードする配列を含むポリヌクレオチド。
- 請求項20に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 腸溶コーティングをさらに含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記腸溶コーティングが、被験体の下部胃腸系内で前記医薬組成物を保護および放出する、請求項23に記載の医薬組成物。
- 被験体における、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病(非熱帯性スプルー)、血清反応陰性関節症を伴う腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法に伴う大腸炎、白血球接着不全症−1に見られるような先天免疫の障害を伴う大腸炎、慢性肉芽腫症、糖原病1b型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・アルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の、請求項1から19のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤もしくはペプチド二量体阻害剤または請求項22から24のいずれか一項に記載の医薬組成物を提供するステップを含む、方法。
- 前記医薬組成物が、前記被験体に、経口、非経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気療法、噴霧、舌下、頬側、非経口、直腸、眼内、吸入、局所的、膣、または局所的投与経路によって提供される、請求項25に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記被験体に経口的に提供される、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病を治療するための、請求項25に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記被験体に、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、腹膜内に、または静脈内に提供される、乾癬を治療するための、請求項25に記載の方法。
- 前記ペプチド阻害剤または前記ペプチド二量体阻害剤が、インターロイキン23(IL−23)のインターロイキン23受容体(IL−23R)への結合を阻害する、請求項25から28のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
USPCT/US2015/040658 | 2015-07-15 | ||
US14/800,627 US9624268B2 (en) | 2014-07-17 | 2015-07-15 | Oral peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory bowel diseases |
PCT/US2015/040658 WO2016011208A1 (en) | 2014-07-17 | 2015-07-15 | Oral peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory bowel diseases |
US14/800,627 | 2015-07-15 | ||
US201562264820P | 2015-12-08 | 2015-12-08 | |
US62/264,820 | 2015-12-08 | ||
US201662281123P | 2016-01-20 | 2016-01-20 | |
US62/281,123 | 2016-01-20 | ||
PCT/US2016/042680 WO2017011820A2 (en) | 2015-07-15 | 2016-07-15 | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018522008A true JP2018522008A (ja) | 2018-08-09 |
JP2018522008A5 JP2018522008A5 (ja) | 2020-07-30 |
JP6858174B2 JP6858174B2 (ja) | 2021-04-14 |
Family
ID=57757647
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018501178A Active JP6858174B2 (ja) | 2015-07-15 | 2016-07-15 | インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、および炎症性疾患を処置するためのそれらの使用 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3341011A4 (ja) |
JP (1) | JP6858174B2 (ja) |
KR (1) | KR102513978B1 (ja) |
CN (1) | CN108348580B (ja) |
AU (1) | AU2016293619B2 (ja) |
BR (1) | BR112018000691A2 (ja) |
CA (1) | CA2991984A1 (ja) |
CL (3) | CL2018000128A1 (ja) |
CO (1) | CO2018000349A2 (ja) |
CR (1) | CR20180029A (ja) |
DO (1) | DOP2018000010A (ja) |
EA (1) | EA035733B9 (ja) |
EC (1) | ECSP18002929A (ja) |
HK (2) | HK1257747A1 (ja) |
IL (1) | IL256827A (ja) |
MX (1) | MX2018000542A (ja) |
NI (1) | NI201800008A (ja) |
PE (1) | PE20180571A1 (ja) |
PH (1) | PH12018500086A1 (ja) |
SG (1) | SG10201912066SA (ja) |
SV (1) | SV2018005614A (ja) |
UA (1) | UA123772C2 (ja) |
WO (1) | WO2017011820A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7397239B2 (ja) | 2020-11-20 | 2023-12-12 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | インターロイキン-23受容体のペプチド阻害剤の組成物 |
JP7441955B2 (ja) | 2020-01-15 | 2024-03-01 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤および炎症性疾患を治療するためのその使用 |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2876689C (en) | 2012-06-13 | 2022-04-26 | Incyte Corporation | Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors |
ES2901704T3 (es) | 2013-03-15 | 2022-03-23 | Protagonist Therapeutics Inc | Análogos de hepcidina y usos de los mismos |
RS56924B9 (sr) | 2013-04-19 | 2019-09-30 | Incyte Holdings Corp | Biciklični heterocikli kao fgfr inhibitori |
EP3143037B1 (en) | 2014-05-16 | 2021-06-23 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Alpha4beta7 integrin thioether peptide antagonists |
US9624268B2 (en) | 2014-07-17 | 2017-04-18 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Oral peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory bowel diseases |
EP3201217A4 (en) | 2014-10-01 | 2018-07-18 | Protagonist Therapeutics Inc. | Novel cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity |
BR112017006826A2 (pt) | 2014-10-01 | 2017-12-12 | Protagonist Therapeutics Inc | novos monômeros e dímeros peptídicos a4ss7 antagonistas |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
