JP2018521074A - 幹細胞移植のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年7月20日に出願された米国仮特許出願第62/194,460号の優先権を主張し、該仮特許出願の内容は、参照によりその全体が本書に組み込まれる。
参照による組み込みが認められる管轄のためには、本開示で引用される参照文献は全て、それらの全体が参照により本書に組み込まれる。さらに、本書中で引用または言及する製品についての製造者の指示書またはカタログはいずれも、参照により本書に組み込まれる。参照により本書に組み込まれる文書、またはその中の任意の教示は、本発明の実施において使用され得る。
分野
本教示は、改善された幹細胞療法のための方法および組成物に関し、特に、造血幹細胞および前駆細胞の増殖および生着、ならびに幹細胞移植レシピエントの造血系の免疫再構築を促進するための方法および組成物に関する。
造血幹細胞または前駆細胞移植(HSCT)は、多様な血液学的障害の治療の重要な構成要素である。概して、HSCTには、自家移植および同種移植の2つの種類がある。自家移植においては、骨髄破壊的処置に続いて、レシピエント自身の細胞が輸注される。同種細胞移植では、移植片対宿主病(GVHD)の危険性を最低限に抑え、合併症の低減をもたらす。同種移植においては、通常レシピエントのMHCと適合するドナーを用いて、ドナー幹細胞の輸注がなされる。しかしながら、適合非血縁ドナー(MUD)移植は依然、強い移植片対宿主反応と関連付けられ、したがって高い死亡率をもたらす。
本発明は、当該技術分野におけるこの長年の必要性を解決し、少なくとも25:1、50:1、100:1、または500:1の、さらに好ましくは1000:1、2000:1または3000:1もの高い初期EC/HSPC比で、閉鎖系のバイオリアクター中でHSPCを内皮細胞と同時培養することによって、先例のないレベルのHSPC増殖を提供するものである。重要なことに、HSPCとECとの間の相互作用は、増殖工程中に乱されることなく保たれ、それによりHSPCとECとの間の連続的な細胞間コミュニケーションを維持し、増殖の効率および全体的な生産量を高めることができる。さらに、培養フラスコなどの開放的な細胞培養環境と比較して開放イベントの数が低減され、それにより汚染の危険性を大幅に低減することができる。
図面は、単に説明のためのものであり、本教示の範囲の限定を意図するものではないことは、当業者に理解される。
定義
本開示に関して、本明細書中で使用する技術用語および科学用語は、特に別途定義されない限り、当業者に一般的に理解される意味を有しうる。したがって、下記用語は、下記意味を有することが意図される。
本開示は、HSPC生着を促進するための方法、組成物、および系またはキットについて記載する。一側面においては、必要とする患者においてHSPCの生着を向上する方法であって、HSPCとECの間の連続的な相互作用を維持しながら、HSPCをECと同時培養することおよび同時輸注することを含む方法を提供する。本明細書において初めて実証するように、増殖および輸注の工程全体を通してHSPCとECの間で連続的な相互作用を維持することにより、増殖の効率、および得られた増殖HSPCの生着を向上し、それにより、免疫再構築の速度および完全性を改善し、したがってHSPC移植を受ける移植患者の生存を改善する。
(a)HSPCを、HSPCの増殖を可能にする条件下で、内皮細胞(EC)と、初期EC/HSPC比で第1の期間接触させることにより増殖させて、HSPCおよびECを増殖HSPC/EC比で含む増殖細胞集団を製造すること、および(b)工程(a)から得た増殖細胞集団を対象へ輸注すること、を含み、ここで、増殖および輸注の工程を通してHSPCとECの間の連続的な相互作用が維持される、
組成物に関する。
様々な補助的処置が、本明細書中に記載する方法とともに使用され得る。一態様では、補助的処置として、とりわけ、抗真菌剤、抗細菌剤、および抗ウイルス剤が挙げられる。
