JP2018521813A - 膀胱機能障害の治療のためのシステム及び方法 - Google Patents

膀胱機能障害の治療のためのシステム及び方法 Download PDF

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Abstract

泌尿器系障害に関係する治療を提供するための方法及びシステムが説明される。本技術の特定の実施形態は、単独で又は後脛骨神経（ＰＴＮ）、内側足底神経（ＭＰＮ）、又は外側足底神経との組み合わせでのどちらかでの伏在神経（ＳＡＦＮ）の刺激に関する。実施形態では、神経は経皮的刺激装置、経皮刺激装置、及び／又は埋め込み型刺激装置によって刺激される。実施形態では、ＳＡＦＮは膝の高さより下で又は内果の近くで刺激される。実施形態はまた、改良型経皮電気刺激（ｅＴＥＮＳ）と名付けられたシステム及び方法が神経組織の興奮を強化するので、これらを使用して、ＳＡＦＮ刺激を含む、神経刺激を改善することも説明する。実施形態では、隣接する（非標的）神経組織の活性化のリスクを減少しつつ、特定の（標的）神経基質の選択的調節を提供する可能性を高めるためのシステム及び方法が提供される。【選択図】図１０ｂ

Description

関連技術の参照
本特許出願は、２０１５年６月５日に出願された米国仮特許出願第６２／１７１，５４９号、及び２０１５年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／１６５，０３７号の利益を主張する。
参照による引用
本特許出願は、すべての目的のために全体として参照することにより本明細書に引用される、米国特許出願第１４／５５３，４２７号、及び米国特許出願第６１／９０９，６７９号、第６１／９４４，７４４号、第６２／０２４，９１２号、第６２／１６５，０３７号、及び６２／１７１，５４９号を本明細書に参照により引用する。
主題は、生物組織の調節の分野に関する。
神経刺激（ニューロスティミュレーション）技術は、電気神経修飾、機能的電気刺激、及び治療的電気刺激等の応用例を含む。神経刺激は、多様な慢性的な医学的障害及び医学的状態を治療するために使用される効果的な臨床的手段である。例は（１）パーキンソン病及び本感性振戦を治療するための脳深部刺激（ＤＢＳ）、（２）疼痛及び膀胱機能障害を治療するための脊髄電気刺激法、及び（３）過活動膀胱、骨盤底障害及び骨盤底機能不全、疼痛、閉塞性睡眠時無呼吸、頭痛、片頭痛、てんかん、鬱病、高血圧症、心疾患、及び発作を治療するための末梢神経への刺激を含む。末梢神経は、例えば迷走神経、後頭神経、脳神経、脊髄神経、陰部神経、皮神経、並びに坐骨神経及び大腿神経を含んでよい。
神経刺激技術の治療効果は、選択された標的に適切である刺激信号を使用して、標的とされる組織又は神経回路網を選択的に活性化することによるとされる。これは通常、非標的組織又は神経回路（複数可）の低い増員により達成される。広い又は不正確に局所化された神経フィールドによる、非標的神経組織の意図されていない活性化は、治療的有用性を阻むことがある。また、生物系（複数可）の意図されない調節は、例えば、興奮効果よりむしろ抑制効果、若しくは興奮効果に加えて抑制効果、又は他の望まない活動若しくは生理応答に起因することもある。意図されない調節は、意図される応答に反する副作用及び結果を生じることがある。
選択的な神経活性化の問題に対応するための最先端の方法は、刺激電極と神経標的との間の距離を最小限に抑えることであり、且つ特定の場合、絶縁材料で電極を絶縁することである。これは、通常、電極、接続ワイヤ、及びパルス発生器（例えば脳刺激及び脊髄電気刺激法用の）の正確な埋め込みを必要とする。この解決策は、多大なリスク及び不快感と関連付けられることのある、きわめて侵襲的な手術を伴うことがある。不利な点は、神経の損傷又は血管損傷、再置換術、パルス発生器の周期的な交換、外科合併症、及び潜在的に致死的な感染症を含むことがある。
末梢神経系は、個々の神経枝の選択的な神経刺激にとって相対的に助けとなる神経基質を提供する。しかしながら、恒久的に埋め込まれる神経刺激システムの長期的な実行可能性は、パルス発生器に接続されるリード線の繰り返される機械的な移動に関係する問題（例えば、リード線の破砕及び／又は構成要素の移動）により複雑化することがある。経皮電気刺激はより簡略且つ非侵襲的な手法を提供できるが、選択的な神経活性化は容易に達成されない。
多くの例で、埋込み型の神経刺激システムによる特定の神経標的を選択的に活性化する能力は、複数の構成要素を有するシステムを埋め込まなければならない場合には理想からかけ離れている。刺激選択性を改善することを目的とした最先端の方法は、多様なタイプの神経インタフェース、つまり多極（又は多接点）脳深部刺激ＤＢＳリード線、脊髄電気刺激法若しくは皮下刺激用の多極パドル型電極、微小電極アレイ（例えばＵｔａｈ Ａｒｒａｙ又はＭｉｃｈｉｇａｎ Ｐｒｏｂｅ、又はＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの電極）、及び多接点神経カフ電極（例えばＣｙｂｅｒｏｎｉｃｓ Ｉｎｃ．、Ｃａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）の設計及び実行を含む。これらの電極設計の主要な目的は、『最適に位置決めされた』刺激フィールド場所、又は『１つ以上の電極接点の最適な組合せ』が、効果的な治療結果を達成するために使用できるように電極接点の数を最大限にすることである。神経刺激選択性の改善は、隣接する神経の意図されない刺激等の、いくつかの例で治療の効果を高めることがある。
低侵襲神経刺激の進歩が臨床的に実現されてきた。無線埋め込み可能な電極プローブは、選択的な神経刺激のより侵襲性が低い方法を達成するために開発されてきた。ＢＩＯＮ（Ａｌｆｒｅｄ Ｍａｎｎ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）は、関心のある部位中に経皮的に注入できる、ガラス又はセラミックで被覆された電極である。ＢＩＯＮは電源内蔵式であるか、又は無線周波数（ＲＦ）パルスにより受動的に充電されることがある。長期の使用は、ＢＩＯＮのその元の埋め込み場所からの移動により複雑であり得る。この移動は、低減した治療効果と、他の（非標的）組織の活性化に起因する刺激により引き起こされる増加した副作用との両方を生じさせることがある。ＢＩＯＮよりもより小型で、より安価で、より技術的に複雑ではない神経刺激システム（例えば、ＭｉｃｒｏＴｒａｎｓｐｏｎｄｅｒ Ｉｎｃ．ＳＡＩＮＴ（商標） Ｓｙｓｔｅｍ）は、いくつかの疾患の治療には有利であり得る。Ｍｉｃｒｏｎ Ｄｅｖｉｃｅｓは、ＲＦ及び／又はマイクロ波周波数怒りでの無線電力、及び患者の体の外に位置するソースから放射される電磁エネルギーを受け取る無誘導性アンテナを使用して神経刺激を生じさせる、ＢＩＯＮに類似した、埋め込み可能な神経刺激装置を開発した。Ｅｎｅｒｇｏｕｓ技術は、伝送の改善及び無線エネルギーのハーベスティングを実現するために複数のアンテナを活用する技術を開発中であり、埋め込み可能な装置空間内で開発している。これらの技術はより小さいフォームファクタを可能にするであろう。
神経刺激技術の別の例は、浮動光電作動微小電極（ｆｌｏａｔｉｎｇ ｌｉｇｈｔ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｍｉｃｒｏ−ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）（ＦＬＡＭＥ）である。ＦＬＡＭＥはＢＩＯＮに類似した設計手法を使用するが、ＲＦパルスの代わりに、埋め込まれた電極が近赤外光を電気パルスに変換する。ＦＬＡＭＥ技術の臨床使用は、おもに生物組織内への光の不十分な浸透性及び他の技術的な障害のために、現在制限されている。
脳刺激のために使用される場合の「経頭蓋磁気刺激装置」と名付けられた経皮磁気刺激装置（ＴＭＳ）は、外部磁気刺激装置を使用して中心組織標的又は末梢組織標的を刺激することによって片頭痛（例えばＮｅｕｒａｌｉｅｖｅ Ｉｎｃ．）等の疾患を治療するために使用される。１つ以上のパルス（パルス状の電磁刺激）により組織内部で誘導されるフィールドは、所望されるよりもより局所化されないことがある。
経皮電気神経刺激（ＴＥＮＳ）は、神経組織を活性化する別の非侵襲的手法である。Ｃｅｆａｌｙ等の企業が、特に疼痛により影響を受ける神経細胞に作用するためにＴＥＮＳシステムを設計した。Ｃｅｆａｌｙにより開発されたＴＥＮＳシステムは、三叉神経として知られる神経の分岐等の、片頭痛の疼痛を伝達する神経に作用する電気インパルスを導入することにより機能する。疼痛に加えて、ＴＥＮＳは睡眠、不安、鬱病、疼痛、注意力、物覚え、及び他のタイプの認知／感覚処理を調節するために脳に電場を印加するために使用されてきた。Ｔｅｎｓシステムはまた、アスリートの成績を強化するためにも開発されている。現在のシステム及び方法は、電気的に活性化される神経の領域又は母集団に焦点を当てるために、係るＴＥＮＳシステムとともに使用されてよい。
Ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｒｅ Ｉｎｃ．は、非侵襲電気（例えばＴＥＮＳ）刺激装置及び迷走神経等の神経を電気的に刺激する埋め込み可能な磁気駆動式刺激装置の両方を開発してきた。迷走神経刺激（ＶＮＳ）治療の場合、ハンドヘルドデバイスが迷走神経の直上の皮膚の表面に置かれ、これが拍動する頸動脈により触診される。この手法の臨床効果は現在検証中である。迷走神経の解剖学的特徴（例えば、皮膚表面からの距離、神経血管束の中に埋め込まれる）を所与とすると、ＴＥＮＳをベースにしたＶＮＳに関連する課題がある場合がある。皮下組織（例えば脂肪沈着）を有する太りすぎの患者などの因子は、これが刺激電極と迷走神経の標的との間の距離を増加するので困難であると判明することがある。
Ｕｒｏｐｌａｓｔｙは泌尿器系障害の治療用の皮膚刺激システムと経皮的刺激システムの両方を開発した。現在実施されている主要な治療は、患者のくるぶしの近くでの針電極の経皮的な注入に頼る、後脛骨神経刺激を含む。
Ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｒｅ ＩｎｃとＵｒｏｐｌａｓｔｙの両方とも、埋め込み型刺激装置が磁気誘導により無線で動力を供給される、神経組織を活性化するための埋め込み型刺激システムの開発に現在従事している。この手法は、埋め込み型電池、電源に接続する経皮的リード線又は皮下リード線の使用の必要を回避し、且つ埋め込まれる回路網の複雑さも減少し得る。このシステムはまだ臨床試験を完了していないため、関連付けられる不利な点は現在未知である。
神経組織等の生物組織の調節は、無数の生物学的な状態及び疾患並びに生理学的な状態及び疾患を治療する機会を提示している。調節は、患者の自然なプロセスと相互作用すること、及び患者の自然なプロセスを制御することを含むことがある。組織の調節は、抑制（例えば閉塞）、活性化、修正、上方制御、下方制御、又は活性の他のタイプの治療的改変等の神経調節を含むことがある。結果として生じる生物学的応答は本質的に電気的及び／又は化学的であってよく、中心神経系若しくは末梢神経系、又は自律神経系若しくは体性神経系の中で発生することがある。例えば、神経の活性化又はブロックにより、神経系の活動を調節することによって、多くの機能的な結果が達成されてよい。運動ニューロンは、筋肉の収縮を引き起こすために刺激されてよい。感覚ニューロンは、疼痛を和らげるためにブロックされてよい、又は被験者にバイオフィードバック信号を提供するために刺激されてよい。他の例では、自律神経系の調節は、心拍数及び血圧等の、多様な自発的ではない生理学的なパラメータを調整するために使用されてよい。
患者の外部に位置決めされた発電機を含む、経皮組織私的システム及び方法が提供される。刺激装置は、発電機に電気的に結合され、患者の皮膚の表面に位置決めされる。埋め込まれた導電性の部材は、標的神経組織の刺激のために標的神経組織上に、又は標的神経組織に隣接して位置決めされて、患者の神経組織から脳へ、中枢神経系若しくは末梢神経系へ、又は他の標的への信号を調節するために、発電機により生成され刺激装置によって提供される電場信号を変更する。
神経刺激の治療効果を高めること、他の治療解決策に比べて患者の快適さを改善すること、治療の費用を減少させること、並びに／又は簡略な治療及び／若しくは埋め込み処置を提供することに関係する優位点を提供するための、刺激システム及び方法が説明される。
本システムの目的は、選択的な神経刺激を提供し、且つ特定の神経枝又は神経若しくは神経束の選択された部分を刺激する、システム及び方法を提供することである。
本システムの別の目的は、１つ以上の小さい埋め込まれた構成要素を提供して、選択的な神経刺激を提供し、それによって改善された長期の臨床治療を提供することである。システム及び方法は、全体的な治療効果を制限し且つ刺激により引き起こされる副作用を悪化させることもある、非標的神経組織の活性化を避けることを目的とする。
本システム及び方法の別の目的は、外部構成要素と、埋め込まれる受動素子なしに経皮神経刺激だけを使用する場合にさもなければ達成されるであろう治療的有用性と同じ又は改善された治療的有用性を治療が達成できるように設定される埋め込まれる受動素子とを有する神経刺激システムを提供することである。
別の目的は、外部刺激素子及び皮下的に埋め込まれる受動素子の相補的な又は「対になった」構成を使用する、組織の刺激を提供するためのシステム及び方法を提供することである。
別の目的は、神経興奮性の選択的な増加を提供するためのシステム及び方法を提供することであり、ここで１つ以上の埋め込まれた素子を使用し且つ、刺激装置場所、アクティブである電極接点、振幅、周波数、デューティーサイクル、及び波形等の異なる刺激パラメータを適用して、単一の神経標的（１つ以上の他の神経の間に位置する）が独立して活性化されるか複数の神経が独立して活性化される。
別の目的は、先行技術の方法（例えばＴＥＮＳ）を使用して達成可能であるものよりも相対的に低い刺激振幅及び／又はより短いパルス幅で効果的な治療神経活性化を達成するための、システム及び方法を提供することである。
別の目的は、非標的神経組織の低減された活性化（つまり、刺激過剰を最小限に抑える）のためのシステム及び方法を提供することである。
別の目的は、神経刺激により引き起こされる副作用を減少させるためのシステム及び方法を提供することである。
別の目的は、改善された電気神経刺激、神経組織の血管内刺激、並びに末梢神経系組織及び中枢神経系組織の拡張された選択的活性化を提供するための、システム及び方法を提供することである。
別の目的は、例えばＡ型線維を回避しつつ、ＶＮＳの間の特定の線維（例えば、小さい有髄Ｂ線維及び／又は無髄Ｃ線維）に改善されたＴＥＮＳを提供するための、システム及び方法を提供することである。
別の目的は、腺組織、脂肪組織又は脂質組織、骨組織、筋肉組織、及び神経組織を含み得る組織標的の改善された調節を提供するための、システム及び方法を提供することである。
別の目的は、例えばａ）後脛骨神経又は仙骨神経の刺激による過活動膀胱の治療（又は膀胱活動若しくは排尿に関係する任意の障害若しくは状態）、ｂ）慢性痛及び腰部又は下肢の刺激による治療、ｃ）片頭痛及び頭痛に関係する治療、ｄ）睡眠時無呼吸及び舌下神経、迷走神経、又は上咽頭神経の刺激に関係する治療、ｅ）迷走神経刺激により治療されることがあるてんかん、頭痛、及び鬱病等の多様な状態、並びにｆ）特定の組織の選択的なターゲッティングを改善することにより治療されてよい多様な他の状態を含む、いくつかの臨床症状及びそれらの関係する治療を改善するための、システム及び方法を提供することである。
別の目的は、外部刺激素子、皮下刺激素子、及び刺激ソースに物理的に接続されていない、埋め込まれた受動素子の改善された構成、材料、配向、実施形態、及び間隔を使用して組織の刺激を提供するための、システム及び方法を提供することである。
別の目的は、ほぼ皮膚である第１の組織標的の刺激を提供し、且つ皮膚の表面から相対的に遠位である神経である第２の標的の刺激を提供するための、システム及び方法を提供することである。
別の目的は、利益を得る患者の数を増加する、治療上の利益の規模を拡張する、及び／又ははるかにより侵襲性であるかもしれない繰り返される治療的介入の頻度を減少させるために他の治療を拡張するための、システム及び方法を提供することである。
本システム及び方法の別の目的は、標的組織又は神経回路のより特定の調節を達成するために、磁気的に誘発される電場、又は音、又は光の刺激を可能にすることである。
システム及び方法の別の目的は、選択的な活性化が促進されるようにＴＭＳフィールドの機能的な集束及び／又は整形を可能にすることである。
本発明の別の目的は、それらの標的にとって特有である刺激信号（例えば、患者の評価に基づいて選択される標的特有周波数を有する）を使用して、且つ神経標的又は刺激信号を調整又は切り替えて効果的で厳選されたものにする又は効果的で厳選されたものにしておき、神経標的を選択的に刺激することであり、これは全後脛骨神経とその分枝、及び本明細書に開示される他の神経が膀胱活動及び関係する治療に関係して固有の急性応答及び長期刺激後応答を提供し得るという理解に基づく。
本発明の追加の目的は、骨盤底障害の治療のために効果的で且つそれらの標的に特有である刺激信号を使用して、神経枝又はその組合せを含む神経標的を選択的に刺激することである。
本発明の追加の目的は、伏在神経、及び関連するＬ２、Ｌ３、及びＬ４脊髄神経根を含む新規の神経標的を新規の方法で選択的に刺激し、さらに例えば、骨盤底障害の治療のために、並びに膀胱活動を調節する、増加させる、減少させる、及び症状緩和を実現するために、単独で又は現在既知の他の標的と組み合わせてのどちらかで、それらの標的のために定義され且つ患者の治療を提供することが示されている刺激信号を使用して、治療を改善することである。
本発明のこれらの及び他の目的及び優位点は、ここで本発明の図面の簡単な説明、発明を実施するための態様、及び特許請求の範囲に開示される。
示される実施形態では、図に示されるあらゆるステップは異なる順序で発生してよく、繰り返されてよく、各図の中に示される異なるステップにつながってよい、又は他の図に示されるステップにつながってよい。示されるステップ及び構成要素は含まれてよい、又は特定の実施形態から除外されてよく、これは条件付きで又は治療プログラムによって実行されるシステム又は治療プロトコルに従って行われてよい。治療プログラムは、外部の神経刺激装置、又は部分的に若しくは完全に埋め込み可能な神経刺激装置を含んでよい医療システムの１つ状のプロセッサによって、部分的に又は完全に実行されてよい。治療プログラムは、患者、医師、遠隔利用サービス、若しくは介護者による制御、又は患者、医師、遠隔利用サービス、若しくは介護者によって実施される治療計画に従って調整できる。
システム、又はその有限要素モデルが表面電極、及び後脛骨神経に近接して設置される受動素子（埋め込み可能な受動部品、つまり「ＩＰＣ」）を含む、下肢に埋め込まれる改良型経皮神経刺激（ｅＴＮＳ）システムの一実施形態の概略図であり、図１ｂは図１ａの波線ボックスにより囲まれた領域の接写である。 改良型神経刺激システム、又はその有限要素モデルの別の実施形態を表す概略図であり、電極間距離（Ｄ１）で患者の皮膚の表面に設置される、長さ（Ｌ１、Ｌ２）及び幅（Ｗ１、Ｗ２）の１対の刺激表面電極、並びに皮膚表面から所与の深度距離（Ｄ２）に位置するインプラント（ＩＰＣ）を含む。 表面電極と神経との間の距離が一定に保たれる（より高いＡＦは、より低い活性化閾値を示す）、活性化関数（ＡＦ：神経興奮性の基準）及びＩＰＣと標的神経との間の距離の関係を示す、コンピュータシミュレーションからの結果を示すグラフである。 ＡＦに対するＩＰＣの影響を示すコンピュータシミュレーションの結果を示すグラフであり、表面電極と標的神経との間の距離が増加した（皮膚表面からの深さ＝７ｍｍ〜３０ｍｍ）。 皮膚表面からの神経深さの関数として相対的な「神経興奮性」のモデル化された結果を示すグラフである（相対興奮性は「ＩＰＣ存在」状態と「ＩＰＣ不在」状態との間のＡＦの比率として計算された）。 相対神経興奮性（ＡＦ）に対するＩＰＣの導電率の影響のモデル化された結果を示すグラフである。 神経の深さ（Ｄ２、皮膚刺激電極から神経への深さ距離）、及び陽極表面電極と陰極表面陰極との間の距離（Ｄ１、電極間距離はｘ軸である）の両方の関数として従来のＴＥＮＳ（ＩＰＣなし）によって生成されるＡＦを計算した、コンピュータシミュレーション（図１ｃに示されるセットアップによる）からのデータを示すグラフ表現である。 ＩＰＣ厚さ（つまり神経カフの円筒壁の厚さ）の神経興奮性の強化（「最大ＡＦ」）に対する影響を示すコンピュータシミュレーションからのデータを示すグラフ表現であり、「ＩＰＣなし」の場合と比較して、０．３ｍｍ未満のＩＰＣ厚さがＡＦを増加させ、一方０．３ｍｍを超える厚さは神経興奮性を低減させることが判明したことを示す。 神経カフ（ＩＰＣ）の厚さ及び皮膚表面からの神経の深さ距離（ＮＤ）の両方の関数として正規化された最大ＡＦを示す、コンピュータシミュレーションからのデータを示すグラフ表現である。 ＩＣＰ（カフタイプ）の長さと、バイポーラ刺激表面電極間の距離（図１ｃに示されるセットアップに類似する）との関係を示す、コンピュータシミュレーション（ラットの寸法に伸縮された図１ａの有限要素モデル）からのデータのグラフである。 実験用ラットモデルからの調査結果（つまり図５ａの結果）と一致する、改良型経皮神経刺激（ｅＴＥＮＳ）のコンピュータシミュレーション（人間の寸法に伸縮された図１ａの有限要素モデル）からのデータのグラフである。 表面電極（面積＝１ｍｍ×１ｍｍ）及びＩＰＣ（神経カフ長、ＮＣＬ＝１ｍｍ）が類似した寸法であり、はめ込み図（ずれ＝０ｍｍ）に示されるように最初に配列され、且つ相対興奮性（ＩＰＣなしでＴＥＮＳに正規化された％ＡＦ）が、ずれが０ｍｍから６．５ｍｍに増加するように、ＩＰＣが神経に沿ってシフトされる（表面電極は静止している）際に計算される、モノポーラ表面刺激を含むｅＴＥＮＳのコンピュータモデル（ラットの寸法に伸縮された）からのデータのグラフである。 表面電極（面積＝１ｍｍ×１ｍｍ）の寸法がＩＰＣ（神経カフ長、ＮＣＬ＝５ｍｍ）よりも小さく、且つ、ずれが０ｍｍから６．５ｍｍに増加するように、ＩＰＣが神経に沿ってシフトされる（表面電極は静止している）、モノポーラ表面刺激を含むｅＴＥＮＳのコンピュータモデル（ラットの寸法に伸縮された）からのデータのグラフである。 導電率の値が９．４３ｅ−１４から９．４３ｅ＋１１に増加する際の、「相対神経興奮性（％）」に対するＩＰＣ（図６ａのモノポーラ刺激モデル）の導電率の影響に関係するデータのグラフである。 相対興奮性に対するＩＰＣ長の影響が０．０２ｍｍの神経カフ太さ（ＮＣＴ、図４ｂを参照すること）を有するＩＰＣについてシミュレーションされ、且つ皮膚表面からの神経深さ（ＮＤ）の４つの異なるケースについてＩＰＣ（『神経の回りにカフが付けられる』）の長さが０ｍｍ（ＩＰＣなしのベースライン状態）から１０ｍｍに増加された場合の、ｅＴＥＮＳのコンピュータモデル（図６ａのモノポーラ刺激モデル）からのデータのグラフである。 麻酔されたラットで実施される実験からのデータのグラフであり、表面電極（５ｍｍ×５ｍｍ）が後脛骨神経を刺激するために後肢の後面−内側面に設置され、１対の絶縁されたステンレス鋼ワイヤが筋肉活性化（ＥＭＧ）を測定するために同側の脚の中に挿入された。戻り「陽極」電極は、刺激される足に同側の腹部脂肪パッドを通して経皮的に挿入される針であった。 表面電極（１０ｍｍ×１０ｍｍ）が１列の末梢神経（直径＝１ｍｍ、長さ＝１００ｍｍ）の上に位置決めされ標的神経（ａ１）が皮膚表面から３ｍｍの深さにある刺激電極の直下に位置決めされた、コンピュータシミュレーションの実験セットアップを示す図である。追加の神経はａ１に関して鉛直（ａ２からａ５）様式と側面方向（ａ１２からａ１５）様式の両方で位置決めされた。各神経間の距離は１０ｍｍであった。 図９ｂのコンピュータシミュレーションから導出されたデータのグラフであり、標的神経（ａ１）が、ＩＰＣ長が１０ｍｍと４０ｍｍとの間である場合にピークを迎える増加したＡＦを示し、一方非標的神経は減少したＡＦを示し、それぞれ刺激電極に対する、いずれも上昇した感度及び特異性をサポートする。 膀胱及び尿道がそれぞれ骨盤神経及び陰部神経により刺激される、膀胱の電気神経修飾のための関連する神経解剖学的ランドマークを含む、概略システム図である。 後脛骨神経（ＰＴＮ）及び人間の脚の後面−内側面を下る伏在神経を概略で示す図である。ＰＴＮは内側足底神経（ＭＰＮ）枝、外側足底神経（ＬＰＮ）枝、及び踵骨神経に分かれ、一方で伏在神経が皮膚及び下肢／足関節／足領域の内側面−後面に沿う下層の組織層を刺激する。神経カフ用の適切な候補インプラント場所（本発明のＩＰＣとして働くことができる、又は埋め込まれた神経刺激装置と併せて電極として動作してよい）が、個々の神経に近接して示される。 集束して陰部神経（Ｓ２からＳ４）及び後脛骨（Ｌ４〜Ｓ３）神経を形成する、選択された脊髄神経根を概略で示す。２つの手術で設置されたオブジェクト（例えば神経カフ）が、それぞれＳ３及びＬ４根上でＩＰＣ（１０ｆ及び１０ｇ）として示される。 ウレタン−麻酔されたラットの膀胱に対するＰＴＮ刺激の影響を特徴付ける実験データのグラフのセットである。５ＨｚのＰＴＮ刺激（上部トレース）で、刺激中の急性の抑止（黒い棒）と刺激に続く延長された抑止（ＰＯＳＴ−ＳＴＭとしてラベルが付けられたグレイの棒）の両方が検出された。５０ＨｚのＰＩＮ刺激（底部トレース）では、刺激後の興奮（ＰＯＳｔ−ＳＴＩＭトラベルが付けられたグレイの棒）のみが見つけられた。 麻酔されたラットでの（Ａ）ＰＴＮ、（Ｂ）内側足底神経（ＭＰＮ）、及び（Ｃ）外側足底神経（ＬＰＮ）の電気刺激の要約データを示すグラフである（例えば図１２で見られるような生データの要約）。より低い周波数（例えば５Ｈｚ〜２０Ｈｚ）での刺激中に膀胱抑制（ベースラインに関する膀胱収縮率（ＢＲＣ）の％低減により定義される）が観察され、一方ＰＴＮ及びＬＰＮ刺激について５０Ｈｚで膀胱興奮が観察される。 麻酔されたラットにおけるＰＴＮ、ＭＰＮ、及びＬＰＮの１０分間の各刺激試験中のＢＲＣの急激な低下（つまり急性の膀胱抑制）を示した実験（合計１１匹のラット）の割合の要約データのグラフである。 麻酔されたラットにおけるＰＴＮ、ＭＰＮ、及びＬＰＮの１０分間の各刺激試験に続くＢＲＣの長期的な低下（つまり長期的な膀胱抑制）を示した実験（合計１１匹のラット）の割合の要約データのグラフである。 麻酔されたラットからの実験データのグラフであり、伏在神経（枝は膝より下でアクセスされた）の電気刺激（０．３ｍＡ、５Ｈｚ）は、上部トレースによって証明されるように刺激中のＢＣＲの急激な２５％の減少を生じた一方で、真中のトレースは他の記録された活動を示し、下部トレースはパルス列の持続時間を示す。 多様な神経修飾療法を改善するために本発明とともに使用できる、異なる電気神経刺激パターンの代替の例示的な実施形態を示す図である。 患者に治療を提供するための方法を示す、論理流れブロック図である。 組織刺激の提供を含む、本発明を実現するために使用され得る組織刺激システムの概略図である。 本発明を実現するために使用され得る、埋め込み可能な電気刺激システムを含む組織刺激システムの概略図である。 経皮刺激とともに使用され得る代替神経刺激システムの概略図である。 バイポーラ刺激パラダイムを使用する複数の神経の選択的な（ｅＴＥＮＳベースの）活性化のシステムの実施形態の概略図である。 モノポーラ刺激パラダイムを使用する複数の神経の活性化の選択的な（ｅＴＥＮＳベースの）活性化のシステムの実施形態の概略図である。 首及び上部胸郭の部位で神経組織を電気的に活性化するための改良型経皮神経刺激（ｅＴＮＳ）システムの概略図である。 １つ以上のＩＰＣを使用する、刺激するためにｅＴＮＳシステムを使用する方法の論理ブロック流れ図である。 医療スクリーニング試験としてｅＴＮＳシステムを使用する方法のための論理ブロック流れ図である。 治療を提供するために第１の刺激治療及び第２の刺激治療を提供する方法の論理ブロック流れ図である。 複数のＩＰＣが電場の整形をもたらす主題システムの実施形態の概略図である。 複数のＩＰＣが電場の整形をもたらす主題システムの代替実施形態の概略図である。 携帯ＴＮＳシステム用のコントローラの実施形態の概略図である。 携帯ＴＮＳシステムの斜視概略図である。 少なくとも１つの刺激装置を使用して組織刺激を提供するための刺激装置の斜視概略図である。 ２つの刺激装置を使用して組織刺激を提供するための刺激装置の斜視概略図である。 多接点アレイ刺激装置の概略図である。 多接点刺激装置アレイ及び多接点ＩＰＣアレイの実施形態の概略図である。 導電材料が単一の導電ストリップに制限される、ＩＰＣの実施形態の概略図である。 絶縁材料が導電性材料の外部表面に適用される、ＩＰＣの実施形態の概略図である。 携帯ＴＮＣシステム及び刺激テンプレートの追加の実施形態の概略図である。 ＩＰＣの追加の実施形態の概略図である。 ＩＰＣのさらなる追加の実施形態の概略図である。 ＩＰＣの追加の実施形態の概略図である。 経血管電気刺激によって強化された神経活性化を達成するために使用される、ＩＰＣの実施形態の概略図である。 表面刺激装置及びＩＰＣの２つのアレイの概略図である。 埋め込み可能な能動部品の実施形態の概略図である。 麻酔されたラットにおける伏在神経（ＳＡＦＮ）刺激により引き起こされる膀胱圧の変化についての実験データのグラフである。ベースラインと比較して、急性膀胱抑制と長期的な膀胱抑制の両方が２５μＡ及び２０Ｈｚでの刺激により達成される。 長期的な応答段階（刺激パルス列後１０分）中の膀胱興奮が直後に続く、急性の膀胱抑制（２５μＡ及び１０ＨｚでのＳＡＦＮ中の）の実験データを示す図である。 ２５μＡで印加された、２Ｈｚと５０Ｈｚの間の刺激周波数にわたる抑制的な、中性の、及び興奮性の膀胱応答を生じた実験の割合の要約を示す図である。 抑制性（ＢＣＲの＞１０％の減少）として識別されたすべてのＳＡＦＮ刺激（２５μＡ）試験についての膀胱収縮率（ＢＣＲ）の割合変化の要約を示す図である。 興奮性（ＢＣＲの＞１０％の増加）として識別されたすべてのＳＡＦＮ刺激（２５μＡ）試験の膀胱収縮率（ＢＣＲ）についての平均割合変化の要約を示す図である。 予備刺激膀胱活動が真中のパネルで丸で囲まれている、５０μＡ及び１０Ｈｚで印加されたＳＡＦＮ刺激により引き起こされる急性の膀胱抑制と長期的膀胱抑制の両方の実験データを示す図である。 すべて１０Ｈｚで印加された、２５μＡ、５０μＡ及び１００μＡの刺激振幅にわたって、抑制的な、中性の、又は興奮性の膀胱応答を生じた実験の割合の要約データを示す図である。 抑制性（上部パネル）及び興奮性（下部パネル）として識別された、１０ＨｚでのすべてのＳＡＦＮ刺激試験についてのＢＣＲの割合変化の要約を示す図である。 標的神経を刺激するために構成された小型「マイクロニューロスティミュレータ」装置及び神経カフの実施形態の概略図である。 電極接点が神経標的の選択的刺激を提供するために配置される、神経カフの代替実施形態の概略図である。 神経束標的を物理的に分離し、且つ選択的に刺激するための管を有する電極アレイの実施形態の概略図である。 神経刺激システムの代替実施形態の概略図である。 神経刺激システムの代替実施形態の概略図である。 後脛骨神経等の複合神経幹の１つ以上の枝を選択的に活性化するように設計された神経カフである、周辺電極の概略図である。 神経カフである、電極の追加実施形態の概略図である。 神経カフの追加の実施形態の概略図である。 伏在神経及び後脛骨神経の枝等の１つ以上の神経枝を選択的に活性化するための多接点平面鉛型電極の図である。 埋め込み可能な神経刺激装置及び電極アレイグリッド付属品を使用する刺激システムの概略図である。 足に近い及び足での多様なタイプの神経刺激装置、刺激装置、並びに刺激場所の概略図である。 腰髄及び／又は腰部脊髄神経根の１つ以上の標的を選択的に活性化するために埋め込まれる、多接点アレイ電極の概略図である。 神経刺激を提供する方法のステップを示す図である。 複数の脊椎標的又は下肢標的に刺激を提供するための場所に埋め込まれてよい、少なくとも１つの神経刺激装置を有する神経刺激装置システムを示す図である。 脚の内側に埋め込まれる神経刺激システムの代替実施形態を示す図である。
ここで、例が添付図面に示される、本開示の例示的な実施形態に対して詳細に参照がなされる。同じ構成要素又は類似する構成要素を参照するために図面を通して、可能な限り同じ参照番号が使用される。複数の名称が開示の異なる部分に提供される場合、これらは単に本願での特定のテーマを強調するためであり、本発明の概念を決して制約又は制限するものではない。
本開示の実施形態は、概してエネルギーの送達により組織を調節するためのシステム及び方法に関する。神経調節又は神経性調節を含む、組織調節／刺激は、例えば、活動及び活動のパターンの抑制（例えば遮断）、興奮、変更、調節、及び／又は治療改変を生じさせることがある。これらの変化は中枢神経系、末梢神経系、又は自律神経系で発生することがある。組織調節は、電圧変化を生じさせるために組織にエネルギーを提供することを含んでよく、神経の場合、神経が活性化する、又は電気信号（活動電位（複数可）を伝搬するのに十分であることがある。神経調節／神経刺激はまた神経抑制の形をとってもよく、これは神経が電気信号を伝搬するのを妨げるため、又は「神経ブロック」に十分なエネルギーを神経に提供することを含むことがある。神経抑制は、ほぼ連続的な又は継続中のエネルギーの印加を使用して実行されてよく、及び印加後のある時間の間神経の機能を抑制するために十分なエネルギーの印加によって実行されてもよい。他の形の神経調節は神経の機能を変更してよく、例えば感受性の程度の高まり又は減少を生じさせる。本明細書に参照されるように、神経の調節は、全体的な神経の調節及び／又は神経の一部分の調節を含んでよい。例えば、運動ニューロンの調節が実行されてよく、エネルギー場が印加される場所に近位である、又は遠位であるニューロンのそれらの部分での変化のみを起こすことがある。
図１ａ及び図１ｂは、神経系の多様な構成要素等の標的生物組織の選択的調節を改善するための新規のシステム及び方法である、本発明の一実施形態を示す。図１ａは、後脛骨神経等の組織標的１２の近くに位置する皮膚表面電極１４を示す。組織標的１２の神経興奮性の選択的な増加（つまり、低下した刺激閾値）は、図１ｂ（神経上膜の中に埋め込まれたインプラント１０を示す、図１ａの標的１２の接写）に示されるように、標的神経組織１２に十分に近接して生物学的に適合する『インプラント』１０を設置することにより達成される。特定の状況では、このインプラント１０の存在は、標的の近傍に位置する非標的神経１６ａ、１６ｂを活性化するために必要とされる電荷又はエネルギーの量を増加させることもあり、それにより刺激の選択性又は特異性の増加を支援する（注記：解剖学的には、１６ａ及び１６ｂは後脛骨静脈及び動脈血管であるが、本例では説明のために、これらを非標的神経として扱っている）。大部分の実施形態では、インプラント１０（つまり埋め込み可能な受動部品「ＩＰＣ」）は少なくとも部分的に導電性であり、且つ導電面であってよい少なくとも１つの導電性部を有する。導電性部は好ましくは、電気的な神経活性化を促進するための高度に導電性の材料である。ＩＰＣはいかなる電源とも物理的に接続されていないが、むしろ標的（神経）組織１２に影響を及ぼす電場、エネルギー、又は電力を変更するために配置される。ＩＰＣは、例えば縫合糸によって、神経組織又は周囲結合組織に物理的に固定されてよい。ＩＰＣは、その埋め込み及び固定を支援するためにコネクタ部分を有してよい。一実施形態では、ＩＰＣは、外部神経刺激装置（神経刺激装置又はパルス発生器とも呼ばれる）１８から神経信号を受信する電極等の皮膚に位置する刺激装置１４によって生成される場を変更するのに役立つ。
例えば治療パラメータを試験、調整、及び選択するために使用できる本発明の別の実施形態では、システム構成要素及び標的組織は、例えば人間の下腿の有限要素モデル等、コンピュータ中のプロセッサによって実行できるコンピュータコードから成るソフトウェアモデルを使用して、シミュレーションされてよい。人間の下肢の類似の有限要素モデルは、定電流（例えば、−１ｍＡ、陰極）で仮想表面電極、及び戻り（陽極）として仮想脚の近位切断面を設定することによって、この状況に近づくことができる。しかしながら、現実世界では、対電極は患者上のどこにでも設置され得る、又は１対の電極によって皮膚（表面）刺激が送達され得る（バイポーラ構成）。電極１４は、間に非導電材料を有し、陽極部分と陰極部分（例えば、同心リング電極）の両方を有するバイポーラであってよく、又は遠位位置に位置する戻り電極を有するモノポーラであってよい。図１ａは、電極１４がＩＰＣ１０に近い皮膚２０の高さに設置される、電極構成を示す。
図１ｃは、一方の電極が陽極（＋）として働き他方が陰極（−）として働くバイポーラ構成で皮膚表面２０に設置される、少なくとも２つの表面電極２２ａ、２２ｂを有する改良型の神経刺激システムの代替実施形態を示す。この例では、刺激装置長さＬ１及びＬ２、並びに刺激装置幅Ｗ１／Ｗ２がそれぞれ５ｍｍ及び２ｍｍに設定されるが、２つの電極の幅及び長さは異なってよく、且つ電極刺激装置も異なる形状であってよい（ともに矩形であるよりもむしろ）。ＩＰＣ１０は、神経１２を部分的に又は完全に包み込む中空の円筒形のカフとして実現され、且つ神経の外面と密に接触する、半環状タイプ又は環状のカフ型の電極として実行されてよい。電極間（「ＩＥ」）距離は２つの刺激装置２２ａ、２２ｂの間に位置するＤ１両矢印により示され、一方、深さ（表面刺激装置とＩＰＣとの間の距離）はＤ２両矢印により表される。電源１８は、少なくとも１つのＩＰＣ１０に近い患者の皮膚２０に固着される１対の皮膚電極に接続される。電極は、電流が少なくとも２つの電極の間の組織を通って流れ、且つ神経１２等の標的組織に電気的刺激を提供し、且つ患者の中に置かれた少なくとも１つのＩＰＣによって影響を受けるように、少なくとも１つの陽極電極２２ａ及び少なくとも１つの陰極電極２２ｂを含んでよい。示されるように、治療システムの特定の特徴（及びモデルの対応するパラメータ）は、神経１２を刺激するために外部刺激装置２２ａ、２２ｂの能力に影響を与えることがある。例えば、ａ）表面電極刺激装置２２ａ、２２ｂの幅Ｗ１、Ｗ２、及び長さＬ１、Ｌ２、ｂ）ＩＰＣの長さに対する２つの刺激装置間の距離Ｄ１、ｃ）少なくとも１つの刺激装置とＩＰＣとの間の距離Ｄ２、ｄ）少なくとも１つの刺激装置の端縁とＩＰＣの少なくとも１つの端縁すなわち「端部」の間の配置、ｅ）ＩＰＣと神経との間の距離、及びｆ）ＩＰＣの導電性は、すべて神経組織１２の電気的調節の強化に貢献できる。少なくとも１つの刺激装置に対するＩＰＣの厚さ、形状、及び向き等の他の要因も、標的神経の興奮性を改変し得る。図１ｃに示されるシステムは、それが患者の神経活動を調節するために使用される場合に、どのようにして物理的に実行され得るのか、及びそれが、治療パラメータを試験／評価し、且つ選択するためにプロセッサによって計算されるコンピュータモデルとしてどのようにしてシミュレーションされ得るのかの両方を示す。本実施形態では、ＩＰＣは神経の外面の回りに、及び神経の外面との接触を含んで設置される中空の円筒形のシェルとしてモデル化された。
刺激システムを臨床的に実行するための方法の実施形態は、ＩＰＣが使用される場合に、ＩＰＣ評価プロセスと呼ばれることがある評価プロセスを含むことがある。プロセスの最初のステップは、例えば少なくとも１つの刺激装置、患者、及び患者組織、標的組織及び非標的組織の少なくとも１つ、並びにＩＰＣなし又は少なくとも１つのＩＰＣのどちらかをシミュレーションする、コンピュータ又は物理的なモデル（又はこの２つの混合物）を作成することを含むことがある。ＩＰＣが存在する場合の刺激、及びＩＰＣが存在しない場合の刺激の２つの刺激が比較される場合、次いで２つのモデル化された結果がＩＰＣの影響を評価するために比較されてよい。次のステップで、モデルは、各モデル化されたパラメータでの変化が刺激される組織にどのように影響を及ぼし得るのかをシミュレーションするために調整でき、したがって適切な刺激プロトコル及びパラメータが、患者での以後の使用のために導出されてよい。続くステップでは、モデル及びシミュレーションされた結果が、個々の患者での使用のために改善された刺激システムをカスタマイズするために次いで使用される。モデルパラメータは、患者測定値に基づいて調整できる。例えば、患者測定値は、光／レーザー、超音波、ＭＲＩ、Ｘ線、又は他の画像診断法に関係する画像データを含む検知されたデータを入手することによって等、患者の特徴を物理的に測定することによって入手される構造上の且つ解剖学的な測定値を含んでよい。また、患者測定値は、インピーダンスの機能測定値、血流（例えば、赤外線分光法測定値）、ＥＭＧ、筋肉（例えば膀胱）収縮に関係するデータ、膀胱容量に関係するデータ等を含んでもよい。まさに開示される評価プロセス等のＩＰＣ評価プロセスは、図１７のステップ３４及び／又は４８で実現され、及び／又はこのプロセスは、図に示される他のステップの中で、前に、又は外で行われてよい。患者測定データはまた、個々の患者に従って、治療中に使用される刺激プロトコルパラメータ及びシステム構成要素（例えば、ＩＰＣ形状）を調整するために使用できる。これは、治療を改善するために行うことができ、例えば図２２ｃのステップ２５０においてのように、初期の治療評価のステップの間に発生してよい。患者測定値は、適切な刺激設定値が維持される又は調節を必要とすることを確認するために間欠的に（例えば保守ＰＴＮ刺激の６カ月〜１年毎に）使用されてよい。
本発明の一態様の多数の優位点は、計算モデルによって立証できる。刺激は、電気的な刺激により標的神経組織に沿って生成される細胞外電位勾配を操作することによって神経興奮性を選択的に強化する考えを支援する。この電圧勾配は、相対的な神経興奮性を予測するために文献で広く参照されるモデルに従って特徴付けられてよい（Ｒａｔｔａｙ，Ｆ（１９８９年）。「Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｉｂｅｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ ３６（７）：６７６〜６８２）。これは、『活性化関数』（ＡＦ）と呼ばれ、軸索に沿った細胞外電位の第２の空間導関数として定義される。本発明に係るプロセッサを有するコンピュータによって処理されるコンピュータコードとして実行される１つのコンピュータモデルでは、モデルは、ユーザが、少なくとも１つのＩＰＣの長さ、位置、形状、厚さ、及び導電性、ＩＰＣから神経までの距離等のモデル化されたパラメータ、例えば導電率、少なくとも１つの刺激装置からのＩＰＣの距離、刺激装置の形状、使用され得る追加の刺激装置、刺激装置間の３次元の距離、並びにモノポーラ又はバイポーラ及びシミュレーションされた信号発生器が、シミュレーションされた刺激信号の提供において陰極若しくは陽極として刺激装置を活用するかどうか等の刺激のモードを含む、神経及び周囲の生物組織を特徴付けるためのパラメータを改変できるようにする。モデルの出力は、神経の活性化関数等の結果を含むことがある。
本明細書に示されるシミュレーションされたデータは、刺激プロトコルの限られたセット（例えば単一の定常状態パルス）を使用して入手された。システムは多くの場合、刺激プロトコルのより大きいセットを使用する場合に刺激装置−ＩＰＣの対がうまく動作できるようにするために線形に動作してよいが、システム構成及び刺激装置＋ＩＰＣの対形成は調整される必要がある（特に、例えば１ｋＨＺを超える等の、非常に高い周波数刺激の場合）。モデル化は、代替刺激信号の範囲（例えば、周波数、パルス形状、極性、及び持続時間）について繰り返すことができ、システム構成はこれらに対応するために調整できる。又は、所与のシステム構成について成功すると経験的に決定される刺激信号のみを、刺激処置の提供の間に用いてもよい。さらに、異なる刺激信号及びシステム構成のためにルックアップテーブルが導出されてよく、これによりシステム構成要素は特定の治療のために以後容易に選択又は適切に調整できる。ルックアップテーブルのデータは、刺激信号／パラメータ、及びシステム構成要素の幾何学形状に従ってＩＰＣ及び刺激装置の特性を決定するために使用されてよい。システム構成の調整／評価は、図１７のステップ４８、又はステップ２５０で発生することがある。神経活性化に対するＩＰＣの非導電性部分の影響もモデル化できる。
図２ａから図８、図９ｂ、及び図９ｃに示される計算上導出された刺激データは、表面電極（複数可）、末梢神経（神経内膜層、神経周膜層、及び神経上膜層）、ＩＰＣ（カフタイプ中空シリンダ又は中実ロッド）、生物組織（例えば脚の遠位切離端）、及び大型塩水浴から構成された３次元有限要素モデルを実行することによって入手された。電気刺激はモノポーラ式で又はバイポーラ式のどちらかで印加された。モノポーラ刺激（図１ａに従ってモデル化された）は、陰極として皮膚界面に表面電極を、陰極として他の解剖学上のオブジェクト（例えば脚の遠位切離端）をセットすることによって達成された。バイポーラ刺激（図１ｃに従ってモデル化された）の場合、一方の電極が陰極としてセットされ、他方の電極が陽極としてセットされた。すべての導電率値は文献（Ｙｏｏ及びＤｕｒａｎｄ、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎｉｎｅ Ｈｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ Ｎｅｒｖｅ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｍｕｌｔｉ−ｃｏｎｔａｃｔ Ｆｌａｔ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｎｅｒｖｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ、ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ．２００４年）から入手された。有限要素モデルから入手された、結果として生じる細胞外電位（神経内膜領域内の）が個々の神経線維のＡＦを計算するために使用された。ＭＡＴＬＡＢでは、これは細胞外電位の第２の空間的差異として計算された。
ＩＰＣがない場合、表面電極により提供される電気刺激信号は、神経標的組織１２、及び表面刺激装置の近接内のあらゆる非標的神経を通常刺激するだろう。ＩＰＣを提供して標的神経（複数可）の神経興奮性を増加させ、それによって治療効果を生じさせる１つ又は複数の神経回路を効果的に調節することは、本発明の優位点である。システム及び方法のこの態様の基礎である、新規現象についての正確な仕組みは完全に理解されていないが、以下のようにシステムを概念化することは役立つことがある。一実施形態では、ＩＰＣは、電場を集中させ（つまり、「避雷針」の機能を果たし）それによって所与の標的神経に沿ってこの場の第２の空間導関数を「強化する」ために、表面電極により生成される細胞外電位を変更するよう作用することがある。この強化は、神経の活性化関数（ＡＦ）の変化に関してみられる。ＡＦは神経組織の興奮を定量化するために通常使用される。このようにして、本発明は、刺激により引き起こされる副作用がより少ない改善された療法を生じさせるために、意図された組織標的に向かって、及び隣接組織から離れて場を集中させる等の、いくつかの優位点を提供するために役立つことがある。別の優位点は、システム及び方法が、療法を提供するために、且つ、より多くの電力なしでは通常は達成できない、又はＩＰＣがない場合にまったく達成できないことがあるかのどちらかである所与の効果を入手するために、１つ以上の刺激装置で、電気療法がより少ない電力を使用できるようにする点である。刺激部位でより少ない電力を使用することは、患者のより大きい快適さ等の他の優位点を提供することもできる。
追加の優位点は、図１７のステップ４８、又は図２２ｃのステップ２５０の一部のように、多様な実施形態で、発生することがある、性能改善のためにＩＰＣ物理特性が構成される場合に得られてよい。例えば、示されるように、ＩＰＣは、それが適切なサイズ、形状、材料、及び電気特性（例えば周囲組織よりも高い導電率）である場合に性能のより大きい改善を提供できる。特定の考慮事項（例えば、少なくとも１つの刺激装置のサイズ及び場所）に従って構成される場合、ＩＰＣ１０の存在は、標的神経組織の正味活性化閾値を低減できる。本発明に係る刺激フィールドの「変更」は、標的神経に達するエネルギーが印加される刺激の効果を、ＩＰＣがない場合に達成される可能性があるものよりも大きい程度に強化できるように、刺激フィールドを機能的に調節すること（例えば、リダイレクトする、遮断する、集中させる、中継する、整形する、及び／又は別の影響を与える）を含んでよい。
