JP2017530090A - インターロイキン23受容体の経口ペプチド阻害剤および炎症性腸疾患を処置するためのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2014年7月17日に出願された米国仮出願第62/025,899号、2015年2月23日に出願された米国仮出願第62/119,685号および2015年2月23日に出願された米国仮出願第62/119,688号(これらの各々は、それらの全体が参考として本明細書に援用される)に対する優先権を主張する。
第1の態様では、本発明は、インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、式(Xa):
(式中、
X1、X2およびX3は、任意のアミノ酸であるかまたは存在せず;
X4は、X9と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X5、X6、X7およびX8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、X4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10、X11、X12、X13、X14およびX15は、任意のアミノ酸であり;
X16、X17、X18、X19およびX20は、任意のアミノ酸であるかまたは存在しない)
のアミノ酸配列を含み;
の構造、
別の態様では、本発明は、被験体における、これだけに限定されないが、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病(非熱帯性スプルー)、血清反応陰性関節症を伴う腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法に伴う大腸炎、白血球接着不全症−1に見られるような先天免疫の障害を伴う大腸炎、慢性肉芽腫症、糖原病1b型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・アルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎(chronic sinusitis)、喘息、乾癬、または移植片対宿主病を含めた、IL−23シグナル伝達に関連する疾患を処置または予防するための方法であって、被験体に本発明の医薬組成物の有効量を提供するステップを含む、方法を含む。ある特定の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎またはクローン病である。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤は、インターロイキン23(IL−23)のインターロイキン23受容体(IL−23R)への結合を阻害する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、被験体に、経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気療法(vaporization)、噴霧、舌下、頬側、非経口、直腸、眼内、吸入、膣、または局所的投与経路によって提供される。特定の実施形態では、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病を処置するために、医薬組成物は、経口的に提供される。ある特定の実施形態では、乾癬を処置するために、医薬組成物は、被験体に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、腹膜内に、または静脈内に提供される。
ゲノムワイド関連解析(GWAS)により、IL−23受容体(IL−23R)遺伝子と炎症性腸疾患(IBD)の有意な関連性が実証され、これにより、IL−23シグナル伝達の撹乱が疾患の病因に関連する可能性があることが示唆される。本発明は、安定であり、胃腸(GI)組織に限定されるペプチドを用いた経口処置により、IL−23Rの選択的な拮抗作用を通じてIL−23経路をモジュレートする組成物および方法を提供する。GI環境の種々の区画を模倣する種々のアッセイにおいて酸化/還元条件およびタンパク質分解に対して独特に抵抗性である新規の阻害性ペプチドを同定した。機能的に、これらのペプチドは、形質転換されたヒト細胞株およびヒト初代細胞におけるIL−23媒介性シグナル伝達を強力に中和する。これらのペプチドはIL−6とIL−6Rの相互作用は遮断しないまたはIL−12シグナル伝達経路とは拮抗しないので、IL−23Rの結合は選択的である。さらに、これらの経口的に送達されるペプチドは、対照抗IL−23p19 mAbに対して、結腸の長さに対する重量の比、結腸肉眼的スコア、好中球浸潤の有意な低下、および同等の組織病理学によって示される通り、IBDの2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)誘導性急性ラットモデルにおける大腸炎を減弱させるのに効果的である。
本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載されるアミノ酸配列のいずれかを有するペプチド、本明細書に記載されるペプチド配列のいずれかを含む化合物を含めた、本明細書に記載される構造のいずれかを有する化合物、およびそのようなペプチドおよび化合物のいずれかの二量体を含む。本発明のペプチド阻害剤は、X4とX9との間の結合を有さないペプチドとX4とX9との間の結合を有するペプチド、例えば、X4とX9との間に架橋結合を導入する前後のペプチドのどちらも含む。例示的な本発明のペプチドは、添付の表、実施例および図のいずれかに記載されるアミノ酸配列または構造を含む。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Xa)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、X9と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、X4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、任意のアミノ酸であり;
X11は、任意のアミノ酸であり;
X12は、任意のアミノ酸であり;
X13は、任意のアミノ酸であり;
X14は、任意のアミノ酸であり;
X15は、任意のアミノ酸であり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
のアミノ酸配列を含み、
X1は、存在せず;
X2は、存在せず;
X3は、Glu、D−Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、(D)Glnであるかまたは存在せず;
X4は、Cys、AbuまたはPenであり;
X5は、Ala、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、Orn、Gln、Arg、SerまたはThrであり;
X6は、AspまたはThrであり;
X7は、Trpまたは6−クロロ−Trpであり;
X8は、Glu、GlnまたはValであり;
X9は、Cys、AbuまたはPenであり;
X10は、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり、特定の実施形態では、X10は、2−Nal、Phe(3,4−diF2)、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]、Phe(Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Tyr、Tyr(Bzl)、またはTyr(Me)であり;
X11は、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、5−ヒドロキシTrp、Phe(3,4−Cl2)、TrpまたはTyr(3−tBu)であり;
X12は、3−Pal、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D−Asn、Glu、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、ピペリジン、Arg、Ser、ThrまたはTHPであり;
X13は、Cit、Asp、Dab、Dap、Phe、His、Dap(Peg2−Ac)、Dap(ピログルタル酸)、Glu、hArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(安息香酸)、Lys(グルタル酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4−イソGlu−Palm)、Lys(ピログルタル酸)、Lys−コハク酸、Asn、Orn、Gln、Arg、ThrまたはValであり;
X14は、Asp、Dab(Ac)、Dap(Ac)、Phe、His、Lys(Ac)、Met、Asn(イソブチル)、Gln、Arg、TyrまたはAsp(1,4−ジアミノブタン)であり;
X15は、Ala、ベータAla、Glu、Gly、Asn、Gln、ArgまたはSerであり、
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
X1は、存在せず;
X2は、存在せず;
X3は、Glu、D−Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、(D)Glnであるかまたは存在せず;
X4は、Cys、AbuまたはPenであり;
X5は、Ala、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、Orn、Gln、Arg、SerまたはThrであり;
X6は、AspまたはThrであり;
X7は、Trpまたは6−クロロ−Trpであり;
X8は、GlnまたはValであり;
X9は、Cys、AbuまたはPenであり;
X10は、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり、特定の実施形態では、X10は、2−Nal、Phe(3,4−diF2)、Phe(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]、Phe(Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Tyr、Tyr(Bzl)、またはTyr(Me)であり;
X11は、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、5−ヒドロキシTrp、Phe(3,4−Cl2)、TrpまたはTyr(3−tBu)であり;
X12は、3−Pal、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D−Asn、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジン、またはTHPであり;
X13は、Cit、Asp、Dab、Dap、Phe、His、Dap(Peg2−Ac)、Dap(ピログルタル酸)、Glu、hArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(安息香酸)、Lys(グルタル酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4−イソGlu−Palm)、Lys(ピログルタル酸)、Lys−コハク酸、Asn、Orn、Gln、Arg、ThrまたはValであり;
X14は、Dab(Ac)、Dap(Ac)、Phe、His、Lys(Ac)、Met、Asn、Gln、Arg、またはTyrであり;
X15は、Ala、βAla、Gly、Asn、Gln、またはSerであり、
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
X1は、存在せず;
X2は、存在せず;
X3は、Glu、D−Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、(D)Glnであるかまたは存在せず;
X4は、Cys、AbuまたはPenであり;
X5は、Dap、Dap(Ac)、Gly、Lys、Gln、Arg、Ser、ThrまたはAsnであり;
X6は、Thrであり;
X7は、Trpまたは6−クロロ−Trpであり;
X8は、Glnであり;
X9は、Cys、AbuまたはPenであり;
X10は、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり、特定の実施形態では、X10は、2−Nal、Phe(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Tyr、Tyr(Bzl)、またはTyr(Me)であり;
X11は、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(3,4−Cl2)、またはTrpであり;
X12は、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、hLeu、Lys、Leu、ArgまたはTHPであり;
X13は、Cit、Asp、Dap、Dap(Peg2−Ac)、Dap(ピログルタル酸)、Glu、hArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(安息香酸)、Lys(グルタル酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4−イソGlu−Palm)、Lys(ピログルタル酸)、Lys(コハク酸)、Asn、Orn、Gln、Arg、またはValであり;
X14は、Dab(Ac)、Dap(Ac)、His、Lys(Ac)、Asn、Gln、またはTyrであり;
X15は、Ala、ベータAla、Gly、Asn、Gln、またはSerであり、
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
X1は、存在せず;
X2は、存在せず;
X3は、Glu、D−Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、(D)Glnであるかまたは存在せず;
X4は、Cys、AbuまたはPenであり;
X5は、Dap、Dap(Ac)、Gln、Ser、ThrまたはAsnであり;
X6は、Thrであり;
X7は、Trpであり;
X8は、Glnであり;
X9は、Cys、AbuまたはPenであり;
X10は、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり、特定の実施形態では、X10は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Me)、Tyr、Tyr(Bzl)、またはTyr(Me)であり;
X11は、2−NalまたはTrpであり;
X12は、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、hLeu、Leu、またはTHPであり;
X13は、Cit、Asp、Glu、Lys、Lys(Ac)、Asn、またはGlnであり;
X14は、Dab(Ac)、Asn、またはHisであり;
X15は、Ala、ベータAla、Gly、Asn、またはGlnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
R1−X−R2(I)
の構造を有し、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ia)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシン、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、Ser、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、または2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、またはVal、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、TyrβhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)、またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含む。
Iaの特定の実施形態では、X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、D−AibまたはD−Sarcであり;X10は、TyrまたはPheであり;X11は、Trp、1−Nalまたは2−Nalであり;X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、またはVal、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Alaまたはt−ブチル−Glyであり;X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、またはAibであり;X14は、Phe、TyrまたはβhPheであり;X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、AlaまたはSarcであり;X16は、Asp、Glu、Ala、AEA、AEP、βhAla、Gabaであるか、または存在せず;X17は、Leu、Lys、Argであるか、または存在しない。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ib)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシンであるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、または2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)、Tyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAlaAib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、またはβhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、またはSarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含む。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−Y−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(Ic)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシンであるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、または2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly;4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、またはAib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含む。
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(Id)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X10は、Tyr Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)、Tyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His、Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(Ie)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、またはD−hCysであり;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCysであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(If)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、またはAspであり;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、またはAspであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、またはt−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(Ig)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、β−アジド−Ala−OH、またはプロパルギルグリシンであり;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、β−アジド−Ala−OHまたはプロパルギルグリシンであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、またはt−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、またはSarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−Y−X11−H−X13−F−X15−X16−X17−X18−X19−X20
(Ih)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、または2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X5は、Ala、Arg、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、またはAsnであり;
X8は、Val、Gln、またはGluであり;
X9は、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、または2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ii)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、または3−クロロ−イソ酪酸であり;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、D−Aib、またはD−Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、またはAbuであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ij)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Sec、2−クロロメチル安息香酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、またはAbuであり;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、SecまたはAbuであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−アミノエトキシ)、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ik)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lysであるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、またはSerであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、D−His、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含む。
式Iのある特定の実施形態では、Xは、式Il:
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Il)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lysであるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、またはPheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、またはSerであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、D−His、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
配列を含むか、またはそれからなる。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−Y−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Im)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lysであるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、Orn、またはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、またはPheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、またはSerであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2);5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)、またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、またはt−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)、またはAspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなる。
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(In)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、またはPheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X10は、Tyr Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、D−His、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、またはt−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなり、
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−Y−X11−H−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Io)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、またはPheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなり、
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−Y−X11−H−X13−F−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ip)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、またはAsnであり;
X8は、Val、Gln、またはGluであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、Glnであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、Arg Asnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなり、
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Iq)、
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、D−Aib、D−Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、またはD−His、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、Glnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)、Aspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、Arg、Asnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなり、
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15(Iq’)
(式中、X1〜X14は、Iqについて提供される定義を有する)
の配列を含むか、またはそれからなり、
X4位のCysとX9位のCysは、任意選択で、連結している。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ir)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシン、Abuであるか、または存在せず;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、Trp、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctGly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、またはSer、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、Ala、hCys、Abu、Met、MeCys、(D)Tyrまたは2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X10は、Tyr、Phe(4−OMe)、1−Nal、2−Nal、Aic、α−MePhe、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、His、hPhe(3,4−ジメトキシ)、hTyr、N−Me−Tyr、Trp、Phe(4−CONH2)、Phe(4−フェノキシ)、Thr、Tic、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−CN)、Phe(4−Br)、Phe(4−NH2)、Phe(4−F)、Phe(3,5−F2)、Phe(4−CH2CO2H)、Phe(ペンタ−F)、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−CF3)、Bip、Cha、4−ピリジルアラニン、βhTyr、OctGly、Phe(4−N3)、Phe(4−Br)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]またはPhe、Phe類似体、Tyr類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11は、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3,4−F2)、Phe(4−CO2H)、βhPhe(4−F)、α−Me−Trp、4−フェニルシクロヘキシル、Phe(4−CF3)、Phe(3,4−OMe2)、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tic、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tert−ブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ、Phe(4−OBzl)、Octgly、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(2,3−Cl2)、Phe(2,3−F2)、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはBip、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、またはVal、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、α−MeLys、D−Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Tyr、Aib、α−MeLeu、α−MeOrn、β−Aib、β−Ala、βhAla、βhArg、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Glu、hArg、Ile、Lys、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Ser、Thr、Tleまたはt−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、もしくはLys、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Asn、Cit、Lys、Arg、Orn、Val、βhAla、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、α−MeLeu、Aib、β−Ala、β−Glu、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、hLeu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Ser、β−スピロ−pip、Thr、Tba、TleもしくはAib、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14は、Phe、Tyr、Glu、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Lys(Ac)、Dap(Ac)、Asp、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicもしくはβhPhe、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Aea、Asp、Asn、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Arg、β−Ala、もしくはSarc、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなる。
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−G−X16−X17−X18−X19−X20(Is)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X10は、Tyr、1−Nal 2−Nal、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp 1−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、Arg、Lys、His、hArg、Cit、Orn、1−Nal、D−Ala、D−Leu、D−Phe、D−Asn、D−Asp、Agp、Leu、βhLeu、Aib、βhAla、βhVal、βhArg、hLeu、Dap、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり、
X13は、Cha、Ogl、Aib、Leu、Val、Dab、Glu、Lys、βhLeu、βhAla、βhVal βGlu、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、Lys(Ac)、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tic、Asn、Tyr、Asn、Arg、Qln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X16は、任意のアミノ酸であり;
X17は、存在せず;
X18は、D−Lysであり;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなる。
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(It)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X10は、Tyr、1−Nal、2−Nal、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(4−CONH2)、Phe(4−OMe)であり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Bip、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trpであり;
X12は、Arg、His、3−Pal、Leu、Thr、Gln、Asn、Glu、Ile、Phe、Ser、Lys、hLeu、α−MeLeu、D−Leu、D−Asn、h−Leu、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSerまたはα−MeValであり;
X13は、Thr、Glu、Tyr、Lys、Gln、Asn、Lys、Lys(Ac)、Asp、Arg、Ala、Ser、Leuであり;
X14は、Phe、Tyr、Asn、Gly、Ser、Met、Arg、His、Lys、LeuまたはGlnであり;
X15は、Gly、Ser、Arg、Leu、Asp、Ala、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X17は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなる。
X1X2X2WX2X1X2W;
X1X2X2WX2X1X2(1−Nal);
X1X2X2WX2X1X2(2−Nal);
X1X2X2WX2X1YW;
X1X2X2WX2X1Y(1−Nal);
X1X2X2WX2X1Y(2−Nal);
X1X2X2WX2X1X2X2;
X1X2X2WX2X1X2X2X2X2X2−[(D)Lys];
X1X2X2WX2X1X3X2;
X1X2X2WX2X1X3(1−Nal);および
X1X2X2WX2X1X3(2−Nal)
のうちの1つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、X3は、Phe、Phe類似体(例えば、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]もしくはPhe(4−CONH2))、Tyr、またはTyr類似体(例えば、Tyr(Me))である。特定の実施形態では、X1はそれぞれ、Cys、PenおよびAbuから選択される。特定の実施形態では、X1はそれぞれ、Cysである。ある特定の実施形態では、X1はそれぞれ、Penである。ある特定の実施形態では、一方のX1はCysであり、他方のX1はAbuである。特定の実施形態では、N末端X1はAbuであり、C末端X1はCysである。特定の実施形態では、N末端X1はCysであり、C末端X1はAbuである。特定の実施形態では、2つのX1残基の間の残基は、Gln、Thr、TrpおよびGlnである。特定の実施形態では、X1はそれぞれ、Cys、PenおよびAbuから選択され;X3は、Phe、Phe類似体(例えば、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]またはPhe(4−カルバミド(carbomide))、Tyr、またはTyr類似体(例えば、Tyr(Me))である。特定の実施形態では、X3は、Phe類似体である。
X1−X2−X3−Pen−X5−X6−W−X8−Pen−X10−X11−X12−X13−X14−X15;
Pen−X5−X6−W−Q−Pen;
Pen−X5−X6−W−X8−Pen;
Pen−X5−X6−W−X8−Pen−[Phe(4−CONH2)];
Pen−X5−X6−W−X8−Pen−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]];
X1−X2−X3−Abu−X5−X6−W−X8−C−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15;
Abu−X5−X6−W−Q−C;
Abu−X5−X6−W−X8−C;
Abu−X5−X6−W−X8−C−[Phe(4−CONH2)];または
Abu−X5−X6−W−X8−C−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]。
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、式II:
R1−X−R2(II)
の構造を有する、ペプチド阻害剤を含む。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(IIa)
(式中、
X1は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X2は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X3は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X4は、Pen、CysまたはホモCysであり;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、Trp、Bip、Gln、His、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−Me−Trp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO2H)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(4−CF3)、Phe(4−tBu)、ββ−diPheAla、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、Pen、CysまたはhCysであり;
X10は、1−Nal、2−Nal、Aic、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、Phe、His、Trp、Thr、Tic、Tyr、4−ピリジルAla、Octgly、Phe類似体またはTyr類似体(任意選択で、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、もしくはPhe(4−OBzl))、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11は、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3,4−F2)、Phe(4−CO2H)、βhPhe(4−F)、α−Me−Trp、4−フェニルシクロヘキシル、Phe(4−CF3)、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tic、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tert−ブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ、Phe(4−OBzl)、Octgly、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−OMe2) Phe(2,3−Cl2)、Phe(2,3−F2)、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはBip、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12は、α−MeLys、α−MeOrn、α−MeLeu、α−MeVal、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、MeLeu、Aib、(D)Ala、(D)Asn、(D)Leu、(D)Asp、(D)Phe、(D)Thr、3−Pal、Aib、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、hArg、hLeu、Ile、Lys、Leu、Asn、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Arg、Ser、ThrもしくはTle、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13は、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Thr、(D)Phe、Ala、Aib、α−MeLeu、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Lys、Arg、Orn、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、Lys、Leu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Asp、Arg、Ser、スピロ−pip、Thr、Tba、Tlc、ValもしくはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14は、Asn、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicまたはTyr、Lys(Ac)、Orn、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15は、Gly、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、AEA、Asp、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Gln、ArgまたはSer、β−Ala、Arg、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16は、存在しないか、Gly、Ala、Asp、Ser、Pro、AsnもしくはThr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X17は、存在しないか、Glu、Ser、GlyもしくはGln、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X18は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X19は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X20は、存在しないか、または任意のアミノ酸である)
の配列を含むか、またはそれからなる。
ある特定の実施形態では、X11は、Trp類似体である。特定の実施形態では、X11は、2−Nalまたは1−Nalである。ある特定の実施形態では、X11は、2−Nalである。
Pen−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Pen−Xaa10−[(2−Nal)](IIb)
のコア配列を含むか、またはそれからなるペプチドであって、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する、ペプチドを含む。特定の実施形態では、X10は、α−Me−Phe、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)、Phe(4−OMe)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−tBu)、Phe(4−NH2)、Phe(4−Br)、Phe(4−CN)、Phe(4−CO2H)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]またはPhe(4−グアナジノ)から選択されるPhe類似体である。特定の実施形態では、Xaa10は、Phe(4−OMe)またはPhe[4−(2−アミノエトキシ)]である。一実施形態では、Xaa10は、Phe(4−OMe)である。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Xaa4におけるPenとXaa9におけるPenの間の分子内結合によって環化されている。特定の実施形態では、ペプチドは、式IIのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、X1、X2およびX3は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式IIbのペプチドは、N末端Pen残基に結合したアミノ酸をさらに含む。特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、Glu、(D)Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、または(D)Glnである。ある特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、(D)Argまたは(D)Pheである。
Pen−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Pen−Xaa10−[(2−Nal)](IIc)
のコア配列を含むか、またはそれからなるペプチドであって、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する、ペプチドを含む。ある特定の実施形態では、X10は、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、α−Me−Tyr、α−Me−Phe、α−Me−Trpまたは2−Nalである。ある特定の実施形態では、Xaa10は、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(CONH2)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]または2−Nalである。ある特定の実施形態では、Xaa10は、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]または2−Nalである。特定の実施形態では、Xaa10は、Phe(4−OMe)またはPhe[4−(2−アミノエトキシ)]である。一実施形態では、Xaa10は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]またはPhe(CONH2)である。特定の実施形態では、Xaa10は、Phe(4−OMe)またはPhe[4−(2−アミノエトキシ)]である。一実施形態では、Xaa10は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]である。ある特定の実施形態では、Xaa10は、Tyrではない。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Xaa4におけるPenとXaa9におけるPenの間の分子内結合によって環化されている。特定の実施形態では、ペプチドは、式IIのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、X1、X2およびX3は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式IIcのペプチドは、N末端Pen残基に結合したアミノ酸をさらに含む。特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、Glu、(D)Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、または(D)Glnである。ある特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、(D)Argまたは(D)Pheである。
Pen−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Pen−Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal](IId)
のコア配列を含むか、またはそれからなるペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Xaa4とXaa9の間のジスルフィド結合を含む。ある特定の実施形態では、ペプチドは、式Iのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、X1、X2およびX3は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式IIdのペプチドは、N末端Pen残基に結合したアミノ酸をさらに含む。特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、Glu、(D)Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、または(D)Glnである。ある特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、(D)Argまたは(D)Pheである。
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含み、このペプチド阻害剤は、式III:
の構造を有する。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(IIIa)
(式中、
X1は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X2は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X3は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X4は、Abu、Pen、またはCysであり;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、Trp、Bip、Gln、His、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO2H)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−(OCH3)2)、Phe(4−CF3)、ββ−diPheAla、Phe(4−tBu)、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、Abu、Pen、またはCysであり;
X10は、1−Nal、2−Nal、Aic、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、Phe、His、Trp、Thr、Tic、Tyr、4−ピリジルAla、Octgly、Phe類似体またはTyr類似体(任意選択で、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl))、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11は、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、4−フェニルシクロヘキシル、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3,4−F2)、βhPhe(4−F)、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO2H)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(4−CF3)、Phe(2,3−Cl2)、Phe(3,4−Cl2)、Phe(2,3−F2)、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニン、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Bip、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tertブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−OBzl)、もしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12は、α−MeLys、α−MeOrn、α−MeLeu、MeLeu、Aib、(D)Ala、(D)Asn、(D)Leu、(D)Asp、(D)Phe、(D)Thr、3−Pal、Aib、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、hArg、hLeu、Ile、Lys、Leu、Asn、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Arg、Ser、ThrまたはTle、アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Aib、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13は、Lys Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Thr、(D)Phe、Ala、Aib、α−MeLeu、βAla、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Arg、Orn、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、Lys、Leu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Asp、Arg、Ser、スピロ−pip、Thr、Tba、Tlc、ValまたはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14は、Asn、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Lys(Ac)、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicもしくはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15は、Gly、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、AEA、Asp、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Gln、Arg、β−Ala、もしくはSer、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16は、存在しないか、Gly、Ala、Asp、Ser、Pro、AsnもしくはThr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X17は、存在しないか、Glu、Ser、GlyもしくはGln、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X18は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X19は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X20は、存在しないか、または任意のアミノ酸である)
の配列を含むか、またはそれからなる。
Xaa4−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11(IIIb)
のコア配列を含むか、またはそれからなり、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する、ペプチドを含む。特定の実施形態では、Xaa10は、Phe(4−OMe)、2−Nal、またはPhe[4−(2−アミノエトキシ)]である。一実施形態では、Xaa10は、Phe(4−OMe)である。一実施形態では、Xaa7は、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]である。一実施形態では、Xaa11は、2−Nalである。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Xaa4とXaa9を介して環化している。特定の実施形態では、Phe類似体は、Phe[4−(2アミノエトキシ)]またはPhe(4−OMe)である。ある特定の実施形態では、Xaa4は、Abuであり、Xaa9は、Cysであり、ペプチドは、Xaa4とXaa9を介して環化している。特定の実施形態では、ペプチドは、式IIIのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、X1、X2およびX3は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式IIIbのペプチドは、Xaa4と結合したGlu、(D)Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、または(D)Glnを含む。ある特定の実施形態では、これは、(D)Argまたは(D)Pheである。
Abu−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Cys−[Phe(4−OMe)]−(2−Nal)(IIIc)
のコア配列を含むか、またはそれからなり、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する、ペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Xaa4におけるAbuとXaa9におけるCysを介して環化している。ある特定の実施形態では、ペプチドは、式IIIのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、X1、X2およびX3は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、IL−23のIL−23Rへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式IIIcのペプチドは、Abuと結合したGlu、(D)Glu、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2−Nal、Thr、Leu、または(D)Glnを含む。ある特定の実施形態では、これは、(D)Argまたは(D)Pheである。
Abu−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Cys−Xaa10−Trp(IIId)
Abu−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Cys−Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal](IIIe)
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含み、このペプチド阻害剤は、式IV:
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(IVa)
X1は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X2は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X3は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X4は、Dap、Dab、Glu、Asp、(D)−Aspまたは(D)−Dabであり;
X5は、Gln、Ala、Cys、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、Phe、Gly、His、hCys、Lys、Leu、Met、Asn、N−Me−Ala、N−M−Asn、N−Me−Lys、N−Me−Gln、N−Me−Arg、Orn、Pro、Pen、Gln、Arg、Ser、Thr、またはValであり;
X6は、Thr、Asp、Glu、Phe、Asn、Pro、Arg、Ser、またはThrであり;
X7は、Trp、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrまたはOctGlyであり;
X8は、Gln、Glu、Phe、Lys、Asn、Pro、Arg、Thr、またはTrpであり;
X9は、Dap、Dab、Glu、Asp、(D)−Aspまたは(D)−Dabであり;
X10は、Tyr(OMe)Phe(4−OMe)、1−Nal、2−Nal、Aic、a−MePhe、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr)、Glu、Phe、His、hPhe(3,4−ジメトキシ)、hTyr、N−Me−Tyr、Trp、Phe(4−CONH2)、Phe(4−フェノキシ)、Thr、Tic、Tyr、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−CN)、Phe(4−Br)、Phe(4−NH2)、Phe(4−F)、Phe(3,5−F2)、Phe(ペンタ−F)、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−CF3)、Bip、Cha、4−ピリジルアラニン、βhTyr、OctGly、Phe(4−N3)、Phe(4−Br)またはPhe[4−(2−アミノエトキシ)]であり;
X11は、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3,5−F2)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニン、Phe(4−CF3)、α−MePhe、βhPhe、βhTyr、βhTrp、BIP、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tic、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tertブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Tyr(Bzl)、またはOctGlyであり;
X12は、α−MeLys、α−MeOrn、α−MeLeu、Aib、(D)Ala、(D)Asn、(D)Leu、(D)Asp、(D)Phe、(D)Thr、3−Pal、Aib、β−Ala、β−Glu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、hArg、hLeu、Ile、Lys、Leu、Asn、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr Tle、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc Acpc、Acbc、Acvc、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeSer、α−MeValであり;
X13は、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Thr、(D)Phe、Ala、Aib、α−MeLeu、Aib、β−Ala、β−Glu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、Lys、Lys(Ac)、Leu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Arg、Ser、β−スピロ−pip、Thr、Tba、Tlc、ValまたはTyrであり;
X14は、Asn、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicまたはTyrであり;
X15は、β−ala、Asn、Gly、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、AEA、Asp、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Gln、ArgまたはSerであり;
X16は、存在しないか、Gly、Ala、Asp、Ser、Pro、AsnまたはThrであり;
X17は、存在しないか、Glu、Ser、GlyまたはGlnであり;
X18は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X19は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X20は、存在しないか、または任意のアミノ酸である)
の配列を含むか、またはそれからなる、8〜20アミノ酸のアミノ酸配列である)
の構造を有する。
Xaa4−Xaa5−Xaa6−Trp−Xaa8−Xaa9−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal](式IVb)
本発明のペプチド阻害剤のいずれか(例えば、式I(Ia〜It)、II、III、IVまたはVのもの)は、例えば下記の通りさらに定義することができる。本明細書に記載されるさらに定義される特徴のそれぞれは、特定の位置において指定されるアミノ酸により、さらに定義される特徴の存在が可能になる任意のペプチド阻害剤に適用することができることが理解される。
ENG;
ENN;
[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN;
[Lys(Ac)]−NN;
[α−MeLys]−ENG;
[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN;
[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN
[α−MeLeu]−ENG;
[α−MeOrn]−[Lys(Ac)]−NG;
[α−MeLeu]−ENG;
Aib−[Lys(Ac)]−NG;
Aib−[Lys(Ac)]−NN;
NG−[AEA]−[(D)−Lys];
[Dapa]−NG−[AEA]−[(D)−Lys];
[Orn]−NG−[AEA]−[(D)−Lys];
[α−MeLys]−ENN;
[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN;
[Achc]−[Lys(Ac)]−NN;または
[Acpc]−[Lys(Ac)]−NN
のうちの1つを含む。
WQCY−[2−Nal]−[α−MeLys];
WQC−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys];
WQC−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[Aib];
WQ−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys];
W−Xaa8−C−Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal];
W−Xaa8−C−Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[1−Nal];
W−Xaa8−C−Phe[4−(2−アミノエトキシ)];または
のうちの1つを含む。特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列のうちの1つが、ペプチドの末端C末端アミノ酸を構成する。特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列は、X7〜X12またはX7〜X11またはX7〜X10に対応する。
X1−X2−X3−Pen−X5−X6−W−X8−Pen−X10−X11−X12−X13−X14−X15;
Pen−X5−X6−W−Q−Pen;
