JP2018522000A - メラニンに関連する疾患の治療及び予防におけるイガイ接着タンパク質製品の適用 - Google Patents

Abstract

メラニンに関連する疾患の治療及び予防におけるイガイ接着タンパク質またはその調製物の適用が開示される。具体的には、肝斑、そばかす、メラノーシス等の色素沈着の治療及び予防におけるイガイ接着タンパク質またはその製剤の適用、黒色腫によって代表される皮膚癌における適用、ならびに皮膚疾患または薬物によって引き起こされる可能性がある色素沈着の治療における適用が開示される。【選択図】なし

Description

本発明は、実質的に、薬物、化粧品、医療製品、消毒製品、ヘルスケア製品、食品、及び家庭用化学物質の技術分野に関し、より具体的には、イガイ接着タンパク質製品、及びメラニン関連疾患の治療及び予防のためのその使用に関する。

メラニンは、動物の皮膚または毛に存在する黒褐色の色素であり、それは、特別な細胞、すなわち、メラニン細胞によって生成され、そこに貯蔵される。メラニンは、ヒトの皮膚、粘膜、網膜、脳軟膜、胆嚢、及び卵巣において広範囲に存在する。皮膚は、まさにメラニンの存在があるため、その色を有する。メラニンは、一連の化学反応を通してチロシンまたは３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンによって形成される生物学的な色素であり、通常、重合された様式で存在する。

メラニンは、本質的にタンパク質である。それは、「メラニン主要物質」と称される物質である、皮膚基底層細胞（「色素芽細胞」とも称される）の中に存在する。色素芽細胞は、メラニン色素を分泌する。ＵＶ（ＵＶＡ及びＵＶＢ）が皮膚に当たると、ＵＶＢが皮膚基底層に作用し、皮膚は、ＵＶを通してメラニン色素を刺激し、チロシナーゼを活性化させるために「自己防衛」状態となり、それによって皮膚細胞を保護する。ドーパは、チロシンの酸化を通して形成されるメラニンの前駆体であり、その後、メラニンを放出する。細胞代謝の層ごとの移行を通して、メラニンは、皮膚の表皮層に到達して、そばかす、日光皮膚炎、黒斑、及び他の形状を形成する。

メラニンの生成は、しばしば、内分泌疾患及び太陽放射に関連する。メラニン細胞の量は、主に遺伝を受け、また、内分泌ホルモン及び栄養に関連する。そばかす、肝斑、メラノーシス、及び他の色素症疾患等のメラニンによって生じる疾患は、美容分野で広範囲に研究されている議題である。

色素の生成プロセス中の色素抑制は、生成された色素の治療とは異なる。色素症を抑制するためには、メラニンの形成までの、チロシンからドーパ、その後のジヒドロキシインドールまでのプロセスが中断されるべきである。そのようなプロセスにおいて、炎症は、炎症因子の生成を防止するために抑制され得、それによって色素抑制が現実となるか、代替的に、色素の生成が、色素形成のプロセスにおいて物質と反応することが可能な物質を通して遮断され得るか、代替的に、色素の生成が、耐酸化性を通して防止され得る。一方、色素治療は、色素が最終的に消失するように、形成されたメラニンを、還元性物質を通して分解させることである。

ムラサキイガイ足糸タンパク質（Ｍｅｆｐ）としても知られている、イガイ接着タンパク質（ＭＡＰ）は、ムラサキイガイ（Ｍｙｔｉｌｕｓ ｅｄｕｌｉｓ Ｌｉｎｎａｅｕｓ）、イガイ（Ｍｙｔｉｌｕｓ ｃｏｒｕｓｃｕｓ）、及びミドリイガイ（Ｐｅｒｎａ ｖｉｒｉｄｉｓ）等の海洋甲殻類によって分泌される特別なタンパク質である。イガイは、典型的に、沿岸の岩礁または船底に群を成して付着し、沿岸水における波の衝撃に抵抗する能力を有する。実際には、イガイは、金属、木材、ガラス等のほとんどのいかなる材料の基部にでも非常にしっかりと付着することができる。イガイが上記の特徴を有する主な理由は、そのような特別な接着タンパク質が生成され、その足糸腺の内部に貯蔵されるためである。イガイは、接着タンパク質を、足糸を通して岩等の固体の表面へ放出して、耐水結合を形成し、その結果として自体を固定させる。

現在、１１の接着タンパク質亜型がイガイにおいて特定されており、ｍｅｆｐ−１、ｍｅｆｐ−２、ｍｅｆｐ−３、ｍｅｆｐ−４、ｍｅｆｐ−５、ｍｅｆｐ−６、コラーゲンのプレ−ＣＯＬ−Ｐ、プレ−ＣＯＬ−Ｄ、プレ−ＣＯＬ−ＮＧ、ならびにイガイ足糸基質タンパク質のＰＴＭＰ及びＤＴＭＰが含まれる（Ｙａｏｙａｏ Ｚｈｕ，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｍａｒｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，３２（４）：５６０−５６８）。ＭＡＰは、２つの構造的特徴を有する：（１）タンパク質が正電荷の高い負荷を持つように、リシンを含む、（２）３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（ドーパ、レボドパ）を含む。ヒト細胞及び組織は、負電荷を持つ。ＭＡＰは、ヒト細胞及び組織のそれ自体の正電荷及び負電荷との間の静的相互作用を通して細胞及び組織にしっかりと結合され、それによって、保護及び治療の役割を果たす。加えて、ドーパは、タンパク質が、保護的役割を果たすためにより堅く、よりしっかりとした様式で人体表面に付着されるように、膜または網状のサポートを形成するために未酸化ドーパと架橋され得るＯ−ジキノンを生成するために酸化される。ＭＡＰは、巨大分子タンパク質であり、それは、人体において完全に分解されるために約３〜１０日必要とする。それは、ＭＡＰが、その役割を継続的に果たすために局部で安定するように、細胞及び組織に付着される優れた能力を有する。

上記のＭＡＰの特徴にもかかわらず、ＭＡＰ製品は、現在、非常に限られた数の分野で適用されている。商用のＭＡＰ製品には、米国からのＢＤ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによるＣｅｌｌ−Ｔａｋ、韓国からのＫｏｌｌｏｄｉｓによるＭＡＰ Ｔｒｉｘ、及びスウェーデンからのＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒによるＨｙｄｒｏｇｅｌが含まれる。これらの製品は、ＭＡＰ溶液として直接使用されるか、または凍結乾燥粉末として保存され、使用前に溶解される。それらの適用は、微小細胞結合剤及び組織結合剤に主に制限される。ＭＡＰが胎膜修復、海水耐食コーティング、心臓病の薬物担体等に使用されるという報告が存在する。