本発明の一実施形態は、ステップ３６において等、多様な経皮刺激装置、経皮的刺激装置（例えば針電極）、埋め込まれた刺激装置、又は他の電気刺激装置と併せて使用される、図１７のブロック３０に示されるようなＩＰＣ（例えば、特定の神経枝の回りに部分的に又は完全に外科的に設置される金属神経カフ）を埋め込むことを含む。これらは従来の経皮電気神経刺激（ＴＥＮＳ）装置、埋め込まれた多接点鉛電極（例えば、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｍ装置）、血管内神経刺激システム、埋め込み可能な脊髄神経刺激装置、及び脳深部刺激システムを含んでよい。ＩＰＣの多様な物理的なパラメータ（例えば、形状、長さ、幅、厚さ、密度、曲率、材料（複数可）、抵抗性／伝導性、相対誘電率）も、場を整形、強化、及び／又は変更するために使用されてよく、且つパラメータは少なくとも１つの刺激装置（つまり、「刺激装置−ＩＰＣ対形成」）に関してブロック３４で設定又は調整されてよい。実施形態では、場は、経頭蓋磁気刺激装置（ＴＭＳ）で使用される刺激装置等の、電気刺激装置、音刺激装置、又は磁気刺激装置等によって生成されてよい。磁気刺激装置とともに使用される場合、ＩＰＣは、１つ以上の刺激フィールドを生成する１つ以上のコイルに対して整形、位置決め、及び配向されてよい。ＩＰＣがＴＭＳ刺激装置とともに使用される場合、方法及びシステムは改良型ＴＭＳ（ｅＴＭＳ）と呼ばれてよい。ｅＴＭＳ実施形態の一部として実現される場合、ＩＰＣは、ｅＴＮＳのために使用される材料よりも低い導電率を有する材料を使用して構築されてよい。実施形態では、図１ｃの電源１８は、時間的に変化する磁場等の磁場を提供するために、刺激装置２２ａ、２２ｂとして磁気コイルを活用する（及びＤ２＋Ｄ３と名付けられたパラメータにより表される距離だけ、ＩＰＣから分離されるであろう）磁気源によって置き換えられてよい。図１ｃのセットアップがモデルとして実現され、電源１８が少なくとも１つの磁気源生成器によって置き換えられる場合、追加のモデルパラメータは、１つ以上の磁気コイルの強度、向き、距離（例えばＤ２／Ｄ３）、３次元位置、及び形状に関係付けられることがある。少なくとも１つのコイル１５２とともに磁気刺激装置を使用すること（これは例えば図２４ｃ又は図１８ａの５０の刺激装置４００’によって実現できる）は、図２１で、インプラント＃３、１４２ｃを刺激することにより、患者の迷走神経刺激を提供することに関係して示される。
以下は、本発明の理解を容易にするために提供される、本開示で使用されるいくつかの用語の非制限的な定義である。本開示の部分で、用語は、それらの部分で明らかであるはずであるようにわずかに異なって使用されてよい。
標的。興奮強化のための標的は、人間の神経系の任意の解剖学的な構成要素を含んでよい。標的の活性化は、神経回路又は神経反射を調節して所望される臨床効果又は治療効果を達成するために使用されてよい。これらは、末梢神経系の１つ又は複数の神経又は交感神経鎖及び／又は交感神経鎖と連絡するすべての関連する構造及び神経を含んでよい。特定の標的は、移動若しくは回転する標的又は小さい標的等、本発明によって非常に有利に標的とされてよい。例えば、電極がある期間にわたって固定され壊れないでいることを必要とする経路に沿って電力を伝達できる電極を長期に埋め込もうと試みるよりも、眼球の外部に位置する刺激装置に結合される、眼球の一部に埋め込まれているＩＰＣを刺激する方がより容易であることがある。別の例は、相対的により大きい固定電極の使用を困難にするであろう移動の影響を受けやすい、前庭神経系、又は顔面神経又は脳神経の中にあるかもしれない標的である。別の標的は、小型ＩＰＣを外部刺激装置とともに使用することが、刺激装置につながれ且つ剪断する力又は引く力を経験する電極の電極移動の同じ損傷又はリスクを受ける傾向がない、足に、又は踝の近くにあってよい。開示されるように、ＩＰＣを使用する標的刺激のための標的もまた、筋肉又は骨等の多様なタイプの組織であることがある。
条件。本システム及び方法の方法によって治療できる医学的状態は、骨格の、免疫学的な、血管の／血液学の、睡眠関係の、代謝の、筋肉の／結合性の、神経学の、視覚の、聴覚の／前庭の、皮膚の、内分泌的な、嗅覚の、心臓血管の、性的な、泌尿器の、排尿の、精神の、胃腸の、呼吸器の／肺の、炎症の、感染の（細菌の、ウィルスの、真菌の、寄生性の）、外傷性の、医原性の、骨盤底の状態及び機能不全、薬剤誘発性の及び腫瘍性の医学的状態及び外科的状態等であるが、これに限定されない多数の状態を含む。本技術が適用されてよい他の状態は、本明細書を通して開示される。
治療。本明細書で使用されるように、医学的状態を用語「治療する」は、例えば医学的状態の症状を治療的に調節すること、妨げること、改善すること、緩和すること、医学的状態の影響を低減すること、及び／又は医学的状態を診断することを包含する。本明細書に使用されるように、用語「医学的状態」は、任意の状態、病気、疾患、機能、以上、又は神経系により影響を受ける障害を包含する。さらに、本発明の方法は、１つより多い医学的状態を並行して治療するために使用できる。本発明に従って治療できる医学的状態の非制限的な例は、遺伝的な、骨格の、腎臓の、歯の、免疫学的な、血管の又は血液学の、筋肉組織若しくは結合組織、神経学の、目の、（同時視覚刺激を用いて又は用いずに治療される）視覚的な、聴覚の又は前庭の、（同時聴覚刺激を用いて又は用いずに治療される）耳鳴り、皮膚の、内分泌的な、嗅覚の、心臓血管の、生殖器の、泌尿器の、糞便の、精神の、胃腸の、呼吸器の／肺の、腫瘍性の、又は炎症の医学的状態を含む。さらに、医学的状態は、血管の、虚血性の、血栓性の、塞栓症の、（細菌の、ウィルスの、寄生性の、真菌の、ａｂｓｃｅｓｓａｌのを含む）感染症の、腫瘍性の、薬剤誘発性の、代謝の、免疫学的な、膠原性の、外傷性の、外科的な／医原性の、特発の、内分泌的な、アレルギー性の、変性の、先天的な、又は異常な奇形の原因を含む任意の病因の結果であることがある。さらに、治療は刺激を含んでよい。刺激は、生理学的に関係する活動又は生物学的に関係する活動の任意のタイプの調節を含んでよい。したがって刺激及び調節は、意図が人間の組織上に生じたフィールドの影響を説明するためである場合には、交互に使用されてよい。本技術が「治療」のために適用されてよい他の状態は、本明細書を通して開示される。また、治療は、体重損失を促進するために提供される刺激等、所望される効果を生じることによって人間に利益を提供することを含んでもよい。
インプラントの構成要素。多くの場合埋め込み可能な受動部品「ＩＰＣ」と呼ばれる埋め込まれる構成要素は、受動導電素子のように単純であってよい。ＩＰＣはまた、ＩＰＣを定位置に位置付け固定するために機械的に折り畳むことができる、フラップ等の固定構造を有してもよい。ＩＰＣは、ＩＰＣを定位置に固定するための少なくとも１つの縫合糸穴を有してよい。ＩＰＣは多くの形状及びサイズであってよく、それが使用される組織標的、刺激装置からの標的の距離、及び刺激装置のサイズ、並びに他の要因に基づいて構成される物理的寸法を有してよい。ＩＰＣは、異なる導電性のセクションと電気的に連続していない、導電性の及び非導電性の表面及び部分、並びに複数の導電性部を有してよい。ＩＰＣが電場又は磁場により駆動される回路網を有する又は回路網等の能動部品を有する場合、次いでＩＰＣは、外部から電源を供給される又は内部電源による電源内蔵式である神経刺激装置等の、埋め込み可能な能動部品「ＩＡＣ」になる。ＩＰＣは、神経カフとしてＩＰＣが使用される、又は後に使用される場合に、恒久的な埋め込み可能なパルス発生器をＩＰＣに取り付けることができるように構成されてよい。この場合、ＩＰＣは埋め込まれた神経刺激装置の電極として機能する。ＩＰＣを埋め込み可能な神経刺激装置に接続できるようにすることは、例えばＩＰＣと組み合わされて提供された皮膚刺激が効果的でないと判明する、又は経時的に非効率的になり別の電極を埋め込む必要なくＩＰＣに刺激信号を提供するために埋め込み可能な刺激装置が次いで使用される場合に発生することがある等、有利であることがある。本発明の多様な実施形態では、ＩＰＣ、ＩＡＣ、神経カフ、又は埋め込み可能な神経刺激装置は、標的組織に刺激信号を提供するために使用されてよい。これらの例が非制限的であることが理解されるべきである。例えば、選択的な神経枝刺激の場合、本発明の実施形態は、以下の：ＩＰＣ、ＩＡＣ、多接点神経カフと機能する電源内蔵式又は外部電源式の神経刺激装置のいずれかを使用し、ほぼ実現され得る。
刺激装置。刺激装置は、組織に刺激信号を供給するシステム構成要素である。刺激装置は、ｔｅｎｓ電極、少なくとも１つの電気接点を有する電極リード線、１つ以上の電極接点、神経カフ、多接点電極、脊髄刺激リード線、磁気コイル、音響変換器、振動変換器、若しくは光変換器、又は組織を調節するためにエネルギーを放出するための他の構成要素を指してよい。刺激装置は、例えば電気信号発生器、磁気信号発生器、又は超音波信号発生器、パルス発生器、又は埋め込まれた神経刺激装置により提供される、少なくとも１つの刺激信号を組織に伝送する。神経刺激システムでは、神経刺激装置が少なくとも１つの電極として実現されてよい刺激装置に刺激信号を供給することが概して理解される。
刺激装置−ＩＰＣ対。少なくとも１つの刺激装置及び少なくとも１つのＩＰＣは、これらが、ＩＰＣが使用されない場合に発生するものと比較して、強化された標的刺激を組織標的に提供するために意図された方法で共にうまく機能するように選択又は調整できる。例えば、刺激装置−ＩＰＣ対は、２つがうまく「適合される」ように、ＩＰＣに対して設定された物理的な寸法を有する刺激装置を含むことがある。ＩＰＣ又は（少なくとも１つの）刺激装置の物理的寸法は、例えば、少なくとも１つの導電性部の形状、サイズ、長さ、向き、及び厚さを含むことがある。さらに、刺激装置−ＩＰＣ対は、配列される少なくとも１つの端縁を有するように刺激装置及びＩＰＣが構成されることによって適合されて、これは、刺激フィールドにおける標的に対する効果の強化の増加を提供すると、いくつかの例で示されている。
電場及びＩＰＣ−刺激装置の向き。多様なタイプの信号及びフィールドは、電気的、磁気的、又は両方（及び（超）音波、振動、又はレーザー／光であることもある）を含んでよい。いくつかの実施形態では、調節信号は適度な振幅及び適度な持続時間を含んでよく、一方他の実施形態では、調節信号はより高い振幅及びより短い持続時間を含んでよい。８８、９０等の刺激装置によって提供されるフィールド誘導信号の多様な振幅及び／又は持続時間は、機能的（つまり、超閾値（ｓｕｐｅｒ−ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ））調節信号を生じさせてよい。フィールド誘発信号が調節信号のレベルに上昇するかどうかは、多くの要因（例えば、刺激される特定の神経からの距離、神経が分岐しているかどうか、神経に対する誘発電場の向き、電極刺激装置と神経との間に存在する組織の種類、ＩＰＣのサイズ、刺激装置とＩＰＣとの対形成の適切性等）に依存することがある。フィールド誘導信号が調節信号を構成するのか（神経調節を生じさせることがあるエネルギー場を生じる）、それとも副調節信号（神経刺激を生じさせることを意図しないエネルギー場を生じる）を構成するのかは、ＩＰＣ及び刺激装置の少なくとも１つの端縁の適切な配列（例えば、ｘ軸、ｙ軸、及び／又はｚ軸の向き及び／又は変位）によって影響されることがある。調節フィールドと副調節フィールドの両方が、本発明の一部として作成されてよい。
刺激／治療／療法プロトコル。プロトコルは、療法の間に患者又は別の方法により調整又は選択されるように、医師の指示の下で、埋め込み可能な神経刺激装置の処理回路網によって実行される閉鎖ループアルゴリズム又は開放ループアルゴリズムの制御下で実施できる。埋め込み可能な神経刺激装置について本明細書で説明されるプロトコルの多くは、開示される本発明の精神から逸脱することなく、適切な変更を伴い、クリニックで医師によって又は自宅で患者によって等しくうまく達成されると理解される。電極を有する埋め込み可能な装置により実施されるとして開示される任意のプロトコルは、部分的に又は完全に外部刺激システムによって達成されるための候補として通常は見なされてもよく、その逆も同じである。本明細書に開示される刺激の方法のステップは、例えば、完全に埋め込み可能なシステムによって達成される刺激プロトコルの中で実施できることが概して理解される。療法／治療プロトコルは、刺激プロトコルだけではなく、検知プロトコルも含んでよく、且つ、検知されたデータを処理する方法及び検知されたデータの評価結果に基づいて刺激パラメータを変更する方法のための、規則及びアルゴリズムを含んでもよい。療法プロトコルはまた、医師の管理下で又は患者により並行して供給される薬剤療法の提供を含んでもよい。
図２ａは、表面電極刺激装置により印加されたシミュレーション電流パルス（−１ｍＡ）に応える、後脛骨神経の中に位置する単一の軸索のモデル化されたＡＦの結果のグラフを示す。計算有限要素モデルが、ＰＴＮの興奮性の強化を評価するために使用された。モデルは、表面電極がＰＴＮ上に設置された、３次元的に再構築された人間の下肢から成った。陽極は下腿の近位切離端（表面電極から最も遠い）であった。図１ａに示されるように、ＩＰＣ１０は神経に近接して置かれた高度に導電性の材料としてシミュレーションされ、直径＝０．２ｍｍ及び長さ＝５ｍｍのロッドとしてモデル化された。グラフは、ＩＰＣ１０と標的神経１２との間の距離を変えることの、計算されたＡＦに対するシミュレーションされた影響を示す。すべてのシミュレーションで、最大ＡＦ値が標的神経の興奮性を決定するために使用された。ＡＦが一連のシミュレーションのために計算され、ここでインプラントとＰＴＮとの間の距離が（神経上膜外の）８ｍｍから（神経束、神経周膜と直接的に接触する）０ｍｍに減少された。図２ａの結果は、−所与の長さ、直径、形状、及び伝導性について−ＩＰＣが、神経から約３ｍｍの距離で神経興奮性を強化し始めることを示している。この強化は、インプラントが神経自体を取り囲む結合組織層（「神経上膜」）の中に埋め込まれる場合ほぼ８倍まで上昇し続ける。グラフは、このセットアップを使用して、ＩＰＣ対神経の距離が２ｍｍ未満に低減されると大幅な利益が得られることを示唆している。モデル化されたシステム構成又は現実世界のシステム構成（例えば、刺激装置、ＩＰＣ、又は神経のサイズ及び場所）に対する変更は、グラフの形状を変える可能性がある。しかしながら、ＩＰＣの典型的な実施形態では、導電部品は、その全長が神経に隣接するように、それが刺激する神経に沿って存在するように埋め込まれる可能性が高い。実施形態では、ＩＰＣは標的神経にほぼ平行に存在するよう埋め込まれ、且つ移動及び回転を防ぐために、その近端部と末端部の両方で等の、２つ以上の部位で固定される。
図２ｂは、ＩＰＣと神経の組合せ（「インプラント＋神経」）と刺激電極の少なくとも１つとの間の距離が増加する際のＡＦの変化を反映するシミュレーションされた結果を示す。神経興奮性に対するインプラントの影響は、対照群ケース（図中「ＩＰＣなし」と名付けられる）と、ＩＰＣが神経に近接して（つまり、神経上膜の内側に）設置されたケースとの間の最大ＡＦを比較することによって定量化された。インプラントは、皮膚表面（つまり刺激電極の部位）から７ｍｍに位置する神経についてＡＦの１８４％の増加を生じさせた。ＩＰＣなしの神経（「ＩＰＣなし」と名付けられた、破線）と比較すると、ＡＦは、神経の近くに設置されたＩＰＣ（「神経上膜内部のＩＰＣと名付けられた、実線」で終始一貫して大きい。さらに、３０ｍｍの刺激装置対ＩＰＣの距離でＩＰＣにより達成されるＡＦは、ＩＰＣが使用されない場合に、１０ｍｍ未満の刺激装置対神経の距離で達成されるＡＦに類似している。利益は、このグラフ（及び制限的であることを意図しない、本明細書に開示される他のグラフ）に示される距離を超える、より大きい距離でも得られることがある。
最大３ｃｍまでの刺激装置対神経の距離での繰り返されるコンピュータシミュレーション（図２ｂのような）は、ＡＦが最初の１５ｍｍを超えると急激に減少すること、及び約２５ｍｍでの漸近線を示した。この傾向は両方のケース（ＩＰＣあり及びＩＰＣなしの）で同じであるが、ＩＰＣがすべての神経深さで神経興奮性を強化することを明確に示している。
図３ａは、「ＩＰＣ不在（ロッドなし）」状態（図２ｂを参照）に比較される「ＩＰＣ存在（ロッド）」状態のＡＦの比率として計算された、標的神経の「相対興奮性」のモデル化された結果を示す。正の傾きは、ＩＰＣに起因する強化された神経興奮性の影響が、表面電極刺激装置からさらに遠く離れて位置する神経で相対的により大きいことを示す。図３ａの刺激結果は、経皮神経活性化に必要とされる刺激振幅が、ｉＰＣを使用すると大幅に低減できることを示唆する。図３ａのデータは、相対興奮性（ＲＥ）が約１．８ｘから約４ｘに移動するので、表面での刺激振幅が元の刺激強度の約２５〜５０％に低減され得ることを示唆する。
図３ｂは、標的神経のＲＥ（相対興奮性）に対するＩＰＣ（ロッド型インプラント）の導電率の影響を示す。神経興奮性の強化（相対興奮性として定量化される）は、ＩＰＣの導電率が４Ｅ＋２Ｓ／ｍ（又はグラフ上では約１．００Ｅ＋３）に等しい又は超える場合に最大で達成される。このより低い境界は、神経（例えば神経上膜）の導電率よりも約５桁大きい導電率に相当する。これらの結果は、最も高度に導電性である金属が、ＴＥＮＳを強化するための適切なＩＰＣ材料としての機能を果たし、プラチナ又は金が良い候補であることを示唆する。多様な導電性合金及び適切にドープ塗料を塗られてよい半導体材料が、ＩＰＣの少なくとも部分を作成するために使用され得ることは言うまでもない。
図４ａは、神経深さの（皮膚表面からの）、２つの表面電極刺激装置間の電極間距離に対する影響を示す（バイポーラ刺激、図１ｃを参照すること）。影響は、単に表面刺激装置だけを含みＩＰＣの皮下設置を取り入れなかったラットＰＴＮのコンピュータシミュレーションから計算された、最大ＡＦによって定量化された。これらの結果は、バイポーラ表面電極を有する本発明の経皮刺激実施形態に関連する。図１ａに示され、且つ図２ａ、図２ｂ、及び図３ａ、図３ｂに示される結果を生じさせるために使用されたモノポーラセットアップを有する、有限要素モデルは、ラットでのＰＴＮの経皮電気刺激に近づくように変更された。この変更は、モデルのすべての構成要素を、齧歯動物のモデル：神経半径（０．３８ｍｍ）、神経深さ（１．５ｍｍ）、皮膚厚さ（０．４６ｍｍ）、陽極電極及び陰極電極を含む表面電極（２ｍｍ×１ｍｍ）の対、に拡大縮小することを単に含んだ。このコンピュータモデルの結果は、最適な神経活性化（最大ＡＦ）が、電極（刺激装置）間距離が皮膚表面から神経の深さ（１〜３ｍｍ）に近づく場合に達成されることを示す。１ｍｍの刺激装置間距離での最大ＡＦは、すべての神経深さについて低い神経興奮性を示した。これは、電流が陰極電極と陽極電極との間で効果的に短縮されることを示唆する。ＩＰＣが使用される場合、結果は、絶対的に及び相対的にの両方で、ＩＰＣ及び刺激装置の物理的な寸法のため変化する可能性がある。
これらの結果は、より大きい分離が使用される場合、より深い神経がバイポーラ電極対によってより容易に活性化されることを示す。図１ｃに示されるシステム６の一実施形態では、刺激装置間距離Ｄ１は、表面刺激装置と神経との間の距離Ｄ２に比例して変えられるべきである。刺激される組織標的の深さに対する、表面電極の間隔に関係する影響は、ＩＰＣが使用されるのか、又は使用されないのかに関わりなく適用可能であってよい。一般的には、電極が互いにより近くに設置される場合、最高電流密度の領域は相対的に表面的になり、一方で、さらに離間された電極は、電流密度をより深い組織でより高くするであろう。電極刺激装置のサイズもまた電流密度を変化させ、より小さい電極と比べてより大きい電極が電流密度を減少させる。したがって、より大きな電極（分散電極）が組織標的から遠く離れた（さらに遠い）状態で、より小さい電極を神経又はＩＰＣのより近くに設置すると、電流密度はより小さい電極の近く（組織標的の近く）でより高くなるはずである。したがって皮膚に適用される電極のサイズ及び位置の特性は、電流密度及び経路の特性を改変する。ＩＰＣが使用される場合、この関係性もＩＰＣの仕様に関して考慮されるべきである。ＩＰＣ及び刺激装置が、刺激の効果を増加させるために、選択された特性に関して「対に」される場合、次いでこれらの対形成はＩＰＣ／神経の深さ等の要因に関して考慮されるべきであり、且つステップ２５０の一部であってよい。より深い神経の刺激は、表面刺激装置のより大きい間隔を必要とすることがあり、このことは今度はＩＰＣの長さの増加を必要とすることがある。これらの、及び他の考慮事項が、患者に療法を提供する本発明の刺激システム及び方法に対する調整で使用されてよい。
図４ｂは、ＩＰＣの厚さの影響を調査する、計算的に生成されるシミュレーション結果のグラフを示す。これらのＩＰＣの物理的特性は、ＩＰＣの形状特性に関連し、調整ＩＰＣの形状特性を誘導するために使用できる。神経上膜の中に設置される固形円柱ロッドとしてモデル化されたＩＰＣ（図１ｂ）の代わりに、ＩＰＣは神経を包み込む簡略なシリンダ形状のカフとしてモデル化された（図１ｃ）。この実際的且つ簡略な設計は、現在、多くの埋め込み可能な神経カフ電極に使用されている。カフ長を５ｍｍに設定して、シリンダの厚さがゼロ（ＩＰＣなしを反映する）から最高で１．２ｍｍまで変えられた。この研究の結果は、少なくとも長さ５ｍｍのインプラント及び２ｍｍの相対的に浅い神経深さでの場合に、神経興奮性がより薄いＩＰＣ（例えば、厚さ２０μｍ）により最大に強化されることを示唆する。ＩＰＣの物理的特性を変更する多様な方法はまた、薄いＩＰＣを作成するために形状特性を調整することに加えて、興奮性を増加させるために役立つこともある。例えば、物理的特性は、メッシュから又は異なる導電率を有する材料を使用して作成されたＩＰＣも性能を評価するためにシミュレーションされる、及び／又は改善された興奮性を提供する使用のために選択されてよいように、選択できる。一実施形態では、インプラントの質量を減少させ、ＩＰＣの柔軟性及び適応性を高め、且つ患者の快適さを高め、又は他の優位点を有するメッシュ等の材料を使用することは、システムの性能を改善し、且つ有害事象の可能性を減少させ得る。さらに、研究で調査されたシミュレーション信号及びパラメータについて、０．３ｍｍ未満のＩＰＣの厚さがＡＦを増加させ、一方０．３ｍｍを超える厚さは神経興奮性を低減させることが判明したことに留意されたい。バイポーラ刺激構成を使用する場合、療法システムは、標的神経（複数可）を「選択的に」活性化するために異なるＩＰＣ厚さに依存してよい。ＩＰＣの厚さを特定の寸法（例えば、ＩＰＣ厚さ＝０．３ｍｍ）を超えて増加させることは活性化閾値を増加させることが判明したので、一実施形態では、閾値厚さを超えて増加した厚さのＩＰＣは、この特定の神経深さでの隣接する非標的神経の活性化を抑制するために使用できる。これと組み合わせて、神経の興奮性を増加させるように構成された、より薄いＩＰＣは、標的神経に対して使用できる。
図４ｃは、様々な深さで設置された末梢神経を活性化するために使用されるモノポーラ刺激装置を含む、コンピュータシミュレーションからのデータを示すグラフ表現である。本実施形態では、正規化されたＭＡＦ（最大活性化関数）は、ＩＰＣ（カフ型インプラント）が２ｍｍ及び３．５ｍｍの神経深さ（ＮＤ）で減少するのにつれて増加した。これらの相対的に浅い神経深さでＩＰＣ厚さを低減させることの強化された影響は、バイポーラ刺激装置（図４ｂ）を使用した我々の刺激を裏付ける。しかしながら、より深い神経深さ（５ｍｍ及び１０ｍｍ）では、正規化されたＭＡＦは、ＩＰＣ厚さが増加すると、増加した。神経興奮性のこの強化は、ＩＰＣのより大きい全体的な導電率が皮膚表面から相対的により遠くに位置する神経に関して重要な役割を果たす可能性があることを示している。結果として、これは、相対的により大きい神経深さでの神経のｅＴＥＮＳ活性化が、例えば異なるＩＰＣ材料（例えば、より高い導電率）及びより大きい寸法（例えば、厚さ又は長さ、図８を参照すること）を使用することによって、さらに強化され得ることを示唆する。
図５ａは、効果的な末梢神経活性化（つまり、最低活性化閾値）を達成するための、電極間距離及びＩＰＣ長さの組合せのシミュレーションされた結果のグラフを示す。ラットＰＴＮ刺激モデル（例えば図１ｂのセットアップのような）では、各トレースのピークは、電極間距離に対する物理的な寸法に非常に類似するＩＰＣ長さに相当する。データは、示されるＩＰＣ長さの範囲について、並びに使用される刺激波形及びプロトコルについて、電極間距離がＩＰＣの長さに近い又はＩＰＣの長さより少し短い場合に神経興奮性の増大が改善されることを示唆する。ＡＦの変化が、０ｍｍ（インプラントなし）から最大で１５ｍｍまでインプラントの長さを変化することに応えて研究された。これらの刺激は、異なる電極間距離：２．７５ｍｍ、５ｍｍ、及び７．５ｍｍについて繰り返された。所与の電極間距離及びバイポーラ構成のそれぞれについて、インプラント長がこの距離に近づいた場合に（例えば、７．５ｍｍの電極間距離では８ｍｍインプラント長）最大ＡＦが達成された。したがって、ｅＴＥＮＳ療法６を提供するためのシステムでは、ＩＰＣ長さは、例えば２つの電極間の距離に等しい、又は２つの電極間の距離に少し満たない、又は２つの電極間の距離に対する他の関係を有する等の、少なくとも２つの刺激装置間の距離に応じて設定できる。
図５ａでは、ゼロｍｍデータポイントは、いずれのＩＰＣも使用しないこと（「ＩＰＣなし」）に同等である。したがって、ＩＰＣなし状態を超えてＡＦを増加させるＩＰＣを活用する任意のシステム及び方法は、強化された神経興奮性を提供できる。さらに、ＩＰＣなし状態を下回る任意のＡＦ、例えば、電極間距離が図中の試験されたもののいずれかである場合に約１２〜１５ｍｍのＩＰＣ長は、その神経の興奮性を減少させるのに役立つ。したがって、非標的神経に対する興奮性の減少を生じさせるＩＰＣを提供することは、標的神経の選択的な活性化をさらに増すための戦略を提供し得る。明示的に説明されていない場合でも、本願のすべての他の図で、ＡＦがＩＰＣなし状態未満に低下する場合、結果は、ＩＰＣが非標的神経で使用される場合に標的神経刺激のより大きい選択性を提供することに関連すると理解できるだろう。
追加のコンピュータシミュレーションも、ＩＰＣ１０の中心に配列された単一のモノポーラ表面電極を使用して実施された。幅（Ｗ）は同じままであったが、長さが変えられた。陽極（戻り）電極は、活性陰極から遠く離れて設置されるとしてモデル化された。この研究の結果は、最大ＡＦ（つまり最低刺激閾値）が、単一電極の長さ（Ｌ）がＩＰＣよりも大きかった場合に達成されたことを示した。言い換えると、モノポーラ電極が図１ｃの電極の対の間にちょうど収まるような大きさに作られた場合、最適活性化は検出されなかった。図５ａの結果は、最適神経刺激は、ＩＰＣの対向する端縁が表面電極の対向する端縁と（ほぼ）並ぶ場合に達成されることを示唆するが、これはバイポーラに対して当てはまるが、モノポーラ刺激には当てはまらないことがある。臨床システムの一実施形態では、ＩＰＣ及び少なくとも１つの電極の端縁はほぼ並ぶ（例えば、空間的及び角の配列）必要があり、一方２つの平行した端縁の配列はバイポーラ刺激しか改善しないことがある可能性がある。初期データは、モノポーラ刺激の場合、活性化増加は、モノポーラ電極がＩＰＣより長い場合に達成されることを示唆している（データ不図示）。したがって、モノポーラ電極を使用するシステムの一実施形態では、刺激装置の少なくとも長さ又は幅はＩＰＣよりも大きくされるべきであり、さらにＩＰＣの１つの端縁だけが刺激装置電極の端縁と並べられるべきである。
図５ｂは、より大きい物理的寸法に変換されるラットＰＴＮモデルの結果を確認する、本来の人間のＰＴＮモデル（電極間距離範囲：２ｃｍ〜８ｃｍ）を使用するコンピュータシミュレーションのグラフを示す。
図６ａは、モノポーラ表面電極を使用してｅＴＥＮＳをシミュレーションしたコンピュータモデルからのデータを示す。電極（神経に沿って１ｍｍの長さ）及びＩＰＣ（１ｍｍの神経カフ長）の端縁の両方が並べられる（ずれ＝０ｍｍ）場合、ＡＦは実際には、ＩＰＣなしのＴＥＮＳのＡＦ未満である。しかしながら、ＩＰＣが神経に沿って移動すると、ＡＦは従来のＴＥＮＳのＡＦよりも約１．２５倍大きくなる。この例（神経深さ＝２ｍｍ）では、ＩＰＣの『増強する影響』は、最大１ｍｍ（つまり、ずれ＝２ｍｍ）までの端縁隙間（電極の右端縁とＩＰＣの左端縁との間の距離）でも持続する。このずれを超えると、ＩＰＣは神経興奮性にほとんど影響を与えない。したがって、モノポーラ電極を使用するシステムの一実施形態では、ＩＰＣ及び刺激装置の配列は、例えば、図１７のステップ４８のように調整されるべきであり、これにより端縁間隙間は改善されたＡＦを提供する。この例での神経深さは２ｍｍにすぎず、異なる相対興奮性結果が、他の神経深さについてシミュレーションされる場合に得られることがあり、これを次いで本発明のシステム及び方法の臨床実施形態を調整するために使用できる。
図６ｂは、図６ａに類似するが、より長いＩＰＣ（神経カフ長＝５ｍｍ）を用いるコンピュータモデルからのデータを示す。これらの結果は、ＩＰＣが表面電極よりも長く、及び電極が神経カフと重なる（最大で２．５ｍｍまでのずれ）場合、標的神経のＡＦは従来のＴＥＮＳの１．４〜１．８倍強化されることを示す。最大の強化は、端縁間隙間（電極とＩＰＣの端縁の間の）が０．０ｍｍと１．０ｍｍの間である場合（ずれが約３ｍｍであるときに発生する）に達成される（２．２倍増加したＡＦ）。２．５ｍｍより大きい端縁間隙間（５ｍｍを超えるずれ）では、ＩＰＣは神経興奮性に影響を及ぼさない。ＩＰＣが使用されないときと比較して興奮性の少なくとも２５％の増加を生じさせる端縁間隙間で、治療中に本発明を実施することは実に容易であるはずである。より深い神経場所でのＩＰＣの配列の影響はここでは調査されないが、初期の結果は、配列の影響は、皮膚表面から遠い神経についてあまり顕著ではない（神経カフ厚さで見られることと同様に、図４ｃ）ことがあることを示す。
図７は、モノポーラ刺激（神経深さ＝２ｍｍ、ＩＰＣ厚さ０．０２ｍｍ）を使用して相対神経興奮性に対するＩＰＣの導電率の影響を調査する計算で生成された結果のグラフを示す。９．４３Ｅ＋２を超える導電率の場合、強化された神経興奮性が観察される（図３ｂに示されるように）。しかしながら、９．４３Ｅ−４と９．４３Ｅ−１の間の導電率値では、ＩＰＣのごくわずかな影響（相対興奮性の変化なし）が観察され；一方で９．４３Ｅ−５未満の導電率で、ＩＰＣが埋め込まれる神経の興奮性の低減が観察される。これらの調査結果は、高度に導電性のＩＰＣが標的神経に埋め込まれる、標的神経の選択的活性化を増加させる新規のシステム及び方法を示唆する。さらに、不必要な活性化を防ぐために、導電性が十分ではないＩＰＣが１つ以上の非標的神経に又は１つ以上の非標的神経の近くに設置されてよい。システムの他の特性と同様に、１つ以上のＩＰＣについての適切な導電特性は、シミュレーションされるモデル化に基づいて、又は例えば治療中に使用されるＩＰＣ及び刺激装置の数及び位置を含むシステム構成に基づいて、選択又は調整できる。
図８は、ＩＰＣの長さと神経の深さ（ＮＤ）との関係性を示す。この計算モデルでは、ＩＰＣは厚さ０．０２ｍｍの神経カフであり、ＩＰＣ＋神経は４つの異なる神経深さ：皮膚表面からＮＤ＝２ｍｍ、３．５ｍｍ、５ｍｍ、及び１０ｍｍに置かれた。モノポーラ刺激のこの例の場合、データは、ＩＰＣの長さを増加させることが、神経興奮性を著しく増加させることがあることを示す。この『強化影響』は、皮膚表面からさらに離れて位置する神経でより顕著である。浅い神経深さ（２ｍｍ）の場合、ＩＰＣ長さを増加させることの影響は４ｍｍを超えると減少し、神経興奮性の増加は従来のＴＥＮＳ（ＩＰＣなし）の約１．５ｘでプラトーを示す。対照的に、より深い場所（１０ｍｍＮＤ）では、ＡＦは最大で９．５ｍｍのＩＰＣ長さまで増加し続け、そこで神経興奮性は従来のＴＥＮＳの６．５倍数に達する。ｅＴＥＮＳ刺激を提供するシステム及び方法の実施形態では、ＩＰＣの長さは、神経興奮性の所望される増加を引き出すために、図１７のステップ４８のように調整できる。さらに、いくつかの実施形態では、より深い神経に関して、神経興奮性の改善された強化を提供するためにより長いＩＰＣが選択されるべきである。さらに、より深い神経標的に関して、ＩＰＣの厚さを増加させることは、標的神経の興奮性の増加を提供し得る（神経標的は相対的に表面的であったため、図４ｂは、より高い厚さに比較してより低い厚さで、増加したＭａｘＡＦを示す）。
図９ａ、図９ｂ、図９ｃは、経皮神経刺激の動員特性に対するＩＰＣの影響を示す。これらの結果はラット実験（図９ａ）及びコンピュータシミュレーション（図９ｂ、図９ｃ）から得られた。図９ａは、麻酔されたラットでのインビボ検査から得られた、強化されたＩＰＣ興奮性を裏付けるデータを示す。モノポーラ表面（陰極）刺激電極（５ｍｍ×１０ｍｍ）は、踵骨（距骨）のすぐ腹側の左脚のＰＴＮ上に設置された。戻り（陽極）電極は、活性陰極電極に同側の腹部脂肪体を通して挿入された針に接続された。１対のシースが外された（ｄｅｓｈｅａｔｈｅｄ）ステンレス鋼ワイヤが、陰極電極に同側の足の中に挿入され、低ノイズ増幅器に接続された。この電極は、経皮ＰＴＮ刺激により引き起こされる筋電図（ＥＭＧ）を記録するために使用された。１つの実験からの結果が図９ａに示され、これはＰＴＮの回り（踝のすぐ腹側）のＩＰＣ１０の存在が、神経刺激閾値を、ＩＰＣが使用されなかった場合に見られた値の３０％下げることを示す。図は、神経の回りに設置されるＩＰＣがある（実線）及びない（破線）場合の、経皮ＰＴＮＳにより引き起こされた脚のＥＭＧ活動の動員を特徴付ける。インプラントは実験的にアルミカフとして実行された。データは、より多くのＰＴＮファイバの動員、又は経皮刺激による、改善された論理一貫した活性化により発生することがあるように、本発明のＩＰＣ１０が効果的に（１）ＰＴＮを活性化するための刺激閾値（図中「Ａ」と名付けられる）を引き下げ（２０００ｕＡ対２８００ｕＡ）、且つ（２）より大きいＥＭＧ活動（３７ｍＶ対２１ｍＶ）を生じることができること、を示している。より低い振幅の刺激で発生する閾値に加えて、ＩＰＣなし状態の神経での最大足ＥＭＧ活動は、ＩＰＣ状態で達成される最大値に到達することはない。ＥＭＧは、ＩＰＣが神経刺激に応えて位相のそろった同期の活性化又はファイバの最大総数の動員を改善することを示唆するプロキシインデックスとしての機能を果たす。
図９ｂは、非標的神経（ａ２〜ａ５及びａ１２〜ａ１５）の神経興奮性に対するＩＰＣ（標的神経「ａ１」に埋め込まれた）の影響を調査するために使用された、コンピュータモデルの図を示す。図９ｃは、複数の神経の計算で引き出された活性化関数（つまり神経興奮性）を比較し、ここで１つ（ａ１）がＩＰＣを備えている。ＩＰＣの長さが０．１ｍｍから４ｍｍに増加すると、標的神経の興奮性はＡＦの５０％〜１００％の増加を示し；一方、非標的神経の興奮性にはほとんど変化がなかった。さらに、１０ｍｍ〜６０ｍｍのＩＰＣ長さでは、標的神経（ａ１）及び非標的神経の興奮性特性はより劇的に異なり始める。標的Ａ１のＡＦのパーセント変化は２０ｍｍでピークに達する（３４２％増）が、一方、残りの神経はこのＩＰＣの長さを超えて興奮性で４０％〜６０％の減少を示す。このデータは、刺激に対する感受性を増加させるためにＩＰＣが標的神経に設けられ、且つ特定の範囲内でＩＰＣが非標的神経に対する電場の影響を減少させることによって刺激特異性を増加させることがある、ｅＴＥＮＳ刺激を提供するシステム及び方法の実施形態をサポートする。
実験データ（図９ａ）は標的神経の回りに設置されたＩＰＣにより達成される強化された神経興奮性を確認するが、コンピュータモデル結果（図９ｂ）は、ＩＰＣが周囲（非標的）神経の興奮性を同時に低減できることを示す。したがって、単一の高度に導電性のＩＰＣは、隣接する神経組織の不必要な活性化により通常引き起こされる、刺激により引き起こされるあらゆる副作用を最小限に抑え得る。所与の刺激レベルでの強化選択性の機構はまだ完全に理解されていないが、ＩＰＣはより低い抵抗性の経路を電場に提供し、それによりＩＰＣの領域の回りのフィールドの分散を減少させる可能性がある。したがって、後に開示されるように、１つ以上のＩＰＣを使用する実施形態は、組織を通る電気的な経路（又は磁場）を整形する、偏向させる、変形する、集中させる、又は誘導するために使用されてよい。異なる標的を刺激するために人間で使用される場合に、改善された対形成を生じさせるための指針は異なる場合がある可能性がある。例えば、ここで試験されたよりも長いＩＰＣでは、刺激装置端縁の配列は、ＩＰＣの端縁よりもむしろ中間で配列される場合に対形成を改善すると判明することがある。モデル化された結果及び経験的結果の両方が、１つ以上のＩＰＣを使用する刺激システムを改善するために使用できる。さらに、少なくとも１ｃｍの長さを使用して試験されるＩＰＣを用いた、Ｙｏｏ博士の実験室からの最近の未公開データは、より長いＩＰＣがより優れていることを示し、したがって実施形態では、ＩＰＣは少なくとも長さ１ｃｍであるべきである。追加の実施形態では、神経標的がその長さにわたってアクセス可能である場合、刺激の改善された強化を提供するために、ＩＰＣはさらに長くてもよい可能性がある。
失禁及び関係する障害の治療
本発明のシステム及び方法の中心的な使用は、過活動膀胱及び尿閉に関係する排尿筋活動低下等の慢性下部尿路機能障害の治療に関する。簡略にするために、用語、過活動膀胱（ＯＡＢ）は、制限的となることを意図せずに、多様なタイプの排尿障害及び泌尿器絹不全（例えば骨盤底障害）を指すために使用されることがある。障害の治療のための本発明の以下の例の実施形態は、実施形態及び原理が多様な利益を提供するために他の障害の組織調節治療に対して一般化できる状況で提供される。
図１０ａ及び図１０ｂは改良型神経刺激システムの多様な実施形態を示し、ここで標的神経の選択的な活性化は、これらの神経の束に近接して、直接的に接触して、これらの神経の束の中に埋め込まれて、これらの神経の束に巻き付けられてＩＰＣ１０を設置することにより達成できる。特定の治療プロトコルに応じて、１つ以上の部位での強化された経皮神経刺激のために１つ以上のＩＰＣを使用できる。実施形態では、標的神経は、例えば、陰部神経、骨盤神経、後脛骨神経、内側足底神経、外側足底神経、踵骨神経、伏在神経、仙骨神経根及び腰髄神経根を含むことがある。
図１０ａでは、膀胱２８及び尿道２９が、その電気活性化がそれぞれＩＰＣ１０ａ及びＩＰＣ１０ｂによって強化できる、骨盤２４神経及び陰部２６神経等の神経標的によっておもに刺激されるとして図の左側に概略で示される。選択的な骨盤神経又は陰部神経の刺激のシステム及び方法の一実施形態は、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｌｅ）電極又は尿道内電極の少なくとも１つである刺激装置を使用して、又は少なくとも１つの電極アレイを使用することによって電気パルスを送達するための療法プロトコルに従う療法を提供することによって達成されてよい。刺激装置は、ＩＰＣが前もって埋め込まれた神経標的（例えば、陰部神経）を刺激するだろう。このセットアップは、ＩＰＣが神経標的に関してうまく位置付けられたままである間、刺激電極がわずかに移動することを可能にする等の、優位点を可能にしてよい。刺激装置は、恒久的に埋め込まれるか導尿と同様に一時的に挿入されることもあり（例えば、二分脊椎、神経性の腸、又は膀胱機能不全の場合でのように）、パルス発生器を有する神経刺激装置から刺激信号を受信できる。陰部神経の中の少なくとも１つの神経の部分集合を含む神経標的（例えば、背側の生殖器神経、尿道括約筋への神経、及び外肛門括約筋への神経）の選択的な活性化も、ＩＰＣを戦略的に埋め込み、パルス発生器を使用してＩＰＣに対にされた埋め込まれた電極を刺激することによって達成されてよい。パルス発生器は患者の外部であってよく、有線接続性又は無線接続性を使用して刺激信号を提供する。療法刺激はまた、後面上（大臀筋上方の）等の多様な場所からＩＰＣに刺激信号を提供するためにＴＥＮＳ又はＴＭＳを使用して提供することもできる。ＩＰＣ及び刺激電極の対にされた使用のための潜在的な臨床的適応は、例えば尿閉、尿失禁、便失禁、腹圧性失禁、並びに泌尿器の痛み及び骨盤の痛みを含むことがある。
図１０ｂは、下腿及び足を刺激する例示の神経を示す。後脛骨神経（ＰＴＮ）は内側足底神経（ＭＰＮ）、外側足底神経（ＬＰＮ）、及び踵骨神経に分岐する前にふくらはぎの後内側面を下方に下る。伏在神経（ＳＡＦＮ）は、大腿上部の大腿神経で分岐する皮膚感覚神経である。神経は脚の内側前面を下方に移動し、膝に感覚枝を提供し、下腿の内側後面の知覚神経支配を与えるために脚を下方に続行する。埋め込まれた神経刺激装置に接続される、又は本発明のＩＰＣ（１０ｃ〜ｆ）としての機能を果たす、神経カフのための適切なインプラント場所は、個々の神経に近接して示される（カフは図の混乱を避けるために踵骨神経上に示されていない）。ＭＰＮ又はＬＰＮの選択的な刺激はまた、ＰＴＮがＭＰＮ及びＬＰＮに分割する接合部に隣接してＩＰＣを埋め込むことによっても実現できる。少なくとも１つの刺激装置１４は、ｅＴＥＮＳ療法を提供するためにいずれかのＩＰＣの隣の皮膚に設置できる。図中で、刺激装置は踝のすぐ上方に表示され、図の混乱を避けるために後方ではなくむしろ、踝の前方部分に示される。多様な解剖学的ランドマークが、例えば、経皮的針電極、ＴＥＮＳ電極、埋め込まれた刺激装置、ＩＰＣ神経刺激装置を正しく位置決めすることによるＳＡＦＮ及びその枝の刺激の提供を支援するために使用されてよい。図５０ｅの説明としてさらに見直されるように、例示の臨床実施形態では、刺激装置は、ＳＡＦＮの遠位部分の前方枝の刺激を提供するために、約１ｃｍ〜３ｃｍ頭の方に、及び約１ｃｍ前方から内側に設置される。別の実施形態では、刺激装置は、伏在静脈のすぐ側方で、内果と前脛骨腱との間に埋め込まれてよい。代わりに、頭側（例えば３又は５ｃｍ）で且つ内果のより後方、且つＰＴＮに対して表面的な場所が、ＳＡＦＮの遠位部分の後枝を標的にするために使用できる。外科手術においては、ＳＡＦＮは、足で麻酔を提供するために踝の近くで薬理学的に遮断されてよく、このことは、ＳＡＦＮのこの最も遠位部分に対する位置設定及びアクセスが相対的に表面的であり予測可能であることの両方を示唆する。ＳＡＦＮの遠位部分の前枝又は後枝のどちらかに対するアクセスは、ＰＴＮに対し表面的に位置し、これは通常踝領域の皮膚表面から１．５ｃｍ〜２ｃｍであり、実施形態では、皮膚の下０．５〜１．５ｃｍに刺激装置を位置決めすることは適切な標的位置を提供してよい。一部の個人では、内果に対して３ｃｍを超える頭側の位置での前枝及び後枝へのＳＡＦＮの遠位部分の分割、したがってこれらの枝に対するアクセスは、患者ごとに異なることがある。刺激の追加の場所は、複数の場所：内果の先端の近位にある外皮、内果の後面に近い大伏在静脈の後端に近い内果の前面、及び第一趾に近い皮膚領域で終端することがあるＳＡＦＮの遠位部分を含む。したがって、ＳＡＦＮは、内果で又は内果に隣接して標的にされる場所で針、ＩＰＣ、又は刺激装置を使用して刺激されてよい。さらに、複数のより小さいＳＡＦＮ枝は、それらが刺激する皮膚の近くで刺激されてよい。ＳＡＦＮが経皮的に又は皮膚を通して刺激される場合、戻り電極は、例えば、脚の甲又はＳＡＦＮが刺激される同じ脚の上の踵骨の内側面、又は膝の内側面に取り付けられる使い捨ての電極として実現できる。超音波誘導は、ＳＡＦＮを正しく且つ容易に配置するための成功率を改善するだろう。実施形態では、ＳＡＦＮを標的とする刺激装置の正しい設置は患者の『皮膚のうずき又は錯感覚』の報告によりさらに確認でき、それは、足を放散する感覚又は足の筋肉の活性化として多くの場合知覚されるＰＴＮ刺激によって引き起こされるものとは異なるであろう。実施形態では、ＰＴＮ又はＳＡＦＮの選択的な電気活性化は、知覚される皮膚感覚が伴い患者により報告される場合うまく発生するであろう。対照的に、ＰＴＮ刺激は通常足に沿って放散する感覚を引き起こし、一方、ＳＡＦＮの活性化は下腿の内側表面に皮膚感覚を生じさせる。ＩＰＣのための他の場所はまた、伏在神経等の神経の刺激を強化するために、患者の膝の高さで又は患者の膝の下にＩＰＣを位置決めする等、選択できる。多様な下肢神経（本発明のいくつかの実施形態にとって適切な標的である）を刺激し、且つ神経応答を測定するために刺激に対する応答を記録するためのいくつかの部位及び方法は、本明細書に参照により援用される、Ｅｌｅｃｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ Ｎｅｒｖｅ ａｎｄ Ｍｕｓｃｌｅ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（２０１３年）、第４、Ｊｕｎ Ｋｉｍｕｒａ（編集）、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓの第６章、１２５〜１４５ページに説明される。
膀胱障害の治療のためのＰＴＮ刺激の本臨床モデルは、ＰＴＮ「幹」の刺激を提供することによって、この神経幹に集中しこの神経幹を通過する複数の神経枝（例えば、ＬＰＮ及びＭＰＮ）に刺激が提供されるということである。１つの刺激標的が複数の関係する神経経路を刺激するために役立つことがあるので、ＰＴＮの、経皮的刺激等の刺激は、ＯＡＢの治療において神経刺激を提供する効率的な方法と見られる。図１３〜図１５に示される実験結果は、膀胱機能の他のモデルよりもより現実的な結果を提供することがある、連続膀胱充填パラダイム（繰り返される充填及び排尿）に依存する、新規の動物モデルを使用して導出された。このモデル、結果、及び行われた実験の神経枝刺激パラダイムは、末梢刺激及びＰＴＮ刺激並びにＯＡＢ治療の新しい理解を集合的に提供し、且つ初めて、神経枝の選択的刺激が完全なＰＴＮ幹刺激に優る臨床的な利点を提供できることを示す。例えば、特定の周波数について、ＭＰＮ及びＬＰＮ両方の刺激は、刺激前のベースラインレベルに比較して膀胱収縮活動において、全体的なＰＴＮ神経幹を刺激するよりもより大きい抑制的変化を示す。選択的なＰＴＮ神経枝刺激は、より大きい治療効果及びより少ない非応答の患者をもたらすことがある。これらの調査結果及びそこから提供される洞察は、治療の新しいシステム及び方法の設計を支援し、且つ本発明の優位点として役立つ。
ここに提示される実験調査結果の新規性は、これらの結果と他者により報告された結果（例えば、Ｓｕら、２０１３年）との間の相違により部分的に裏付けられてよく、他者の報告では膀胱が一定容量で維持されたのに対し、ここで使用されるモデルは膀胱の連続的な充填及び排尿に依存する。この相違は、現実的なタイプの排尿が動物モデルで提供されない場合には、多様な頻度で評価される刺激の影響は、ここで示される影響とは異なる影響を有することがあるという考えを裏付ける。これらのデータを得るために使用される「連続膀胱充填パラダイム」は、先行技術のモデルに比較して新規であり、膀胱の連続充填は、刺激プロトコルに先行技術で一般に使用されるモデルで発生するものとは異なる影響を生じさせることがある。したがって、図１２及び図１３〜図１５に示される刺激に関係する結果は、他者により従前に見出された結果と比較して、特定の刺激プロトコルの臨床的な効能には存在せず、特定の刺激プロトコルの臨床的な効能と対照的であり、特定の刺激プロトコルの臨床的な効能についての異なる結論につながることがある。
図１１は、集中して陰部（Ｓ２〜Ｓ４）神経及び後脛骨（Ｌ４〜Ｓ３）神経を形成する脊髄神経根である、刺激標的を示す。２つの外科的に設置されたＩＰＣ（１０ｆ〜１０ｇ）は、Ｓ３根及びＬ４根に近接して示される。電気刺激は脊髄の外で発生してよく、又は孔を通って標的にアクセスすること（例えば、仙骨刺激）により神経標的を刺激する（例えば、椎弓切断術に続いて、又は電極の手術による設置若しくは経皮的接地によって）システムを使用して実現されてよい。この例の実施形態では、ＩＰＣに近い神経は、患者の皮膚（つまり腰部）表面的ＩＰＣ場所の上等の、患者の外部の刺激装置によって修飾される。ＩＰＣが疼痛の治療のための療法の一部として埋め込まれる場合、次いでＩＰＣは、疼痛に関係する信号を抑制するために、等通信号伝達経路に関連する１つ以上の神経根（又は脊髄自体）の上に又は近くに埋め込まれ得る。ＩＰＣが、埋め込まれた神経刺激装置とともに使用するためである神経カフとして埋め込まれる場合、ＩＰＣは神経刺激装置１１０又は神経刺激装置自体の筐体上の電極接点に接続される１つ以上のリード線の多接点電極として実現され得る。
図１２は、ＰＴＮの直接的な電気刺激が周波数に依存した方法で膀胱機能を調節できることを示す、麻酔されたラットでの実験の結果を示す。このデータを生成するために使用された実験セットアップは、ウレタン麻酔されたラットでの膀胱頂部のカテーテル挿入を伴った。カテーテルは圧力変換器及び生理食塩水で充填されたシリンジに直列で接続される。新規の「連続膀胱充填パラダイム」を実現するために輸液ポンプが次いで使用され、ここで、繰り返される反射性膀胱収縮が生じる（図１２、上部トレース）。上部グラフは、５ＨｚでＰＴＮに送達された電気パルスの１０分の列を示す。５ＨｚのＰＴＮのこの例では、膀胱収縮頻度におけるわずかではあるが、注目に値する低減を、１０分の刺激試験中に視覚的に見ることができる（刺激前ベースラインに比べて「急性の」変化）。これに、ＰＴＮＳ試験の終わりを超えて持続する膀胱の完全な抑制が続く（「長期的な」刺激後抑制）。対照的に、下部グラフは、５０Ｈｚで印加されたＰＴＮＳの１０分の試験に続く膀胱活動の回復を示す。この特定の例は、ＰＴＮＳの前の弛緩した（受動的に漏れる）膀胱から、この高周波ＰＴＮＳに続く力強い持続的な膀胱収縮を生じる膀胱への急激な移行を示す。膀胱興奮効果はＰＴＮＳの終了後も持続したままである。上部トレースは、膀胱活動を減少させるために治療中に使用できる刺激プロトコルの例を示すが、下部は、刺激プロトコルが膀胱を調節して収縮を増すためにどのようにして使用できるのかを示す。