本明細書中に記載する方法は、HSPC生着を向上するためのキットによって促進され得る。キットは、増殖および/または単離細胞を包含するHSPC、ECを包含するがそれに限定されない細胞、および/または補助的治療用化合物、HSPCおよびECを単離または増殖させるための手段、細胞を患者に投与するための手段、またはそれらの任意の組み合わせを含有し得る。キットは、薬学的に許容される担体、生理学的に許容される担体、使用説明書、容器、投与用の容器、抗体のいずれかもしくは全て、またはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。キットには通常、ラベルが付けられ、ラベルは、キットの内容物の使用に関する説明または他の情報を提供する任意の文書または記録物[電子的またはコンピューターが読める形態(例えば、ディスク、光ディスク、メモリーチップまたはテープ)であり得る]を含む。
本教示の態様は、下記実施例に照らしてさらに理解され得る。実施例は、いかなる場合でも本教示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
非照射E4ORF1+改変ECは、伝統的なフラスコベースの培養で、およそ15〜20回、1:4のスプリットで継代培養する増殖能力を有する。本方法において、非照射E4ORF+1改変ECを、コンフルエントになるまで表面の平坦な培養容器中で十分量にまで増殖させることができる。平板培養細胞の量は、出発材料の量および増殖の長さに依存し得る。例えば、10日間の増殖には、(それぞれ、直径がおよそ35mmの)6ウェルのディッシュ3プレート分相当が必要であり得る。E4ORF1+ECを、これらのウェルにおいてコンフルエントになるまで、完全成長培地中で培養する。コンフルエントの時点で、培地をコンディショニング培地に切り替える。コンディショニング培地中で24時間後、CD34+精製細胞(例えば臍帯血(UCB)由来)を、E4ORF1+ECを予め播種したウェル上に、それぞれ50ng/mlのトロンボポエチン(TPO)、Fms関連チロシンキナーゼ3リガンド(Flt−3L)および幹細胞因子(SCF)からなるサイトカインと共に播種することができる。2日後、培地を収集し、細胞をペレット化し、新鮮なサイトカイン含有培地中に再懸濁させ、最初と同様に前もって調整した2つのさらなるウェルに分散させる。「マザーウェル」または「マザーフラスコ」と称される第1のウェルにもまた、さらなるサイトカイン含有培地を再供給する。10日目まで、このプロセスを1日おきに繰り返す。この時点で、全てのウェルが、増殖HSPCおよびE4ORF1+ECを含有する。場合によっては、中空繊維バイオリアクターなどのバイオリアクターを利用してもよい。中空繊維を、プライミングし、コーティングし、調整して(例えば、製造者の指示書に従って)、完全成長培地中におよそ5×107個のE4ORF1+ECを播種することができる。バイオリアクターはこの細胞を「養い」、6日間増殖させることができる。この時点で、コンフルエントに近くなったバイオリアクターにおいて、培地を、サイトカインを含まないコンディショニング培地と交換して、HSPCの早期の分化を駆動し得る血清[例えば、ウシ胎児血清(FBS)]を除去する。24時間後、E4ORF1+ECは、HSPCを受け入れる準備が整っている。USB試料は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中の赤血球(RBC)除去製品として凍結保管することができる。原始CD34+集団の精製および増殖に先立って、この細胞材料を洗浄する。そのために、試料を37℃のビーズ浴中で解凍する。氷が残存しないか目視検査し、ユニットを、Miltenyi Prodigyデバイスまたは類似のシステムの流体工学に無菌接合する。この時点で細胞をDNアーゼとともにインキュベートする。これは、解凍後に生育不能細胞があった場合に、その核酸が凝集および粘性をもたらし得るからである。Miltenyi Prodigyデバイスまたは同等のデバイスは、冷凍保存剤を除去するために細胞を洗浄することができ、さらに試料からRBCを除去することができる。依然Miltenyi Prodigyデバイス中において、HSPCを精製するために、細胞をCD34マイクロビーズとともにインキュベートする。最後に、洗浄工程を行う。続いて、マイクロビーズ結合CD34+細胞を、Miltenyi CliniMacsデバイスまたは類似のデバイスに注入して、該標識CD34+細胞を磁気精製する。利用可能なCD34+の50〜70%の回収率が見込まれる。
E4ORF1+改変ECは、放射線またはマイトマイシンCなどの有糸分裂不活性化刺激を受けた後も、HSPCを増殖させるのに十分に有用である。有糸分裂不活性化後の細胞を使用するために、その最終培養容器中にコンフルエントで存在する細胞に、有糸分裂不活性化刺激を与え、コンディショニング培地に切り替える前に完全培地中で24時間回復させる。有糸分裂不活性化した細胞をバイオリアクター中で使用する場合は、E4ORF1+改変EC、またはETV2+E4ORF1+改変EC、またはE4ORF1+E4ORF6+改変ECを、細胞数がおよそ10億個になるまで増殖させる。細胞は、有糸分裂不活性化刺激による処理後に冷凍保存し得る。次に、有糸分裂不活性化されたEC試料の全体をバイオリアクターに注入して、24時間付着させる。その後、培地のコンディショニングをさらに24時間行う。続いて、CD34+細胞(例えばUCB由来)を、サイトカイン(50ng/mlのTPO、Flt−3L、SCF)を補充した、E4ORF1+改変ECと同じバイオリアクター区画に導入する。この時点以降、細胞は互いに解離されない。2日目および4日目に、サイトカインを補充した培地の200mlボーラスを供給する。収集条件および全ての他の条件は、実施例1のものと同じである。
コロニー形成単位または「CFU」は、インビトロモデルにおいて細胞の幹細胞性(stemness)を判断するための手段である。既知数の細胞を、規定培地(即ち、Methocult)を含む、メチルセルロースでコーティングした培養フラスコ上で平板培養する。2週後、規定の形態を有するコロニーが、仮定の幹細胞によって形成される。そのようなコロニーは定量可能であり、所定の集団中のHPSCの決定のために用いることができる。HSPCの増殖速度は、E4ORF1+ECを用いた場合の、バイオリアクターでの増殖において最も大きく、フラスコベースの増殖がそれに続き、サイトカイン単独を用いた増殖によるHSPC増殖量は最も少なかった(図7を参照)。
単離したばかりの臍帯血由来(未処理)、サイトカイン単独を用いて6日間増殖させた細胞由来、フラスコ中でE4ORF1+EC上で6日間増殖させた細胞由来、または中空繊維バイオリアクター中でE4ORF1+EC上で6日間増殖させた細胞由来の造血細胞のいずれも、フローサイトメトリーによって分析した。細胞集団を、CD34、CD45およびCD38に関して同時染色した。これら細胞表面抗原に特異的な抗体に結合した異なるフルオロフォアによって、各パラメーターを識別することが可能であった。CD45−細胞を、E4ORF1+改変細胞として同定した。CD45は、汎造血細胞マーカーである。CD45+集団全体の中で、CD45+CD34+細胞はCD45+CD34−細胞と比較して、より原始的なHSPC集団を含む。CD45+CD34+CD38−細胞は、さらに原始的なHSPC集団を含む。これらの原始的細胞集団の増殖速度は、一貫して、E4ORF1+改変ECを用いた場合の、バイオリアクターでの増殖において最も大きく、フラスコベースの増殖がそれに続き、サイトカイン単独を用いて処理した場合の増殖量は最も少なかった
E4ORF1+改変ECとの連続的な接触によって増殖されるHSPCは、例えば相互作用がHSPCの連続継代および再播種によって中断される増殖によって得られるHSPCと比較した場合、生着性に優れた産物をもたらし得る。この中断を排除することによって、本新規様式で増殖されるHSPCは、リンパ系、骨髄系および赤血球系列のより迅速な生着をもたらし、より迅速な、骨髄破壊後の各血球数の回復をもたらし得る。それはまた、増殖のためのE4ORF1+改変ECの使用が、長期再増殖幹細胞を維持すると考えられるので、長期の生着も改善し得る。E4ORF1+改変ECとの連続的な接触による増殖はまた、1個の成体が単一ドナー由来の単一UCBユニットに由来する移植片を受け取るために、またはさらに、単一成体への移植片の複数回輸注のために、あるいは複数の成体に単一UCBドナーからの複数の輸注を行うために、十分なHSPC材料の生成をもたらし得る。予想される迅速な生着はまた、入院の短縮の可能性、全ての等級のGVHDの発生率の低下、再発のレベルの低下、移植関連死亡率(TRM)の低下、感染の危険性の低下、移植不全の発生の低減、他の場合では使用不可能であるような少ない提供量の臍帯血でも利用可能であること、稀なHLA型の臍帯血に関するUCB提供へのアクセスの向上、治療費の全体的な低減、移植レシピエントの寿命の延長、および/または移植レシピエントの生活の質の向上を包含する、一連の他の有益性をもたらし得る。