発明者は、ＭＡＰがポリフェノール性タンパク質であり、その分子に含有されるドーパ基は、メラニンの合成に関与する重要な物質であることを見出す。肝斑、そばかす、及びメラノーシス等のメラニンによって引き起こされる疾患では、ＭＡＰ分子中のドーパ基は、チロシナーゼの活性を向上させ、その後、メラニンの分泌に影響を及ぼし、それによって、メラニン関連疾患を治療し、予防する目的を達成する。

発明者は、ＭＡＰの分子量は、最大１００ｋＤに到達し、吸収率は、直接経皮使用の間低く、したがって、作用効果に影響を与えることを見出す。経皮的作用の効率性は、肝斑、そばかす、メラノーシス、及び他の色素症皮膚疾患をより効果的に治療し、代表的なものとして黒色腫を有する皮膚癌を効果的に抑制し、太陽への露出または皮膚疾患、例えば、挫瘡によって潜在的に引き起こされる色素症を予防するために、皮膚表面上に微小創傷を形成するか、またはＭＡＰを加水分解するための酵素を添加することによって改善され得る。

本発明の１つの目的は、ＭＡＰ製品を提供することである。

本明細書で使用されるＭＡＰは、現在知られていて、イガイ科の二枚貝軟体動物における、ムラサキイガイ、イガイ、及びミドリイガイ等の海産イガイから精製される、ｍｅｆｐ−１、ｍｅｆｐ−２、ｍｅｆｐ−３、ｍｅｆｐ−４、ｍｅｆｐ−５、ｍｅｆｐ−６、コラーゲンのプレ−ＣＯＬ−Ｐ、プレ−ＣＯＬ−Ｄ、プレ−ＣＯＬ−ＮＧ、ならびにイガイ足糸基質タンパク質のＰＴＭＰ及びＤＴＭＰを含む、１１のＭＡＰ亜型から成る群から選択される１つか、またはいくつかの混合物を指す。本明細書で使用されるＭＡＰは、水溶液中で、ｐＨ１．０〜７．０の範囲、特に、そのより良好な治療結果のためにｐＨ３．０〜６．５の範囲のｐＨ値を有し得る。

本明細書で使用されるＭＡＰは、以下の調製法を使用して得られる場合があり、例えば、中国特許第ＺＬ２００７／１０１７９４９１．０号に従って混合吸着クロマトグラフィーを使用することによってＭＡＰを分離し、精製するための方法、中国特許第ＺＬ２００７／１０１７９４９２．５号に従ってカルボキシメチルイオン交換クロマトグラフを使用することによってＭＡＰを精製するための方法、及び中国特許第ＺＬ２００９／１００８７５６７．６号に従って塩析及び透析法を使用することによってＭＡＰを分離し、精製するための方法である。

本明細書で使用されるＭＡＰは、溶液または凍結乾燥粉末の形態であり得、特に、製品のＭＡＰ濃度は、０．１〜１５．０ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度が過度に低いとき、ＭＡＰは、良好な効果を有さず、濃度が過度に高いとき、それは、皮膚メラニンの治療に好ましくない細胞毒性、皮膚炎等を引き起こし得る。

本明細書で使用されるＭＡＰはまた、液体製剤を調製するために賦形剤と組み合され得る。例示的なＭＡＰ液体製剤は、ＭＡＰ貯蔵液または凍結乾燥粉末をある濃度またはｐＨ値に溶解するか、または希釈することによって調製され、溶解または希釈に使用される溶液は、水、生理食塩水、リン酸塩溶液、酢酸塩溶液、ホウ酸塩溶液等であり得る。最終製品中のＭＡＰは、ｐＨ１．０〜７．０の範囲、特に、そのより良好な治療結果のために３．０〜６．５の範囲のｐＨ値を有し得る。

本明細書で使用されるＭＡＰはまた、ゲル製剤を調製するために賦形剤と組み合され得る。例示的なＭＡＰゲル製剤は、ＭＡＰ溶液または凍結乾燥粉末をゲル基質材と混合することによって調製され、ゲル基質材は、セルロース誘導体、カルボマー及びアルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ペクチン、カラギナン、ジェランガム、スターチ、キサンタンゴム、カチオン性グアーガム、寒天、非セルロース多糖類、ビニルポリマー、アクリル樹脂、ポリビニルアルコール、ならびにカルボキシビニルポリマーの１つか、または任意の組み合わせであり得る。

本明細書で使用されるＭＡＰはまた、ローションを調製するために賦形剤と組み合され得る。例示的なＭＡＰローションは、ＭＡＰ溶液または凍結乾燥粉末をローション基質と混合することによって作製され、該ローション基質は、セルロース誘導体、グリセリン、非セルロース多糖類、及びプロパンジオールの１つか、または任意の組み合わせを含み得る。

本明細書で使用されるＭＡＰはまた、ペーストを調製するために賦形剤と組み合され得る。例示的なＭＡＰペーストは、ＭＡＰをペースト基質材と混合することによって作成され、該ペースト基質材は、グリセリン、ワセリン、パラフィン等を含み得る。

本明細書で使用されるＭＡＰは、皮膚表面上での適用のための包帯または治療パッチを調製するために基質材と更に組み合され得る。例示的なＭＡＰ治療パッチ中の液体は、ＭＡＰ溶液、またはセルロース誘導体、カルボマー及びアルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ペクチン、カラギナン、ジェランガム、スターチ、キサンタンゴム、カチオン性グアーガム、寒天、非セルロース多糖類、ビニルポリマー、アクリル樹脂、ポリビニルアルコールまたはカルボキシビニルポリマー、ゼラチン、アイシングラス、ペクチン、アルギン酸塩、グリセリン、ワセリン、パラフィン、ポリエチレングリコール、ビタミン、ならびにグルタチオンの１つ以上とのその組み合わせであり得る。上記のＭＡＰ溶液または組成物は、ガーゼ、不織布、または絹紙等の基質材に含浸させ、治療パッチは、例えば、絆創膏、パック、アイマスク、ハンドマスク、フットマスク等であり得る。

グリセリン、ポリエチレングリコール、ビタミン、及びグルタチオン等の、保湿及び抗酸化能力を強化することが可能な、当技術分野で知られている成分は、上記の様々な製剤に更に添加され得、それらは、それらの保湿及び抗酸化能力を更に改善するためにＭＡＰを含有する。

アミノ酸、コラーゲン、及びヒアルロン酸等の成分、ならびにアロエ、ブドウ種子、茶葉、朝鮮人参、及びカタツムリからの抽出物は、上記の様々な製剤に更に添加され得、それらは、皮膚及び皮膚の副器官を助長するその能力を改善し、その柔軟性を改善するためにＭＡＰを含有する。

全ての上記の製剤は、当技術分野で知られている方法で調製され得、詳細な操作ステップに関して、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」が参照され得る。

本明細書で使用されるＭＡＰは、薬学的に許容される担体と併せて薬物を調製するための主原料として使用され得る。薬物は、液体製剤、ゲル製剤、ローション、ペースト、治療パッチ、または泡沫製剤であり得る。薬物は、外面的に適用され得、特に、皮膚上で外面的に適用され得る。

本明細書で使用されるＭＡＰは、医療デバイスを調製するための主原料として使用され得る。本明細書で使用される用語、医療デバイスは、人体上で直接的または間接的に使用される材料、または他の同様もしくは関連のある物体を指す。医療デバイスは、液体製剤、ゲル製剤、ローション、ペースト、治療パッチ、または泡沫製剤であり得る。医療デバイスは、外面的に適用され得、特に、皮膚上で外面的に適用され得る。

本明細書で使用されるＭＡＰは、化粧品の分野で許容される賦形剤と併せて化粧品を調製するための主原料として使用され得る。化粧品は、液体製剤、ゲル製剤、ローション、ペースト、治療パッチ、または泡沫製剤であり得る。化粧品は、外面的に適用され得、特に、皮膚上で外面的に適用され得る。

本明細書で使用されるＭＡＰは、消毒製品の分野で許容される賦形剤と併せて化粧品を調製するための主原料として使用され得る。本明細書で使用される用語、消毒製品は、消毒剤、消毒デバイス、生理用品、及び化学的、物理的、または生物学的な様式で環境における病原微生物を死滅させるか、または除去する使い捨て医療物品を指す。消毒製品は、液体製剤、ゲル製剤、ローション、ペースト、治療パッチ、または泡沫製剤であり得る。消毒製品は、外面的に適用され得、特に、皮膚上で外面的に適用され得る。

本明細書で使用されるＭＡＰは、ヘルスケア製品または食品の分野で許容される賦形剤と併せてヘルスケア製品または食品を調製するための主原料として使用され得る。ヘルスケア製品または食品は、液体製剤、ゲル製剤、ローション、ペースト、治療パッチ、または泡沫製剤であり得る。ヘルスケア製品または食品は、外面的に適用され得るか、または食べることが可能であり、特に、皮膚上で外面的に適用され得る。

本明細書で使用されるＭＡＰは、家庭用化学物質の分野で許容される賦形剤と併せて家庭用化学物質を調製するための主原料として使用され得る。本明細書で使用される用語、家庭用化学物質は、シャンプー、バスジェル等を含む、毎日使用するための化学製品を指す。家庭用化学物質は、液体製剤、ゲル製剤、ローション、ペースト、治療パッチ、または泡沫製剤であり得る。家庭用化学物質は、外面的に適用され得、特に、皮膚上で外面的に適用され得る。

本発明の別の目的は、メラニン色素沈着の治療及び予防におけるＭＡＰ製品の使用を提供することである。特に、肝斑、そばかす、及びメラノーシス等の色素症の疾患を治療し、代表的なものとして黒色腫を有する皮膚癌を抑制し、太陽への露出または皮膚疾患、例えば、挫瘡によって潜在的に引き起こされる色素症を予防するための使用が提供される。

本明細書で使用される用語、治療は、特定の健康状態に介入するか、または変化させるプロセス、及び苦痛を軽減するために取られる活動を指す。本明細書で使用される用語、抑制は、組織または有機体が刺激された後、元の損傷を緩和するプロセスを指す。

本明細書で使用される用語、予防は、潜在的な損傷の発生を避けるように、主観的に期待された流れまたは客観的な普遍的法則からの逸脱が生じる状況のために先立つ溶液の調製を指す。

肝斑は、黄褐色の色素の顔の色素沈着を指す。それは、大抵は顎上に対称なちょう形で広がる。

そばかすは、常染色体優性遺伝に属する、顔面皮膚上の黄褐色の色素沈着点を指す。それは、顔、特に、鼻及び２つの頬上に生じる傾向があり、露出した位置、例えば、首、肩、及び手の甲に影響を与え得る。露出していない位置上に発疹は存在しない。損傷は、針の先からサヤマメの大きさの、薄茶色または暗褐色である発疹であり、円形、卵型、または不規則な形である。それらは、群で、分離して、及び一体化せずに分散または分配される。

メラノーシスに関連して、労働者は、アスファルト、コールタール、及び石油製品との長期接触のためか、またはこれらの物質からの揮発物の長期吸入のために、慢性皮膚炎を発症し、最終的に、皮膚上に色素沈着が発症する。

黒色腫は、皮膚及び他の器官のメラニン細胞によって引き起こされる腫瘍である。皮膚黒色腫は、色素性皮膚病変が数ヶ月または数年にわたって著しい変化を受けるという兆候を有する。

皮膚疾患によって引き起こされる色素症は、炎症性皮膚疾患によってか、または様々な薬物によって引き起こされる。例えば、色素沈着は、日光皮膚炎または挫瘡の治療後に起こる。扁平苔癬及び扁平苔癬様薬疹は、色素沈着をもたらす。固定薬疹は、特徴的な輪状の色素沈着傷を残し得る。色素沈着を引き起こし得る薬物には、アミオダロン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、抗マラリア薬、例えば、クロロキン及びキニーネ、クロルプロマジン、ならびに露出した部位での皮膚の青灰色の色素沈着を引き起こし得る他のフェノチアジン薬が含まれる。