このモデルでは、ＰＴＮは外科的にアクセスされ、バイポーラ刺激神経カフ電極は神経の上に直接的に埋め込まれた。刺激振幅は足のけいれんを引き起こすために必要とされる閾値の６倍に設定された（つまり、この実験セットアップのために作用する最小振幅、又は「６ｘＴｍ」）。この例では観察されないが、この膀胱の興奮応答は刺激中に通常発生し、引き起こされた活動は１０分のパルス列の終了後、刺激後期間中まで続いた。
図１３ａ、図１３ｂ、及び図１３ｃは、同じＰＴＮ刺激プロトコル及び図１２で使用された「連続膀胱充填パラダイム」に従った１１の実験の集合からの要約データを示す。ＰＴＮについて図１３ａに、内側足底神経（ＭＰＮ）について図１３ｂに、及び外側足底神経（ＬＰＮ）について図１３ｃに示されるように、選択的な神経枝刺激と比較するとはっきり異なる、ＰＴＮ幹の電気刺激に応える膀胱の明確な周波数依存的調節がある。図１３ａ〜図１３ｃ及び図１４ａ〜図１４ｆは、参照により本明細書に援用される、Ｋｏｖａｃｅｖｉｃ Ｍ及びＹｏｏ ＰＢ、Ｒｅｆｌｅｘ ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌａｄｄｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｅｌｉｃｉｔｅｄ ｂｙ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｔｉｂｉａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ ｒａｔｓ、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２０１５；３０８（４）：Ｆ３２０−９に示されるデータに類似する。
各刺激周波数範囲が固有のＰＴＮＳにより引き起こされる応答を示し得ることに留意することが重要である。図１３ａは、膀胱興奮が５０Ｈｚ等のより高周波数での刺激に応えて観察されるのに対し、ＰＴＮＳが、５Ｈｚ〜２０Ｈｚ等の低周波数で膀胱抑制を生じさせたことを示す。５Ｈｚ及び２０Ｈｚでの刺激はともに急性の（図中「刺激」と名前が付けられた）膀胱抑制及び長期の（「後」と名前が付けられた）膀胱抑制を生じさせ；１０Ｈｚの刺激は、より弱い長期抑制を伴う主に急性の膀胱抑制を引き起こし；５０Ｈｚの刺激は急性膀胱興奮と長期膀胱興奮の両方を生じさせる。約５〜２０Ｈｚの範囲内で調節された少なくとも１つの信号を提供する刺激プロトコルを膀胱機能不全のための療法として使用することが活用されてよいが、代替実施形態では、刺激プロトコルはさらに調整される。例えば、刺激中に生じる膀胱活動の調節について見られる急性の結果と、刺激の後に得られる長期の結果が区別されてよい。急性応答は、ＯＡＢの治療での刺激後応答とまさに同程度に関連してよい。例えば、刺激の持続時間がここで使用される１０分を超えて増加される場合、及び／又は周期的に繰り返される若しくは治療中に連続的に提供される場合には、急性応答が治療応答より優位に立つことがある。さらに、システム及び方法が膀胱状態の急性の調節（例えば患者が、膀胱の緊急症状が激しすぎることを示す外部プログラマでボタンを押す等、調節が対応して提供される事象の検出）を提供するために使用される場合には、急性応答は、刺激プロトコルの両方パラメータを決定する上で長期応答よりもより関連性がある場合がある。したがって、これらの結果に基づいて、一部の個人では、ＰＴＮ刺激のための５Ｈｚ又は２０Ｈｚ範囲のどちらかで少なくとも１つの信号を提供する刺激プロトコルを含むＰＴＮＳ療法が、特発の過活動膀胱症状を治療するために適していることがある。ＰＴＮ刺激のために１０Ｈｚの範囲の信号を使用する刺激プロトコルは、神経性の膀胱症状（例えば、脊髄損傷、多発性硬化、又は糖尿病）の治療に適しているだろう。より高い刺激周波数に関しては、データは、ＰＴＮ刺激のための５０Ｈｚ範囲（例えば、５０＋／−１０Ｈｚ）の信号を使用する刺激プロトコルが尿閉（排尿筋活動低下に関係する）、又は腸鬱帯（つまり便秘）を調節するために適しているだろうことを示唆する。５０Ｈｚが使用されたが、１００Ｈｚ（以上）等のより高い周波数範囲も膀胱活動の調節（つまり興奮）を生じさせてよい。
図１３ｂは、ＭＰＮが直接神経刺激により活性化された実験（図１２及び図１３ａと同じセットアップ）からの要約データを示す。これらのラット実験では、ＭＰＮの選択的な活性化が、５Ｈｚ（長期）及び１０Ｈｚ（急性及び長期）で力強い膀胱抑制を引き起こした。ＭＰＮの５０Ｈｚの刺激はＰＴＮの場合のような膀胱の興奮応答を引き出すことができなかったが、２０Ｈｚの刺激は長期興奮効果を生じさせるように見える。一実施形態では、５〜２０Ｈｚの範囲から選択される少なくとも１つの周波数を有するＭＰＮ刺激プロトコルを使用する方法が、ＯＡＢを治療するために使用でき、一方、約５〜１０Ｈｚの範囲に制限することは、刺激が連続的に提供されない場合に好まれてよく、１０Ｈｚは、刺激が連続的に発生する場合に好まれてよい。これらのデータは−ＰＴＮ全体を刺激する代わりに−ＭＰＮの低周波数刺激がＯＡＢ症状を治療するためによく適していることを示唆する。さらに、２０ＨｚのＭＰＮ刺激を使用する刺激プロトコルは、尿閉の治療で役立つことがある。２０Ｈｚでの興奮応答の一貫性のなさは、少なくとも２０Ｈｚで、ＰＴＮ又は他のＰＴＮ枝（例えば、ＬＰＮ又は踵骨神経）の電気刺激が、ＭＰＮよりもこの膀胱興奮反射の良好な仲介のためのより優れた候補であることがあることを示唆する。ＭＰＮを刺激するために、単独で又はＩＰＣと併せて刺激を提供するＴＥＮＳ電極等の外部刺激装置は、足の親指に近い領域で、足の内側足底面に沿って、又はＰＴＮがＬＰＮ及びＭＰＮに分岐する接合部の近く若しくはそれぞれの脊髄神経根で等の他の適切な場所で、位置付けされてよい。経皮的タイプ、光学タイプ、（超音波）ベースタイプ、又は他のタイプの刺激もまた、適切に構成された刺激装置を使用して提供されてよい。
図１３ｃは、ＬＰＮが直接液な神経刺激により活性化された実験（図１３ａ、図３ｂ、及び図１４ａ、図１４ｂ、図１４ｃと同じセットアップを使用する）からの要約データを示す。これらのラット実験では、ＬＰＮの選択的な活性化は１０Ｈｚ及び２０Ｈｚ（急性及び長期的）で力強い膀胱抑制を引き起こし、一方、５０Ｈｚの刺激（ＰＴＮ刺激に類似する、図１３ａ）は急性の及び長期的な興奮効果を生じさせる。このデータは−ＰＴＮ又はＭＰＮ全体を刺激する代わりに−ＬＰＮの低周波数刺激（１０Ｈｚ〜２０Ｈｚ）が過活動膀胱症状を治療するために適しており、一方５０ＨｚのＭＰＮ刺激が尿閉の治療に役立つことを示唆する。ＬＰＮを刺激するために、一実施形態では、表面刺激が、足の側方足底面、足の小指に近い領域、又はＰＴＮがＬＰＮ及びＭＰＮに分岐する接合部の近く若しくはそれぞれの脊髄神経根で等の他の適切な場所に沿って送達され得る。
図１４ａ〜図１４ｃは、神経刺激の間に生じた急性膀胱抑制の正の応答率（膀胱収縮率（ＢＣＲ）の１０％減少の最小値として定義される）の要約データ（１１のラット実験からの）を示す。これは、ＰＴＮ、ＭＰＮ、及びＬＰＮの刺激に応えて変化を引き起こした実験のパーセンテージとして表される。総じて、神経刺激がＢＣＲの統計的に有意な低減、図１３ａ、図１３ｂ、図１３ｃを生じさせた周波数は、５０％〜６７％の範囲の応答率を生じさせた。興味深いことに、１０ＨｚのＭＰＮ刺激はあらゆる実験で急性膀胱抑制応答を生じさせ、このことは、この刺激パラメータ設定が、ＯＡＢを治療するために、及び特にＭＰＮに急に刺激を提供して尿意切迫又は失禁等の急性の膀胱症状を緩和するために、患者の応答率を最大限にするのに使用できるだろうことを示唆する。実施形態では、経皮的刺激は、ＬＰＮ／ＭＰＮの中へのＰＴＮの接合後に内果の下方に針を挿入することによって、ＭＰＮに提供できる。追加の実施形態では、このＭＰＮ刺激は、ＰＴＮの経皮的刺激が効果的ではない場合に提供できる。さらに追加の実施形態では、療法は、ＰＴＮ刺激のための従来の部位で例えば２０Ｈｚで最初に、次に応答しない人のためにＭＰＮで例えば１０Ｈｚで提供できる。代わりに、療法は患者の応答の率を改善するために、単一の治療セッションの間にこれらの部位の両方で刺激を提供することを含むことがある。
図１４ｄ〜図１４ｆは、以下のそれぞれの神経刺激試験の間に生じた長期的な膀胱抑制の正の応答率（ＢＣＲの１０％減少の最小値として定義される）の要約データ（１１のラット実験からの）を示す。これは、ＰＴＮ、ＭＰＮ、又はＬＰＮの刺激に応えて変化を引き起こした実験のパーセンテージとして表された。総じて、神経刺激がＢＣＲの統計的に有意な低減を生じさせた周波数（図１３ｄ、図１３ｅ、図１３ｆ）が、７５％〜８２％の範囲の応答率を生じさせた。興味深いことに、１０ＨｚのＬＰＮ刺激はあらゆる実験で長期的な膀胱抑制応答を生じさせ、このことは、この刺激パラメータ値が、ＯＡＢ、特に慢性的な過活動膀胱症状を治療するために使用される経皮的療法又は他の療法の長期的な患者応答率を最大限にするためにＬＰＮを刺激する場合に使用できるだろうことを示唆する。
図１５は、継続中の膀胱機能に対する伏在神経刺激の影響を立証するサンプルデータを示す。この研究は、我々の「連続膀胱充填パラダイム」を活用した、麻酔されたラットで実行された。電気パルス（パルス幅＝０．２ｍｓ、周波数＝５Ｈｚ、振幅＝０．３ｍＡ）の１０分の列が、神経カフ電極を使用して伏在神経に印加された。この単一刺激試験では、反射的な膀胱抑制を示したＢＲＣの注目に値する減少（約２５％の減少）が検出された。この実験証拠は、伏在神経刺激が、単一の神経標的として、又はそれぞれが効果的な刺激パラメータに従って電気的に活性化される他の神経基質（例えば、ＰＴＮ、ＭＰＮ、ＬＰＮ、陰部神経）と組み合わせてのどちらかで、ＯＡＢを治療するための治療標的を提供できるだろうことを示唆する。結果はまた、ＳＡＦＮ標的が、ＰＴＮ、ＭＰＮ、及びＬＰＮの部位に使用される振幅の２５％である刺激信号を使用して膀胱調節を生じさせ得ることを示唆し、療法を提供する上で特に効果的であることがあり、且つＰＴＮ等の他の標的に応答しなかった患者に対して成功することがある、より敏感な膀胱反射を示す。
図１２〜図１５に示される実験結果は、ＯＡＢの治療のための末梢神経刺激の新規理解を提供する。図１３ａ、図１３ｂ、図１３ｃに示されるように、選択的な神経刺激は、例えば、特定の周波数でＭＰＮとＬＰＮの両方が刺激前レベルに比してＢＣＲのより大きい刺激後の低下を示すため、完全なＰＴＮ幹刺激に優る治療優位点を提供できる。臨床的に、人間では、選択的神経刺激を使用する療法は、治療刺激のより大きい臨床効果につながり、維持療法間のより大きい時間を可能にすることもあり、且つ応答しない人の数の減少につながることがある。さらに、図１３ａ、図１３ｂ、図１３ｃのデータを図１４ａ、図１４ｂ、図１４ｃと組み合わせることは、ＰＴＮ幹刺激に比較される場合に、選択的なＭＰＮ刺激療法及びＬＰＮ刺激療法が、より大きい生理応答をもたらすだけではなく、より多くの割合の患者のためになることがあることをさらに示唆する。１０Ｈｚに対する全体的な急性応答はＰＴＮとＭＰＮの両方について約−４０％ＢＲＣであったが、選択的なＭＰＮ刺激は、ＰＴＮが７５％未満であったのに対し、１１の実験すべての間で１００％の応答率を示し、ＭＰＮがＰＴＮＳよりもより多くの患者数に対し成功する療法、つまり急性療法を提供し得ることを示唆する。同様に、図１３ｄ、図１３ｅ、図１３ｆのデータを図１４ｄ、図１４ｅ、図１４ｆのデータと組み合わせることは、１０Ｈｚに対する全体的な刺激後（つまり長期的な）応答のグループ平均レベルが、刺激後期間中のＭＰＮとＬＰＮの両方に対して約−３０％であったことを示す。しかしながら、ＭＰＮ刺激と比較される場合、選択的なＬＰＮ刺激はＢＲＣの「２０％を超える低減」について類似する応答率を示しただけではなく、残りの実験でＢＲＣの最小１０％の低減（つまり、総じて１００％の応答率）を示した。これは、ＬＰＮが、ＯＡＢの長期的な治療（例えば、刺激が慢性的に発生しないことがある）で少なくとも最小レベルの療法をより広く提供するための優れた標的である場合があることを示唆する。
多数の追加の結論を、図１３ａ、図１３ｂ、図１３ｃ、図１３ｄ、図１３ｅ、図１３ｆ及び図１４ａ、図１４ｂ、図１４ｃ、図１４ｄ、図１４ｅ、図１４ｆの新規データを組み合わせることから引き出すことができる。例えば、データは、ＰＴＮ刺激を使用する治療プロトコルが、応答者のより低い総割合及びより小さい生理的効果（例えば、１０Ｈｚで長期的な）に反映されるように、選択的なＬＰＮ又は／及びＭＰＮ枝刺激よりも劣った治療効能を提供することがあることを示唆する。第２に、ＰＴＮ標的、ＬＰＮ標的、及びＭＰＮ標的の少なくとも２つの選択的刺激を組み合わせる刺激プロトコルを使用するＯＡＢ治療のシステム及び方法は、単一の部位で刺激プロトコルを使用することよりも改善された（サイズ及び患者数の）結果を生じさせることがあり、係るプロトコルは本発明の実施形態である。第３に、ＰＴＮ標的、ＬＰＮ標的、及びＭＰＮ標的の少なくとも１つに印加される、少なくとも２つの周波数（例えば交互）の刺激を組み合わせる刺激プロトコルを使用するＯＡＢ治療のシステム及び方法は、単一の部位及び単一の刺激周波数を活用する刺激プロトコルを使用することよりも、改善された療法を提供することがあり、係るプロトコルは本発明の実施形態である。さらに、例えば２０Ｈｚ等の周波数を有するＰＴＮ幹の刺激プロトコルを使用する治療は、ＢＲＣを減少させるよりもむしろ増加させ（例えば、図１３ｂを参照）且つＢＲＣの正味変化を減少させる信号に寄与する様式で、神経枝（例えばＭＰＮ）を同時に調節してよい。対照的に、神経枝の内の１つだけの選択的な神経刺激は、このタイプの意図されない副作用なしに、ＢＲＣの所望される減少を生じさせることがある。これらの調査結果、並びにこれらのデータに基づいた他の洞察は、部分的に、本発明の多数の方法及びシステムの革新的で新規の且つ自明ではない基礎としての機能を果たす。これらの結果に関係して、ＰＴＮの一般的なＵｒｏｐｌａｓｔｙの治療は、２０Ｈｚで調節される０．５〜９．０ｍＡの電流レベルの信号を有する経皮的刺激プロトコルを使用することに留意することが興味深い。図１３ａのデータは、５Ｈｚ、及び刺激が継続的に発生する場合おそらく１０Ｈｚが、ＯＡＢの治療でＰＴＮ刺激のより大きい効果を提供し得ることを示唆する。
図１３ａ〜図１３ｃのデータを評価することは、ＰＴＮ膀胱活動応答がＬＰＮ応答とＭＰＮ応答の単純な総計ではない（例えば、ＰＴＮでの１０Ｈｚの刺激後応答はどちらかの個々の枝について検出されるものよりも小さい）ことを示唆する。これは、少なくとも一部の患者では、選択的な枝刺激が、完全な幹を刺激することよりも優れている（及び／又は完全な幹を刺激することとは異なる結果を提供する）ことがあることを示唆する。追加の選択的なＭＰＮ又はＬＰＮの刺激は、固有の治療結果を提供することがある。したがって、特定の標的の調節に十分に応答しない患者が、異なる周波数又は標的神経束に対してより良く応答することがあるということになる。外部刺激装置を使用するクリニックで実行される神経刺激プロトコル、又は埋め込み可能な神経刺激装置によって実行される神経刺激プロトコルは、評価期間中に個人の異なる神経を選択的に最初に刺激でき、次いで治療提供中に成功する部位及び周波数のパラメータで刺激プロトコルを使用できる。
医学的症状及び医学的障害を治療するためにＳＡＦＮを電気的に刺激するための実施形態では、ＩＰＣ１０ｆが内果の近くの神経（図１０ｂ）に埋め込まれ、且つ表面電極刺激装置１４と電気的に結合される、ｅＴＥＮＳの使用を伴うことがある。ＩＰＣ又は神経刺激装置を外科的に埋め込むための他の可能性がある場所は、（１）膝に近い、（２）大腿上部、（３）骨盤領域、及び（４）脊髄神経（Ｌ２〜Ｌ４）、のレベルでの皮下の場所を含んでよい。表面電極によりこれらの領域で印加される刺激パラメータ（振幅、周波数、デューティーサイクル等）は、経皮的ＰＴＮ療法に臨床的に使用される刺激パラメータに類似してよい。
膝に近い高さでＳＡＦＮを刺激することは、埋め込み可能な治療及び経皮的治療の両方のために踝の近くで刺激することに優る優位点を保持してよい。例えば、一部の患者は踝の近くに、膝まで拡張しない又は膝の近くでひどくならない浮腫を有することがある。さらに、一部の被験者では、ＳＡＦＮの遠位部分は内果の近くに局所化又はアクセスするのが単に困難である場合がある。踝と比較されると、ＳＡＦＮ枝の中の軸索のサイズ及び数は膝の近くでは著しく多く、より容易な刺激とより大きい治療効果の両方を可能にし得る。埋め込み可能な実施形態に関して、踝部位は膝に近い組織よりもより大きい移動にさらされ、移動のより大きいリスクにつながることが判明することがあり、患者は踝に近い埋め込まれた装置を快適であると感じないことがある。したがって、患者の快適さ、臨床効果、神経を識別し標的にする容易さの検討事項のため、膝の近くのＳＡＦＮを治療することは優位点を保持してよい。
膝の高さで又は膝より下の高さで、神経刺激装置又は神経刺激装置のリード線は、膝蓋下枝等の主要なＳＡＦＮ神経枝、前中央部の下腿を表面的に進むＳＡＦＮ枝、又は主要な神経から派生し大腿上部及び前中央部脚の皮膚を供給する皮枝のいずれかを刺激するために位置決めできる。膝のすぐ下方の主要なＳＡＦＮ神経枝は目に見えるが、その多くの小さい枝は皮膚表面を横切って終端する。一実施形態では、ＳＡＦＮ神経は、画像データを使用して、又は候補場所に移動し、皮膚で又は経皮的に刺激し、且つ被験者が自分の下腿又は両方で間隔を感じているかどうかを判断することによって検出される。ＳＡＦＮは次いで治療を影響するために刺激されてよい。ＩＰＣ、リード線を有する神経刺激装置、又はその筐体上に接点を有するマイクロニューロスティミュレータ等の埋め込み可能なシステム構成要素を使用する実施形態では、ＳＡＦＮの主枝は外科的にアクセスでき、関連システム構成要素（複数可）は埋め込むことができる。代わりに、複数のより小さいＳＡＦＮ枝は、それらが刺激を与える皮膚の近くで刺激されてよい。実施形態では、図５０ａに見られるような複数の接点を有する電極が、皮膚の下に埋め込まれ、皮膚を刺激する多くのＳＡＦＮ枝を刺激するために使用される。これらは拡大技術又はソノグラム技術を使用しても目に見えないことがあるため、候補刺激は患者のフィードバックを使用して評価されてよい。埋め込み前に、患者は、１つ以上の候補部位を刺激する経皮的電極によりＳＡＦＮの正しい活性化が最初に評価される、評価処置を受けてよい。患者の脚にグリッドが描かれてよく、グリッドの正方形はランドマークとして使用されてよい。適切な応答（例えば、踝に向かって放散する皮膚感覚）を生じた候補部位及び深さは記録できる。次のステップで、外科医は次いで１つ以上の電極又はＩＰＣを１つ以上の選択されたＳＡＦＮ刺激部位に埋め込む。その間に患者が回復する間隔の後に、１つ以上の刺激プロトコルを次いで評価できる。例えば、複数の接点を有する電極が使用される場合、電極の異なる組合せが、どの電極が皮膚感覚を引き起こす等の基準を満たすのかを判断するために評価されてよい。１つの電極接点が次いで刺激治療を提供するために選択され、第２の電極接点も選択され、又は埋め込まれた神経刺激装置の一部分が第２の電極としての機能を果たすことがある。治療中、刺激は次いで提供され、振幅は、感覚が脚の下部で患者によって感じられるまで増加してよい。以後の治療中に使用される振幅は、患者の快適さ及び、日々の尿意頻数及び／又は治療に続く尿失禁エピソード等の測定に関するベースラインの変化等の療法に対する前の応答等の、感覚に依存する要因を生じさせた振幅より大きく、振幅と等しい、又は振幅未満であるように調整されてよい。この処置は、内果部位で治療を提供するための評価及び埋め込みのために使用されてもよい。
神経刺激装置及びその電極の適切な設置は、次いで皮膚端末ではなくより大きいＳＡＦＮ神経枝が神経標的である場合に、上述された方法に加えて又は上述された方法の代わりに、多様な局所化方法を使用して行うことができる。実施形態では、刺激装置がどこに埋め込まれるべきかを決定することは、蛍光透視法、ｘ線、及び／又は超音波検査法を使用することである。刺激装置は、標準的な手術技法を使用して埋め込むことができ、又は標的部位に小型神経刺激装置を送達するように設計された、カスタマイズされたカテーテル等のツールで支援されることもある。設置の決定はまた、患者の関連する領域のＭＲＩデータ又は３Ｄモデルによって支援されてもよく、埋め込みは、定位固定フレームベースの方法によって誘導され、又は埋め込みが誘導カテーテル若しくは拡大針を介して経皮的にではなく外科的に発生する場合は外科医によって単に視覚的に誘導されてよい。
実施形態では、ＳＡＦＮ刺激は、膝の近くに設置された第１の表面ＴＥＮＳ電極、及び例えば、脛骨の内側顆の指３本幅下方に設置される戻り電極を使用して経皮で提供できる。少なくとも４ｃｍ×８ｃｍである相対的に大きいＴＥＮＳ電極は、不快感を最小限に抑える、及び／又は皮膚表面（下腿の内側面）上に終端するＳＡＦＮ線維の数を増加させるために使用されてよい。刺激振幅は次いで、感覚が表面電極の場所で及び下腿を下がって感じられるまで、例えば最高で４０ｍＡまで、評価閾値に増加される。これが発生しない場合には、ＴＥＮＳ電極は別の場所に移動され、動作は繰り返される。脚の感覚が得られる場合、次いで治療刺激が、例えば３０〜６０分の間隔で発生することがある。実施形態では、ＳＡＦＮは、より頻繁ではない維持訪問若しくは治療応答改善を可能にする等の優位点を生じさせるために、経皮的に行われる臨床治療と組み合わせて、毎日、又はより頻繁にではなく患者による自宅での補足治療として提供される。さらに、Ｙｏｏ博士の実験室からのまさに開示された最近のデータに類似するＴＥＮＳセットアップを使用することは、１５人の被験者中１４人がうずきの皮膚感覚を検出できたことを示唆し、被験者に疼痛を引き起こすだろう刺激のレベルの前にＳＡＦＴが外部刺激装置によってうまく刺激されたことを示す。さらに、この感覚を検出しなかった１一人の被験者では、ｔｅｎｓ電極を移動し再び試すことが、肯定的な結果を生じさせた可能性がある。これらの結果は、約１０ｍＡと５０ｍＡとの間の振幅を使用する、膝と踝との間、及び好ましくは膝のより近くでのＳＡＦＮのＴＥＮＳベースの刺激を裏付ける。追加の治療利点は、これを両側で提供することにより得られてよい。
ＩＰＣ、埋め込み可能な電極、及び／又はパルス発生器装置を埋め込むための候補場所は、（１）踝、（２）膝又は膝の下、（３）大腿上部、（４）骨盤領域、及び（５）脊髄神経（Ｌ２〜Ｌ４）、のレベルでの皮下場所を含んでよい。電極刺激装置は、例えば、単一切端又は多接点の（１）リード線タイプの電極（２）カフタイプの電極、（３）ヘリカル状又は螺旋形タイプの神経電極、（４）注入可能なシリンダ若しくはペレットタイプの電極、又は（５）ワイヤタイプの電極であってよい。電極刺激装置は、埋め込まれたパルス発生器、外部電源、ＴＭＳソース、音源、又は光源（例えばレーザー）又はエネルギーを提供する他のモダリティから刺激信号を受信してよい。
実施形態では、膀胱活動を調節するために神経標的を調節するための神経修飾システムは、ａ）二次コイルを含む受信機、磁気エネルギーを電気エネルギーに変換するための回路網、任意選択で電力貯蔵、パルス発生回路網、安全回路網、及びＬ２、Ｌ３、及びＬ４のグループから選択される患者の少なくとも１つの脊髄神経根標的を刺激できる少なくとも１つの電極接点を有する少なくとも１つの刺激装置を有する埋め込み可能な能動部品、ｂ）電源、磁気信号を発するための回路網、上記磁気信号を制御するための少なくとも２つの所定のプログラム、及び刺激装置としての機能を果たす一次コイルを含む外部神経刺激装置、ｃ）外部神経刺激装置の一時コイル、及び誘導結合により接続を形成できる上記の埋め込み可能な能動部品の二次コイル、を含み、それにより上記外部刺激装置は、減少した膀胱活動を生じさせるために患者の中で示される刺激周波数及び振幅を使用して埋め込み可能な構成要素によって提供される上記の少なくとも１つの脊髄神経根標的の刺激を制御できる。外部刺激装置は、患者の入力を受信し刺激療法を制御するためのプロセッサで構成される、外部装置（ＥＸＤ）の一部として実現でき、入力は、埋め込まれた能動部品により提供される療法を患者が手動で開始、停止、及び調整できるようにする。ＥＸＤは、選択的に操作されてよい少なくとも２つの所定の刺激プロトコルを有するプロトコル選択機構をさらに具備することがあり、第１の刺激プロトコルは、刺激停止後に発生する膀胱活動の長期の刺激後調節に関係する信号を使用し、第２の刺激プロトコルは、刺激中の膀胱活動の相対的に急性の調節を生じさせる信号を使用する。
図１６は、標的神経組織に電気パルスを印加するための刺激プロトコルのサンプル実施形態を示す。これらのプロトコルの優位点は、反射膀胱抑制が刺激周波数の関数として変わることがあることを立証した実験データ（例えば、図１３〜図１４）によって裏付けられる。一実施形態では、方法は、患者応答成功率を増加させる優位点を提供するために、成功した患者結果（例えば、その患者又は類似する患者母集団での以前の成功）と関連付けられるなんらかの処理基準を以前に満たした、複数の刺激周波数を活用してよい。神経組織を活性化する「ハイブリッド周波数」刺激方法はケースＩ及びケースＩＩに示され、ここで刺激信号の電気パルスは、例えば、波形形状で方形、正弦、又は矩形であることがあり、単相式又は二相式で印加できる。一実施形態では、ＯＡＢ治療のための刺激プロトコルは、５及び１０ＨｚでＰＴＮ刺激、５及び１０ＨｚでＭＰＮ刺激、並びに／又は１０及び２０ＨｚでＬＰＮ刺激を提供する等の、標的部位で２つの周波数を交互に入れ替えることを必要とする。２つ以上の部位は特定の時間に刺激されてよく、又は好ましくは部位は交互に入れ替えることができる。１つの例の刺激プロトコルは、異なる速度（Ａ＝５Ｈｚ、Ｂ＝１０Ｈｚ、及びＣ＝２０Ｈｚ）並びに２つの異なるパルス列持続時間（例えば、Ｘ＝１分及びＹ＝６分）で調節される３つの異なる刺激信号を含むことがある。２つの刺激信号（例えばＡ及びＢ）はともにＸ（例えば、ケースＩ）の持続時間の間発生することがある、又は、異なっている、２つの（又はそれより多い）刺激信号（例えばＢ及びＣ）は、Ｘの持続時間及び他方は持続時間Ｙ（例えば、ケースＩＩ）で発生することがある交互の様式で発生することがある。例えば、臨床的に有用な刺激プロトコルは、ＹがＸよりも長くされることがある第２の刺激パターン（Ｃ）よりも良好に第１の刺激パターン（Ｂ）に患者が耐えることができる場合に使用されてよい。さらに患者の快適さを増すために、その間に刺激が発生しない休止持続時間が、任意の刺激シーケンスの１つ以上の時間間隔の中に挿入できる。快適さに加えて、別の問題は有効性である。例えば、第１の刺激信号（パラメータの第１の刺激信号集合により定義される）は、所望される影響が発生する前に第２のプロトコルによって提供される信号よりも長い間隔で提供される必要がある場合がある。総持続時間に加えて、パルス幅、立ち上がり時間、波形、電流レベル及び電圧レベル等の刺激信号の他の値は、主観的な忍耐、刺激部位、神経標的、治療に対する急性応答、経時的な治療に対する応答等の要因のために、又は患者の排尿日誌記録若しくはクォリティオブライフ調査、埋め込まれた装置によって提供される刺激を制御又は調整することに関係する患者入力データ、又は医師によって若しくは治療システムにより実行されるアルゴリズムによって評価されるセンサから検知されるデータ等の患者データのために調整されてよい。
ＰＴＮ刺激又はＭｐＮ刺激を改善する別の例示的な方法（ケースＩ）では、刺激プロトコルは、５Ｈｚ及び１０Ｈｚの刺激信号パルスの１分の列が単一の臨床治療セッションを通して送達される、刺激の交互的パターンから構成される。治療セッション中の総刺激時間は３０〜６０分の範囲であってよい。第２の実施形態（ケースＩＩ）では、刺激プロトコルは、１０Ｈｚを１分間及び２０Ｈｚを６分間の交互的パルス列で刺激信号パターンを定義する刺激パラメータを有するプロトコルでＬＰＮを刺激することによって発生する。これらの２つの例の刺激プロトコルは、療法の利点を増加させるために単一の刺激信号を使用するよりもより優れた患者応答を助長してよい。
これらの刺激パラダイムは、ＩＰＣ、経皮的神経刺激、超音波刺激信号及びレーザーベースの刺激信号と共に、又はなしに、ＴＥＮＳ又はＴＭＳを使用して、及び完全に若しくは部分的に外部の若しくは埋め込まれた神経刺激装置によって送達されてよい。実施形態では、埋め込まれた構成要素は多接点神経カフ電極、多接点リードタイプアレイ、又は多接点パドル型電極の構成から成ってよい。
利点を提供するために設計される２つの刺激パラメータセットの間の交互の刺激プロトコルの使用は、他の障害の臨床治療にも適用できる。例えば、治療は、迷走神経刺激、脳深部刺激、脊髄電気刺激法等を含んでよい。２つ以上の交互刺激パラメータは、改善された治療を提供するために、個々の患者ごとに調整できる。調整は、治療が提供される前（後、若しくは間）に発生する較正若しくは試験／評価処置を使用して引き出された、且つ各治療セッションが発生する前に実施されてよい、刺激パラメータを使用して行われてよい。
別の実施形態（ケースＩＩＩ）では、電気刺激は、（１）ＰＴＮ、（２）ＭＰＮ、（３）ＬＰＮ、（４）踵骨神経、及び／又は（５）ＳＡＦＮ、等の標的を最もよく活性化する１つ以上の皮膚表面に印加される、正弦波形であってよい。これらの領域は、下腿、下腿の内側後面、足の後面、足の無毛表面の内側面、及び足の無毛表面の外側面を含んでよい。正弦信号の周波数は、例えば、２０００Ｈｚ、２５０Ｈｚ、及び５Ｈｚに同調されてよい。Ｋｏｇａら（Ｋｏｇａら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ、２００５年）によると、これらの周波数は、それぞれＡβ、Ａδ、及び無髄Ｃ線維を活性化するために好ましく選択できる。これは、ＯＡＢのための療法を送達するためにＴＥＮＳ／ｅＴＥＮＳを使用する代替実施形態を示唆し、ここで、例えば２ｋＨｚの信号を使用して、特に表面的なＳＡＦＮ標的の場合に、膀胱抑制応答を調節するために線維を優先的に刺激してよい。
刺激プロトコルはまた、皮膚表面近くに位置する標的神経に対し、２つ以上の刺激装置によって提供されてよい干渉刺激信号等の刺激信号を使用してもよい。実施形態では、刺激プロトコルは、ＳＡＦＮ等の標的神経で加重を提供するために刺激装置の幾何学形状に対して、プロセッサの制御下で採用される。さらに、刺激信号の周波数又は他の特性は、チャープ周波数調節刺激で発生する等、経時的に変わってよい。
別の実施形態（ケースＩＶ）では、パルスタイプ及び正弦波形の両方が、複数の神経標的を選択的に標的にするために組み合わされてよい。単一の表面刺激装置１４が下腿の内側後面（例えばＰＴＮの場合、内果と踝の間、及びＳＡＦＮの場合、踝の前方等）に設置され、且つＩＰＣがＰＴＮ１０ｅの上に埋め込まれた状態で、正弦波形及びパルスタイプ波形の交互の刺激パターンが印加される。電気パルスがＰＴＮを標的にするために５Ｈｚで印加されるのに対し、正弦波形はＳＡＦＮの中の標的Ａδ型線維／受容体に２５０Ｈｚの周波数で印加されてよい。各標的に印加される各波形（正弦及びパルスタイプ）の持続時間は、それぞれ、５分と１分、ともに１分、又は１分と５分等、同じである又は異なってよい。
図１７は、ＰＴＮ幹の上に設置されたＩＰＣ１０ｅ及びＩＰＣ１０ｅに表面的に設置された表面電極１４の組合せを含むｅＴＥＮＳシステムを使用する治療方法を含む、過活動膀胱又は尿閉（つまり排尿筋活動低下）の治療のための本発明の実施形態を示す。ＩＰＣがＰＴＮ上に設置された患者のｅＴＥＮＳ刺激は、これが適切な両方を提供する可能性があることを評価４８が示す場合に、選択されてよい。評価４８は、これが患者を治療する上で効果的であるのか及び／又は所望される結果を生じさせるのかを判断するためにＰＴＮの経皮的刺激を使用することを含んでよく、数週間又は数カ月の治療セッションにわたって発生することがある。ＰＴＮ神経幹の刺激が評価の結果として不適切（例えば、不快なＰＴＮＳにより引き起こされる感覚又は患者による満足の行かない治療応答）と見なされる場合には、代替刺激プロトコルはステップ４８を繰り返すことによって評価できる。例えば、ＳＡＦＮ、ＭＰＮ、又はＬＰＮの少なくとも１つの刺激が評価でき、これらのいずれかが十分な治療上の利益を提供する場合にＩＰＣをＳＡＮＦ、ＭＰＮ、又はＬＰＮのいずれかの近くに埋め込むことができる。図１２〜図１４ｆは、ＰＴＮを使用する刺激プロトコルがＬＰＮ又はＭＰＮの刺激よりもより良い又はより悪い治療結果を生じさせることがあり、且つさらに、これらの神経枝標的が、ＰＴＮ幹刺激に応答しなかった患者で成功する可能性があることを裏付けるデータを示す。ＳＡＦＮ、ＬＰＮ、若しくはＭＰＮの評価は経皮的刺激プロトコル若しくはＴＥＮＳプロトコル（少なくとも１つのＩＰＣのある若しくはない）を使用して発生することがあり、又は評価４８の間に神経を刺激するために光、音、圧力、又は他のモダリティを使用してよい。評価はまた、刺激が発生する間の急性応答、又は刺激後の数分、数時間、数日、又は数週間に発生することがある刺激後応答を含んでもよい。評価は、絶対的に、又は被験者の治療前のベースライン等の異なる期間に比して、又は年齢及び性別が適合した母集団の基準データと比較して、測定（例えば膀胱活動）の評価を伴ってよい。評価プロトコルは、排尿日誌の使用、膀胱収縮の評価、及び他の患者データを含むことがある。評価は、患者の膀胱を充填すること（例えば経尿道カテーテルを使用して）、次いで刺激が提供されている間の基準を格付けするよう患者に依頼することを含むことがある。例えば、患者が１（最も快適）〜１０（最も快適ではない）の膀胱の快適さを格付けする、視覚的なアナログスケールが使用でき、又は長期の排尿日誌が評価されてよい。評価プロトコルはまた、ステップ３８のように治療プロトコルの評価中にも使用できる。評価３８、４８、又は治療３６の間、選択されたＳＡＦＮ神経枝又はＰＴＮ神経枝の刺激のための少なくとも１つの表面刺激装置１４の設置は、足の足底面（及び／又はつま先、側方表面、又は足の背面等の他の適切な場所）を含むだろう。評価はまた、本明細書に説明される任意の外部センサ又は内部センサによって検出される任意のデータのアルゴリズム評価（例えば神経刺激装置のプロセッサの制御下で）又は手動評価も含んでよい。
この評価３８、４８の結果のため（又は係る評価なしで）、改善された治療効果は、本明細書に示される新規データにより裏付けられるように、ＭＰＮ、ＬＰＮ、ＰＴＮ、及び陰部神経（例えば背側生殖器）線維を含むグループから選択される標的の同時活性化（同じ時間又は異なる時間でのどちらか）を含む刺激プロトコルを使用し、提供されてよい。関係する実施形態では、追加刺激はＩＰＣなしで、又は背側（陰核又は陰茎の）神経若しくは対応する脊髄神経根（例えばＳ３）に近接して位置するＩＰＣを有して発生してよい。別の治療目標は、伏在神経の電気活性化を含む。これは経皮的刺激、ＴＥＮＳによって、又はＩＰＣ１４が主要なＳＡＦＮ神経枝の上又は皮膚表面の直下に埋め込まれＴＥＮＳ電極１４に結合される、又は埋め込み可能な神経刺激装置から刺激信号を受信する、システムの一部として直接的に刺激できる。この反射経路のための裏付け生理学的データは、図１５に示される。追加の実施形態では、ＰＴＮ、ＰＴＮ枝及び／又はＳＡＦＮの特定の組合せは、各神経標的に個々のＩＰＣを外科的に設置すること、及び標的に特有な刺激パラメータを使用して各神経を選択的に活性化することによって実行されてよい。これらの療法実施形態のいくつかでは、少なくとも１つの埋め込み可能なパルス発生装置が、単独で又はパルス発生装置の療法を改善してよい改良型電気刺激（つまりｅＴＥＳ）の方法及びシステムと組み合わせて、使用されてよい。
追加の実施形態では、図１ａ及び図１ｃのモデルは、評価４８の間、少なくとも１つの刺激装置及びＩＰＣの物理的寸法、及びおおよその３次元の位置等の特性並びに刺激プロトコルを選択するために使用される。係る方法の例は図１７に示され、ここで少なくとも１つの刺激装置がＩＰＣ３２との使用のために選択されセットアップされ、次いで刺激を提供して患者８の組織を調節するために使用される。刺激は、ステップ３４で選択される刺激プロトコルに従って発生する。刺激プロトコルは、膀胱活動を調節するために神経標的に印加される少なくとも１つの刺激信号を作成するために使用される刺激パラメータを定義してよい。ステップ３４で定義、調整、又は選択される刺激プロトコルのパラメータは、刺激信号に関係する任意の特性を含んでよい。特性は、電圧、電流、刺激の持続時間、周波数、デューティーサイクル、バーストパターン、バーストパルス列又は非バーストパルス列、刺激パルス又は波形の形状、パルス幅、パルス形状、パルス振幅、極性、及び開示されている多様な波形タイプに関係する他のパラメータのグループから選択されてよい。用語、刺激周波数は、反復率であると理解されてもよい。刺激周波数は、電気パルスが神経に送達される「平均速度」を示してもよい。一定のパルス間間隔（例えば、２０Ｈｚ＝５０ｍｓパルス間間隔）を有するパルスを印加することに加えて、電気パルスは、バーストで又は記述される「刺激周波数」に近づく変化するデューティーサイクルで印加されてよい。多様な他のパラメータが刺激信号のために設定でき、これらは刺激周波数を調整することを開示する任意のステップで調整されてよい。さらに、刺激の複数の周波数が同時に、連続して、又は異なる時間で提供される、刺激プロトコルが使用できる（例えば図１６）。刺激プロトコルは、当日の回数、事前にプログラムされた回数に従って、患者又は医師の好みに従って、患者の症状、検知された患者データに従って応答可能なように、又は別のように提供されてもよい。好ましい実施形態では、刺激は、膀胱活動を減少させること又はＯＡＢに関係する状態を治療することである、所望される効果を生じることを意図される。一実施形態では、刺激プロトコルは、患者が十分な治療上の利益を受けるまで、最初は頻発的に、又は頻繁に（例えば、１時間オン、１時間オフ）刺激を発生させることがある。ステップ３４で、プロトコルは次いで、副作用若しくは神経刺激装置システムのエネルギー使用を減少させるために（例えば電池寿命を増加させるために）、刺激が発生する持続時間を減少させること（例えば、１時間オン、２時間オフ）、又は波形の振幅を第１のレベルから第２のレベルに減少させることにより治療を低減するために、例えば治療スケジュールに従って、調整できる。
本発明の別の実施形態では、少なくとも１つの選択された刺激装置１４は、排尿筋活動低下（例えば尿閉）に関係する状態の治療を所望する患者における膀胱活動を増強するために、ＰＴＮ又はＬＰＮ等の神経標的に刺激波形を提供するために使用される。好ましい実施形態では、刺激は、持続的に膀胱圧を増加させることである、所望される効果を生じることが意図される。これは、その患者においてその効果を生じさせるために示されている周波数である、又はほぼ５０Ｈｚ以上の範囲（例えば４０〜２００Ｈｚ）での高周波刺激等の、可能性のある候補であるように選択されてよい。システム及び方法は、療法を強化するためにＩＰＣを埋め込んで、又は埋め込まないでのどちらかで皮膚電極を使用して経皮的に、又は別の方法で達成できる。ＩＰＣが患者８で使用される場合、これはステップ３０で発生することがある。刺激装置は、完全に外部の埋め込まれたシステム又は部分的に埋め込まれたシステムの一部として、ステップ３２で選択されてよい。ステップ３２は、完全に埋め込み可能な刺激装置及び刺激装置の埋め込みを含むことがある。ステップ３２で、システムは、直接的に又はＩＰＣを経由してのどちらかで神経に磁気刺激を提供する少なくとも１つのコイルである、刺激装置を選択することによって実現されてもよい。別の実施形態では、埋め込まれた刺激装置は、外部刺激装置によって提供される磁場又はＲＦ場を電場に変換することがある。ステップ３０で、ＩＰＣは、使用される刺激装置に従って選択されてよい。刺激は、他の療法（例えば薬物）と組み合わせて、又はスクリーニング試験処置の一部として、治療、治療の誘導、治療維持のために提供できる。図１７のステップの少なくとも一部分は、分離して実行される継続中の治療プロトコルよりむしろ、誘導、維持、又はスクリーニングプロトコルを実施するために使用されてよい。例えば、治療プロトコルは、周期的な経皮的治療と併せて、維持プロトコルとして行うことができる（図２２ｂの一実施形態のように）。
母集団の異なる部分は、他より良好に特定の刺激パラメータ（例えば刺激周波数）に応答するであろう。患者にとっての正しい刺激周波数は、例えば、図１７に示されるように、第１のプロトコル（ステップ３４で選択される候補プロトコル）で開始する方法を使用し、導出されてよい。選択された第１のプロトコル３４は、５Ｈｚ等の初期周波数を使用できる。方法の次のステップで、その周波数は治療プロトコル３６に従って刺激するために使用される。結果は次いで、選択された時間間隔について評価できる３８。治療プロトコル３８を評価するステップは、刺激が発生する前、刺激が発生する間、及び／又は刺激が発生した後からのデータを比較又は処理することを含むことがあり、単一の評価期間又は、例えば、数分、数時間、数週間、若しくは数カ月に及ぶことがある複数の評価期間を含むことがある。処理されたデータの評価は、医師、患者、又は医師プログラマ等のシステムの装置によって行うことができる７０。評価は、プロセッサにより処理し検知されたデータを評価するためのアルゴリズムを使用して達成される等、客観的であってよく、又は患者により提供される主観的なパラメータを活用してよい。ステップ３８での治療評価のために収集されるデータは、患者がコンピュータ（プロセッサ、並びに従来のコンピュータ回路網及び容量を有する）、スマートフォン等のシステムデバイスの中にデータを入力すること、若しくは日誌／ログを付けることを要求する、又は任意の他のデータ収集方法による、デバイスメモリ中の検知データの記憶を含むことがある。次のステップは、刺激プロトコルパラメータを調整すること４４、再び刺激すること３６、且つ治療試験結果を得るために治療のＮ回の評価を実行することのＮ回の反復を含むことがある。治療試験結果は、評価中に収集される評価データについて計算できる。例えば、少なくとも２つの治療プロトコルを使用する刺激（ステップ４４で調整されるように）の結果が比較される。少なくとも１つの治療プロトコルが肯定的な治療結果（治療基準を満たす結果）を生じた場合、次いで肯定的な治療結果活動が発生することがある４０。刺激プロトコルパラメータの調整は、評価が異なる候補刺激周波数、及び／又はＰＴＮ、ＬＰＮ、ＭＰＮ、及びＳＡＦＮ（皮膚を刺激する末梢枝を含む）等の候補刺激標的に関係するように、異なる刺激信号を繰り返し選択することを含むことがある。
１つの肯定的な治療結果活動は、患者の状態の最良の改善を生じた刺激プロトコルが、以後の治療のために選択でき３４、以後の治療中に適用できる３６ことである。以後の治療は、ステップ３２〜３６だけを含んでよく、又は定期的に治療プロトコルは、治療が効果的なままであることを保証するために再び評価できる３８。否定的な治療結果の場合には、否定的な治療結果活動が発生することがある４２。係る活動は、治療プロトコルを変更し４４、刺激プロトコルを繰り返す３６ことである。代わりに、否定的な治療結果は、例えばＩＰＣの外植及び／若しくは別の場所でのＩＰＣの埋め込み、又は異なる特性を有するＩＰＣを埋め込むこと、ＩＰＣの再配置、追加の刺激部位を追加することにより結果を改善しようとするための別のＩＰＣの埋め込み、又は他の外科的な調整若しくは治療調整を含むことがある。患者の人口統計（年齢及び性別）、症状、並びに他の患者データも、治療効果を生じる上での特定の刺激プロトコルパラメータ（例えば、刺激周波数範囲）の成功に影響を与えることがあり、少なくとも１つの候補プロトコルを選択する３４ために、システム及び方法によって使用されてよい。治療のために使用される刺激パラメータ、又は少なくとも１つの臨床的に効果的な刺激パラメータを決定するために使用される試験プロトコルは、患者データ、患者人口統計、症状、又は他の患者若しくは病気の特性に従って選択され、調整できる３４。図１７の方法は、ＡＯＢ治療、又は治療が求められることがある任意の他の状態若しくは障害に適用できる（例えば、頭痛の治療のための迷走神経刺激）。
調節パラメータの設定３４及び以後の保守又は調整は、多くの有線神経刺激実施形態で使用される方法と同様に、並びに本明細書で及び本明細書で引用される先行技術で開示される関係する方法に従って発生することがある。例えば、いくつかの実施形態では、神経刺激システムで使用される装置のプロセッサ５８は、患者で測定又は観察される所望される応答を生じさせる調節信号パラメータを選択するために、反復プロセスを利用してよい。調節信号が生成されるべきであると判断すると、プロセッサ５８は治療計画の所定のパラメータ値の集合に基づいて、初期調節制御信号の生成を引き起こしてよい。検知モジュール又は処理モジュールでのフィードバック回路からのフィードバックが、計算された基準が神経が適切に調節されたことを反映することを示す場合（例えば、測定された活動と刺激信号との間の相関基準を使用し、結合度の増加が観察される、又は非刺激状態と刺激状態との間の変化が肯定的な結果４０に関係する閾値レベル基準を超える場合）、次いでプロセッサ５８は同様に動作するか結果動作の成功に従って動作する。他方で、「フィードバック信号」の評価３８が、提供された調節信号の結果として意図された神経調節が発生しなかった４２こと、又は神経の調節は発生したが所望される結果を部分的にしか提供しなかった（例えば、無呼吸又は呼吸を治療するために使用される方法での不必要な閉塞を可能にしつつも、患者の気道から部分的にしか離れていない患者の舌の動き）ことを示唆する場合、次いでプロセッサ５８は、調節制御信号と関連付けられた１つ以上のパラメータ値（例えば、振幅、パルス持続時間等）を変更してよい４４。この方法のステップは、開ループ若しくは閉ループ的に（例えば、検知されたデータを入力として使用する制御法則の誘導下で）、又は２つの混合で発生することがあり、１つ以上の制御法則を活用してもよい。
組織調節が所望される結果を生じなかった場合、プロセッサ５８は、定期的に又はそうでなければ「フィードバック信号」若しくは計算された基準が調節の成功が起こったことを示すまで調節信号の１つ以上のパラメータを調節する等、プロトコル４４を変更してよい。さらに、組織調節が発生したが、これが所望された結果を生じなかった場合、プロセッサ５８は、異なる結果を提供しようとするために治療計画に定義されている少なくとも１つの他の刺激パラダイムを試してよい。異なる結果が生じない場合、次いで治療計画を実行するために動作する神経刺激システムの装置は、この結果に対してアラート警告信号を患者又は医師に提供する、又はこの結果をそのメモリに少なくとも記憶するように構成されてよい。一実施形態では、このアラートは、患者が、刺激装置とＩＰＣとの間の対形成の適合性を確証するために外部刺激装置を異なる場所に移動すべきであることを示すことがある。これは、内部システム構成要素と外部システム構成要素との間の十分な結合度があることを保証するために役立つことがある。新規に決定された結合度に基づいて、プロセッサ５８又は患者は、以後使用される刺激信号のために新しいパラメータを選択できる。
評価ルーチン（例えば、ステップ３６、３８、４４、及び／又は４８）である、１つの動作モードでは、プロセッサ５８は、所望される神経調節が達成されるまでパラメータ値の範囲で掃引するように構成されてよい。例えば、調節信号の刺激振幅は、より長期間の刺激療法の間に使用されるであろう点よりも高い点まで増加してよい。これは、患者、又は患者からデータを検知するセンサが、標的神経の刺激が患者で所望される変化を生じさせることができることを示す、又は神経刺激システムの外部構成要素及び内部構成要素が正しく配列されていることを示す等の、治療効果を示す効果を容易に測定できるようにしてよい。評価ルーチンが、正しい刺激装置及びＩＰＣの配列等の、うまくいくシステム構成を確認した後、患者は次いで通常のレベル、低減したレベルの調節信号を使用して療法を開始できる。代わりに、結果が調節の標的レベルが発生したことを示さない場合、次いでシステムは再構成されてよく、例えば、外部装置の刺激装置が移動され評価が繰り返されてよい。評価ルーチンは、複数の日等の長時間にわたって発生することがあり、一時的なリード線又はＩＰＣ等の一時的なシステム構成要素を活用できる。
図１０及び図１１に示される神経標的、又は治療中に刺激される他の標的に提供される刺激は、神経に又は神経＋意図された神経標的（複数可）の上に、回りに、若しくは近くに外科的に設置されるＩＰＣに経皮電気パルスを提供するために皮膚電極を使用するために構成されたシステムを使用して発生してよい。刺激はまた、例えば、経皮的電極刺激装置、皮膚電極、埋め込まれた電極、磁気手段又はＲＦ手段により動力を供給される埋め込まれた刺激装置、電気的手段により動力を供給される埋め込まれた電極、並びに埋め込み可能なパルス発生器により動力を供給される埋め込まれた電極の１つ以上を使用して、電気パルスを送達するように設計されたシステム及び方法によって提供されてもよい。さらに、神経は、電気的手段、磁気的手段、及び／又は化学的手段によって調節されてよい（例えば、ステップ４０の一部として）。薬物は、治療の一部として治療中の電気的な神経調節の前に、間に、又は後に注射によって、経口で、又はそれ以外で提供されてよい。神経活動は、外科的手段、圧力手段、光学（例えばレーザー刺激）手段、（超）音波手段、遺伝学的手段、又は療法中に神経活動に影響を与える他の手段によって調節されてもよい。刺激は、慢性的に、急に、周期的に、又は医師、患者、又は検知能力を有する装置によって応答可能なように提供できる。例えば、刺激は毎日１５分間提供でき、又は埋め込まれたセンサ又は患者の外部のセンサによって検知される膀胱圧に応えて提供されてよい。患者のニーズに応える刺激が提供できる。例えば、患者は埋め込み可能な装置と通信するために外部装置を使用し、例えば患者がトイレにいる間に排尿を発生させる（膀胱興奮を生じさせる神経調節の提供に起因して）ために、昼食を食べた後４０分で開始する所与の持続時間の間、又はボタンの押下に応じて刺激を提供するために埋め込み可能な装置を動作させてよい。