Claims (66)
- 必要とする対象における幹細胞移植の方法であって、
(a)造血幹細胞または造血前駆細胞(HSPC)を、HSPCの増殖を可能にする条件下で、内皮細胞(EC)と、初期EC/HSPC比で第1の期間接触させることにより増殖させて、HSPCおよびECを増殖HSPC/EC比で含む増殖細胞集団を製造すること、および
(b)工程(a)から得た増殖細胞集団を対象へ輸注すること、
を含み、増殖および輸注の工程を通してHSPCとECの間の連続的な相互作用が維持される、方法。 - HSPCが、造血幹細胞である、請求項1に記載の方法。
- HSPCが、対象と同種である、請求項1に記載の方法。
- HSPCが、臍帯血HSPCである、請求項3に記載の方法。
- HSPCが、対象に関して自己由来である、請求項1に記載の方法。
- HSPCが、遺伝子修飾定常状態骨髄由来HSPCである、請求項5に記載の方法。
- ECが、血管ECである、請求項1に記載の方法。
- ECが、増殖に先立って有糸分裂が不活性化されている、請求項1に記載の方法。
- ECが、E4ORF1+改変ECである、請求項1に記載の方法。
- ECが、E4ORF1+ETV2+改変ECである、請求項1に記載の方法。
- ECが、E4ORF6+でもある、請求項10に記載の方法。
- ECが、ETV2ポリペプチドをコードする組換え核酸分子を含む、請求項10に記載の方法。
- ECが、アデノウイルスE4ORF1ポリペプチドをコードする組換え核酸分子を含む、請求項10に記載の方法。
- ECが、アデノウイルスE4ORF6ポリペプチドをコードする組換え核酸分子を含む、請求項11に記載の方法。
- 核酸分子が、プラスミドベクターの形態である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 核酸分子が、改変ECのゲノムDNAに組み込まれている、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
- ECが、分化したECである、請求項12〜16のいずれか一項に記載の方法。
- ECが、成体ECである、請求項12〜16のいずれか一項に記載の方法。
- ECが、胚ECではない、請求項12〜16のいずれか一項に記載の方法。
- ECが、ヒトECである、請求項12〜16のいずれか一項に記載の方法。
- ECが、初代ECである、請求項12〜16のいずれか一項に記載の方法。
- ECが、ヒト臍帯静脈EC(HUVEC)である、請求項12〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 初期EC/HSPC比が、少なくとも約200:1である、請求項1に記載の方法。
- 第1の期間が、約1日〜約24日である、請求項1に記載の方法。
- 増殖細胞集団が、対象1kg当たり約1.0×106個〜約1.0×108個のHSPCを含む、請求項1に記載の方法。
- 増殖HSPC/EC比が、約10:1〜約1:10である、請求項1に記載の方法。
- HSPCとECの間の連続的な相互作用が、増殖工程中のHSPCとECの間の連続的な接触、ならびに組み合わせた増殖工程および輸注工程中のHSPCおよびECの連続的な近接を含む、請求項1に記載の方法。
- 対象の循環血液中の血小板数が、対象への増殖細胞集団輸注から約15日〜約35日後までに少なくとも約20000/μLとなる、請求項1に記載の方法。
- 対象の循環血液中の好中球絶対数が、対象への増殖細胞集団輸注から約5日〜約20日後までに少なくとも約100/μLとなる、請求項1に記載の方法。
- 対象の循環血液中の好中球絶対数が、対象への増殖細胞集団輸注から約10日〜約25日後までに少なくとも約500/μLとなる、請求項1に記載の方法。
- 対象の循環血液中の好中球絶対数が、対象への増殖細胞集団輸注から約1000日後に少なくとも約500/μLとなる、請求項1に記載の方法。