本発明の一態様によると、ＭＡＰは、メラニン色素沈着を治療し、予防するために単独で使用され得る。ＭＡＰがメラニン色素沈着を治療し、予防するために単独で使用されるとき、それは、直接か、または微小創傷表面が作られた後に使用され得る。微小創傷表面を作るための方法には、マイクロニードル（ケイ素、二酸化ケイ素、セルロース等で作製され得る）、ローリングニードル（ステンレス鋼、チタニウム、ポリテトラフルオロエチレン等で作製され得る）、レーザー（例えば、フラクショナルレーザー）が含まれる。

本発明の別の態様によると、ＭＡＰは、酵素性分解後の使用のために酵素と組み合わされ得、そこで、ＭＡＰは、メラニンを形成する酸化プロセスを抑制し、色素の更なる形成プロセスを中断するためにメラニン形成プロセスにおいてドーパ（３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）と組み合わされる。加えて、ＭＡＰの分子量が高く、経皮投与が難しく、利用率が低いとき、ＭＡＰの酵素性分解の提供によって、経費投与効率性が改善され、治療効果が向上する。

本明細書で使用される酵素は、（１）様々な源からのトリプシン、例えば、タラの膵臓、雄牛の膵臓、ブタの膵臓、及びオキアミエビから抽出されるトリプシン、（２）様々な源からのコラゲナーゼ、（３）様々な源からのカゼイナーゼ、（４）様々な源からのキモトリプシン、（５）様々な源からのカルボキシペプチダーゼ、（６）様々な源からのケラチナーゼ（ｃｅｒａｔｉｎａｓｅ）、（７）様々な源からのエンテロキナーゼ、（８）様々な源からのレンネット、等であり得る。メラニン治療のためにＭＡＰと併用され得る酵素は、上記の酵素に限定されない。

本発明によると、ＭＡＰは、メラニン治療のために酵素と組み合わされることができ、使用の様式は、（１）皮膚表面上の角質層を分解するために、まず酵素を噴霧し、その後、酵素を再度噴霧し、直後にＭＡＰを噴霧し、それらを一定期間共に作用させること、（２）まずＭＡＰを噴霧し、その後、酵素を噴霧し、それらを一定期間共に作用させること、（３）一定期間、ＭＡＰを酵素と混合し、その後、使用のためにそれを噴霧すること、（４）まず酵素を噴霧し、その後、ＭＡＰを噴霧し、それらを一定期間共に作用させること、を含み得る。

本発明によると、ＭＡＰ及び酵素が製品を形成する方法は、以下を含み得る。（１）ＭＡＰ及び酵素は、異なるパッケージに入っている：別々で使用するか、または使用者によって使用前にそれらを混合する、（２）加水分解ＭＡＰペプチドの混合物：ＭＡＰは、上記の様々な酵素を使用することによって、加水分解ペプチドの混合物に調製され、直接使用のための製品を形成するために酵素活性を終了させるための加熱及び他の手段を使用する、（３）単一の加水分解ＭＡＰペプチド：ＭＡＰは、上記の様々な酵素を使用することによって、加水分解ペプチドの混合物に調製され、酵素を除去し、ドーパ基を含有しないペプチドを除去し、望まれない分子量を有するペプチドを除去するための、クロマトグラフィー等の単離法を使用し、直接使用のためのドーパ基のみを含有する単一ペプチド製品を得る。

本発明によると、メラニンを治療するために使用されるとき、ＭＡＰの酵素に対するモル比は、０．１：１〜１００：１の範囲にあり、好ましくは、１：１〜５０：１の範囲にある。
好ましい実施形態の詳細な説明