過活動膀胱及び関係する障害のための療法は、神経刺激装置のプロセッサに通信されるＥＸＤ７２上でのボタン押下等のユーザ入力に応えて提供できる３６、又は患者からの検知されたデータに応えて、検知された圧力、流れ、動き、位置、若しくは他のデータに応えて、又は前回の排尿以来の時間等のクロック時間又は時間間隔等の時間データに応えて埋め込まれた刺激装置によって検出されてよい。ＯＡＢは、患者が眠っているときに特に問題である場合があり、したがって療法はその時間中に送達できる。眠っている患者に療法を提供することは、患者が、不必要なうずき等の副作用をより少なく経験することを可能にしてよい。療法プロトコルは、患者の入力（患者が就寝しようとするときに提供される）に応えて開始する刺激プロトコルをトリガしてよく、刺激が睡眠開始後１時間で開始し、３時間等の持続時間中継続することを命令してよい。睡眠の発生はまた、例えば患者が横になっており動いていないことを示す、時間データ（例えば、午前１２時）、検知されたデータ、運動データ等の評価に応えて検出されてもよい。
陰部神経同時活性化を使用する失禁関係障害の治療
麻酔されたラットでのいくつかの研究は、ＰＴＮ刺激中の反射膀胱抑制だけを実証し一方で興奮効果を示すことができなかった（例えば、Ｓｕら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０１２年、Ｓｕら、ＮＡＵ２０１３年）。これらの以前の研究は、１０ＨｚのＰＴＮＳだけがラットでの膀胱を抑制することに効果的であったことを発見した。この先行技術の実験セットアップと、本明細書に開示される結果を引き出すために使用される実験セットアップとの相違点は、連続的な尿力学膀胱充填（「連続膀胱充填」）の提供である。先行技術の研究は、膀胱収縮中に尿道を通る流体の流れがない、等容性膀胱モデルを使用した。対照的に、図１３〜図１５及び他の場所のデータを生成するために使用された連続充填モデルは、ＰＴＮ及び陰部神経（尿道）求心性神経の両方が同時に活性化される場合、これらの予期せぬ膀胱反射（抑制性及び興奮性の両方）が生じる、又は明らかになることを示す。２つの神経の同時刺激を使用する治療のための候補刺激パラメータを引き出すためにこのモデルを使用する方法は、本発明の態様である。
膀胱機能に対するＰＴＮ（Ｓｕら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎ Ｐｈｙｓｉｏｌ、２０１２年、Ｓｕら、ＮＡＵ２０１３年）及び陰部神経（Ｐｅｎｇら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｇ Ｉｎｔ及びＣｏｍｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ、２００８年）求心性神経の影響は個別に示されているが、先行技術のモデルは組み合わされた活性化を提供しないので、両方の経路を活性化することの組み合わされた影響は以前に立証されていない。１つの神経だけを使用する、刺激の影響、及び特定の周波数での刺激は、他の神経も活性化される場合とは異なることがあるため、結合された活性化は、複数の反射経路の単なる総計を超える可能性がある。ここで開示される新規モデルは、類似するデータを生じる他の先行技術のモデルの成功の欠如と組み合わされて、開示される発明のいくつかの実施形態の基礎としての役割を果たすこの関係性の発見を可能にした。同時刺激は、これが第２の部位（例えば、ＰＴＮ又はＭＰＮ又はＬＰＮ）の刺激の同時活性化とともに発生する場合に、第１の刺激部位（例えば、陰部神経、仙骨神経、及び／又は骨盤神経）によって膀胱が調節されるモデルで、臨床的に効果的な刺激を生じさせることが示されている。さらに、第１の部位による膀胱の調節を取り除くことによって、第２の部位での刺激は、刺激に応える膀胱調節を生じさせる、又は少なくとも立証する、はるかに効果的でなくなることがある。これらの調査結果は、泌尿器系障害を患う患者でＳＡＦＮ、ＰＴＮ、ＬＰＮ、及び／又はＭＰＮ並びに陰部神経の求心性神経を同時活性化することによって膀胱機能を調節する新規手法を支援する。したがって、図１７に示される方法の一実施形態では、ステップ３０〜３６の少なくとも１つが、陰部（又は仙骨又は骨盤）神経、及びＰＴＮ、ＰＴＮ神経枝、又はＳＡＦＮ（又は枝）の少なくとも１つの両方がともに刺激されるように採用できる。これらの２つの標的を刺激するように構成された刺激装置に刺激信号を提供するように構成される、少なくとも１つの神経刺激装置の刺激プロトコルは、例えば、同時に又は散発的に、同時活性化を提供するように構成されてよい。さらに、組合せは、ＰＴＮ、ＳＡＦＮに関係する神経根脊髄部位の刺激を含んでよく、又はそれらの枝が代用物として機能してよい。
図１０ａ〜図１０ｂに示される一実施形態では、電極又はＩＰＣは、足の領域の神経上の、標的部位の回りで又は標的部位に近接して並びに１）陰部神経、尿道感覚神経又は背側生殖器神経、２）ＰＴＮ、及び３）ＳＡＦＮ、の上又は近く、に埋め込まれる。実施形態では、最大で３つの独立した刺激源が、これらの標的神経に電気刺激を送達するために使用されてよい。さらに実施形態では、少なくとも３つのＩＰＣ１０又はリード線は、図１０ａ〜図１０ｂ及び図１１に示されるように陰部、ＰＴＮ、ＬＰＮ、ＭＰＮ、及びＳＡＦＮの感覚求心性神経を最も良く表す脊髄神経根の上又は回りに外科的に設置されてよい。この後者実施形態の一態様では、表面電極が腰部に適用でき、すなわち仙骨神経及び腰髄神経の場所にほぼ対応してよい。刺激は、外部刺激装置及びＩＰＣ１０、並びに／又は少なくとも１つの埋め込まれた構成要素を有する少なくとも１つの神経刺激装置によって提供できる。経皮パルスは、２つ以上の電極又は多接点電極の表面アレイ（例えば、２つ以上の電極が図１８ａのシステムを使用して患者の背中に設置できる）によって送達でき、そこでは電極グリッドの特定の接点（複数可）がＩＰＣを使用することによって標的脊髄根を選択的に活性化するために使用できる。
特定の刺激部位で陰部神経全体を刺激することに加えて、刺激プロトコルによって提供される同時活性刺激が、陰部神経（例えば背側生殖器神経又は尿度感覚神経）の特定の枝のいずれかに、又は骨盤神経枝（例えば、膀胱頸部感覚神経）に印加されてよい。さらに、神経枝のための同時活性刺激パラメータは、完全な陰部神経のために使用されるパラメータと同じであるか、又は異なってよい。両方の経路（例えば、ＰＴＮ及び陰部）の電気刺激のタイミングは、同期して又は非同期で印加されてよい。
ＯＡＢのための治療電気刺激は、治療効果及び／又は患者の快適さを最大限にする刺激プロトコル（例えば、持続時間＝５分〜１時間）及び間隔（例えば、毎日、日に２回、又は毎週）に従って投与量を変える際に印加できる。尿閉の治療の場合、電気刺激は、膀胱を空にするための「予想時間」の前及び間に、最大で３０分等の排尿前時間まで印加されてよい。さらに、膀胱容量に関係する患者データを測定するための埋め込まれたセンサ等のセンサは、刺激タイミングを容易にできるだろう。少なくとも１つの埋め込まれた構成要素を有し、且つ刺激モジュール５４による療法のフィードバック又は閉ループ制御を提供するために検知されたデータを入手し評価するための検知モジュール５５を有する刺激システムは、１つの適切な候補システムであるだろう。センサ６３４は検知されたデータを埋め込み可能な神経刺激装置に提供するために使用されてよく、これはデータを処理し次いで、評価に値する場合、このデータを外部患者装置に通信し、これが今度は視覚信号、聴覚信号、又は他の信号を、排尿が保証されていることを信号で知らせる患者に提供できるだろう。患者は、埋め込み可能な神経刺激装置に、治療的な膀胱抑制を提供する等の活動を調節するために神経刺激を停止／開始させるために、外部装置を操作できる。
図１３〜図１５の結果に基づいて、膀胱障害の治療の追加の実施形態は、少なくとも１つのＰＴＮ及び／又はＳＡＦＮ枝の刺激６２６、並びに陰部神経（背側生殖器又は尿道感覚）の同時に起こる活性化を伴う刺激プロトコルを含んでよい。選択的なＰＴＮ分岐刺激によるこれらの興奮膀胱反射及び抑制膀胱反射を活性化する能力は、神経経路の組合せ刺激を使用するシステムが、膀胱障害のための療法を改善するために活用できることを示唆する。
図１３〜図１５の結果に基づいて、ＯＡＢの治療のための追加の代替実施形態は、例えば、ＰＴＮ、ＭＰＮ、及び／又はＳＡＦＮについて５Ｈｚの範囲で第１の刺激信号を提供すること、及び同時陰部神経刺激を提供するために第２の刺激信号を提供することを含む。第２の刺激信号は、例えば５Ｈｚ〜２０Ｈｚ、又は２Ｈｚ〜５０Ｈｚの範囲であることがある。第２の刺激信号は代わりに又はさらに、仙骨神経及び／又は骨盤神経である神経標的を刺激するために使用できる（例えばＳ３を介して）。
図１３〜図１５の結果に基づいて、ＯＡＢの治療のためのシステム及び方法の追加の実施形態は、刺激信号、例えば、ＰＴＮ枝又はＳＡＰＨ枝を含む少なくとも１つの第１の神経標的の１０Ｈｚの刺激を提供することを含んでよい。第２の刺激信号はまた、陰部神経刺激、仙骨神経刺激、及び骨盤神経刺激の同時活性化を提供するために使用することもできる。第２の刺激信号は、例えば１Ｈｚ〜１００Ｈｚで、及び好ましくは２Ｈｚ〜５０Ｈｚの間で発生することがある。
ＯＡＢ治療の追加の実施形態は、ＰＴＮ、ＬＰＮ、又はＳＡＦＮである少なくとも１つの第１の神経標的に、約２０Ｈｚの第１の刺激信号を提供することを含む。第２の刺激信号は、例えば約２Ｈｚ〜２５Ｈｚで使用する陰部神経のほぼ同時の同時活性化を提供できる。
ＯＡＢのための治療の追加の実施形態は、ＰＴＮ又はＬＰＮである第１の神経標的に例えば約５０Ｈｚの第１の刺激信号を提供することを含む。第２の刺激信号は、例えば約２Ｈｚ〜５０Ｈｚでの陰部神経刺激である第２の神経標的の同時活性化を提供できる。本実施形態は、患者の膀胱活動を増加させるために使用できる。
別の実施形態では、第１の神経標的（例えばＰＴＮ又はＭＰＮ）は、周期的に発生する刺激を提供され、一方、第２の神経標的（例えばＳ３）の刺激は、２つの標的の異なる機構のために後者単独より優れた治療を提供するために、埋め込まれた神経刺激装置によって等、慢性的に提供される。多様な刺激プロトコルが、第１の神経標的及び第２の神経標的での刺激が異なる時間に又は重複する時間に発生するように設計されてよい。しかしながら、開示されているように、第２の部位の刺激によるほぼ同時の同時活性化は、第１の部位での刺激が膀胱活動を調節する上で有する影響を増強することがある。実施形態では、第１の部位及び第２の部位のための刺激パラメータは、図１３〜図１５のデータに基づく第２の部位のための刺激パラメータ、及びより大きい調節を提供することが判明したそれらの周波数を選択することを含むことがある。代わりに、異なる刺激パラメータが使用できる。
治療上の利益の増加
図１３〜図１５の結果に基づいて、多様なＰＴＮ神経枝を選択的に刺激する新規のシステム及び方法は、改善された療法を提供してよい。例えば、実施形態では、足の親指の、又は足の親指に近い組織を標的とする刺激電極（足の内側表面上又は他のどこかに位置する戻り電極を有して）が、ＭＰＮを選択的に活性化できる。電極は、ＬＰＮを活性化するために３つのより小さな足指の近くで標的に刺激を提供するために配置できる（戻り電極が足の外側表面又は他のどこかに位置する状態で）。刺激装置は、ＴＥＮＳで多くの場合行われるように、導電性の電極クリームを使用して適用され定位置に保持されてよく、ゴムバンド、使い捨て電極、又はソックスによって適切な位置に保持されてよい。刺激に対する神経の応答性を高めるために、ＩＰＣを標的神経を活性化するために足に埋め込むことができる。ＩＰＣはまた、ＭＰＮ又はＬＰＮの選択的な刺激を可能にするためにＰＴＮの分岐後に内果の下方に埋め込むこともできる。
内果の近くのＰＴＮ刺激の限られた効能は、いくつかの選択的なＰＴＮ枝刺激利点を強調するために役立つ。ＰＴＮ刺激中に、踵骨神経等の、ＰＴＮに集中する他の神経は、電気的に活性化され患者に大きい不快感を生じさせることがある。係る非標的神経線維の不必要な活性化は刺激信号の完全な振幅を制限し、それによって膀胱症状を抑制するために必要とされる標的線維の十分な動員を制限することがある。より大きい振幅でも、膀胱活動のＰＴＮ調節は、選択的な神経枝刺激により可能になるものに満たないことがある。Ｓｕら（Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０１２年）は、それを超えてＰＴＮＳが膀胱活動を抑制できない、刺激振幅の上限（ラットで４ｘＴｍ）を示した。選択的な神経枝刺激は、経皮的刺激が膀胱活動を調節するために十分なエネルギーを提供することを必要とするよりむしろ、自宅で又はクリニックでのどちらかでＴＥＮＳ療法が発生できるようにしてよい。
ＰＴＮ幹刺激で発生するように、複数のＰＴＮ枝を電気的に刺激することは、特定の神経線維に、小さい影響、影響なし、不快な／痛い副作用、又は膀胱活動の意図された調節の影響とは反対の影響を生じさせることがある。例えば、５ＨｚでのＰＴＮ全体の電気刺激は、ＬＰＮの刺激を介してほとんど影響を与えない又は反対の影響を与える一方で、ＭＰＮだけを刺激する場合（図１３、図１４ｂ）に見られる刺激後抑制に類似する刺激後抑制を生じさせる。ＰＴＮ全体の代わりに特定の神経枝を選択的に活性化することは、より少ない副作用、動員される神経線維の数の増加、及びより大きい治療効果等の優位点を提供してよい。
より高い刺激周波数で、選択的なＰＴＮ枝刺激は、膀胱収縮を生成する又は増加させ、このようにして排尿効率を改善する、効果的な手段を提供してよい。膀胱を空にすることができないことは、いわゆる尿閉の特徴であり、ここで無数の要因の中で基礎病理が排尿筋活動低下を含むことがある。例として、５０ＨｚでのＰＴＮの刺激は、対照群（刺激前）の％としてＢＲＣの約３０％の増加を生じさせ、一方、ＬＰＮの刺激は１３０％の増加を生じさせた（図１３Ｃで応答がグラフの上部をはるかに超えて拡張する）。対照的に、ＭＰＮ刺激は概して、このより高い刺激周波数で膀胱活動の、増加ではなくむしろ減少を生じさせる。これらのデータは、ＰＴＮ全体の刺激による膀胱興奮がＭＰＮの同時活性化により部分的に後退することを示唆する（ＰＴＮ応答はＰＴＮ及びＬＰＮの調節の単なる正味の影響ではないが）。したがって、ＬＰＮの選択的活性化で少なくとも１つの刺激信号を提供するための刺激装置を使用するシステム及び方法は、ＰＴＮに比較して排尿筋活動低下の治療を改善してよい。個々のＰＴＮ枝の選択的刺激は、本明細書に開示されるように経皮的方法、ＴＥＮＳ、ｅＴＥＮＳ、磁気方法、及び他の刺激方法を使用し、達成されてよい。さらに、評価プロトコルと刺激プロトコルの両方とも、異なる量の膀胱興奮又は膀胱抑制を固有に生じさせるためにＬＰＮ、ＭＰＮ、及びＰＴＮ（並びにＳＡＦＮ等の他の末梢神経）を刺激できる。特定の周波数及び／又は標的組合せが療法の評価又は提供のどちらかの間に所望される調節効果又は治療効果を提供しない場合には、代替組合せが改善された療法を提供することがあるので、代替組合せを試すことができるだろう。改善された調節を提供する刺激パラメータ及び部位は、記憶され（例えばステップ６３０の一部として）、療法６２６の間に使用される刺激プロトコルによって以後使用できる。
図１３〜図１５に示されるデータは、選択的なＰＴＮ枝刺激はＰＴＮ刺激療法に応答する患者の６０％を７０％に増加させ、且つ不要な膀胱症状が抑制され腹部膀胱活動が治療される範囲を改善する、手段を提供してよいことを示唆する。選択的なＰＴＮ枝刺激は、選択された振幅及び周波数を使用して１つの神経を活性化でき、又は同時に若しくは交互にのどちらかで複数の神経枝に印加できる。これらの実験結果は、麻酔されたラットで足の運動性の移動の閾値の６倍で印加されたパルスを使用して得られた。これは人間で使用されるもの（通常、足のけいれんの閾値）よりもはるかに高いが、麻酔の影響が、係る高い刺激振幅の部分的な原因であることがある。人間で使用される異なる刺激部位及び信号特性の利点は、個々の患者によって耐えられる最大振幅に依存してよい。
ＯＡＢのための誘導及び維持療法
図２２ｃは、本発明の実施形態を、クリニックの内部又は外部で発生することがある第１の治療間隔中にＰＴＮを経皮的に刺激する等の第１の治療プロトコル２５２を提供する第１のステップと、少なくとも１つの第２の治療間隔中に、例えばＬＰＮ刺激及びＭＰＮ刺激を含む選択的なＰＴＮ分岐刺激の少なくとも１つを含んでよい追加の療法等の第２の治療プロトコル２５６を提供する第２のステップとを組み合わせることを含む、ＯＡＢを治療する方法として示す。第２の治療プロトコル２５６の間に提供される療法は、経皮刺激又は経皮的刺激のどちらかを使用して実現され、これは刺激を改善するためにＩＰＣを使用してよい。第２の治療プロトコル２５６は、一次治療プロトコル２５２（例えば、クリニックでの経皮的刺激）とほぼ同時に又は同じ治療セッションの中で提供できる。代わりに、第２の治療プロトコル２５６は、療法（例えば、療法の導入中に発生することがある臨床ベースの経皮的治療セッション）を改善するために又は維持療法として第１の療法２５２の第１の治療プロトコル治療の間に提供できる。二次治療プロトコル２５６によって提供される追加療法は、異なるタイプの刺激信号を提供するように構成された外部装置（例えば、患者の家庭でのＴＥＮＳ装置）を使用して提供できる。二次療法２５６の提供は、ＲＦ、光／レーザー、音／超音波、又は本明細書に開示される多様な技術を使用する他のシミュレーションのモード等によって実現することもできる。二次療法２５６の提供は、電気刺激信号、超音波刺激信号、又はレーザー刺激信号に本明細書に開示される他のタイプの強化された神経刺激を与えるために外部刺激装置と併せて使用されるＩＰＣを使用して実施できる。二次療法２５６は、皮膚に位置する神経枝（例えばＳＡＦＮ）を刺激する二次刺激プロトコルを含むことがあり、一方、第１の療法プロトコルは、より深い神経（例えばＰＴＮ）を刺激する第１の療法を提供する。第１の刺激治療及び第２の刺激治療を提供することに加えて、代替実施形態では、これらの治療の影響が評価され２５４、２５８、治療プロトコルの少なくとも１つを調整するために使用できる。例えば、治療が少なくとも１つの治療基準を満たさない場合、次いで第２の治療等の治療は、以下の：ＬＰＮ刺激からＭＰＮ刺激に変更すること、ＭＰＮ刺激からＬＰＮ刺激に変更すること、及び使用される刺激信号の特性を変更すること、の少なくとも１つに従って刺激プロトコルを変更することによって調整できる。代わりに、第１の刺激プロトコルに対する患者の応答が、第２の刺激プロトコル２５６を調整するために使用できる（矢印Ｅ）。例えば、ＰＴＮの経皮治療が特定の周波数で大きい治療応答を生じることが判明する場合、次いで同じ周波数を選択的な神経枝刺激で使用できる。代わりに、異なる周波数範囲が、二次刺激プロトコルのために評価され、選択できる。図２２ｃ（矢印Ｃ及びＤ）に示されるように、一次治療プロトコル及び二次治療プロトコルは、単に交互の様式で提供されてよい。二次治療プロトコル２５６が家庭をベースにしている場合、二次治療プロトコルは、第１の（クリニックベースの）プロトコル２５２が再び繰り返される前に数回繰り返されてよい。このようにして、ｅＴＥＮＳの家庭をベースにした療法は、その間にクリニックベースの経皮的療法が発生する持続時間を延長するために、使用されてよい。二次治療プロトコルは、治療に対する患者の応答に応じて、一日に１回以上、毎週１回以上、又は毎月１回以上と同程度にまれに、患者によって提供されることがある。二次治療プロトコルがクリニックで提供されるのか、それとも家庭で提供されるのかに関わりなく、これは３０〜９０分の刺激セッション中に発生してよい。第１の治療及び第２の治療２５２、２５６の提供を定義するプロトコルは、例えば、治療の持続時間、治療間の間隔、並びに刺激信号、標的神経、及び標的神経に刺激を提供する方法を定義してよい。これらの刺激パラメータは、患者応答の評価に基づいて患者又は医師に従って調整できる。ステップ２５４、２５８、及び２６０で発生する患者応答の評価は、患者データの評価を含むことがあり、多様な方法で刺激治療プロトコルを調整するために使用できる。例えば、患者応答の評価は、刺激治療間の間隔を増加又は減少させること、波形、電流、電圧、刺激部位、及び各治療の持続時間に関係する刺激パラメータ等の刺激パラメータを変更することにつながることがある。
ＯＡＢのための療法の追加の実施形態
実施形態では、ＰＴＮ治療である第１の治療プロトコルに十分に応答しないとして評価されている２５４抵抗性を認める患者における神経刺激治療効果を改善するための方法及びシステムは、併用療法である第２の治療プロトコル２５６を管理することを含む。療法は、ＰＴＮの刺激をＬＰＮ又はＭＰＮの内の１つの刺激と組み合わせることができる（又はＬＰＮはＭＰＮと組み合わせることができる）。刺激は、ＩＰＣあり又はＩＰＣなしの経皮、経皮的の少なくとも１つであり、又はパルス発生器を有する少なくとも１つの埋め込まれた神経刺激装置によって提供されてよい。ＬＰＮ及びＭＰＮはＰＴＮ刺激とは異なる効能を提供できるため、組合せ療法刺激は、これらのいずれか単独よりもより大きく、より一貫性がある結果を生じさせることがある。療法はまた、抵抗性を認めない患者にも適用されてよい。組合せ療法は同時に、異なる時間で（交互作用効果を避けるために）発生してよく、且つ一方的に発生してよく、又は一方の刺激信号が体の左側に印加され、一方で他方が右側に印加される（つまり両側刺激）。療法が一方の装置５０によって達成される場合、装置は、患者の２つの療法標的を刺激し、且つ各部位でモノポーラ療法又はバイポーラ療法のどちらかを実施するための少なくとも２つの独立した刺激信号を提供するように構成された、信号発生器を具備すべきである。信号発生器モジュール６２は２つのパルス発生器を含んでよく、そのそれぞれが、療法プロトコルに定義される組合せ療法に従って、装置５０の刺激装置によって刺激される神経に適用される選択された刺激プロトコルを提供するように構成される。
組合せ治療は個々の治療の評価を可能にしないため、膀胱機能不全の患者を治療するシステム及び方法は、第１の期間の間ＰＴＮに対する第１の刺激プロトコルを有する治療２５２を含むことがあり、次いで刺激に対する反応の評価２５４が、刺激が効果的ではないことを示す場合、代替の第２の治療プロトコルがＬＰＮ又はＭＰＮの内の少なくとも１つを提供するために選択される２５６。代わりに、ＬＰＮの治療の後にＰＴＮ又はＭＰＮを刺激する第２のプロトコルが続くことがある。
神経刺激を提供するためのシステム及び方法
図１８ａは、本発明の方法及びシステムを実現するために使用できる神経刺激装置５０を示す。装置５０は、多様な実施形態で含まれてよい又は調整されてよい、多数のモジュール及び構成要素とともに示される。装置５０は、ユーザ入力、並びに／又はプロトコル及びパラメータモジュール６６に記憶される治療プロトコル及びパラメータに従って、刺激モジュール５４及び検知モジュール５５等の多様な他のモジュールを制御するためのプロセッサ及び制御回路網を有する、制御モジュール５２を含む。治療プロトコルは、刺激プロトコル、検知プロトコル、及び評価プロトコルを含むことがある。これらのプロトコルは、装置５０が、検知されたデータの評価、イベント検出、患者入力、時間間隔、及び療法の選択、提供、及び調整を引き起こすことがある他のトリガに関してその動作を応答可能なように調整できるようにしてよい。装置５０は、単に連続的に刺激を提供することもできる。制御モジュール５２は、リアルタイムクロック及びタイマを含むタイミングモジュール５６、ソフトウェアを操作するための少なくとも１つのプロセッサを含む処理モジュール５８、並びにメモリモジュール６０に記憶され、且つ装置５０の動作の制御を可能にする処理情報及びパラメータ設定値を有する。刺激モジュール５４は、１つ以上の電気刺激装置、磁気刺激装置、光学刺激装置、音波刺激装置、超音波刺激装置、又は他のタイプの刺激装置によって使用される交流電流（ＡＣ）信号及び／又は直流電流（ＤＣ）信号を含む出力のためのパルス又は任意の波形を生成するための回路網を含むモジュール６２等の、少なくとも１つの波形発生器／シグナルプロセッサを制御できる。検知モジュール５５（図１８ｂに図示）は、ＡＤ／ＤＡ回路網が信号生成と取得の両方を可能にする場合にＡＤ／ＤＡモジュール６４の一部として実現されてよく、検知データを調整し分析するための回路網及びプロトコルを含み、またセンサに電力を提供する及び／又はセンサと通信するためであることがある。処理モジュール５８は、検知されたデータの評価を可能にし、刺激の送達又は調整を生じさせるために定められるイベントの検出を提供できる。これは閉ループ的に発生することがあり、又は情報（検知されたデータについての情報）又は信号（点滅光）を、外部患者装置７２又は次いで療法を提供若しくは調整してよい医師プログラマ７０によって等、装置５０のユーザに提示させてよい。処理モジュールは、例えば、３８、４０、４２、及び２５８等のステップの一部としてデータを処理するのに役立つことがある。例えば、検知されたデータは、少なくとも１つの治療基準に比較でき、基準に合格する場合には刺激は変更されず（又は提供されず）、治療基準に合格しない場合は、次いで刺激が治療プロトコルに定義されるように調整又は提供される。処理モジュール５８は、患者データ、使用、及びコンプライアンスデータを追跡するために履歴データレコードを記憶するように構成されてよく、これは、患者が家庭でシステムを使用する場合に医師又は患者がコンプライアンスを評価できるようにする上で特に役立つであろう。ＡＤ／ＤＡモジュール６４は、入力信号及び出力信号の変換並びに増幅、デジタル信号処理、フィルタリング、調整を可能にし、患者の安全を保証するための安全回路網も含む。ＡＤ／ＤＡモジュール６４は、異なるセンサ又は刺激装置にわたって信号を多重化するための回路網を含んでもよい。装置５０はまた、装置５０、医師プログラマ７０、又は患者外部装置（ＥＸＤ）７２と通信するための通信回路網及び／又はＲＦＩＤ識別手段を有する他の装置（例えばＩＰＣ）との有線通信及び／又は無線通信を提供するための通信モジュール６８も含む。通信モジュール６８は、直接的に、ＥＸＤ７２接続、ブルートゥース接続、又はＷｉＦｉ接続を介してのいずれかで、遠隔医療施設でのコンピュータ（これは装置の通信及びプログラミングが遠隔で発生できるようにする第２のタイプの医師プログラマ７０’としての機能を果たしてよい）と通信できる。通信モジュールは、神経刺激装置等の埋め込み可能な構成要素に無線電力信号及び／又は無線データ信号の片方向通信又は双方向通信を提供するトランシーバに信号を提供できる。すべての優先通信及び無線通信は、インターネット、ローカルエリアネットワークを使用して少なくとも部分的に実現でき、他の装置とのデータ通信及び電力通信の磁気モード、無線周波数（ＲＦ）モード、光モード、音波モード、及び／又は他のモードのための手段を含んでもよい。通信モジュール６８及び／又はＥＸＤ７２は、関係する装置を制御してよい通信ポート／インタフェースポート８２を使用して、ＷｉＦｉ通信、ブルートゥース通信、セルラー通信、磁気通信、磁気誘導通信、マイクロ波通信、ＲＦ通信、電気通信、光通信、音波通信、ＲＦＩＤ通信、又は他のタイプの通信を確立するための回路網及びルーチンを含んでよい。通信モジュール６８は、ＵＳＢコネクタ等との使用のために構成される。装置５０の通信モジュール６８、並びに刺激装置１４及び／又はＩＰＣ１０に設けられてよい通信回路網は、近距離場、遠距離場、誘導、磁気共鳴誘導の構成要素、コイル、アンテナ及び／又はレクタナ、光センサ、及び刺激装置、音波刺激装置、及びセンサ等を使用して信号を送信又は受信するために動作してよい。これは、本発明の特定の実施形態のあらゆる外部構成要素と内部構成要素の間での識別信号、データ信号、又は電力信号の通信の成功を可能にする。装置５０はまた、電池、ＡＣ変換器及びＤＣ変換器、無線信号のハーベスティング又は伝送に関係してよい電力の変換又は提供に関係するレクタナ又は回路網により利用される無線電力信号を整流するために機能するダイオード等の構成要素を含むことがある電源モジュール７４も有し、通信ポート／インタフェースポート８２の内の少なくとも１つを通して有線電源に接続するための電源コードを提供できる。実施形態では、療法に関係するシミュレーションを提供するシミュレータのプロセッサは、モデル結果データを計算し提供できるラップトップコンピュータとして実現されてよい医師プログラム７０の中に存在する。これらのデータは医師によって使用されてよく、刺激プロトコルに従って患者に刺激を提供するために刺激回路網を調整し制御する、神経刺激装置システムの制御回路網によって使用できる。実施形態では、シミュレーションを実行するコンピュータモジュールは、その中に刺激標的が位置する患者の体の領域の物理的特性を反映するために収集されるＭＲＩ又は超音波検査等の、患者からの走査された画像データに基づいて調整される。刺激グリッドアレイ１００の活性化及び制御は、ＩＰＣが標的組織の刺激を強化するためにうまく役立つであろう確率を増加させるためにシミュレーションによって提供される結果に従って発生してよい。
通信モジュール６８は、ユーザ（患者又は医師）に情報を示しユーザから情報／入力を得るためのハードウェア及びソフトウェアを含む、ユーザインタフェースモジュール７６と併せて機能することがある。装置５０は、特殊な装置、スマートフォン又はタブレットコンピュータによって実現され得る等、医師プログラマ又は患者プログラマ７０、７２と通信してよいが、装置５０はまた、関係する回路網を備えた少なくとも１つの信号伝達モジュール７８を有し、テキストフォーマットとグラフィックフォーマットの両方で視覚データを提示するための、及び療法の提供に関係し聴覚信号を提示するためのスピーカを含むアラームを提示するためのディスプレイ７９を制御してよい。信号伝達モジュール７８は、スピーカ、又は通信モジュール６８を介する補聴器等の音響変換器と通信するブルートゥースで有効にされる音響システムを有することがある。装置５０はまた、ユーザが、例えばメニュー誘導システムを通して、入力を提供できる、並びに装置の動作に関係するノブを手動で調整することによって装置の動作を調整できるようにするために、キーボード、ノブ、スイッチ等の制御装置を有する患者インタフェースモジュール８０を含むこともある。モジュール７８、７９、及び８０等の多様なモジュールもまた、医師プログラマ又は患者プログラマ７０、７２の中で実現できることは明らかである。
制御モジュール５２と波形生成器モジュール６２の両方は、装置５０を較正するため及び適切な機能を保証するために較正ルーチンを含む、安全ハードウェアルーチン及び安全ソフトウェアルーチンで構成されてよい。いくつかの実施形態では、制御モジュール５２は、装置メモリに記憶されたプロトコルに従って、及び患者インタフェースモジュール８０によって得られるユーザの手動入力によって調整できるパラメータに従って刺激プログラムを実行できるようにするが、安全ルーチンは、安全であるために調整を制限することがある。
装置５０は、第１の刺激装置８８及び第２の刺激装置９０に信号を通信するために、少なくとも１つの第１の刺激装置コンジット８４、第２の刺激装置コンジット８６を使用してよい。実施形態では、コンジットは単一ストランド又はマルチストランドの導電性絶縁電極リード線を含み、刺激装置は導電性の皮膚電極であってよい。第１のコンジット８４は、インタフェース８２の第１の刺激装置インタフェースポート８３ａに電気的に結合するプラグを含んでよい第１のエンドコネクタ９２を有する。第１の刺激装置８８は、刺激装置コネクタ８９ａを使用して刺激装置コンジット８４の第２のエンドコネクタ９４に好ましく固定される。刺激装置コネクタ８９ａは、第２のエンドコネクタ９４ａと接続するように構成される金属性のスナップ等のアダプタであってよい。
第２のコンジット８６はまた、第１のエンドコネクタ９２ｂ及び第２のエンドコネクタ９４ｂも有する。第２のコンジット８６の第１のエンドコネクタ９２ｂは、第２の刺激装置インタフェースポート８３ｂに電気的に結合する。第２の刺激装置９０は、導電性コネクタ８９ｂを使用して第２のコンジット８６の第１のエンドコネクタ９４ｂに接続できる。第２の刺激装置インタフェースポート８３ｂは、本発明のシステム及び方法の一部として磁気刺激の提供を制御するためにＴＭＳ装置に接続されてよい。
別の刺激装置を使用できるようにする追加のワイヤインタフェースポート８３ｃが示される。さらに、刺激装置ではなく、インタフェースポート８３がセンサに接続できる。さらに、刺激装置が例えば皮膚電極である場合、次いで電極は、時間の異なる瞬間で刺激装置とセンサの両方としての機能を果たすことがある。言い換えると、刺激電極８８は、刺激モジュールではなく検知モジュールが、検知が発生する期間中に特定のポートに対して操作可能である場合、センサとしての機能を果たすことがある。
インタフェースポート８３ａ〜８３ｃは、複数のワイヤを有するコンジットにそれぞれ接続するように構成されてよい。刺激装置上で構成されるＳ個の刺激装置コネクタ８９は、複数のコンジットエンドコネクタを受け入れるように構成できる。例えば、コンジット８４は、少なくとも１つの刺激装置エンドコネクタ８９に付着するように構成された複数の接点を有するエンドコネクタ９４ａで終端するリボンケーブルとして実現されてよく、他方端部９２ａは、コンジット８４のチャネルに関係する複数の接点を操作するように構成されるインタフェースポート８３の中に差し込まれるように構成される。したがって、実施形態では、刺激装置は、１つの極性の単一の導電面を有するよりむしろ、コンジット８４の少なくとも１つのエンドコネクタ９４ａに付着するように構成される、非導電面９７によって分離されてよい２つの刺激装置コネクタ８９（不図示）によって装置の回路網に接続される、第１の接点９６及び第２の接点９８を有する少なくとも１つのバイポーラ電極として実現されてよい。実施形態では、接点９６、９８及びＩＰＣ長さと対にされている非導電面９７を含むバイポーラ電極構成要素。接点９６、９８は、それぞれ陽極及び陰極としての機能を果たしてよく、又は他のどこかに位置し、回路を完成するために役立つ別の電極を伴う陽極又は陰極の両方であってよい。好ましい実施形態では、非導電面は、本発明のＩＰＣの幅と同じ幅「Ｗ」であった幅を有するだろう。実施形態では、非導電面は、患者への刺激装置の固着中の配列を支援するために、ユーザが皮膚の下のＩＰＣ又は皮膚の表面上のマーキングを見ることができるように透明であってよい。さらに、刺激装置は、電極グリッド又はグリッドパターンで又は別の方法で配置される複数の接点を有する多電極アレイ１００として構成でき、接点のそれぞれは、刺激中個々に操作可能であるように、コネクタ８９の固有の接点、及びしたがってコンジット８４のチャネルと通信するように構成されることがある。皮膚表面で使用される実施形態では、神経をインビボで刺激するために通常は針電極を使用する「Ｕｔａｈ」アレイとは異なり、接点は柔軟な基板又は剛性の基板上に存在し、約１ｃｍかける１ｃｍであってよく、個々の接点間に０．５ｃｍの非導電材料の距離を有し、装置５０と通信する複数の接点を有するインタフェースに個々のワイヤを使用して送ることができる。代わりに、グリッドの個々の接点は、例えばプロセッサ５２の制御下で、適切な電極接点に電気信号を送るためにグリッドに組み込まれる信号ルーティング／マルチプレクサ回路網によって活性化できる。実施形態では、電極アレイ１００の個々の電極接点は、空間的に又は時間的に定義された刺激パターンを提供するために装置５０の刺激モジュール５４で信号ルーティング及び制御回路を使用して、患者を電気的に刺激し、ＩＰＣ又は標的神経との配列を改善するために使用されてよい。グリッドアレイ刺激装置１００は、刺激モジュール５４の制御下で、グリッドアレイの接点を使用して空間パターン又は空間時間パターンを実施させるために単一のルータを含んでよく、又はモジュール自体がマルチプレクサを含んでよい。電極グリッド１００はまた、ＬＥＤ等の光学素子を含んでもよく、それは能動グリッド素子の形状を視覚化すること、及び患者８の皮膚２０の領域と、又は埋め込まれたＩＰＣと活性電極グリッドを配列することを支援できる。インタフェースポート８３はまた、膀胱活動、膀胱圧、膀胱充満、又は治療されている状態又は障害に関係する他の特徴を測定するように構成されるセンサ等の、多様なセンサと通信する及び／又は多様なセンサに動力を供給するために有線で又は無線で接続してもよい。追加のセンサ及び刺激装置は、図の混乱を避けるためにセンサ／刺激装置電極８８、８９に加えて図示されていない。治療プロトコルは、プロトコル及びパラメータモジュール６６の中に記憶でき、それはグリッドアレイに、ＩＰＣの端縁とグリッドの能動素子を並べることを支援するように２つ以上の固有の列活性化を使用して刺激を提供させる。例えば、グリッドアレイ刺激装置１００は、１０行の接点及び１２列の接点のグリッドを有してよい。１つの刺激プロトコルは、刺激信号が行１及び１０のすべての素子によって提供される第１のステップ、刺激信号が行４及び１０によって提供される第２のステップ、並びに刺激が行８及び１０によって提供される第３を有することがある。各ステップで、固有の行活性化が１分間、及び３０分内の刺激期間で提供され、アレイ刺激装置の行及び埋め込まれたＩＰＣの端縁がほぼ並ぶ可能性が高い。この例では、３０分の刺激期間の内に、この刺激プロトコルの少なくとも１０分がｅＴＥＮＳシステム構成要素とうまく対にされるべきである。さらに、活性化中に行全体を使用するのではなく、アレイ刺激装置は行１の電極接点要素１〜４、行４の要素５〜８、及び行８の要素９〜１２を活性化できる。グリッド刺激装置はまた、水平行よりむしろ、ＩＰＣの端縁に関して正しく配向される刺激アレイを提供するために、斜めの行等の他のパターンを活性化することもできる。最後に、グリッドアレイは、行よりもむしろ任意のパターンを使用でき、グリッド素子は正方形である必要はない。
非導電面９７の幅は、ＩＰＣによる改善された刺激を提供するために設定できる。例えば、図３Ａ〜図８Ｂのデータはステップ１を有する実施形態をサポートし、そこではＩＰＣの幅又は長さ等の態様がその埋め込まれる深さ（つまり、皮膚刺激装置からＩＰＣまでの距離）に対して調整／選択される。ステップ２で、少なくとも１つの刺激装置の物理的特性（例えば、刺激装置と第２の刺激装置の端縁間の距離、又は刺激装置の端縁の場所）は次いで、標的神経の「対形成」及び改善された活性化を提供するためにＩＰＣの少なくとも１つの物理的態様（例えばＩＰＣ長さ）に従って設定できる。ステップ３で、治療は少なくとも１つの適切に対にされた刺激装置を使用してＩＰＣに提供される。
装置５０について説明されたモジュールは説明のためだけであり、本発明のシステムによって使用される装置５０は、図１８ａ又は図１８Ｂに示され、本明細書に説明されるのに満たない若しくは超えるモジュール及びシステムで実現でき、又は代替実施形態で実現できる。例えば、プロトコル及びパラメータモジュール６６を有するよりむしろ、刺激プロトコル及びパラメータに関係する情報をメモリモジュール６０に単に記憶できる。同様に、刺激モジュール５４及び波形生成器モジュール６２を有するよりむしろ、同等の機能性が、これらのモジュール並びに刺激及び検知を提供するために必要とされる他のすべての必要なハードウェア、ソフトウェア、及び／又はコードを含むＡＤ／ＤＡモジュール６４で実現できる。したがって、装置５０では、開示された構成要素は省略されてよく、モジュールは他のモジュールのリソースと通信し、他のモジュールのリソースを共用してよい。図１８ａに示される装置５０のモジュールのいずれかは、医師／患者プログラマ７０、又はＥＸＤ７２、又は図１８ｂの神経刺激システムで部分的に又は完全に実現できる。モジュールは、装置５０筐体の中にあってよく、又は外部に存在し、有線的に若しくは無線的に通信してよい。
装置５０は、付属品を制御する携帯計器又はデスクトップ計器として実現されてよい。システムは少なくとも部分的に、スマートフォン又はタブレットコンピュータのポートにつながる、又は図１８ａに示されるモジュールのいくつかがスマートフォン又はコンピュータで実現されるようにスマートフォン又はコンピュータと通信する、カスタマイズされたハードウェアとして実行できる。装置５０は、他のシステム構成要素及び付属品への有線通信及び接続を可能にするために、ＵＳＢポート等の付属品ポートを有するべきである。
装置５０は、装置５０に有線で接続されるよりむしろ、それ自体筐体の中に組み込まれる刺激装置を使用できる。このタイプの実施形態の一例では、刺激装置は、使い捨ての電極よりむしろ再利用可能な電極刺激プレートとして構成できる。装置５０はまた、針電極を含む経皮的刺激装置を使用してもよい。装置５０は、電気刺激及び磁気刺激を含む多様なタイプの刺激を提供するために、Ｕｒｏｐｌａｓｔｙ及びＥｌｅｃｔｒｏｃｏｒｅ及びＭｅｄｔｒｏｎｉｃ等の企業により流通させられる電気刺激装置を使用して実現されてよい。本発明の代替実施形態では、刺激装置は、ＩＰＣ又は磁気的に駆動されるもの等の埋め込み可能な能動部品（ＩＡＣ）で機能するように構成できる。装置５０により使用される刺激装置は、埋め込み可能な構成要素の中及び回りで、並びに組織自体の中で磁場を誘発するコイルであることがある。一般的には、少なくとも１つの接点を有する、ＩＡＣ、ＩＰＣ、又は埋め込み可能なパルス発生器及び刺激装置電極を使用する従来の神経刺激システムのいずれかが、本明細書で開示されるプロトコル及び神経標的を使用して刺激を提供するために相対的に交換可能にすべて用いることができることは、療法を提供することに関して明らかである。
経皮組織刺激システムは、刺激信号を生成するための信号発生器を含むことがある。信号発生器は、ＩＰＣ又はＩＡＣと組み合わせて、電気的な方法、磁気的な方法、（超）音波方法、光学的な方法、熱的な方法、又は組織を直接的に刺激する他の方法等の少なくとも１つの刺激のモダリティにとって適切である刺激信号を提供できる。上記信号発生器に結合される少なくとも１つの第１の刺激装置も、患者の標的組織を調節する信号を提供するために患者に隣接して位置決めされるように設けられ適応される。実施形態では、少なくとも１つの第１のＩＰＣは、刺激装置によって提供される信号によって上記標的組織の調節を強化するために、標的組織に隣接して又は標的組織に接して位置する。刺激装置及びＩＰＣは、ＩＰＣがない場合に発生する調節に比して組織の調節が強化されるように、対にできる。
刺激装置が磁気刺激又は電気刺激を経皮膚的に提供する実施形態では、ＩＰＣは導電性である少なくとも一部分と構成される。磁気刺激を組織に提供するように構成され、少なくとも１つの刺激コイルである刺激装置を有する装置は、そのすべてが参照によりその全体として本明細書に援用される、「Ｔｒａｊｅｃｔｏｒｙ−ｂａｓｅｄ ｄｅｅｐ−ｂｒａｉｎ ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」と題する米国第８，０５２，５９１号に、及び「Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｎａｌｇｅｓｉａ」と題する米国第２０１３／０３１７２８１号に、及び「Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ｅｎｅｒｇｙ ｔｏ ｔｈｅ ｂｏｄｙ」と題する米国第６，４５３，２０４号に、及び「Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ａｎｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｍｉｇｒａｉｎｅ／ｓｉｎｕｓ ｈｅａｄａｃｈｅ， ｒｈｉｎｉｔｉｓ， ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ， ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ， ａｎｄ ｃｏｍｏｒｂｉｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓと題する米国第８，６７６，３２４号に、及び「Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」と題する米国第２０１４／０２４７４３８号に、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ」と題する米国第８，４３５，１６６号に開示され、本発明のシステムの一部として実現されてよい。磁気コイルが磁場を提供するために使用される場合、信号発生器６２は磁気コイル刺激装置に動力を供給できるインパルス発生器としての機能を果たしてよい。
刺激装置が音波刺激を提供する実施形態では、ＩＰＣは、音波刺激信号に応える少なくとも一部分で構成される。例えば、ＩＰＣは、隣接する神経組織の活動の調節を強化するために、人間の組織よりも多く音エネルギーを吸収する、反射する、又は共鳴することを可能にする物理的特性（サイズ、密度、形状、構造）を有する一部分で構成できる。組織に超音波刺激を提供するように構成される装置は、信号発生器６２に結合される超音波変換器である少なくとも１つの刺激装置を使用し、そのすべてがすべての目的のためにその全体として参照により本明細書に援用される「Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ」と題する米国第２０１４０１９４７２６号に、「Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｓｙｓｔｅｍｓ」と題する国際公開公報第ＷＯ２０１４１２７０９１号に、「Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｍａｃｒｏ−ｐｕｌｓｅ ａｎｄ ｍｉｃｒｏ−ｐｕｌｓｅ ｓｈａｐｅｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ」と題する米国第２０１１０２７０１３８号に、及び「Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｈｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ ｇａｎｇｌｉｏｎ」と題する米国第２０１１０１９０６６８号に開示され、本発明のシステムの一部として実現されてよい。
刺激装置が光学刺激を提供する実施形態では、ＩＰＣは、光（例えばレーザー）刺激信号に応える少なくとも一部分で構成される。例えば、ＩＰＣは、ＩＰＣが隣接する神経組織の活動を調整できるようにするために人間の組織よりも多く光エネルギーを吸収又は反射することを可能にする特性（サイズ、形状、構造、反射率、吸収）を有する一部分を有することがある。組織に光刺激を提供するように構成される装置は、すべての目的のためにその全体として参照により本明細書に援用される、「Ｂａｒｏｒｅｆｌｅｘ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｌｉｇｈｔ−ｂａｓｅｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」と題する米国第８，７１５，３２７号に開示され、ダイオード等の光源である刺激装置を使用し、本発明のシステムの一部として実現されてよい。
ＩＰＣが電気ベースの刺激、磁気ベースの刺激、音波ベースの刺激、又は光ベースの刺激と併せて使用される場合、ＩＰＣは、神経カフ、中実ロッド、中空ロッド、メッシュ構造、又は本発明の刺激装置としての役割を果たす少なくとも１つの変換器によってサポートされるモダリティ特有のエネルギーをＩＰＣが強化できるようにする他の構造として実現されてよい。
少なくとも１つのＩＰＣなしで発生することに比して、１つ以上のＩＰＣによって提供される強化された電気刺激を提供するための方法及びシステムは、「ｅＴＥＮＳ」と名付けられる。刺激装置及び対にされたＩＰＣが超音波組織刺激を活用する場合、これは「ｅＵｌｔｒａｓｏｕｎｄ」と名付けられるとして知られ、刺激モダリティが光である場合それは「ｅＬａｓｅｒ」と名付けられ、モダリティが組織標的に印加される磁場である場合、それは頭蓋を通した磁場の伝達を必要とすることもあれば、必要としないこともあり、それは「ｅＴＭＳ」として知られる。組織の調節に対して外部から印加される刺激の影響を強化する、集中させる、又はそれ以外の場合強化するために受動素子を使用することは、他の刺激モダリティにも拡張されてよい。
経皮神経組織刺激を提供する方法は、刺激信号を生成するために信号発生器６２を操作すること及び上記発電機６２に結合される少なくとも第１の刺激装置を操作すること、及び信号を提供して患者での組織標的を調節するために患者に隣接して刺激装置を位置決めすることと、刺激装置によって提供される信号によって上記標的組織の調節を強化するために標的組織に隣接して又は標的組織と接触してＩＰＣを埋め込むこととを含むことがある。電気変換器、磁気変換器、光変換器、又は超音波変換器によって提供される刺激信号は、ＩＰＣがない場合の調節に比して強化された組織の調節を引き起こしてよい。