Pen−X5−X6−W−X8−Pen;
Pen−X5−X6−W−X8−Pen−[Phe(4−CONH2)];および
Pen−X5−X6−W−X8−Pen−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]、
のうちの1つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含み、ここで、Pen残基は、分子内結合、例えば、ジスルフィド結合によって結合している。X1、X2、X3、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、およびX15は、任意のアミノ酸であってよい。一部の実施形態では、X5は、Arg、Asn、Gln、Dap、Ornであり;X6は、ThrまたはSerであり;X8は、Gln、Val、Phe、Glu、Lysである。特定の実施形態では、X1、X2、X3、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、およびX15は、本明細書に記載される種々の式およびペプチド阻害剤のいずれかに記載される通りに定義される。
X1−X2−X3−Abu−X5−X6−W−X8−C−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15;
Abu−X5−X6−W−Q−C;
Abu−X5−X6−W−X8−C;
Abu−X5−X6−W−X8−C−[Phe(4−CONH2)];および
Abu−X5−X6−W−X8−C−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]、
のうちの1つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含み、ここでAbuおよびCは、分子内チオエーテル結合によって連結している。X1、X2、X3、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、およびX15は、任意のアミノ酸であってよい。一部の実施形態では、X5は、Arg、Asn、Gln、Dap、Ornであり;X6は、ThrまたはSerであり;X8は、Gln、Val、Phe、Glu、Lysである。特定の実施形態では、X1、X2、X3、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、およびX15は、本明細書に記載される種々の式およびペプチド阻害剤のいずれかに記載される通りに定義される。
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される、例えば、式I、II、III、もしくはIVのいずれか、または表3A〜3H、4A、4B、5A〜5C、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15のいずれかに示されている単量体ペプチド阻害剤のいずれかの二量体を含めた、本明細書に記載される単量体ペプチド阻害剤の二量体を含む。これらの二量体は、本明細書で使用される一般的な用語「ペプチド阻害剤」の範囲内に入る。本発明の例示的な二量体は、表3Fおよび4Aにも示されており、そこでは、二量体化した単量体サブユニットが角括弧に示され、その後にリンカーが示されている。別段の指定のない限り、サブユニットは、それらのC末端を介して連結している。ペプチド二量体に見られるような「二量体」という用語は、2つのペプチド単量体サブユニットが連結した化合物を指す。本発明のペプチド二量体阻害剤は、ホモ二量体をもたらす2つの同一の単量体サブユニットを含んでもよく、ヘテロ二量体をもたらす2つの同一でない単量体サブユニットを含んでもよい。システイン二量体は、一方の単量体サブユニット内のシステイン残基と他方の単量体サブユニット内のシステイン残基の間のジスルフィド結合によって連結した2つのペプチド単量体サブユニットを含む。
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を有し、
ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤の少なくとも2つのシステイン残基は、分子内または分子間のいずれかのジスルフィド架橋によって連結している。
ある特定の実施形態では、単量体および二量体の両方を含めた本発明のペプチド阻害剤は、親油性置換基およびポリマー部分などの1つまたは複数のコンジュゲートした化学的置換基を含む。いかなる特定の理論にも制約されることなく、親油性置換基は、血流中のアルブミンに結合し、それにより、ペプチド阻害剤が酵素による分解から遮蔽され、したがって、その半減期が増強されると考えられている。さらに、ポリマー部分により、半減期が増強され、血流中でのクリアランスが低下すると考えられている。ある特定の実施形態では、コンジュゲートした化学的置換基を含む本発明のペプチド阻害剤の半減期は、同じであるがコンジュゲートした化学的置換基を有さないペプチド阻害剤の半減期の少なくとも100%、少なくとも120%、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも250%、少なくとも300%、少なくとも400%、または少なくとも500%である。ある特定の実施形態では、親油性置換基および/またはポリマー部分により、ペプチド阻害剤の上皮を通る透過性および/または粘膜固有層におけるその保持が増強される。ある特定の実施形態では、コンジュゲートした化学的置換基を含む本発明のペプチド阻害剤の上皮を通る透過性および/または粘膜固有層における保持は、同じであるがコンジュゲートした化学的置換基を有さないペプチド阻害剤の半減期の100%、少なくとも120%、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも250%、少なくとも300%、少なくとも400%、または少なくとも500%である。
したがって、本発明は、IL−23と結合または会合して、IL−23とIL−23Rの結合を乱すまたは遮断する種々のペプチド阻害剤を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、細胞上のIL−23RへのIL−23の結合を阻害する方法であって、IL−23に本発明のペプチド阻害剤を接触させるステップを含む、方法を含む。ある特定の実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。特定の実施形態では、方法をin vitroまたはin vivoにおいて実施する。結合の阻害は、当技術分野で公知の種々の常套的な実験方法およびアッセイによって決定することができる。
本発明のペプチド阻害剤は、腸の炎症をmicroPETイメージングによって検出、評価および診断するために使用することができ、ここで、非侵襲的診断手順の一部として、ペプチド阻害剤をキレート化基または検出可能な標識で標識する。一実施形態では、ペプチド阻害剤を二官能性キレート剤とコンジュゲートする。別の実施形態では、ペプチド阻害剤を放射標識する。次いで、標識したペプチド阻害剤を被験体に経口投与または直腸投与する。一実施形態では、標識したペプチド阻害剤を飲料水に含める。ペプチド阻害剤の取込み後、microPETイメージングを使用して、被験体の腸および消化管全体を通して炎症を可視化することができる。
本明細書に記載される通り、ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、マウスIL−23Rと比較してヒトIL−23Rおよび/またはラットIL−23Rに優先的に結合する。マウスIL−23Rは、ヒトIL−23RまたはラットIL−23Rと比較して、マウスIL23Rタンパク質のおよそアミノ酸残基315〜およそアミノ酸残基340に対応する領域、例えば、アミノ酸領域NWQPWSSPFVHQTSQETGKRに追加的なアミノ酸を含有する(例えば、図1を参照されたい)。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトIL−23Rのおよそアミノ酸230からおよそアミノ酸残基370までの領域に結合する。
本発明のペプチド阻害剤は、腸の炎症をmicroPETイメージングによって検出、評価および診断するために使用することができ、ここで、非侵襲的診断手順の一部として、ペプチド阻害剤をキレート化基または検出可能な標識で標識する。一実施形態では、ペプチド阻害剤を二官能性キレート剤とコンジュゲートする。別の実施形態では、ペプチド阻害剤を放射標識する。次いで、標識したペプチド阻害剤を被験体に経口投与または直腸投与する。一実施形態では、標識したペプチド阻害剤を飲料水に含める。ペプチド阻害剤の取込み後、microPETイメージングを使用して、被験体の腸および消化管全体を通して炎症を可視化することができる。
本発明は、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および大腸炎などの炎症性疾患および障害を含めた動物疾患のモデルを含む。付随する実施例に記載される通り、炎症性疾患および障害のいくつかの動物モデルを開発した。
を含み、
を含み、
ペプチド単量体の合成
本発明のペプチド単量体を、Protein TechnologyのSymphony multiple channel synthesizerでメリフィールド固相合成技法を使用して合成した。HBTU(O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)カップリング条件を使用してペプチドを組み立てた。いくつかのアミノ酸カップリングのために、PyAOP(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(tripyrrolidinophosponium)ヘキサフルオロホスフェート)およびDIEA条件を使用した。C末端アミドを有するペプチドについてはRink Amide MBHA樹脂(100〜200メッシュ、0.57mmol/g)を使用し、C末端の酸を有するペプチドについてはN−α−Fmoc保護アミノ酸を予めローディングしたWang Resinを使用した。カップリング試薬(予め混合したHBTUおよびDIEA)を100mmolの濃度に調製した。同様にアミノ酸溶液を100mmolの濃度に調製した。本発明のペプチド阻害剤を医学的化学最適化および/またはファージディスプレイに基づいて同定し、スクリーニングして、優れた結合および/または阻害特性を有するものを同定した。
標準のSymphonyプロトコールを使用してペプチドを組み立てた。ペプチド配列を以下の通り組み立てた:各反応バイアル中の樹脂(250mg、0.14mmol)を4mlのDMFで2回洗浄し、その後、20%4−メチルピペリジン(Fmoc脱保護)2.5mlを用いて10分にわたって処理した。次いで、樹脂を濾過し、DMF(4ml)で2回洗浄し、N−メチルピペリジンを用いてさらに30分にわたって再処理した。樹脂を再度DMF(4ml)で3回洗浄し、その後、アミノ酸2.5mlおよびHBTU−DIEA混合物2.5mlを添加した。45分にわたって頻繁にかき混ぜた後、樹脂を濾過し、DMFで3回洗浄した(それぞれ4ml)。典型的な本発明のペプチドについて、2重カップリングを実施した。カップリング反応が完了した後、樹脂をDMFで3回洗浄した後(それぞれ4ml)、次のアミノ酸カップリングに進んだ。
樹脂(100μmol)を2mlのDCMで洗浄し(3×1分)、次いで、2mlのDCEで洗浄し(3×1分)、その後、DCE中第1世代グラブス触媒(4.94mg/ml;樹脂置換に関しては20mol%)の6mM溶液2mlの溶液を用いて処理した。溶液を窒素下で一晩(12時間)還流させた後、排出した。樹脂をDMFで3回洗浄し(それぞれ4ml)し、DCM(4ml)で洗浄し、その後、乾燥させ、切断した。
ペプチドの組み立てが完了した後、試薬K(82.5%トリフルオロ酢酸(trigluoroacetic acid)、5%水、5%チオアニソール、5%フェノール、2.5%1,2−エタンジチオール)などの切断試薬を用いて処理することによってペプチドを樹脂から切断した。切断試薬により、首尾よくペプチドを樹脂ならびに残りの側鎖保護基全てから切断することが可能になった。
遊離のチオール(例えば、diPen)を含有するペプチドを、一般的なFmoc−SPPS手順に従ってRink Amide−MBHA樹脂上で組み立てた。切断試薬(90%トリフルオロ酢酸、5%水、2.5%1,2−エタンジチオール、2.5%トリ−イソプロピルシラン)を用いて処理することによってペプチドを樹脂から切断した。切断されたペプチドを低温ジエチルエーテル中に沈殿させ、その後、エチルエーテルで2回洗浄した。濾液を注ぎ出し、第2のアリコートの低温エーテルを添加し、この手順を繰り返した。粗製ペプチドをアセトニトリル:水の溶液(7:3、1%のTFAを伴う)中に溶解させ、濾過し、それにより、所望の未酸化ペプチド粗製ペプチドを得た。
粗製の切断されたペプチド100mg(およそ0.12mmol)を無水ジクロロメタン100ml中に溶解させる。HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物)(0.24mmol、2当量)を添加し、その後、DIEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)(1.2mmol、10当量)およびTBTU(O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)(0.24mmol、2当量)を添加する。混合物を一晩撹拌し、反応をHPLCによって追跡する。反応が完了したら、ジクロロメタンを蒸発させ、水およびアセトニトリルで希釈し、次いで、逆相HPLC機械にローディングする(Luna C18支持体、10u、100A、移動相A:0.1%のTFAを含有する水、移動相B:0.1%のTFAを含有するアセトニトリル(ACN)、毎分15mlの流量で、勾配を5%Bで開始し、60分かけて50%Bに変化させる)。次いで、純粋な産物を含有する画分を凍結乾燥器で凍結乾燥する。
関連するアミノ酸アルキンおよびアジドを含有する精製されたペプチドをホスフェート/MeOH(2:1)、pH7.4(2ml当たり1mg)中、室温で撹拌した。CuSO4・5H2O(10当量)、およびアスコルビン酸ナトリウム(10当量)を添加し、混合物を室温で36時間かき混ぜた。MeOHを除去し、1%TFA水混合物を用いて溶液をpH3まで酸性化した。次いで、溶液を濾過した後、ペプチド精製のためにHPLCにローディングした。
遊離のチオール(例えばCys)およびhSer(OTBDMS)を含有するペプチドを、一般的なFmoc−SPPS手順に従ってRink Amide−MBHA樹脂上で組み立てた。樹脂をDCM中、2時間にわたってPPh3(10当量)およびCl3CCN(10当量)を用いて処理することによって塩素化を行った。切断試薬(90%トリフルオロ酢酸、5%水、2.5%1,2−エタンジチオール、2.5%トリ−イソプロピルシラン)を用いて処理することによってペプチドを樹脂から切断した。切断されたペプチドを低温ジエチルエーテル中に沈殿させ、その後、エチルエーテルで2回洗浄した。濾液を注ぎ出し、第2のアリコートの低温エーテルを添加し、この手順を繰り返した。粗製ペプチドをアセトニトリル:水の溶液(7:3、1%のTFAを伴う)中に溶解させ、濾過し、所望の未環化粗製ペプチドを得た。
X4およびX9にチオール保護セレンアミノ酸およびハロゲン化アルキルを含有する粗製ペプチドを、DTT(40当量)を含有する0.1Mのリン酸ナトリウム緩衝液、pH5.5中に溶解させた。室温で24時間にわたって環化させた。次いで、溶液を水で2倍に希釈し、最終的な環化ペプチドをRP−HPLCを使用して精製し、セレノエーテルを得た。
ジセレニド前駆体を0.1Mのリン酸緩衝液、pH6.0およびDTT(40当量)を含有するイソプロパノールの溶液中に溶解させ、反応混合物を37℃でインキュベートした。20時間後、追加的なDTT(10当量)を反応物に添加した。合計32時間後、次いで、環化反応物を水で2倍に希釈し、最終的な環化ペプチドをRP−HPLCを使用して精製し、ジセレニドを得た。
分析的逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)をGemini C18カラム(4.6mm×250mm)(Phenomenex)で実施した。半分取逆相HPLCをGemini 10μm C18カラム(22mm×250mm)(Phenomenex)またはJupiter 10μm、300A°C18カラム(21.2mm×250mm)(Phenomenex)で実施した。毎分1mL(分析)および毎分15mL(分取)の流量で、緩衝液A中Bの直線勾配(移動相A:0.15%のTFAを含有する水、移動相B:0.1%のTFAを含有するアセトニトリル(ACN))を使用して分離を実現した。毎分1mL(分析)および毎分15mL(分取)の流量で、緩衝液A中Bの直線勾配(移動相A:0.15%のTFAを含有する水、移動相B:0.1%のTFAを含有するアセトニトリル(ACN))を使用して分離を実現した。
下記の通りペプチド単量体サブユニットを連結してペプチド二量体阻害剤を形成した。
インターロイキン23のインターロイキン23受容体への結合のペプチドによる阻害の特徴付け
ペプチド最適化を実施して、低濃度で活性である(例えば、IC50<10nM)が、胃腸(GI)での安定性を示す、IL−23シグナル伝達のペプチド阻害剤を同定した。ある特定のペプチドを試験して、IL−23のヒトIL−23Rへの結合を阻害し、IL−23/IL−23R機能活性を阻害するペプチドを下記の通り同定した。試験したペプチドには、例えば環状アミド(側鎖環化)を含めた種々の異なる環化化学的性質を含有するペプチド、例えば2つのPen残基の間にジスルフィド連結を含有するペプチド、およびチオエーテル連結を含有するペプチドが含まれた。本発明のペプチド阻害剤としては、これだけに限定されないが、本明細書において示されている構造のいずれかを有するペプチドが挙げられる。さらに、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載される同じペプチドのアミノ酸配列または構造を有するものを含み、同じまたは任意のN末端またはC末端「キャッピング」基、例えば、AcまたはNH2などを有する必要はない。
Immulon(登録商標)4HBXプレートをウェル当たり50ngのIL23R_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルをPBSTで4回洗浄し、3%脱脂乳を含有するPBSを用いて室温で1時間にわたってブロッキングし、再度PBSTで4回洗浄した。2nMの最終濃度でアッセイ緩衝液(1%脱脂乳を含有するPBS)中に希釈した試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物を各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、ウェル当たり50ngの、アッセイ緩衝液中に希釈したヤギ抗p40ポリクローナル抗体(R&D Systems #AF309)と一緒に室温で1時間インキュベートすることによって結合したIL−23を検出した。ウェルを再度PBSTで4回洗浄した。次いで、アッセイ緩衝液中1:5000に希釈した二次抗体、HRPとコンジュゲートしたロバ抗ヤギIgG(Jackson ImmunoResearch Laboratories #705−035−147)を添加し、室温で30分インキュベートした。プレートを、上記の通り最終的に洗浄した。シグナルをTMB One Component HRP Membrane Substrateを用いて可視化し、2Mの硫酸を用いてクエンチし、450nmにおいて分光光度的に読み取った。これらのデータから決定された種々の試験ペプチドについてのIC50値が表3A〜3H、4Aおよび4B、5A〜5C、6、7、および8に示されている。
アッセイプレートをウェル当たり300ngのラットIL−23R_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物、最終濃度7nMを各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したIL−23を、ヤギ抗p40ポリクローナル抗体、その後HRPとコンジュゲートしたロバ抗ヤギIgGを用いて検出した。シグナルをTMB One Component HRP Membrane Substrateを用いて可視化し、2Mの硫酸を用いてクエンチした。これらのデータから決定された種々の試験ペプチドについてのIC50値が表3G、3H、4A、4B、5B、5Cおよび8に示されている。
IL−23は、in vivoにおけるTh17分化の支持および維持において中心的な役割を果たす。このプロセスは、主にシグナル伝達性転写因子(Signal Transducer and Activator of Transcription)3(STAT3)によって媒介されると考えられており、STAT3のリン酸化(pSTAT3が生じる)により、RORCおよび炎症促進性IL−17の上方制御が導かれる。本細胞アッセイでは、試験化合物の存在下でIL−23を用いて刺激した際のIL−23R発現DB細胞におけるpSTAT3のレベルを調査する。10%FBSおよび1%グルタミンを補充したRPMI−1640培地(ATCC#30−2001)で培養したDB細胞(ATCC#CRL−2289)を、96ウェル組織培養プレートにウェル当たり細胞5×105個で播種した。最終濃度0.5nMの試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物を各ウェルに添加し、5%CO2加湿インキュベーター中、37℃で30分インキュベートした。細胞溶解物におけるホスホStat3レベルの変化を、Cisbio HTRF pSTAT3 Cellular Assay Kitを使用し、製造者のTwo Plate Assayプロトコールに従って検出した。これらのデータから決定されたIC50値が表3E、3G、3H、4A、4B、5B、5C、および8に絶対値としてまたは範囲で示されている。示されていない場合は、データが決定されていない。
擬似腸液(SIF)、擬似胃液(SGF)および酸化還元条件におけるペプチド阻害剤の安定性
本発明のペプチド阻害剤の胃での安定性を評価するために、擬似腸液(SIF)および擬似胃液(SGF)において試験を行った。さらに、本発明のペプチド阻害剤の酸化還元安定性を評価するための試験を行った。
ペプチド阻害剤の交差反応性
ヒトIL−23Rの細胞外ドメインのアミノ酸は、カニクイザルIL−23R、ラットIL−23RおよびマウスIL−23Rと、それぞれ95%、77%および70%同一である。興味深いことに、マウス受容体は、ヒト受容体、マウス受容体、チンパンジー受容体、イヌ受容体およびウシ受容体には存在しない21残基の挿入を含有する。これらの追加的なアミノ酸は、ヒトIL−23RがIL−23に結合すると考えられている領域に位置する。
ヒトIL−12Rβ1 ELISA
アッセイプレートをウェル当たり100ngのヒトIL−12Rβ1_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物、最終濃度2.5nMを各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したIL−23を、ヤギ抗p40ポリクローナル抗体、その後HRPとコンジュゲートしたロバ抗ヤギIgGを用いて検出した。シグナルをTMB One Component HRP Membrane Substrateを用いて可視化し、2Mの硫酸を用いてクエンチした。
アッセイプレートをウェル当たり50ngのマウスIL−23R_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物、最終濃度4nMを各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したIL−23を、ヤギ抗p40ポリクローナル抗体、その後HRPとコンジュゲートしたロバ抗ヤギIgGを用いて検出した。シグナルをTMB One Component HRP Membrane Substrateを用いて可視化し、2Mの硫酸を用いてクエンチした。
アッセイプレートをウェル当たり300ngのラットIL−23R_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物、最終濃度7nMを各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したIL−23を、ヤギ抗p40ポリクローナル抗体、その後HRPとコンジュゲートしたロバ抗ヤギIgGを用いて検出した。シグナルをTMB One Component HRP Membrane Substrateを用いて可視化し、2Mの硫酸を用いてクエンチした。
アッセイプレートを、ウェル当たり50ngのカニクイザルIL−23R_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物、最終濃度2nMを各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したIL−23を、ヤギ抗p40ポリクローナル抗体、その後HRPとコンジュゲートしたロバ抗ヤギIgGを用いて検出した。シグナルをTMB One Component HRP Membrane Substrateを用いて可視化し、2Mの硫酸を用いてクエンチした。
NK細胞アッセイ
健康なドナーのヒト末梢血から負の選択によって精製されたナチュラルキラー(NK)細胞(Miltenyi Biotech、Cat番号130−092−657)を完全培地(10%FBS、L−グルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するRPMI1640)中、25ng/mLのIL−2(RnD、Cat番号202−IL−010/CF)の存在下で培養した。7日後に、細胞を遠心分離し、完全培地に1mL当たり細胞1×106個で再懸濁した。所定のEC50〜EC75の組換えIL−23および10ng/mLのIL−18(RnD、Cat番号B003−5)を、種々の濃度のペプチドと混合し、ウェル当たり細胞1×105個で播種したNK細胞に添加した。20〜24時間後、上清中のIFNγを、Quantikine ELISA(RnD、Cat番号DIF50)を使用して定量化した。
ペプチド阻害剤のバイオアッセイによる特徴付け
ある特定のペプチド阻害剤の効力、交差反応性、および選択性を、この目的のために開発した下記の種々のバイオアッセイを使用して決定した。
開発した新しいアッセイはラット脾細胞アッセイであった。このアッセイでは、試験化合物の存在下でIL−23を用いて刺激した後の活性化ラット脾細胞におけるIL−17Aのレベルを調査した。
大腸炎の動物モデルにおけるIL−23/IL−23Rシグナル伝達の病原的役割を裏付ける証拠が文献に多数存在する。IL−23リガンドに関しては、この要件は、IL−10−/−自発性大腸炎モデル、Helicobacter hepaticus駆動性大腸炎モデル、抗CD40先天大腸炎モデル、および慢性CD45RBhighCD4+T細胞移入モデルを含めた多数のモデルにおいて示されている。IL−23受容体に関しては、大腸炎発生に関する要件は、DSSによってまたは抗CD40によって誘発される大腸炎の急性モデル、ならびに慢性CD45RBhighCD4+T細胞移入モデルにおいて示されている。ある特定の本発明のペプチド阻害剤はマウス由来のIL−23受容体とは交差反応しないがラット由来のIL−23受容体は認識するので、IL−23経路に関連するIBDのラットモデルを開発した。
2つのペプチド(化合物Aおよび化合物B)をさらなる生物学的試験(以下に示す)において使用するために選択した。一方はチオエーテル連結を含有するものであり、他方はPen−Penジスルフィド結合を含有するものであった。2つの化合物の活性、選択性およびex vivo安定性プロファイルは本明細書において提示されている。
アッセイプレートを、ウェル当たり100ngのヒトIL−12Rb1_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物、最終濃度2.5nMを各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したIL−23を、ヤギ抗p40ポリクローナル抗体、その後HRPとコンジュゲートしたロバ抗ヤギIgGを用いて検出した。シグナルをTMB One Component HRP Membrane Substrateを用いて可視化し、2Mの硫酸を用いてクエンチした。これらのアッセイからのデータは本明細書において提示されている。
このアッセイでは、IL−23Rアンタゴニストの、IL−12により刺激したヒトPBMCにおけるIFNγタンパク質の産生を中和する能力を調査した。IL−23/IL−23R経路に特異的なIL−23Rペプチド阻害剤は、産生されるIFNγのレベルを変更するとは予測されない。このアッセイでは化合物Aおよび化合物Bを試験し、これらにより、試験した最大濃度で、産生されるIFNγのレベルが変更されないことを示すグラフが図2に提示されている。
雌スプラーグドーリーラットに、飲料水に溶解させた3%(wt/vol)DSSを与えることによって急性大腸炎を誘発した。DSSと同じ日に開始して9日間、化合物AまたはBを、20mg/kgまたは30mg/kgで1日当たり3回経口投与した。化合物Aは、30mg/kgで1日当たり3回の腹腔内投与も行った。中和性抗IL−23p19抗体を比較対象として使用し、DSS開始と同じ日およびDSS開始後5日目に4mg/kgで腹腔内投与した。臨床的活動性の大腸炎を定量化するために、表15に示されている通り、疾患活動性指数(DAI)を毎日、各動物について、3つのパラメータ:体重変化(尺度0〜3)、便の粘稠度(尺度0〜3)および便潜血(hemoccult blood)(尺度0〜3)の平均として決定した。剖検時に、盲腸から直腸まで結腸全体を取り出した。結腸を長さについて測定し、PBSを用いて洗い流して糞便を除去し、秤量し、長手方向に切開して肉眼的スコアを決定した。結腸の目に見える損傷を表16に示されている通り0〜3の尺度にスコア化した。
in vitroアッセイおよび表面プラズモン共鳴(SPR)分析
例示的な化合物、化合物C:
ラットにおけるTNBS誘導性大腸炎におけるIL−23Rアンタゴニストの有効性
疾患の動物モデルにおけるIL−23Rアンタゴニストの有効性をさらに評価するために、7週齢の雌スプラーグドーリーラットに45%〜50%エタノール(TNBS/エタノール)中60mg/kgの2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)を0日目に直腸内投与することによって急性大腸炎を誘発した。化合物C(実施例7に記載される)は、1日3回、20mg/kgまたは6.7mg/kgで経口投与され、そしてそれぞれ0.6mg/mLまたは0.2mg/mLで飲料水において、TNBS接種のおよそ24時間前(−1日目)に開始して8日間提供した。中和性抗IL−23p19抗体を比較対象として使用し、−1日目、および再度3日目に4mg/kgで腹腔内投与した。全ての動物が、化合物Cを製剤化するために使用したPBS(pH7.4)ビヒクルを経口的に受けた。試験デザインは図5に示されている。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ia)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシン、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、Ser、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、または2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、またはVal、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、TyrβhPhe、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)、またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含む。
Iaの特定の実施形態では、X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、D−AibまたはD−Sarcであり;X10は、TyrまたはPheであり;X11は、Trp、1−Nalまたは2−Nalであり;X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、またはVal、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Alaまたはt−ブチル−Glyであり;X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、またはAibであり;X14は、Phe、TyrまたはβhPheであり;X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、AlaまたはSarcであり;X16は、Asp、Glu、Ala、AEA、AEP、βhAla、Gabaであるか、または存在せず;X17は、Leu、Lys、Argであるか、または存在しない。
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシンであるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、または2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)、Tyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAlaAib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、またはβhPhe、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、またはSarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含む。
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシンであるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、または2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly;4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、またはAib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含む。
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X10は、Tyr Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)、Tyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His、Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、またはD−hCysであり;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、CitDap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCysであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、またはAspであり;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−Me−Gln、N−Me−Arg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、またはAspであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、またはt−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、β−アジド−Ala−OH、またはプロパルギルグリシンであり;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、β−アジド−Ala−OHまたはプロパルギルグリシンであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、またはt−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、またはSarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1−X2−X3−X4−X5−X6−W−X8−X9−Y−X11−H−X13−F−X15−X16−X17−X18−X19−X20(配列番号1111)