MX2017010673A (es) | 2015-02-20 | 2018-03-21 | Incyte Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr). |
US10787490B2 (en) | 2015-07-15 | 2020-09-29 | Protaganist Therapeutics, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
GB2545898B (en) | 2015-12-21 | 2019-10-09 | Sutura Therapeutics Ltd | Improved drug delivery by conjugating oligonucleotides to stitched/stapled peptides |
WO2017117411A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives |
CN115925790A (zh) | 2016-03-23 | 2023-04-07 | 领导医疗有限公司 | 用于合成α4β7肽拮抗剂的方法 |
EP3570864A4 (en) * | 2017-01-18 | 2020-12-30 | Protagonist Therapeutics, Inc. | INTERLEUKIN-23 RECEPTOR PEPTIDE INHIBITORS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF FLAMMABLE DISEASES |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
GB2563875B (en) * | 2017-06-28 | 2020-08-19 | Sutura Therapeutics Ltd | Improvements in drug delivery |
US10278957B2 (en) | 2017-09-11 | 2019-05-07 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Opioid agonist peptides and uses thereof |
CA3089868A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Conjugated hepcidin mimetics |
EP3788047A2 (en) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
SG11202010882XA (en) | 2018-05-04 | 2020-11-27 | Incyte Corp | Salts of an fgfr inhibitor |
CA3104418A1 (en) * | 2018-07-12 | 2020-01-16 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
CN110015978B (zh) * | 2019-04-29 | 2021-03-19 | 康化(上海)新药研发有限公司 | O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的合成方法 |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
JP2022540154A (ja) | 2019-07-10 | 2022-09-14 | プロタゴニスト セラピューティクス, インコーポレイテッド | インターロイキン-23受容体のペプチド阻害剤及び炎症性疾患を治療するためのその使用 |
MX2022004513A (es) | 2019-10-14 | 2022-07-19 | Incyte Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr). |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
EP3819307A1 (en) * | 2019-11-07 | 2021-05-12 | CytoKi Pharma ApS | Therapeutic derivatives of interleukin-22 |
CR20220285A (es) | 2019-12-04 | 2022-10-27 | Incyte Corp | Derivados de un inhibidor de fgfr |
US11897891B2 (en) | 2019-12-04 | 2024-02-13 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
WO2022261160A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CA3226492A1 (en) * | 2021-07-14 | 2023-01-19 | Janssen Biotech, Inc. | Bicyclic peptide inhibitors of interleukin-23 receptor |
AU2022402440A1 (en) | 2021-12-01 | 2024-05-30 | Zealand Pharma A/S | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor |
WO2023172648A2 (en) * | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Glympse Bio, Inc. | Fluorogenic substrates for aminopeptidase detection in biofluids |
CN114751962B (zh) * | 2022-03-17 | 2023-11-07 | 北京大学 | 订书肽、其制备方法及其制药用途 |
WO2024003313A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Sanofi | New peptides as selective il-23 receptor antagonists |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130029907A1 (en) * | 2011-06-14 | 2013-01-31 | Medical Diagnostic Laboratories, Llc | Novel Polypeptides That Bound to IL-23 Receptor and Inhibit Binding of IL-23 and Cell Signaling Thereof |
US20130172272A1 (en) * | 2011-06-14 | 2013-07-04 | Medical Diagnostic Laboratories | Novel Polypeptides That Bound to IL-23 Receptor and Inhibit Binding of IL-23 and Cell Signaling Thereof |
WO2015054500A2 (en) * | 2013-10-09 | 2015-04-16 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines |
JP2017530090A (ja) * | 2014-07-17 | 2017-10-12 | プロタゴニスト セラピューティクス, インコーポレイテッド | インターロイキン23受容体の経口ペプチド阻害剤および炎症性腸疾患を処置するためのそれらの使用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5942492A (en) * | 1996-11-12 | 1999-08-24 | Angstrom Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic peptides that bind to urokinase-type plasminogen activator receptor |
MX2009008241A (es) | 2007-02-15 | 2009-10-08 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonistas de receptor de glucagon/glp-1. |
US20100190710A1 (en) * | 2007-07-06 | 2010-07-29 | Valorisation Hsj, Societe En Commandite | Il-23 receptor antagonists and uses thereof |
CA2707840A1 (en) | 2007-08-20 | 2009-02-26 | Allozyne, Inc. | Amino acid substituted molecules |