- 対象が、骨髄破壊的処置によって引き起こされる造血不全を有するか、または、血液疾患、骨髄造血幹細胞移植を要する障害、感染による免疫不全、T細胞に影響を及ぼす感染性疾患、HIV、遺伝性免疫不全、重症複合免疫不全、赤血球に影響を及ぼす遺伝性疾患、貧血およびファンコニ貧血から選択される障害を有する、請求項1に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 必要とする対象における幹細胞移植に使用するためのHSPCおよびECを含む組成物であって、幹細胞移植が、請求項1に記載の方法を含む、組成物。
- HSPCが、造血幹細胞である、請求項34に記載の組成物。
- HSPCが、対象と同種である、請求項34または35に記載の組成物。
- HSPCが、臍帯血HSPCである、請求項36に記載の組成物。
- HSPCが、対象に関して自己由来である、請求項34または35に記載の組成物。
- HSPCが、遺伝子修飾定常状態骨髄由来HSPCである、請求項38に記載の組成物。
- ECが、血管ECである、請求項34に記載の組成物。
- ECが、増殖に先立って有糸分裂が不活性化されている、請求項34に記載の組成物。
- ECが、E4ORF1+改変ECである、請求項34に記載の組成物。
- ECが、E4ORF1+ETV2+改変ECである、請求項34に記載の組成物。
- ECが、E4ORF6+でもある、請求項43に記載の組成物。
- ECが、ETV2ポリペプチドをコードする組換え核酸分子を含む、請求項43に記載の組成物。
- ECが、アデノウイルスE4ORF1ポリペプチドをコードする組換え核酸分子を含む、請求項43に記載の組成物。
- ECが、アデノウイルスE4ORF6ポリペプチドをコードする組換え核酸分子を含む、請求項44に記載の組成物。
- 核酸分子が、プラスミドベクターの形態で存在する、請求項45に記載の組成物。
- 核酸分子が、改変ECのゲノムDNAに組み込まれている、請求項45に記載の組成物。
- ECが、分化したECである、請求項45に記載の組成物。
- ECが、成体ECである、請求項45に記載の組成物。
- ECが、胚ECではない、請求項45に記載の組成物。
- ECが、ヒトECである、請求項45に記載の組成物。
- ECが、初代ECである、請求項45に記載の組成物。
- ECが、ヒト臍帯静脈EC(HUVEC)である、請求項45に記載の組成物。
- 初期EC/HSPC比が、少なくとも約200:1である、請求項34に記載の組成物。
- 第1の期間が、約1日〜約24日である、請求項34に記載の組成物。
- 増殖細胞集団が、対象1kg当たり約1.0×106個〜約1.0×108個のHSPC細胞を含む、請求項34に記載の組成物。
- 増殖HSPC/EC比が、約10:1〜約1:10である、請求項34に記載の組成物。
- HSPCとECの間の連続的な相互作用が、増殖工程中のHSPCとECの間の連続的な接触、ならびに組み合わせた増殖工程および輸注工程中のHSPCおよびECの連続的な近接を含む、請求項34に記載の組成物。
- 対象の循環血液中の血小板数が、対象への増殖細胞集団輸注から約15日〜約35日後までに少なくとも約20000/μLとなる、請求項34に記載の組成物。
- 対象の循環血液中の好中球絶対数が、対象への増殖細胞集団輸注から約5日〜約20日後までに少なくとも約100/μLとなる、請求項34に記載の組成物。
- 対象の循環血液中の好中球絶対数が、対象への増殖細胞集団輸注から約10日〜約25日後までに少なくとも約500/μLとなる、請求項34に記載の組成物。
- 対象の循環血液中の好中球絶対数が、対象への増殖細胞集団輸注から約1000日後に少なくとも約500/μLとなる、請求項34に記載の組成物。
- 対象が、骨髄破壊的処置によって引き起こされる造血不全を有するか、または、血液疾患、骨髄造血幹細胞移植を要する障害、感染による免疫不全、T細胞に影響を及ぼす感染性疾患、HIV、遺伝性免疫不全、重症複合免疫不全、赤血球に影響を及ぼす遺伝性疾患、貧血およびファンコニ貧血から選択される障害を有する、請求項34に記載の組成物。
- 対象がヒトである、請求項34に記載の組成物。
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