(Ih)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、または3−クロロ−イソ酪酸であり;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、D−Aib、またはD−Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、またはAbuであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Sec、2−クロロメチル安息香酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、またはAbuであり;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、SecまたはAbuであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−アミノエトキシ)、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含み、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lysであるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、またはSerであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、D−His、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含む。
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lysであるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、またはPheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、またはSerであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、D−His、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Val、βhAla、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
配列を含むか、またはそれからなる。
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lysであるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、Orn、またはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、またはPheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X9は、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、またはSerであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2);5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)、またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、またはt−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)、またはAspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなる。
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、またはPheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X10は、Tyr Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、D−His、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、またはt−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなり、
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−Y−X11−H−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Io)(配列番号1112)
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、またはPheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、またはGlnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、ArgまたはAsnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなり、
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−Y−X11−H−X13−F−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Ip)(配列番号1113)
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Iq)、
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、Ala、Arg、Glu、Phe、Leu、Thr、Ser、Aib、Sarc、D−Ala、D−Arg、D−Glu、D−Phe、D−Leu、D−Thr、D−Ser、D−Aib、D−Sarc、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、OrnまたはGlnであり;
X6は、Asp、Thr、Asn、Phe、D−Asp、D−Thr、D−Asn、またはD−Pheであり;
X8は、Val、Gln、Glu、またはLysであり;
X10は、Tyr、Phe、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、またはD−His、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、t−ブチル−Gly、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり;
X13は、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、βhAla、Val、Aib、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、Glnであるか、または存在せず;
X14は、Phe、Tyr、βhPhe、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)、Aspであるか、または存在せず;
X15は、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、Sarc、β−Ala、Glu、Arg、Asnであるか、または存在せず;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなり、
X1−X2−X3−C−X5−X6−W−X8−C−X10−X11−X12−X13−X14−G−X16−X17−X18−X19−X20(Is)(配列番号1114)
(式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X10は、Tyr、1−Nal 2−Nal、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、Phe(4−OBzl)またはTyrであり;
X11は、Trp 1−Nal、Phe(3,4−OMe2)、5−ヒドロキシ−Trp、Phe(3,4−Cl2)またはTyr(3−t−Bu)であり;
X12は、Arg、Lys、His、hArg、Cit、Orn、1−Nal、D−Ala、D−Leu、D−Phe、D−Asn、D−Asp、Agp、Leu、βhLeu、Aib、βhAla、βhVal、βhArg、hLeu、Dap、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、Cpa、(D)Asn、Glu、hArg、またはLysであり、
X13は、Cha、Ogl、Aib、Leu、Val、Dab、Glu、Lys、βhLeu、βhAla、βhVal βGlu、Lys(Ac)、Cit、Asp、Dab、Dap、Glu、hArg、Lys、Asn、Orn、Lys(Ac)、またはGlnであり;
X14は、Phe、Tic、Asn、Tyr、Asn、Arg、Gln、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)またはAspであり;
X16は、任意のアミノ酸であり;
X17は、存在せず;
X18は、D−Lysであり;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない)
の配列を含むか、またはそれからなる。
ENG;
ENN;
[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN;
[Lys(Ac)]−NN;
[α−MeLys]−ENG(配列番号265);
[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN(配列番号266);
[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN(配列番号267)
[α−MeLeu]−ENG(配列番号268);
[α−MeOrn]−[Lys(Ac)]−NG;
[α−MeLeu]−ENG(配列番号269);
Aib−[Lys(Ac)]−NG;
Aib−[Lys(Ac)]−NN;
NG−[AEA]−[(D)−Lys];
[Dapa]−NG−[AEA]−[(D)−Lys];
[Orn]−NG−[AEA]−[(D)−Lys];
[α−MeLys]−ENN(配列番号270);
[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−[Lys(Ac)]−NN;
[Achc]−[Lys(Ac)]−NN;または
[Acpc]−[Lys(Ac)]−NN
のうちの1つを含む。
WQCY−[2−Nal]−[α−MeLys](配列番号271);
WQC−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys](配列番号272);
WQC−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[Aib](配列番号273);
WQ−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys](配列番号274);
W−Xaa8−C−Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal];
W−Xaa8−C−Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[1−Nal];
W−Xaa8−C−Phe[4−(2−アミノエトキシ)];または
本明細書に記載される通り、ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、マウスIL−23Rと比較してヒトIL−23Rおよび/またはラットIL−23Rに優先的に結合する。マウスIL−23Rは、ヒトIL−23RまたはラットIL−23Rと比較して、マウスIL23Rタンパク質のおよそアミノ酸残基315〜およそアミノ酸残基340に対応する領域、例えば、アミノ酸領域NWQPWSSPFVHQTSQETGKR(配列番号261)に追加的なアミノ酸を含有する(例えば、図1を参照されたい)。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトIL−23Rのおよそアミノ酸230からおよそアミノ酸残基370までの領域に結合する。
IL−23は、in vivoにおけるTh17分化の支持および維持において中心的な役割を果たす。このプロセスは、主にシグナル伝達性転写因子(Signal Transducer and Activator of Transcription)3(STAT3)によって媒介されると考えられており、STAT3のリン酸化(pSTAT3が生じる)により、RORCおよび炎症促進性IL−17の上方制御が導かれる。本細胞アッセイでは、試験化合物の存在下でIL−23を用いて刺激した際のIL−23R発現DB細胞におけるpSTAT3のレベルを調査する。10%FBSおよび1%グルタミンを補充したRPMI−1640培地(ATCC#30−2001)で培養したDB細胞(ATCC#CRL−2289)を、96ウェル組織培養プレートにウェル当たり細胞5×105個で播種した。最終濃度0.5nMの試験ペプチドおよびIL−23の段階希釈物を各ウェルに添加し、5%CO2加湿インキュベーター中、37℃で30分インキュベートした。細胞溶解物におけるホスホStat3レベルの変化を、Cisbio HTRF pSTAT3 Cellular Assay Kitを使用し、製造者のTwo Plate Assayプロトコールに従って検出した。これらのデータから決定されたIC50値が表3E、3G、3H、4A、4B、5B、5C、および8に絶対値としてまたは範囲で示されている。示されていない場合は、データが決定されていない。
NK細胞アッセイ
健康なドナーのヒト末梢血から負の選択によって精製されたナチュラルキラー(NK)細胞(Miltenyi Biotech、Cat番号130−092−657)を完全培地(10%FBS、L−グルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するRPMI1640)中、25ng/mLのIL−2(RnD、Cat番号202−IL−010/CF)の存在下で培養した。7日後に、細胞を遠心分離し、完全培地に1mL当たり細胞1×106個で再懸濁した。所定のEC50〜EC75の組換えIL−23および10ng/mLのIL−18(RnD、Cat番号B003−5)を、種々の濃度のペプチドと混合し、ウェル当たり細胞1×105個で播種したNK細胞に添加した。20〜24時間後、上清中のIFNγを、Quantikine ELISA(RnD、Cat番号DIF50)を使用して定量化した。
このアッセイでは、IL−23Rアンタゴニストの、IL−12により刺激したヒトPBMCにおけるIFNγタンパク質の産生を中和する能力を調査した。IL−23/IL−23R経路に特異的なIL−23Rペプチド阻害剤は、産生されるIFNγのレベルを変更するとは予測されない。このアッセイでは化合物Aおよび化合物Bを試験し、これらにより、試験した最大濃度で、産生されるIFNγのレベルが変更されないことを示すグラフが図2に提示されている。
in vitroアッセイおよび表面プラズモン共鳴(SPR)分析
例示的な化合物、化合物C:
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、前記ペプチド阻害剤は、式(Xa):
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Xa)
のアミノ酸配列を含み、式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、X9と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、X4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、任意のアミノ酸であり;
X11は、任意のアミノ酸であり;
X12は、任意のアミノ酸であり;
X13は、任意のアミノ酸であり;
X14は、任意のアミノ酸であり;
X15は、任意のアミノ酸であり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず、
前記ペプチド阻害剤は、X4とX9との間の結合によって環化されており、かつ
前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン23(IL−23)のIL−23受容体への結合を阻害する、ペプチド阻害剤。
(項目2)
X1が、存在せず;
X2が、存在せず;
X3が、存在せず;
X4が、Cys、AbuまたはPenであり;
X5が、Ala、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、Orn、Gln、Arg、SerまたはThrであり;
X6が、AspまたはThrであり;
X7が、Trpまたは6−クロロ−Trpであり;
X8が、Glu、GlnまたはValであり;
X9が、Cys、AbuまたはPenであり;
X10が、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11が、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、5−ヒドロキシTrp、Phe(3,4−Cl 2 )、TrpまたはTyr(3−tBu)であり;
X12が、3−Pal、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D−Asn、Glu、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジン、Arg、Ser、ThrまたはTHPであり;
X13が、Cit、Asp、Dab、Dap、Phe、His、Dap(Peg2−Ac)、Dap(ピログルタル酸)、Glu、HArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(安息香酸)、Lys(グルタル酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4−イソGlu−Palm)、Lys(ピログルタル酸)、Lys(コハク酸)、Asn、Orn、Gln、Arg、ThrまたはValであり;
X14が、Asp、Dab(Ac)、Dap(Ac)、Phe、His、Lys(Ac)、Met、Asn(イソブチル)、Gln、Arg、TyrまたはAsp(1,4−ジアミノブタン)であり;そして
X15が、Ala、βAla、Glu、Gly、Asn、Gln、ArgまたはSerである、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目3)
X1が、存在せず;
X2が、存在せず;
X3が、存在せず;
X4が、Cys、AbuまたはPenであり;
X5が、Ala、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、Orn、Gln、Arg、SerまたはThrであり;
X6が、AspまたはThrであり;
X7が、Trpまたは6−クロロ−Trpであり;
X8が、GlnまたはValであり;
X9が、Cys、AbuまたはPenであり;
X10が、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11が、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、5−ヒドロキシTrp、Phe(3,4−Cl 2 )、TrpまたはTyr(3−tBu)であり;
X12が、3−Pal、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D−Asn、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジン、またはTHPであり;
X13が、Cit、Asp、Dab、Dap、Phe、His、Dap(Peg2−Ac)、Dap(ピログルタル酸)、Glu、hArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(安息香酸)、Lys(グルタル酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4−イソGlu−Palm)、Lys(ピログルタル酸)、Lys(コハク酸)、Asn、Orn、Gln、Arg、ThrまたはValであり;
X14が、Dab(Ac)、Dap(Ac)、Phe、His、Lys(Ac)、Met、Asn、Gln、Arg、またはTyrであり;そして
X15が、Ala、βAla、Gly、Asn、Gln、またはSerである、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目4)
X1が、存在せず;
X2が、存在せず;
X3が、存在せず;
X4が、Cys、AbuまたはPenであり;
X5が、Dap、Dap(Ac)、Gly、Lys、Gln、Arg、Ser、ThrまたはAsnであり;
X6が、Thrであり;
X7が、Trpまたは6−クロロ−Trpであり;
X8が、Glnであり;
X9が、Cys、AbuまたはPenであり;
X10が、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11が、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(3,4−Cl 2 )、またはTrpであり;
X12が、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Aib、α−MeGly(ジエチル)、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、ホモLeu、Lys、Leu、ArgまたはTHPであり;
X13が、Cit、Asp、Dap、Dap(Peg2−Ac)、Dap(ピログルタル酸)、Glu、HArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(安息香酸)、Lys(グルタル酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4−イソGlu−Palm)、Lys(ピログルタル酸)、Lys−コハク酸、Asn、Orn、Gln、Arg、またはValであり;
X14が、Dab(Ac)、Dap(Ac)、His、Lys(Ac)、Asn、Gln、またはTyrであり;そして
X15が、Ala、βAla、Gly、Asn、Gln、またはSerである、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目5)
X1が、存在せず;
X2が、存在せず;
X3が、存在せず;
X4が、Cys、AbuまたはPenであり;
X5が、Dap、Dap(Ac)、Gln、Ser、ThrまたはAsnであり;
X6が、Thrであり;
X7が、Trpであり;
X8が、Glnであり;
X9が、Cys、AbuまたはPenであり;
X10が、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11が、2−NalまたはTrpであり;
X12が、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、hLeu、Leu、またはTHPであり;
X13が、Cit、Asp、Glu、Lys、Lys(Ac)、Asn、またはGlnであり;
X14が、Dab(Ac)、Asn、またはHisであり;そして
X15が、Ala、ベータAla、Gly、Asn、またはGlnである、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目6)
X4が、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシン、またはAbuであり;
X7が、Trp、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctGly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X9が、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、またはSer、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、Ala、hCys、Abu、Met、MeCys、(D)Tyrまたは2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X10が、Tyr、Phe(4−OMe)、1−Nal、2−Nal、Aic、α−MePhe、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、His、hPhe(3,4−ジメトキシ)、hTyr、N−Me−Tyr、Trp、Phe(4−CONH 2 )、Phe(4−フェノキシ)、Thr、Tic、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−CN)、Phe(4−Br)、Phe(4−NH 2 )、Phe(4−F)、Phe(3,5−F 2 )、Phe(4−CH2CO 2 H)、Phe(ペンタ−F)、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(4−CF 3 )、Phe(4−OCH 3 )、Bip、Cha、4−ピリジルアラニン、βhTyr、OctGly、Phe(4−N 3 )、Phe(4−Br)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]またはPhe、Phe類似体、Tyr類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11が、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(3,4−F 2 )、Phe(4−CO 2 H)、βhPhe(4−F)、α−Me−Trp、4−フェニルシクロヘキシル、Phe(4−CF 3 )、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tic、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tert−ブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ、Phe(4−OBzl)、Octgly、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CONH 2 )、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(2,3−Cl 2 )、Phe(2,3−F 2 )、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニン、Bip、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12が、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Aib、D−Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Tyr、Aib、α−MeLeu、α−MeOrn、β−Aib、β−Ala、βhAla、βhArg、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Glu、hArg、Ile、Lys、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Ser、Thr、Tle、t−ブチル−Gly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13が、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Arg、Orn、Val、βhAla、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、α−MeLeu、Aib、β−Ala、β−Glu、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、hLeu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Ser、β−スピロ−pip、Thr、Tba、TleまたはAib、Cit、hArg、Lys、Asn、Orn、Gln、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14が、Phe、Tyr、Glu、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicβhPhe、Arg、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)、Asp、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15が、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Aea、Asp、Asn、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Arg、β−Ala、Sarc、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16が、Asp、Glu、Ala、AEA、AEP、βhAla、Gaba、Gly、Ser、Pro、Asn、Thrであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;そして
X17が、Leu、Lys、Arg、Glu、Ser、Gly、Glnであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目7)
X4とX9との間の前記結合が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール環、セレノエーテル結合、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である、項目1または6に記載のペプチド阻害剤。
(項目8)
X4がCysであり;X9がCysであり;前記結合がジスルフィド結合である、項目1から7のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目9)
X4がPenであり、X9がPenであり、前記結合がジスルフィド結合である、項目1から7のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目10)
X7が、Trpであり;
X10が、Phe、Tyr、Phe類似体、またはTyr類似体であり;
X11が、Trp、1−Nalまたは2−Nalであり;そして
X12が、Aib、α−Me−Lys、α−Me−Val、α−Me−Leu;Achc、Acvc、Acpc、AcpcまたはTHPである、項目8または9に記載のペプチド阻害剤。
(項目11)
以下のアミノ酸配列:
Ac−[Pen]−Q−T−W−Q−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−Me−Lys]−ENG−NH 2 (配列番号282);
Ac−[Pen]−N−T−W−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号283);
Ac−[Pen]−Q−T−W−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号285);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe(4−CONH 2 )]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号668);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−QNN−NH 2 (配列番号603);
Ac−[Pen]−Q−T−W−Q−[Pen]−[Phe(4−CONH 2 )]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号286);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−NH 2 (配列番号598);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号1034);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENA−NH 2 (配列番号601);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号602);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−QNN−NH 2 (配列番号603);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−ENN−NH 2 (配列番号604);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−Aib−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号605);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NQ−NH 2 (配列番号606);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号613);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−QNN−NH 2 (配列番号614);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH 2 (配列番号639);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[hLeu]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH 2 (配列番号641);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号616);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号632);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NQ−NH 2 (配列番号617);または
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NQ−NH 2 (配列番号623)、
のいずれかを含み、
2つの前記Penアミノ酸の間にジスルフィド結合を含む、項目10に記載のペプチド阻害剤。
(項目12)
X4が、X9とチオエーテル結合を形成することが可能な炭素側鎖を有する、アミノ酸、脂肪族系酸、脂環式酸または修飾2−メチル芳香族酸であり;
X9が、X4とチオエーテル結合を形成することが可能な硫黄含有アミノ酸であり;そして
X4とX9との間の前記結合が、チオエーテル結合である、項目1または6に記載のペプチド阻害剤。
(項目13)
X4が、Abu、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸であり;そして
X9が、Abu、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、またはD−hCysである、項目12に記載のペプチド阻害剤。
(項目14)
(a)X4がAbuであり、X9がCysであるか、または
(b)X4がCysであり、X9がAbuであり、
X4とX9との間のチオエーテル結合によって環化されている、項目13に記載のペプチド阻害剤。
(項目15)
X7が、Trpであり;
X10が、Phe、Tyr、Phe類似体、またはTyr類似体であり;
X11が、Trp、1−Nalまたは2−Nalであり;そして
X12が、α−Me−Lys、α−Me−Leu、α−Me−Ser、α−Me−Val、Achc、Acvc、Acpc、Acbcまたは4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピランである、項目13または14に記載のペプチド阻害剤。