図１８ｂは、ＩＰＣの近くの組織等の、組織標的に電気刺激を提供するように構成された刺激システムを示し、脳深部刺激又は脊髄刺激を使用したもの等、埋め込み可能な神経刺激装置等の埋め込まれた装置１１０によって実現されてよい。埋め込まれた装置１１０は、制御５２、電極組織界面での問題を妨ぐために荷電平衡回路網を含んでよい刺激５４、並びに電流リミッタ、通信６８、タイミング５６、及び無線電力を得るための電池とコイルベースの及び／又はアンテナベースの再充電回路網との両方を含んでよい電源７４等の安全回路網を提供するための構成要素を含む、モデム埋め込み可能な神経刺激装置に通常設けられるすべての電子機器を有する。検知能力はまた、例えば、加速度計、角度センサ／位置センサを含んでよく、それは装置１１０の筐体の上に配置されたセンサと通信できる検知モジュール５５を介して提供されてもよい。刺激モジュール５４と同様に、検知モジュール５５は、装置ヘッダポート１１２又は付属品ポートに接続されたコンジット１１４と通信してよい。埋め込み可能な装置のために働くことがある、図の右側の点線のボックスに示される他のモジュールは、すでに図１８ａで検討された。埋め込まれた装置１１０は、電気コンジット１１４（多様なタイプの埋め込み可能な電極コンジット及びセンサを接続するために介在する接続部材１１５を有してよい）に確実に接続するための、及びバイポーラ刺激が発生できるようにするために、少なくとも１つの接点を含むが、多くの場合複数の接点を含む刺激電極等の少なくとも１つの刺激装置１１６にコンジットの長さに沿って刺激パルス波形を通信するための、ポート１１２を有するであろう。図１８ｂでは、コンジット１１４の遠位端に複数の接点がある。少なくとも１つのＩＰＣが埋め込まれた装置１１０とともに使用されるが装置には接続されていない本発明の実施形態では、ＩＰＣは、刺激装置１１６の接点の内の２つの間の接点間距離に比例して設定された長さを有し、優先的にＩＰＣ長さは相互接続距離と同じだろう。さらに、少なくとも１つのＩＰＣの端縁が刺激接点の内の１つの端縁と並べられるのが好ましいだろう。モノポーラ刺激（例えば缶までの先端）の場合、電極接点はＩＰＣの長さよりも長くされてよい。本実施形態では、ＩＰＣは、コンジットを介して神経刺激装置に物理的に接続される刺激装置リード線にすぐ隣接していない組織標的を刺激するために役立つ。
埋め込まれた神経刺激装置デバイス１１０は、Ｒｅｓｔｏｒｅ（商標）Ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ等の販売されている承認された装置であってよく、それは患者の姿勢（例えば、座っているから横になる、横になるか立ち上がる）を含む要因に基づいて慢性的な疼痛の治療での刺激を調整できる。装置は、ＩｎｔｅｒＳｔｉｍ（登録商標）のＳｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｓａｃｒａｌ Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｏｎ、てんかんの治療で脳に対応する神経刺激を提供するためのＮｅｕｒｏｓｐａｃｅ、又は例えばてんかん及び鬱病の治療のためにＣｙｂｅｒｏｎｉｃｓにより提供される迷走神経刺激システム等の装置によって実現されてよい。実施形態では、脊髄刺激を提供するために胴の中に、又は胴の近くに位置するよりむしろ、神経刺激装置は、踝と膝との間等の下肢部位に位置する。ＢＩＯＮ等のマイクロニューロスティミュレ―タも使用できる。
図１９は、本発明を実現するために皮膚接続又は経皮的接続のどちらかと使用されてよい、外部電気神経刺激装置１２０の概略図を示す。例えば、刺激装置は患者の神経（例えば、脳髄又は仙骨）を刺激するために経皮的刺激を電極１２２ａ、１２２ｂに提供できる（１つ以上の候補部位での刺激に対する患者反応を評価するために試験刺激期間中に発生してよい等）。外部神経刺激装置５０はまた、仙骨神経又は腰髄神経等の脊髄神経根上に又は近くに埋め込まれた１つ以上のＩＰＣ１３１ａ、１３１ｂに対し表面的に設置された皮膚電極１３０と終端する、刺激コンジット８４を提供することもある。ＩＰＣは刺激電極接点１３０の近くに設置されてよく、本発明の原理及び革新的なモデルに従って選択された形状、向き、及び刺激電極からの距離であってよく、これにより標的神経が選択的に刺激されてよく一方で刺激の標的ではない近傍の神経の活性化を最小限に抑える又は防ぐ。いくつかのリード線及び脊髄神経根標的等の標的を刺激するためのリード線を埋め込む方法は、本発明により使用されてよく、本明細書に参照によりすべて援用される、（Ｗｅｃｈｔｅｒに対する）米国出願第２０１４０３４３６５６号、（Ｙｅに対する）２０１４０３２４１４４号、（Ｄｅｉｓｓｅｒｏｔｈに対する）第２０１４０３２４１３３号、及び（Ｇｅｒｂｅｒに対する）第２０１２０２０３３０８号、（Ｐｅｒｒｙｍａｎに対する）ＰＣＴ／米国第２０１４／０２９６８３号、及び（Ｃｌａｒｋに対する）第２０１４００８１３６３号に開示されている。例えば、「Ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉ−ｐｏｌａｒ ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｌｅａｄ ｆｏｒ ｓａｃｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」と題する米国第２００１００２５１９２号に開示される刺激装置、アプリケータ、及び支持する構造のタイプは、本明細書に開示される多様な脊髄神経根の刺激に使用でき、参照により本明細書に援用される。埋め込み可能な神経刺激装置を使用する神経カフを使用するあらゆる実施形態が、本発明から逸脱することなく神経カフよりむしろ従来のリード線を使用してよいことが理解される。
実施形態では、経皮的刺激電極１２２ａ、１２２ｂが、それぞれ腰髄神経標的及び仙骨神経標的に位置する神経カフＩＰＣ１０、１３１ｂを刺激する。どちらかの又は両方の部位が有用であることが判明する場合には、神経刺激装置は埋め込まれ神経カフに取り付けられて療法を続行することができる。代わりに、ＩＰＣは、外部電極５０から刺激信号を受信する外部皮膚刺激装置（１３０と同様であるが、図の混乱を避けるために図示されない）と併せて、ｅＴＥＮＳシステムとして操作されてよい。
神経経路の１つ以上のサブセットをＩＰＣ技術で差動的に活性化することは、（１）選択された治療結果の調節を改善すること、（２）少なくとも１つの刺激により引き起こされた副作用を減少させること、（３）特定の体性神経又は自律神経、これらの神経に沿った領域等と関連付けられた生理反応の選択的な調節を提供するために、同時に起こるが、固有の、複数のＩＰＣのそれぞれに関係する刺激を提供すること、（４）ＩＰＣが埋め込まれている体性神経又は自律神経と関連付けられた１つ以上の生理反応を抑制するために、同時に起こるが固有の刺激を提供すること、（５）体性神経若しくは自律神経のどちらか、又は両方と関連付けられた異なる生理反応（直接的又は反射的）の活性化及び抑制の両方に役立つ刺激の混合物を提供すること、及び（６）特定の運動反応及び反応経路の改善された選択的調節を提供すること、の優位点を提供できる。一実施形態では、選択的神経活性化は、１つ以上のＩＰＣの物理的寸法（例えば長さ）と１つ以上の対応する刺激装置の概算寸法との関係を管理することにより達成される。この関係は、例えば図４〜図８の結果を使用して導出される原則に従うことができる。
図２０Ａは、複数の神経標的（神経１及び神経２と名前が付けられた）の選択的活性化のために構成されたシステムの実施形態を示す。システム（又はシステムをシミュレーションするモデル）は、体内に位置する単一の又は複数の神経又は組織（例えば、筋肉組織、結合組織、及び脂肪組織）の選択的な活性化を提供することを支援するために神経組織標的に近接して又はその回りに設置される２つ以上のＩＰＣから構成されることがある。実施形態では、この戦略は、表面刺激電極（Ｄ１ａ、Ｄ２ａ）の間の距離がＩＰＣ長（Ｌ１ｂ、Ｌ２ｂ）に近づくバイポーラ電極を使用して実施できる。すべての電極、及び神経の長さに沿って通るＩＰＣは、各システム構成要素の近端部（Ｐｅ）及び末端部（Ｄｅ）に対して位置決めされてよい。ＩＰＣの皮膚表面からの深さ（Ｄ２ａ、Ｄ２ｂ）は変えられてよい。ＩＰＣの長さ、厚さ、形状、導電率、及び端縁位置の少なくとも１つは、例えば、表面からの距離、刺激装置端縁の位置、表面刺激装置間の距離、又は神経調節を強化することに関係する本発明の調査結果に従う１つ以上の表面刺激装置の他の寸法等、他のシステム特性に従って設定する（「対にする」）ことができる。表面刺激装置は、刺激発生器等のエネルギー源に接続することができ、適切な刺激装置間間隔及び向き（例えばＤ１ａ）を維持するために単一の非導電性支持バッキング構造の上に存在するように構成されてよい。刺激装置の向きはすべて同じとして示されＩＰＣの端縁と並べられているが、ある量、例えば＋／−３０％で１つ以上の刺激装置を動かすことは、表面刺激装置の端縁の一部分がＩＰＣの端縁を交差する確率を増加させてよく、これは、それがエッジ位置に関して必要とされる精度がより少ないシステムのセットアップを容易にするため、好ましい実施形態であることが判明する場合がある。システムは、刺激パラメータ（例えば、特定の振幅、周波数、パルス幅、バーストパターン、持続時間、波形、及びデューティーサイクル）の所与の一式を使用して単一神経束の活性化を可能にするか、又は２つ以上の異なる神経経路を刺激パラメータの同じ若しくは異なる一式で調整できる。表面刺激装置１、２、及び３は独立して操作できるか、又は刺激装置２は刺激装置１及び３に対する共通の戻りとなることがある。膝下の神経等の神経を刺激するために使用される場合、システム構成は両側刺激を提供するために患者の両脚に関して実現できる。
図２０ｂは、モノポーラ刺激表面電極１３８ａ、１３８ｂを利用する改良型経皮神経刺激（ｅＴＮＳ）による選択的な神経活性化の別の実施形態を示す。各ＩＰＣ１３４、１３６、及び対応する「対にされた」電極（それぞれ１３８ａ及び１３８ｂ）の物理的な寸法は、選択的なｅＴＮＳ（つまり、選択された神経標的の神経興奮性の改善）を提供するために適合するように選択される。この場合、２つの受動的なＩＰＣ１３４、１３６（神経１及び２の回りに設置された神経カフのフォームファクタとして実現される）の長さはそれぞれＬ１ｂ及びＬ２ｂである。各個別神経の選択的活性化は、表面電極１及び２を通して（経皮膚的に）電気パルスを適用することによって達成され、ここで選択的な強化はＩＰＣ＋刺激装置対の端縁を一致させることによって改善できる。各表面電極を通して送達される刺激は、今度は、そのそれぞれの神経での対応する活動電位の生成を主にもたらす。モノポーラ実施形態の例では、ＩＰＣの少なくとも近位端縁（「Ｐｅ」）又は遠位端縁（「Ｄｅ」）が対応する表面電極の端縁と好ましくは配列される。刺激装置とＩＰＣの「対」の長さ並びにＩＰＣと表面電極の端縁の配列での相応関係は、いくつかのモノポーラ実施形態及びバイポーラ実施形態での個々の神経の選択的な活性化を改善するための重要な要因であることがある。図中でＬ４ａ及びＬ１ｂはほぼ同じ長さに見えるが、Ｌ４ａはＬ１ｂよりも大きい又は小さいことがある（つまり、刺激装置長さはＩＰＣ長さに比較して＞、＝、又は＜となることがある）。刺激装置−ＩＰＣ対は、本発明の原理に従って強化された刺激を提供するために適合できる。刺激システムのすべての物理的パラメータは、個々の患者の中での改善された実施例を決定するために本発明で開示されるモデルを使用してシミュレーションできる。
図２１は、自律神経系の神経等の、頭、首、及び胸郭上部の神経を活性化するためのシステム実施形態の概略図を示す。システムは、ＩＰＣ＃１ １４２ａを使用して、てんかん、片頭痛、血圧、鬱病、又は呼吸器疾患を治療するために迷走神経１４０を刺激するために実行されてよい。第２のＩＰＣ １４２ｂは、肥満を治療するために（例えば）褐色脂肪組織又は「ＢＡＴ」１４８の中の交感神経を活性化するために埋め込まれていると示される。表面電極１ １５０ａ及び表面電極２ １５０ｂは、図の混乱を避けるために対応する埋め込まれたＩＰＣに対側に示されているが、通常本発明の原理に従ってＩＰＣと同側且つ適切に並べられて位置するだろう。
迷走神経１４０（若しくは選択された線維）又はＢＡＴ１４８の中の神経組織のどちらかの選択的な活性化は、それぞれ刺激装置電極１ １５０ａ又は電極２ １５０ｂによって達成でき、そのどちらかが陽極又は陰極としての機能を果たしてよい。モノポーラ構成では、電極１又は電極２のどちらかのための戻り表面電極は、戻り電極部位で最小の不必要な生理作用又は感覚活動（例えばうずき）を生じさせるために解剖学上適切な場所に設置できる。戻り電極は、肩又は臀部の上部に設置されてよい。電気刺激はまた、バイポーラ式で発生することがあり、ここで各表面電極はバイポーラであり（反対の極性の２つの接点を有する）、好ましくは接点の少なくとも１つの端縁がＩＰＣの２つの端縁の内の１つと配列されるように設置される（図２０ＡのＩＰＣ＃２の刺激装置♯２との配列を参照すること）。
迷走神経刺激がＩＰＣに対して腹側及び尾側の両方に１対の表面電極を設置することを含むのに対し、ＢＡＴ刺激は、側面方向にＩＰＣに対して１対の表面電極を設置することを含んでよい。別の実施形態では、２つのＩＰＣは両側に外科的に位置決めできる（例えば、左右の頸部迷走神経を刺激するために）。迷走神経、又はＢＡＴの中に位置する自律神経の活性化は、第１の表面電極が左ＩＰＣ上に設置され、且つ第２の表面電極（つまり戻り）が対側ＩＰＣの上に設置されるモノポーラ様式で達成できる。各表面電極は、陽極又は陰極としての役割を果たすことがある。間隔をあけることを支援するために、２つ以上の電極を発泡体パッド等の非導電性支持バッキング構造の上に位置決めすることができ、各接点をそれぞれの極性の電源に接続できる。
実施形態では、ＩＰＣ＃３ １４２ｃは、開示されるように閉塞性睡眠時無呼吸及び頭痛等の障害を遅漏するために喉上部又は頭、顔、若しくは耳での場所に設置されてよい。実施形態では、磁気刺激装置１５２は、組織で電場を生じさせ組織標的の選択的活性化を可能にするＩＰＣ近くの組織で場を誘発してよい。
能動的且つ分散された実施形態
ここに示されているシステム及び方法は刺激電極に送られるピックアップ電極を有さないが、ここで報告される調査結果は係るシステムに影響を与えることがある。実施形態では、本発明の原理は、Ｂｉｏｎｅｓｓ Ｉｎｃ．に譲渡されているＧｌｕｋｈｏｖｓｋｙに対する「Ｉｍｐｌａｎｔ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｕｓｉｎｇ ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｐａｓｓｉｖｅ ｃｏｎｄｕｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｒｏｕｔｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｃｕｒｒｅｎｔ」と題する米国第８，３３２，０２９号に説明される刺激ルータシステムのような刺激ルータシステム（ＳＲＳ）を構成し、改善するために使用できる。例えば、ＳＲＳの「ピックアップ電極」は、本発明に係る方法で少なくとも１つの選択された刺激装置によって提供される場を受け取るために構成されてよい。例えば、ＳＲＳは、本発明の原理に係る物理的寸法及び少なくとも１つの外部刺激装置との配列を有する構成要素を含んでよい。
実施形態では、ＩＡＣは、外部電磁刺激装置からその電力を入手し、磁気エネルギーを電気エネルギーに変換するための回路網を具備する埋め込まれた神経刺激装置として実現できる。図２１の磁気刺激装置１５２及びＩＰＣ＃３ １４２ｃは受動ＩＰＣを使用するが、代替実施形態は、無線受電装置５４４、及び電気刺激信号を生じさせるために磁場の収集を制御するための関係回路網等の能動部品１４２ｃ’を有するＩＡＣと連動するように構成される刺激装置１５２’を使用してよい。どちらのシステムも、実施形態では、（通常は大きい方の）装置が、埋め込み可能な長期迷走神経刺激装置等の、患者に長期にわたってその後に埋め込まれるべきかどうかを判断するために、選択された持続時間の間ＩＰＣで刺激を提供する図２２ｂに示される方法等の方法を使用して操作されてよい。スクリーニングに関係する本発明の実施形態は、すべての目的のためにその全体として参照により本明細書に援用される、「Ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｓｙｓｔｅｍ ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ」と題する米国出願第２０１３０３１０８９５号に開示される磁気を動力源とした神経刺激装置、又は「Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ａｎｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｓｉｔｍｕｌａｔｏｒｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ ａｎｄ ｕｒｉｎａｒｙ ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ」と題するＳｉｍｏｎらに対する米国出願第２０１２０１０１３２６号に開示される磁気を動力源と板神経刺激装置に類似するシステムを使用して実現できる。
介在組織を貫通するように設計された電場の生成は、概して調節される１つ以上の神経の長手方向に力線が伸長する電場を生成するように構成された表面刺激装置によって提供されてよい。実施形態では、刺激装置は、係る電場の生成を容易にするために、神経等の組織標的の長手方向軸に沿って分離されてよい。電場はまた、調節される神経又は組織の少なくとも一部の長手方向に実質的に平行な方向に延在するように構成されてもよい。例えば、実質的に平行な場は、神経に比較して横断方向よりもより長手方向で伸長する力線を含んでよい。このようにして電場を配向することは、神経又は組織を通る電流の流れを容易にし、それによって調節を生じさせる活動電位を引き起こす可能性を高める。したがって、実施形態では、少なくとも１つのＩＰＣの向きは、神経の強化された刺激を提供するために同様に配向される少なくとも１つの刺激装置と効果的に対にされたままであるために、神経の長さに沿って配向される。
スクリーニング及び治療のための組織調節
実施形態では、ＩＰＣ１０は、その介在する組織がＩＰＣ１０と神経１２との間に存在するように位置付けされる神経１２である、標的組織の調節を可能にする場所での被験者での埋め込みのために構成されてよい。介在する組織は、筋肉組織、結合組織、又は任意の他のタイプの生物組織を含んでよい。ＩＰＣ１０の場所は、効果的な神経修飾を達成するために神経１２との接触を必要としない。しかしながら、神経１２にすぐ隣接して位置するＩＰＣ１０の設置は、ほとんど介在する神経が存在しないように、効果的な神経修飾のために好ましい。埋め込み処置中に、刺激の場所及び量は、多様な刺激プロトコルの適合性、インプラント部位、刺激に対する反応、又は療法の有効性を評価するために、ＩＰＣ１０について試験できる。刺激装置のための候補場所も評価されてよい。ＩＰＣ及び刺激装置の「対」は、選択された基準又は療法基準を満たすための組織標的の十分な刺激を提供するセットアップが発見されるまで連続して試験され調整できる。さらにＩＰＣ及び刺激装置の異なるサイズ、形状、及び数が、埋め込み処置中に評価されてよい。
刺激装置１４は、患者の皮膚２０に直接的に接触して、又は患者の皮膚２０に近いかのどちらかで、患者８の外部の場所での使用のために構成できる。ＩＰＣに近い組織に、又はＩＰＣ自体に磁場を提供する刺激装置は、皮膚のすぐ上にある必要はない。代わりに、刺激装置１４は、接着剤又はゴムバンド、ソックス、又は刺激装置１４を定位置に保持するために役立つ他の固定機構を介して患者の皮膚２０に固着されるように構成されてよい。刺激装置１４は、ＩＰＣが強化された調節を効果的に提供するように、適切に位置決めされ、配向され、曲げられ、及び／又は物理的寸法で構成されることによって、刺激装置がＩＰＣと対にされるように設置されるべきである。少なくとも１つのＩＰＣ及び少なくとも１つの刺激装置の寸法は、患者の刺激中にこれらの２つのシステム構成要素の間に存在する距離に従って調整又は選択されてよい。
スクリーニング
スクリーニング方法として、ｅＴＮＳは経皮的刺激（ＰＮＳ）の使用に優る優位点を有する。いったんＩＰＣが埋め込まれると、その効果は、ＩＰＣに最も近い神経の特定の部分の活性化機能を増加させることに関して非常に一定のままであることがある。ＰＮＳの場合、針は各刺激セッションの始まりで、皮下空間の中に挿入され正しく位置決めされなければならない。さらに、ｅＴＮＳは、患者が皮膚の繰り返される穿孔を受けることを必要とされないため、スクリーニング期間が家庭で発生できるようにする。したがって、ｅＴＮＳは、より頻繁な神経刺激を伴うことがあるスクリーニング／治療処置を可能にする。治療は、当日中に複数回、又は数カ月にわたって毎日発生することがある。これは臨床訪問が必要される場合は困難である。さらに、刺激装置が、通常の日常生活の活動中に刺激するために人の皮膚に固着される場合（おそらく毎日数時間の間）、次いでｅＴＮＳは、それが患者に不便をかけることなく長期間にわたって発生することがあるので、ＰＮＳに優る重要な優位点を提供する。高価で、長期にわたって埋め込まれる神経刺激装置はより侵襲性であるので、ＩＰＣの迅速且つ容易な埋め込みは、適切な療法過程を決定する上の第１のステップとして患者及び医師によって望ましいことがある。ＩＰＣが簡略で安価な導電性カフとして実施される場合にはなおさらそうである。ＩＰＣ手法はより少ない感染リスクを有するので、ｅＴＮＳはまた、一時的な経皮的リード線を必要とする手法に優る優位点も提供する。スクリーニング中に使用されるＩＰＣは、完全に埋め込み可能な長期刺激装置が保証されるとスクリーン結果が判断する場合に埋め込まれた装置に接続できるコネクタ（例えば、ＩＳ−１アダプタ）を有する神経刺激装置電極として構成できる。
実施形態では、少なくとも２つの異なるＩＰＣがスクリーニング又は治療療法のために使用できる。図２２Ａは、長さＬ１及びＬ２の第１のＩＰＣ２００及び第２のＩＰＣ２０２を埋め込み、次いで第１のＩＰＣ及び第２のＩＰＣをそれぞれ刺激することが可能であるように少なくとも１つの第１の及び第２の刺激装置２０４を位置付ける、方法を説明する。構成要素が対にされた後、治療は、２つの対にされた刺激装置−ＩＰＣ対２０６、２０８の内の少なくとも１つにより提供できる。
図２２ｂは、神経収縮療法の多様なタイプ及びモード（例えば完全に埋め込まれたシステム）の恩恵を受ける可能性がある治療候補患者を検査する方法として、ｅＴＮＳを使用する方法を示す。実施形態では、方法は、患者２１０の解剖学的な標的の近位の少なくとも１つの導電性インプラントを、患者の中に、埋め込むステップを含む。標的は、方法のステップ中に評価される候補療法標的として選択される。次のステップ２１２は、少なくとも１つの刺激信号を、スクリーニングプロトコルに従って患者の外部に位置する刺激装置から患者に提供することである。スクリーニング結果２１４を生じさせるスクリーニングプロトコルに従って提供される刺激信号の提供に応えて患者を評価するステップもある。スクリーニング結果は、刺激の前後のデータの比較から計算でき、又は刺激が起こる前、間、及び／又は後からのデータの評価を含んでよい。スクリーニング結果は、その間に同じ刺激パラメータ又は異なる刺激パラメータのどちらかが使用された、数週間又は数カ月にわたる、単一の刺激セッションから又は複数の刺激セッションからのデータに対して計算できる。スクリーニング方法では、スクリーニング結果が肯定的である場合、次いで少なくとも１つの肯定的なスクリーニング結果活動が実行される２１６。代わりに、スクリーニング結果が否定的である場合、次いで少なくとも１つの否定的なスクリーニング結果活動を実行する２１８ことが実行される。肯定的な結果は、スクリーニング結果が少なくとも１つのスクリーニング基準に比較され、データがこの少なくとも１つのスクリーニング基準を無事に合格する場合に得られてよい。否定的な結果は、スクリーニング結果が少なくとも１つのスクリーニング基準に不合格になる場合に得られてよい。スクリーニング基準は、例えば、膀胱漏れの回数又は重症度における特定の減少、尿意切迫のエピソード等の、選択されたタイプの活動又は状態の低減又は増加であってよく、又は頭痛が所与の期間にわたって患者により経験される。肯定的なスクリーニング結果及び否定的なスクリーニング結果の例がここで示される。
方法は、例えば患者が少なくとも１つのスクリーニング基準を満たした場合に、完全に埋め込み可能な刺激システムを埋め込むことを含む、肯定的なスクリーニング結果活動２１６を含んでよい。肯定的なスクリーニング結果は、完全に埋め込み可能なシステムが示されることを示す。ｅＴＮＳに肯定的に反応する患者は、患者がより侵襲的な刺激システムに対する良好な候補であることを裏付けると解釈されるからである。
代替の肯定的なスクリーニング結果活動２１６は、より侵襲的な刺激システムを埋め込まないことである。患者は少なくとも１つのスクリーニング基準を満たしたので、完全に埋め込み可能な、又はより侵襲的な刺激システムを必要としない。したがって、スクリーニング試験の目的に応じて、肯定的な結果は、完全に埋め込み可能なシステムが保証されること又は経皮システムつまりｅＴＮＳシステムが十分であることのどちらかを示してよい。
実施形態では、臨床的に適切な介入の決定は、一連のスクリーニングテストを含んでよい。当初、標準タイプの神経刺激が使用され、その第１の試験の結果に基づいて、ｅＴＮＳが次いで評価されてよい。ｅＴＮＳ試験に基づいて、標準的なシステム、ｅＴＮＳシステム、又は完全に埋め込まれたシステムのいずれかが選択されてよい。患者がＴＮＳ又はｅＴＮＳのどちらかに反応しない場合、次いでシステムは埋め込まれないことがある。さらに、従来の刺激及びｅＴＮＳ刺激の両方が少なくとも１つのスクリーニング基準を満たすことができない場合、異なる療法モード−例えば脳刺激システムを埋め込むこと等−は、ｅＴＮＳ迷走刺激が機能した場合、保証されてよい。これは、患者らが埋め込まれた迷走刺激システムに対して抵抗性であることによってがっかりするのを省略するので、患者のためになることがある。
患者がスクリーニングプロトコルに不合格となった場合、方法は、例えば完全に埋め込み可能な刺激システムを埋め込むという否定的なスクリーニング結果活動２１８を含んでよい。この場合、患者は少なくとも１つのスクリーニング基準を満たすことができなかったため、スクリーニングは否定的である。この結果は、異なる療法を患者に提供する結果となることがあり、薬物療法が同時に提供されるべきであることを示すことがあり、ＩＰＣ場所が変更されるスクリーニングプロトコルがやり直されるべきであることを示すことがあり、刺激プロトコルパラメータが、第２のスクリーニング試験が実行される場合調整されるべきであることを示すことがあり、又は他の代替治療経路が評価に値することを示すことがある。
実施形態では、否定的なスクリーニング結果活動２１８は、応答しない人として患者を分類し、別のタイプの治療を求めることを含む。代わりに、否定的なスクリーニング結果活動は、刺激プロトコルを変更し第２のスクリーニング計画を提供することを含む。刺激プロトコルの変更２２０は、インプラントが配置される刺激部位の変更を含むことがある。複数のＩＰＣが埋め込まれた場合、刺激プロトコルを変更することは、異なるＩＰＣを刺激するために外部刺激装置の場所を変更することを単に含むことがある。刺激プロトコルの変更は、例えば１日、１週間、又は月次期間の中で提供される治療刺激の刺激振幅、周波数、刺激間間隔、持続時間、及び数を含む刺激信号の変更を含んでよい。
スクリーニング試験結果は、患者のより大きい臨床上の状況で解釈されてよい。薬剤に対する反応の履歴、患者の年齢、症状、好み、及び快適さに関係する問題等の情報は、スクリーニング試験の結果が以後の治療を調整するためにどのようにして使用されるのかを判断する上で、すべてが役割を果たしてよい。いくつかのスクリーニング基準がスクリーニング試験で使用される場合、これらはともに評価されることがある。例えば、第１のスクリーニング基準は、第２のスクリーニング基準よりも小さい閾値を使うことであることがる。患者は、例えばＩＰＣによる迷走神経刺激に患者が反応することを示す第１のスクリーニング基準に合格することがあるが、ｅＴＮＳシステムよりむしろ埋め込まれたシステムが評価に値すること、又はＴＮＳシステムよりむしろｅＴＮＳが必要とされることを示唆する第２のスクリーニング基準に合格できないことがある。スクリーニングで使用される外部刺激装置は、患者の外部の電気刺激装置、磁気刺激装置、音波刺激装置、又は他の刺激装置であってよい。
スクリーニング試験は、臨床試験で試験対象患者基準としての機能を果たす基準として有用なことがある。例えば、ｅＴＮＳ療法に応答する患者だけが、恒久的に及び完全に埋め込まれる神経刺激装置の候補と見なされてよい。このようにして、恒久的な神経刺激装置の臨床研究はｅＴＮＳに応答できない患者を含まず、それによって試験はより大きい治療効果を示すことができることがある。
一実施形態では、ｅＴＮＳについて患者を検査する方法は、スクリーニング計画に従って患者の外部に位置する刺激装置から患者に少なくとも１つの刺激信号を提供するステップ２１２と、スクリーニング結果を生じさせるためにスクリーニング計画に従って提供される刺激信号の提供に対する患者の応答を評価するステップ２１４と、肯定的又は否定的であるとしてスクリーニング結果を評価するステップ２１４とを含むことがある。スクリーニング結果が肯定的である２１６場合、次いで方法は少なくとも１つの肯定的なスクリーニング結果活動を実行することを含み、一方、スクリーニング結果が否定的である場合、次いで方法は少なくとも１つの否定的なスクリーニング結果活動を実行すること２１８を含む。肯定的な又は否定的な結果活動の少なくとも１つの場合、方法は、患者の解剖学上の目標の近位の少なくとも１つのＩＰＣを患者の中に埋め込むことであって、標的が候補療法標的として選択される、埋め込むことと、インプラントに刺激を提供するように刺激装置を構成することを含む。実施形態では、患者は脳障害を有し、刺激装置は経頭蓋磁気刺激装置であることがある。ＩＰＣは、皮層の表面から最大でも２インチ（又は頭蓋から２インチ）である組織の中に埋め込むことができる。ＩＰＣはまた、鬱病等の障害の治療でＴＥＮＳ（例えばｔＤＣＳ若しくはｔＡＣＳ）又は電気けいれん療法（ＥＣＴ）のどちらかを強化するために、皮質の標的の上、又は中に埋め込むこともできる。
スクリーニング試験に関わりなく、試験結果は、患者の症状の主観的な評価について、又は電気的な脳活動、心臓活動、血圧、瞳孔拡張等の目の基準、心拍数、又は患者を評価するために使用されてよい他の特徴を含む感知された生理データ等の測定されたデータの評価について計算できる。測定されたデータについて試験結果が計算される場合、装置５０の検知５５モジュール及び処理５８モジュールはデータ収集及び評価を提供してよい。
埋め込み可能な構成要素の設計
いくつかの例示的なＩＰＣ設計が本願の図２８〜図３１に示される。ＩＰＣは説明のためにここに示されるものとは異なる配向で代替の形状及び構造で構築されてよい。図３３に見られる設計のようないくつかのＩＡＣ設計は、すべての目的のためにその全体として参照により本明細書に援用される、ともにＭａｓｈｉａｃｈに対する「Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ」と題する米国第２０１３００８５５４５号、及び「Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｆｅｅｄｂａｃｋ−ｂａｓｅｄ ｎｅｒｖｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ」と題する米国第２０１３００７９８４３号に開示される、刺激システムのＩＡＣに動力を供給する磁気手段又はＲＦ手段を使用する装置によって動力を供給されることがある。
本発明のＩＰＣの多様な実施形態とは異なり、Ｍａｓｈｉａｃｈの技術は、彼の発明の実施形態のすべてについて電磁信号の変換に依存しているが、Ｍａｓｈｉａｃｈにより開示される電極設計のための原理のいくつかは、電磁信号を使用する実施例、及びｅＴＥＮＳ実施形態の外部刺激装置から提供される電気信号を単に使用する実施例の両方について、本発明のシステム及び方法の実施形態に関連している。
図２８ａ〜図２８ｃに示されるように、ＩＰＣ１０は、患者８の組織の中へのＩＰＣ１０の埋め込み、配向、及び固定を容易にするために１つ以上の構造要素を含んでよい。固定要素（複数可）５１７は、組織にＩＰＣを固定する機能を果たす、例えば、縫合糸穴、細長いアーム、フラップ、外科用メッシュ、生物学的グルー、可撓キャリヤのフック又は犬くぎを含んでよい。固定要素は、患者の中の所望される向きでのＩＰＣ１０の配列を容易にできる。実施形態では、ＩＰＣ５０６は、安定性の増加のために、第１の伸長部５３２ａ及び第２の伸長部５３２ｂ等の２つのウィングアンカーを有する変形可能な細長いアーム５３０を含んでよい。アンカー要素５３２ａ及び５３２ｂは、標的及び刺激装置に関してＩＰＣ５０６を固定し配向するのに役立つ。細長いアーム５３０は、患者の皮膚の真下の柔らかい又は固い組織標的（例えば、神経、骨、又は筋肉等）にわずかに遠位にＩＰＣを固定できるようにする。ＩＰＣ１０は、ほぼ楕円形、円形、環状、円筒形、若しくは矩形の形状、又は患者の中の特定の標的に基づいて決定される形状等の、多様な形状として形成されてよく、又はほぼ楕円形、円形、環状、円筒形、若しくは矩形の形状、又は患者の中の特定の標的に基づいて決定される形状等の、多様な形状をとるために手術前に調整されてよい。実施形態では、ＩＰＣの形状、サイズ、向き、剛性、及び他の特性は、調節される特定の組織評定、刺激装置の形状、刺激装置の配列、患者の画像データ若しくは測定値、又は刺激装置とＩＰＣとの間の距離に関して、ＩＰＣの配向を容易にするために選択又は調整できる。完全に又は部分的にシリンダ形状の神経カフとして実施される場合、シリンダの２つの対向する端縁はＩＰＣ長さに垂直であってよく、又は少なくとも１つは曲げられてよい。さらに、平坦ではなく傾いた、尖った、又は曲線的な端縁が実現されてよい。
図３３は、埋め込み可能な能動部品（ＩＡＣ）を示す。ＩＡＣは、患者に埋め込むことができる小型ロッドフォームファクタとして実施されるマイクロニューロスティミュレータとして実現されてよいが、簡略な実施形態では、完全に受動的なＩＰＣであるよりむしろＲＦＩＤ回路網等の少なくとも１つの能動部品を有するＩＰＣであってよい。より包括的な実施形態では、ＩＡＣは、ＩＡＣの筐体に沿って又は筐体の外部に置かれるアンテナ、レクタナ、及び／又はコイル５４４を含んでよい無線受電モジュール、ＩＡＣ筐体上又はリード線の末端部で実現されてよい電極接点５４６ａ、５４６ｂ、並びに無線電力ハーベスティング及び変換（無線電力モジュール５４８）、通信５５０、安全及び電力調節５５２を提供することに関係する回路網を有するモジュール、ＲＦＩＤチップを含む識別情報モジュール５５４、プロトコル及び情報を記憶するためのメモリ５５６、並びに制御装置５５８等の構成部品を有する。モジュール回路網は、筐体が設けられる場合は、ＩＡＣに、及び／又は多接点電極リード線等の筐体に接続し、及び／又はＩＡＣ筐体５６０の中に含まれるコンジットに、取り付けられてよい、付着されてよい、又は統合されてよい。モジュールは、治療プロトコルを実現するために及び外部装置によって制御されるために、外部神経刺激装置デバイス５０と協力して動作及びデータ／電力通信のために構成されてよい。検知モジュールがまた、患者６からの検出される信号の検出を提供するために含まれてもよい。多様な回路網及びコネクタが、ＩＡＣ電極接点５４６に回路網を接続するために使用されてよい。患者の体内の環境から多様なＩＡＣ部品を保護するために、ＩＡＣの少なくとも一部分又はその部品のいくつかは、剛性又は非剛性の筐体、保護コーティング、及び／又は非導電支持部材を含んでよい。いくつかの実施形態では、保護コーティング／外層は、電極リード線等の部品の曲げを可能にするために可撓性材料から作られてよい。実施形態では、保護コーティング及び／又は筐体は、例えば合金、シリコーン、シリコーンゴム、及びポリテトラフルオロエチレンポリイミドを有するシリコーン、フェニルトリメトキシシラン（ＰＴＭＳ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、パリレンＣ、液体ポリイミド、ポリウレタン、ラミネート加工ポリイミド、ポリイミド、カプトン、黒エポキシ、ポリエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、液晶ポリマー（ＬＣＰ）、又は滑らかなＰＶＰ、抗菌及び抗炎症コーティングから成るグループから選択される他の適切な生物学的コーティングを含んでよい。実施形態では、保護コーティングは、異なる材料又は異なる層での材料の組合せを含む、複数の層を含んでよい。
ＩＡＣ及びＩＰＣは回路網を有し、金、プラチナ、チタン、プラチナインジウム、窒化ガリウム、窒化チタン、酸化インジウム、又は任意の他の生体適合性導電材料又はヒドロゲル等の材料の組合せ等の導電材料から作られる電極を含んでよい。ＩＡＣ／ＩＰＣは、その筐体を含め、皮膚のただれの大きなリスクなしに、患者の皮膚の下での埋め込みに適した厚さ及び可撓性で製作されてよい。実施形態では、ＩＡＣ／ＩＰＣ１０は、約４ｍｍ未満又は約２ｍｍ未満の最大厚さを有してよく、ＩＰＣの導電部品は、図７のデータによって裏付けられるように、わずか０．０２ｍｍの厚さを有してよい。図３３のＩＡＣはシリンダ形状として実現され、それはＢＩＯＮのシリンダの形状、サイズ、及び設計に近づく又はＳｔｉｍｗａｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＳＣＳ ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ（例えば、米国特許出願第２０１４００３１８３７号「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｌｅａｄ」）又はＭｉｃｒｏｎ Ｄｅｖｉｃｅｓ ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ（例えばＤｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓと題する国際公開公報／米国第２０１４／０２９６８３号）により開示される神経刺激装置等の神経刺激装置として実現されるが、ＩＡＣ部品は、標的神経に部分的に又は完全に巻き付く神経カフへと形成でき、又は少なくとも１つの電極接点に電気刺激を提供するために神経カフ又は電極と協調するように設計される。標的神経に非常に近接したＩＡＣ又はＩＰＣの経皮的注射は、可能であるが、経時的に起こり得る移動の問題を起こしやすいことがある。しかしながら、数日又は数週間だけ提供される刺激等の、一部の使用では、移動は大きな懸念ではないことがある。単に注入される、又は皮膚を通る接続部を有するＩＰＣは、脊椎の高さでＩｎｔｅｒｓｔｉｍ Ｓｙｓｔｅｍに使用される（及びステップ２１０に含まれる）ものと同様に、患者の初期スクリーニング中の一時的な刺激装置として使用できるだろう。
配列戦略
本発明のいくつかの優位点は、少なくとも１つの外部刺激装置と正しく配列されているＩＰＣに依存する。図２４ａは、本発明により使用されてよく、且つＧａｍｍａＣｏｒｅ組織刺激装置で近似される、図２４ｂに示される刺激装置デバイス４００を制御するためのスマートフォン４２０として実施される制御装置を示す。装置４００は、例えばその全体として参照により本明細書に援用される、「Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｏｒ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔ ｄｉｍｅｎｔｉａ」と題する米国出願第２０１３００６６３９２号に開示される、すべての構成要素を有することがある。代わりに、刺激装置デバイスは、より分散された構成で実行でき、図１８に示される装置５０のモジュールを取り込むことができる。実施形態では、２つの刺激装置４０２、４０４は、それぞれ導電プレートから構成されることがある刺激装置デバイス４００の上に設けられ、装置４００の制御回路網を使用して動的に割り当てられてよい陽極又は陰極としての機能を果たす。さらに、いずれかの刺激装置４０２、４０４は電極グリッドアレイ１００として実現されてよい。代替実施形態では、プレート刺激装置４０２、４０４の表面は、電気的に活性又は非活性（例えば、絶縁済み、又は浮動）であってよい別々の領域に分割されてよい。例えば、刺激装置プレート４０４は、その各行が個々に起動されてよく、且つ隆起等の非導電面により分けられてよい、いくつかの水平接触面４１２を含むとして示される。水平接点４１２の一部分だけが、刺激装置の機能形状を決定するために起動されてよい。さらに、水平面４１２は、これらが少なくとも１つの埋め込まれたＩＰＣ１０とうまく並ぶように、調節可能に起動できる（患者によって、刺激プロトコルによって、コントローラ装置４２０又はそれ以外にによって）。さらに、水平面４１２は、調節可能な刺激装置間距離を有する少なくとも１つのバイポーラ電極として機能を果たすことがある。刺激装置４０４は、例えば、刺激装置接点４１２及び少なくとも１つのＩＰＣの端縁を並べるために回転されてよい（電動式の調整手段が装置４００の筐体の中に設けられる場合に、手動制御下又はモータ制御下で）。刺激プログラムの、刺激プロトコルパラメータ（制御装置４２０又は装置４００によって提供される、は、刺激の間隔中に埋め込まれたＩＰＣの端縁と接点４１２がうまく配列される可能性を高めるために、療法送達の間に異なる回数で異なる接点４１２に刺激信号を向けてよい。
コントローラ装置４２０は、ユーザが刺激を制御し刺激装置及びＩＰＣを配列できるようにする。実施形態では、静止フレーム及びビデオデータを取り込むことができるデジタルカメラ４０６が提供され、デジタルデータは次いでユーザに表示され、装置４００を正しく位置決めするのに役立つ。例えば、装置４００は、療法の提供中に、装置４００を位置決めすることに関係するソフトウェアを操作するように構成されたタブレット、スマートフォンコントローラ装置４２０と通信するためにその通信モジュール６８を使用できる。通信は、ブルートゥース又はＷｉＦｉ等のプロトコルを使用する無線であることがある。代わりに、通信信号は、装置４００上の少なくとも１つの付属品ポート４１６を使用して、スマートフォンコントローラ４２０を装置４００に接続し、且つ例えばＵＳＢ通信プロトコルを使用して、通信する、物理ケーブル４２２を使用して送信及び受信できる。動作中、装置４００は、ユーザが皮膚のどの領域が刺激されているのかを見て調整することができるように画像を表示するスマートフォンに、ビデオデータを送信する。
実施形態では、手術の痕、又は「＋」記号等の恒久的若しくは一時的な入れ墨記号が、ＩＰＣ用の場所マーカ４２４としての機能を果たしてよい。図２４ａでは、刺激装置は図の混乱を避けるために患者を指していると示されていないが、スマートフォンの画面によって表示される「＋」記号。ＩＰＣの端縁だけではなく軸も装置４００の刺激装置とより正確に配列するために、入れ墨等の２つのマーカがあってよい。実施形態では、場所マーカ４２４は電気伝導性の入れ墨であり、装置４００の刺激装置又はセンサが入れ墨と接触すると装置４００上の少なくとも１つのセンサが信号を発行できるようにする。本実施形態では、装置４００は、装置４００によって検出される入れ墨と正しく配列されると閉電気回路を確立するように設計される。例えば、インピーダンス回路は２つの刺激装置間のインピーダンスを検出でき、それは、これらのそれぞれが導電性入れ墨と接触している場合に著しく低くなるだろう。代わりに、入れ墨自体は、１つ以上の刺激装置と連動するように設計され、ＩＰＣの端縁と配列される刺激装置の伸長部としての機能を果たすことがある。実施形態では、神経刺激装置デバイス４００は、患者の皮膚の上に視覚的な配列信号４２６としての役割を果たすボックスを投影する。信号は、例えば、刺激フィールドが標的「＋」に対してどこに位置するのかを示すことがある。視覚グラフィック信号は、刺激を送達する前に正しい配列を達成するように装置４００をどのようにして位置決めするのかをユーザに示すことができる、ナビゲーション矢印４２８ａ及び４２８ｂ等を、スマートフォン４２０の画面上に重ね合わせることができる。言い換えると、ユーザは、シミュレーションの前及び間に＋記号場所マーカ４２４がボックス４２６内に存在することを確認しようと試みるだろう。さらに、「＋」記号を有する代わりに、装置４００は場所誘導モジュール４０８も提供でき、これはシステム構成要素を配列するのを助けるための回路網及びルーチンを含んでよく且つ配列を支援する（例えば、刺激装置への動脈の近接性を検出することによって）ためにＮＩＲＳセンサ及び／又はレーザーを含んでもよい。実施形態では、「＋」場所マーカ４２４は、光学的に又は別の方法でＩＰＣ１０の位置及び／向きを検出できるコントローラ４２０又は装置４００によって生成されてよく、これは配列を誘導するために使用されてよい。コントローラ装置４２０上のスピーカ４３０は、「刺激装置をわずかに上方に移動してください」等の聴覚誘導キュー又は刺激装置とＩＰＣの両方の端縁がうまく配列されると周波数が変化する一連のビープ音を提供してよい。
実施形態では、刺激装置４００のプロセッサは、データについての計算の結果により刺激装置プレート４０２、４０４の特定の領域を選択し活性化するために、デジタルカメラ４０６によって収集される視覚画像データを分析できる。刺激装置で活性化される領域は、したがって標的組織の刺激に関係する刺激装置及びＩＰＣの配列を改善するために調整される。実施形態では、装置４００は、ユーザが刺激パラメータ又はプロトコルを修正できるように動作するよう構成される、タブレット又はスマートフォンコントローラ装置４２０と通信する。装置４００は刺激を調整するためにその筐体上に位置付けられる制御手段を提供されてよいが、高齢の患者又は身体障害のある患者は刺激の正確な手動制御を容易に達成できないことがある。装置４００の筐体の外部に置かれ、有線で（付属品ポート４１６を介して）又は無線で接続されるスマートフォン又は他のタイプのコントローラ４２０を使用することは、患者のコンプライアンスを高めることがある、より大きい制御及びよりユーザフレンドリな経験を提供してよい。
実施形態では、ＧａｍｍａＣｏｒｅに類似する装置は、多機能である付属品ポート４１６を有することがある。少なくとも１つの付属品ポートは、電極又は他のシステム構成要素又は外部装置等の少なくとも１つの追加システム構成要素への接続を可能にできる。使い捨て電極等の刺激装置又はセンサは、付属品ポート４１６につながるコンジットに取り付けることができる。装置４００は、より遠位に位置する第３の電極と組み合わせて、少なくとも１つの刺激装置４０２、４０４から次いで刺激できる。これは、例えば装置４００が、刺激と、それが刺激の前、間、又は後に発生することの検知の両方について構成される場合、役立ってよい。これらは双極子の同じ側にあってよいので、第３の電極は、４０４に対して参照される４０２を使用して可能なものよりも大きい双極子（４０２又は４０４のどちらかに対して参照される第３の電極の）の測定を可能にする。心臓つまりＥＥＧデータの記録では、この追加電極は、改善された測定及び機能性を提供できる。これは、装置４００が迷走神経を刺激し、且つ、付属品ポート４１６に接続されＥＣＧ活動を確実に測定するために被験者の上に設置される２つ以上の電極を使用して心臓活動を記録することも可能にしてよい。第３の電極の優位点は、２つの固定された刺激装置が好ましくない場合にも刺激に有用であることもある。別の利点は、２つの剛性刺激装置４０２、４０４の少なくとも１つが、被験者のこめかみを刺激するために使用できる点であり、一方、第３の電極は、固定された刺激装置から電極へ刺激信号を移動させる（つまり頭の前から後へ、又はその逆）ために頭の後部に位置付けられてよい。これは、互いの近位に位置する２つの固定された刺激装置を使用して発生することがあるよりも、患者の脳又は脳神経の中への信号のより大きな伝送を保証してよい。また、少なくとも１つの遠位に位置する電極が、対側の迷走神経に刺激を提供するために、又は単独で若しくは迷走神経刺激と組み合わせてのどちらかでｔＤＣＳ等の神経刺激を提供するために使用されてもよい。
実施形態では、ポート４１６は、表面電極からの信号を記録するために使用でき、それは、療法反応を評価するため又はＰＴＮの近くに埋め込まれたＩＰＣと刺激装置を配列するために使用できるフィードバック信号（例えば、足ＥＭＧ等の測定）を提供できるだろう。別の実施形態では、ＥＭＧ電極は、ｅＴＮＳの間の迷走神経活性化を測定するために咽頭の上に設置できる。実施形態では、装置４００は、少なくとも１つの固定された刺激装置４０２、４０４、及び固定された刺激装置４０２、４０４から少なくとも３インチ離れて位置する少なくとも１つの電極とコンジットを介して通信する少なくとも１つのポートで構成される。
図２４ｃは、携帯装置４００’がレーザーベースの刺激、超音波ベースの刺激、電気ベースの刺激、又は磁気ベースの刺激の内の少なくとも１つを提供するために刺激装置４０２’で構成される代替実施形態を示す。刺激装置は、図中では固定されたプレートとして示されているが、刺激装置は装置４００’筐体に関して調整可能であることがある。例えば、筐体内には、曲げられてよい可動磁気コイルが存在することがある。コイルは交換可能且つ調整可能であってよい（例えばヘルムホルツコイルは数字の８のコイルと交換されてよい）。付属品ポート４１０は多機能であり、且つ装置４００’によって制御される多様な刺激装置を提供してよい他のシステム構成要素への接続及び通信を可能にしてよい。携帯可能な実施形態として示されているが、装置４００’は、装置５０等の研究室ベースの計器として実現されてよい。例えば、超音波刺激装置又は磁気刺激装置は、示されている実施形態よりもはるかに大きくてよい。
図２４ｄは、携帯装置４００”がモダリティ特有（例えば、光、超音波、電気、又は磁気）の刺激装置４０２”で刺激を提供するように構成されている、代替実施形態を示す。装置４００”は少なくとも１つの調整可能な刺激装置で構成されてよく、これにより刺激装置の天使、能動素子、又は他の特性等は、それらがうまく対にされるように特定の標的＋ＩＰＣ組合せに対して調整されてよい。被験者に経皮的な刺激療法を提供するための方法は、患者の足の上面若しくは底面又は内果の近く且つ組織標的の近くに位置するＩＰＣの近くの領域の少なくとも１つの上に刺激装置４０２”とともに装置４００”を位置決めしすること、及び標的神経を刺激するために皮膚を通して刺激信号を提供すること、を含む。方法の実施形態では、装置は、被験者の足の親指の近くに位置するＩＰＣ及び組織標的はＭＰＮ；被験者の３つの小さな足指の近くに位置するＩＰＣ及び組織標的はＬＰＮ；内果の下方に位置する少なくとも１つのＩＰＣ及び標的はＭＰＮ及び／又はＬＰＮ；内果の頭方向且つ前方に位置するＩＰＣ及び標的はＳＡＦＮ；内果の後部に位置するＩＰＣ及び標的はＰＴＮ、の１つを刺激するために患者の皮膚の上に設置される。ＩＰＣは患者の一方又は両方の下肢に埋め込むことができる。
図２５は、例えば、迷走神経又は後脛骨神経の刺激の間に、図２４ｂに示される装置４００と使用されてよい皮膚多接点アレイ刺激装置４４０を有する実施形態を示す。アレイ刺激装置４４０は一連の電極接点４４２ａ〜４４２ｅを有し、そのすべては独立に活性化されてよい。接点４４２ａ及び４４２ｂだけが刺激信号を提供するために使用される場合、次いでこれは、４４２ａ〜４４２ｅが使用される場合よりもより小さい機能刺激端子を生じるだろう。接点４４２ａ〜４４２ｅのサブセットは、患者若しくは医師が療法の提供中にどの接点が使用されるのかを制御できるようにすることによって、又は刺激プロトコルの一部としてこれらを定義若しくは決定させることによって、小さい方の長さ又は大きい長さのＩＰＣと刺激装置を対にするために使用できる。刺激アレイ４４０はまた、皮下に位置するＩＰＣとの改善された配列を提供するのを助けるために、１つ以上の配列ループ４４４ａ、４４４ｂから成ることもある。例えば、患者は、ＩＰＣの場所に従って設置される恒久的な又は一時的な入れ墨を有する可能性があり、これにより穴（４４４ａ、４４４ｂ）は療法中に患者上のマーカと並べられるはずである。図は、シリコーンエラストマ、プラスチック、又はナイロン等の可撓で非導電材料を使用して製作できる、接点４４２が存在するバッキング基板４４６を有する刺激アレイ４４０の上面を示す。底部側は表面接点４４２ａ〜４４２ｅを単に有する。接着面又は糊は、被験者の皮膚への付着を支援することがある。アレイ刺激装置は、使い捨ての簡単に処分できる多電極として構成されてよい。電気接続４４８は、各接点４４２ａ〜４４２ｅからポート４４９へ通り、ポート４４９は、刺激装置４４０が装置４００の第２の付属品ポート４１６から制御され動力を供給できるように、ケーブル４２２上でプラグに接続する。使用される電極接点４４２ａ〜４４２ｃのサブセットは、特定の刺激プロトコルを選択することによる、手動調整を介して、又はスマートフォン装置コントローラ４２０に示される概略図等の視覚的なインタフェースを使用することによって、のどちらかで、装置４００によって制御できる。例えば、ユーザは、スマートフォンによって表示される概略図に示される、対応する仮想電極をタップすることによって、電極接点の内の１つ又は複数を起動してよい。
実施形態では、少なくとも１つのビーズ（例えば、生体適合性ペレット）等の物理的なランドマークが、装置４００又は刺激装置４０２、４０４の正しい設置を支援するために皮膚に固着されてよく、又は皮膚の下に埋め込まれてよい。ランドマークは、少なくとも１つの埋め込まれたＩＰＣに関して外部刺激装置を正しく位置決めするのを助ける触覚表示、視覚表示、又は他の表示を提供してよい。
ｅＴＮＳフィールドの制御及び整形
実施形態では、刺激装置アレイ４４０は、等しく間隔をあけられる、又は間隔をあけられない複数の導電性要素から成るＩＰＣに結合されてよく、図２６ａに見られるようにその長さに沿った接点４４２ａ〜４４２ｅ間の距離を有する。電極接点４４２ａ〜４４２ｅの端部の１つを、ＩＰＣアレイ４５２の接点４５４ａ〜４５４ｅの対応する端縁と並べることによって、神経活動の改善された調節が達成されてよい。ＩＰＣ４５２はまた、単一のＴＥＮＳ刺激電極が使用される場合にも優位点を提供してよい。実施形態では、ＩＰＣは長さ３ｃｍであってよく、２つ等の複数の、非導電部分によって分けられる１．２ｃｍの導電性部４５２ａ、４５２ｂを含む。この設計は、表面刺激装置が正しく位置決めされる可能性を、その端縁の１つがＩＰＣアレイ４５２の導電性部の少なくとも１つの端縁とほぼ並ぶ可能性を高めることによって高めることがあってよい。これは、刺激拡張を提供しつつ、外部刺激装置電極をそれほど厳密にではなく位置決めできるようにしてよい。実施形態では、任意の単一の接点に到達する電場がアレイの他の接点に沿って伝送されるように、非導電基板により分けられる２つ以上の導電接点の集合は、電気的に接続される（例えば、ＩＰＣの長さに沿って通る導電素子）。改善された調節はまた、例えば、単一の神経又は複数の神経（複数可）に沿った１つ以上の場所で活性化関数（例えば、強化された神経興奮）を無関係に修正することによって提供されてもよい。ＩＰＣアレイは、神経の回りに完全に巻き付けられて示されているが、神経に隣接して、又は神経の回りで部分的に巻き付けられた半カフとして、又はリードタイプ多接点電極等の別の方法で存在するシリンダ形状の実施形態で実現できる。電極間の間隔が十分である場合、又は刺激信号が異なる時間で提供される場合、各受動接点４５２ａ〜４５２ｅは、異なる刺激周波数で線維を活性化するために使用できる。このようにして、１つ以上の接点が、一方向の神経活動電位の生成を促進するために、又はより小さい直径の繊維だけを選択的に活性化するために使用されてよい。後者の２つの方法は、高周波刺激、ＤＣ電流、又は擬似台形パルスを使用する等の多様な手段により達成できる（例えば、Ｆａｎｇ ＺＰ及びＭｏｒｔｉｍｅｒ ＪＴ、ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ ＭＥ １９９１年：Ｋｉｌｇｏｒｅ ＫＭ及びＢｈａｄｒａ Ｎ． Ｍｅｄ Ｅｎｇ Ｂｉｏｌ Ｃｏｍｐ．、２００４年）。
実施形態では、ＩＰＣは、複合神経幹の中に位置する線維のサブセット又は特定の神経束を選択的に活性化するように構成されてよい。係る神経の例は、迷走神経、坐骨神経、陰部神経、後脛骨神経、及び大腿神経を含んでよい。神経線維の係るサブセットのこのタイプの空間的に選択的な電気活性化は、低導電基板材料又は非導電基板材料４５２（又は非導電塗料で覆われる導電材料）、及びＩＰＣの長さに沿った高導電材料４５２ｆのストリップから成る、図２６ｂで等の中空シリンダ形状ＩＰＣを設計することにより達成される。本実施形態は、ストリップ４５２ｆに近接する神経線維の興奮性を選択的に強化し、一方で、あまり導電性ではない材料又は非導電材料４５２により近く位置する隣接する線維は、興奮性の変化の減少、又は興奮性の変化なしを示す。複数の標的（例えば、神経幹の中の束）の事前の知識により、複数の導電ストリップ４５２ｆは１つ以上のＩＰＣに沿って戦略的に設置されてよい。導電ストリップはまた、幅（神経周辺の回りの）及び厚さでも変化してよい。再び、神経カフはシリンダとして閉じられた位置に示されているが、一般的な実施形態では、カフは埋め込み中に、部分的に又は完全に神経の回りに巻き付けられ、閉じられたシリンダは、単に説明のために簡略化して示されるにすぎないことが理解される。
実施形態では、神経拡張活性化は、非導電塗料を外部ＩＰＣ表面の少なくとも一部分に塗布することによって高められてよい。非導電層が表面を覆う範囲は、部分的（例えばシリンダ形状のＩＰＣの４分の１）又は完全（表面全体）であってよい。この効果は、この絶縁層をＩＰＣの内面に適用することによっても高められてよい。本実施形態では、周囲環境に電気的に露呈されたままでなければならない領域だけが、ＩＰＣの両端でほぼ周縁端縁を含む。神経興奮性を強化するこの方法及びシステムは、外部（例えば経皮）刺激電極（図２０ａ及び図２０ｂ）の好ましい設計と併せて機能する。図２６ｃで、部分４５２ｇ及び４５２ｆが線維に沿って連続して繰り返される場合、ＩＰＣは、図２６ａに示されるＩＰＣの代替実施形態として理解されてよい。
刺激装置によって提供されるフィールドを整形するための代替実施形態は、図２７に示されるように刺激テンプレートを提供することである。刺激テンプレートは、刺激装置及びＩＰＣの端縁を並べることを支援することによって、改善された神経調節の優位点を提供する。ＩＰＣがなくても、整形されたフィールドは、刺激装置４０２、４０４の全面のより大きいフィールドを使用することに比較されると、改善された療法を提供してよい。テンプレートは、例えば、組織に適応されるフィールドの整形を可能にするために、刺激装置フィールドを制約することがある。テンプレートは、埋め込み動作中の測定によって視覚的に、画像データを使用することによって、ＩＰＣの物理的寸法に関係するデータを使用することによって、又は刺激が提供又は回避されるべきである（例えば特定の副作用を避けるために）患者の皮膚の表面上の所望される領域を決定する試験ルーチンの間の被験者のフィードバックを使用することによって等の多様な方法で得られるデータに従って整形されてよい。示されるように、蓋テンプレート４６０は、被験者の皮膚を刺激するシルエット４６１又は刺激装置４０２表面の部分だけを可能にする「カットアウト」を有することによって、皮膚場所に設けられるフィールドを整形するために使用できる。蓋テンプレート４６０は、装置筐体内に構成される蓋受け器構成要素を用いて装置４００に付着されてよい。代替実施形態では、ステッカー刺激テンプレート４６２は、それが刺激装置表面４０４に一時的に固着できるように接着材を片側に有する、刺激装置表面４０４と使用されてよい。接着剤を使用するよりむしろ、ステッカー又は蓋テンプレートは、それが一時的に固着され且つ刺激表面４０４から除去できるように、磁気材料から作り出されてよい。追加実施形態では、ステッカー又は他のテンプレートは、刺激表面にではなく患者の皮膚に固着されてよい。
テンプレートのタイプに関係なく、実施形態では、刺激テンプレートは、テンプレートの非導電表面は乾燥したままである一方でシルエット４６１がゲルを保持するように、ゲルを塗布できるようにするのに十分な深さを有する必要がある。シルエット４６１は、シルエット４６１の形状内にゲルを保持するのを助けるためにわずかな隆起でさらに構成されてよい。「カットアウト」である代わりに、蓋は、隆起だけが蓋表面から突出し被験者の皮膚と係合するように、隆起を付けることができる。さらに、ゲルは、ＥＣＧ記録中に多くの場合使用される導電ゲルに類似してよく、又はＥＥＧ記録を行うためにも使用される導電ペースト等のように、より固くてもよい。ペーストは、刺激装置の所望される形状を保持するのに十分に堅くあるべきである。ヒドロゲル等の導電媒体もまた、シルエット４６１内に収まって整形されたフィールドを提供するために製造できる。空間を画定するシルエットの代わりに、テンプレートは、面全体４０２よりもより局所化された方法で接触するために皮膚に突出する１つ以上の導電隆起を有してよい。
ＩＰＣ構成要素設計
開示される発明のＩＰＣは、多くの形状及び形式を有することがある。図２８〜図３０は、代替の形状、寸法、設計、及びサイズが考えられ、ここに示されていない追加の特徴を有することがあるという理解のある実施形態を示す。
図２８ａは、非導電材料又は導電材料から成る外側シース５０２及び導電性である内側部分５０４を有するロッドである、ＩＰＣ５００を示す。非導電層を有する実施形態の優位点は、刺激装置によって提供される電流が導電部分を通って移動し、導電端縁が２つの異なるポイントとしての機能を果たすことがある点である可能性がある。これは、ＩＰＣの各端縁に近い隣接神経組織１２の活性化を強化することがある。代わりに、ＩＰＣ５００は、完全に導電性としてコーティング５０２なしに実現されてよい。図２８ｂは、非導電外側シース５０２が部分的であり、且つ導電性部分５０８の大部分を絶縁するにすぎない、代替実施形態を示す。本実施形態では、導電リップ５１０がシースの外部で伸長し、ＩＰＣに垂直に配向して示される神経１２を刺激する。実施形態では、これは、刺激の目的が神経１２の一部分で神経ブロックを提供することである場合に、好ましい向き／構成であってよい。しかしながら、ＩＰＣを神経に沿って縦方向に位置決めすることは、図２８ａで見られるように埋め込みにとって一般的な構成である。図示されていないが、示されるすべてのＩＰＣは、縫合糸穴、ウィング等の、アンカー要素と構成されると理解される。図２８ｃは、導電ロッド５０６（図２８ｄ、図２８ｃ、及び図２９ａの場合のように、ページから出入りする）として実施されるＩＰＣを示す。ＩＰＣ５０６は、第１の伸長部５３２ａ、及び任意選択で、標的に対してＩＰＣ５０６を位置決めし配列するのを助けることがある第２の伸長部５３２ｂを有する細長いアーム５３０から成るアンカー要素を含んでよい。図２８ｄは、ＩＰＣの表面積／密度を減少させるために役立つ非導電性の外部支持面５０２を有する導電メッシュ５０５の環状ロッドとして構成されるＩＰＣを示す。これは、対にされた刺激装置との結合を増強するために役立つことがある。図２８ｅは、ＩＰＣが、従来の神経カフ設計で見られることがあるように、部分的に神経１２の回りに巻き付けられる中空の導電シリンダ５１１である実施形態を示す。シリンダは、外科医の誘導の下での埋め込み中に発生することがあるように、ＩＰＣの変形の間にサイズが変化することがある、開口部５１２を有する。システム構成に応じて異なる長さが必要とされることがあるため、ＩＰＣの集合は、例えば、この範囲に沿って０．５又は１ｃｍずつで、１ｃｍ〜４ｃｍの長さの範囲にわたる、長さ及び又は幅のＩＰＣを含むことがある。より多くの数のより一般的なＩＰＣサイズは、例えば、後脛骨神経刺激治療の一部としてＩＰＣを埋め込むクリニックにより在庫に保管される可能性があるように、ＩＰＣキットで提供できる。ＩＰＣの設計はまた、ＩＰＣ長さを調整するためにこれらを切断する（例えばロッドの場合）又は折り畳む／曲げる（薄い箔状の表面設計の場合）ことを可能にしてもよい。ＩＰＣは、インプラント手術の前又は間にカスタマイズできる。これらの修正は、例えば、この修正中に生じる鋭い端縁から保護するために、生体適合性のあるエポキシ樹脂又はシーラントを使用することにより支援されてよい。
ＩＰＣは、通常、ＯＡＢ患者の一般的な母集団に対して一連の所定の長さとして実現される。人間でのＰＴＮ刺激に関係する実施形態では、神経の深さは約０．８〜２．５ｃｍの深さであってよい。一般的なＩＰＣ設計は、約１．５ｃｍの長さ、厚さ３５０ｕｍ、及び内径３ｍｍを有してよい。１つから４つの長さは、患者の母集団全体での解剖学上の多様性におそらく対応できるだろう。画像データは、患者に使用されるＩＰＣ設計を選択又は調整するのを助けることがある。ＰＴＮ神経枝の選択的な刺激のためにＩＰＣを使用する場合、ＰＴＮの形状及びサイズは、標的の場所に関連することがある。療法中に、複数の標的を使用できる。表面的に通る傾向があるＳＡＦＮ神経枝の場合、１つ又は２つのサイズのＩＰＣで十分である可能性が高い。
示される実施形態に加えて、ＩＰＣは、導電ロッド、シリンダ、シート、又は標的神経の近くに固定される導電性の可撓ワイヤ縫合糸等の幅広い糸（例えば２〜４ｍｍ）、メッシュ、その形状を維持できる生体適合性導電ゲル（例えば導電ゲル、標的神経の近くに又はゲルを受け入れるためのポケットを有するレセプタクルの中に外科的に埋め込まれてよいヒドロゲルのスライスの上にパターン化される導電性ポリマーの可撓で有機的な組成物等）、複数の導電粒子（標的神経、標的神経の回りの組織の中に注入されてよい）、生体適合性と適切な導電性の両方を可能にする適切なミクロベース又はナノベースの材料、並びに異なるタイプの導電神経カフ電極として実現できることが理解されるべきである。
図２９ａは、ＩＰＣ長さに垂直に任意に配置された神経標的１２に対する位置での２つのＩＰＣを示す。第１のＩＰＣ５００ａは、刺激中に異なる外部刺激装置が標的の２つの部分を異なるように刺激できるようにするために、５００ｂとは異なる第１の長さを有する。図２９ｂは、それが休止時に中空シリンダ中へとそれ自体コイル状になるように製作され、且つ内径が神経１２の直径に等しいか神経１２の直径よりも少し大きいようなサイズで選択される、ＩＰＣ５００ｃを示す。セルフサイジング特性は、ＩＰＣと神経との間に密接した界面を提供し、インプラントに続くＩＰＣによる神経圧迫（例えば膨張に起因する）も防ぐ。
図３０ａは、標的神経１２ａの近くに配列される導電性部５１４と、非導電性部５１６の両方を有する埋め込まれたＩＰＣの実施形態を示し、それは、非標的神経１２ｂの近くで、刺激フィールドの電気的強化を防ぐコーティングにより実現でき、刺激装置はページの外部に位置する（つまり、図はサイズの図である）。代わりに、非導電性部は、ＩＰＣの下側にだけ存在するコーティングによっても実現できる（刺激装置はページの上部に位置する）。ＩＰＣが、一方が標的１２ａであり、他方が非標的隣接神経１２ｂである２つの神経の間に位置する場合、次いで部分シールドが、非標的神経がｅＴＥＮＳにより影響を受けるのを妨げてよい、又は防いでよい。したがって、ページの上部に位置する、又はページの中を見る人の角度で位置決めされる刺激装置は、神経標的１２ａに好ましく刺激を提供し、一方で非導電部５１６は、非標的領域１２ｂからフィールドを絶縁するだろう。非導電性部はまた、導電性部より長くてもよい。縫合糸穴等の少なくとも１つの固定要素５１７が、ＩＰＣを神経の領域中の組織に固着できるようにするために、ＩＰＣ上に設けられてよい。導電部品５１４の端子側終端は、表面刺激装置との端縁配列の確率を高めるために丸くされており、ここで配列は２つの端縁の重ね合わせの一部分を構成する。
図３０ｂは、導電性である、異なる長さの少なくとも第１の部分５１９及び第２の部分５２０を有するＩＰＣの実施形態を示す。この設計は、刺激装置がＩＰＣの導電性部５１９、５２０の少なくとも１つの端縁とほぼ並べられる可能性を高めることによって、標的神経の刺激拡張の可能性を高くしてよい。導電素子５２１は、素子が設けられない場合に比して、神経に隣接し追加の強化を提供する２つの部分５１９、５２０を電気的に接続するのに役立ってよい。
実施形態では、刺激ルータシステム（ＳＲＳ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｌｂｅｒｔａで開発）は、末梢神経系を電気的に活性化する低侵襲的手段を達成する、埋め込まれた装置の別の例である。ＳＲＳは、埋め込まれた神経電極５２６に送られるリード線５２４を介して物理的に接続される金属ディスク５１５（『ピックアップ端子』と呼ばれる）から成る。ピックアップ端子は、皮膚表面の直下に外科的に設置され、外部皮膚適用電極によって印加される電気パルスを『取り込み、別の経路に切り替える』。したがって、神経電極は、経皮結合機構によって動力を供給される。システムは、現在、臨床実現可能性試験を受けているところである。このシステムは、埋め込まれたパルス発生器がないことを除き、従来の神経刺激システムと本質的に同一である。埋め込まれた電源の代わりに、本手法は、外部刺激装置、及びＳＲＳの長期使用に関係する他の潜在的な問題を犠牲にして動力／制御の問題を解決する少なくとも１つの皮下ピックアップ端子を活用する。さらに、ＳＲＳシステムの有効性は、その表面電極＋ピックアップ端子結合機構の最適ではない設計によって損なわれることがある。本発明の方法及びシステムは、ピックアップ電極が長さ、距離、及び端縁の対形成に関してここに開示される原理に従って構成される場合に、ＳＲＳシステムを改善するために使用され得る。
図３０ｃは、第１の導電部品５１５が、第１の導電部品から離れて位置する電極５２６に可撓導電素子５２４によって付着される、ＩＰＣの実施形態を示す。あるケースでは、第１の導電部品５１５は、『ピックアップ』電極として機能し、それは次いでより遠位の場所に電気エネルギーを中継できる。第１の導電素子５１５又は電極５２６が皮膚の直下に位置する場合、次いで実施形態はＳＲＳシステムに近づき得る。しかしながら、ピックアップ電極５１５が皮膚から離れて行くので、ｅＴＮＳに関係する開示される発明の原理及び指針は、より効率的にＩＰＣを刺激装置と対にするために使用できる。例えば、刺激装置の端縁を導電部品５１５若しくは電極５２６と並べること、又は２つのシステム構成要素間の距離に従って刺激装置及び対にされた導電部品５１５の形状を修正すること、並びに他の要因が開示されている。本発明の原理に従うことによって、療法を達成するため標的組織の十分な刺激を提供しながら、刺激装置とＳＲＳ導電部品５１５間の距離を以前に理解されるより大きくすることがある。
図３０ｄは、その属性５２２ａ、５２２ｂのない部分（つまり、非導電性）が点在する、特定の属性５１８ａ、５１８ｂ、５１８ｃ（例えば、属性は導電性であってよい）を有するいくつかの部分がある、ＩＰＣの実施形態を示す。この設計は、神経の異なる部分を刺激するため、又は本発明の原理に従って結合を増すために少なくとも１つの刺激装置端縁が導電性部の端縁と並ぶ確率を高めるため、のどちらかのために使用できる。導電性部及び非導電性部の代わりに、特定の属性は、例えば超音波変換器によって提供されるエネルギーに対する音響的な共鳴性であってよい（共鳴部分は、刺激装置エネルギーの振動の固有周波数、又は高調波に一致する周波数でそれらが駆動される場合より多くのエネルギーを吸収できる）。実施形態では、音響共鳴は機械的な共鳴の形であるので、次いでＩＰＣ部分の固有周波数をその特定の属性５１８ａ、５１８ｂ、５１８ｃと一致させる周波数のエネルギーを生じさせる、任意の刺激装置ソースが使用されてよい。実施形態では、ＩＰＣの共鳴部分は、刺激装置によって提供される刺激信号の周波数又は高調波で共鳴する中実又は中空のロッドであってよい。実施形態では、特定の属性５１８ａ、５１８ｂ、５１８ｃのある部分は、外部刺激装置が光エネルギー又はレーザーエネルギーを提供する場合に、光を反射するか吸収するかのどちらかを行って隣接する組織の刺激を強化するように構成される。例えば、部分は、送信機から送信される光エネルギーが刺激される組織の特定の領域の上に部分によって反射されるように、反射性であってよく曲げられてよい。さらに、非導電材料から形成される、又は非導電材料から成る少なくとも一部分を有する管又は神経カフは、電場から非標的神経を絶縁するために使用されてよく、一方で導電ＩＰＣは、刺激に対する標的神経反応性を増加させるために使用される。実施形態では、ＩＰＣは、刺激から非標的組織を遮断するために埋め込み中に配備される、非導電性のアンカー部分（例えば、「シールドフラップ」）で構成できる。ＩＰＣの他の構成要素を取り囲む非導電基板５１６は、ＩＰＣが曲げられる場合、ＩＰＣにその形状を保持させる又は曲げに抵抗させるためにＩＰＣに追加の剛性を与える外側リングで形成されてよく、円周状に配備されてよく、又はＩＰＣの側面、上部、若しくは底部の一部に沿って存在してもよい。
図３１は、ＩＰＣ１０が末梢神経１２（例えば、迷走神経又は腎神経）の回りに埋め込まれる、ｅＴＥＮＳシステムの経血管実施形態を示す。神経刺激電極５３３は、神経刺激電極がＩＰＣ１０の近接にあり、ＩＰＣ１０と適切に配列されるように、血管５３４の中に挿入され、血管５３４を通って誘導される。電気刺激は、活性電極接点５３１及び／又は５３６から送達できる。電極５３３は、リードタイプ電極であってよく、又は血管の中への配備のために血管ステントと同様に製作されてよい。さらに、電極５３３は、リード線５４５を介して直接的に動力を供給されてよく、又は電極５３３は、関連回路網を有し、無線で（例えばＲＦ信号）動力を供給されてよい。本実施形態は、標的神経１２の選択的な電気活性化を可能にする。
図３２は、表面刺激装置５２８ａ〜５２８ｃ及び５２９ａ〜５２９ｂの２つのアレイを示す。刺激装置は患者の背中に位置し、少なくとも１つの刺激装置は脊髄神経に最も近く位置する埋め込まれたＩＰＣと対にされる。使い捨ての又は再利用可能な刺激装置５２８ａ及び５２９ａを活性化することによって、刺激信号は、少なくとも患者の中に位置するＩＰＣによって調節できる。刺激の多様な空間パターンが装置５０によって提供でき、それは刺激装置に接続されてよく、且つＩＰＣに隣接する神経に刺激を提供するために刺激装置の組合せを刺激するよう制御されてよい。実施形態では、５２８ａと５２９ａ、及び次いで５２８ａと刺激装置５２９ｂの上部導電素子等の、アレイの選択された刺激装置の対を活性化することによって、刺激信号は、患者中で少なくとも１つのＩＰＣに刺激を提供する場合に異なる経路をたどることができる。これは、少なくとも１つの刺激装置の端縁とＩＰＣの端部との間の改善された配列の可能性を高める。刺激装置５２９ｂの２つの導電素子があり、それは単一の非導電支持バッキング構造の中に存在し、ＩＰＣの長さ又は幅に関係してよい距離「ｗ」で分離される。図３２の実施形態では、刺激装置のそれぞれは装置５０／４００に接続でき、それは装置に記憶される療法プロトコルに従って刺激の空間パターン又は空間時間パターンを提供するために刺激装置を独立して活性化でき、又は各刺激装置を選択的に活性化するために手動制御装置を使用して患者によって制御できる。図中で、ポイント「ｚ」での矢印の端部で患者に埋め込まれる、ＩＰＣが示される。ＩＰＣは、刺激される脊髄神経根の近くに埋め込まれ、且つＩＰＣは、ＩＰＣの形状を維持するのに役立つ相対的により剛性の隆起６５４を有する非導電支持構造６５２によって取り囲まれる、導電メッシュ６５０を含む。
臨床応用例
本発明は、任意の形の組織刺激を活用する多数の療法で適用できる。本発明の改良型経皮神経刺激方法及びシステムは神経修飾療法に使用できる。一実施形態は、皮膚表面に相対的に近接して位置する末梢神経の電気刺激を含む。適切な解剖学上の標的のいくつかの例は後頭神経、迷走神経、反回神経、仙骨脊髄神経、陰部神経、後脛骨神経、及び胸郭／腰部神経（腰）を含む。１つ以上の神経標的が、急性／慢性の疼痛、下部膀胱／糞便機能不全、てんかん、鬱病、不全失語症、及び周知である他の障害をを治療するために使用できる。これらの療法実施形態のいくつかでは、埋め込み可能な装置は、電気刺激療法によって提供される治療効果を提供又は補足するために使用されてよい。例えば、ＯＡＢ治療は、仙骨神経を刺激する埋め込み可能なシステム、およびＰＴＮを刺激する改良型神経刺激システムによって達成することができる。
改良型神経刺激システムは、薬物療法又は従来の経皮刺激療法に抵抗性を示す患者を治療するために使用されてもよい。改良型神経刺激システムはまた、療法を強化するために又は抵抗性を示す患者の応答性を改善するために薬物療法と組み合わせて使用されてもよい。
本開示の実施形態は、電気刺激によって調節される特定の状態を有する患者での使用のためであってよい。実施形態は、脳又は体の神経調節を所望する任意の患者で使用されてよい。閉塞性睡眠時無呼吸、片頭痛、頭痛、低血圧症、高血圧症、中毒、摂食障害等の患者での使用に加えて、実施形態は多くの他の領域で治療を提供するために使用されてよい。応用例は、脳刺激（例えばパーキンソン病及び鬱病の治療）、腹筋刺激（例えば、胃部ペーシング）、肥満、背部痛、失禁、過活動膀胱、月経痛、及び／又は組織調節によって影響を及ぼされることがある他の状態の治療を含むことがあるが、これに限定されない。
本開示発明の実施形態は、失われた機能又は機能障害を回復するために使用される、機能的電気刺激等のリハビリ療法に使用できる（例えば、慢性的な脊髄損傷又は発作）。例は、上肢機能及び下肢機能の電気調節、幹安定性、及び嚥下の電気調節を伴うリハビリ戦略を含む。例えば、不全失語症では、本発明のＩＰＣは、外部刺激装置が選択的に及び標的的に筋肉（複数可）を刺激できるようにすることによって吸引を妨げるために使用できるだろう。
本開示発明はまた、従来の脳刺激及び脳深部刺激（ＤＢＳ）療法を改善するためにも使用できる。一実施形態は、埋め込まれたＤＢＳ電極に物理的に近接する標的神経に１つ以上のＩＰＣを外科的に埋め込むことによって強化される療法を含む。ＩＰＣは、最初に埋め込まれたＤＢＳ電極によって選択的に活性化することが困難であると見なされる標的領域の適切な電気活性化を可能にするために、標的場所に埋め込まれる。本発明は、ＤＢＳ電極の任意の次善の設置、又は移動の影響を減少させる。ＩＰＣはパルス発生器に接続されていないため、ＩＰＣは移動する可能性が低いかもしれない。ＩＰＣは任意の方式（例えば、バイポーラモード又はモノポーラモード）で操作されるＤＢＳ刺激装置と使用されてよい。バイポーラモードの場合、ＩＰＣの長さは好ましくは活性ＤＢＳ接点間の距離と同じである。モノポーラ刺激の場合、ＩＰＣの寸法（例えば、長さ及び厚さ）は、ＤＢＳ電極とＩＰＣの間の距離の関数として定義されてよい。この新規システム及び方法は、代わりにより高い刺激振幅及び／又はより長いパルス幅を必要とすることがある、不十分な電極設置を補償できる。優位点は、より少ない頻度の電池交換であり、馴化を防ぐことでもある。刺激振幅の低減はまた、刺激により引き起こされる副作用及び非標的組織の刺激を減少させる。
薬物送達の調節
本発明の方法及びシステムは、例えば皮膚障壁を横切って薬物キャリヤを移送するため等の他の先行技術の薬物送達システムに加えて、又は他の先行技術の薬物送達システムの代替策として使用でき、意図された経路に沿って組織標的に薬物を案内するための極微針又は皮下薬剤注入とともに使用できる。
したがって、実施形態では、患者が治療を受けることを希望する疾患、症状、又は状態を経験している患者が選択される。適切な薬物治療計画（例えば、投与量、投与の領域等）が、組織標的への薬物の送達のために選択される。少なくとも１つのＩＰＣが、状態の調節に関係する標的組織がＩＰＣに隣接するように、標的領域に外科的に位置付けられる。薬物は、ナノ粒子の注射を含む多様な方法によって患者に導入される。少なくとも１つの刺激装置は、少なくとも１つのＩＰＣに隣接する組織に刺激を提供するために患者の外部に位置決めされてよい。刺激は、療法を規定する刺激治療方式に従って提供されてよい。結果は評価され、療法は必要な場合調整される。
図２３ａに示される実施形態では、２つの刺激装置１２２ｃ、１２２ｄは、組織が刺激装置間に存在するように設置される。生じる整形されていない電場２３０ａは、刺激装置よりも幅広く、皮膚組織を含む介在する組織の異種且つ非線形のインピーダンスによって整形されてよい。少なくとも１つのＩＰＣ１０ａを埋め込むことによって、２つの刺激装置間の電気経路が整形されてよい（例えば狭められてよい）。複数のＩＰＣが使用される場合１０ａ、ｂ、ｃ、次いでこれらは導電経路２３６を形成するために役立ってよく、導電経路２３６は、整形されていないフィールドに比して経路に沿ってより偏向され及びより狭いことがある、成形された電気フィールド２３０ｂを有する。実施形態では、１つの刺激装置は、外部の皮下刺激装置、経皮的刺激装置、又は埋め込まれた刺激装置、及び第２の刺激装置（同じタイプ又は他のタイプであることがある）であってよい。図２３ｂは、ＩＰＣを使用する第２の実施形態を示し、整形されていないフィールド（図の左上側）と整形されたフィールド（図の右上側）を比較する。示されるように、患者の組織の中に導入された薬物２３４は、埋め込まれた少なくとも１つのＩＰＣ１０も有する（図中、３つある）患者よりも広いフィールドに従ってよい。刺激が与えられると、薬物は、ＩＰＣ状態で、より多くの有向薬物送達を提供するために、成形された電場に沿って標的２３２へその分散で誘導される。図中の下部は、薬物２３４を標的２３２に誘導するように構成されたモノポーラ刺激装置１２２ｄ及び２つのＩＰＣを示し、戻り電極は遠位に位置する。実施形態では、薬物は、極性を有するナノ粒子中に含まれてよい。
本発明の追加説明
ＩＰＣ選択的神経刺激によって提供される治療に関して、例えば、疼痛、運動障害、てんかん、脳血管疾患、自己免疫疾患、睡眠障害、自律神経障害、代謝異常状態、筋肉組織の障害、心臓血管疾患、肺障害、炎症性疾患、及び精神神経疾患のグループから選択される医学的状況の患者が選択できる。しかしながら、明らかであるように、おもな治療焦点は、膀胱機能障害及び排尿障害の治療である。
本発明は、過活動膀胱（ＯＡＢ）、尿閉（ＵＲ）、及び排尿筋活動低下（ＤＵ）に関係する下部膀胱機能障害の長期治療を提供するために使用できるシステム及び方法を教示する。治療できる多様な症状は、例えば、排尿する必要性を延期できない等の尿意切迫；１日に少なくとも８回排尿する必要性等の排尿の頻度；排尿する衝動に駆られる場合の尿漏れ等の切迫性失禁、に関係していた。排尿機能を調節するために標的にされる主要な生体基質は伏在神経であり、これは下肢に刺激を与える大腿神経の皮枝である。以前に他者によって報告されておらず且つＯＡＢ療法を実施できる方法を指示する、膀胱反射の特定の性質を最初に説明する。その後、臨床医が効果的な長期治療結果を提供できるようにする、神経修飾システムの複数の実施形態を開示する。
「過活動膀胱」（ＯＡＢ）の治療はまた、尿失禁、高尿意頻数及び尿閉状態、便秘、泌尿器系の問題、及び／又は神経損傷により引き起こされる多様な排尿障害の状態の治療を指すこともある。治療され得る他の障害は、失禁、尿疼痛、勃起不全、突発性便秘（排便及びいきみ努力に使われる時間を減少させ、排便の頻度を増加させることによってもたらされることがあるような）、間質性膀胱炎、高頻度又は低頻度の排尿又は関連症状、膀胱／骨盤圧力／疼痛の症状（及び陰部神経刺激と組み合わせてもたらされてよい）、尿切迫失禁及び／又は排尿筋過反射である。排尿規則性が、性的欲求の増加につながることもある。過活動膀胱の治療はまた、骨盤底又は「骨盤隔膜」等の標的内の収縮を調節する刺激を指すために使用されることもある。経時的に治療は、療法の目標である、このシステム内の器官及び筋肉の強度を回復する収縮を引き起こしてよい。骨盤底、括約筋、又は他の標的の刺激により誘発される調節は、膀胱機能障害／糞便障害の多くの症状を緩和又は排除できる。ＯＡＢ治療は、便失禁等を含む排便障害等の骨盤床障害の治療を含んでよく、膀胱活動の代わりに、調節は腸活動又は糞便運動、排尿の制御及び封じ込めに関係する筋肉若しくは組織を調節することを求める。
図１３ａ〜図１３ｃは、サンプル集団全体で、ＰＴＮ、及び神経枝ＭＰＮ、ＬＰＮが、平均反応データで見られる差異に寄与する異なる反応を生じさせることがあることを示す。ＰＴＮ、ＭＰＮ、及びＬＰＮは、ベースラインに比較して急性の膀胱活動において固有の、周波数依存的変化を示す。図１４ａ〜図１４ｃ、及び図１４ｄ〜図１４ｆは、この影響が長期的な反応にも広がることを示す。さらに、急性の応答の場合にＭＰＮは最良の標的であるように思われ、一方で長期間の反応の場合にＬＰＮが最良である。これは、刺激時での症状の緊急性に関係する症状を鎮めるための最良の標的は、刺激が提供されていなくても翌日を通して続く必要がある、夜間の治療のための標的とは異なることがある。
さらに、本発明の実施形態は、例えば、後脛骨神経刺激、背側生殖器神経刺激、陰部神経刺激、及び仙骨脊髄神経刺激で得られる結果と比べて固有な結果を生じる、新規に開示された膀胱抑制反射経路に依存する。これは、下肢内に位置する部位での伏在神経（ＳＡＦＮ）の電気刺激を伴うことがある。先行技術とは対称的に、これは、解剖学的に大腿神経から導出され腰椎（Ｌ２〜Ｌ４神経根）内でおもに近位に分散される、感覚神経の調節を伴う。本書に提供される結果の前には、ＳＡＦＮ刺激が係る反応を引き起こすことは知られていなかった、又は予想されていなかった。実際に、一部の患者及び状況ではＳＡＦＮはより簡単な標的としての役割を果たすが、ＰＴＮを経皮的に刺激することが一般的な方法であり、一方でＳＡＦＮを無視する。ここに開示される新規のデータはまた、腰仙骨神経修飾（Ｌ２とＬ４の間の）が、関連する孔で又は孔の近くで、周波数及び振幅を含む刺激信号の特性に敏感な方法で膀胱機能を確実に調節すること、且つそれが現在依存されるＳ２−Ｓ４仙骨部位よりも確実であり、Ｓ３が最も一般的であることを裏付ける。
ＳＡＦＮ刺激により引き起こされる膀胱反射は、図１３及び図１４のデータを入手するために使用され、且つＰＴＮ刺激についての我々の最近公開した研究（Ｋｏｖａｃｅｖｉｃ及びＹｏｏ、２０１５年）で検討された、同じ麻酔されたラット膀胱モデルを使用して立証された。刺激バイポーラ神経カフ電極がＳＡＦＮの回りに埋め込まれ、ＳＡＦＮは膝の高さのすぐ下で外科的に分離された。膀胱はＰＥ５０カテーテルで外科的に計装され、生理食塩水を連続的に注入された（速度＝０．０８〜０．１２ｍｌ／分）。急性（ＳＡＦＮ刺激の１０分間の間）と長期（ＳＡＦＮ刺激の後の１０分間）の両方の膀胱応答のの変化が、ベースライン状態（１０分間の持続時間、ＳＡＦＮ刺激前）と比較された。
図３４〜図３８は、２５μＡの振幅、２００μｓのパルス幅、及び２Ｈｚと５０Ｈｚの間の刺激周波数で印加された単相刺激パルスを使用して得られたデータを示す。異なる刺激周波数試験が、無作為にした順序で印加された。
図３４は、１０分のＳＡＦＮ刺激に応えて引き起こされた膀胱抑制の特有な例を示す。ベースライン（上部トレース）と比較すると、ＳＡＦＮ刺激（２５μＡ及び２０Ｈｚ）の間及び後の両方の膀胱収縮率で著しい減少がある。刺激中の急性期（真中のトレース）は、２．５分で開始し約８分で終了する、特に引き伸ばされた膀胱充填を示す。ＳＡＦＮ刺激の抑制的影響は、刺激終了後も持続し長期期間（下部トレース）に入り、ここではベースラインと比較して引き伸ばされた収縮間間隔が継続して観察される。
図３５は、反射膀胱興奮を生じさせるＳＡＦＮ刺激の例を示す。膀胱収縮が急に抑制される１０分間の刺激試験の後、膀胱は、興奮を示す膀胱活動（ベースラインと比較した、収縮間間隔の減少）の増加を示す。
実験研究から得られた要約データは、ＳＡＦＮ刺激に応えて観察された３つのタイプの膀胱反応：抑制性（ＢＣＲの＞１０％の減少）、興奮性（ＢＣＲの＞１０％の増加）、及び中性（ＢＣＲの＜１０％の変化）、の分布として図３６ａ、図３６ｂに示される。２５μＡ及び２０Ｈｚで印加されたＳＡＦＮ刺激は、すべての１０の実験で急性の膀胱抑制及び長期間の膀胱抑制の両方を生じさせた（つまり、１００％の応答率）。１０ＨｚでのＳＡＦＮ刺激はまた、急性状態では抑制だけを示し、長期間では圧倒的に膀胱抑制応答を示した。急性の膀胱抑制応答の応答率は１０〜２０Ｈｚの範囲の上下の周波数で著しく低かったが、２Ｈｚと１０Ｈｚの間の長期の膀胱抑制応答は相対的に一貫性があった（６３％〜７８％の応答率）ことに留意されたい。
データは、１０ＨｚでのＭＰＮ及びＬＰＮの刺激がそれぞれラットの１００％で急性の膀胱抑制及び長期の膀胱抑制を達成できることを示す（図１４ｂ、図１４ｆ）が、単一の中性標的／刺激プロトコル（２０ＨｚでのＳＡＦＮ刺激）は、急性の膀胱抑制と長期の膀胱抑制の両方について１００％の応答を達成した。さらに、ＳＡＦＮ刺激は、ＭＰＮ／ＬＰＮ刺激に必要とされる刺激振幅の約２０％でこれらの抑制応答を達成した。これは、ＳＡＦＮが、刺激プロトコルにとって良好な、又は少なくとも敏感な候補となるだろうことを示している。減少した振幅は、埋め込まれた装置の電力要件の低減の利点、及び非標的組織の意図しない刺激からの疼痛等の、より少ない副作用の可能性を有する。
抑制に加えて、膀胱興奮応答が、急性応答の１０〜２０Ｈｚ範囲の上下、及び長期応答の１０Ｈｚの刺激周波数で発生した。興奮性の膀胱反射は実験の１３％〜２９％で観察されたが（５〜５０Ｈｚの刺激速度の場合）、２Ｈｚの刺激は急性応答での３８％の発生率を示した。２Ｈｚの膀胱興奮性反射は、ＵＲ及び／又はＤＵ等の、排尿障害のための潜在的な治療を示唆し、それにより、神経刺激システムの刺激プロトコルは、膀胱興奮を生じさせるために少なくとも１つのＳＡＦＮ標的にこの周波数範囲（例えば、＋／−１Ｈｚ）を使用する。この反射はまた、ＬＰＮの２Ｈｚの刺激に応えて観察された。刺激後興奮もまた、図１３ａ〜図１３ｃでのＰＴＮ、ＭＰＮの電気刺激によっても引き起こされた。さらに、神経刺激システムの刺激プロトコルは、興奮性膀胱応答を生じさせるためにＰＴＮ、ＬＰＮ、又はＳＡＦＮの少なくとも１つについて、５０Ｈｚ範囲以上でより高い周波数の刺激を使用してよい。２Ｈｚ範囲及び５０Ｈｚ範囲での刺激がＬＰＮ及びＳＡＦＮについて使用でき、最大の急性興奮応答及び／又は長期興奮応答を引き出す部位及び刺激応答のパラメータが、ＵＲ／ＤＵの治療における以後の療法のために選択できる。これらの末梢標的に加えて、それらの対応する脊髄神経根の１つ以上が、治療中に脊髄刺激システムの刺激プロトコルによって活性化される療法標的となるために選択されてよい。
図３７は、刺激周波数率の関数として１０の実験で平均化されたＢＣＲの平均パーセント減少（急性膀胱抑制と長期膀胱抑制の両方）の要約を示し、ＢＣＲを増加させたいかなる応答も含んでいない（平均計算で）。図３６ａ、図３６ｂに示されるＳＡＦＮ刺激に対する異なる「抑制」応答率にも関わらず、抑制応答の大きさ（ＢＣＲのデクリメントを引き起こした刺激の）は、すべての周波数で力強い。この調査結果は、２０ＨｚのＳＡＦＮ刺激に耐えられない、又は応答しない患者に使用可能な、他の効果的な刺激パラメータがあることを示唆する。図３６ｂでの長期応答率により示唆されるように、人間の母集団の４３％〜７８％も、２０Ｈｚ以外の周波数によく（ＢＲＣの＞１０％の減少）応答する可能性がある。
図３８の膀胱興奮応答の類似する調査は、増加した膀胱活動（膀胱収縮率の増加）の大きさも、特に低い方の刺激周波数（２Ｈｚ及び５Ｈｚ）で、ごく一部の患者で力強いことを示す。ＳＡＦＮ刺激によって引き起こされた急性興奮応答（例えば、２５μＡで２Ｈｚ）の観察は、十分に低い残留膀胱容量が達成される（例えば、５０ｍｌ未満）ように、少なくとも一部の個人に対して、排尿を開始及び／又は持続する迅速な（オンデマンドの、及び／又は検出されたイベントに応える）方法を提供するためのこの刺激信号／標的の臨床使用を示唆する。実施形態では、この膀胱興奮反射は、ＵＲ又はＤＵの患者が排尿のプロセス（例えば、＜１〜２分の持続時間）を完了するために要する時間を低減するために刺激プロトコルによって提供される刺激によって引き起こされることがある。例えば、神経標的及び刺激信号は、経時的に膀胱システムでの正常な活動を確立し直すことを目的としたリハビリ療法を提供するために、刺激プロトコルで選択される。別の例では、より効率的な排尿を達成することによって、患者は次の尿サイクルのために以後に必要とされる抑制刺激の持続時間、振幅、又は提供を低減できる。
図３６ａ、図３６ｂのデータは、１０〜２０Ｈｚ範囲内の周波数と比べてその範囲外の周波数に異なって応答する（あまり応答しない）いくつかのラット（及びおそらく人間の患者）がいることを示す。ＳＡＦＮ部位で特定の患者に２０Ｈｚが使用されるべきではない場合、どのような理由であれ、図３７のデータによってさらに裏付けられるように、刺激は１０〜２０Ｈｚで応答する人と同じ治療結果を達成できることがある。したがって、これらの周波数は、１０〜２０Ｈｚに応答しない一部の患者に対するフォールバック刺激プロトコルとして定義できる。
ＳＡＦＮ刺激は非常に低い刺激振幅（２５μＡ、間隔閾値の近く）で力強い膀胱抑制を達成したが、刺激振幅を増加させることの影響は１０Ｈｚでも調べられた。図３９は、ＳＡＦＮ刺激（振幅＝５０μＡ）の間と後の両方での非常に強力な膀胱抑制を示す。この例では、ＳＡＦＮ刺激中のいかなる継続中の膀胱活動（真中のトレースの丸で囲まれた活動）も、刺激の約５分後に消える。この時点を超えると、膀胱は、連続的な上昇したベースライン膀胱圧によって示されるように、非常に高いコンプライアンスで充填し、一方で膀胱の中に注入された生理食塩水は、無作為な滴として尿道口を通って漏れる。図３９（下部パネル）に示されるように、この膀胱弛緩状態（つまり不十分な活動）の状態は、ＳＡＦＮ刺激の１０分間の持続時間をはるかに超えて持続する。
図４０は、ＳＡＦＮ刺激によって引き起こされた抑制の発生率を示し、且つ１０Ｈｚで周波数を維持しつつ、刺激振幅を増加させると、急性膀胱抑制（上部パネル）を達成するラット数が増加することを示す。２５μＡでＳＡＦＮによって示される９０％の応答率と比較すると、振幅が１００μＡに増加する場合にすべてのラットは１０Ｈｚ刺激に応答する（つまり１００％応答率）。このデータは、２５μＡでの２０ＨｚのＳＡＦＮ振幅に加えて、１０Ｈｚでのより高振幅のＳＡＦＮ刺激も、膀胱を急速に抑制する信頼できる手段を提供できる：より高い刺激振幅は、選択された刺激周波数によって引き起こされる膀胱応答を変化させることがある、ことを示唆する。刺激振幅を増加させることは、１０ＨｚでＳＡＦＮ刺激によって引き起こされる長期応答にも影響を及ぼした。下部パネルに示されるように、より大きい刺激振幅で適用された刺激試験は、膀胱機能の刺激後興奮を失わせた。最後に、２５μＡと５０μＡの刺激振幅間の膀胱抑制応答率のわずかな増加を注記する。応答率は７７％から８０％に増加した（これはおそらくノイズであるが）。
より高い刺激信号振幅は、疼痛等の不必要な副作用、又は隣接神経刺激を引き起こす可能性が高い。しかしながら、結果は、振幅が、刺激から生じる膀胱活動の興奮又は抑制のどちらかの量を調節するために刺激プロトコルの一部として使用され得ることを示唆する。所与の刺激周波数の場合、刺激振幅を増加させることは、膀胱の機能状態を、例えば、興奮性である状態から抑制性である状態へシフトさせることがある。
例えば２ＨｚのＳＡＦＮ刺激によって引き起こされた急性膀胱興奮性の膀胱応答（又は少なくともＢＣＲの増加）の生理学的な証拠は、ＵＲ又はＤＵを有すると診断された患者で急性排尿を提供するのに役立つための刺激プロトコルを有する、神経刺激システムの実施形態を裏付ける。患者は、排尿の前に（例えば数分）又は排尿の開始時のどちらかで「排尿」プロトコルを開始するための刺激プログラムを選択できるだろう。好ましくは、この急性療法は、ｅＴＥＮＳ又は完全に埋め込まれた神経刺激装置により送達され得る。
逆に、例えば１０ＨｚのＳＡＦＮ刺激によって引き起こされた急性膀胱抑制性の膀胱応答の証拠（図３６ａ及び図３８を参照すること）は、神経刺激システムがＯＡＢ症状の即時改良のために刺激プロトコルを使用する実施形態を示唆する。これは、失禁エピソードにつながることがある強力な尿意切迫の突然の開始がある患者のためになるだろう。ｅＴＥＮＳは、ＰＴＮ療法によく適し、患者の皮膚に対してより表面的である表面的な枝を有するＳＡＴＮ刺激に関しておそらくさらにより良い。
膀胱機能の変化の大きさの追加の調査は、図４１に示される。上部パネルは、急性膀胱性の抑制応答が、増加した刺激振幅でそれほど変化しなかったことを示す。しかしながら、長期膀胱抑制応答は、２つのより高い振幅に対して膀胱抑制応答で顕著な増加を示した。図４１の下部パネルは図４０の調査結果を反映し、ここでＳＡＦＮ刺激の増加した振幅は興奮性の膀胱応答を消失させる。
図４０及び図４１に示されるデータは、まとめて、ＳＡＦＮ刺激の刺激振幅を増加させることが（１）急性膀胱抑制反射の応答率を改善（１００μＡｄｅ１００％）し、（２）長期膀胱抑制反射の大きさを増加させる（２５μＡと５０μＡとの間で８７％の増加）、という証拠を提供する。これらの結果は、図３５〜図３９に示されるような刺激周波数に加えて、パルス振幅もまた、ＯＡＢの効果的な治療を達成するために刺激プロトコルに対して調整できることを裏付ける。刺激信号振幅の選択又は調整は、療法の効果を抑制性から興奮性へ変化させるのに役立つ、及び／又は、少なくともＳＡＦＮ刺激の場合、異なる量の膀胱調節を提供することがある。
結果はまた、ＳＡＦＮ刺激の場合、中位の（又は高い）振幅信号が、それが患者によって十分耐えられる限り、低振幅信号（例えば感覚閾値での）よりも優れた療法を提供し得ることも示唆する。一実施形態では、埋め込まれた刺激装置によって提供される信号は、被験者が望ましくない副作用を経験するまで増加し、その後信号は、不必要な感覚９（例えばうずき又は痛み）を生じさせた信号の８０％まで等、所与のパーセンテージ、低減される。別の実施形態では、ＳＡＦＮ刺激のための信号の振幅は５０と１００μＡの間である。閾値はある患者から別の患者で大幅に変わる可能性があるので、患者ごとに個別に振幅を設定するのがおそらく最良である。実施形態では、標準療法は、患者が耐えることができる振幅を有する刺激信号を使用して（２５ｕＡで開始する）２０ＨｚでＳＡＦＮ刺激を提供する。患者応答は、例えば１０又は２５ｕＡずつ増加することによって評価される。患者が２０ＨｚのＳＡＦＮ刺激に耐えることができない場合、又はこれが膀胱活動の所望される抑制調節を提供しない場合、次いで１０Ｈｚの信号を選択できる。２０Ｈｚの信号も１０Ｈｚの信号もいくつかのセッション後に治療上の利益を与えない場合、次いで刺激振幅を１０Ｈｚ信号について増加することができる、又は潜在的に２Ｈｚと５０Ｈｚとの間で、異なる刺激周波数を選択できる。さらに、交互の刺激パラメータは、単一の刺激セッション中でも、有利である場合がある。例えば、一部の患者は一定の周波数及び／又は振幅の刺激に耐えることができない場合があり、結果的に、時変刺激パターン（可変の周波数、振幅、パルス幅等）が全体的な治療有効性及び患者コンプライアンスを改善するために選択されてよい。
ＳＡＦＮ刺激が機能しない場合、次いで埋め込み可能な刺激装置又はｅＴＥＮＳシステムのどちらかによって提供されるＰＴＮ、ＬＰＮ、又はＭＰＮの刺激等の、代替の療法がより成功することがある。したがって、治療法では、刺激の部位は、第１の標的神経が療法を提供しない場合、異なる標的神経に調整されてよい。さらに、実施形態では、第１の標的神経と第２の標的神経の両方が、刺激プロトコルによって同時に又は連続して刺激されてよい。これらのオプションのいずれもが効果的でないと判明する場合、次いで臨床医は、脊髄標的に移動すること、及び仮のリード線を用いる経皮的脊髄神経刺激（例えばＬ２〜Ｌ１４神経根の）を使用する試験期間を提案できる。効果的である場合、患者は、Ｓ３等の仙骨根を刺激することもあれば、刺激しないこともある腰髄神経刺激システムを外科的に埋め込まれる。
本発明のいくつかの臨床実施形態は、ＯＡＢ及びその症状の効果的な治療を提供するのに役立つことがある。療法は、末梢神経系又は中枢神経系（例えば、脊髄）に印加される電気神経刺激によって送達でき、経皮針電極、従来の埋め込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）、ＢＩＯＮ（能動モデル又は受動モデル）、ｅＴＥＮＳ、従来のＴＥＮＳ、磁気刺激、超音波刺激、又は神経活性化の任意の他の臨床的に実現可能な方法により達成できる。一実施形態では、療法は、所定のタイムスケジュール（例えば、日々、週次等）で繰り返される有限持続時間（例えば、３０〜６０分）刺激を伴うことがある。ＳＡＦＮ求心経神経等の、標的を活性化するために使用される神経刺激技術に応じて、療法は臨床の場で、又は自宅システムとして、又は他の方法で提供できる。図３４〜図４１に提示されるデータに基づいて、２０Ｈｚの周波数、２００μｓのパルス持続時間、及び被験者の感覚閾値の約１ｘ〜２ｘ（例えば２５μＡ）及び不快感を生じさせる感覚以下の刺激振幅で送達されるＳＡＦＮ刺激は、ＯＡＢ症状の改善された抑制、及び多くの患者中で好ましい応答率を提供するはずである。刺激周波数（２Ｈｚと５０Ｈｚの間の）、刺激振幅、及びさらに刺激の部位を修正するオプションは、例えばＳＡＦＮ療法に対する長期のコンプライアンスを改善する刺激プロトコルのために、臨床医が「カスタマイズされた刺激プロファイル」をプログラムするための追加のツールを提供する。刺激波形（例えば、正弦波）及びパルス幅の変化も、効果的な療法の達成に寄与することがある。
通常は感覚神経刺激中に遭遇する−錯感覚と関連付けられる潜在的な問題等のいくつかの副作用は、ＳＡＦＮ及び本明細書に開示される他の標的の場合、刺激の時変パラダイムを有する刺激プロトコルを使用することによって回避されてよい。これは、例えば、刺激振幅、パルス幅、周波数、波形、又は任意の他の関連するパラメータの周期的な増加及び減少を含むことがある。例えば、刺激信号をオフにするよりむしろ、それは選択された間隔について持続時間又は振幅に関して３０％〜５０％低減されてよい。これらの変化は、ミリ秒、秒、分、又は時間の期間にわたって発生することがある。さらに、これらのパラメータの１つ以上は、同時に又は異なる所定の時間で変えられてよい。これらの変化は、装置５０の刺激プロトコルによって制御できる。
実施形態では、ＳＡＦＮ刺激療法（例えば３０分の神経刺激）は、尿サイクルにわたって無作為な時点で提供されてよく、又はＳＡＦＮ刺激療法はサイクル内の特定のポイントで送達されるように臨床医によって指示されてよい。例えば、ＯＡＢを治療するためのＳＡＦＮ療法は、排尿の直前又は後、膀胱停止期間の初期段階（最高で膀胱容量の５０％まで）、膀胱停止期間の後の段階（膀胱容量の５０％と１００％の間）、又は排尿期間中で、最も効果的であってよい。療法は、埋め込まれた装置若しくは外部装置の療法期間によって自動的に、又は患者によって識別されるサイクル中のポイントで提供できる。例えば、患者は、外部装置７２を使用してこれを埋め込まれた装置１１０に示してよく、又は単に外部神経刺激装置デバイスを操作して療法を提供してよい。
刺激プロトコルの評価及び調整
刺激パラメータは、ＳＡＦＮ療法等の療法の治療効果、患者の快適さ、又は両方を改善するために修正されてよい。図５２に示される刺激６２８の評価は、急性の変化（ほぼ刺激中）について発生することがあり、又は刺激試験が患者に提供された後数分間、数時間、若しくは数日持続することがある長期の「刺激後変化」について発生することがある。評価される測定された変化は、膀胱圧（図５３ａに見られる１つ以上のセンサ６３４によって得られる）若しくは最大膀胱容量等、生理的であってよく、又は患者の症状を使用して評価されてよい。評価は、少なくとも２つの異なるタイプの刺激プロトコル（例えば、２つの異なる部位に対する、又は異なる刺激信号を使用する）を提供する刺激プロトコルを活用してよく、患者の応答は、図５２の以後の刺激６３０を調整又は選択するために評価できる。
さらに、図５２を参照すると、一方は急性治療のために一方は長期にわたる（又は長期の刺激後の）治療計画のために、２つの異なる刺激プロトコルを誘導するパラメータ値が、独立に実行され６２６及び／又は評価され６２８てよい。急性治療は、長期治療のために実施される治療プログラムに加えて、又は治療プログラムの代わりに発生してよい。例えば、周期的な低振幅ＭＰＮは特定の患者の連続治療（慢性パラダイム）に最良であってよいが、急性の事象（例えば、膀胱緊急性の感覚の増加）があり、患者が迅速且つ補足的な療法を望む（例えばよりよい症状緩和を得るため）場合、急性刺激プロトコルが、差し迫った症状（複数可）に対処するために選択できる。
一実施形態では、評価は埋め込み後の間隔で発生することがあり、患者はストレス要因としての機能を果たす、ある量の水（例えば、コップ２〜５杯）を飲むように依頼されてよい。患者は次いで、排尿の衝動が発生するまで待機する。評価期間は、少なくとも２つの異なる標的に少なくとも１つの標的信号を提供してよく、被験者は、刺激プロトコル中と刺激プロトコル後の両方の「主観的な衝動」を評価するように、刺激中と後（長期影響）の両方で要求されることがある。プロトコルは、少なくとも２つの刺激部位／信号を評価するために使用できる。評価プロトコルの実施形態では、所与の標的のための刺激周波数は、２Ｈｚから２５又は５０Ｈｚへと、３〜４Ｈｚずつ増加される。各設定は所与の持続時間（１分等）続くことがあり、被験者は、衝動の口頭による表示又は他の表示を提供できる。これは、第２の候補部位について繰り返すことができる。これらの術後試験により識別される最も効果的な刺激プロトコル（複数可）が、以後療法中に使用できる。
選択的な神経枝刺激
先行技術は、ＯＡＢ等の下部尿路機能障害を治療するためのＭＰＮ標的、ＬＰＮ標的、及びＰＴＮ標的の刺激間のなんらかの臨床上著しい差異を以前に示していない。ＰＴＮよりむしろ、ＬＰＮ又はＭＰＮの刺激を試みるもっともらしい理由は、これらの標的が、これらの不必要な間隔に寄与するＰＴＮ線維の総数を最小限に抑えること、又は踝部位（例えば、腓腹神経）内の非標的神経線維の同時に起こる活性化を回避することのどちらかによって、一部の被験者の疼痛又は不快感のレベルを減少させ得るだろうということかもしれない。別の理由は、足の中のＰＴＮ枝の電気活性化がＴＥＮＳを用いて達成されてよく、したがって経皮ＰＴＮ刺激より臨床的に実行するのがより容易と見られるだろうということである。しかしながら、本明細書に提示されるデータは、これらの異なる神経標的の電気刺激がＯＡＢ患者での異なるレベルの治療効果につながることがあるという臨床上の優位点を示唆し、つまり、１つの刺激部位に対して抵抗性を示す患者は別の標的神経に対して非常に異なって応答することがある。したがって、埋め込み可能な神経刺激装置は、これらの神経標的（ＰＴＮ、ＬＰＮ、ＭＰＮ、及びＳＡＦＮ）の複数の選択的活性化を可能にすることによって改善されてよい。例は、ＰＴＮ幹の刺激は療法利益を提供しないが、ＰＴＮ神経枝の１つが所望される療法を提供する、患者である。
ここに示される新規の結果は、ＰＴＮ、ＬＰＮ、ＭＰＮ、及びＳＡＴＮの電気刺激が、膀胱機能／失禁、及び関連して、例えば膀胱、尿道括約筋、腸、子宮（女性では）、直腸、及び肛門括約筋等の、他の腹部臓器及び／又は骨盤臓器内の他の機能標的の制御を独立に且つ固有に提供する（又は制御に関して効能が少なくとも異なる）ことを支持する。これらの末梢神経標的のいずれか１つに、又はその対応する脊髄根の１つ以上に選択的な神経刺激を提供するシステムは、固有の且つ効果的な療法結果を達成するために使用できる。さらに、治療応答は、周波数依存的及び／又は振幅依存的な様式で、神経標的で変わることがある。さらに、これらの神経標的の少なくとも２つの内の少なくとも１つを弁別的に且つ独立して調節するために異なる刺激入力（複数可）を提供することは、それ自体で治療結果を達成してよく、又はさらにＰＴＮ等の単一の神経標的を電気的に刺激することの治療有効性を増強する。経時的に刺激部位を交互にすることにより電気的な神経収縮療法を送達することは、交互作用効果のリスクを減少させること（例えば、正味刺激結果が、神経標的の１つだけが刺激される場合に得られるものと比較して、膀胱調節有効性の減少を生じさせる場合に発生することがある）、及び２つの部位が同時に刺激される場合に電池等の電源に対する需要を減少させること等の、優位点を提供してよい。神経標的を交互にすることはまた、単一の標的の長期神経刺激に関係する適応プロセス、馴化プロセス、又は補償プロセスのリスクを減少させるのに役立つこともある。
例えば、図１３、図１４、図３６、及び図３８に提示されるデータは、ＬＰＮ、ＮＰＭ、ＳＡＦＮ、若しくはＰＴＮの第１の神経標的を刺激することによって得られる治療効果が、効果的でないことがあり、又は代替の神経標的を刺激することよりも効果的ではないことがあることを示す。第１の標的が療法基準を満たさない場合に第２の標的を刺激するように構成されるシステムは、利益の改善を提供できる。候補標的を評価するために、方法は、連続的に、同時に、及び独立しての少なくとも１つで複数の神経標的の少なくとも２つを刺激する、少なくとも１つの刺激装置電極を埋め込むこと３０を含むことがある。実施形態では、評価プロトコル３４は、５Ｈｚ、１０Ｈｚ、１５Ｈｚ、２０Ｈｚ、２５Ｈｚ、及び３０Ｈｚ等の２つ以上の周波数又は速度で第１の標的を刺激する等の、評価プロトコルを使用して動作する。療法は、刺激中に、又はこれらの周波数の少なくとも２つのそれぞれが患者の刺激を提供するために使用された後の数分、数日、数週、若しくは数カ月等の間隔の後に、評価されてよい。さらに、評価３４は次いで第２の標的について繰り返されることがある。少なくとも２つの標的を刺激することの結果は、次いで日々の肺雹の緊急性及び頻度等の基準について評価できる。実施形態では、信号の周波数が選択される場合（例えば、最良の標的と第２の最良の標的を独立して生じさせた２つのプロトコル及び部位を使用して）、標的のそれぞれが単独で刺激され次いで両方の標的が組み合わせて刺激される、追加のステップが達成される。刺激プロトコルは、１つの刺激部位又は両方の刺激部位のどちらかで最大の治療応答を生じさせた、神経刺激６２６を提供できる。代わりに、１つの部位のみが療法を生じた場合、次いで第２の部位は使用されないことがある。治療効果の評価は、刺激中又は刺激後のどちらかにプロトコルで使用された異なる刺激信号について評価できる。評価が刺激中に発生する場合、評価は、例えば、被験者の主観的な格付けを測定することを含んでよく、又はセンサによって検知されるデータであることがある。刺激後では、評価は排尿日誌又はオンラインデータベースに記録されるデータを含んでよい。
実施形態では、ＰＴＮの少なくとも１つの神経枝の刺激のための埋め込み可能なシステムは、距骨より遠位である患者の足の中の部位の標的の近くに埋め込まれる刺激装置なしに発生することがある。ＰＴＮ枝は遠位に足の中で物理的に別々になるが、ＩＰＣとともにこの領域を使用することは不快であることがあり、部品の移動に繋がる傾向があり、圧力及び進路変更に起因してシステム構成要素及び周辺組織の損傷及び複雑化のリスクを高めることがある。さらに、踝の近くに位置する神経刺激装置から足の場所へリード線を進めることは、リード線の脱落及び破砕等の問題が起きる傾向がある。各ＰＴＮ神経枝に外科的にアクセスすること（例えば内果場所の高さで又はわずかに下で）、及びこの単一の解剖学的な領域内で選択的な枝刺激を提供することは、足の中でより遠位に刺激部位に依存することより、より適切であることがある。ＰＴＮ枝は、ＬＰＮを刺激するために第１の神経カフを、及び次いでＭＰＮを刺激するために第２の神経カフを使用して、外科的にアクセスされてよく、又は多接点神経カフ、リード線、又は電極アレイ６６２の異なる接点が、ＰＴＮがこれらの枝に分かれる部位の近くで使用されてよい。代わりに、少なくとも１つの導電性の「歯」又は楔で構成される電極リード線は、例えば、神経組織の過剰な損傷を避けるために神経外科医によって、埋め込まれる場合に、ＰＴＮの少なくとも１つの神経枝を刺激するために便利に使用できる。複数の歯は、複数のＰＴＮ枝を選択的に刺激するために使用できる。例えば、複数の歯は、長手方向維管束内電極（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｉｎｔｒａｆａｓｃｉｃｕｌａｒ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）（ＬＩＦＥ）等の装置を使用して提供できる。代わりに、より問題があるが（上述されたように）、足自体での１つ又は複数の標的神経枝もまた、少なくとも１つの埋め込み可能な刺激装置による選択的なＰＴＮ神経枝刺激を提供するために使用されてもよい。
本明細書に提供される新規の神経枝データが、一部の患者にとって、少なくとも所与の周波数及び振幅（及び標的に刺激を与えるために使用される１つ以上の電極接点の集合）について、選択的な神経枝刺激が完全ＰＴＮ幹刺激よりもより効果的な膀胱活動の急性又は長期の調節を生じさせることがあることを示したので、本発明の主要な優位点は、完全なＰＴＮ幹よりむしろＰＴＮ神経枝の１つを刺激することに依存する、刺激プロトコルを提供することである。開示されたシステム及び方法は、少なくともいくつかの動物について、刺激信号が、刺激周波数、刺激振幅、及び神経標的の少なくとも１つに基づいて興奮又は抑制のどちらかを生じさせることがあるという調査結果に基づく刺激プロトコルを実現するように設計されてもよい。特定の神経枝又は関連する脊髄根は、１つ以上の刺激パラメータに応じて膀胱の興奮又は抑制を生じさせてよい。本明細書に開示されるデータは末梢神経系の遠位部位での電気神経刺激から導出されたが、本発明は、これらの末梢経路に相当し、且つ本明細書に示されるものとうまく並べられる結果を生じさせることがある、脊髄標的のための新規の刺激パラダイムも裏付ける。さらに、ちょうどＬＰＮ刺激が患者で効果的でないことがあり、ＭＰＮ等の異なる標的が、選択的に刺激される場合によりよい療法を提供できるように、これは脊髄刺激場所に当てはまってよい。末梢又は脊髄の両方、又は２つの混合について、少なくとも２つの標的の組合せ療法は、単一の部位よりも優れた療法を提供してよい。
埋め込み後に、１つのみが患者に利益を提供することが判明する場合、１つのみに依存するかもしれないが、システムは、少なくとも２つの神経標的に独立した刺激を与えてよい。いくつかの例では、ＬＰＮ刺激及びＭＰＮ刺激の組合せは療法利益を提供しないことがあり、又はより劣った利益を提供することがあり、次いで同じ刺激周波数が療法の標的を調節するために使用される。実施形態では、埋め込まれた神経刺激装置の刺激プロトコルによって使用される方法は、意図された膀胱調節を生じさせるための成功した刺激パラメータ（例えば周波数、振幅）を引き出すために第１の標的の刺激を提供し評価する第１のステップを有する。このステップは、次いで第２の標的候補について繰り返される。２つの標的は次いで、改善された療法を提供するためにともに使用されてよい。しかしながら、療法はまた、単独で提供されるどちらの刺激に対し組み合わされた刺激（例えば、同時に、周期的に、又は交互に等で提供される）が改善された治療効果を提供することを保証するために、成功する刺激信号を使用して標的を組み合わせる場合に評価されるべきである。さらに、療法の過程で、十分な治療上の利益が持続されない場合、次いで第２の標的を追加する又は刺激プロトコルから除去する（すでに存在している場合）ことができる。
本明細書に提示される結果は、ＰＴＮ及びＳＡＦＮの刺激が、少なくとも部分的に異なる膀胱調節機構／経路に関係することを示唆する。例えば、大幅に低い刺激振幅は、ＰＴＮに比較してＳＡＦＮを使用して膀胱活動を調節するために効果的であり、その枝は異なる膀胱反射機構を示唆している。周辺標的部位で見られる差異は、対応する脊髄神経根が異なる中枢反射系及び末梢反射系を通して膀胱活動も調節することを示唆する。したがって、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４（ＳＡＦＮ神経根）は、膀胱機能を調節するために一般的に使用されるＳ３からの異なる感覚入力を提供してよい。さらに、この特性は、Ｌ５〜Ｓ４（つまり、脛骨神経根）を含む脊髄根の完全な集合にも及ぶことがある。Ｓ３若しくは他の脛骨神経根の代わりに、又はＳ３若しくは他の脛の神経根との組み合わせでＬ２及び／又はＬ３、及び／又はＬ４の刺激は、異なる仕組みを使用して障害を治療することによって過活動膀胱等の骨盤底障害の一部の患者での療法を改善し得るという結果になる。係る調節は同様に、膀胱活動の抑制又は興奮のどちらかを提供してよい刺激信号特性−少なくとも刺激周波数及び振幅を含む−に敏感であることがある。ＳＡＦＮは、おもにＬ３神経根及びＬ４神経根を介して、及びより低い程度に周囲のＬ２根及びＬ５根を介して膀胱調節効果を生じさせる可能性がある。複数の脊髄神経根の電気活性化は、複数の脊髄標的を活性化する、下腿での末梢ＳＡＦＮ刺激により生じる治療効果に類似する治療効果を生じさせるために必要とされることがある。実施形態では、神経刺激装置は、第１の電極刺激装置に第１の刺激信号を提供してＬ３又はＬ４神経脊髄根標的の少なくとも１つを刺激し、第２の電極に第２の刺激信号を提供してＳ３脊髄根神経標的を刺激する、刺激プロトコルで構成される。
異なる振幅及び周波数の組合せを有する刺激信号の、同じ刺激部位で膀胱興奮又は膀胱抑制のどちらかを引き起こす能力は、上記で開示される部位以外の他の脊髄神経根刺激部位に及ぶことがあり、係る標的はＴ１〜Ｓ４の間で選択される。下腿で周辺で刺激されるＳＡＦＮは、これまで膀胱活動を調節するための刺激の最も効果的な部位であると示され、Ｌ３根〜Ｌ４根がより敏感であってよいことも示唆する。２Ｈｚ及び５０ＨｚでのＬＰＮデータは、最も強力な興奮の急性応答及び長期応答を示す。ＰＴＮ刺激はこの反射も示すが、これはおもにＬＰＮによって伝達されると考えられる。つまり、ＬＰＮの選択的刺激は、興奮を生じさせる上でより効果的であってよい。
刺激プロトコルの実施形態は、脊髄神経集合３（Ｓ１根、Ｓ２根を含む）に対応してよいＬＰＮ刺激結果、及び脊髄根集合４（Ｌ４根、Ｌ５根を含む、Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ａｎａｔｏｍｙ，Ｆｒａｎｋ Ｎｅｔｔｅｒを参照）に対応してよいＭＰＮ刺激結果に基づいてよい。脊髄神経根のこれらの２つの集合は、ＬＰＮ刺激及びＭＰＮ刺激について本明細書に提示されるデータに示される応答差を利用するために、集合３から選択される少なくとも第１の神経標的、及び集合４から選択される第２の神経標的を刺激するように構成される刺激プロトコルで使用されてよい。これはＬＰＮについて見られたので、例えば、Ｓ１及びＳ２は、特に２Ｈｚ及び５０Ｈｚの刺激周波数で、他の標的よりも膀胱興奮を提供するのにより有用であってよい。
ＬＰＮは本明細書に提示されるラットデータ結果で効果的であると判明したので、ＬＰＮと腓腹神経の両方がＳ１、Ｓ２脊髄根で終端するので、腓腹神経（及び対応するＬ５、Ｓ１、Ｓ２脊髄神経とともにその皮神経枝）も効果的な末梢標的であってよいことを示す。同様に、坐骨神経、大腿神経、及び外側皮大腿神経の枝も、それらの脊髄根の起源のため、適切であってよい。個々の神経枝を選択的に刺激することは本発明の新規の特徴である。なぜなら、末梢神経枝、特にＬＰＮ及びＭＰＮ等の下肢の末梢神経枝の選択的な活性化は、神経幹全体の刺激とは異なる／より優れた結果を生じさせると示されているからである。さらに、２つ以上の枝は異なる結果を生じさせることがあるので、刺激プロトコル及び関係する評価は、別々の神経枝を異なる標的候補として扱う刺激プロトコルの中にこの調査結果を取り入れるべきである。
実施形態では、評価処置は、患者の治療刺激の開始前に提供される。評価処置では、被験者は、少なくとも２つの一時刺激リード線を使用して刺激される。リード線は、第１がＬ２〜Ｌ４の部位を刺激するために埋め込まれ、第２がＬ５〜ｓ５の部位で刺激するために埋め込まれる、Ｌ２〜Ｓ５であるように選択される少なくとも２つの神経標的を刺激するように構成される。刺激の提供中、及び刺激の提供後の両方で、検知されたデータ及び／又は患者による主観的な評価は、膀胱機能及び関係する症状に対する急性の影響及び／又は長期の影響を評価するために患者から入手されてよい。治療中に、評価処置中に改善された療法結果を提供した１つ以上の標的及び刺激信号が、治療プロトコルによって提供される以後の療法のために選択される。
実施形態では、ＯＡＢを治療するためのシステム及び方法は、Ｂｏｔｏｘの膀胱壁６２９の中への経尿道的注入、髄膜注射、又は経口消費等の薬物療法を含む。薬物は、効果的な膀胱調節を提供し、且つまた神経刺激によって引き出される不要な副作用を減少させるより幅広い範囲の神経刺激パラメータを可能にするために、提供又は調整されてよい。例えば、薬物を提供することは、より低い刺激レベルで療法利益を得ることを可能にしてよい。薬物に対する調整は、例えば経口投薬、注入あたりの量、薬物濃度、及び注入の場所の数を含んでよい。さらに、電気刺激の提供は、必要とされる薬物の量、及び過活動膀胱を治療するために使用される薬物療法の関連する副作用を減少させることがある。電気療法及び薬物療法の組合せは、薬物使用の減少、又は刺激中の電気エネルギーの振幅の低減、又は両方を必要とする相乗的な治療結果を生じさせてよい。
多様な刺激
神経刺激は、多様なモダリティの刺激信号に依存することがある。超音波を送達して組織を刺激するために使用できる超音波変換器の例は、（ともに「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ ｆｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｕｓｉｎｇ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ」と題する）米国特許出願第２０１５００２５４２２号及び第２０１４００９４７２０号、並びに第２０１１０２１３２００号（「Ｏｒｇａｓｍａｔｒｏｎ ｖｉａ ｄｅｅｐ−ｂｒａｉｎ ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ」）に開示されている。先行技術は、いかなる方法でも刺激エネルギーを吸収する、反射する、又は集中させるために埋め込まれた受動素子を使用しない。供給されたエネルギーと共鳴するように設計されるＩＰＣの提供はない。米国特許出願公報第２０１４０３１６４９９号及び第２０１３００９６６５６号（ともに「Ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ」と題する）及び第２０１００１３０８６７号（「Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｒｅｓｏｎａｎｔ ｄｐｏｌｅ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃａｌ ｕｓｅ」）は、音を電気刺激に変換するために使用されてよい、有益な特性及び構成を有する材料を開示する。これらの特許公報は、すべての目的のためにその全体として参照により本明細書に援用される。本発明の原理に従ってＯＡＢの治療で末梢神経刺激を生じさせるために等、局所的な組織内で調節エネルギーを集中させるために音を吸収又は反射することの使用は、上述の先行技術によって開示されていない。ＩＰＣは、ポリフッ化ビニリデン、セラミック、結晶金属石英を含む材料から作られるように選択されてよい。ＩＰＣは、実際には超音波に対して透明である生体適合性コーティングを有することがある。２つのＩＰＣが別々に活性化される場合、第１の材料及び第２の材料は、第１の及び第２のＩＰＣが第１のＩＰＣの共鳴周波数に類似する周波数を有する信号に露呈される場合に、第２のＩＰＣが著しい振動を生じさせない、十分に異なる共鳴周波数（及び音を吸収する又は反射することに関係する他の関連音特性）を有するべきである。先行技術は組織を刺激するために適している超音波の周波数を示唆するが、十分に低い音又は振動の他の周波数も本願では有用であってよい。ＩＰＣのサイズ、形状、及び密度は、ＩＰＣが入信エネルギーによって最大限に活性化されるように調整できる。
追加の刺激装置実施形態
ここで開示される方法及びシステムは、選択的神経刺激を提供するためにいくつかの代替実施形態を活用してよい。下腿の神経標的は互いに非常鬼近いことがあるため、多様な実施形態が、本開示発明の原理に従って選択的刺激を提供する上での優位点を提供してよい。図４２〜図５１では、神経及びシステム構成要素の相対的なサイズ、位置、及び形状は制限的であると意図されず、説明のためだけに提示される。図４２は、選択的神経刺激を提供するための多様な戦略を実行するために使用できる、いくつかのシステム構成要素を示す。実施形態では、刺激装置は、壁内面５８２ａ及び壁外面５８２ｂを有する、上面５８０ａと底面５８０ｂとの間に非導電壁のある上面５８０ａ及び底面５８０ｂを含む可撓の環状又は半環状（つまり凹状）の神経カフを含む。複数の電極接点５８６が内側壁５８２ａに配置される場合、このようなものは、埋め込み中、神経幹、例えばＭＰＮ及びＬＰＮの中の標的神経又は神経束の近くに位置決めされてよい（それは内果に近い高さでは見えることもあれば、見えないこともある）。導電経路５８４は絶縁されてよく、接点５８６に電力を供給できる。代わりに、接点５８６が設けられていない場合、次いで導電経路は、電極接点自体として機能を果たすために設置されないことがある（又は部分的に絶縁されることがある）。各導電経路５８４は複数の導電コンジットを含んでよく、示される２つの接点５８６の集合よりも多く独立して動作できる。電極接点５８６の標的神経に対する物理的な近接は単純であり、埋め込み中の設置は、標的神経枝が接点によって直接的に刺激できるようにしてよいが、別の実施形態では、刺激プロトコルは、選択された神経又は神経幹内の神経枝を標的にするよう（例えば、ＰＴＮ内のＬＰＮを標的にするよう）電場を誘導するために、異なるパターンの電気接点５８６を活性化する。電極アレイを使用する電流ステアリング（電場の空間バイアス）は周知であるが、ＰＴＮ全体よりむしろ神経選択枝を刺激する利点は、ここに提示されるデータの以前には既知でなかった。「Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃａｌ ｌｅａｄ」と題する米国第８５０９９２０号は、この特徴を可能にし得、参照により本明細書に援用されるシステムを開示する。電気信号は、神経刺激装置から刺激信号を伝達するマルチストランドケーブル５８８によって、電気接点５８６及び経路５８４に伝送できる。代わりに、超小型回路網が、多重化及び信号ルーティングを可能にするために底部側５８０ｂとストランドケーブル５８８との接合部に設けられてよい。信号ルータ及びストランドケーブル５８８と導電経路５８４都の間の経路は、明確にするために図４２には示されていない。さらに、神経カフは、埋め込み中より完全に閉じられるように設計されてよいが、説明のために本形式で図示される。実施形態では、１つだけ又は２つの電極接点が使用され、これらのそれぞれは、全長、全幅、又は神経カフの内面全体の大部分に沿って伸長する等、カフの大きな面積内に存在するように実現されてよい。
実施形態では、少なくとも一部の電気接点５８６及び経路５８４は、神経カフの外側壁５８２ｂに位置決めされる。したがって、図４２の例では、内側壁電気接点刺激装置は、ＰＴＮ、ＬＰＮ、又はＭＰＮ等の第１の神経標的で刺激するために役立ち、外壁刺激装置は、ＳＡＦＮ等の第２の神経標的で刺激できる。内側壁及び外側壁５８２ａ、５８２ｂは導電性ではないので、接点が端縁から離れて位置決めされる場合、次いで標的＃１の刺激は、十分に絶縁されるべきであり、且つ第２の標的＃２の調節を防ぐべきである。図４２は原寸に比例して描かれておらず、左を向く矢印は、神経カフが、埋め込み中に外科医によりＰＴＮ神経の近くに位置決めされ、さらにＰＴＮ神経に巻き付けることもできることを示す。いくつかの解剖学上の領域では、ＳＡＦＮはＰＴＮよりもはるかに遠く、したがってより適切な実施形態が、例えば、ＰＴＮ陰茎幹の残りから切断された可能性がある、ＬＰＮである左の神経線維及びＭＰＮである右の神経線維を示すだろう。カフは、ＬＰＮ枝及びＭＰＮ枝へとＰＴＮが分岐する部位の近くに埋め込まれる場合に、選択的なＬＰＮ／ＭＰＮ刺激にとって役立つことが判明することもある。
図４２はまた、例えばＳｔｉｍｗａｖｅによって生産される装置に類似することがある、電池式の無線電力型（例えば、ＲＦ／磁気／マイクロ波）駆動装置等のマイクロニューロスティミュレータ装置６３８も示す。装置６２８は、無線電力信号及びデータ信号６４６を提供するために構成される、図５３ａに示される外部装置６３６から無線で電力を入手するために、ＲＦエネルギーを活用してよい。ここに示される神経刺激装置６３８、６４０は、それらの筐体上に電極をもたないが、これら、並びに他の図で図示されるものが、それらの筐体上に１つ以上の電極接点を配置させてよいこと、及びこれらがそれらの外部の回りで放射状に伸長してよい、又は多極パドル電極上に見られる構成に近づくその表面上の電極グリッドアレイとして実現されてよく、さらに装置６３８が刺激を提供するために電極リード線と通信できることが理解される。実施形態では、装置６３８又は装置の少なくとも一部分は、埋め込み中のＰＴＮ等の神経幹の中に注入でき、又はＰＴＮの近くの組織の中に注入できる。装置６３８は、その上面及び底面に刺激を提供できる電極接点を有してよく、又は接点は、装置６３８の長さに沿って存在してよいが、これらは各図に示されていない。単一の装置が使用される場合、１対の接点は、埋め込まれた装置から空間的に配置された（例えば左に）神経標的を刺激するために装置６３８の表面の特定の部分に存在してよく、一方で他の接点は装置の位置に対して異なる神経標的（例えば右側）を刺激するために反対面に存在する。ＩＰＣ設計と同様に、装置６３８は、装置を定位置に固着するために歯、又はアンカーを具備してよく、及び装置が次いで定位置の中に縫合され得るように縫合糸が通ることを可能にする、その本体に沿った少なくとも１つの輪等の他の取付け手段を有する。複数の装置６３８が具備される実施形態では、第１の装置はＭＰＮ等の第１の標的を刺激するために埋め込まれてよく、且つ第２の装置６４０はＬＰＮ等の第２の標的を刺激するために埋め込まれてよい。２つ以上の神経刺激装置６３８、６４０が設けられる場合、これらは、分散型神経刺激システム６４２を実現するために、２つ以上の装置を操作することによって組合せ刺激プロトコルを提供するように構成される同じ外部装置ＥＸＤ６３６から、動力を得て且つ制御され得る。
すべての目的のためにその全体として参照により本明細書に援用される、「Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃａｌ ｌｅａｄ」と題する米国特許第８５０９９２０号は、その内面に沿って長手方向に配置される複数の接点を有する電極リード線を開示する。本発明に関係する実施形態では、１つ又は複数の電極は、神経の特定の集合に、又は神経の束の中の神経線維に電気信号を選択的に印加するために利用されてよい。
代替神経カフ設計は図４２の右側に示され、独立して操作可能な電気接点５８６及び経路５８４ａ、ｂを有する、第１のカフエンクロージャ５９２及び第２のカフエンクロージャ５９４を含む（追加の接点及び経路は、明確にするために図示されない）。ルーティング経路５９０は、刺激信号５８８がそれらの意図された神経標的に到達するように、マルチストランド刺激装置電極５８８（神経刺激装置に接続される）と導電経路５８４ａ、５８４ｂとの間で信号を通信する。
図４３は埋め込み可能な神経カフの代替実施形態を示し、ここで電極接点６２０ａ、６２０ｂは第１の神経標的１を刺激するように位置してよく、且つ６２０ｃ、６２０ｄは、刺激装置コンジット５８８ｃによって供給される刺激信号を使用して、第２の神経標的２を刺激する。す電極接点は、カフが外科医によってどのようにして埋め込まれるのかに応じて、カフの内部又は外部だけに存在してよい。神経カフ自体は、導電材料から作られてよい（及び部分的に又は完全に非導電材料で被覆されてよい）。
図４４に示される代替実施形態では、剛性であってよい、又はシリコン等の可撓材料から部分的に作られてよい非導電バックプレート６０２上に存在する２つ以上の非導電分離壁６０４ａ、６０４ｂ、６０４ｃを有してよい神経カフ電極設計が示される。２つ以上の神経のそれぞれは、壁６０４によって分離される管の１つの中にそれぞれが存在するように神経カフの中に設置される。実施形態では、第２の（完全な又は部分的な）バックプレートは、埋め込み中に第１のバックプレート６０２の反対に設けられる。このようにして、壁は包囲された経路を画定できる。チャネルは平行でなくてよく、選択された神経標的に適合するように不揃いに間隔をおいて配置されることがある。
図４５に示される代替実施形態では、埋め込み可能な神経刺激装置６００は、神経カフ５９８ａ、５９８ｂ内の電極接点にマルチストランド経路５８８ａ、５８８ｂを通じて固有の信号を送信することによって、独立したやり方で２つの神経標的、例えばＬＰＮ及びＭＰＮ（この場合は神経１及び神経２と名付けられる）を調節するために信号を送信できる。神経カフ５９８ａ、５９８ｂが導電材料を使用して単に実現される実施形態では、これらは刺激装置自体として機能を果たしてよく、接点は設けられない。神経カフ５９８ａ、５９８ｂは、埋め込み可能な装置６００と連動するよりむしろ外部刺激装置と連動するために対にされる、ＩＰＣとして機能してよい。どちらの場合も、部分的なカフ若しくは完全なカフが、形成される、又は内側空間が神経標的を収容できる半径を有するように、閉じられた位置でそれらを偏向する材料から製作されることがある。実施形態では、カフは、カフを神経に緩やかに巻き付けることを可能にする、薄い可撓導電材料から作られてもよい。ＩＰＣは、ｅＴＥＮＳを提供できるように、導電性である少なくとも１つの表面を有することがある。実施形態では、弾性ケーブル又は変形可能なケーブルが、神経に対してそれを偏向させ移動を防ぐために、カフの回りに巻き付けられてよい。ＩＰＣは２つの異なる長さを使用して実現されてよく、選択的な神経枝刺激を提供する容易さ及び精度を高めるために、図示されるよりも遠く離れて埋め込まれてよい。さらに、神経カフを使用する神経刺激装置を示す図では、これは、脳、脊髄、又は末梢の標的の刺激を提供するため多くの場合に使用されるように、リード型の単一接点電極アレイ又は多接点電極アレイを使用して実現できるだろうことが理解される。例えば、電極は、手術後の回復を改善するために、ステロイド溶出コーティングを有する１つ又は２つの列パドル型リード線又は受動先端リード線として実現できる。実施形態では、神経カフは、埋め込み可能なパルス発生器がその後刺激を提供するためにｅＴＥＮＳの後にカフを使用してよい場合に、神経刺激装置によって提供されるコンジットに付着するアダプタで構成できる。
図４６に示される代替実施形態では、埋め込み可能な神経刺激装置６００は、例えばＰＴＮ及びＳＡＦＮ（この場合、神経１及び神経２）を調節して選択的な神経刺激プロトコルを実現するために刺激信号を提供できる。これは、膝下の場所に、及びＳＡＦＮ刺激が効果的であることが分かっている場所の近くに神経刺激装置６００を位置決めすることによって達成できる。電極接点５８９ａは、神経刺激装置６００のケーシングの導電領域、又は陰極電極となるように設計される刺激グリッドアレイを使用してＳＡＦＮ（神経２）に刺激を提供でき、接点５９８ａは、陽極又はその逆として機能を果たすことがある。代わりに、接点５８９ａ及び５８９ｂは、提供されるバイポーラ刺激のより限局的な場を可能にするために、筐体上に、又はグリッドアレイを使用して、ともに設けられてよい。したがって、一実施形態では、神経刺激装置６００は、踝の近くに位置し且つ神経１を刺激するように構成されてよい神経カフ５９８ａ内の電極接点に、マルチストランド経路５８８を通じて、刺激信号を提供でき、一方で神経刺激装置は脚でより高く位置し、神経刺激装置筐体又は後退上の接点は、ＳＡＦＮの少なくとも１つの枝の刺激を提供する。
代替実施形態では、刺激装置カフ５９８ａは、ＭＰＮ及びＬＰＮの束等の異なる束の軸索のサブセットを選択的に活性化するために、ＰＴＮ等の末梢神経のために横断方向で挿入できる横断方向維管束内マルチチャネル電極（ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ ｉｎｔｒａｆａｓｃｉｃｕｌａｒ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）「ＴＩＭＥ」として実現されてよい。他の実施形態は、長手方向維管束内電極（ＬＩＦＥ）、マルチチャネル電極を使用してよく、又は多極カフ電極も使用できる（Ｂａｄｉａら、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ ｉｎｔｒａｆａｓｃｉｃｕｌａｒ ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ， ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｉｎｔｒａｆａｓｃｉｃｕｌａｒ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｏｌａｒ ｃｕｆｆ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｒｖｅ ｆａｓｃｉｃｌｅｓ， Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｅｎｇ ２０１１年８（３）：０３６０２３）。実施形態では、カフは血管束の回りに完全に又は部分的に巻き付けられ、少なくとも１つの電極接点刺激装置は、その標的を刺激するためにカフの表面から伸長し神経標的の中に又は神経標的の近くで投射するように構成される。これは達成するのに外科的により容易であってよく、例えば、神経枝の選択的な神経刺激を提供する場合に、神経損傷を生じさせることのリスクがより少ない。療法の提供中に、電極接点が神経束のどの神経標的を刺激しているのかは既知でないことがあることに留意されたい。例えば、４つの接点があり接点＃３がうまく療法を生じさせる場合、次いでこれがＭＰＮを介して発生するのか、ＬＰＮを介して発生するのか、両方を介して発生するのか、それともそれ以外で発生するのかは既知ではないことがある。刺激プロトコル又は評価手順は、接点又は接点の組合せが刺激を提供するために使用されるように単に構成されてよい。本明細書に開示される結果は、異なる神経枝を選択的に刺激するために刺激プロトコル及び刺激装置を使用する、システムの使用を裏付けるために役立つ。したがって、一組の接点の特定の電極接点、又はより大きな組からの接点の特定の組を使用する（例えば、電界ステアリングを提供する）実施形態が指示される。本明細書中に提示される結果に先立ち、ＰＴＮ及びその枝は、刺激のために類似の結果をもたらす同等の標的として処理された。
実施形態では、少なくとも第１の神経標的に選択的に刺激を提供するために、少なくとも１つの刺激信号を少なくとも１つの刺激装置に提供するための刺激プロトコルを操作するために構成されたプロセッサを有する神経刺激装置を含む、過活動膀胱状態を有する患者を治療するためのシステムが提供される。少なくとも１つの刺激装置は、患者の中に埋め込まれるように適応され、且つ実質的に患者の膝と踵との間の場所で脛骨神経幹の一部分である少なくとも１つの第１の神経標的を選択的に刺激するように構成される。刺激装置は、適切な標的であるとして評価された（評価処置中に）後脛骨神経の一部分の隣に物理的に位置する、少なくとも１つの単一の電極接点を有してよい。代わりに、複数の接点が使用されてよい。刺激信号特性（例えば、周波数、振幅、極性）及び治療結果を生じさせることが判明している２つ以上の電極の集合の組合せの使用は、以後患者に療法を提供する刺激プロトコルでの値として設定できる。本実施形態では、刺激システムは、特定の電極接点が概念的に又は別の方法で特定の神経標的に位置づけられることを必要とせずに、後脛骨神経の異なる枝が異なる治療効果を生じさせることがあることを認識する戦略で動作する。成功する刺激パラメータは、試行錯誤によって評価され、その後使用できる。それにも関わらず、利用できる場合に、電極接点を特定の神経枝と並べるために解剖学的ランドマーク又は画像データを使用することは、システムの性能を改善し、且つ成功する刺激プロトコルを引き出すために必要とされる時間を減少させてよい。
図４７に示される代替実施形態では、神経カフ５９８ｃ、５９８ｄが示され、ここでカフ自体は非導電材料から作られる、又は金属核を有し、非金属材料で絶縁されることがある。この例では、電極接点５８６は、神経カフにとって外部である神経を刺激するように構成される。代わりに又はさらに、接点は、カフ内で神経を刺激するために、神経カフの内側壁上に位置してよい。内側電極接点及び外側電極接点５８６は、いくつかの異なる刺激信号を提供するよう独立して作動してよい。神経カフ５９８ｃ、５９８ｄは、完全に閉じられたシリンダとして示されるが、これはそれらの閉じられた位置に近づくためであり、これらは、技術で周知であるように、その偏向され、閉じられた位置に対してカフを開放することによって解くことができる。標的神経１及び２は、互いの近くに、又は本体の左側及び右側のＬＰＮ枝等、遠く離れて位置してよく、且つ２つの異なる神経刺激装置によって駆動されてよい。
図４８に示される代替実施形態では、神経カフ６０６が示され、シリコーン等の非導電性で可撓性の基板又は被覆金属箔のどちらかから作ることができる。カフ６０６は、少なくとも２つの電極接点６０８ａ、６０８ｂ、及び６０８ｃを有し、それらは、この例では、３つの神経又は神経束を刺激するように構成される。例えば、接点６０８ａ及び６０８ｃは、それらの破線により示されるようにページの中に向くカフ６０６の第１の側面上に配置され、一方６０８ｂは第２の側面、つまりページの外へ向く側面上にある。他の設計でのように、マルチストランドケーブル５８８ｃは、刺激装置接点に刺激信号を提供することがあり、追加の接点がバイポーラ刺激プロトコルを可能にするために提供されてもよい。カフの右端縁６０９は、カフをより確かに定位置に固定するためにカフをすべての３つの神経の回りに少なくとも１回、２回、又は３回巻き付けるのに十分な材料を提供するために、伸長されてよい。カフはまた、テクスチャで布に類似する生物適合性材料から作られることもあり、神経が緩く巻かれることを可能にする。縫合糸穴がまた、巻き付けを固定するため、及び適切な隣接するアンカーポイントにカフを固定するために提供されてもよい。実施形態では、電極接点のそれぞれは、代わりに、神経の回りに巻き付けられてよい非導電可撓材料中に存在する、外部で動力を供給される神経刺激装置によって実現できる。
平面図である図４９に示される実施形態では、神経カフ６０６が示され、接点６０８は３つの神経又は神経枝の回りに同心円状に巻き付けられているカフの第１の（内側）表面に存在する。接点に電気刺激を提供することに関係する要素は、見やすくするために図から省略されている。代わりに、ＰＴＮ、ＬＰＮ、及びＭＰＮに個々に係合する３つのループを含む螺旋リードアレイは、選択的な神経刺激を提供するためにうまく機能してよい実施形態である。
システムは、図４２〜図４７に開示されるカフ設計を使用するいくつかの方法でＬＰＮ及びＭＰＮ及びＳＡＦＮの少なくとも１つ等の神経枝を刺激するために、１つ又は複数の刺激装置電極を使用してよい。一実施形態では、ＬＰＮ及びＭＰＮ等の、少なくとも１つの神経枝は、完全後脛骨神経幹から標的神経枝の部分を分離することによって、又は分岐に隣接する神経にアクセスすることによって外科的にアクセスされる。例えば、神経カフは標的神経枝の部分に取り付けられ、電極接点は、外科的にアクセスされた後脛骨神経幹の一部分（例えば踝に近い）を使用して、神経枝をほぼ選択的に刺激するように構成される。この例では、図４８４に示されるように、１つの神経カフ５９８ａはＬＰＮ（この例では神経１）の断面に又は断面近くに付けられ、陽極５９８ｂはＭＰＮ（この例では神経２）の断面を刺激するために使用できる。神経カフが、埋め込まれた神経刺激装置デバイス６００とともに使用されない受動ＩＰＣとして機能する場合、次いで５９８ａ、５９８ｂは単に、少なくとも１つの外部刺激装置と連動するように対にされる導電スリーブとして実現されることがある。２つの神経枝の２つの断面がＰＴＮ神経幹を切断することによって人間の踝の近くで標的にされる場合、次いで埋め込み中にＬＰＮ及びＭＰＮは視覚的に確認できる。さらに、分離された神経断面を刺激すること、及び関連する検出されたＥＭＧ活動（又は視覚的に見られる筋肉運動）がそれぞれの筋肉グループ（例えば、ＭＰＮの場合脚の親指、又はＬＰＮの場合３つの小さな指）で記録されることを保証することによって、視覚的に行われた選択の正しい設置を確認できる。このようにして、ＰＴＮ、ＭＰＮ、及びＬＰＮはすべて単一の領域から刺激できる。
別の実施形態では、１つ以上の神経カフ５９８（例えば、図４７の５９８ｃ及び５９８ｄ）は、経皮的刺激を使用して神経枝の選択的な活性化を容易にするために使用でき、これによって経皮的針は、ＬＰＮ、ＭＰＮ、伏在神経、又は他の標的の選択的な調節を可能にし且つ選択的な神経枝刺激の一貫した提供を容易にするために埋め込まれている少なくとも１つの神経カフと電気的接触を行うために、患者の中に位置決めされる。明確にするために、経皮的刺激は、神経カフ等のＩＰＣなしでは、神経は手術なしに発見するのは困難であることがあるので、踝近くの単一の進入点を使用する場合、患者に選択的な神経枝刺激を提供するのが困難であることがある。１つ以上のＩＰＣは、神経標的上で又は近くで構成され、針を受け入れるように構成されてよい。患者又は医師は、針の先端が埋め込み可能なＩＰＣに触れるときを感じることができる。別の実施形態では、１つ以上の刺激装置は、意図された標的に対して埋め込まれた装置によって等、刺激を提供するために、神経幹の切断なしに、各標的神経又は神経枝に隣接して単に位置決めされる。
図４１の結果は、伏在神経を刺激するために使用される電流のサイズが、ＬＰＮ又はＭＰＮ等の他の神経標的を刺激するために使用されるより少ない振幅（例えば１６％〜５０％）であることがあることを示す。実施形態では、ラットでの約０．１２〜０．１８ｍＡの代わりに、約０．０２５〜０．１０ｍＡの範囲が使用されてよい。この低い方の閾値が人間でも見られる場合、次いでこれはエネルギー量（例えば電圧／電流）の減少、したがって神経刺激装置に電力を供給する電池の減りの少なさ、より小型の電池を使用する能力、再充電間のより長いサイクルの提供、及び下部の非標的下肢筋肉の意図しない刺激に起因する疼痛等の副作用のより少ないリスク、の優位点を提供してよい。代わりに、より高い振幅刺激が使用されてよい。選択的刺激が神経枝に向けられる場合、目的はその神経枝を刺激することであって、意図されない隣接する標的を刺激することではない。本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、後脛骨幹の選択的な刺激は、個々の枝ではなくむしろ完全な幹の意図的な刺激を示す。
刺激パラメータ（例えば振幅、パルス幅、及び周波数）を調整することの代替策として、ＳＡＦＮ線維の１つ以上のサブセットの選択的な電気活性化が、膀胱機能不全の効果治療を達成する効果的な手段を提供してよい。例として、図５０ａは、膝の高さの下の下腿の高さでこれを達成するためのシステムを示す。人間では、ＳＡＦＮは、下腿、踝、及び脚の異なる皮膚領域に刺激を与える複数の遠位枝を生じさせる複数の分割を示す。内側腓腹筋の高さで、電極の少なくとも１つの上面又は底面で少なくとも２つの接点を有する、多接点電極グリッドアレイ６１０は、筋肉層と皮膚層との間で皮下に埋め込むことができ、且つ埋め込まれた神経刺激装置６３２の刺激モジュール５４（図１８ａ及び図１８ｂに図示される）によって動力を供給されることがある。このアレイ６１０は、グリッドが神経刺激装置のハウジングの上に形成されない場合に、マルチストランドリード線６１１を介して接続される多様なタイプのエネルギー源（例えば、電池式刺激モジュール又は無線電力式刺激モジュール）によって動力を供給されることがある。神経刺激装置６３２は、グリッドアレイの上の１つ以上の列又は接点に少なくとも１つの刺激信号を提供して、療法ＳＡＦＮ刺激が得られるように空間的に集中又は分散した刺激信号を提供するようプログラムできる。例えば、活性電気接点の数及び間隔は、患者の応答プロファイルの優先順位に一致するように漸増できる。患者はうずき等の主観的な経験に基づいて手動で使用される接点を調整してよく、又はこれは検知されたデータを使用して、若しくは別の方法で行うことができる。このタイプの手法は、１つ以上の特定のＳＡＦＮ枝（複数可）の電気活性化が、例えば下腿の対応する部位又は取り囲む部位に対するケガに関係することがある（例えば異痛症）、厳しい痛みの感覚を引き起こす場合に、特に有効であることがある。
図５０ａは、内果の高さに又は近くに埋め込むことができる、本発明の多極電極の別の実施形態を示す。この解剖学上の場所は、ＳＡＦＮとＰＴＮの両方へのアクセスを提供する。この場合、線形（リード型）電極アレイ６１４は、電極接点の１つ以上が１つ以上のＳＡＦＮ枝及びＰＴＮに近接して位置してこれらの標的の少なくとも１つに刺激を提供するように、皮下に埋め込まれてよい。リード線６１１を介して接続される刺激装置６３２（例えば図５３ａに示される刺激装置等の）は、膀胱症状の効果的な治療が達成されるように、これらの神経標的の１つ又は複数の電気パルスを送達するようにプログラムできる。２つの神経刺激装置６３８、６４０では、膝の高さ又はそれより下であってよい、ＳＡＦＮと関連付けられる刺激する２つの枝も示される。
システム及び方法の追加の代替実施形態は、図５０ｂ〜図５０ｅに示される。図５０ｂは埋め込み可能な神経刺激装置６７０を示し、モジュールは、他のモジュールを制御するためのプロセッサ及び回路網を有する制御モジュール６７２、電池及び／又はアンテナ及び／又は誘導コイルを含む電力モジュール６７４、並びに無線電力ハーベスティング、調節、及び変換のための他の回路網、刺激が安全に提供されることを保証するための安全回路を含むことがあり制御モジュール６７２により指示されるように療法プロトコルの制御下で刺激動作及び検知動作を実施するために構成されるＡＤ／ＤＡモジュール６７６、及び外部装置（不図示）等の神経刺激システムの他の装置との通信を可能にするように構成される通信モジュール６７８を含む。少なくとも２つの刺激装置６８０ａ、６８０ｂは神経刺激装置の筐体６８２の上に設けられる。少なくとも２つの刺激装置は、２つの電極接点のそれぞれに２つの行を含む刺激グリッドアレイ内で、又は神経刺激装置６７０の筐体の回りに部分的に又は完全に伸長する２つのリング電極等、多様な方法で実現できる。
本発明の実施形態では、神経刺激装置は、刺激装置よりも大きい部位の上で空間内に分布されてよい１つ以上の神経枝に刺激を提供するための形状又はサイズに作られないことがある。この問題に対処するために、神経刺激装置は、より大きな領域にわたって刺激フィールドを拡張できる構成要素と協調して操作できる。図５０ｃは、少なくとも：例えば形状を維持するのを支援するために内部骨格構成要素又は外部骨格構成要素を有する、又は有さないシリコンディスクとして実現されてよい支持構造６８６、神経刺激装置６７０を受け入れるための受入れコンパートメント６８８、及び神経刺激装置に設けられる刺激装置と接続するように構成される電極受け器接点６９０、を含むために実現できる電極グリッドアレイ付属品６８４を示す。神経刺激装置と付属品との間に密閉された接続を提供するためのカバー、及び付属品等の位置を維持するための縫合糸穴等の、追加の要素が含まれてよい。さらに、図５０ｄに示されるように、付属品の多様な要素は、刺激が隣接する組織に提供されるのに役立つことがある。図５０ｄは、電極受け器６９０のそれぞれを６９２ａ、６９２ｂ等の電極接点に接続する、多様な信号ルーティング経路６９４を表す破線を示す。信号ルーティング経路６９４及び関連する刺激装置６９２ａ、６９２ｂは柔軟に動作でき、又は神経刺激システムのＡＤ／ＤＡモジュール６７６の一部分は付属品６８４内で及び神経刺激装置６７０又は外部患者装置７２の制御下で配置できる。電極接点６９２ａ、６９２ｂの１つ以上は、付属品の第１の表面（ページから外を向く）に、第１の表面とは反対である第２の表面に、又は両方に位置することがある。
図５０ｅは、ＳＡＦＮの刺激のために相対的に前方（例えば、内果の前方）に埋め込まれるように構成される少なくとも１つの電極を有する第１の刺激装置６５２、及びＰＴＮの刺激のために相対的に後方（例えば、内果の後方）に埋め込まれるように構成される少なくとも１つの電極を有する第２の刺激装置６５４を有する、ＳＡＦＴ及びＰＴＮの両方を刺激するための埋め込まれた神経刺激装置６５０の実施形態を示す。第３の電極は、陽極電極としての機能を果たすために第１の刺激装置と第２の刺激装置との間の途中に位置する第３の刺激装置６５６に位置決めされてよく、一方で第１の刺激装置及び／又は第２の刺激装置上の電極は、陰極としての機能を果たす（又は逆の場合も同じである）。代わりに、単一の電極接点の代わりに、第１の刺激装置及び第２の刺激装置６５２、６５４は、それぞれバイポーラ様式でＰＴＮ及びＳＡＦＮを刺激するための、２つの局所化されたフィールドを提供するために、それぞれが２つ以上の電極接点で構成されてよい。実施形態では、１対のバイポーラ電極が、神経活性化の局所化された領域（例えば、３ｍｍと５ｍｍの間の各バイポーラの電極間距離、及び最大で１０ｍＡの刺激振幅）を生成し、且つそれにより各神経標的を独立して刺激するために、使用できる。３つの刺激装置６５２、６５４、６５６は、逆さまの「Ｙ」構成で構成されるが、ＰＴＮ及びＳＡＦＮの両方の刺激を可能にするために他の構成も可能である。例えば、実施形態では、マイクロニューロスティミュレータ６６０に接続された６５８神経刺激装置又は刺激装置が、下腿の内側面に埋め込まれる（前方から後方への向きで）多接点パドル電極として実現でき、これによりそれは患者の内果の頭側の領域に及び、接点６５９の第１の集合はＳＡＦＮを刺激するために前方に位置し、接点の第２の集合はＰＴＮを刺激するために後方に構成される。神経刺激装置６５０と同様に、神経刺激装置６６０は、ＰＴＮとＳＡＦＮの両方の刺激を可能にするために整形でき、電極接点は筐体上に存在できる。
さらに、グリッド電極アレイ６６２を有する神経刺激装置は、前方場所でＳＡＦＮを、及び後方場所でＳＡＦＮを刺激するために位置決めされてよく、療法中に活性化される電極接点は、埋め込み後に選択又は調整できる。グリッドアレイ６６２を有する係る神経刺激装置は、内果より下の場所でＬＰＮ及び／又はＭＰＮを刺激するために図に示されている。図５０ｃ〜図５０ｄのグリッドアレイ刺激装置に類似するグリッドアレイ刺激装置が使用される場合、電極接点の位置は、患者に関係する画像データ又は他のデータのために選択された場所で支持構造へと形成できる。
神経刺激システムはそれぞれ相対的に前方場所及び後方場所でＳＡＦＮ枝及びＰＴＮ枝を刺激するために提供できるが、神経刺激システム構成は脛骨／内果の後方の場所だけに位置する電極を活用できる。例えば、その筐体上で円周上に配置されるリング電極を有する神経刺激装置６６０は、内果の後方に位置決めされ、ＰＴＮに表面的な皮膚を刺激するか皮下で刺激電極場所の尾の方（又は遠位）の皮膚領域を刺激し続けるかのどちらかであるＰＩＮ線維及びＳＡＦＮ線維の両方を刺激するように構成できる。実施形態では、神経刺激装置６００は、ＰＴＮの電気活性化を標的にするために皮膚の約１．５〜２．５ｃｍ下に位置決めされるが、振幅は、ＰＴＮに対して表面的に位置するＳＡＦＮ枝又は線維を同時に刺激するほど十分なレベルに増加される。代替実施形態では、神経刺激装置は、皮膚の中で終端する又は皮膚の下を通るＳＡＦＮ枝又は線維を刺激するために皮膚の０．５〜１．５ｃｍ下に位置決めされるが、振幅は、下にあるＰＴＮを同時に刺激するほど十分なレベルに増加される。電場が両方の神経標的を刺激できるようにするために、埋め込まれた刺激装置（例えば、パドル型電極）は、ＳＡＦＮを刺激するために皮膚に向く側面及び、ＰＴＮに向く反対の側面の両方で構成された電極を有するべきである。さらに、円周状のリング電極を有する神経刺激装置は、ＳＡＦＮ線維及びＰＴＮ線維の同時活性化を達成するために使用できる。ＰＴＮ及び／又はＳＡＦＮ枝／線維の両方を同時に刺激できるフィールドを生じさせるように設計される実施形態では、神経刺激装置６６０の表面に配置される活性電極接点間の電極間の間隔は、少なくとも５ｍｍである必要があるが、より大きい刺激フィールドを生じさせるためには好ましくは１０ｍｍより大きい必要がある。
２つ以上の電極接点から成る電極の単一の集合が同じ刺激信号フィールドからＰＴＮとＳＡＦＮ両方の枝／線維を刺激するために使用される実施形態では、方法は、刺激が存在しない場合に発生する活動に比して、同じフィールドからの時間の少なくとも５０％、脛骨及びＳＡＦＮの両方の皮膚終末線維を活性化するために埋め込まれた装置の１つ以上の電極接点に電気パルスを印加することを含んでよい。代わりに、少なくとも２つの異なる電極は、それぞれＰＴＮ線維及び皮膚ＳＡＦＮ線維を選択的に調節するために配向される２つのフィールドを、同時に又は選択的に生じさせるように、埋め込まれ、且つ構成されてよい。
ＰＴＮ線維と隣接するＳＡＦＮ線維の両方を刺激するために電極接点の単一の集合を使用することは、被験者の不快感等の不必要な副作用を生じさせ得る可能性がある。これは、同じ電極からＰＴＮとＳＡＦＮの両方を刺激するために必要とされる振幅が被験者の不快感又は疼痛を生じさせることがある他の感覚神経の刺激のリスクを高めるためである。実施形態では、神経刺激装置は、刺激装置の内側に向く表面に配置される内側に向く電極を使用してＰＴＮを刺激するための第１のフィールド、及び刺激装置の外向きの方面に配置される外向きの電極を使用してＰＴＮを刺激するための第２のフィールドを提供するために使用される。刺激装置は、第１のフィールド及び第２のフィールドをそれらのそれぞれの神経標的に向かって誘導し偏向するために、第１の表面及び第２の表面に配置された電極を有する、図５０ｄに示されるもの等の、非導電基板（例えばシリコーン）内で実現されてよい。
ＰＴＮを分離して刺激することを目的とするマイクロニューロスティミュレータ（例えばＢＩＯＮ）等の神経刺激装置は、刺激過剰により引き起こされるあらゆる潜在的な副作用を最小限に抑えながら、刺激の意図された治療効果を最大限にするためにＰＴＮの近くに埋め込まれる可能性がある。これはＰＴＮの刺激を改善することがあるが、それは刺激電極に近接して位置するＳＡＦＮ枝／線維を活性化もすることによって治療結果をさらに増強する神経刺激装置の能力を減ずることがある。したがって、方法は、ＰＴＮ神経及びＳＡＦＮ神経の両方を刺激する可能性を改善するために、ＰＴＮから表面的に少なくとも１ｃｍに神経刺激装置を位置決めすることを含んでよい。ＰＴＮとＳＡＦＮの両方を刺激するための代替方法は、２つの神経の１つを刺激するためだけに刺激装置を位置決めし配列するよりむしろ、患者のＳＡＦＮ若しくはＰＴＮに隣接して又は近くに埋め込み可能な装置の少なくとも１つの第１の刺激装置を位置決めすること、次いで他の神経標的の刺激を提供するために神経刺激装置を曲げることも含んでよい。実施形態では、神経刺激装置の一端、又は刺激装置の電極／接点は、ＰＴＮから多くても約１．５ｃｍに埋め込まれ、神経刺激装置の他端は、ＳＡＦＮ又はその皮膚神経末端から多くても約１．５ｃｍに位置決めされる。例えば、その表面に電極を有する神経刺激装置は、刺激装置の一端がＳＡＦＮよりもＰＴＮにより近く、且つ他端がＰＴＮよりＳＡＦＮにより近くなるように埋め込むことができる。刺激振幅は、次いでＳＡＦＮとＰＴＮの両方の刺激を引き起こすよう設定できる。実施形態は、患者のＳＡＦＮ枝又はＰＴＮ枝に隣接して又は近くに埋め込み可能な装置の１つ以上の電極を位置決めすること、及び刺激が存在しない場合に発生する少なくとも５０％だけ両方の神経活性化を増加させる振幅で刺激することを含む。
患者にＳＡＦＮ刺激を提供するために経皮的針電極６５７を使用する、経皮的治療システムの実施形態も示される。針６５７が、例えば内果の頭側且つ前方の位置で挿入された後、装置５０は、ＰＴＮ刺激のために使用される刺激プロトコルに類似する刺激プロトコルを提供するために使用でき、約３０分間持続する治療セッション中に刺激を提供するために約０．５〜９ｍＡの電流（患者が皮膚感覚を感じるまで増加される）が１０又は２０Ｈｚで提示される。少なくとも１つの導電性部を有する導電パッドは、戻り電極として機能を果たすことができ、及び又は接地は踵骨の内面上に設置され、装置５０に接続もされる。治療は、毎週又は隔週の刺激セッションでの誘導間隔と、後に続くより頻度の低い治療の維持間隔の両方を有してよい。刺激装置は、ユーザが追加のプロトコルを選択又は較正できるようにしてよい。例えば、ユーザは、値を変更するためにグラフィック制御及び「＋」「−」ボタンを使用して、周波数、振幅、及び時間を独立して変更できる。さらに、ユーザは、追加のプロトコルから選ぶ、又は追加のプロトコルを作成できる。プロトコルパラメータは「ランプモード」と呼ばれることがあり、それは、選択されると、刺激振幅等の選択された刺激パラメータを、一定値を維持する代わりにセッション中に＋／−２ｕＡ等の範囲で変化させる。一方のプロトコルは、１０Ｈｚで時間の５０％の間刺激する「１０／２０」と呼ばれることがあり、他方は２０Ｈｚで５０％刺激する。
図５４に示される実施形態では、埋め込まれた神経刺激装置デバイス６３２ｂは、刺激装置コンジット８４ｂを使用してＰＴＮ又はＳＡＦＮ等の踝領域の内面で標的を刺激するように構成された、ＩＰＣ神経カフ又はリード線タイプ多接点電極アレイ５９８ｆに刺激信号を提供できる。神経カフ５９８ｆは、標的神経の局所化されたバイポーラ刺激を提供するために２つ以上の独立して操作可能な電極で構成されることがあり、又は単一の電極だけを含んでよく、戻り経路は神経刺激装置デバイス６３２ｂでの刺激装置によって提供される。後者の場合、カフ５９８ｆは、内果の近くでＰＴＮ又はＳＡＦＮを電気的に活性化するように埋め込まれ構成されることがあり、一方で神経刺激装置デバイス６３２ｂに設けられる刺激装置は、例えば皮膚で終端するＳＡＦＮ神経又はその枝等、脚でのＳＡＦＮを刺激するために役立つことがある。一実施形態では、神経刺激装置は、モノポーラ電極を使用して神経カフにＰＴＮを刺激させるように埋め込まれ操作され、戻り経路は、神経刺激装置と神経カフとの間にある。刺激振幅は次いで、被験者がそれらの脚でうずきを検知するまで増加され、次いでより多い量、より少ない量、又は等しい量の刺激が以後の療法中に提供される。さらに、神経刺激装置デバイスの近くで刺激を提供するために使用される少なくとも１つの電極は、ＳＡＦＮの皮枝を刺激する可能性を高めるためにより大きくされることがある。
追加のシステム実施形態
実施形態では、ＳＡＦＮ求心性神経の電気活性化が、脊髄の高さで刺激を送達することによって達成される。図５１に示されるように、少なくとも２つの接点を有する多接点グリッド電極アレイ６１２は、１つ以上の電極接点が電気パルスで神経組織を選択的に活性化できるように腰髄の背面の近くに埋め込むことができる。単一の電極アレイ６１２はＬ２〜Ｌ４部位全体に沿った標的で電気パルスを提供するのに十分に大きく構築されてよく、又はそれはそれぞれの孔を通して又はそれぞれの孔に隣接して埋め込まれ、且つ特定の部位（例えばＬ４）を刺激のに十分に小さいことがある。単一のアレイ又は複数のアレイが、標的解剖学的場所に位置する神経根の相補的なサブセットを取り込むために使用されてよい（例えば、Ｌ２及びＬ４刺激）。アレイ６１２は、より選択的な電気神経刺激を提供するために硬膜の外部に又は硬膜の下に埋め込まれてよい。
実施形態は、リード型多接点電極アレイ６１４を使用して、腰髄の部位の中の脊髄神経根を電気的に活性化する方法を含む。機械的な安定性は歯のあるアレイ設計を使用して、改善されてよい。図５１では、リード型アレイ６１４は、１つ以上の脊髄神経根（例えばＬ３及びＬ４）が選択的に活性化されるように位置決めされる（例えば体軸方向で）。臨床医は、２つ以上の神経根を同期して、交互に、位相はずれで刺激するように神経刺激装置をプログラムしてよく、又はただ１つの神経根の刺激を選択できる。代わりに、リード型アレイ６１４は、１つの脊髄神経根（例えばＬ４）だけが標的にされるように位置決めされる（例えば前方−後方方向）が、複数の刺激部位は膀胱症状の治療のために１つ以上のチャネル（例えば、モノポーラ、バイポーラ、又はトリポーラ）を選択することを提供する。実施形態では、リードアレイ６１４又は刺激装置６３８は、関連する孔に隣接する埋め込みにより脊髄標的を刺激してよく、且つ硬膜外の空間に存在してよい。リード線はらせん状であり、神経根の回りに、腰椎の上に、又は仙骨の回りに存在することがある。
図５２は、埋め込み部位及びパラメータを評価するステップ６２２と、少なくとも１つの刺激装置を含む神経刺激システム構成要素を埋め込むステップ６２４と、療法を提供するステップ６２６とを含む、神経刺激を提供するための方法を示す。実施形態では、部位及びパラメータを評価すること６２８、及び部位及びパラメータの少なくとも１つを調整すること６３０を含むステップが、治療上の利益を有する刺激を提供するために行われてよい。刺激評価プロトコルは、１つ以上の「評価間隔」の前、間、又は後に刺激される患者を含む。治療基準を満たす刺激信号は改善された療法を提供し、その後治療中に使用される治療プロトコルの信号及び部位を定義するために選択され、記憶される。
実施形態では、ＯＡＢを治療する方法は、組合せ療法を含む。少なくとも１つの神経標的の選択的な刺激を提供するための少なくとも１つの刺激装置に少なくとも１つの刺激信号を提供する刺激プロトコルを操作するために構成されたプロセッサを有する神経刺激装置の提供及び動作；及び、少なくとも１つの刺激装置はＳＡＦＮの少なくとも１つの第１の神経枝神経標的又は膝と踵とのほぼ間の場所の１つのＰＴＮ枝を選択的に刺激するように構成され；及び、少なくとも１つの刺激装置は少なくとも１つの第１の神経枝に、効果的であると評価された少なくとも１つの電気刺激パラメータを提供する。薬物療法の提供６２９も発生することがある。末梢部位又は関連付けられた脊髄根にあるＰＴＮ、ＭＰＮ、ＬＰＮ、ＳＡＦＮ等の標的。薬物療法６２９は、抗コリン作用薬等の薬物の経口摂取、又は膀胱壁の中へのボトックス等の薬物の経尿道的注入又は髄膜注射（例えばｉｎｔｒａ−ｖｅｓｃｉｃｌｅで発生するような）を伴うことがある。薬物療法は、膀胱抑制及び刺激に対する患者の忍耐において神経刺激をより効果的にできる。薬物療法は、効果的な膀胱抑制を提供するため幅広い範囲の末梢神経刺激パラメータを使用できるようにするために、ボトックス等の薬物の投与量（例えば、注入あたりの量、薬物濃度、膀胱の中の場所の数）を漸増することを含んでよい。電気刺激は、ＯＡＢの治療を持続するために必要とされる薬物療法のより少ない投与量又は頻度を可能にしてよい。電気シミュレーションは、尿閉の発生率（つまり導尿の必要）を最小限に抑えるため等に、膀胱内に注入されるボトックスのより少ない量、又はより低い濃度で薬物療法が発生できるようにする。
図５３ａは、神経刺激装置６３２及びセンサ６３４を有し、無線信号６４６を使用して外部プログラマＥＸＤ６３６と通信するように構成される神経刺激装置システム６４４を示す。一実施形態では、ＥＸＤ６３６は、電力を提供するために通信無線信号と電力無線信号６４６の両方を提供できる。神経刺激装置６３２は、少なくとも１つの標的神経（Ｔ１〜Ｔ４）に刺激を提供するために複数のコンジットで構成できる。ＥＸＤ患者プログラマ６３６又は神経刺激装置６３２は、プロトコル及びパラメータモジュール６６に定義される履歴患者レコードアルゴリズムを部分的に使用して療法プログラムを提供するためにプロセッサを操作できる。アルゴリズムは、履歴患者レコードを入手し、評価し、例えばメモリ６０の中に記憶するために動作できる。メモリ６０に記憶される履歴レコードは、スケジュールに従って、及び／又はＥＸＤによって（又は患者の携帯電話で動作中のスマートフォンアプリケーションによって実現される）患者に提起された質問に応えて、排尿、排尿緊急性に関係する主観的なスコア、疼痛、感受性等について、例えば１）刺激に関係するすべてのパラメータ、調整、及び回数、２）例えば、ＥＸＤ６３６に通信信号を送信することによって患者に警告する、又は期限切れになる時間間隔、時刻、又は１つ以上の治療基準を満たす検知されたデータによってトリガされる、システムのレコード、３）刺激を遅延させるＥＸＤ６３６中への患者による入力を含む、患者入力データ、４）自然発生的に発生することがあるようにＥＸＤ６３６を使用して患者によって入力される主観的な情報等の患者日誌情報、を含むことがある。
実施形態では、失禁を治療するためのシステムは、膀胱又は腸の活動に関係する患者の状態に応じて信号を生成するように適応される検知モジュール５５の一部であるセンサ６３４と、電極を有する少なくとも１つの刺激装置１１４であって、刺激装置はＬ２、Ｌ３、Ｌ４等の少なくとも１つの脊髄標的の刺激によって患者の骨盤底活動を調節するように適応される刺激装置と、検知モジュールから信号を受信して、膀胱活動又は腸活動に関係する事象を検出するために信号を分析し、事象の検出に応えて、プロトコル及びパラメータモジュール６６の刺激プロトコルの調整を行うために動作して、少なくとも１つの電極に提供された神経調節の変化を生じさせるように適応される神経刺激装置デバイス６３２の制御モジュール５２、を含むことがある。刺激プロトコルに対する調整は、事象が検出されると調節を開始する又は調節の強度を増すことである場合がある。制御モジュール５２は、検出された事象が差し迫っている失禁事象に関係すると判断することに応えて刺激装置に第１の波形を印加するように適応でき、ここで制御モジュールは、事象が差し迫っていないと判断することに応えて、第１の波形とは異なる第２の波形を印加するように適応される。検出される事象は、重要であり、且つ検知された活動が患者について設定された閾値を超えている場合に検出される、失禁事象に関係することがある。実施形態では、第１の波形は刺激に対する膀胱の急性応答を防ぐことに関係し、第２の波形は刺激に対する膀胱の長期応答を防ぐことに関係する。センサは、排便又は排尿に関係する筋肉活動を測定するために、埋め込み構成することができる。膀胱調節の代わりに、又は膀胱調節に加えて、刺激は他の組織の調節に配向されてもよく、例えば、それは肛門括約筋の筋肉収縮を促進してよい。
センサが使用されない場合、患者を治療する方法は、療法プロトコルに従って、排尿に関係する抑制膀胱活動又は興奮膀胱活動を生じさせるために、制御モジュール５２のプロセッサを用いて、周波数に依存した方法で、神経刺激装置６３２の刺激生成器を制御して、患者のＬ２からＳ４の１つ以上の脊髄神経に最も近い１つ以上の組織部位に電気刺激を送達することを単に含む。システム６４４によって実行される刺激プロトコルは、１つ以上の組織部位の１つで送達される電気刺激が、排尿活動を減少させるためにプロセッサによって提供される膀胱弛緩療法プロトコルの一部として膀胱収縮の減少につながると患者で示される周波数を有する刺激信号であるように構成される。プロトコルモジュール６６で定義される刺激プロトコルは、１つ以上の組織部位の１つで送達される電気刺激が、排尿活動を増加させるために膀胱興奮療法プロトコルの一部として膀胱収縮の増加につながると患者で示される周波数を有する刺激信号を備えるように構成される。
図５３ｂは、少なくとも１つの第１の神経標的を刺激するために無線電力を採取してよい無線電力装置等の神経刺激装置デバイス６３８を有するシステムを示す。外部装置６３６は、刺激プロトコルを実現するために無線電力信号及びデータ信号６４６を装置６３８に提供するために構成される。第２の神経刺激装置デバイス６４０はまた、第２の標的を刺激するために提供されてもよい。２つ以上のマイクロニューロスティミュレータ装置６３８、６４０が提供される場合、これらは電力を入手でき、同じ外部装置ＥＸＤ６３６から独立して制御できる。ＥＸＤ６３６は、分散神経刺激システム６４２として機能する２つ以上の埋め込まれた装置を操作することによって刺激プロトコルを提供するためにＥＸＤを操作するように構成されるプロセッサを有する。複数の装置６３８、６４０が少なくとも１つの刺激プロトコルを提供する場合、これらは、例えば複数のＳＡＦＮ枝の刺激を提供するために協調できる。
図５４は、刺激装置コンジット８４ａを使用してＩＰＣ神経カフ５９８ｅに刺激信号を提供する神経刺激装置デバイス６３２ａを有する、患者８の脚での第１の神経刺激装置システム６４４を示す。刺激装置コンジット８４ｂを使用してＰＴＮ又はＳＡＦＮ等の内果の標的を刺激するように構成されたＩＰＣ神経カフ５９８ｆに刺激信号を提供する神経刺激装置デバイス６３２ｂを有する、第２の神経刺激装置システム６４４も患者８の下腿に示される。参照により本明細書に援用されるＨａｕｇｌａｎｄに対する米国特許出願第２００８０２３４７８２号は、患者の脚に本発明の刺激プロトコル及びシステムを実行する場合に使用できる、多様なシステム及び方法を開示する。
実施形態では、膀胱機能不全又は膀胱機能障害を有する患者を治療するために膀胱活動を調節するためのシステムは、刺激信号を提供するために刺激プロトコルに従って刺激モジュールの信号発生器を操作するためのプロセッサ、及びＳＡＦＮを刺激するために患者の膝の下且つ患者のＳＡＦＮの一部分に隣接して位置決めされるように適応された刺激装置に刺激信号を提供するように構成された神経刺激装置を含み、これによって膀胱活動は調節される。刺激プロトコルは、刺激信号が、１０Ｈｚ〜２０Ｈｚの適切な範囲内等で膀胱活動の抑制効果を提供するために選択された周波数、膀胱活動に興奮効果を提供するために実質的に２Ｈｚ範囲及び５０Ｈｚ範囲の少なくとも１つであるように選択される周波数を有すると定義する。刺激信号は、前の評価間隔の間に患者の膀胱活動を増加又は減少させると判断された又は膀胱活動を増加又は減少させると患者の以前のサンプルで示された周波数及び振幅の所定の組合せを有するように選択できる。刺激装置は、１〜３ｃｍの概算範囲内で内果の頭側且つ内果の前方である、又は１〜２ｃｍの概算範囲内の変位距離で内果の頭側且つ伏在静脈の後方であり、且つ０．５ｃｍと１．５ｃｍの概算範囲内の皮下深さである場所で又は内果の前方側若しくは後方側に隣接し、内果の後方側に隣接する場所で、刺激を提供するために患者のＳＡＦＮの一部に隣接して位置決めされるように調整される。代わりに、刺激装置は、患者の内果に近く、且つ患者のＳＡＦＮの一部分に隣接する位置で埋め込まれる神経刺激装置の筐体上に位置決めされる。位置はまた、ＰＴＮの一部分にも隣接し、神経刺激装置は、少なくとも５ｍｍの接点間の距離で構成された刺激装置上の少なくとも２つの電極接点を使用して刺激を提供するように構成される。さらに、刺激信号は、ＰＴＮ及びＰＴＮに対して表面的に位置するＳＡＦＮの少なくとも１つの枝の同時刺激を提供するのに十分な振幅を有することがある。さらに、実施形態では、刺激プロトコルに従って刺激モジュールの信号発生器を操作するためのプロセッサを有するシステムは、患者の膝下且つ患者の後脛骨神経の一部分に隣接して位置決めされるように適応され、且つ膀胱活動を調節するために後脛骨神経の刺激を提供するように構成された第２の刺激装置から、少なくとも１つの第２の刺激装置を提供するように構成できる。刺激モジュールは、第１の刺激信号と第２の刺激信号の間の相互作用効果を防ぐために実質的に同時に又は異なる時間で第１の刺激信号及び第２の刺激信号を提供するように構成された、刺激プロトコルを使用できる。第１の刺激信号及び第２の刺激信号は、同じ周波数又は異なった周波数で発生することがあり、刺激パラメータで固有であってよい。実施形態では、第１の刺激装置は、患者の内果の約３ｃｍ〜５ｃｍ頭側且つ患者の内果の１ｃｍ〜２ｃｍ前方である場所で埋め込まれる電極であり、第２の電極は、内果の約３ｃｍ〜５ｃｍ頭側且つ内果の約１ｃｍ〜３ｃｍ後方である場所で埋め込まれる。システムは、患者の脚の内側且つ患者の膝下３ｃｍ〜１０ｃｍの概算範囲内である場所で皮膚刺激を提供するために、患者の伏在神経の一部分に隣接して位置決めされるように適応される１つの刺激装置を有してよい。さらに、刺激装置は、患者の膝下３〜１０ｃｍの概算範囲内で足の内側にある場所で皮膚刺激を提供するために、患者の伏在神経の一部分に隣接して位置決めされるように適応されてよく、刺激信号は、患者の脚の下部で皮膚感覚を生じさせるほぼ振幅で伏在神経の少なくとも１つの枝に提供される。
実施形態では、刺激標的神経は、患者のＳＡＦＮを標的とし刺激するための実質的に膝より上で患者の大腿神経の近く等の、患者の骨盤領域より下の場所で選択できる。伏在神経の刺激を提供することは、膀胱活動をわずか２５ｕＡで調節することが示されているので、ＳＡＦＮを刺激するために２５ｕＡ〜７５ｕＡの範囲内で低い振幅刺激を提供することを伴うことがある。代わりに、システムは、ＳＡＦＮと関連付けられる少なくとも脊髄根を刺激するために、実質的に脊髄の高さで刺激を提供できる。刺激療法は、ほぼ刺激間隔の間に膀胱活動に急性変化を引き起こすための第１のプロトコル、又は刺激間隔の終了後も続く膀胱活動に対する長期変化を引き起こすように設計された第２のプロトコル、又は両方に従って提供でき、そこで急性刺激が必要に応じて起こる。例えば、システムは、埋め込み時に、センサ及び検知モジュール並びに、検知されたデータを処理し、検知されたデータで事象を検出し、且つ刺激モジュールによって提供される刺激を調整して、例えば膀胱活動及び膀胱容量に関係する検知されたデータでの少なくとも１つの事象の検出に基づいて急性膀胱調節に関係する刺激を提供するように構成された制御モジュールを含むことがある。代わりに、刺激プロトコルは、第１の刺激プロトコルが膀胱活動の十分な調節を提供しない場合、刺激特性を単に調整できる。刺激を調整することは、調節の周波数を調整すること、又はチャープ等の、経時的に変化する刺激信号を実行することを含むことがある。膀胱活動の調節は、不必要な症状に応えて患者に療法を提供するために提供され、療法を提供することの結果は、実施形態で、膀胱活動の調節から生じると見なすことができる症状を緩和することである場合がある。
実施形態では、過活動膀胱を治療するための方法は、ＳＡＦＮを調節するために刺激装置で、及びまた実質的に患者の膝と踵との間の場所でＰＴＮ、又はＬＰＮ／ＭＰＮ枝を刺激するために第２の刺激装置でも刺激を提供する、刺激プロトコルを提供するように構成されたプロセッサを有する神経刺激装置を確立することを含む。方法は、神経標的の少なくとも１つに対して効果的であると判明したパラメータを使用して刺激信号を印加すること、及び患者に薬物療法を提供することもさらに含む。
実施形態では、ＯＡＢ状態の患者を治療するためのシステムは、第１の神経標的に選択的な刺激を提供するための刺激信号を刺激装置に独立して提供する刺激プロトコルを提供するように構成されたプロセッサを有する神経刺激装置を含み、刺激装置は患者の中に埋め込まれるように適応され、実質的に患者の膝と踵との間の場所でＰＴＮ、ＬＰＮ、又はＭＰＮである第１の神経標的を選択的に刺激するように構成される。システムは、ＳＡＦＮとＰＴＮ、ＬＰＮ、及びＭＰＮの少なくとも１つとの同時に起こる電気活性化の組合せを提供するために、ＳＡＦＮの追加の標的を刺激するように埋め込まれた刺激装置でさらに構成される。刺激装置は、非導電内側環状壁、及び第１の標的神経枝を刺激するように構成された第１の電極接点、及び非導電性である外側環状壁、及び第２の標的を刺激するために位置決めされる第１の電極接点を有する神経カフを使用して供給される、第１の電極接点及び第２の電極接点を有することがある。
実施形態では、システムは、患者に埋め込まれ、且つ少なくとも第１の神経標的及び第２の神経標的に刺激を選択的に提供するように構成された第１の刺激装置を含む、過活動膀胱障害を患う患者に療法を提供するように構成される。第１の神経標的は、神経標的：ＰＴＮ、ＬＰＮ、ＭＰＮ、及びＳＡＦＮのグループから選択され、第２の神経標的は、第１の神経標的に選択された標的とは異なる、標的のグループの中の標的であるように選択される。さらに、少なくとも１つの神経刺激装置は、第１の神経標的に印加される少なくとも１つの第１の刺激信号、及び第２の神経標的に印加される第２の信号で構成される刺激プロトコルを提供するために構成され、ここで刺激プロトコルは、第１の信号に関する第１のパラメータ値及び第２の信号に関する第２のパラメータ値を定義し、第１のパラメータ値及び第２のパラメータ値は、（１）２つの刺激信号の周波数を決定するための刺激周波数、及び（２）２つの刺激シングの電流又は電圧の内の少なくとも１つを決定するための刺激振幅、のグループからの少なくとも１つのパラメータ値を含むように選択される。第１の刺激信号及び第２の刺激信号は、患者において又は同じ試料の母集団において膀胱活動の所望される調節を提供すると評価された信号であるように選択される。実施形態では、第２の刺激信号は、ＳＡＦＮに刺激プロトコルによって印加され、刺激信号の電流又は電圧は、第１の刺激信号に使用される値の約３０％〜６０％未満である。第１の刺激信号及び第２の刺激信号は、２つの標的神経のそれぞれに対して組み合わされて提示される場合に患者の治療効果を有するとして評価された信号である場合がある。
実施形態では、システムは、患者において骨盤底機能不全を治療する又は症状の軽減を提供するように構成され、第１の神経標的を第１の刺激信号で刺激し、第２の神経標的を第２の刺激信号で刺激するように構成された刺激装置を有する神経刺激装置を含み、ここで第１の刺激信号は第１の刺激標的で治療的であるるように選択され、第２の刺激信号は第２の刺激標的で治療的であるように選択され、第１の刺激標的及び第２の刺激標的は、ＰＴＮ、ＬＰＮ、ＭＰＮ、及びＳＡＦＮを含む集合の少なくとも２つであるように選択される。
実施形態では、システムは、膀胱障害を治療するように構成され、且つ刺激プロトコルを有する埋め込まれた神経刺激装置を含み、刺激プロトコルは第１の信号を第１の神経標的に印加し、この信号は膀胱活動の抑制を生じさせるとして以前に評価されており、膀胱活動の興奮を生じさせるために第２の標的に第２の信号をさらに印加するように構成される。第１の刺激装置は患者に埋め込まれ、ＰＴＮ、ＬＰＮ、ＭＰＮ、及びＳＡＦＮのグループから選択される少なくとも第１の神経標的を選択的に刺激するように構成できる。第１の神経標的及び第２の神経標的は、同じ神経の異なる標的であることがある。さらに、第２の刺激信号は、膀胱活動の興奮を引き起こすために、ほぼ３５Ｈｚより大きく且つ１００Ｈｚ未満であるように選択される。
実施形態では、システムは患者の排尿活動及び／又は関係する症状を調節するように構成される。システムは、排尿活動を増加させるために選択される第１の刺激パターンを有する第１の刺激信号を使用して第１の刺激部位に刺激を提供するように構成される第１の療法プロトコル、及び排尿活動を減少させるために選択される第２の刺激パターンを有する第２の刺激信号を使用して刺激部位に刺激を提供するように構成される第２の療法プロトコルを提供するために信号発生器で刺激モジュールを制御するように構成された制御モジュールプロセッサを有する神経刺激装置を含むことがあり；刺激装置は神経刺激装置から刺激信号を受信し、少なくとも１つの刺激部位のために神経標的を刺激するように構成される。第１の刺激信号のための少なくとも１つの刺激部位は、ＰＴＮ、ＬＰＮ、ＭＰＮ、及びＳＡＦＮを含む神経の集合から選択される神経標的を刺激するために選択される部位である。
実施形態では、過活動膀胱を治療するためのシステムは、神経刺激装置、患者プログラマである外部装置、患者に提供される刺激を定義し、神経刺激装置から信号を受信する少なくとも１つの第１の刺激装置に印加される少なくとも１つの第１の候補刺激信号で第１の候補神経標的部位を刺激し、第１の候補神経標的部位又は第１の候補刺激信号の少なくとも１つを調整するように構成される刺激プロトコルを実施するためのプロセッサ、を含み、ここで候補神経標的部位に対する調整が、ＰＴＮ、ＬＰＮ、ＭＰＮ、及びＳＡＦＮのグループから選択される少なくとも２つの候補神経標的の間で切り替えることを含む。さらに、刺激プロトコルは、少なくとも第１の刺激装置を使用して部位の少なくとも２つを刺激するように構成される。刺激プロトコル調整は、療法の提供中に偶然に発生することがある。刺激プロトコルは、第１の候補刺激信号で第１の候補神経標的部位を刺激し、次いで治療基準を満たす治療上の利益があるかどうかを判断した後に発生することがあり；基準が満たされる場合に第１の候補神経標的部位及び第１の候補刺激信号を使用して刺激し続け；基準が満たされない場合にプロトコルを調整して刺激を提供するステップを実行する。さらに、プロトコルの調整は、療法の提供の前に、又は間に間欠的に、偶然に発生することがあり、且つ第１の候補刺激信号で第１の候補神経標的を刺激することと、障害を治療する際に刺激の効能に関係する治療データを収集し記憶することと、一連の刺激部位及び刺激信号を実現するために定義されるプロトコルに従って治療部位と刺激信号の組合せを実現するためにプロトコルを調整することと、改善された療法を患者に提供した少なくとも１つの刺激部位と刺激信号の組合せを選択するために治療データを評価することとを含む。第１の候補刺激信号の調整は、刺激信号の周波数を調整することを含むことがある。第１の候補刺激信号の調整はまた、２Ｈｚ、５Ｈｚ、１０Ｈｚ、１５Ｈｚ、２０Ｈｚ、及び５０Ｈｚのグループから選択される周波数の少なくとも２つの間で切り替えることと、さらに、２つ以上の周波数が治療効果を生じさせない場合、次いでこの範囲の上又は下のどちらかの周波数を評価することを含むことがある。
実施形態では、システムはＯＡＢを患う患者を治療するように構成され、患者に埋め込まれＬ２、Ｌ３、及びＬ４の神経グループから選択される第１の脊髄神経根を刺激するように構成される刺激装置を含む。刺激は５と５０Ｈｚの間で発生することがあり、膀胱抑制が所望される場合は１０Ｈｚ〜２０Ｈｚで好ましく発生してよい。埋め込まれた神経刺激装置は、第１の刺激信号を第１の脊髄神経根標的に印加して、膀胱活動を調節する及び又は症状を緩和するように構成された刺激プロトコルを有する。少なくとも第１の脊髄神経根標的は、２つの異なる刺激プロトコルを使用することによって膀胱活動の抑制と興奮の療法を提供するために選択できる。代わりに、脊髄神経根標的は、それぞれ膀胱活動の抑制及び興奮の内の少なくとも１つを提供するために選択される少なくとも２つの脊髄神経根標的を含む。２つの異なる刺激プロトコルは、１また２について異なる周波数及び／又は振幅で刺激信号を定義できる。第１の刺激信号は、患者で少なくとも膀胱活動の抑制又は興奮を生じさせる周波数を有するように選択できる。システムは、Ｌ３及びＬ４である標的の神経グループから第２の神経根標的を刺激するために選択される第２の刺激装置を含むことがある。第２の刺激装置は、患者に埋め込まれ、好ましくはＳ３である、Ｌ５、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、及びＳ４のグループから選択される第２の脊髄神経標的を刺激するように構成できる。
実施形態では、システムは、ＯＡＢを患う患者を治療するように構成され、患者に埋め込まれＬ２、Ｌ３、Ｌ４のグループから選択される少なくとも１つの第１の脊髄神経根を刺激するように構成される第１の刺激装置、及び患者に埋め込まれＬ５、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、及びＳ４のグループから選択される少なくとも１つの第２の脊髄神経根を刺激するように構成された第２の刺激装置を含む。埋め込まれた神経刺激装置は、第１の脊髄神経根標的を調節するために第１の刺激装置に少なくとも１つの第１の調節信号を、第２の脊髄神経根標的を調節するために第２の刺激装置に第２の調節信号を印加するように構成される刺激プロトコルを実施するように構成されたプロセッサを有する制御モジュールを有する。第１の脊髄神経根及び第２の脊髄神経根を調節するための調節信号は、刺激プロトコルによって独立して設定及び／又は調整できる。第１の調節信号は、患者で治療効果を生じさせると評価され、又はサンプル集団で治療効果を生じさせると評価された信号であるように選択される。さらに、第１の調節信号及び第２の調節信号は、組み合わせて提示される場合に患者で治療効果を生じさせると評価された信号であるように選択できる。さらに、第１の調節信号及び第２の調節信号は、単独で提示される場合の第１の調節信号及び第２の調節信号の効能と比較して、ともに提示される場合に患者で治療効果を生じさせると評価された信号であるように選択できる。さらに、第１の刺激装置で提供される第１の調節信号は、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４のグループから選択される少なくとも１つの第１の脊髄神経根を刺激するように構成できる。刺激振幅は、調節効果を達成するために使用される体性線維の活性化を生じさせるほど十分にすることができる。
同等物
本発明は、その精神又は基本的な特徴から逸脱することなく他の特定の形式で実施されてよい。したがって、上記実施形態はすべての点において、本明細書に説明される本発明に対して制限的よりむしろ、例示的と見なされるべきである。
本明細書に開示される多様なステップ（非制限例として、機能又はプロセスを実行する論理など）は、その挙動特性及び／又は他の特性に関して多様なコンピュータ可読媒体で実施されるデータ及び／又は命令として説明されてよい。本明細書に記載される論理及び方法は、本発明の多様な実施形態に従って、ソフトウェア、ハードウェア、又はソフトウェア及びハードウェアの組合せを含んでよい。
文脈上明らかに他の意味に解釈すべき場合を除いて、本明細書及び特許請求の範囲を通して、単語「含む」、「含んでいる」等は排他的又は網羅的意味と対照的に包括的な意味、つまり「を含むが、これに限定されるものではない」の意味で解釈されるべきである。また、単数又は複数を使用する単語は、それぞれ複数又は単数を含む。単語「又は」が２つ以上の項目のリストを参照して使用される場合、その単語は単語の以下の解釈、つまりリスト中の項目のいずれか、リスト中の項目のすべて、及びリスト中の項目の任意の組合せのすべてを対象とする。

Claims (20)

  1. 膀胱機能不全又は膀胱機能障害を有する患者を治療するために膀胱活動を調節するシステムであって、
    少なくとも１つの刺激信号を提供するために刺激プロトコルに従って刺激モジュールの信号発生器を操作するためのプロセッサと、
    伏在神経を刺激するために前記患者の膝下に及び前記患者の伏在神経の一部分に隣接して位置決めされるように適応された少なくとも１つの刺激装置に前記少なくとも１つの刺激信号を提供するように構成された少なくとも１つの第１の神経刺激装置であって、それにより膀胱活動が調節される、少なくとも１つの第１の神経刺激装置と
    を含む、システム。
  2. 前記刺激プロトコルが、膀胱活動の抑制効果を提供するために選択された周波数を有すると前記少なくとも１つの刺激信号を定義し、前記周波数が１０Ｈｚ〜２０Ｈｚの概算範囲内であるように選択される、請求項１に記載のシステム。
  3. 前記刺激プロトコルが、膀胱活動に対する興奮効果を提供するために実質的に２Ｈｚ範囲及び５０Ｈｚ範囲の少なくとも１つであるように選択された周波数を有するとして前記少なくとも１つの刺激信号を定義する、請求項１に記載のシステム。
  4. 前記刺激プロトコルが、以前の評価間隔の間に前記患者の膀胱活動を減少させると判断された周波数及び振幅の所定の組合せを有するとして前記少なくとも１つの刺激信号を定義する、請求項１に記載のシステム。
  5. 前記刺激プロトコルが、以前の評価間隔の間に前記患者の膀胱活動を増加させると判明した周波数及び振幅の所定の組合せを有するとして前記少なくとも１つの刺激信号を定義する、請求項１に記載のシステム。
  6. 前記刺激プロトコルが、患者の以前のサンプルで膀胱活動を減少させると示された周波数及び振幅の所定の組合せを有するとして前記少なくとも１つの刺激信号を定義する、請求項１に記載のシステム。
  7. 前記少なくとも１つの刺激装置が、神経カフ、導電ロッド、パドル電極、多極リード型電極、及び埋め込まれたグリッド電極アレイのグループから選択される、請求項１に記載のシステム。
  8. 前記少なくとも１つの刺激装置が、経皮的針電極、経皮電気神経刺激電極、導電性部を有する埋め込まれた受動部品で動作するように構成された経皮電気神経刺激電極のグループから選択される、請求項１に記載のシステム。
  9. 前記少なくとも１つの刺激装置が、１〜３ｃｍの概算範囲内で内果の頭側且つ内果の前方にある場所で刺激を提供するために前記患者の伏在神経の一部分に隣接して位置決めされるように適応される、請求項１に記載のシステム。
  10. 前記少なくとも１つの刺激装置が、１〜２ｃｍの概算範囲内の変位された距離で、並びに０．５ｃｍと１．５ｃｍの概算範囲内の皮下深さで内果の頭側且つ伏在静脈の後方にある場所で刺激を提供するために前記患者の伏在神経の一部分に隣接して位置決めされるように適応される、請求項１に記載のシステム。
  11. 前記少なくとも１つの刺激装置が、内果の前方側に隣接して、内果の後方側に隣接して：から成るグループから選択される場所で刺激を提供するために前記患者の伏在神経の一部分に隣接して位置決めされるように適応される、請求項１に記載のシステム。
  12. 前記少なくとも１つの刺激装置が、前記患者の脚の内側で且つ前記患者の膝下３ｃｍ〜１０ｃの概算範囲内にある場所で皮膚刺激を提供するために前記患者の伏在神経の一部分に隣接して位置決めされるように適応される、請求項１に記載のシステム。
  13. 前記少なくとも１つの刺激装置が、前記患者の膝下３〜１０ｃｍの概算範囲内の脚の内側にある場所で皮膚刺激を提供するために前記患者の伏在神経の一部分に隣接して位置決めされるように適応され、且つ前記少なくとも１つの刺激信号が前記患者の脚の下部で皮膚感覚を生じさせるおおよその振幅で提供される、請求項１に記載のシステム。
  14. 前記少なくとも１つの刺激信号が、前記患者の膝と踝との間の場所で伏在神経の少なくとも１つの枝に刺激を提供する、請求項１に記載のシステム。
  15. 前記少なくとも１つの刺激装置が、前記神経刺激装置の筐体上に位置決めされ、前記神経刺激装置が、前記患者の内果に近く且つ前記患者の伏在神経の一部分に隣接する位置で埋め込まれ、前記位置もまた、他方からそれぞれ少なくとも５ｍｍ分離されるように構成される前記少なくとも１つの刺激装置上の少なくとも２つの電極接点を使用して刺激を提供するように構成されている前記神経刺激装置とともに前記後脛骨神経の一部分に隣接し且つ前記少なくとも１つの刺激信号が後脛骨神経及び後脛骨神経に表面的に位置する伏在神経の少なくとも１つの枝の同時に起こる刺激を提供するのに十分な選択可能な振幅を有する、請求項１に記載のシステム。
  16. 刺激プロトコルに従って刺激モジュールの信号発生器を操作するための前記プロセッサが、少なくとも１つの第２の刺激信号を提供するように構成され、且つ
    前記少なくとも第１の神経刺激装置が、前記患者の膝下且つ前記患者の後脛骨神経の一部分に隣接して位置決めされるよう適応され且つ膀胱活動を調節するために後脛骨神経の刺激を提供するよう構成される少なくとも１つの第２の刺激装置から前記第２の刺激信号を提供するよう前記プロセッサを操作するようにさらに構成される、
    請求項１に記載のシステム。
  17. 前記プロセッサが、前記第１の刺激信号及び前記第２の刺激信号を実質的に同時に提供するように構成される刺激プロトコルに従って前記刺激モジュールの前記信号発生器を操作するための、請求項１６に記載のシステム。
  18. 前記第１の刺激装置が、前記患者の内果の約３ｃｍ〜５ｃｍ頭側且つ１ｃｍ〜２ｃｍ前方である場所に埋め込まれる電極であり且つ前記第２の電極が、前記内果の約３ｃｍ〜５ｃｍ頭側且つ約１ｃｍ〜３ｍ後方である場所で埋め込まれる、請求項１６に記載のシステム。
  19. 前記プロセッサが、前記第１の刺激信号及び前記第２の刺激信号を異なる時間で提供するように構成される刺激プロトコルに従って前記刺激モジュールの前記信号発生器を操作するためであり、これによって前記第１の刺激信号と前記第２の刺激信号の間の相互作用効果が回避される、請求項１６に記載のシステム。
  20. 刺激プロトコルに従って前記刺激モジュールの前記信号発生器を操作するための前記プロセッサが、異なる周波数で前記第１の刺激信号及び前記第２の刺激信号を提供するように構成される、請求項１６に記載のシステム。
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