本発明の実施形態は、以下を含む。
１．メラニン色素沈着の治療及び予防におけるＭＡＰの使用。
２．ＭＡＰが、亜型のｍｅｆｐ−１、ｍｅｆｐ−２、ｍｅｆｐ−３、ｍｅｆｐ−４、ｍｅｆｐ−５、ｍｅｆｐ−６、コラーゲンのプレ−ＣＯＬ−Ｐ、プレ−ＣＯＬ−Ｄ、プレ−ＣＯＬ−ＮＧ、ならびにイガイ足糸基質タンパク質のＰＴＭＰ及びＤＴＭＰから成る群から選択される１つか、またはいくつかの混合物であり得る、実施形態１によるＭＡＰの使用。
３．ＭＡＰ濃度が、０．１〜１５．０ｍｇ／ｍＬであり得る、実施形態１によるＭＡＰの使用。
４．ＭＡＰは、使用時に液体製剤、ゲル製剤、ローション、ペースト、治療パッチ、または泡沫製剤であり得る、実施形態１によるＭＡＰの使用。
５．最終製品中のＭＡＰが、ｐＨ１．０〜７．０の範囲にあり、特に、ｐＨ３．０〜６．５の範囲にあり得る、実施形態１によるＭＡＰの使用。
６．メラニン色素沈着は、肝斑、そばかす、メラノーシス、及び他の色素症、ならびに代表的なものとして黒色腫を有する皮膚癌、ならびに太陽への露出または皮膚疾患、例えば、挫瘡によって引き起こされる色素症であり得る、実施形態１〜５の１つによるＭＡＰの使用。
７．ＭＡＰは、単独で使用されるか、または使用時に酵素と組み合わされ得る、実施形態１によるＭＡＰの使用。
８．ＭＡＰは、直接か、または微小創傷表面が最初に作られた後に使用され得る、実施形態７によるＭＡＰの使用。
９．微小創傷表面を作るための方法は、マイクロニードル（ケイ素、二酸化ケイ素、セルロース等で作製され得る）、ローリングニードル（ステンレス鋼、チタニウム、ポリテトラフルオロエチレン等で作製され得る）、レーザー（例えば、フラクショナルレーザー）を含み得る、実施形態８によるＭＡＰの使用。
１０．酵素は、（１）様々な源からのトリプシン、例えば、タラの膵臓、雄牛の膵臓、ブタの膵臓、及びオキアミエビから抽出されるトリプシン、（２）様々な源からのコラゲナーゼ、（３）様々な源からのカゼイナーゼ、（４）様々な源からのキモトリプシン、（５）様々な源からのカルボキシペプチダーゼ、（６）様々な源からのケラチナーゼ（ｃｅｒａｔｉｎａｓｅ）、（７）様々な源からのエンテロキナーゼ、（８）様々な源からのレンネットであり得る、実施形態７によるＭＡＰの使用。
１１．ＭＡＰと酵素との組み合わせの使用の様式は、（１）皮膚表面上の角質層を分解するために、まず酵素を噴霧し、その後、酵素を再度噴霧し、直後にＭＡＰを噴霧し、それらを噴霧一定期間共に作用させること、（２）まずＭＡＰを噴霧し、その後、酵素を噴霧し、それらを噴霧一定期間共に作用させること、（３）一定期間、ＭＡＰを酵素と混合し、その後、使用のためにそれを噴霧する、（４）まず酵素を噴霧し、その後、ＭＡＰを噴霧し、それらを噴霧一定期間共に作用させること、を含み得る、実施形態７によるＭＡＰの使用。
１２．ＭＡＰ及び酵素は、異なるパッケージに入り得る、実施形態７によるＭＡＰの使用。
１３．ＭＡＰと酵素との組み合わせの使用は、加水分解ＭＡＰペプチドの混合物の形態での使用であり得る、実施形態７によるＭＡＰの使用。
１４．ＭＡＰと酵素との組み合わせの使用は、単一の加水分解ＭＡＰペプチドの形態での使用であり得る、実施形態７によるＭＡＰの使用。
１５．ＭＡＰの酵素に対するモル比は、０．１：１〜１００：１の範囲にあり、好ましくは、１：１〜５０：１の範囲にあり得る、実施形態７によるＭＡＰの使用。
１６．組成物は、使用時に液体製剤、ゲル製剤、ローション、ペースト、治療パッチ、または泡沫製剤である、メラニン色素沈着の治療及び予防のための組成物中の活性成分としてのＭＡＰの使用。
１７．組成物は、皮膚上での外用のための組成物である、実施形態１６によるＭＡＰの使用。
１８．メラニンの治療のための薬物中の活性成分としてのＭＡＰの使用。
１９．メラニンの治療のための医療デバイスにおける活性成分としてＭＡＰの使用。
２０．メラニンの治療のための化粧品中の活性成分としてのＭＡＰの使用。
２１．メラニンの治療のための消毒製品中の活性成分としてのＭＡＰの使用。
２２．メラニンの治療のためのヘルスケア製品または食品中の活性成分としてのＭＡＰの使用。
２３．メラニンの治療のための家庭用化学物質中の活性成分としてのＭＡＰの使用。
２４．ＭＡＰは、使用時に酵素と組み合わされる、実施形態１６〜２３の任意の１つによるＭＡＰの使用。
２５．ＭＡＰ濃度が０．１〜１５．０ｍｇ／ｍＬであるＭＡＰ及び薬学的に許容される担体を含む、メラニン色素沈着の治療のための薬物。
２６．ＭＡＰ濃度が０．１〜１５．０ｍｇ／ｍＬであるＭＡＰ及び医療デバイスの分野で許容される担体を含む、メラニン色素沈着の治療のための医療デバイス。
２７．ＭＡＰ濃度が０．１〜１５．０ｍｇ／ｍＬであるＭＡＰ及び化粧品の分野で許容される担体を含む、メラニン色素沈着の治療のための化粧品。
２８．ＭＡＰ濃度が０．１〜１５．０ｍｇ／ｍＬであるＭＡＰ及び消毒製品の分野で許容される担体を含む、メラニン色素沈着の治療のための消毒製品。
２９．ＭＡＰ濃度が０．１〜１５．０ｍｇ／ｍＬであるＭＡＰ及びヘルスケア製品または食品の分野で許容される担体を含む、メラニン色素沈着の治療のためのヘルスケア製品または食品。
３０．ＭＡＰ濃度が０．１〜１５．０ｍｇ／ｍＬであるＭＡＰ及び家庭用化学物質の分野で許容される担体を含む、メラニン色素沈着の治療のための家庭用化学物質。
３１．酵素を更に含む、実施形態２５〜３０の任意の１つによる薬物。

本発明は、特定の実施形態を参照して以下に更に説明される。本発明によるＭＡＰまたはＭＡＰの様々な製剤から形成される薬物、医療デバイス、化粧品、消毒製品、ヘルスケア製品もしくは食品、または家庭用化学物質が対象物上に適用されるとき、それは、上述の意図のために使用されることができ、上述の機能を提示することが留意されるべきである。本発明の範囲内の全ての製剤が試験済みであり、そのごく一部のみが、説明の目的で実施形態において以下に説明され、しかしながら、それらは、本発明への制限として解釈されるべきではない。

他に特に記載がない限り、本発明で使用される全ての試薬は、市場で市販される。

実施例１：肝斑の治療におけるＭＡＰゲル化粧品の使用。
ＭＡＰ溶液を、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びグリセリンと２：２：１：２の質量比で混合し、３ｍｇ／ｇのＭＡＰ濃度を有するＭＡＰゲル化粧品を得る。

肝斑を有する患者を１０人集める。選択された患者は、顎を罹患し、斑点の色が暗褐色であることが必要である。彼らは、皮膚科医によって診断され、その後、試験のためにグループに参加する。上記のＭＡＰゲル化粧品を、１日１回患部に塗り、ゲルを、毎回、患部の表面にむらなく塗る。患部の色素値を、色素計測装置を使用して１０日ごとに測定する。１０人の患者に対して、患部の色素値は、ＭＡＰゲル化粧品の適用後５０日で９％低下し（表１を参照されたい）、ＭＡＰ製品の長期使用は、肝斑の位置での色素沈着を低減できることを証明する。
表１：

実施例２：肝斑の治療におけるＭＡＰ家庭用化学物質の使用。
ＭＡＰ溶液を、プロパンジオール及びグリセリンと２：２：１の質量比で混合し、１．５ｍｇ／ｇのＭＡＰ濃度を有するＭＡＰ家庭用化学ローションを得る。

肝斑を有する患者を１０人集める。選択された患者は、顎を罹患し、斑点の色が暗褐色であることが必要である。彼らは、皮膚科医によって診断され、その後、試験のためにグループに参加する。上記のＭＡＰ家庭用化学ローションを、１日２回患部に塗り、家庭用化学ローションを、毎回、患部の表面にむらなく塗る。患部の色素値を、色素計測装置を使用して１０日ごとに測定する。１０人の患者に対して、患部の色素値は、ＭＡＰ家庭用化学ローションの適用後５０日で７．３％低下し（表２を参照されたい）、ＭＡＰ製品の長期使用は、肝斑の位置での色素沈着を低減できることを証明する。
表２：