(項目16)
以下のアミノ酸配列:
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−E−N−G(配列番号430);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeOrn]−ENG−NH 2 (配列番号431);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−CO 2 H)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−NH 2 (配列番号432);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−NH 2 (配列番号433);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−CONH 2 )]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]NG−NH 2 (配列番号434);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NA−NH 2 (配列番号435);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NAE−NH 2 (配列番号436);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENG−NH 2 (配列番号437);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−(2−アミノエトキシ))]−W−[α−MeLys]−E−N−G(配列番号438);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−DNG−NH 2 (配列番号439);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(コハク酸)]−NG−NH 2 (配列番号440);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(グルタル酸)]−NG−NH 2 (配列番号441);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(ピログルタミン酸)]−NG−NH 2 (配列番号442);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(イソ吉草酸)]−NG−NH 2 (配列番号443);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−[(D)Lys]−NH 2 (配列番号444);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−[AEA]−NH 2 (配列番号445);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Aib]−QNG−NH 2 (配列番号446);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NA−NH 2 (配列番号447);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Aib]−KNG−NH 2 (配列番号448);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−NH 2 (配列番号449);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−[Lys(Ac)]−NG−NH 2 (配列番号656);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−ENG−NH 2 (配列番号657);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 (配列番号658);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENQ−NH 2 (配列番号659);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号912);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeVal]−[Lys(Ac)]−NG−NH 2 (配列番号660);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[hLeu]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH 2 (配列番号661);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−ENQ−NH 2 (配列番号662);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−ENN−NH 2 (配列番号663);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−ENN−NH 2 (配列番号664);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLeu)−[Cit]−NN−NH 2 (配列番号665);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号766);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NG−NH 2 (配列番号767);
Ac−E−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号965);
Ac−(D)Glu−[シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号966);
Ac−Arg−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号967);
Ac−[(D)Arg−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号1041);
Ac−F−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号969);
Ac−[(D)Phe]−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号970);
Ac−[2−Nal]−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号971);
Ac−Leu−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号973);
Ac−[(D)Gln]−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号1042);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−ENG−NH 2 (配列番号842);
Ac−T−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号972);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−QN−[βAla]−NH 2 (配列番号752);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Acbc]−ENN−NH 2 (配列番号753);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Achc]−ENN−NH 2 (配列番号754);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Acvc]−ENN−NH 2 (配列番号755);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジン]−ENN−NH 2 (配列番号979);または
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 (配列番号980)、
のいずれかを含み、
前記Abuと前記Cとの間にチオエーテル結合を含む、項目15に記載のペプチド阻害剤。
(項目17)
X4が、Pen、CysまたはホモCysであり;
X5が、任意のアミノ酸であり;
X6が、任意のアミノ酸であり;
X7が、Trp、Bip、Gln、His、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−Me−Trp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO 2 H)、Phe(4−CONH 2 )、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(4−CF 3 )、Phe(4−tBu)、ββ−diPheAla、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X8が、任意のアミノ酸であり;
X9が、Pen、CysまたはhCysであり;
X10が、1−Nal、2−Nal、Aic、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、Phe、His、Trp、Thr、Tic、Tyr、4−ピリジルAla、Octgly、Phe類似体またはTyr類似体(任意選択で、Phe(3,4−F 2 )、Phe(3,4−Cl 2 )、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH 2 )、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH 2 )、Phe(4−N 3 )、Phe(4−OMe)、もしくはPhe(4−OBzl))、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11が、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(3,4−F 2 )、Phe(4−CO 2 H)、βhPhe(4−F)、α−Me−Trp、4−フェニルシクロヘキシル、Phe(4−CF 3 )、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tic、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tert−ブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ、Phe(4−OBzl)、Octgly、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CONH 2 )、Phe(3,4−OMe 2 )、Phe(2,3−Cl 2 )、Phe(2,3−F 2 )、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはBip、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12が、α−MeLys、α−MeOrn、α−MeLeu、α−MeVal、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、MeLeu、Aib、(D)Ala、(D)Asn、(D)Leu、(D)Asp、(D)Phe、(D)Thr、3−Pal、Aib、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、hArg、hLeu、Ile、Lys、Leu、Asn、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Arg、Ser、ThrもしくはTle、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13が、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Thr、(D)Phe、Ala、Aib、α−MeLeu、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Lys、Arg、Orn、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、Lys、Leu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Asp、Arg、Ser、スピロ−pip、Thr、Tba、Tlc、ValもしくはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14が、Asn、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicまたはTyr、Lys(Ac)、Orn、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15が、Gly、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、Asn、Ser、AEA、Asp、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Gln、ArgまたはSer、β−Ala、Arg、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16が、存在しないか、Gly、Ala、Asp、Ser、Pro、AsnもしくはThr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X17が、存在しないか、Glu、Ser、GlyもしくはGln、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X18が、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X19が、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;そして
X20が、存在しないか、または任意のアミノ酸である、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目18)
X4とX9との間の前記結合がジスルフィド結合である、項目17に記載のペプチド阻害剤。
(項目19)
X1、X2、およびX3のうちの1つまたは複数が存在しない、項目1から18のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目20)
X17、X19およびX20のうちの1つまたは複数が存在しない、項目1から19のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目21)
X4またはX9の一方または両方が、Penである、項目17から20のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目22)
X4およびX9の両方が、Penである、項目21に記載のペプチド阻害剤。
(項目23)
X18が(D)−Lysである、項目17から22のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目24)
以下:
X5が、Arg、Asn、Gln、Dap、Ornであること;
X6が、ThrまたはSerであること;
X7が、Trp、2−Nal、1−Nal、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(Bzl)またはPhe(4−Me)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrpまたは1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマンであること;および
X8が、Gln、Val、Phe、Glu、Lysであること
のうちの1つもしくはそれ超、2つもしくはそれ超、3もしくはそれ超、または4つを含む、項目17から23のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目25)
以下:
X10が、Tyr、Phe(4−OBzl)、Phe(4−OMe)、Phe(4−CONH 2 )、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(4−tBu)、Phe(4−NH 2 )、Phe(4−Br)、Phe(4−CN)、Phe(4−CO 2 H)、Phe(4−(2アミノエトキシ))またはPhe(4−グアニジノ)であること;
X11が、Trp、2−Nal、1−Nal、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(Bzl)またはPhe(4−Me)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrpまたは1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマンであること;
X12が、Arg、α−MeLys、α−MeLeu、Aibまたはα−MeOrnであること;
X13が、Lys、GluまたはLys(Ac)であること;
X14が、PheまたはAsnであること;
X15が、Asn、Gly、Ser、βAla、またはAlaであること;および
X16が、存在しないかまたはAEAであること
のうちの1つもしくはそれ超、2つもしくはそれ超、3つもしくはそれ超、4つもしくはそれ超、5つもしくはそれ超、6つもしくはそれ超、または7つを含む、項目17から24のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目26)
X4およびX9がPenであり;X5がGlnであり;X6がThrであり;X7がTrpであり;X8がGlnであり;X10がTyr、Phe(4−OMe)または2−Nalであり;X11がTrp、2−Nalまたは1−Nalであり;X12がArg、αMeLysまたはα−MeOrnであり;X13がLys、GluまたはLys(Ac)であり;X14がPheまたはAsnであり;X15がGlyであり;そしてX16が存在しない、項目25に記載のペプチド阻害剤。
(項目27)
X1、X2およびX3のうちの1つまたは複数が存在せず、かつ、X17、X18、X19およびX20のうちの1つもしくはそれ超、2つもしくはそれ超、3つもしくはそれ超、または4つが存在しない、項目26に記載のペプチド阻害剤。
(項目28)
X4が、Abu、Pen、またはCysであり;
X7が、Trp、Bip、Gln、His、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO 2 H)、Phe(4−CONH 2 )、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(4−CF 3 )、ββ−diPheAla、Phe(4−tBu)、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X9が、Abu、Pen、またはCysであり;
X10が、1−Nal、2−Nal、Aic、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、Phe、His、Trp、Thr、Tic、Tyr、4−ピリジルAla、Octgly、Phe類似体もしくはTyr類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11が、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、4−フェニルシクロヘキシル、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(3,4−F 2 )、βhPhe(4−F)、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO 2 H)、Phe(4−CONH 2 )、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(4−CF 3 )、Phe(2,3−Cl 2 )、Phe(2,3−F 2 )、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニン、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Bip、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tertブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−OBzl)、もしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12が、α−MeLys、α−MeOrn、α−MeLeu、MeLeu、Aib、Achc、Acvc、Acpc、Acpc、THP、(D)Ala、(D)Asn、(D)Leu、(D)Asp、(D)Phe、(D)Thr、3−Pal、Aib、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、hArg、hLeu、Ile、Lys、Leu、Asn、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Arg、Ser、ThrもしくはTle、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13が、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Thr、(D)Phe、Ala、Aib、α−MeLeu、βAla、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Arg、Orn、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、Lys、Leu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Asp、Arg、Ser、スピロ−pip、Thr、Tba、Tlc、ValもしくはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14が、Asn、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicもしくはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15が、Gly、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、AEA、Asp、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Gln、ArgもしくはSer、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16が、存在しないか、Gly、Ala、Asp、Ser、Pro、AsnもしくはThr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;そして
X17が、存在しないか、Glu、Ser、GlyもしくはGln、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目29)
X4とX9との間の分子内結合によって環化されている、項目28に記載のペプチド阻害剤。
(項目30)
X1、X2、およびX3のうちの1つまたは複数が存在しない、項目28または29に記載のペプチド阻害剤。
(項目31)
X17、X19およびX20のうちの1つまたは複数が存在しない、項目28から30のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目32)
X4またはX9の一方がAbuであり、X4またはX9の他方はAbuではない、項目28から31のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目33)
以下:
X5が、Arg、Gln、DapまたはOrnであること;
X6が、ThrまたはSerであること;
X7が、Trp、2−Nal、1−Nal、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−OBzl)、Phe(4−Me)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、またはα−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマンであること;および
X8が、Gln、Val、Phe、GluまたはLysであること
のうちの1つもしくはそれ超、2つもしくはそれ超、3もしくはそれ超、または4つを含む、項目28から32のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目34)
以下:
X10が、Tyr、Phe(4−OBzl)、Phe(4−OMe)、Phe(4−CONH 2 )、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(4−tBu)、Phe(4−NH 2 )、Phe(4−Br)、Phe(4−CN)、Phe(4−CO 2 H)、Phe(4−(2アミノエトキシ))またはPhe(4−グアナジノ)であること;
X11が、Trp、2−Nal、1−Nal、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(Bzl)またはPhe(4−Me)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrpまたは1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマンであること;
X12が、Arg、hLeu、(D)Asn、Aib、α−MeLys、α−MeLeu、α−Me−Val、α−MeOrn、Achc、Acvc、Acpc、Acpc、またはTHPであること;
X13が、Lys、GluまたはLys(Ac)であること;
X14が、PheまたはAsnであること;
X15が、Gly、Ser、Asn、βAlaまたはAlaであること;および
X16が、存在しないかまたはAEAであること
のうちの1つもしくはそれ超、2つもしくはそれ超、3つもしくはそれ超、4つもしくはそれ超、5つもしくはそれ超、6つもしくはそれ超、または7つを含む、項目28から33のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目35)
前記ペプチド阻害剤が、式I:
R 1 −X−R 2 (I)
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含み、式中、R 1 が結合、水素、C1〜C6アルキル、C6〜C12アリール、C6〜C12アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C20アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み;Xがアミノ酸配列であり;そしてR 2 がOHまたはNH 2 である、項目1から34のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目36)
インターロイキン23受容体のペプチド二量体阻害剤であって、前記ペプチド二量体阻害剤は、1つまたは複数のリンカー部分を介して接続された2つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットは、項目1から35のいずれか一項に記載の配列または構造を有する、ペプチド二量体阻害剤。
(項目37)
ペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、X4とX9との間の分子内結合によって環化されている、項目36に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目38)
分子内結合の一方または両方が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、セレノエーテル、ジセレニド、またはオレフィン結合である、項目37に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目39)
前記リンカー部分が、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸(IDA)リンカー、β−Ala−イミノ二酢酸(β−Ala−IDA)リンカー、またはPEGリンカーである、項目36から38のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目40)
各ペプチド単量体サブユニットのN末端が、前記リンカー部分によって接続されているか、または各ペプチド単量体サブユニットのC末端が、前記リンカー部分によって接続されている、項目36から39のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目41)
以下のアミノ酸配列:
[Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENG−NH2] 2 DIG(配列番号996);
[Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeVal]−[Lys(Ac)]−NN−[D)Lys] 2 DIG(配列番号756);
[Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeVal]−[Lys(Ac)]−NN−[D)Lys]] 2 DIG(配列番号757);
[Ac−[Pen]−QTWQ[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeVal]−KNN−NH 2 ] 2 DIG(配列番号758);
[Ac−[Pen]−QTWQ[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]]−[2−Nal]−K−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ] 2 DIG(配列番号759);
[Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ] 2 DIG(配列番号532);
[Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENG−NH2] 2 DIG(配列番号996);または
[Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe(4−CONH 2 )]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ] 2 DIG(配列番号534)
のうちの1つを含む、項目36に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目42)
項目1から35のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤、または項目36から41のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤のペプチド単量体サブユニットの一方もしくは両方をコードする配列を含むポリヌクレオチド。
(項目43)
項目42に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
(項目44)
項目1から35のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤もしくは項目36から41のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物。
(項目45)
腸溶コーティングをさらに含む、項目44に記載の医薬組成物。
(項目46)
前記腸溶コーティングが、被験体の下部胃腸系内で前記医薬組成物を保護および放出する、項目45に記載の医薬組成物。
(項目47)
被験体における、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病(非熱帯性スプルー)、血清反応陰性関節症を伴う腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法に伴う大腸炎、白血球接着不全症−1に見られるような先天免疫の障害を伴う大腸炎、慢性肉芽腫症、糖原病1b型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・アルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の項目44から46のいずれか一項に記載の医薬組成物を提供するステップを含む、方法。
(項目48)
前記医薬組成物が、前記被験体に、経口、非経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気療法、噴霧、舌下、頬側、非経口、直腸、眼内、吸入、局所的、膣、または局所的投与経路によって提供される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記医薬組成物が、前記被験体に経口的に提供される、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病を治療するための、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記医薬組成物が、前記被験体に、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、腹膜に、または静脈内に提供される、乾癬を治療するための、項目47に記載の方法。
(項目51)
前記ペプチド阻害剤または前記ペプチド二量体阻害剤が、インターロイキン23(IL−23)のインターロイキン23受容体(IL−23R)への結合を阻害する、項目47から50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
炎症性疾患または障害を阻害または軽減する候補化合物の能力を評価する方法であって、
(a)ラットに、炎症性腸疾患(IBD)を誘発するのに十分な量のデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)または2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)を提供するステップ;
(b)前記ラットに、ある量の候補化合物を提供するステップ;および
(c)前記DSSおよび前記候補化合物を提供した後に前記ラットに存在するIBD症状の量を測定するステップ
を含み、
(c)において測定されたIBD症状の量が、前記ある量のDSSまたはTNBSが提供され、かつある量の対照化合物が提供されるかまたはペプチドが提供されない対照ラット(例えば、ビヒクル対照)において測定された量よりも有意に少なければ、前記候補化合物が、前記炎症性疾患または障害を阻害または軽減する、方法。
(項目53)
抗IL−23p19抗体を陽性対照として使用する、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記候補化合物が、ヒトにおける前記炎症性疾患または障害を阻害または軽減する、項目52に記載の方法。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、前記ペプチド阻害剤は、式(Xa):
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Xa)
のアミノ酸配列を含み、式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、X9と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、X4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、任意のアミノ酸であり;