US10416172B2 (en) * | 2010-03-31 | 2019-09-17 | Medical Diagnostic Laboratories, Llc | Recombinant soluble truncated IL-23 receptor (IL-23R) capable of inhibiting IL-23R-mediated cell signaling |
-
2016
- 2016-07-15 SG SG10201912066SA patent/SG10201912066SA/en unknown
- 2016-07-15 MX MX2018000542A patent/MX2018000542A/es unknown
- 2016-07-15 EA EA201890325A patent/EA035733B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-07-15 PE PE2018000053A patent/PE20180571A1/es unknown
- 2016-07-15 CR CR20180029A patent/CR20180029A/es unknown
- 2016-07-15 KR KR1020187004612A patent/KR102513978B1/ko active IP Right Grant
- 2016-07-15 CA CA2991984A patent/CA2991984A1/en active Pending
- 2016-07-15 AU AU2016293619A patent/AU2016293619B2/en active Active
- 2016-07-15 WO PCT/US2016/042680 patent/WO2017011820A2/en active Application Filing
- 2016-07-15 UA UAA201801482A patent/UA123772C2/uk unknown
- 2016-07-15 BR BR112018000691A patent/BR112018000691A2/pt active Search and Examination
- 2016-07-15 JP JP2018501178A patent/JP6858174B2/ja active Active
- 2016-07-15 CN CN201680049562.2A patent/CN108348580B/zh active Active
- 2016-07-15 EP EP16825301.1A patent/EP3341011A4/en active Pending
-
2018
- 2018-01-09 PH PH12018500086A patent/PH12018500086A1/en unknown
- 2018-01-10 DO DO2018000010A patent/DOP2018000010A/es unknown
- 2018-01-10 IL IL256827A patent/IL256827A/en unknown
- 2018-01-11 NI NI201800008A patent/NI201800008A/es unknown
- 2018-01-15 EC ECIEPI20182929A patent/ECSP18002929A/es unknown
- 2018-01-15 CL CL2018000128A patent/CL2018000128A1/es unknown
- 2018-01-15 SV SV2018005614A patent/SV2018005614A/es unknown
- 2018-01-15 CO CONC2018/0000349A patent/CO2018000349A2/es unknown
- 2018-11-22 CL CL2018003322A patent/CL2018003322A1/es unknown
-
2019
- 2019-01-04 HK HK19100122.0A patent/HK1257747A1/zh unknown
- 2019-01-23 HK HK19101174.5A patent/HK1259149A1/zh unknown
-
2021
- 2021-02-09 CL CL2021000343A patent/CL2021000343A1/es unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130029907A1 (en) * | 2011-06-14 | 2013-01-31 | Medical Diagnostic Laboratories, Llc | Novel Polypeptides That Bound to IL-23 Receptor and Inhibit Binding of IL-23 and Cell Signaling Thereof |
US20130172272A1 (en) * | 2011-06-14 | 2013-07-04 | Medical Diagnostic Laboratories | Novel Polypeptides That Bound to IL-23 Receptor and Inhibit Binding of IL-23 and Cell Signaling Thereof |
WO2015054500A2 (en) * | 2013-10-09 | 2015-04-16 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines |
JP2017530090A (ja) * | 2014-07-17 | 2017-10-12 | プロタゴニスト セラピューティクス, インコーポレイテッド | インターロイキン23受容体の経口ペプチド阻害剤および炎症性腸疾患を処置するためのそれらの使用 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7441955B2 (ja) | 2020-01-15 | 2024-03-01 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤および炎症性疾患を治療するためのその使用 |
JP7397239B2 (ja) | 2020-11-20 | 2023-12-12 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | インターロイキン-23受容体のペプチド阻害剤の組成物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6995933B2 (ja) | インターロイキン23受容体の経口ペプチド阻害剤および炎症性腸疾患を処置するためのそれらの使用 | |
JP6858174B2 (ja) | インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、および炎症性疾患を処置するためのそれらの使用 | |
US10787490B2 (en) | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases | |
AU2018210174B2 (en) | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases | |
US20220251142A1 (en) | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases | |
US20190270786A1 (en) | Peptide inhibitors of interleukin-23 and their use to treat inflammatory diseases | |
CN114341161A (zh) | 白细胞介素-23受体的肽抑制剂及其用于治疗炎症性疾病的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180313 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190712 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190712 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200604 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200618 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200814 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201105 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210225 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210323 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6858174 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |