JP2018520677A - たとえば、細菌性膣炎の治療のためのLactobacillus rhamnosus(ラクトバチルス・ラムノサス)細菌 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)それは健常女性の膣に由来する単離体から新たに単離された―すなわち、それがそのような新規の株ではないと考える確かな理由はない;
(2)無作為増幅多型DNA(RAPD)プロファイルは、その株が他とは異なることを実証し、16S rRNAの配列決定はBPL005が独特のL.rhamnosus株であることを示した;
(3)BPL005はpH値を低下させる膣単離株のうちで最高の能力を有した;
(4)pHを制御しないアッセイでは、BPL005は迅速なpH低下効果を与えた。BPL005株の場合における乳酸の迅速な産生は短時間でpHを下げるその高い能力に一致する。酸の残りの産生に関してBPL005株は調べた株のうちで最良の産生株だった;
(5)婦人科の市販品に対する耐性に関して―BPL005株は調べた最高濃度に耐性であり、阻害は観察されなかった;
(6)BPL005株の全ゲノムのゲノム配列決定はそれが3.023Mbの独特のコンティグを有することを示した―すなわち、ゲノム配列は従来技術で記載されている配列ではなかった。
新規のLactobacillus rhamnosus株BPL005の試料は、2014年12月15日の寄託日で受入番号CECT 8800のもとCECT(Coleccion Espanola de Cultivos Tipo)に寄託されている。寄託は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条件下で行われた。
(i)登録番号CECT 8800を持つ乳酸菌L.rhamnosusの変異体を作製することと、
(ii)工程(i)で作製された変異体を分析し、pHレベルを下げるCECT 8800の能力を保持しているまたはさらに改善している変異体株を特定することと、
(iii)工程(ii)で特定された変異体株を単離し、それによって登録番号CECT 8800を持つ乳酸菌L.rhamnosusの変異体を得ることとを含み、その際、変異体株はpHレベルを下げるCECT 8800の能力を保持しているまたはさらに改善している、登録番号CECT 8800を持つ乳酸菌L.rhamnosusの変異体を得る方法に関する。
上記で議論されたように―本発明の第2の態様は第1の態様の細菌及び/または本明細書に記載されているその実施形態を含む栄養組成物または医薬組成物に関する。
上記で議論されたように―本発明の第3の態様は、女性における疾病の治療で使用するための、第2の態様にかかる栄養組成物または医薬組成物及び/または本明細書に記載されているその実施形態に関するものであり、その際、疾病は、天然に存在する膣細菌微生物叢の不均衡、膣感染症、女性生殖器の感染症、泌尿生殖器の感染症、または尿路感染症である。
上記で議論されたように―本発明の第4の態様は、製品が第2の態様に係る栄養組成物及び/または本明細書に記載されているその実施形態を含有することを特徴とする、ヒトの栄養摂取用の乳製品、飲料製品、食品及び/または動物の栄養摂取用の飼料製品に関する。
材料及び方法
(1)株の単離及び選択
健常女性の膣から単離体を得るために、18歳から45歳の間の14人の健常な閉経前女性の膣の中間領域から試料を採取した。除外基準は、規定された妊娠女性または授乳女性、試料採取時月経中であること、または以前の膣炎に対する抗菌療法を伴ったことであった。
単離体が独特であることを保証するために、アガロース無作為増幅多型DNA(RAPD)プロファイルを生成し、重複する単離体を排除した。
乳酸菌株のpHレベルを下げる能力を検討するために、株の標準化した培養物をde Man, Rogosa and Sharpe(MRS)培地にて37℃で17時間増殖させた。pHメータの助けを借りて最終的なpHを測定した。アッセイは3つ組で行った。いったん実験を別々に行い、pHレベルを下げる最高低下株の組み合わせを調べた。このアッセイを行うために、双方の株をMRS培地にて37℃で17時間共培養し、pHメータの助けを借りて最終的なpHを測定した。
選択された株の有機酸プロファイルを得るために、乳酸菌のためにBiopolisで最適化された工業用培地にて1Lの発酵槽(Biobundle;Applikon)において各株を37℃で嫌気的に培養した。各株についてpH制御の有無にて2つの条件をアッセイした。双方の場合、アッセイの間中、pHのレベルをモニターした。試料はアッセイ全体を通して回収した。
様々な婦人科製品に対するBPL005株の耐性を調べるために、各製品の直接ストックのアリコートをブロス培地で5120μg/mLに溶解し、0.22μmで濾過した。ストック溶液を−80℃で保存した。最初の希釈から、512〜0.125μg/mLの範囲で1/2連続希釈を行った。24時間のコロニーから種菌を直接得て、0.5マクファーランドに生理食塩水溶液にて再浮遊させ、生理食塩水溶液で1/20に希釈した。アッセイはマルチウェルプレートで行い、37℃にて24時間嫌気的にインキュベートした。阻害最小濃度(MIC)は抗生剤が明瞭な阻害(増殖なし)を発揮する最小濃度として確立した。濁度の高い製品の場合、アッセイには、連続希釈した市販品の存在下でIST培地におけるBPL005の24時間ブロス5μLを寒天プレートに滴下してプロバイオティクスの増殖を確認する第2の工程が含まれた。
選択された株の全ゲノムを得るために、マスター細胞バンクから高濃縮されたペレットを得、Pitcherら.(Rapid extraction of bacterial genomic DNA with guanidium thiocyanate.1989.Letters in Applied Microbiology.8(4):151-156)に従って高純度のDNAを手動で抽出した。Pacific Biosciencesプラットフォーム(PacBio)の助けを借りて配列決定を行った。
ゲノム注釈に使用される足場を構築して、全ゲノム配列決定から得られた生の配列を編成した。tRNA、rRNA及びオープンリーディングフレーム(ORF)が予測されるであろう。細菌生物界に由来するあらゆる配列を含有するデータベースに対して各ORFを比較することによってORFは機能的に注釈されるであろう。遺伝子がいったん各ORFに機能的に関連付けられると、病原性及び抗生剤耐性の遺伝子が検索され、リストにされるであろう。
(1)株の単離及び選択
合計で14の試料が得られ、単離体を得るためにMRS寒天プレートに播いた。回収した100の単離体のうちで14の株が得られた。これらのすべては膣試料から得られた。いったん回収したら、さらなる分析のためにグリセロールにて株を長期で保存した(−20℃)。得られた単離体はグラム染色及び細胞の形態に基づいて分類した。14のグラム陽性で胞子形成のない桿菌が推定上の乳酸菌として分類され、こうしてさらなる特定のために選択された。
いったん単離体が回収されると、重複する単離体を排除するためにアガロースRAPDプロファイルを行った。RAPDプロファイルに基づいて14の単離体を6つの異なる株にグループ分けした。16S rRNAの配列決定によって株を特定し(表1)さらなる試験のために乳酸菌株を選択した(表2)。加えて、株L.crispatus CECT 4840及びL.iners DSM 13335の回収がこの試験に含まれた。
表1.RAPDプロファイル及び16S rRNAの配列決定によって得られたグループ
pHレベルを低下させる株の能力を検討した。表3は得られた結果を要約する。たった1つの株で行ったアッセイでは、あらゆる場合でpHレベルは低下した。最高のpH低下はL.rhamnosusBPL005株の場合に得られ、最終的にpH3.82だった。
表3.乳酸菌株の増殖培養で得られたpH値(純粋培養によるアッセイ)
有機酸は、阻害性代謝産物として及びプレバイオティック効果を持つ化合物としても記載されている。この意味で、1Lの発酵物における有機酸のその産生に基づいてBPL005株及びBPL013株を解析した。BPL005株の場合pH制御なしでのアッセイにおけるpH低下に関して、pHは非常に速く低下し始めた。5時間の発酵でpHレベルは3.7であり、10時間発酵ではpHは最小(pH3.0)に達した。BPL013株の場合、pHは穏やかに低下し、30時間の発酵で最低pHであった。
表4.BPL005の発酵で得られた有機酸のレベル(g/L)
婦人科市販品で得られた結果を表6にて要約する。あらゆる場合で、BPL005株は調べた最高濃度に対して耐性であり、ジェル及びクリームマトリクスにおける製品での最高濃度でさえ、抑制は観察されなかった。
表6.プロゲステロン系製品について得られたMIC値
BPL005株の全ゲノムを配列決定した。全ゲノム抽出を行い;裏付けられた株の特定及び配列決定を適用した。アセンブリは3.023Mbの独特なコンティグを提供した。プラスミドとして予測される配列はなかった。
この実施例の結果は、単離されたBPL005L.rhamnosus株の以下の本明細書に関連する有益な特徴を実証した。
(1)それは健常女性の膣に由来する単離体から新たに単離された―すなわち、それがそのような新規の株ではないと考える確かな理由はない;
(2)無作為増幅多型DNA(RAPD)プロファイルは、その株が他とは異なることを実証し、16S rRNAの配列決定はBPL005が独特のL.rhamnosus株であることを示した;
(3)BPL005はpH値を低下させる膣単離株のうちで最高の能力を有した;
(4)pHを制御しないアッセイでは、BPL005は迅速なpH低下効果を与えた。BPL005株の場合における乳酸の迅速な産生は短時間でpHを下げるその高い能力に一致する。酸の残りの産生に関してBPL005株は調べた株のうちで最良の産生株だった;
(5)婦人科の市販品に対する耐性に関して―BPL005株は調べた最高濃度に耐性であり、阻害は観察されなかった;
(6)BPL005株の全ゲノムのゲノム配列決定はそれが3.023Mbの独特のコンティグを有することを示した―すなわち、ゲノム配列は従来技術で記載されている配列ではなかった。
材料及び方法
製品における生細胞
今や市場で利用できる様々な市販のプロバイオティクス製品を綿密に検討するために、18のプロバイオティクス系製品の収集を分析した。調べた製品を表7にて要約する。各製品について、濃度はMRSプレートにおけるカウントによって得、株の機能性を調べた。機能性を検討するためにプロバイオティクス株を単離し、16S rDNAの配列決定によって特定し、pHを低下させるその能力を調べた。
表7.分析した市販品
市販品からプロバイオティクス株を単離し、−80℃で保存した。種レベルでの特定は16S rDNAの配列決定によって確認した。各株について、上記で説明したようにpH低下アッセイを行った。BPL005株は対照として含められた。
製品における生細胞
今や市場で利用できる様々な市販のプロバイオティクス製品を綿密に検討するために、18のプロバイオティクス系製品の収集を分析した。調べた製品を表8にて要約する。各製品について、濃度はMRSプレートにおけるカウントによって得、株の機能性を調べた。機能性を検討するためにプロバイオティクス株を単離し、16S rDNAの配列決定によって特定し、pHを低下させるその能力を調べた。
表8.市販品の比較分析
市販品に由来するプロバイオティクス株を単離し、pHレベルを低下させるその能力を調べた。表9はそれらの間で得られた比較を示す。
表9.市販のプロバイオティクスについて得られたpHレベルの低下
この実施例の結果は、BPL005株が本明細書に関連する市販の婦人科プロバイオティクス製品の調べた最良のプロバイオティクスと比べて類似のpH低下レベルを有することを示した。
材料及び方法
生産性の評価については、−80℃でのマスター細胞バンク及びワーキング細胞バンクを構築した。
表10.発酵条件
凍結乾燥した粉末剤は真空包装し、5℃(±3℃)で保存した。製品の安定性は15カ月の間にMRSにおけるカウントによってチェックした。
BPL005株の効率性の評価を得るために、実験室規模の生産を行った。得られた結果を表11にて要約する。得られた結果は実験室規模での生産工程におけるBPL005株の良好な効率性を示した。
表11.1Lの発酵後に得られた結果
この実施例の結果は、実験室規模(体積1L)での生産工程におけるBPL005株の良好な効率性を示し、作製された凍結乾燥粉末のデータはBPL005株が15カ月の期間で良好な安定性を得ているを示した。
材料及び方法
工業規模拡大での生産
1500Lの発酵槽にて工業生産を行った。乳酸菌について最適化した工業用培地にて増殖を行った。標準の条件(嫌気的で、pH及び温度を制御して)にて培養物を得、工業用遠心分離機での遠心分離によって細胞を回収した。
ペレットがいったん得られると、キャリア(マルトデキストリン系)に再浮遊させ、工業用凍結乾燥機にて凍結乾燥した。凍結乾燥工程に耐える株の能力を得るために、発酵工程の直前及び工業用凍結乾燥工程の後にMRS寒天プレートにて生存率をチェックした。培養物及び凍結乾燥品の純度は、無作為に選択したコロニーの電気泳動RAPD(多型DNAの無作為増幅)プロファイルによってチェックした。
原末の品質保持期間は試験中である。原末のアリコートを5℃及び25℃で保存する。MRS寒天におけるカウントによって定期的に評価が行われるであろう。
工業規模拡大での生産
標準の条件に従って1500Lの発酵槽にて工業生産を行った。Lactobacillus rhamnosus BPL005の培養物は6.55×109CFU/mLを提供した。この結果は1L規模で得られた結果に一致し、工程の効率性という点で満足できる。
得られたカウントを表12にて要約する。得られた結果は、1500L規模での生産工程に対するBPL005株の良好な効率性を示した。
表12.1500Lの発酵後に得られた結果
真空包装された凍結乾燥BPL005株の5℃及び25℃での1500L生産で得られた安定性は製品が5℃の温度で非常に安定であることを示した。25℃で得られた結果は数の上での許容できる弱い低下を示している。
この実施例の結果は、工業規模(体積1500L)での生産工程におけるBPL005株の良好な効率性を示し、作製された凍結乾燥粉末のデータはBPL005株が非常に良好な安定性を得ていることを示した。
2:EP2509610B1(HSO Health Care,Vienna―2011年9月13日に出願され、2013年に公開され/許諾された)
3:Chenoll,E.,Codoner,FM.,Martinez−Blanch,JF.,Ramon,D.,Genoves,S.,Menabrito,M.2016.Complete genome sequence of Lactobacillus rhamnosus strain BPL5(CECT 8800),a probiotic for treatment of bacterial vaginosis.Genome Announc,4(2):e00292−16.doi:10.1128/genomeA.00292−16.Copy−right(著作権),2016,Chenollら.−2016年4月に公開された。
Claims (14)
- 登録番号CECT 8800を持つ乳酸菌Lactobacillus rhamnosus。
- 請求項1に記載の任意の細菌を含む栄養組成物または医薬組成物。
- 前記組成物が、前記組成物のグラム当たり104〜1014cfu(コロニー形成単位)の範囲にある濃度の生細胞を有しており、好ましくは生細胞の前記濃度が前記組成物のグラム当たり106〜1013cfu(コロニー形成単位)の範囲にある請求項2に記載の栄養組成物または医薬組成物。
- 前記組成物が、凍結形態、乾燥形態または凍結乾燥形態で前記細菌を含む請求項1〜3のいずれかに記載の栄養組成物または医薬組成物。
- 前記組成物が凍結乾燥形態で前記細菌を含み、前記組成物が好適な凍結保護剤(たとえば、マルトデキストリン)も含む請求項4に記載の栄養組成物または医薬組成物。
- 前記組成物が経口摂取または膣投与に好適である請求項1〜5のいずれかに記載の栄養組成物または医薬組成物。
- 前記組成物が、膣投与のための坐薬、膣カプセル剤の形態である、または経口投与用の被覆されたカプセル剤、錠剤、サシェ、丸薬、シンジュ、バイアル、ヨーグルト、ヨーグルト飲料、発酵乳、ジュース、及び他の発酵させた飲料及び食物としての形態である請求項6に記載の栄養組成物または医薬組成物。
- 前記組成物が、薬学上許容できる補助剤及び/または賦形剤も含む医薬組成物である請求項1〜7のいずれかに記載の栄養組成物または医薬組成物。
- 女性における疾病の治療で使用するための、その際、前記疾病が、天然に存在する膣細菌微生物叢の不均衡、膣感染症、女性生殖器の感染症、泌尿生殖器の感染症、または尿路感染症である、請求項2〜8のいずれかに記載の栄養組成物または医薬組成物。
- 前記疾病が、膣症、膣炎、慢性細菌性膣炎、慢性酵母感染症、閉経における慢性尿路感染症、萎縮性膣炎、膣症または細菌性膣炎である請求項9に記載の栄養組成物または医薬組成物。
- 前記感染症が細菌性膣炎である請求項10に記載の栄養組成物または医薬組成物。
- 製品が請求項2〜8に記載の栄養組成物を含有することを特徴とするヒトの栄養摂取のための乳製品、飲料製品、食品及び/または動物の栄養摂取のための飼料製品。
- 発酵させた食品または発酵させた飼料製品を製造する方法であって、請求項1に記載の任意の乳酸菌Lactobacillus rhamnosusを食品または飼料製品の出発材料に添加することと、こうして植菌した前記出発材料を前記乳酸菌が代謝上活性のある条件下で保持することとを含む、方法。
- 登録番号CECT 8800を持つ乳酸菌Lactobacillus rhamnosusの変異体株を得る方法であって、以下の工程:
(i)登録番号CECT 8800を持つ乳酸菌L.rhamnosusの変異体を作製することと、
(ii)工程(i)で作製された変異体を分析し、pHレベルを下げるCECT 8800の能力を保持しているまたはさらに改善している変異体株を特定すること、及び
(iii)工程(ii)で特定された前記変異体株を単離し、それによって登録番号CECT 8800を持つ乳酸菌L.rhamnosusの前記変異体を得ることとを含み、その際、前記変異体株はpHレベルを下げるCECT 8800の前記能力を保持しているまたはさらに改善している、方法。
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