X11は、任意のアミノ酸であり;
X12は、任意のアミノ酸であり;
X13は、任意のアミノ酸であり;
X14は、任意のアミノ酸であり;
X15は、任意のアミノ酸であり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず、
前記ペプチド阻害剤は、X4とX9との間の結合によって環化されており、かつ
前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン23(IL−23)のIL−23受容体への結合を阻害する、ペプチド阻害剤。
(項目2)
X1が、存在せず;
X2が、存在せず;
X3が、存在せず;
X4が、Cys、AbuまたはPenであり;
X5が、Ala、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、Orn、Gln
、Arg、SerまたはThrであり;
X6が、AspまたはThrであり;
X7が、Trpまたは6−クロロ−Trpであり;
X8が、Glu、GlnまたはValであり;
X9が、Cys、AbuまたはPenであり;
X10が、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11が、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、5−ヒドロキシTrp、Phe(3,4−Cl 2 )、TrpまたはTyr(3−tBu)であり;
X12が、3−Pal、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D−Asn、Glu、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジン、Arg、Ser、ThrまたはTHPであり;
X13が、Cit、Asp、Dab、Dap、Phe、His、Dap(Peg2−Ac)、Dap(ピログルタル酸)、Glu、HArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(安息香酸)、Lys(グルタル酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4−イソGlu−Palm)、Lys(ピログルタル酸)、Lys(コハク酸)、Asn、Orn、Gln、Arg、ThrまたはValであり;
X14が、Asp、Dab(Ac)、Dap(Ac)、Phe、His、Lys(Ac)、Met、Asn(イソブチル)、Gln、Arg、TyrまたはAsp(1,4−ジアミノブタン)であり;そして
X15が、Ala、βAla、Glu、Gly、Asn、Gln、ArgまたはSerである、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目3)
X1が、存在せず;
X2が、存在せず;
X3が、存在せず;
X4が、Cys、AbuまたはPenであり;
X5が、Ala、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、Orn、Gln、Arg、SerまたはThrであり;
X6が、AspまたはThrであり;
X7が、Trpまたは6−クロロ−Trpであり;
X8が、GlnまたはValであり;
X9が、Cys、AbuまたはPenであり;
X10が、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11が、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、5−ヒドロキシTrp、Phe(3,4−Cl 2 )、TrpまたはTyr(3−tBu)であり;
X12が、3−Pal、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D−Asn、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジン、またはTHPであり;
X13が、Cit、Asp、Dab、Dap、Phe、His、Dap(Peg2−Ac)、Dap(ピログルタル酸)、Glu、hArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(安息香酸)、Lys(グルタル酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4−イソGlu−Palm)、Lys(ピログルタル酸)、Lys(コハク酸)、Asn、Orn、Gln、Arg、ThrまたはValであり;
X14が、Dab(Ac)、Dap(Ac)、Phe、His、Lys(Ac)、Me
t、Asn、Gln、Arg、またはTyrであり;そして
X15が、Ala、βAla、Gly、Asn、Gln、またはSerである、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目4)
X1が、存在せず;
X2が、存在せず;
X3が、存在せず;
X4が、Cys、AbuまたはPenであり;
X5が、Dap、Dap(Ac)、Gly、Lys、Gln、Arg、Ser、ThrまたはAsnであり;
X6が、Thrであり;
X7が、Trpまたは6−クロロ−Trpであり;
X8が、Glnであり;
X9が、Cys、AbuまたはPenであり;
X10が、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11が、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(3,4−Cl 2 )、またはTrpであり;
X12が、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Aib、α−MeGly(ジエチル)、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、ホモLeu、Lys、Leu、ArgまたはTHPであり;
X13が、Cit、Asp、Dap、Dap(Peg2−Ac)、Dap(ピログルタル酸)、Glu、HArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(安息香酸)、Lys(グルタル酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4−イソGlu−Palm)、Lys(ピログルタル酸)、Lys−コハク酸、Asn、Orn、Gln、Arg、またはValであり;
X14が、Dab(Ac)、Dap(Ac)、His、Lys(Ac)、Asn、Gln、またはTyrであり;そして
X15が、Ala、βAla、Gly、Asn、Gln、またはSerである、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目5)
X1が、存在せず;
X2が、存在せず;
X3が、存在せず;
X4が、Cys、AbuまたはPenであり;
X5が、Dap、Dap(Ac)、Gln、Ser、ThrまたはAsnであり;
X6が、Thrであり;
X7が、Trpであり;
X8が、Glnであり;
X9が、Cys、AbuまたはPenであり;
X10が、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11が、2−NalまたはTrpであり;
X12が、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、hLeu、Leu、またはTHPであり;
X13が、Cit、Asp、Glu、Lys、Lys(Ac)、Asn、またはGlnであり;
X14が、Dab(Ac)、Asn、またはHisであり;そして
X15が、Ala、ベータAla、Gly、Asn、またはGlnである、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目6)
X4が、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシン、またはAbuであり;
X7が、Trp、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctGly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X9が、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、またはSer、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、Ala、hCys、Abu、Met、MeCys、(D)Tyrまたは2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X10が、Tyr、Phe(4−OMe)、1−Nal、2−Nal、Aic、α−MePhe、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、His、hPhe(3,4−ジメトキシ)、hTyr、N−Me−Tyr、Trp、Phe(4−CONH 2 )、Phe(4−フェノキシ)、Thr、Tic、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−CN)、Phe(4−Br)、Phe(4−NH 2 )、Phe(4−F)、Phe(3,5−F 2 )、Phe(4−CH2CO 2 H)、Phe(ペンタ−F)、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(4−CF 3 )、Phe(4−OCH 3 )、Bip、Cha、4−ピリジルアラニン、βhTyr、OctGly、Phe(4−N 3 )、Phe(4−Br)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]またはPhe、Phe類似体、Tyr類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11が、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(3,4−F 2 )、Phe(4−CO 2 H)、βhPhe(4−F)、α−Me−Trp、4−フェニルシクロヘキシル、Phe(4−CF 3 )、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tic、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tert−ブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ、Phe(4−OBzl)、Octgly、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CONH 2 )、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(2,3−Cl 2 )、Phe(2,3−F 2 )、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニン、Bip、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12が、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Aib、D−Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Tyr、Aib、α−MeLeu、α−MeOrn、β−Aib、β−Ala、βhAla、βhArg、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Glu、hArg、Ile、Lys、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Ser、Thr、Tle、t−ブチル
−Gly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13が、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Arg、Orn、Val、βhAla、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、α−MeLeu、Aib、β−Ala、β−Glu、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、hLeu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Ser、β−スピロ−pip、Thr、Tba、TleまたはAib、Cit、hArg、Lys、Asn、Orn、Gln、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14が、Phe、Tyr、Glu、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicβhPhe、Arg、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)、Asp、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15が、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Aea、Asp、Asn、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Arg、β−Ala、Sarc、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16が、Asp、Glu、Ala、AEA、AEP、βhAla、Gaba、Gly、Ser、Pro、Asn、Thrであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;そして
X17が、Leu、Lys、Arg、Glu、Ser、Gly、Glnであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目7)
X4とX9との間の前記結合が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール環、セレノエーテル結合、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である、項目1または6に記載のペプチド阻害剤。
(項目8)
X4がCysであり;X9がCysであり;前記結合がジスルフィド結合である、項目1から7のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目9)
X4がPenであり、X9がPenであり、前記結合がジスルフィド結合である、項目1から7のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目10)
X7が、Trpであり;
X10が、Phe、Tyr、Phe類似体、またはTyr類似体であり;
X11が、Trp、1−Nalまたは2−Nalであり;そして
X12が、Aib、α−Me−Lys、α−Me−Val、α−Me−Leu;Achc、Acvc、Acpc、AcpcまたはTHPである、項目8または9に記載のペプチド阻害剤。
(項目11)
以下のアミノ酸配列:
Ac−[Pen]−Q−T−W−Q−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−Me−Lys]−ENG−NH 2 (配列番号282);
Ac−[Pen]−N−T−W−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号283);
Ac−[Pen]−Q−T−W−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号285);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe(4−CONH 2 )]−[2−Na
l]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号668);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−QNN−NH 2 (配列番号603);
Ac−[Pen]−Q−T−W−Q−[Pen]−[Phe(4−CONH 2 )]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号286);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−NH 2 (配列番号598);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号1034);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENA−NH 2 (配列番号601);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号602);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−QNN−NH 2 (配列番号603);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−ENN−NH 2 (配列番号604);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−Aib−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号605);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NQ−NH 2 (配列番号606);Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号613);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−QNN−NH 2 (配列番号614);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH 2 (配列番号639);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[hLeu]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH 2 (配列番号641);
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号616);
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号632);Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NQ−NH 2 (配列番号617);または
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NQ−NH 2 (配列番号623)、
のいずれかを含み、
2つの前記Penアミノ酸の間にジスルフィド結合を含む、項目10に記載のペプチド阻害剤。
(項目12)
X4が、X9とチオエーテル結合を形成することが可能な炭素側鎖を有する、アミノ酸、脂肪族系酸、脂環式酸または修飾2−メチル芳香族酸であり;
X9が、X4とチオエーテル結合を形成することが可能な硫黄含有アミノ酸であり;そして
X4とX9との間の前記結合が、チオエーテル結合である、項目1または6に記載のペプチド阻害剤。
(項目13)
X4が、Abu、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸であり;そして
X9が、Abu、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、またはD−hCysである、項目12に記載のペプチド阻害剤。
(項目14)
(a)X4がAbuであり、X9がCysであるか、または
(b)X4がCysであり、X9がAbuであり、
X4とX9との間のチオエーテル結合によって環化されている、項目13に記載のペプチド阻害剤。
(項目15)
X7が、Trpであり;
X10が、Phe、Tyr、Phe類似体、またはTyr類似体であり;
X11が、Trp、1−Nalまたは2−Nalであり;そして
X12が、α−Me−Lys、α−Me−Leu、α−Me−Ser、α−Me−Val、Achc、Acvc、Acpc、Acbcまたは4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピランである、項目13または14に記載のペプチド阻害剤。
(項目16)
以下のアミノ酸配列:
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−E−N−G(配列番号430);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeOrn]−ENG−NH 2 (配列番号431);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−CO 2 H)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−NH 2 (配列番号432);Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−NH 2 (配列番号433);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−CONH 2 )]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]NG−NH 2 (配列番号434);Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NA−NH 2 (配列番号435);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NAE−NH 2 (配列番号436);Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENG−NH 2 (配列番号437);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−(2−アミノエトキシ))]−W−[α−MeLys]−E−N−G(配列番号438);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−DNG−NH 2 (配列番号439);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(コハク酸)]−NG−NH 2 (配列番号440);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)
]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(グルタル酸)]−NG−NH 2 (配列番号441);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(ピログルタミン酸)]−NG−NH 2 (配列番号442);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(イソ吉草酸)]−NG−NH 2 (配列番号443);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−[(D)Lys]−NH 2 (配列番号444);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−[AEA]−NH 2 (配列番号445);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Aib]−QNG−NH 2 (配列番号446);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NA−NH 2 (配列番号447);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Aib]−KNG−NH 2 (配列番号448);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−NH 2 (配列番号449);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−[Lys(Ac)]−NG−NH 2 (配列番号656);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−ENG−NH 2 (配列番号657);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 (配列番号658);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENQ−NH 2 (配列番号659);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号912);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeVal]−[Lys(Ac)]−NG−NH 2 (配列番号660);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[hLeu]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH 2 (配列番号661);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−ENQ−NH 2 (配列番号662);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−ENN−NH 2 (配列番号663);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)
]]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−ENN−NH 2 (配列番号664);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLeu)−[Cit]−NN−NH 2 (配列番号665);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 (配列番号766);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NG−NH 2 (配列番号767);
Ac−E−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号965);
Ac−(D)Glu−[シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号966);
Ac−Arg−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号967);
Ac−[(D)Arg−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号1041);
Ac−F−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号969);Ac−[(D)Phe]−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号970);
Ac−[2−Nal]−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号971);
Ac−Leu−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号973);
Ac−[(D)Gln]−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号1042);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−ENG−NH 2 (配列番号842);
Ac−T−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH 2 (配列番号972);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−QN−[βAla]−NH 2 (配列番号752);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Acbc]−ENN−NH 2 (配列番号753);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Achc]−ENN−NH 2 (配列番号754);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Acvc]−ENN−NH 2 (配列番号755);
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジン]−ENN−NH 2 (
配列番号979);または
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH 2 (配列番号980)、
のいずれかを含み、
前記Abuと前記Cとの間にチオエーテル結合を含む、項目15に記載のペプチド阻害剤。
(項目17)
X4が、Pen、CysまたはホモCysであり;
X5が、任意のアミノ酸であり;
X6が、任意のアミノ酸であり;
X7が、Trp、Bip、Gln、His、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−Me−Trp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO 2 H)、Phe(4−CONH 2 )、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(4−CF 3 )、Phe(4−tBu)、ββ−diPheAla、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X8が、任意のアミノ酸であり;
X9が、Pen、CysまたはhCysであり;
X10が、1−Nal、2−Nal、Aic、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、Phe、His、Trp、Thr、Tic、Tyr、4−ピリジルAla、Octgly、Phe類似体またはTyr類似体(任意選択で、Phe(3,4−F 2 )、Phe(3,4−Cl 2 )、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH 2 )、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH 2 )、Phe(4−N 3 )、Phe(4−OMe)、もしくはPhe(4−OBzl))、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11が、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(3,4−F 2 )、Phe(4−CO 2 H)、βhPhe(4−F)、α−Me−Trp、4−フェニルシクロヘキシル、Phe(4−CF 3 )、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tic、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tert−ブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ、Phe(4−OBzl)、Octgly、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CONH 2 )、Phe(3,4−OMe 2 )、Phe(2,3−Cl 2 )、Phe(2,3−F 2 )、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはBip、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12が、α−MeLys、α−MeOrn、α−MeLeu、α−MeVal、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、MeLeu、Aib、(D)Ala、(D)Asn、(D)Leu、(D)Asp、(D)Phe、(D)Thr、3−Pal、Aib、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、hArg、hLeu、Ile、Lys、Leu、Asn、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro
、Gln、Arg、Ser、ThrもしくはTle、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13が、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Thr、(D)Phe、Ala、Aib、α−MeLeu、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Lys、Arg、Orn、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、Lys、Leu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Asp、Arg、Ser、スピロ−pip、Thr、Tba、Tlc、ValもしくはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14が、Asn、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicまたはTyr、Lys(Ac)、Orn、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15が、Gly、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、Asn、Ser、AEA、Asp、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Gln、ArgまたはSer、β−Ala、Arg、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16が、存在しないか、Gly、Ala、Asp、Ser、Pro、AsnもしくはThr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X17が、存在しないか、Glu、Ser、GlyもしくはGln、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X18が、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X19が、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;そして
X20が、存在しないか、または任意のアミノ酸である、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目18)
X4とX9との間の前記結合がジスルフィド結合である、項目17に記載のペプチド阻害剤。
(項目19)
X1、X2、およびX3のうちの1つまたは複数が存在しない、項目1から18のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目20)
X17、X19およびX20のうちの1つまたは複数が存在しない、項目1から19のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目21)
X4またはX9の一方または両方が、Penである、項目17から20のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目22)
X4およびX9の両方が、Penである、項目21に記載のペプチド阻害剤。
(項目23)
X18が(D)−Lysである、項目17から22のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目24)
以下:
X5が、Arg、Asn、Gln、Dap、Ornであること;
X6が、ThrまたはSerであること;
X7が、Trp、2−Nal、1−Nal、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(Bzl)またはPhe(4−Me)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrpまたは1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマンであること;および
X8が、Gln、Val、Phe、Glu、Lysであること
のうちの1つもしくはそれ超、2つもしくはそれ超、3もしくはそれ超、または4つを含む、項目17から23のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目25)
以下:
X10が、Tyr、Phe(4−OBzl)、Phe(4−OMe)、Phe(4−CONH 2 )、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(4−tBu)、Phe(4−NH 2 )、Phe(4−Br)、Phe(4−CN)、Phe(4−CO 2 H)、Phe(4−(2アミノエトキシ))またはPhe(4−グアニジノ)であること;
X11が、Trp、2−Nal、1−Nal、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(Bzl)またはPhe(4−Me)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrpまたは1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマンであること;
X12が、Arg、α−MeLys、α−MeLeu、Aibまたはα−MeOrnであること;
X13が、Lys、GluまたはLys(Ac)であること;
X14が、PheまたはAsnであること;
X15が、Asn、Gly、Ser、βAla、またはAlaであること;および
X16が、存在しないかまたはAEAであること
のうちの1つもしくはそれ超、2つもしくはそれ超、3つもしくはそれ超、4つもしくはそれ超、5つもしくはそれ超、6つもしくはそれ超、または7つを含む、項目17から24のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目26)
X4およびX9がPenであり;X5がGlnであり;X6がThrであり;X7がTrpであり;X8がGlnであり;X10がTyr、Phe(4−OMe)または2−Nalであり;X11がTrp、2−Nalまたは1−Nalであり;X12がArg、αMeLysまたはα−MeOrnであり;X13がLys、GluまたはLys(Ac)であり;X14がPheまたはAsnであり;X15がGlyであり;そしてX16が存在しない、項目25に記載のペプチド阻害剤。
(項目27)
X1、X2およびX3のうちの1つまたは複数が存在せず、かつ、X17、X18、X19およびX20のうちの1つもしくはそれ超、2つもしくはそれ超、3つもしくはそれ超、または4つが存在しない、項目26に記載のペプチド阻害剤。
(項目28)
X4が、Abu、Pen、またはCysであり;
X7が、Trp、Bip、Gln、His、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO 2 H)、Phe(4−CONH 2 )、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(4−CF 3 )、ββ−diPheAla、Phe(4−tBu)、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X9が、Abu、Pen、またはCysであり;
X10が、1−Nal、2−Nal、Aic、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、Phe、His、Trp、Thr、Tic、Tyr、4−ピリジルAla、Octgly、Phe類似体もしくはTyr類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11が、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、4−フェニルシクロヘキシル、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(3,4−F 2 )、
βhPhe(4−F)、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO 2 H)、Phe(4−CONH 2 )、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(4−CF 3 )、Phe(2,3−Cl 2 )、Phe(2,3−F 2 )、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニン、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Bip、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tertブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−OBzl)、もしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12が、α−MeLys、α−MeOrn、α−MeLeu、MeLeu、Aib、Achc、Acvc、Acpc、Acpc、THP、(D)Ala、(D)Asn、(D)Leu、(D)Asp、(D)Phe、(D)Thr、3−Pal、Aib、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、hArg、hLeu、Ile、Lys、Leu、Asn、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Arg、Ser、ThrもしくはTle、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13が、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Thr、(D)Phe、Ala、Aib、α−MeLeu、βAla、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Arg、Orn、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、Lys、Leu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Asp、Arg、Ser、スピロ−pip、Thr、Tba、Tlc、ValもしくはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14が、Asn、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicもしくはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15が、Gly、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、AEA、Asp、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Gln、ArgもしくはSer、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16が、存在しないか、Gly、Ala、Asp、Ser、Pro、AsnもしくはThr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;そして
X17が、存在しないか、Glu、Ser、GlyもしくはGln、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である、項目1に記載のペプチド阻害剤。(項目29)
X4とX9との間の分子内結合によって環化されている、項目28に記載のペプチド阻害剤。
(項目30)
X1、X2、およびX3のうちの1つまたは複数が存在しない、項目28または29に記載のペプチド阻害剤。
(項目31)
X17、X19およびX20のうちの1つまたは複数が存在しない、項目28から30のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目32)
X4またはX9の一方がAbuであり、X4またはX9の他方はAbuではない、項目28から31のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目33)
以下:
X5が、Arg、Gln、DapまたはOrnであること;
X6が、ThrまたはSerであること;
X7が、Trp、2−Nal、1−Nal、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−OBzl)、Phe(4−Me)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、またはα−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマンであること;および
X8が、Gln、Val、Phe、GluまたはLysであること
のうちの1つもしくはそれ超、2つもしくはそれ超、3もしくはそれ超、または4つを含む、項目28から32のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目34)
以下:
X10が、Tyr、Phe(4−OBzl)、Phe(4−OMe)、Phe(4−CONH 2 )、Phe(3,4−Cl 2 )、Phe(4−tBu)、Phe(4−NH 2 )、Phe(4−Br)、Phe(4−CN)、Phe(4−CO 2 H)、Phe(4−(2アミノエトキシ))またはPhe(4−グアナジノ)であること;
X11が、Trp、2−Nal、1−Nal、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(Bzl)またはPhe(4−Me)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrpまたは1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマンであること;
X12が、Arg、hLeu、(D)Asn、Aib、α−MeLys、α−MeLeu、α−Me−Val、α−MeOrn、Achc、Acvc、Acpc、Acpc、またはTHPであること;
X13が、Lys、GluまたはLys(Ac)であること;
X14が、PheまたはAsnであること;
X15が、Gly、Ser、Asn、βAlaまたはAlaであること;および
X16が、存在しないかまたはAEAであること
のうちの1つもしくはそれ超、2つもしくはそれ超、3つもしくはそれ超、4つもしくはそれ超、5つもしくはそれ超、6つもしくはそれ超、または7つを含む、項目28から33のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目35)
前記ペプチド阻害剤が、式I:
R 1 −X−R 2 (I)
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含み、式中、R 1 が結合、水素、C1〜C6アルキル、C6〜C12アリール、C6〜C12アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C20アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み;Xがアミノ酸配列であり;そしてR 2 がOHまたはNH 2 である、項目1から34のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
(項目36)
インターロイキン23受容体のペプチド二量体阻害剤であって、前記ペプチド二量体阻害剤は、1つまたは複数のリンカー部分を介して接続された2つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットは、項目1から35のいずれか一項に記載の配列または構造を有する、ペプチド二量体阻害剤。
(項目37)
ペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、X4とX9との間の分子内結合によって環化されている、項目36に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目38)
分子内結合の一方または両方が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、セレノエーテル、ジセレニド、またはオレフィン結合である、項目37に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目39)
前記リンカー部分が、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸(IDA)リンカー、β−Ala−イミノ二酢酸(β−Ala−IDA)リンカー、またはPEGリンカーである、項目36から38のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目40)
各ペプチド単量体サブユニットのN末端が、前記リンカー部分によって接続されているか、または各ペプチド単量体サブユニットのC末端が、前記リンカー部分によって接続されている、項目36から39のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目41)
以下のアミノ酸配列:
[Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENG−NH2] 2 DIG(配列番号996);
[Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeVal]−[Lys(Ac)]−NN−[D)Lys] 2 DIG(配列番号756);
[Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeVal]−[Lys(Ac)]−NN−[D)Lys]] 2 DIG(配列番号757);
[Ac−[Pen]−QTWQ[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeVal]−KNN−NH 2 ] 2 DIG(配列番号758);
[Ac−[Pen]−QTWQ[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]]−[2−Nal]−K−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ] 2 DIG(配列番号759);
[Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ] 2 DIG(配列番号532);
[Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENG−NH2] 2 DIG(配列番号996);または
[Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe(4−CONH 2 )]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH 2 ] 2 DIG(配列番号534)
のうちの1つを含む、項目36に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目42)
項目1から35のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤、または項目36から41のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤のペプチド単量体サブユニットの一方もしくは両方をコードする配列を含むポリヌクレオチド。
(項目43)
項目42に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
(項目44)
項目1から35のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤もしくは項目36から41のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物。
(項目45)
腸溶コーティングをさらに含む、項目44に記載の医薬組成物。
(項目46)
前記腸溶コーティングが、被験体の下部胃腸系内で前記医薬組成物を保護および放出する、項目45に記載の医薬組成物。
(項目47)
被験体における、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病
(非熱帯性スプルー)、血清反応陰性関節症を伴う腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法に伴う大腸炎、白血球接着不全症−1に見られるような先天免疫の障害を伴う大腸炎、慢性肉芽腫症、糖原病1b型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・アルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の項目44から46のいずれか一項に記載の医薬組成物を提供するステップを含む、方法。
(項目48)
前記医薬組成物が、前記被験体に、経口、非経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気療法、噴霧、舌下、頬側、非経口、直腸、眼内、吸入、局所的、膣、または局所的投与経路によって提供される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記医薬組成物が、前記被験体に経口的に提供される、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病を治療するための、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記医薬組成物が、前記被験体に、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、腹膜に、または静脈内に提供される、乾癬を治療するための、項目47に記載の方法。
(項目51)
前記ペプチド阻害剤または前記ペプチド二量体阻害剤が、インターロイキン23(IL−23)のインターロイキン23受容体(IL−23R)への結合を阻害する、項目47から50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
炎症性疾患または障害を阻害または軽減する候補化合物の能力を評価する方法であって、
(a)ラットに、炎症性腸疾患(IBD)を誘発するのに十分な量のデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)または2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)を提供するステップ;
(b)前記ラットに、ある量の候補化合物を提供するステップ;および
(c)前記DSSおよび前記候補化合物を提供した後に前記ラットに存在するIBD症状の量を測定するステップ
を含み、
(c)において測定されたIBD症状の量が、前記ある量のDSSまたはTNBSが提供され、かつある量の対照化合物が提供されるかまたはペプチドが提供されない対照ラット(例えば、ビヒクル対照)において測定された量よりも有意に少なければ、前記候補化合物が、前記炎症性疾患または障害を阻害または軽減する、方法。
(項目53)
抗IL−23p19抗体を陽性対照として使用する、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記候補化合物が、ヒトにおける前記炎症性疾患または障害を阻害または軽減する、項目52に記載の方法。
Claims (54)
- インターロイキン23受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、前記ペプチド阻害剤は、式(Xa):
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(Xa)
のアミノ酸配列を含み、式中、
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、X9と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、X4と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり;
X10は、任意のアミノ酸であり;
X11は、任意のアミノ酸であり;
X12は、任意のアミノ酸であり;
X13は、任意のアミノ酸であり;
X14は、任意のアミノ酸であり;
X15は、任意のアミノ酸であり;
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず、
前記ペプチド阻害剤は、X4とX9との間の結合によって環化されており、かつ
前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン23(IL−23)のIL−23受容体への結合を阻害する、ペプチド阻害剤。 - X1が、存在せず;
X2が、存在せず;
X3が、存在せず;
X4が、Cys、AbuまたはPenであり;
X5が、Ala、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N−MeGln、N−MeArg、Orn、Gln、Arg、SerまたはThrであり;
X6が、AspまたはThrであり;
X7が、Trpまたは6−クロロ−Trpであり;
X8が、Glu、GlnまたはValであり;
X9が、Cys、AbuまたはPenであり;
X10が、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11が、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、5−ヒドロキシTrp、Phe(3,4−Cl2)、TrpまたはTyr(3−tBu)であり;
X12が、3−Pal、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D−Asn、Glu、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジン、Arg、Ser、ThrまたはTHPであり;
X13が、Cit、Asp、Dab、Dap、Phe、His、Dap(Peg2−Ac)、Dap(ピログルタル酸)、Glu、HArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(安息香酸)、Lys(グルタル酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4−イソGlu−Palm)、Lys(ピログルタル酸)、Lys(コハク酸)、Asn、Orn、Gln、Arg、ThrまたはValであり;
X14が、Asp、Dab(Ac)、Dap(Ac)、Phe、His、Lys(Ac)、Met、Asn(イソブチル)、Gln、Arg、TyrまたはAsp(1,4−ジアミノブタン)であり;そして
X15が、Ala、βAla、Glu、Gly、Asn、Gln、ArgまたはSerである、請求項1に記載のペプチド阻害剤。 - X1が、存在せず;
X2が、存在せず;
X3が、存在せず;
X4が、Cys、AbuまたはPenであり;
X5が、Ala、α−MeOrn、α−MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、Orn、Gln、Arg、SerまたはThrであり;
X6が、AspまたはThrであり;
X7が、Trpまたは6−クロロ−Trpであり;
X8が、GlnまたはValであり;
X9が、Cys、AbuまたはPenであり;
X10が、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11が、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、5−ヒドロキシTrp、Phe(3,4−Cl2)、TrpまたはTyr(3−tBu)であり;
X12が、3−Pal、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D−Asn、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジン、またはTHPであり;
X13が、Cit、Asp、Dab、Dap、Phe、His、Dap(Peg2−Ac)、Dap(ピログルタル酸)、Glu、hArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(安息香酸)、Lys(グルタル酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4−イソGlu−Palm)、Lys(ピログルタル酸)、Lys(コハク酸)、Asn、Orn、Gln、Arg、ThrまたはValであり;
X14が、Dab(Ac)、Dap(Ac)、Phe、His、Lys(Ac)、Met、Asn、Gln、Arg、またはTyrであり;そして
X15が、Ala、βAla、Gly、Asn、Gln、またはSerである、請求項1に記載のペプチド阻害剤。 - X1が、存在せず;
X2が、存在せず;
X3が、存在せず;
X4が、Cys、AbuまたはPenであり;
X5が、Dap、Dap(Ac)、Gly、Lys、Gln、Arg、Ser、ThrまたはAsnであり;
X6が、Thrであり;
X7が、Trpまたは6−クロロ−Trpであり;
X8が、Glnであり;
X9が、Cys、AbuまたはPenであり;
X10が、2−Nal、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11が、1−Nal、2−Nal、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(3,4−Cl2)、またはTrpであり;
X12が、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Aib、α−MeGly(ジエチル)、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Cha、Cit、ホモLeu、Lys、Leu、ArgまたはTHPであり;
X13が、Cit、Asp、Dap、Dap(Peg2−Ac)、Dap(ピログルタル酸)、Glu、HArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(安息香酸)、Lys(グルタル酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4−イソGlu−Palm)、Lys(ピログルタル酸)、Lys−コハク酸、Asn、Orn、Gln、Arg、またはValであり;
X14が、Dab(Ac)、Dap(Ac)、His、Lys(Ac)、Asn、Gln、またはTyrであり;そして
X15が、Ala、βAla、Gly、Asn、Gln、またはSerである、請求項1に記載のペプチド阻害剤。 - X1が、存在せず;
X2が、存在せず;
X3が、存在せず;
X4が、Cys、AbuまたはPenであり;
X5が、Dap、Dap(Ac)、Gln、Ser、ThrまたはAsnであり;
X6が、Thrであり;
X7が、Trpであり;
X8が、Glnであり;
X9が、Cys、AbuまたはPenであり;
X10が、Phe類似体、Tyr、またはTyr類似体であり;
X11が、2−NalまたはTrpであり;
X12が、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−MeLeu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、hLeu、Leu、またはTHPであり;
X13が、Cit、Asp、Glu、Lys、Lys(Ac)、Asn、またはGlnであり;
X14が、Dab(Ac)、Asn、またはHisであり;そして
X15が、Ala、ベータAla、Gly、Asn、またはGlnである、請求項1に記載のペプチド阻害剤。 - X4が、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Sec、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、2−(5’−ヘキセニル)グリシン、またはAbuであり;
X7が、Trp、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctGly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X9が、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、D−hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D−Dap、D−Dab、D−Asp、D−Glu、D−Lys、Asp、Leu、Val、Phe、またはSer、Sec、Abu、β−アジド−Ala−OH、プロパルギルグリシン、2−2−アリルグリシン、2−(3’−ブテニル)グリシン、2−(4’−ペンテニル)グリシン、Ala、hCys、Abu、Met、MeCys、(D)Tyrまたは2−(5’−ヘキセニル)グリシンであり;
X10が、Tyr、Phe(4−OMe)、1−Nal、2−Nal、Aic、α−MePhe、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、His、hPhe(3,4−ジメトキシ)、hTyr、N−Me−Tyr、Trp、Phe(4−CONH2)、Phe(4−フェノキシ)、Thr、Tic、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−CN)、Phe(4−Br)、Phe(4−NH2)、Phe(4−F)、Phe(3,5−F2)、Phe(4−CH2CO2H)、Phe(ペンタ−F)、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−CF3)、Phe(4−OCH3)、Bip、Cha、4−ピリジルアラニン、βhTyr、OctGly、Phe(4−N3)、Phe(4−Br)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]またはPhe、Phe類似体、Tyr類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11が、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3,4−F2)、Phe(4−CO2H)、βhPhe(4−F)、α−Me−Trp、4−フェニルシクロヘキシル、Phe(4−CF3)、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tic、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tert−ブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ、Phe(4−OBzl)、Octgly、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(2,3−Cl2)、Phe(2,3−F2)、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニン、Bip、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12が、His、Phe、Arg、N−Me−His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3−Pal、t−ブチル−Ala、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α−ジエチルGly、α−MeLys、α−MeLys(Ac)、α−Me−Leu、α−MeOrn、α−MeSer、α−MeVal、Aib、D−Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Tyr、Aib、α−MeLeu、α−MeOrn、β−Aib、β−Ala、βhAla、βhArg、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Glu、hArg、Ile、Lys、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Ser、Thr、Tle、t−ブチル−Gly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13が、Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Arg、Orn、Val、βhAla、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、α−MeLeu、Aib、β−Ala、β−Glu、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、hLeu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Ser、β−スピロ−pip、Thr、Tba、TleまたはAib、Cit、hArg、Lys、Asn、Orn、Gln、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14が、Phe、Tyr、Glu、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicβhPhe、Arg、Lys(Ac)、His;Dap(Ac)、Dab(Ac)、Asp、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15が、Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Aea、Asp、Asn、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Arg、β−Ala、Sarc、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16が、Asp、Glu、Ala、AEA、AEP、βhAla、Gaba、Gly、Ser、Pro、Asn、Thrであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;そして
X17が、Leu、Lys、Arg、Glu、Ser、Gly、Glnであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である、請求項1に記載のペプチド阻害剤。 - X4とX9との間の前記結合が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール環、セレノエーテル結合、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である、請求項1または6に記載のペプチド阻害剤。
- X4がCysであり;X9がCysであり;前記結合がジスルフィド結合である、請求項1から7のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
- X4がPenであり、X9がPenであり、前記結合がジスルフィド結合である、請求項1から7のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
- X7が、Trpであり;
X10が、Phe、Tyr、Phe類似体、またはTyr類似体であり;
X11が、Trp、1−Nalまたは2−Nalであり;そして
X12が、Aib、α−Me−Lys、α−Me−Val、α−Me−Leu;Achc、Acvc、Acpc、AcpcまたはTHPである、請求項8または9に記載のペプチド阻害剤。 - 以下のアミノ酸配列:
Ac−[Pen]−Q−T−W−Q−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−Me−Lys]−ENG−NH2;
Ac−[Pen]−N−T−W−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−Q−T−W−Q−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe(4−CONH2)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−QNN−NH2;
Ac−[Pen]−Q−T−W−Q−[Pen]−[Phe(4−CONH2)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENA−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−QNN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−ENN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−Aib−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NQ−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−QNN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[hLeu]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−NTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NQ−NH2;または
Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NQ−NH2、
のいずれかを含み、
2つの前記Penアミノ酸の間にジスルフィド結合を含む、請求項10に記載のペプチド阻害剤。 - X4が、X9とチオエーテル結合を形成することが可能な炭素側鎖を有する、アミノ酸、脂肪族系酸、脂環式酸または修飾2−メチル芳香族酸であり;
X9が、X4とチオエーテル結合を形成することが可能な硫黄含有アミノ酸であり;そして
X4とX9との間の前記結合が、チオエーテル結合である、請求項1または6に記載のペプチド阻害剤。 - X4が、Abu、2−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、2−クロロ−酢酸、3−クロロ−プロパン酸、4−クロロ−酪酸、3−クロロ−イソ酪酸であり;そして
X9が、Abu、Cys、Pen、hCys、D−Pen、D−Cys、またはD−hCysである、請求項12に記載のペプチド阻害剤。 - (a)X4がAbuであり、X9がCysであるか、または
(b)X4がCysであり、X9がAbuであり、
X4とX9との間のチオエーテル結合によって環化されている、請求項13に記載のペプチド阻害剤。 - X7が、Trpであり;
X10が、Phe、Tyr、Phe類似体、またはTyr類似体であり;
X11が、Trp、1−Nalまたは2−Nalであり;そして
X12が、α−Me−Lys、α−Me−Leu、α−Me−Ser、α−Me−Val、Achc、Acvc、Acpc、Acbcまたは4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピランである、請求項13または14に記載のペプチド阻害剤。 - 以下のアミノ酸配列:
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−E−N−G;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeOrn]−ENG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−CO2H)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−CONH2)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]NG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NA−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NAE−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe(4−(2−アミノエトキシ))]−W−[α−MeLys]−E−N−G;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−DNG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(コハク酸)]−NG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(グルタル酸)]−NG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(ピログルタミン酸)]−NG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(イソ吉草酸)]−NG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−[(D)Lys]−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−[AEA]−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Aib]−QNG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NA−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Aib]−KNG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−[Lys(Ac)]−NG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−ENG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENQ−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeVal]−[Lys(Ac)]−NG−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[hLeu]−[Lys(Ac)]−N−[βAla]−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−ENQ−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys(Ac)]−ENN−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−ENN−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLeu)−[Cit]−NN−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−[Lys(Ac)]−NN−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Aib]−[Lys(Ac)]−NG−NH2;
Ac−E−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH2;
Ac−(D)Glu−[シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH2;
Ac−Arg−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH2;
Ac−[(D)Arg−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH2;
Ac−F−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH2;
Ac−[(D)Phe]−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH2;
Ac−[2−Nal]−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH2;
Ac−Leu−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH2;
Ac−[(D)Qln]−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−ENG−NH2;
Ac−T−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENN−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeLeu]−QN−[βAla]−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Acbc]−ENN−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Achc]−ENN−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[Acvc]−ENN−NH2;
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−ピペリジン]−ENN−NH2;または
Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe[4−(2−アミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン]−ENN−NH2、
のいずれかを含み、
前記Abuと前記Cとの間にチオエーテル結合を含む、請求項15に記載のペプチド阻害剤。 - X4が、Pen、CysまたはホモCysであり;
X5が、任意のアミノ酸であり;
X6が、任意のアミノ酸であり;
X7が、Trp、Bip、Gln、His、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−Me−Trp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO2H)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(4−CF3)、Phe(4−tBu)、ββ−diPheAla、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X8が、任意のアミノ酸であり;
X9が、Pen、CysまたはhCysであり;
X10が、1−Nal、2−Nal、Aic、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、Phe、His、Trp、Thr、Tic、Tyr、4−ピリジルAla、Octgly、Phe類似体またはTyr類似体(任意選択で、Phe(3,4−F2)、Phe(3,4−Cl2)、F(3−Me)、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe[4−(2−(アセチル−アミノエトキシ)]、Phe(4−Br)、Phe(4−CONH2)、Phe(4−Cl)、Phe(4−CN)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−Me)、Phe(4−NH2)、Phe(4−N3)、Phe(4−OMe)、もしくはPhe(4−OBzl))、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11が、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3,4−F2)、Phe(4−CO2H)、βhPhe(4−F)、α−Me−Trp、4−フェニルシクロヘキシル、Phe(4−CF3)、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tic、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−OMe)、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tert−ブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ、Phe(4−OBzl)、Octgly、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−OMe2)、Phe(2,3−Cl2)、Phe(2,3−F2)、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはBip、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12が、α−MeLys、α−MeOrn、α−MeLeu、α−MeVal、4−アミノ−4−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、MeLeu、Aib、(D)Ala、(D)Asn、(D)Leu、(D)Asp、(D)Phe、(D)Thr、3−Pal、Aib、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、hArg、hLeu、Ile、Lys、Leu、Asn、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Arg、Ser、ThrもしくはTle、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13が、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Thr、(D)Phe、Ala、Aib、α−MeLeu、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Lys、Arg、Orn、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、Lys、Leu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Asp、Arg、Ser、スピロ−pip、Thr、Tba、Tlc、ValもしくはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14が、Asn、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicまたはTyr、Lys(Ac)、Orn、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15が、Gly、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、Asn、Ser、AEA、Asp、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Gln、ArgまたはSer、β−Ala、Arg、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16が、存在しないか、Gly、Ala、Asp、Ser、Pro、AsnもしくはThr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X17が、存在しないか、Glu、Ser、GlyもしくはGln、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X18が、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;
X19が、存在しないか、または任意のアミノ酸であり;そして
X20が、存在しないか、または任意のアミノ酸である、請求項1に記載のペプチド阻害剤。 - X4とX9との間の前記結合がジスルフィド結合である、請求項17に記載のペプチド阻害剤。
- X1、X2、およびX3のうちの1つまたは複数が存在しない、請求項1から18のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
- X17、X19およびX20のうちの1つまたは複数が存在しない、請求項1から19のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
- X4またはX9の一方または両方が、Penである、請求項17から20のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
- X4およびX9の両方が、Penである、請求項21に記載のペプチド阻害剤。
- X18が(D)−Lysである、請求項17から22のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
- 以下:
X5が、Arg、Asn、Gln、Dap、Ornであること;
X6が、ThrまたはSerであること;
X7が、Trp、2−Nal、1−Nal、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(Bzl)またはPhe(4−Me)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrpまたは1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマンであること;および
X8が、Gln、Val、Phe、Glu、Lysであること
のうちの1つもしくはそれ超、2つもしくはそれ超、3もしくはそれ超、または4つを含む、請求項17から23のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。 - 以下:
X10が、Tyr、Phe(4−OBzl)、Phe(4−OMe)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−tBu)、Phe(4−NH2)、Phe(4−Br)、Phe(4−CN)、Phe(4−CO2H)、Phe(4−(2アミノエトキシ))またはPhe(4−グアニジノ)であること;
X11が、Trp、2−Nal、1−Nal、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(Bzl)またはPhe(4−Me)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrpまたは1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマンであること;
X12が、Arg、α−MeLys、α−MeLeu、Aibまたはα−MeOrnであること;
X13が、Lys、GluまたはLys(Ac)であること;
X14が、PheまたはAsnであること;
X15が、Asn、Gly、Ser、βAla、またはAlaであること;および
X16が、存在しないかまたはAEAであること
のうちの1つもしくはそれ超、2つもしくはそれ超、3つもしくはそれ超、4つもしくはそれ超、5つもしくはそれ超、6つもしくはそれ超、または7つを含む、請求項17から24のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。 - X4およびX9がPenであり;X5がGlnであり;X6がThrであり;X7がTrpであり;X8がGlnであり;X10がTyr、Phe(4−OMe)または2−Nalであり;X11がTrp、2−Nalまたは1−Nalであり;X12がArg、αMeLysまたはα−MeOrnであり;X13がLys、GluまたはLys(Ac)であり;X14がPheまたはAsnであり;X15がGlyであり;そしてX16が存在しない、請求項25に記載のペプチド阻害剤。
- X1、X2およびX3のうちの1つまたは複数が存在せず、かつ、X17、X18、X19およびX20のうちの1つもしくはそれ超、2つもしくはそれ超、3つもしくはそれ超、または4つが存在しない、請求項26に記載のペプチド阻害剤。
- X4が、Abu、Pen、またはCysであり;
X7が、Trp、Bip、Gln、His、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO2H)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(4−CF3)、ββ−diPheAla、Phe(4−tBu)、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、ThrもしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X9が、Abu、Pen、またはCysであり;
X10が、1−Nal、2−Nal、Aic、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、Phe、His、Trp、Thr、Tic、Tyr、4−ピリジルAla、Octgly、Phe類似体もしくはTyr類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X11が、2−Nal、1−Nal、2,4−ジメチルPhe、Bip、4−フェニルシクロヘキシル、Glu(Bzl)、4−フェニルベンジルアラニン、Tic、Phe[4−(2−アミノエトキシ)]、Phe(3,4−Cl2)、Phe(3,4−F2)、βhPhe(4−F)、Phe(4−OMe)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン、Phe(4−CO2H)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−ジメトキシ)、Phe(4−CF3)、Phe(2,3−Cl2)、Phe(2,3−F2)、Phe(4−F)、4−フェニルシクロヘキシルアラニン、α−MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Bip、Nva(5−フェニル)、Phe、His、hPhe、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4−Me)、Trp(2,5,7−トリ−tertブチル)、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−OBzl)、もしくはOctgly、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X12が、α−MeLys、α−MeOrn、α−MeLeu、MeLeu、Aib、Achc、Acvc、Acpc、Acpc、THP、(D)Ala、(D)Asn、(D)Leu、(D)Asp、(D)Phe、(D)Thr、3−Pal、Aib、β−Ala、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、hArg、hLeu、Ile、Lys、Leu、Asn、N−MeLeu、N−MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Arg、Ser、ThrもしくはTle、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X13が、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Thr、(D)Phe、Ala、Aib、α−MeLeu、βAla、βhGlu、βhAla、βhLeu、βhVal、β−スピロ−pip、Cha、Chg、Asp、Arg、Orn、Dab、Dap、α−ジエチルGly、Glu、Phe、hLeu、Lys、Leu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Asp、Arg、Ser、スピロ−pip、Thr、Tba、Tlc、ValもしくはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X14が、Asn、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicもしくはTyr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X15が、Gly、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、AEA、Asp、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Gln、ArgもしくはSer、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;
X16が、存在しないか、Gly、Ala、Asp、Ser、Pro、AsnもしくはThr、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり;そして
X17が、存在しないか、Glu、Ser、GlyもしくはGln、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である、請求項1に記載のペプチド阻害剤。 - X4とX9との間の分子内結合によって環化されている、請求項28に記載のペプチド阻害剤。
- X1、X2、およびX3のうちの1つまたは複数が存在しない、請求項28または29に記載のペプチド阻害剤。
- X17、X19およびX20のうちの1つまたは複数が存在しない、請求項28から30のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
- X4またはX9の一方がAbuであり、X4またはX9の他方はAbuではない、請求項28から31のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
- 以下:
X5が、Arg、Gln、DapまたはOrnであること;
X6が、ThrまたはSerであること;
X7が、Trp、2−Nal、1−Nal、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−OBzl)、Phe(4−Me)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、またはα−MeTrp、1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマンであること;および
X8が、Gln、Val、Phe、GluまたはLysであること
のうちの1つもしくはそれ超、2つもしくはそれ超、3もしくはそれ超、または4つを含む、請求項28から32のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。 - 以下:
X10が、Tyr、Phe(4−OBzl)、Phe(4−OMe)、Phe(4−CONH2)、Phe(3,4−Cl2)、Phe(4−tBu)、Phe(4−NH2)、Phe(4−Br)、Phe(4−CN)、Phe(4−CO2H)、Phe(4−(2アミノエトキシ))またはPhe(4−グアナジノ)であること;
X11が、Trp、2−Nal、1−Nal、Phe(4−Oアリル)、Tyr(3−tBu)、Phe(4−tBu)、Phe(4−グアニジノ)、Phe(Bzl)またはPhe(4−Me)、5−ヒドロキシ−Trp、6−クロロ−Trp、N−MeTrp、α−MeTrpまたは1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマンであること;
X12が、Arg、hLeu、(D)Asn、Aib、α−MeLys、α−MeLeu、α−Me−Val、α−MeOrn、Achc、Acvc、Acpc、Acpc、またはTHPであること;
X13が、Lys、GluまたはLys(Ac)であること;
X14が、PheまたはAsnであること;
X15が、Gly、Ser、Asn、βAlaまたはAlaであること;および
X16が、存在しないかまたはAEAであること
のうちの1つもしくはそれ超、2つもしくはそれ超、3つもしくはそれ超、4つもしくはそれ超、5つもしくはそれ超、6つもしくはそれ超、または7つを含む、請求項28から33のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。 - 前記ペプチド阻害剤が、式I:
R1−X−R2(I)
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含み、式中、R1が結合、水素、C1〜C6アルキル、C6〜C12アリール、C6〜C12アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C20アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み;Xがアミノ酸配列であり;そしてR2がOHまたはNH2である、請求項1から34のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。 - インターロイキン23受容体のペプチド二量体阻害剤であって、前記ペプチド二量体阻害剤は、1つまたは複数のリンカー部分を介して接続された2つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットは、請求項1から35のいずれか一項に記載の配列または構造を有する、ペプチド二量体阻害剤。
- ペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、X4とX9との間の分子内結合によって環化されている、請求項36に記載のペプチド二量体阻害剤。
- 分子内結合の一方または両方が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、セレノエーテル、ジセレニド、またはオレフィン結合である、請求項37に記載のペプチド二量体阻害剤。
- 前記リンカー部分が、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸(IDA)リンカー、β−Ala−イミノ二酢酸(β−Ala−IDA)リンカー、またはPEGリンカーである、請求項36から38のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
- 各ペプチド単量体サブユニットのN末端が、前記リンカー部分によって接続されているか、または各ペプチド単量体サブユニットのC末端が、前記リンカー部分によって接続されている、請求項36から39のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
- 以下のアミノ酸配列:
[Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENG−NH2]2DIG;
[Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeVal]−[Lys(Ac)]−NN−[D)Lys]2DIG;
[Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]−[2−Nal]−[α−MeVal]−[Lys(Ac)]−NN−[D)Lys]]2DIG;
[Ac−[Pen]−QTWQ[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]]−[2−Nal]−[α−MeVal]−KNN−NH2]2DIG;
[Ac−[Pen]−QTWQ[Pen]−[Phe[4−(2−アセチルアミノエトキシ)]]−[2−Nal]−K−[Lys(Ac)]−NN−NH2]2DIG;
[Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH2]2DIG;
[Ac−シクロ−[[Abu]−QTWQC]−[Phe(4−OMe)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−ENG−NH2]2DIG;または
[Ac−[Pen]−QTWQ−[Pen]−[Phe(4−CONH2)]−[2−Nal]−[α−MeLys]−[Lys(Ac)]−NN−NH2]2DIG
のうちの1つを含む、請求項36に記載のペプチド二量体阻害剤。 - 請求項1から35のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤、または請求項36から41のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤のペプチド単量体サブユニットの一方もしくは両方をコードする配列を含むポリヌクレオチド。
- 請求項42に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項1から35のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤もしくは請求項36から41のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 腸溶コーティングをさらに含む、請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記腸溶コーティングが、被験体の下部胃腸系内で前記医薬組成物を保護および放出する、請求項45に記載の医薬組成物。
- 被験体における、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病(非熱帯性スプルー)、血清反応陰性関節症を伴う腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法に伴う大腸炎、白血球接着不全症−1に見られるような先天免疫の障害を伴う大腸炎、慢性肉芽腫症、糖原病1b型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・アルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の請求項44から46のいずれか一項に記載の医薬組成物を提供するステップを含む、方法。
- 前記医薬組成物が、前記被験体に、経口、非経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気療法、噴霧、舌下、頬側、非経口、直腸、眼内、吸入、局所的、膣、または局所的投与経路によって提供される、請求項47に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記被験体に経口的に提供される、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病を治療するための、請求項47に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記被験体に、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、腹膜に、または静脈内に提供される、乾癬を治療するための、請求項47に記載の方法。
- 前記ペプチド阻害剤または前記ペプチド二量体阻害剤が、インターロイキン23(IL−23)のインターロイキン23受容体(IL−23R)への結合を阻害する、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症性疾患または障害を阻害または軽減する候補化合物の能力を評価する方法であって、
(a)ラットに、炎症性腸疾患(IBD)を誘発するのに十分な量のデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)または2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)を提供するステップ;
(b)前記ラットに、ある量の候補化合物を提供するステップ;および
(c)前記DSSおよび前記候補化合物を提供した後に前記ラットに存在するIBD症状の量を測定するステップ
を含み、
(c)において測定されたIBD症状の量が、前記ある量のDSSまたはTNBSが提供され、かつある量の対照化合物が提供されるかまたはペプチドが提供されない対照ラット(例えば、ビヒクル対照)において測定された量よりも有意に少なければ、前記候補化合物が、前記炎症性疾患または障害を阻害または軽減する、方法。 - 抗IL−23p19抗体を陽性対照として使用する、請求項52に記載の方法。
- 前記候補化合物が、ヒトにおける前記炎症性疾患または障害を阻害または軽減する、請求項52に記載の方法。
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