実施例３：肝斑の治療におけるＭＡＰ液状医療デバイスの使用。
２０．０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する１ｍＬのＭＡＰ溶液を取り、９ｍＬの０．１％クエン酸溶液を添加し、２．０ｍｇ／ｍＬのＭＡＰ濃度を有する水溶液を調製する。１．０ｍｇのタラの酵素を取り、１．０ｍＬの脱イオン水を添加し、１．０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する溶液を調製する。

試験のために皮膚科医によって診断された肝斑を有する患者を３０人集める。患者は、患部に褐色斑点を有する。

選択された患者を、３つのグループに無作為に分類する。グループＡと表示される第１のグループに対して、市販のしみ取り液体を患部に塗る。グループＢと表示される第２のグループに対し、上記のＭＡＰ液状医療デバイスを患部に噴霧し、グループＣと表示される第３のグループに対し、ＭＡＰ液状医療デバイスと酵素との組成物を患部に噴霧し、使用の際には、ＭＡＰをまず噴霧し、その後、酵素製剤を噴霧する。全ての３グループに対して、１日当たり３回の薬物投与があり、用量は、薬物が患部にむらなく塗られるように十分である。使用前に、患部のメラニン値、及び患部を囲み、かつ有色斑点を有さない部位のメラニン値を測定する。患部のメラニン値を１０〜３０日ごとに測定し、患部でのメラニン変化率を計算する（結果に関して表３を参照されたい）。

メラニン変化率を、以下の式を使用して計算する。
（使用前のメラニン値−使用後のメラニン値）／（使用前のメラニン値−正位置のメラニン値）×１００％
表３：

結果は、市販のしみ取り製品と比較して、９０日間のＭＡＰ液状医療デバイスの使用後、患部での色素値変化の比率は、１倍以上であり、しみ取り効果は、市販の製品の効果より良好であることを示す。９０日間のＭＡＰ液状医療デバイスと酵素との組み合わせの使用後、患部での色素値変化の比率は、最大２８．２％に達成し、それは、患部での肝斑を改善することに対して有意な効果を得る。更に、ＭＡＰ製品単独での使用と比較して、ＭＡＰ製品と酵素との組み合わせた使用は、患部での色素値変化の比率を１倍増加させ、それは、肝斑の治療に対してより好ましい。

実施例４：肝斑の治療におけるＭＡＰヒドロゲル化粧品の使用。
１０ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウムを取り、２０ｍＬの脱イオン水を添加し、ゲル基質を得るために、完全に溶解するまで９０℃の槽に３０分間置き、１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する２．５ｍＬのＭＡＰ溶液を別に取り、それを、撹拌しながらゲル基質に添加し、ＭＡＰ濃度が１．１ｍｇ／ｍＬであるＭＡＰヒドロゲル化粧品を形成するために均一に混合する。１．０ｍｇのタラの酵素を取り、１．０ｍＬの脱イオン水を添加し、１．０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する溶液を調製する。

試験のために皮膚科医によって診断された肝斑を有する患者を２０人集める。患者は、患部に褐色斑点を有する。

選択された患者に対して、上記のＭＡＰヒドロゲル化粧品を患部に噴霧し、使用時に、１日３回、ＭＡＰヒドロゲル化粧品をまず噴霧し、その後、酵素製剤を噴霧する。使用前に、患部のメラニン値、及び患部を囲み、かつ有色斑点を有さない部位のメラニン値を測定する。患部のメラニン値を１０〜３０日ごとに測定し、患部でのメラニン変化率を計算する（結果に関して表４を参照されたい）。

メラニン変化率を、以下の式を使用して計算する。
（使用前のメラニン値−使用後のメラニン値）／（使用前のメラニン値−正位置のメラニン値）×１００％
表４：

結果は、１０日間のＭＡＰヒドロゲル化粧品及び酵素の使用後、患部での色素値が低下し始め、使用期間の延長とともに、患部での色素値変化の比率が増加することを示す。９０日間の使用以降、患部での色素変化は、１／３を超える。本発明によるＭＡＰ製品は、肝斑の位置での色素沈着を緩和することができ、肝斑の治療に使用されることができる。

実施例５：そばかすの治療におけるＭＡＰ液状薬の使用。
１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する１ｍＬのＭＡＰ溶液を取り、９ｍＬの０．１％クエン酸溶液を添加し、１．０ｍｇ／ｍＬのＭＡＰ濃度を有する液状薬を調製する。１．０ｍｇのトリプシンを取り、１．０ｍＬの脱イオン水を添加して、１．０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する溶液を調製する。

試験のために皮膚科医によって診断されたそばかすを有する患者を２０人集める。患者は、患部に褐色斑点を有する。

選択された患者に対して、上記のＭＡＰ液状薬を患部に噴霧し、使用時に、１日３回、ＭＡＰ液状薬をまず噴霧し、その後、酵素製剤を噴霧する。使用前に、患部のメラニン値、及び患部を囲み、かつ有色斑点を有さない部位のメラニン値を測定する。患部のメラニン値を１０〜３０日ごとに測定し、患部でのメラニン変化率を計算する（結果に関して表５を参照されたい）。

メラニン変化率を、以下の式を使用して計算する。
（使用前のメラニン値−使用後のメラニン値）／（使用前のメラニン値−正位置のメラニン値）×１００％
表５：

結果は、１０日間のＭＡＰ液状薬及び酵素の使用後、患部での色素値が低下し始め、使用期間の延長とともに、患部でのメラニン変化の比率が増加することを示す。９０日間の使用以降、患部での色素変化は、最大３５．２％に到達し、本発明によるＭＡＰ製品は、そばかすを有する患者に対して色素沈着を緩和することができ、そばかすの治療に使用されることができることを証明する。

実施例６：そばかすの治療におけるＭＡＰ化学ローションの使用。
ローション基質を得るためにプロパンジオールとプロパントリオールとを１：１の割合で混合し、１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する２．５ｍＬのＭＡＰ溶液を別に取り、それを、撹拌しながらローション基質に添加し、ＭＡＰ濃度が３．０ｍｇ／ｍＬであるＭＡＰ家庭用化学ローションを形成するために均一に混合する。

試験のために皮膚科医によって診断されたそばかすを有する患者を３０人集める。患者は、患部に褐色斑点を有する。

選択された患者を、３つのグループに無作為に分類する。グループＡと表示される第１のグループに対して、市販のしみ取り液体を塗る。グループＢと表示される第２のグループに対し、上記のＭＡＰ家庭用化学ローションを直接塗り、グループＣと表示される第３のグループに対し、患部に微小創傷表面を作るためにマイクロニードルをまず使用し、その後、患部にＭＡＰ家庭用化学ローションを塗る。全ての３グループに対して、１日当たり３回の薬物投与があり、用量は、薬物が患部にむらなく塗られるように十分である。使用前に、患部のメラニン値、及び患部を囲み、かつ有色斑点を有さない部位のメラニン値を測定する。ＭＡＰを使用した後、患部のメラニン値を１０〜３０日ごとに測定し、患部でのメラニン変化率を計算する（結果に関して表６を参照されたい）。

メラニン変化率を、以下の式を使用して計算する。
（使用前のメラニン値−使用後のメラニン値）／（使用前のメラニン値−正位置のメラニン値）×１００％
表６：

結果は、市販の製品と比較して、９０日間のＭＡＰ家庭用化学ローションの使用後、メラニン変化率は、３倍増加することを示す。９０日間のＭＡＰ家庭用化学ローションと酵素との組み合わせの使用後、患部での色素値変化の比率は、最大４２．６％に達成し、それは、患部でのそばかす色素沈着を改善することに対して有意な効果を得る。更に、ＭＡＰ製品単独での使用と比較して、ＭＡＰ製品と酵素との組み合わせた使用は、患部での色素値変化の比率を２．５倍増加させ、それは、そばかすの治療に対してより好ましい。

実施例７：メラノーシスの治療におけるＭＡＰローション化粧品の使用。
ＭＡＰ濃度が５．５ｍｇ／ｍＬであるＭＡＰローション化粧品を形成するために、ＭＡＰ凍結乾燥粉末を、ゼラチン、アイシングラス、及びグリセリンと３：１：１：０．５の割合で混合する。

皮膚科医によって診断されたメラノーシスを有する患者を１２人集める。患者は、９０日間連続で試験部位を完全に覆うことが可能な量で１日２回、上記のＭＡＰローション化粧品を使用する。

色素計測装置を使用して、患部の色素の状況を測定する。２０日間の連続使用後、患部の平均色素値は、初期値の約９６％に減少し始める。９０日目に、患部の色素値は、初期値の８２．６％に減少し（表７を参照されたい）、本発明によるＭＡＰ製品の使用は、メラノーシスにおける色素沈着を減少させることができることを証明する。
表７：

実施例８：メラノーシスの治療におけるＭＡＰゲル状ヘルスケア製品の使用。
ＭＡＰ濃度が１０．０ｍｇ／ｍＬであるＭＡＰローション化粧品を形成するために、ＭＡＰ溶液を、ゼラチン及びグリセリンと１：１：１の割合で混合する。

皮膚科医によって診断されたメラノーシスを有する患者を１２人集める。患者は、９０日間連続で試験部位を完全に覆うことが可能な用量で１日２回、上記のＭＡＰゲル状ヘルスケア製品を使用する。

色素計測装置を使用して、患部の色素の状況を測定する。２０日間の連続使用後、患部の平均色素値は、初期値の９６％に低下し始める。９０日目に、患部の色素値は、初期値の８０％に低下し（表８を参照されたい）、本発明によるＭＡＰ製品の使用は、メラノーシスにおける色素沈着を減少させることができることを証明する。
表８：

実施例９：メラノーシスの治療におけるＭＡＰ液状ヘルスケア製品の使用。
１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する１０ｍＬのＭＡＰ溶液を取り、１０ｍＬの０．００１％酢酸溶液を添加し、５．０ｍｇ／ｍＬのＭＡＰ濃度を有する水溶液を調製する。

試験のために皮膚科医によって診断されたメラノーシスを有する患者を１２人集める。レーザーによる微小創傷技術を使用して、患者の試験表面上に微小創傷表面を作り、その後、上記のＭＡＰ液状ヘルスケア製品を、９０日間連続で試験部位を完全に覆うことが可能な量で１日２回使用する。

使用前に、患部のメラニン値、及び患部を囲み、かつ有色斑点を有さない部位のメラニン値を測定する。患部のメラニン値を１０〜３０日ごとに測定し、患部でのメラニン変化率を計算する（結果に関して表９を参照されたい）。

メラニン変化率を、以下の式を使用して計算する。
（使用前のメラニン値−使用後のメラニン値）／（使用前のメラニン値−正位置のメラニン値）×１００％
表９：

結果は、ＭＡＰ液状ヘルスケア製品の使用後、患部での色素値が低下し始め、使用期間の延長とともに、患部でのメラニン変化の比率が増加することを示す。９０日間の使用以降、患部での色素変化は、最大４２．２％に到達し、本発明によるＭＡＰ製品は、メラノーシスを有する患者に対して色素沈着を緩和することができ、メラノーシスの治療に使用されることができることを証明する。

実施例１０：メラノーシスの治療におけるＭＡＰヒドロゲル医療デバイスの使用。
ＭＡＰ濃度が２．５ｍｇ／ｍＬであるＭＡＰヒドロ−ローション医療デバイスを得るために、ＭＡＰ、カルボマー、及びプロパンジオールを１：１：２の質量比で混合する。

試験のために皮膚科医によって診断されたメラノーシスを有する患者を１２人集める。ローリングニードルによる微小創傷技術を使用して、患者の試験表面上に微小創傷表面を作り、その後、ＭＡＰヒドロゲル医療デバイスを、９０日間連続で試験部位を完全に覆うことが可能な量で１日２回使用する。

使用前に、患部のメラニン値、及び患部を囲み、かつ有色斑点を有さない部位のメラニン値を測定する。ＭＡＰの使用後、患部のメラニン値を１０〜３０日ごとに測定し、患部でのメラニン変化率を計算する（結果に関して表１０を参照されたい）。

メラニン変化率を、以下の式を使用して計算する。
（使用前のメラニン値−使用後のメラニン値）／（使用前のメラニン値−正位置のメラニン値）×１００％
表１０：

結果は、１０日間のＭＡＰヒドロゲル医療デバイスの使用後、患部での色素値が低下し始め、使用期間の延長とともに、患部でのメラニン変化の比率が増加することを示す。９０日間の使用以降、患部での色素変化は、最大３９．２％に到達し、本発明によるＭＡＰ製品は、メラノーシスを有する患者に対して色素沈着を緩和することができ、メラノーシスの治療に使用されることができることを証明する。

実施例１１：熱傷後のメラニン色素沈着を抑制するための治療におけるＭＡＰ液状化粧品の使用。
ＭＡＰ溶液を取り、ｐＨを４．０に調整するために０．０１％クエン酸を添加し、ＭＡＰ濃度が１０．０ｍｇ／ｍＬであるＭＡＰ液状化粧品を得る。

熱傷後の治癒段階にある患者５人を集め、患者の熱傷面積は、ヒトの体表面積の２％より多く、対象者は、インフォームドコンセント用紙に自発的に署名した後、試験に参加する。患者は、上記のＭＡＰ液状化粧品を、毎回、患部をむらなく覆うことが可能な量で１日３回使用する。試験の間、同じ体の隣接部位を対照として選択し、すなわち、同じ体の２つの部位が選択され、そのうち一方に上記のＭＡＰ液状化粧品を塗り（試験群）、その他方を、通常の手順に従って処理する（対照群）。使用０日目、使用７日目、及び使用１４日目に、試験群、対照群、及び健常な皮膚それぞれの色素を判定する（表１１を参照されたい）。１４日間の治療後、明らかなメラニン色素沈着は、ＭＡＰ液状化粧品を使用することによって熱傷から回復した皮膚上に見られないが、明らかな色素沈着が、ＭＡＰ液状化粧品を使用しなかった皮膚上に見られた。
表１１：

Claims (22)

1. メラニン色素沈着の治療及び予防におけるＭＡＰの使用。
2. 前記ＭＡＰが、亜型のｍｅｆｐ−１、ｍｅｆｐ−２、ｍｅｆｐ−３、ｍｅｆｐ−４、ｍｅｆｐ−５、ｍｅｆｐ−６、コラーゲンのプレ−ＣＯＬ−Ｐ、プレ−ＣＯＬ−Ｄ、プレ−ＣＯＬ−ＮＧ、ならびにイガイ足糸基質タンパク質のＰＴＭＰ及びＤＴＭＰから成る群から選択される１つか、またはいくつかの混合物である、請求項１に記載のＭＡＰの使用。
3. ＭＡＰ濃度が、０．１〜１５．０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載のＭＡＰの使用。
4. 前記ＭＡＰは、使用時に液体製剤、ゲル製剤、ローション、ペースト、治療パッチ、または泡沫製剤である、請求項１に記載のＭＡＰの使用。
5. 最終製品中のＭＡＰが、ｐＨ１．０〜７．０の範囲にあり、特に、ｐＨ３．０〜６．５の範囲にある、請求項１に記載のＭＡＰの使用。
6. 前記メラニン色素沈着は、肝斑、そばかす、メラノーシス、及び他の色素症、代表的なものとして黒色腫を有する皮膚癌、ならびに太陽への露出または皮膚疾患、例えば、挫瘡によって引き起こされる色素症である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のＭＡＰの使用。
7. 前記ＭＡＰは、単独で使用されるか、または使用時に酵素と組み合わされる、請求項１に記載のＭＡＰの使用。
8. 前記ＭＡＰは、直接か、または微小創傷表面が最初に作られた後に使用される、請求項７に記載のＭＡＰの使用。
9. 微小創傷表面を作るための方法は、マイクロニードル、ローリングニードル、及びレーザーを含む、請求項８に記載のＭＡＰの使用。
10. 前記酵素は、様々な源からのトリプシン、様々な源からのコラゲナーゼ、様々な源からのカゼイナーゼ、様々な源からのキモトリプシン、様々な源からのカルボキシペプチダーゼ、様々な源からのケラチナーゼ（ｃｅｒａｔｉｎａｓｅ）、様々な源からのエンテロキナーゼ、及び様々な源からのレンネットである、請求項７に記載のＭＡＰの使用。
11. ＭＡＰと酵素との組み合わせの使用の様式は、皮膚表面上の角質層を分解するために、まず前記酵素を噴霧し、その後、前記酵素を再度噴霧し、直後にＭＡＰを噴霧し、それらを一定期間共に作用させること、まずＭＡＰを噴霧し、その後、前記酵素を噴霧し、それらを一定期間共に作用させること、一定期間、ＭＡＰを前記酵素と混合し、その後、使用のためにそれを噴霧すること、まず前記酵素を噴霧し、その後、ＭＡＰを噴霧し、それらを一定期間共に作用させることを含む、請求項７に記載のＭＡＰの使用。
12. ＭＡＰと前記酵素との組み合わせの前記使用は、異なるパッケージに入ったＭＡＰ及び前記酵素、加水分解ＭＡＰペプチドの混合物の形態、及び単一の加水分解ＭＡＰペプチドの形態を含む、請求項７に記載のＭＡＰの使用。
13. ＭＡＰの前記酵素に対するモル比は、０．１：１〜１００：１の範囲にあり、好ましくは、１：１〜５０：１の範囲にある、請求項７の記載によるＭＡＰの使用。
14. メラニン色素沈着の治療及び予防のための組成物中の活性成分としてのＭＡＰの使用であって、前記組成物は、使用時に液体製剤、ゲル製剤、ローション、ペースト、治療パッチ、または泡沫製剤である、ＭＡＰの使用。
15. 前記組成物は、皮膚上での外用のための組成物である、請求項１５に記載のＭＡＰの使用。
16. メラニン色素沈着の治療及び予防のための薬物中の活性成分としてのＭＡＰの使用。
17. メラニン色素沈着の治療及び予防のための医療デバイスにおける活性成分としてＭＡＰの使用。
18. メラニン色素沈着の治療及び予防のための化粧品中の活性成分としてのＭＡＰの使用。
19. メラニン色素沈着の治療及び予防のための消毒製品中の活性成分としてのＭＡＰの使用。
20. メラニン色素沈着の治療及び予防のためのヘルスケア製品または食品中の活性成分としてのＭＡＰの使用。
21. メラニン色素沈着の治療及び予防のための家庭用化学物質中の活性成分としてのＭＡＰの使用。
22. ＭＡＰが、使用時に酵素と組み合わされる、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載のＭＡＰの使用。